Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Azilect (rasagiline) – Sažetak opisa svojstava lijeka - N04BD02

Updated on site: 05-Oct-2017

Naziv lijekaAzilect
ATK šifraN04BD02
Tvarrasagiline
ProizvođačTeva Pharma GmbH

1.NAZIV GOTOVOG LIJEKA

AZILECT 1 mg tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka tableta sadrži 1 mg razagilina (u obliku mesilata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta

Bijele do bjelkaste, okrugle, plosnate tablete kosih rubova s utisnutom oznakom «GIL» i «1» ispod toga na jednoj strani, a bez oznake na drugoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

AZILECT je indiciran za liječenje idiopatske Parkinsonove bolesti (PB) kao monoterapija (bez levodope) ili kao dodatna terapija (s levodopom) u bolesnika s fluktuacijama prilikom isteka doze.

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Razagilin se primjenjuje peroralno, u dozi od 1 mg jednom dnevno, sa ili bez levodope.

Može se uzeti sa ili bez hrane.

Stariji: Nije potrebna promjena doze kod starijih bolesnika.

Pedijatrijska populacija: Primjena AZILECT-a se ne preporučuje u djece i adolescenata zbog nedostatka podataka o sigurnosti i djelotvornosti.

Bolesnici s oštećenjem jetre: Kontraindicirana je primjena razagilina u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.3). Primjenu razagilina u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre nužno je izbjegavati. Pri početku liječenja razagilinom u bolesnika s blagim oštećenjem jetre nužan je oprez. U slučajevima bolesnikove progresije od blagog do umjerenog oštećenja jetre, razagilin je potrebno ukinuti (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici s oštećenjem bubrega: Kod oštećenja bubrega nije potrebna promjena doze.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari (vidjeti dio 6.1).

Istodobno liječenje drugim inhibitorima monoaminooksidaze (MAO) (uključujući lijekove bez recepta i prirodne preparate npr. gospinu travu) ili petidinom (vidjeti dio 4.5). Mora proći najmanje 14 dana između prestanka primjene razagilina i početka liječenja MAO inhibitorima ili petidinom.

Razagilin je kontraindiciran kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Istodobnu primjenu razagilina i fluoksetina ili fluvoksamina potrebno je izbjegavati (vidjeti dio 4.5).

Mora proći najmanje 5 tjedana između prestanka primjene fluoksetina i početka liječenja razagilinom. Mora proći najmanje 14 dana između prestanka primjene razagilina i početka liječenja fluoksetinom ili fluvoksaminom.

Poremećaji kontrole impulsa se mogu pojaviti kod bolesnika liječenih agonistima dopamina i/ili dopaminergičkim lijekovima. U postmarketinškom razdoblju su zaprimljene slične prijave poremećaja kontrole impulsa sa razagilinom. Bolesnike se mora redovito nadzirati za razvoj poremećaja kontrole impulsa. Bolesnici i skrbnici moraju biti upoznati sa bihevioralnim simptomima poremećaja kontrole impulsa koji su bili primjećeni kod bolesnika liječenih razagilinom, uključujući slučajeve kompulzija, opsesivnih misli, patološkog kockanja, povećanog libida, hiperseksualnosti, impulzivnog ponašanja i kompulzivnog trošenja ili kupovanja.

Budući da razagilin pojačava učinke levodope, nuspojave levodope mogu se povećati i već postojeća diskinezija pogoršati. Smanjenje doze levodope može ublažiti ovu nuspojavu.

Bilo je prijava hipotenzivnih učinaka kada je razagilin uziman istodobno s levodopom. Bolesnici s Parkinsonovom bolesti su posebno osjetljivi na nepovoljne učinke hipotenzije zbog postojećih problema s hodanjem.

Ne preporučuje se istodobna primjena razagilina i dekstrometorfana ili simpatomimetika poput onih sadržanih u nazalnim i oralnim dekongestivima ili lijekova za prehladu koji sadrže efedrin ili pseudoefedrin (vidjeti dio 4.5).

Tijekom programa kliničkog razvoja, pojava slučajeva melanoma potaknula je razmatranja o mogućoj povezanosti s razagilinom. Prikupljeni podaci upućuju na to da je Parkinsonova bolest, a ne neki određeni lijekovi, povezana s većim rizikom od karcinoma kože (ne isključivo melanoma). Svako sumnjivo oštećenje kože mora se pregledati kod specijalista.

Oprez je nužan na početku liječenja razagilinom u bolesnika s blagim oštećenjem jetre. Primjenu razagilina je nužno izbjegavati u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre. U slučajevima bolesnikove progresije od blagog do umjerenog oštećenja jetre razagilin je potrebno ukinuti (vidjeti dio 5.2).

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Poznate su brojne interakcije između neselektivnih MAO inhibitora i drugih lijekova.

Razagilin se ne smije primjenjivati zajedno s drugim MAO inhibitorima (uključujući lijekove i prirodne preparate bez recepta npr. gospinu travu) jer je moguć rizik od neselektivne MAO inhibicije, koja može dovesti do hipertenzivnih kriza (vidjeti dio 4.3).

Prijavljene su ozbiljne nuspojave pri istodobnoj primjeni petidina i MAO inhibitora, uključujući i drugi selektivni MAO-B inhibitor. Istodobna primjena razagilina i petidina je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Kod MAO inhibitora su prijavljene interakcije lijekova pri istodobnoj primjeni simpatomimetskih lijekova. Stoga se, s obzirom na MAO inhibitornu aktivnost razagilina, ne preporučuje istodobna primjena razagilina i simpatomimetika poput onih sadržanih u nazalnim i oralnim dekongestivima ili lijekovima za prehladu koji sadrže efedrin ili pseudoefedrin (vidjeti dio 4.4).

Prijavljene su interakcije lijekova pri istodobnoj primjeni dekstrometorfana i neselektivnih MAO inhibitora. Stoga se, s obzirom na MAO inhibitornu aktivnost razagilina, ne preporučuje istodobna primjena razagilina i dekstrometorfana (vidjeti dio 4.4).

Nužno je izbjegavati istodobnu primjenu razagilina i fluoksetina ili fluvoksamina (vidjeti dio 4.4).

Za istodobnu primjenu razagilina sa selektivnim inhibitorima ponovne pohrane serotonina (engl. selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI))/selektivnim inhibitorima ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (engl. selective serotonin norepinephrine reuptake inhibitors (SNRI)) u kliničkim ispitivanjima, vidjeti dio 4.8.

Prijavljene su ozbiljne nuspojave kod istodobne primjene SSRI-a, SNRI-a, tricikličkih/tetracikličkih antidepresiva i MAO inhibitora. Stoga se, s obzirom na MAO inhibitornu aktivnost razagilina, antidepresivi moraju primjenjivati s oprezom.

U bolesnika s Parkinsonovom bolešću koji se kronično liječe levodopom kao dodatnom terapijom, nije bilo klinički značajnog učinka liječenja levodopom na klirens razagilina.

Ispitivanja metabolizma in vitro su uputila na to da je citokrom P450 1A2 (CYP1A2) glavni enzim odgovoran za metabolizam razagilina. Istodobna primjena razagilina i ciprofloksacina (inhibitora CYP1A2) je povećala AUC razagilina za 83 %. Istodobna primjena razagilina i teofilina (supstrata CYP1A2) nije utjecala na farmakokinetiku nijednog od dvaju navedenih lijekova. Prema tome, potentni CYP1A2 inhibitori mogu promijeniti razine razagilina u plazmi i moraju se primjenjivati s oprezom.

Kod bolesnika koji su pušači postoji rizik od smanjenja razina razagilina u plazmi zbog indukcije metabolizirajućeg enzima CYP1A2.

Ispitivanja in vitro su pokazala da razagilin u koncentraciji od 1 µg/ml (istovjetno razini koja je 160 puta veća od prosječne Cmax ~ 5,9-8,5 ng/ml u bolesnika s Parkinsonovom bolešću nakon višekratnog doziranja 1 mg razagilina) nije inhibirao izoenzime citokroma P450, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2El, CYP3A4 i CYP4A. Ovi rezultati indiciraju da nije vjerojatno da terapijske koncentracije razagilina prouzročuju bilo kakvu klinički značajnu interferenciju sa supstratima ovih enzima.

Istodobna primjena razagilina i entakapona povećava oralni klirens razagilina za 28 %.

Tiramin/razagilin interakcija: Rezultati iz pet ispitivanja izloženosti tiraminu (u dobrovoljaca i bolesnika s PB), zajedno s rezultatima kućnog nadziranja krvnog tlaka nakon obroka (464 bolesnika liječenih s 0,5 ili 1 mg/dan razagilina ili placebom kao dodatnom terapijom levodopi kroz šest mjeseci bez restrikcija tiramina) i činjenicom da nije bilo prijava tiramin/razagilin interakcija u kliničkim ispitivanjima provedenim bez restrikcije tiramina, upućuju na to da se razagilin može primijenjivati sigurno bez dijetalnih restrikcija tiramina.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Nema dostupnih kliničkih podataka o izloženosti razagilinu u trudnoći. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porod ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Nužan je oprez kod propisivanja trudnicama.

Eksperimentalni podaci pokazuju da razagilin inhibira sekreciju prolaktina i prema tome, može inhibirati laktaciju. Nije poznato izlučuje li se razagilin u majčino mlijeko. Nužan je oprez kod primjene razagilina u dojilja.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

Nisu provedene studije utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima.

Bolesnici trebaju biti oprezni pri upravljanju opasnim strojevima, uključujući motorna vozila, dok nisu dovoljno sigurni da AZILECT na njih ne utječe štetno.

4.8Nuspojave

U kliničkom programu s razagilinom je ukupno 1361 bolesnik bio liječen razagilinom kroz 3076,4 bolesničkih godina. U dvostruko slijepim placebo kontroliranim ispitivanjima 529 bolesnika bilo je liječeno razagilinom 1 mg/dan kroz 212 bolesničkih godina, a 539 bolesnika je primalo placebo kroz

213 bolesničkih godina.

Monoterapija

Niže navedeni popis uključuje nuspojave koje su bile prijavljene s većom incidencijom u placebo kontroliranim ispitivanjima, kod bolesnika koji su primali 1 mg/dan razagilina (razagilin skupina n=149, placebo skupina n=151).

Nuspojave s najmanje 2 % razlike u odnosu na placebo su označene kurzivom.

U zagradama je navedena incidencija nuspojava (% bolesnika) kod razagilina naspram placebu.

Nuspojave su poredane prema učestalosti javljanja koristeći sljedeće pravilo: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko

(< 1/10 000).

Infekcije i infestacije

Često: influenca (4,7 % naspram 0,7 %)

Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)

Često: karcinom kože (1,3 % naspram 0,7 %)

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Često: leukopenija (1,3 % naspram 0 %)

Poremećaji imunološkog sustava

Često: alergija (1,3 % naspram 0,7 %)

Poremećaji metabolizma i prehrane

Manje često: smanjen apetit (0,7 % naspram 0 %)

Psihijatrijski poremećaji

Često: depresija (5,4 % naspram 2 %), halucinacije (1,3 % naspram 0,7 %)

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često: glavobolja (14,1 % naspram 11,9 %)

Manje često: cerebrovaskularni događaj (0,7 % naspram 0 %)

Poremećaji oka

Često: konjunktivitis (2,7 % naspram 0,7 %)

Poremećaji uha i labirinta

Često: vrtoglavica (2,7 % naspram 1,3 %)

Srčani poremećaji

Često: angina pektoris (1,3 % naspram 0 %); Manje često: infarkt miokarda (0,7 % naspram 0 %)

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Često: rinitis (3,4 % naspram 0,7 %)

Poremećaji probavnog sustava

Često: flatulencija (1,3 % naspram 0 %)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često: dermatitis (2,0 % naspram 0 %)

Manje često: vezikulobulozni osip (0,7 % naspram 0 %)

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Često: mišićno-koštana bol (6,7 % naspram 2,6 %), bol u vratu (2,7 % naspram 0 %), artritis (1,3 % naspram 0,7 %)

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Često: urgencija mokrenja (1,3 % naspram 0,7 %).

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Često: vrućica (2,7 % naspram 1,3 %), slabost (2 % naspram. 0 %)

Dodatna terapija

Niže navedeni popis uključuje nuspojave koje su bile prijavljene s većom incidencijom u placebo kontroliranim ispitivanjima u bolesnika koji su primali 1 mg/dan razagilina (razagilin skupina n=380, placebo skupina n=388). U zagradama je navedena incidencija nuspojava (% bolesnika) kod razagilina naspram placebu.

Nuspojave s najmanje 2 % razlike u odnosu na placebo su označene kurzivom.

Nuspojave su poredane prema učestalosti (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 (< 1/10 000).

javljanja koristeći sljedeće pravilo: vrlo često (≥ 1/10), često i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko

Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)

Manje često: melanom kože (0,5 % naspram 0,3 %)

Poremećaji metabolizma i prehrane

Često: smanjen apetit (2,4 % naspram 0,8 %)

Psihijatrijski poremećaji

Često: halucinacije (2,9 % naspram 2,1 %), abnormalni snovi (2,1 % naspram 0,8 %)

Manje često: konfuzija (0,8 % naspram 0,5 %)

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često: diskinezija (10,5 % naspram 6,2 %)

Često: distonija (2,4 % naspram 0,8 %), sindrom karpalnog tunela (1,3 % naspram 0 %), poremećaj ravnoteže (1,6 % naspram 0,3 %)

Manje često: cerebrovaskularni događaj (0,5 % naspram 0,3 %)

Srčani poremećaji

Manje često: angina pektoris (0,5 % naspram 0 %)

Krvožilni poremećaji

Često: ortostatska hipotenzija (3,9 % naspram 0,8 %)

Poremećaji probavnog sustava

Često: abdominalna bol (4,2 % naspram 1,3 %), konstipacija (4,2 % naspram. 2,1 %), mučnina i povraćanje (8,4 % naspram 6,2 %), suha usta (3,4 % naspram 1,8 %)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često: osip (1,1 % naspram 0,3 %)

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Često: atralgija (2,4 % naspram 2,1 %), bol u vratu (1,3 % naspram 0,5 %)

Pretrage

Često: smanjenje tjelesne težine (4,5 % naspram 1,5 %)

Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije

Često: pad (4,7 % naspram 3,4 %)

Parkinsonova bolest je povezana sa simptomima halucinacija i konfuzije. U postmarketinškom iskustvu ovi su simptomi također opaženi u bolesnika s Parkinsonovom bolešću liječenih razagilinom.

Poznato je da se ozbiljne nuspojave javljaju uz istodobnu primjenu SSRI-a, SNRI-a, tricikličkih/tetracikličkih antidepresiva i MAO inhibitora. U postmarketinškom razdoblju su prijavljeni slučajevi serotoninskog sindroma povezanog s agitacijom, konfuzijom, rigidnošću, pireksijom i mioklonusom u bolesnika liječenih antidepresivima/SNRI-em istodobno s razagilinom.

U kliničkim ispitivanjima razagilina nije bila dozvoljena istodobna upotreba fluoksetina ili fuvoksamina s razagilinom, ali sljedeći antidepresivi i doze bili su dozvoljeni u ispitivanjima razagilina: amitriptilin ≤ 50 mg/dnevno, trazodon ≤ 100 mg/dnevno, citalopram ≤ 20 mg/dnevno, sertralin ≤ 100 mg/dnevno i paroksetin ≤ 30 mg/dnevno. Nije bilo slučajeva serotoninskog sindroma u kliničkom programu s razagilinom u kojem je 115 bolesnika istodobno bilo izloženo razagilinu i

triciklicima, a 141 bolesnik bio je izložen razagilinu i SSRI-ima/SNRI-ima.

U postmarketinškom razdoblju su prijavljeni slučajevi povišenog krvnog tlaka, uključujući i rijetke slučajeve hipertenzivne krize povezane s ingestijom nepoznatih količina hrane bogate tiraminom u bolesnika koji su uzimali razagilin.

Uz istodobnu primjenu MAO inhibitora i simpatomimetskih lijekova prijavljene su interakcije lijekova.

U postmarketinškom razdoblju bio je jedan slučaj povišenog krvnog tlaka u bolesnika koji je primijenjivao oftalmički vazokonstriktor tetrahidrozolinklorid tijekom uzimanja razagilina.

Poremećaji kontrole impulsa

Kod bolesnika liječenih agonistima dopamina i/ili drugim dopaminergičkim lijekovima mogu se pojaviti patološko kockanje, povećan libido, hiperseksualnost, kompulzivno trošenje ili kupovanje, prejedanje i kompulzivno jedenje. U postmarketinškom razdoblju je prijavljen sličan model poremećaja kontrole impulsa sa razagilinom, što je također uključivalo kompulzije, opsesivne misli i impulzivno ponašanje (vidjeti dio 4.4).

4.9Predoziranje

Predoziranje: Simptomi prijavljeni nakon predoziranja AZILECTOM u dozama u rasponu od 3 mg do 100 mg uključivali su disforiju, hipomaniju, hipertenzivnu krizu i serotoninski sindrom.

Predoziranje može biti povezano sa značajnom inhibicijom MAO-A i MAO-B. U ispitivanju s jednokratnom primjenom lijeka zdravi dobrovoljci su primili 20 mg/dan, a u desetodnevnom ispitivanju su primali 10 mg/dan. Štetni događaji bili su blagi ili umjereni i nisu bili povezani s liječenjem razagilinom. U ispitivanju postupnog povećavanja doze kod bolesnika na kroničnoj terapiji levodopom liječenih s 10 mg/dan razagilina prijavljene su neželjene kardiovaskularne reakcije

(uključujući hipertenziju i posturalnu hipotenziju) koje su se povukle po prestanku liječenja. Ovi simptomi mogu nalikovati na one opažene kod neselektivnih MAO inhibitora.

Nema specifičnog antidota. U slučaju predoziranja, bolesnike se mora nadzirati te započeti odgovarajuće simptomatsko i suportivno liječenje.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antiparkinsonici, inhibitori monoaminooksidaze B, ATK oznaka: N04BD02

Mehanizam djelovanja:

Pokazalo se da je razagilin potentan, ireverzibilan MAO-B selektivni inhibitor koji može prouzročiti povećanje izvanstanične razine dopamina u strijatumu. Povišena razina dopamina i posljedična povećana dopaminergička aktivnost vjerojatno posreduju korisne učinke razagilina viđene u modelima dopaminergičke motorne disfunkcije.

Aktivni glavni metabolit je 1-aminoindan koji nije MAO-B inhibitor.

Klinička ispitivanja:

Djelotvornost razagilina je utvrđena u tri ispitivanja: kao monoterapija u ispitivanju I i kao dodatna terapija levodopi u ispitivanjima II i III.

Monoterapija:

U ispitivanju I su 404 bolesnika metodom slučajnog odabira bili raspodijeljeni da prime placebo (138 bolesnika), razagilin 1 mg/dan (134 bolesnika) ili razagilin 2 mg/dan (132 bolesnika) i bili su liječeni 26 tjedana, nije bilo aktivnog komparatora.

U ovom ispitivanju je primarna mjera djelotvornosti bila promjena od početne vrijednosti u ukupnom zbroju ujedinjene ljestvice za ocjenu Parkinsonove bolesti (engl. Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS dijelovi I-III)). Razlika između srednje promjene od početnih vrijednosti do tjedna 26/ kraja praćenja (LOCF, engl. Last Observation Carried Forward; posljednje provedeno zapažanje preneseno dalje) je bila statistički značajna (UPDRS, dijelovi I-III: za razagilin 1 mg u usporedbi s placebom -4,2, 95 % CI [-5,7, -2,7]; p< 0,0001; za razagilin 2 mg u usporedbi s placebom -3,6, 95 % CI [-5,0, -2,1]; p< 0,0001, UPDRS motorička, dio II: za razagilin 1 mg u usporedbi s placebom 2,7, 95 % CI [-3,87, -1,55], p< 0,0001; za razagilin 2 mg u usporedbi s placebom -1,68, 95 % CI [-2,85, -0,51], p=0,0050). Učinak je bio očit, unatoč tome što je njegov razmjer bio skroman u ovoj populaciji bolesnika s blagom bolešću. Učinak na kvalitetu života bio je značajan i koristan (procijenjeno PD-QUALIF ljestvicom).

Dodatna terapija:

U ispitivanju II su bolesnici metodom slučajnog odabira bili raspodijeljeni da prime placebo (229 bolesnika), ili razagilin 1 mg/dan (231 bolesnik) ili inhibitor katehol-O-metil transferaze (engl. COMT), entakapon, 200 mg uzet zajedno s redovitim dozama levodope (LD)/inhibitora dekarboksilaze (227 bolesnika), i bili su liječeni 18 tjedana. U ispitivanju III, bolesnici su metodom slučajnog odabira bili raspodijeljeni da prime placebo (159 bolesnika), razagilin 0,5 mg/dan (164 bolesnika) ili razagilin 1 mg/dan (149 bolesnika) i bili su liječeni 26 tjedana.

U oba je ispitivanja primarna mjera djelotvornosti bila promjena u srednjem broju sati provedenih u

„OFF“ stanju tijekom dana (određivano iz „24-satnih“ kućnih dnevnika popunjavanih tijekom 3 dana prije svakog posjeta procjene) od početne vrijednosti do razdoblja liječenja.

U ispitivanju II, srednja razlika u broju sati provedenih u „OFF“ stanju u usporedbi s placebom je iznosila -0,78 h, 95 % CI [-1,18, -0,39], p=0,0001. Srednje ukupno dnevno smanjenje u OFF vremenu u entakapon skupini (-0,80 h, 95 % CI [-1,20, -0,41], p<0,0001) bilo je slično onom opaženom u razagilin 1 mg skupini. U ispitivanju III srednja razlika u usporedbi s placebom je iznosila 0,94 h,

95 % CI [-1,36, -0,51], p< 0,0001. Također je postojalo i statistički značajno poboljšanje u razagilin

0,5 mg skupini u usporedbi s placebom, iako je razmjer poboljšanja bio manji. Pouzdanost rezultata primarnog ishoda djelotvornosti potvrđena je cijelim skupom dodatnih statističkih modela i pokazana je u tri kohorte (populacija planirana za liječenje (engl. intention to treat, (ITT)), prema protokolu i onim bolesnicima koji su dovršili ispitivanje).

Sekundarne mjere djelotvornosti su uključivale opće procjene istraživača o poboljšanju, zbrojeve podljestvice aktivnosti svakodnevnog življenja (engl. Acitivities of Daily Living (ADL)) u OFF stanju te motoričke UPDRS u ON stanju. Razagilin je pokazao statistički značajnu korist u usporedbi s placebom.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija: Razagilin se brzo apsorbira, dosežući vršnu koncentraciju u plazmi (Cmax) za približno 0,5 sati. Apsolutna bioraspoloživost pojedinačne doze razagilina je oko 36 %.

Hrana ne utječe na Tmax razagilina, iako je Cmax smanjen za približno 60 %, a izloženost (AUC) za približno 20 % kada se lijek uzima s obrokom s visokim udjelom masnoća. Budući da se AUC bitno ne mijenja, razagilin se može primijeniti s hranom ili bez nje.

Distribucija: Srednji volumen distribucije nakon jedne intravenske doze razagilina je 243 l. Vezanje za proteine plazme nakon pojedinačne oralne doze 14C-obilježenog razagilina je približno 60 do 70 %.

Metabolizam: Razagilin se gotovo potpuno biotransformira u jetri prije izlučivanja. Metabolizam razagilina se odvija kroz dva glavna puta: N-dealkilacijom i/ili hidroksilacijom te nastaju: 1-aminoindan, 3-hidroksi-N-propargil-1 aminoindan i 3-hidroksi-1 aminoindan. Pokusi in vitro indiciraju na to da su oba puta metabolizma razagilina ovisna o sustavu citokroma P450, s CYP1A2

kao glavnim izoenzimom uključenim u metabolizam razagilina. Također je otkriveno da je glavni eliminacijski put konjugacija razagilina i njegovih metabolita do stvaranja glukuronida.

Izlučivanje: Nakon peroralne primjene 14C-označenog razagilina, eliminacija se primarno odvija urinom (62,6 %), a sekundarno putem fecesa (21,8 %), s potpunim izlučivanjem 84,4 % doze lijeka tijekom razdoblja od 38 dana. Manje od 1 % razagilina se izlučuje nepromijenjeno u urinu.

Linearnost/nelinearnost: Farmakokinetika razagilina je linearna s dozama u rasponu od 0,5-2 mg. Njegov terminalni poluvijek je 0,6-2 sata.

Osobitosti kod bolesnika

Bolesnici s oštećenjem jetre: U osoba s blagim oštećenjem jetre, AUC se povećava za 80 %, a Cmax za

38 %. U osoba s umjerenim oštećenjem jetre, AUC se povećava za 568 %, a Cmax za 83 % (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici s oštećenjem bubrega: Karakteristike farmakokinetike razagilina u osoba s blagim (CLcr 50-80 ml/min) i umjerenim (CLcr 30-49 ml/min) oštećenjem bubrega su slične onima zdravih osoba.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i reproduktivne toksičnosti ne ukazuju na poseban rizik za ljude.

Razagilin nije pokazao genotoksični potencijal in vivo te u nekoliko in vitro sustava korištenjem bakterija ili hepatocita. Prilikom aktivacije metabolita razagilin je inducirao porast kromosomskih aberacija u koncentracijama s prekomjernom citotoksičnošću, koje se ne mogu postići u kliničkim uvjetima primjene.

Razagilin nije bio kancerogen u štakora pri sistemskoj ekspoziciji 84-339 puta većoj od očekivane plazmatske ekspozicije u ljudi pri dozi od 1 mg/dan. U miševa je opažena povećana incidencija kombiniranih bronhiolarnih/alveolarnih adenoma i/ili karcinoma pri sistemskim ekspozicijama 144-213 puta većim od očekivane plazmatske ekspozicije u ljudi pri dozi od 1 mg/dan.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

manitol kukuruzni škrob

kukuruzni škrob, prethodno geliran silicijev dioksid, koloidni, bezvodni stearatna kiselina

talk

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo

6.3Rok valjanosti

Blisteri: 3 godine

Bočice: 3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 25ºC.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Blisteri: Aluminij/aluminij blister pakovanja od 7, 10, 28, 30, 100 ili 112 tableta.

Aluminij/aluminij perforirani blister djeljiv na jedinične doze u pakiranju od 10 x 1, 30 x 1 i 100 x 1 tableta.

Bočice: Bijele bočice od polietilena visoke gustoće sa ili bez sigurnosnog zatvarača za djecu koje sadržavaju 30 tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakovanja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7.NOSITELJ ODOBRENJA

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nizozemska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

EU/1/04/304/001-010

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET/ DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

Datum prvog odobrenja: 21. veljače 2005.

Datum obnove odobrenja: 21. rujna 2009.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Podrobnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranicama Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept