Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Bemfola (follitropin alfa) – Sažetak opisa svojstava lijeka - G03GA05

Updated on site: 05-Oct-2017

Naziv lijekaBemfola
ATK šifraG03GA05
Tvarfollitropin alfa
ProizvođačGedeon Richter Plc.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem.Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Bemfola 75 IU/0,125 ml otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan ml otopine sadrži 600 IU (što odgovara 44 mikrograma) folitropina alfa*. Jedna napunjena brizgalica osigurava primjenu 75 IU (što odgovara 5,5 mikrograma) u 0,125 ml.

* rekombinantni humani folikulostimulirajući hormon (r-hFSH), proizveden u stanicama jajnika kineskog hrčka (CHO) tehnologijom rekombinantne DNK.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici (injekcija).

Bistra, bezbojna otopina.

pH otopine je 6,7 - 7,3.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

U odraslih žena

Anovulacija (uključujući bolest policističnih jajnika [engl. polycystic ovarian disease, PCOD]) u žena koje ne reagiraju na terapiju klomifencitratom.

Stimulacija razvoja većeg broja folikula u pacijentica kod kojih se stimulira superovulacija za metode medicinski potpomognute oplodnje kao što su in vitro umjetna oplodnja (engl. in vitro fertilisation, IVF), transfer gamete u jajovod (engl. gamete intra-fallopian transfer, GIFT) i transfer zigote u jajovod (engl. zygote intra-fallopian transfer, ZIFT).

Folitropin alfa se u kombinaciji s pripravkom luteinizirajućeg hormona (LH) preporučuje za stimulaciju razvoja folikula u žena s teškim nedostatkom LH-a i FSH-a. U kliničkim ispitivanjima te su pacijentice definirane razinom endogenog LH-a u serumu < 1,2 IU/l.

U odraslih muškaraca

Folitropin alfa je indiciran za stimulaciju spermatogeneze u muškaraca s kongenitalnim ili stečenim hipogonadotropnim hipogonadizmom uz istodobnu terapiju humanim korionskim gonadotropinom (engl. human Chorionic Gonadotrophin, hCG).

4.2Doziranje i način primjene

Terapiju lijekom Bemfola treba započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju poremećaja plodnosti.

Pacijentima se mora dati točan broj brizgalica za njihovo liječenje te ih se mora podučiti kako pravilno primjenjivati tehnike ubrizgavanja lijeka.

Doziranje

Navedene preporučene doze za folitropin alfa su one koje se inače koriste za urinarni FSH. Klinička procjena folitropina alfa upućuje na to da se njegove dnevne doze, režimi primjene i metode praćenja terapije ne bi trebali razlikovati od onih koji se trenutno koriste za pripravke koji sadrže urinarni FSH. Uputno je pridržavati se početnih doza koje su navedene u daljnjem tekstu.

Usporedna klinička ispitivanja pokazala su da su pacijenticama u prosjeku potrebne manje kumulativne doze i kraće trajanje terapije folitropinom alfa u usporedbi s urinarnim FSH-om. Stoga se smatra prikladnim davati manje ukupne doze folitropina alfa od doza koje se obično koriste za urinarni FSH, ne samo radi optimiziranja razvoja folikula, nego i radi umanjivanja rizika od neželjene hiperstimulacije jajnika (vidjeti dio 5.1).

Žene s anovulacijom (uključujući sindrom policističnih jajnika)

Bemfola se može primjenjivati u obliku dnevnih injekcija. U pacijentica s menstruacijom terapiju treba započeti unutar prvih 7 dana od početka menstrualnog ciklusa.

Uobičajeni režim započinje sa 75-150 IU FSH-a na dan te se povećava za 37,5 ili 75 IU u intervalima od 7 ili još bolje 14 dana, po potrebi, kako bi se postigao odgovarajući, ali ne i pretjerani odgovor. Terapiju treba prilagoditi individualnom odgovoru pacijentice, koji se procjenjuje mjerenjem veličine folikula ultrazvukom i/ili mjerenjem lučenja estrogena. Najveća dnevna doza obično nije veća od 225 IU FSH-a. Ako nema povoljnog odgovora pacijentice nakon 4 tjedna od početka terapije, taj ciklus treba prekinuti i napraviti daljnju procjenu stanja pacijentice, nakon čega pacijentica može ponovno započeti terapiju većom početnom dozom od one u prekinutom ciklusu.

Kada se postigne optimalan odgovor, potrebno je dati jednu injekciju od 250 mikrograma rekombinantnog humanog koriogonadotropina alfa (r-hCG) ili 5000 IU - 10 000 IU humanog korionskog gonadotropina 24 - 48 sati nakon zadnje injekcije folitropina alfa. Pacijentici se preporučuje spolni odnos na dan injekcije hCG-a i dan poslije. Alternativa je provođenje intrauterine inseminacije (IUI).

U slučaju pretjeranog odgovora, potrebno je obustaviti terapiju i ne primijeniti hCG (vidjeti dio 4.4). Terapiju treba ponovno započeti u idućem ciklusu manjom dozom u odnosu na prethodni ciklus.

Žene kod kojih se stimulira ovulacija za razvoj većeg broja folikula prije in vitro umjetne oplodnje ili neke druge metode medicinski potpomognute oplodnje.

Uobičajeni režim terapije za superovulaciju uključuje primjenu 150-225 IU folitropina alfa dnevno, počevši 2. ili 3. dana ciklusa. Liječenje se nastavlja sve dok se ne postigne odgovarajući razvoj folikula (što se ocjenjuje praćenjem koncentracije estrogena u serumu i/ili pregledom ultrazvukom), a doza se prilagođava ovisno o odgovoru pacijentice, obično do maksimalno 450 IU na dan. Općenito se adekvatni razvoj folikula postiže prosječno 10. dana terapije (raspon je od 5 do 20 dana).

Jedna injekcija od 250 mikrograma rekombinantnog r-hCG-a ili 5000 IU do najviše 10 000 IU hCG-a daje se 24 do 48 sati nakon zadnje injekcije folitropina alfa kako bi se potaknulo konačno sazrijevanje folikula.

Uobičajena je primjena agonista ili antagonista hormona koji oslobađa gonadotropin (engl. gonadotropin-releasing hormone, GnRH) kako bi se negativnom povratnom spregom suprimirao porast endogenog LH-a i kontrolirala tonička razina LH-a. Prema uobičajenom protokolu, terapija

folitropinom alfa započinje približno 2 tjedna nakon početka terapije agonistom, a oba se lijeka nastavljaju primjenjivati sve dok se ne postigne zadovoljavajući razvoj folikula. Primjerice, nakon dva tjedna primjene agonista započinje primjena 150-225 IU folitropina alfa tijekom prvih 7 dana. Nakon toga se doza prilagođava ovisno o odgovoru jajnika.

Sveukupno iskustvo s in vitro oplodnjom upućuje na to da stopa uspješnosti terapije općenito ostaje stabilna prilikom prva 4 pokušaja, a potom se postupno smanjuje.

Žene s anovulacijom kao posljedicom teškog nedostatka LH-a i FSH-a.

Kod žena s nedostatkom LH-a i FSH-a (hipogonadotropni hipogonadizam), cilj terapije lijekom Bemfola u kombinaciji s lutropinom alfa je razviti jedan zreli Graafov folikul iz kojeg će se osloboditi oocit nakon primjene humanog korionskog gonadotropina (hCG). Folitropin alfa treba primjenjivati u obliku dnevnih injekcija istodobno s lutropinom alfa. Budući da ove pacijentice pate od amenoreje i imaju slabo lučenje endogenog estrogena, terapija se može započeti u bilo kojem trenutku.

Preporučeni režim terapije započinje sa 75 IU lutropina alfa dnevno, zajedno sa 75-150 IU FSH-a. Terapiju treba prilagoditi individualnom odgovoru pacijentice, koji procjenjujemo mjerenjem veličine folikula ultrazvukom i mjerenjem odgovora estrogena.

Ako se utvrdi da treba povećati dozu FSH-a, poželjno je prilagođavati dozu u intervalima od 7 do 14 dana, po mogućnosti u koracima od 37,5 do 75 IU. Prihvatljivo je produžiti trajanje stimulacije na najviše 5 tjedana po ciklusu.

Kada se postigne optimalan odgovor na terapiju, treba dati jednu injekciju s 250 mikrograma r-hCG-a ili 5000 - 10 000 IU hCG-a 24 - 48 sati nakon zadnje injekcije folitropina alfa i lutropina alfa. Pacijentici se preporučuje spolni odnos na dan injekcije hCG-a i dan poslije.

Alternativa je provođenje intrauterine inseminacije (IUI).

Može se razmotriti i podržavanje luteinske faze budući da manjak tvari s luteotropnim djelovanjem (LH/hCG) nakon ovulacije može dovesti do preranog propadanja žutog tijela.

U slučaju pretjeranog odgovora organizma potrebno je obustaviti terapiju i prestati primjenjivati hCG. Terapiju treba ponovno započeti u idućem ciklusu dozom FSH-a koja je manja u odnosu na prethodni ciklus.

Muškarci s hipogonadotropnim hipogonadizmom

Lijek Bemfola treba primjenjivati u dozi od 150 IU tri puta tjedno, istodobno s hCG-om, kroz najmanje 4 mjeseca. Ako nakon tog razdoblja pacijent ne odgovara na terapiju, navedena se kombinacija lijekova može nastaviti primjenjivati; dosadašnje kliničko iskustvo upućuje na to da je za postizanje spermatogeneze ponekad potrebna terapija koja traje najmanje 18 mjeseci.

Posebne populacije

Starija populacija

Nema relevantne primjene folitropina alfa u starijoj populaciji. Sigurnost i učinkovitost folitropina alfa u pacijenata starije dobi nisu ustanovljene.

Oštećenje jetre ili bubrega

Sigurnost, djelotvornost i farmakokinetika folitropina alfa u pacijenata s oštećenjem jetre ili bubrega nisu ustanovljene.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene folitropina alfa u pedijatrijskoj populaciji.

Način primjene

Bemfola je namijenjena za supkutanu primjenu. Prvu injekciju lijeka Bemfola treba primijeniti pod izravnim nadzorom liječnika. Samostalna primjena lijeka Bemfola preporučuje se samo kod pacijenata koji su dovoljno motivirani, odgovarajuće podučeni i koji se mogu posavjetovati sa stručnjakom.

Budući da je napunjena brizgalica s jednodoznim uloškom lijeka Bemfola namijenjena samo za jednu injekciju, pacijentima se moraju dati jasne upute kako bi se izbjegla pogrešna primjena jednodozne formulacije.

Za upute o primjeni napunjenom brizgalicom vidjeti dio 6.6 i Uputu o lijeku.

4.3Kontraindikacije

preosjetljivost na djelatnu tvar folitropin alfa, FSH ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

tumori hipotalamusa ili hipofize

povećani jajnici ili ciste na jajnicima koje nisu uzrokovane sindromom policističnih jajnika

ginekološka krvarenja nepoznate etiologije

karcinom jajnika, maternice ili dojke.

Folitropin alfa ne smije se koristiti kada se ne može postići učinkovit odgovor, primjerice, u sljedećim slučajevima:

primarno zatajenje rada jajnika

malformacije spolnih organa koje su nespojive s trudnoćom

fibroidni tumori maternice nespojivi s trudnoćom

primarna insuficijencija testisa.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Folitropin alfa snažna je gonadotropna tvar sposobna izazvati blage do teške nuspojave i trebaju je primjenjivati samo oni liječnici koji su detaljno upoznati s problemima neplodnosti i njihovim liječenjem.

Terapija gonadotropinom zahtijeva određenu vremensku obvezu liječnika i pomoćnih zdravstvenih djelatnika te postojanje odgovarajuće opreme i mogućnosti praćenja postupka liječenja neplodnosti. U žena, sigurna i učinkovita primjena folitropina alfa iziskuje redovito praćenje odgovora jajnika ultrazvukom, samostalno ili po mogućnosti u kombinaciji s mjerenjem razine estradiola u serumu. Među pacijentima mogu postojati razlike u odgovoru na FSH, pri čemu je kod nekih pacijenata moguć slab odgovor na FSH, a kod drugih pak pretjeran odgovor. I kod žena i kod muškaraca treba koristiti najnižu učinkovitu dozu u odnosu na cilj terapije.

Porfirija

Pacijente koji boluju od porfirije ili imaju porfiriju u obitelji treba pažljivo pratiti za vrijeme liječenja folitropinom alfa. Pogoršanje ili prva pojava te bolesti može zahtijevati prekid terapije.

Liječenje žena

Prije početka terapije treba napraviti prikladnu procjenu neplodnosti para i utvrditi moguće kontraindikacije za trudnoću. Posebno treba provjeriti boluju li pacijentice od hipotireoze, smanjene aktivnosti kore nadbubrežne žlijezde ili hiperprolaktinemije te primijeniti odgovarajuću specifičnu terapiju.

Pacijentice kod kojih se provodi stimulacija rasta folikula, bilo kao terapija za anovulatornu neplodnost ili zbog procedura vezanih uz metode medicinski potpomognute oplodnje, mogu doživjeti povećanje jajnika ili razviti hiperstimulaciju. Pridržavanje preporučenog doziranja i režima primjene folitropina alfa te pažljivo praćenje terapije smanjit će incidenciju takvih pojava. Da bi točno tumačio indekse razvoja i sazrijevanja folikula, liječnik mora imati određeno iskustvo u interpretaciji relevantnih testova.

U kliničkim je ispitivanjima dokazana povećana osjetljivost jajnika na folitropin alfa kada se on primjenjivao zajedno s lutropinom alfa. Ako se utvrdi da treba povećati dozu FSH-a, poželjno je prilagođavati dozu u intervalima od 7 do 14 dana, po mogućnosti u koracima od 37,5 do 75 IU.

Nisu izravno uspoređene terapija folitropinom alfa/LH-om i terapija humanim menopauzalnim gonadotropinom (hMG). Usporedbe utemeljene na dosadašnjim podacima ukazuju na to da je stopa ovulacije postignuta kombinacijom folitropina alfa/LH slična onoj postignutoj hMG-om.

Sindrom hiperstimulacije jajnika (engl. ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS)

Određen stupanj povećanja jajnika očekivan je učinak kontrolirane stimulacije jajnika. Češći je u žena sa sindromom policističnih jajnika te obično prolazi bez liječenja.

Za razliku od nekompliciranog povećanja jajnika, OHSS je medicinsko stanje koje se može manifestirati u rastućim stupnjevima težine. Uključuje izraženo povećanje jajnika, visoku razinu spolnih steroidnih hormona u serumu i povećanje vaskularne propusnosti, čija posljedica može biti nakupljanje tekućine u peritonealnoj, pleuralnoj, a rijetko i u perikardijalnoj šupljini.

U teškim slučajevima OHSS-a mogu se uočiti sljedeći simptomi: bol u abdomenu, distenzija abdomena, veliko povećanje jajnika, povećanje tjelesne težine, dispneja, oligurija i gastrointestinalni simptomi, uključujući mučninu, povraćanje i proljev. Klinička procjena može otkriti hipovolemiju, hemokoncentraciju, poremećaj ravnoteže elektrolita, ascites, krv u trbušnoj šupljini, pleuralni izljev, hidrotoraks ili akutni respiratorni distres. Vrlo rijetko, teški OHSS može biti popraćen komplikacijama kao što su torzija jajnika ili tromboembolijski događaji poput plućne embolije, ishemijskog moždanog udara ili infarkta miokarda.

Neovisni faktori rizika za razvoj OHSS-a uključuju sindrom policističnih jajnika, visoku apsolutnu razinu ili brzo rastuću razinu estradiola u serumu (npr. > 900 pg/ml ili > 3 300 pmol/l tijekom anovulacije; > 3 000 pg/ml ili > 11 000 pmol/l tijekom medicinski potpomognute oplodnje) i velik broj folikula jajnika u razvoju (npr. > 3 folikula promjera ≥ 14 mm tijekom anovulacije; ≥ 20 folikula promjera ≥ 12 mm tijekom medicinski potpomognute oplodnje).

Pridržavanjem preporučenih doza i režima primjene folitropina alfa minimizira se rizik od hiperstimulacije jajnika (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). Preporučuje se praćenje ciklusa stimulacije pregledima ultrazvukom i mjerenjima razine estradiola za rano prepoznavanje faktora rizika.

Postoje dokazi koji upućuju na to da hCG ima ključnu ulogu u poticanju OHSS-a i da taj sindrom može postati teži te se produžiti ako dođe do trudnoće. Stoga, ako se pojave simptomi hiperstimulacije jajnika, kao što su razina estradiola u serumu > 5 500 pg/ml ili > 20 200 pmol/l i/ili ≥ 40 folikula ukupno, preporučuje se prestanak primjene hCG-a, a pacijentica se treba suzdržavati od spolnog odnosa ili upotrebljavati mehaničke metode kontracepcije najmanje 4 dana. OHSS može napredovati brzo (unutar 24 sata) ili tijekom nekoliko dana te prerasti u ozbiljno medicinsko stanje. Najčešće se javlja nakon prekida hormonskog liječenja i doseže maksimum približno 7 - 10 dana nakon liječenja. Pacijentice stoga treba pratiti najmanje dva tjedna nakon primjene hCG-a.

Kod metoda medicinski potpomognute oplodnje, aspiriranje svih folikula prije ovulacije može umanjiti pojavu hiperstimulacije.

Blagi ili umjereni OHSS obično prestaje spontano. Ako dođe do razvoja teškog oblika OHSS-a, liječenje gonadotropinima treba obustaviti (ako još traje), a pacijenticu hospitalizirati i započeti odgovarajuću terapiju.

Višeplodne trudnoće

U pacijentica koje su podvrgnute indukciji ovulacije povećana je incidencija višeplodnih trudnoća u usporedbi s prirodnim začećem. Većina višestrukih začeća rezultira blizancima. Višeplodna trudnoća, pogotovo ona s velikim brojem plodova, nosi povećan rizik od neželjenih pojava u vrijeme trudnoće i u perinatalnom razdoblju.

Kako bi se minimizirao rizik od višeplodnih trudnoća, preporučuje se pažljivo praćenje odgovora jajnika.

Rizik od višeplodne trudnoće nakon metoda medicinski potpomognute oplodnje prvenstveno je povezan s brojem prenesenih embrija, njihovom kvalitetom i dobi pacijentice.

Prije početka terapije, pacijentice treba upozoriti na potencijalan rizik od rođenja većeg broja djece.

Gubitak trudnoće

Incidencija gubitka trudnoće u vidu spontanog pobačaja ili prekida trudnoće veća je u pacijentica kod kojih se provodi stimulacija rasta folikula za poticanje ovulacije ili za metode medicinski potpomognute oplodnje u odnosu na prirodno začeće.

Ektopična trudnoća

Žene koje u anamnezi imaju bolest jajovoda izložene su većem riziku od ektopične trudnoće, bilo da je do trudnoće došlo spontanim začećem ili uz pomoć terapije za neplodnost. Prevalencija ektopičnih trudnoća nakon potpomognute oplodnje veća je u usporedbi s općom populacijom.

Neoplazme u reprodukcijskom sustavu

Postoje izvješća o neoplazmama jajnika i drugih dijelova reprodukcijskog sustava, kako benignima tako i malignima, u žena koje su prošle više ciklusa liječenja neplodnosti. Još nije utvrđeno povećava li terapija gonadotropinima rizik od razvoja ovih tumora u neplodnih žena ili ne.

Kongenitalne malformacije

Prevalencija kongenitalnih malformacija nakon primjene metoda medicinski potpomognute oplodnje može biti blago povećana u odnosu na spontana začeća. Smatra se da je to posljedica razlika u značajkama roditelja (na primjer: dob majke, značajke sperme) i višeplodnih trudnoća.

Tromboembolije

U žena s nedavnom ili trenutno prisutnom tromboembolijskom bolešću ili u žena s opće prepoznatim faktorima rizika za tromboembolijske događaje, kao što su osobna ili obiteljska anamneza, liječenje gonadotropinima može još više povećati rizik od pogoršanja ili pojave takvih događaja. U tih žena dobrobiti primjene gonadotropina treba usporediti s rizicima. No, treba imati na umu da trudnoća sama po sebi, baš kao i OHSS, također nosi povećan rizik od tromboembolijskih događaja.

Liječenje muškaraca

Povećana razina endogenog FSH-a znak je primarne insuficijencije testisa. Ovi pacijenti ne reagiraju na terapiju folitropinom alfa/hCG-om. Folitropin alfa ne smije se koristiti kada se ne može postići učinkovit odgovor.

Preporučuje se analizirati sjeme 4 - 6 mjeseci nakon početka terapije, što je dio ocjene odgovora na terapiju.

Sadržaj natrija

Bemfola sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Istodobna primjena folitropina alfa s drugim lijekovima koji se koriste za stimuliranje ovulacije (na primjer hCG, klomifencitrat) može pojačati folikularni odgovor, dok istodobna primjena agonista ili antagonista GnRH-a u cilju smanjenja osjetljivosti hipofize može povećati dozu folitropina alfa potrebnu za postizanje adekvatnog odgovora jajnika. Ne postoje izvješća ni o jednoj drugoj klinički značajnoj interakciji između lijekova za vrijeme primjene folitropina alfa.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ne postoji indikacija za korištenje lijeka Bemfola tijekom trudnoće. Podaci o ograničenom broju izloženih trudnoća (manje od 300 ishoda trudnoća) ne pokazuju malformacijski učinak ni fetalnu/neonatalnu toksičnost folitropina alfa.

U ispitivanjima na životinjama nije primijećen teratogeni učinak (vidjeti dio 5.3). U slučaju primjene za vrijeme trudnoće, ne postoji dovoljno kliničkih podataka kojima bi se isključio teratogeni učinak folitropina alfa.

Dojenje

Bemfola nije indicirana za vrijeme dojenja.

Plodnost

Bemfola je indicirana za primjenu kod neplodnosti (vidjeti dio 4.1).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Očekuje se da Bemfola neće utjecati ili da će zanemarivo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Najčešće prijavljivane nuspojave obuhvaćaju glavobolju, ciste na jajnicima i lokalne reakcije na mjestu injiciranja (npr. bol, eritem, hematom, oticanje i/ili iritacija na mjestu injiciranja).

Često je prijavljen blag ili umjeren sindrom hiperstimulacije jajnika (OHSS), koji treba smatrati intrinzičnim rizikom postupka stimulacije. Teški OHSS je manje čest (vidjeti dio 4.4).

Tromboembolija se javlja vrlo rijetko, a obično je praćena teškim OHSS-om (vidjeti dio 4.4).

Učestalost pojavljivanja opisana je sljedećom terminologijom:

Vrlo često (≥ 1/10)

Često (≥ 1/100 i < 1/10)

Manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) Rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000)

Vrlo rijetko (< 1/10 000)

Liječenje žena

Poremećaji imunološkog sustava

Vrlo rijetko:

blage do teške reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaktičke reakcije i šok

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često:

glavobolja

Krvožilni poremećaji

Vrlo rijetko:

tromboembolija, obično povezana s teškim OHSS-om (vidjeti dio 4.4)

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Vrlo rijetko:

egzacerbacija ili pogoršanje astme

Poremećaji probavnog sustava

Često:

bol u abdomenu, distenzija abdomena, nelagoda u abdomenu, mučnina,

 

povraćanje, proljev

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Vrlo često:

ciste na jajnicima

Često:

blagi ili umjereni OHSS (uključujući pridružene simptome)

Manje često:

teški OHSS (uključujući i pridružene simptome) (vidjeti dio 4.4)

Rijetko:

komplikacije teškog OHSS-a

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često:

reakcije na mjestu injiciranja (bol, eritem, hematom, oticanje i/ili iritacija na

 

mjestu injiciranja)

Liječenje muškaraca

Poremećaji imunološkog sustava

Vrlo rijetko:

blage do teške reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaktičke reakcije i šok

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Vrlo rijetko:

egzacerbacija ili pogoršanje astme

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često:

akne

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Često:

ginekomastija, varikokela

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često:

reakcije na mjestu injiciranja (bol, eritem, hematom, oticanje i/ili iritacija na

 

mjestu injiciranja)

Pretrage

Često:

povećanje tjelesne težine

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Učinci predoziranja folitropinom alfa nisu poznati, no ipak postoji mogućnost pojave OHSS-a (vidjeti dio 4.4).

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Spolni hormoni i modulatori spolnog sustava, gonadotropini, ATK oznaka: G03GA05.

Bemfola je biosličan lijek, odnosno lijek koji se svojom kakvoćom, sigurnošću i djelotvornošću pokazao sličnim referentnom lijeku GONAL-f. Detaljnije informacije dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Farmakodinamički učinci

U žena je najvažniji učinak koji proizlazi iz parenteralne primjene FSH-a razvoj zrelih Graafovih folikula. U žena s anovulacijom, cilj terapije folitropinom alfa je razviti jedan zreli Graafov folikul iz kojeg će se nakon primjene hCG-a osloboditi jajna stanica.

Klinička djelotvornost i sigurnost u žena

U kliničkim su ispitivanjima pacijentice s teškim nedostatkom FSH-a i LH-a definirane razinom endogenog LH-a u serumu < 1,2 IU/l, kako je izmjereno u središnjem laboratoriju. Međutim, treba uzeti u obzir da postoje varijacije između mjerenja LH-a provedenih u različitim laboratorijima.

Klinička ispitivanja koja su uspoređivala r-hFSH (folitropin alfa) i urinarni FSH pri medicinski potpomognutoj oplodnji (vidjeti tablicu 1 ispod) i indukciji ovulacije pokazale su da je folitropin alfa učinkovitiji od urinarnog FSH-a u smislu manje ukupne doze i kraćeg vremena terapije potrebnog za poticanje sazrijevanja folikula.

Kod medicinski potpomognute oplodnje, folitropin alfa je pri manjoj ukupnoj dozi i uz kraće trajanje terapije nego kod urinarnog FSH rezultirao većim brojem dobivenih oocita u usporedbi s urinarnim FSH-om.

Tablica 1: Rezultati ispitivanja GF 8407 (randomizirano ispitivanje s usporednim skupinama koja je uspoređivalo djelotvornost i sigurnost folitropina alfa s onima urinarnog FSH-a pri medicinski potpomognutoj oplodnji)

 

folitropin alfa

urinarni FSH

 

(n = 130)

(n = 116)

Broj dobivenih oocita

11,0

± 5,9

8,8 ± 4,8

Broj dana potrebnih za stimulaciju

11,7

± 1,9

14,5

± 3,3

primjenom FSH-a

 

 

 

 

Ukupan broj potrebnih doza FSH-a

27,6

± 10,2

40,7

± 13,6

(broj ampula FSH-a od 75 IU )

 

 

 

 

Potreba za povećanjem doze (%)

56,2

 

85,3

 

Razlike između dvije grupe bile su statistički značajne (p<0,05) za sve navedene kriterije.

Klinička djelotvornost i sigurnost u muškaraca

U muškaraca s manjkom FSH-a, primjena folitropina alfa istovremeno s hCG-om kroz najmanje 4 mjeseca potiče spermatogenezu.

5.2Farmakokinetička svojstva

Nakon intravenske primjene, folitropin alfa se raspoređuje u prostor izvanstanične tekućine uz početni poluvijek od približno 2 sata te se eliminira iz tijela uz terminalni poluvijek od približno 1 dana. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 10 l, a ukupni klirens 0,6 l/sat. Jedna osmina doze folitropina alfa izlučuje se u mokraću.

Nakon supkutane primjene, apsolutna bioraspoloživost iznosi oko 70%. Nakon ponovljene primjene, folitropin alfa nakuplja se trostruko, a stanje dinamičke ravnoteže postiže se nakon 3 - 4 dana. U žena sa supresijom lučenja endogenog gonadotropina, pokazalo se da folitropin alfa ipak učinkovito stimulira razvoj folikula i steroidogenezu, unatoč nemjerljivim razinama LH-a.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja toksičnosti pojedinačnih i ponovljenih doza i genotoksičnosti osim onih navedenih u drugim dijelovima ovog Sažetka opisa svojstava lijeka.

U štakora koji su bili izloženi farmakološkim dozama folitropina alfa (≥ 40 IU/kg na dan) tijekom duljih razdoblja dokazano je smanjenje plodnosti.

Primjena visokih doza (≥ 5 IU/kg na dan) folitropina alfa uzrokuje smanjenje broja vitalnih fetusa bez teratogenog učinka, te distociju sličnu onoj koja se javlja kod urinarnog menopauzalnog gonadotropina (hMG). No, budući da Bemfola nije indicirana u trudnoći, ovi podaci imaju ograničen klinički značaj.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

poloksamer 188 saharoza metionin

natrijev hidrogenfosfat dihidrat natrijev dihidrogenfosfat dihidrat

fosfatna kiselina voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 °C - 8 °C). Ne zamrzavati.

Prije otvaranja i unutar roka valjanosti, lijek se može izvaditi i čuvati izvan hladnjaka do 3 mjeseca na 25°C ili ispod 25°C, bez ponovnog odlaganja u hladnjak. Lijek se mora zbrinuti ako se ne iskoristi nakon 3 mjeseca.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

0,125 ml otopine za injekciju u ulošku od 1,5 ml (staklo tipa I), s čepom klipa (halobutilna guma) i aluminijskim sigurnosnim zatvaračem s gumenim uloškom.

Veličine pakiranja: 1, 5 i 10 napunjenih brizgalica. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja. Jedna igla i jedna vata natopljena alkoholom, za uporabu kod primjene brizgalicom.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Vidjeti uputu o lijeku.

Otopina se ne smije primijeniti ako sadrži čestice ili nije bistra.

Bemfola 75 IU/0,125 ml (5,5 mikrograma/0,125 ml) je izrađena tako da ne dopušta uklanjanje uloška.

Iskorištene brizgalica i igla moraju se odložiti u otpad odmah nakon injiciranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budimpešta Mađarska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/13/909/001

EU/1/13/909/006

EU/1/13/909/007

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 27.03.2014.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem.Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Bemfola 150 IU/0,25 ml otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan ml otopine sadrži 600 IU (što odgovara 44 mikrograma) folitropina alfa*. Jedna napunjena brizgalica osigurava primjenu 150 IU (što odgovara 11 mikrograma) u 0,25 ml.

* rekombinantni humani folikulostimulirajući hormon (r-hFSH), proizveden u stanicama jajnika kineskog hrčka (CHO) tehnologijom rekombinantne DNK.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici (injekcija).

Bistra, bezbojna otopina.

pH otopine je 6,7 - 7,3.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

U odraslih žena

Anovulacija (uključujući bolest policističnih jajnika [engl. polycystic ovarian disease, PCOD]) u žena koje ne reagiraju na terapiju klomifencitratom.

Stimulacija razvoja većeg broja folikula u pacijentica kod kojih se stimulira superovulacija za metode medicinski potpomognute oplodnje kao što su in vitro umjetna oplodnja (engl. in vitro fertilisation, IVF), transfer gamete u jajovod (engl. gamete intra-fallopian transfer, GIFT) i transfer zigote u jajovod (engl. zygote intra-fallopian transfer, ZIFT).

Folitropin alfa se u kombinaciji s pripravkom luteinizirajućeg hormona (LH) preporučuje za stimulaciju razvoja folikula u žena s teškim nedostatkom LH-a i FSH-a. U kliničkim ispitivanjima te su pacijentice definirane razinom endogenog LH-a u serumu < 1,2 IU/l.

U odraslih muškaraca

Folitropin alfa je indiciran za stimulaciju spermatogeneze u muškaraca s kongenitalnim ili stečenim hipogonadotropnim hipogonadizmom uz istodobnu terapiju humanim korionskim gonadotropinom (engl. human Chorionic Gonadotrophin, hCG).

4.2 Doziranje i način primjene

Terapiju lijekom Bemfola treba započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju poremećaja plodnosti.

Pacijentima se mora dati točan broj brizgalica za njihovo liječenje te ih se mora podučiti kako pravilno primjenjivati tehnike ubrizgavanja lijeka.

Doziranje

Navedene preporučene doze za folitropin alfa su one koje se inače koriste za urinarni FSH. Klinička procjena folitropina alfa upućuje na to da se njegove dnevne doze, režimi primjene i metode praćenja terapije ne bi trebali razlikovati od onih koji se trenutno koriste za pripravke koji sadrže urinarni FSH. Uputno je pridržavati se početnih doza koje su navedene u daljnjem tekstu.

Usporedna klinička ispitivanja pokazala su da su pacijenticama u prosjeku potrebne manje kumulativne doze i kraće trajanje terapije folitropinom alfa u usporedbi s urinarnim FSH-om. Stoga se smatra prikladnim davati manje ukupne doze folitropina alfa od doza koje se obično koriste za urinarni FSH, ne samo radi optimiziranja razvoja folikula, nego i radi umanjivanja rizika od neželjene hiperstimulacije jajnika (vidjeti dio 5.1).

Žene s anovulacijom (uključujući sindrom policističnih jajnika)

Bemfola se može primjenjivati u obliku dnevnih injekcija. U pacijentica s menstruacijom terapiju treba započeti unutar prvih 7 dana od početka menstrualnog ciklusa.

Uobičajeni režim započinje sa 75-150 IU FSH-a na dan te se povećava za 37,5 ili 75 IU u intervalima od 7 ili još bolje 14 dana, po potrebi, kako bi se postigao odgovarajući, ali ne i pretjerani odgovor. Terapiju treba prilagoditi individualnom odgovoru pacijentice, koji se procjenjuje mjerenjem veličine folikula ultrazvukom i/ili mjerenjem lučenja estrogena. Najveća dnevna doza obično nije veća od 225 IU FSH-a. Ako nema povoljnog odgovora pacijentice nakon 4 tjedna od početka terapije, taj ciklus treba prekinuti i napraviti daljnju procjenu stanja pacijentice, nakon čega pacijentica može ponovno započeti terapiju većom početnom dozom od one u prekinutom ciklusu.

Kada se postigne optimalan odgovor, potrebno je dati jednu injekciju od 250 mikrograma rekombinantnog humanog koriogonadotropina alfa (r-hCG) ili 5000 IU - 10 000 IU humanog korionskog gonadotropina 24 - 48 sati nakon zadnje injekcije folitropina alfa. Pacijentici se preporučuje spolni odnos na dan injekcije hCG-a i dan poslije. Alternativa je provođenje intrauterine inseminacije (IUI).

U slučaju pretjeranog odgovora, potrebno je obustaviti terapiju i ne primijeniti hCG (vidjeti dio 4.4). Terapiju treba ponovno započeti u idućem ciklusu manjom dozom u odnosu na prethodni ciklus.

Žene kod kojih se stimulira ovulacija za razvoj većeg broja folikula prije in vitro umjetne oplodnje ili neke druge metode medicinski potpomognute oplodnje.

Uobičajeni režim terapije za superovulaciju uključuje primjenu 150-225 IU folitropina alfa dnevno, počevši 2. ili 3. dana ciklusa. Liječenje se nastavlja sve dok se ne postigne odgovarajući razvoj folikula (što se ocjenjuje praćenjem koncentracije estrogena u serumu i/ili pregledom ultrazvukom), a doza se prilagođava ovisno o odgovoru pacijentice, obično do maksimalno 450 IU na dan. Općenito se adekvatni razvoj folikula postiže prosječno 10. dana terapije (raspon je od 5 do 20 dana).

Jedna injekcija od 250 mikrograma rekombinantnog r-hCG-a ili 5000 IU do najviše 10 000 IU hCG-a daje se 24 do 48 sati nakon zadnje injekcije folitropina alfa kako bi se potaknulo konačno sazrijevanje folikula.

Uobičajena je primjena agonista ili antagonista hormona koji oslobađa gonadotropin (engl. gonadotropin-releasing hormone, GnRH) kako bi se negativnom povratnom spregom suprimirao porast endogenog LH-a i kontrolirala tonička razina LH-a. Prema uobičajenom protokolu, terapija folitropinom alfa započinje približno 2 tjedna nakon početka terapije agonistom, a oba se lijeka nastavljaju primjenjivati sve dok se ne postigne zadovoljavajući razvoj folikula. Primjerice, nakon dva tjedna primjene agonista započinje primjena 150-225 IU folitropina alfa tijekom prvih 7 dana. Nakon toga se doza prilagođava ovisno o odgovoru jajnika.

Sveukupno iskustvo s in vitro oplodnjom upućuje na to da stopa uspješnosti terapije općenito ostaje stabilna prilikom prva 4 pokušaja, a potom se postupno smanjuje.

Žene s anovulacijom kao posljedicom teškog nedostatka LH-a i FSH-a.

Kod žena s nedostatkom LH-a i FSH-a (hipogonadotropni hipogonadizam), cilj terapije lijekom Bemfola u kombinaciji s lutropinom alfa je razviti jedan zreli Graafov folikul iz kojeg će se osloboditi oocit nakon primjene humanog korionskog gonadotropina (hCG). Folitropin alfa treba primjenjivati u obliku dnevnih injekcija istodobno s lutropinom alfa. Budući da ove pacijentice pate od amenoreje i imaju slabo lučenje endogenog estrogena, terapija se može započeti u bilo kojem trenutku.

Preporučeni režim terapije započinje sa 75 IU lutropina alfa dnevno, zajedno sa 75-150 IU FSH-a. Terapiju treba prilagoditi individualnom odgovoru pacijentice, koji procjenjujemo mjerenjem veličine folikula ultrazvukom i mjerenjem odgovora estrogena.

Ako se utvrdi da treba povećati dozu FSH-a, poželjno je prilagođavati dozu u intervalima od 7 do 14 dana, po mogućnosti u koracima od 37,5 do 75 IU. Prihvatljivo je produžiti trajanje stimulacije na najviše 5 tjedana po ciklusu.

Kada se postigne optimalan odgovor na terapiju, treba dati jednu injekciju s 250 mikrograma r-hCG-a ili 5000 - 10 000 IU hCG-a 24 - 48 sati nakon zadnje injekcije folitropina alfa i lutropina alfa. Pacijentici se preporučuje spolni odnos na dan injekcije hCG-a i dan poslije.

Alternativa je provođenje intrauterine inseminacije (IUI).

Može se razmotriti i podržavanje luteinske faze budući da manjak tvari s luteotropnim djelovanjem (LH/hCG) nakon ovulacije može dovesti do preranog propadanja žutog tijela.

U slučaju pretjeranog odgovora organizma potrebno je obustaviti terapiju i prestati primjenjivati hCG. Terapiju treba ponovno započeti u idućem ciklusu dozom FSH-a koja je manja u odnosu na prethodni ciklus.

Muškarci s hipogonadotropnim hipogonadizmom

Lijek Bemfola treba primjenjivati u dozi od 150 IU tri puta tjedno, istodobno s hCG-om, kroz najmanje 4 mjeseca. Ako nakon tog razdoblja pacijent ne odgovara na terapiju, navedena se kombinacija lijekova može nastaviti primjenjivati; dosadašnje kliničko iskustvo upućuje na to da je za postizanje spermatogeneze ponekad potrebna terapija koja traje najmanje 18 mjeseci.

Posebne populacije

Starija populacija

Nema relevantne primjene folitropina alfa u starijoj populaciji. Sigurnost i učinkovitost folitropina alfa u pacijenata starije dobi nisu ustanovljene.

Oštećenje jetre ili bubrega

Sigurnost, djelotvornost i farmakokinetika folitropina alfa u pacijenata s oštećenjem jetre ili bubrega nisu ustanovljene.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene folitropina alfa u pedijatrijskoj populaciji.

Način primjene

Bemfola je namijenjena za supkutanu primjenu. Prvu injekciju lijeka Bemfola treba primijeniti pod izravnim nadzorom liječnika. Samostalna primjena lijeka Bemfola preporučuje se samo kod pacijenata koji su dovoljno motivirani, odgovarajuće podučeni i koji se mogu posavjetovati sa stručnjakom.

Budući da je napunjena brizgalica s jednodoznim uloškom lijeka Bemfola namijenjena samo za jednu injekciju, pacijentima se moraju dati jasne upute kako bi se izbjegla pogrešna primjena jednodozne formulacije.

Za upute o primjeni napunjenom brizgalicom vidjeti dio 6.6 i Uputu o lijeku.

4.3 Kontraindikacije

preosjetljivost na djelatnu tvar folitropin alfa, FSH ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

tumori hipotalamusa ili hipofize

povećani jajnici ili ciste na jajnicima koje nisu uzrokovane sindromom policističnih jajnika

ginekološka krvarenja nepoznate etiologije

karcinom jajnika, maternice ili dojke.

Folitropin alfa ne smije se koristiti kada se ne može postići učinkovit odgovor, primjerice, u sljedećim slučajevima:

primarno zatajenje rada jajnika

malformacije spolnih organa koje su nespojive s trudnoćom

fibroidni tumori maternice nespojivi s trudnoćom

primarna insuficijencija testisa.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Folitropin alfa snažna je gonadotropna tvar sposobna izazvati blage do teške nuspojave i trebaju je primjenjivati samo oni liječnici koji su detaljno upoznati s problemima neplodnosti i njihovim liječenjem.

Terapija gonadotropinom zahtijeva određenu vremensku obvezu liječnika i pomoćnih zdravstvenih djelatnika te postojanje odgovarajuće opreme i mogućnosti praćenja postupka liječenja neplodnosti. U žena, sigurna i učinkovita primjena folitropina alfa iziskuje redovito praćenje odgovora jajnika ultrazvukom, samostalno ili po mogućnosti u kombinaciji s mjerenjem razine estradiola u serumu. Među pacijentima mogu postojati razlike u odgovoru na FSH, pri čemu je kod nekih pacijenata moguć slab odgovor na FSH, a kod drugih pak pretjeran odgovor. I kod žena i kod muškaraca treba koristiti najnižu učinkovitu dozu u odnosu na cilj terapije.

Porfirija

Pacijente koji boluju od porfirije ili imaju porfiriju u obitelji treba pažljivo pratiti za vrijeme liječenja folitropinom alfa. Pogoršanje ili prva pojava te bolesti može zahtijevati prekid terapije.

Liječenje žena

Prije početka terapije treba napraviti prikladnu procjenu neplodnosti para i utvrditi moguće kontraindikacije za trudnoću. Posebno treba provjeriti boluju li pacijentice od hipotireoze, smanjene aktivnosti kore nadbubrežne žlijezde ili hiperprolaktinemije te primijeniti odgovarajuću specifičnu terapiju.

Pacijentice kod kojih se provodi stimulacija rasta folikula, bilo kao terapija za anovulatornu neplodnost ili zbog procedura vezanih uz metode medicinski potpomognute oplodnje, mogu doživjeti povećanje jajnika ili razviti hiperstimulaciju. Pridržavanje preporučenog doziranja i režima primjene folitropina alfa te pažljivo praćenje terapije smanjit će incidenciju takvih pojava. Da bi točno tumačio indekse razvoja i sazrijevanja folikula, liječnik mora imati određeno iskustvo u interpretaciji relevantnih testova.

U kliničkim je ispitivanjima dokazana povećana osjetljivost jajnika na folitropin alfa kada se on primjenjivao zajedno s lutropinom alfa. Ako se utvrdi da treba povećati dozu FSH-a, poželjno je prilagođavati dozu u intervalima od 7 do 14 dana, po mogućnosti u koracima od 37,5 do 75 IU.

Nisu izravno uspoređene terapija folitropinom alfa/LH-om i terapija humanim menopauzalnim gonadotropinom (hMG). Usporedbe utemeljene na dosadašnjim podacima ukazuju na to da je stopa ovulacije postignuta kombinacijom folitropina alfa/LH slična onoj postignutoj hMG-om.

Sindrom hiperstimulacije jajnika (engl. ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS)

Određen stupanj povećanja jajnika očekivan je učinak kontrolirane stimulacije jajnika. Češći je u žena sa sindromom policističnih jajnika te obično prolazi bez liječenja.

Za razliku od nekompliciranog povećanja jajnika, OHSS je medicinsko stanje koje se može manifestirati u rastućim stupnjevima težine. Uključuje izraženo povećanje jajnika, visoku razinu spolnih steroidnih hormona u serumu i povećanje vaskularne propusnosti, čija posljedica može biti nakupljanje tekućine u peritonealnoj, pleuralnoj, a rijetko i u perikardijalnoj šupljini.

U teškim slučajevima OHSS-a mogu se uočiti sljedeći simptomi: bol u abdomenu, distenzija abdomena, veliko povećanje jajnika, povećanje tjelesne težine, dispneja, oligurija i gastrointestinalni simptomi, uključujući mučninu, povraćanje i proljev. Klinička procjena može otkriti hipovolemiju, hemokoncentraciju, poremećaj ravnoteže elektrolita, ascites, krv u trbušnoj šupljini, pleuralni izljev, hidrotoraks ili akutni respiratorni distres. Vrlo rijetko, teški OHSS može biti popraćen komplikacijama kao što su torzija jajnika ili tromboembolijski događaji poput plućne embolije, ishemijskog moždanog udara ili infarkta miokarda.

Neovisni faktori rizika za razvoj OHSS-a uključuju sindrom policističnih jajnika, visoku apsolutnu razinu ili brzo rastuću razinu estradiola u serumu (npr. > 900 pg/ml ili > 3 300 pmol/l tijekom anovulacije; > 3 000 pg/ml ili > 11 000 pmol/l tijekom medicinski potpomognute oplodnje) i velik broj folikula jajnika u razvoju (npr. > 3 folikula promjera ≥ 14 mm tijekom anovulacije; ≥ 20 folikula promjera ≥ 12 mm tijekom medicinski potpomognute oplodnje).

Pridržavanjem preporučenih doza i režima primjene folitropina alfa minimizira se rizik od hiperstimulacije jajnika (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). Preporučuje se praćenje ciklusa stimulacije pregledima ultrazvukom i mjerenjima razine estradiola za rano prepoznavanje faktora rizika.

Postoje dokazi koji upućuju na to da hCG ima ključnu ulogu u poticanju OHSS-a i da taj sindrom može postati teži te se produžiti ako dođe do trudnoće. Stoga, ako se pojave simptomi hiperstimulacije jajnika, kao što su razina estradiola u serumu > 5 500 pg/ml ili > 20 200 pmol/l i/ili ≥ 40 folikula ukupno, preporučuje se prestanak primjene hCG-a, a pacijentica se treba suzdržavati od spolnog odnosa ili upotrebljavati mehaničke metode kontracepcije najmanje 4 dana. OHSS može napredovati brzo (unutar 24 sata) ili tijekom nekoliko dana te prerasti u ozbiljno medicinsko stanje. Najčešće se javlja nakon prekida hormonskog liječenja i doseže maksimum približno 7 - 10 dana nakon liječenja. Pacijentice stoga treba pratiti najmanje dva tjedna nakon primjene hCG-a.

Kod metoda medicinski potpomognute oplodnje, aspiriranje svih folikula prije ovulacije može umanjiti pojavu hiperstimulacije.

Blagi ili umjereni OHSS obično prestaje spontano. Ako dođe do razvoja teškog oblika OHSS-a, liječenje gonadotropinima treba obustaviti (ako još traje), a pacijenticu hospitalizirati i započeti odgovarajuću terapiju.

Višeplodne trudnoće

U pacijentica koje su podvrgnute indukciji ovulacije povećana je incidencija višeplodnih trudnoća u usporedbi s prirodnim začećem. Većina višestrukih začeća rezultira blizancima. Višeplodna trudnoća, pogotovo ona s velikim brojem plodova, nosi povećan rizik od neželjenih pojava u vrijeme trudnoće i u perinatalnom razdoblju.

Kako bi se minimizirao rizik od višeplodnih trudnoća, preporučuje se pažljivo praćenje odgovora jajnika.

Rizik od višeplodne trudnoće nakon metoda medicinski potpomognute oplodnje prvenstveno je povezan s brojem prenesenih embrija, njihovom kvalitetom i dobi pacijentice.

Prije početka terapije, pacijentice treba upozoriti na potencijalan rizik od rođenja većeg broja djece.

Gubitak trudnoće

Incidencija gubitka trudnoće u vidu spontanog pobačaja ili prekida trudnoće veća je u pacijentica kod kojih se provodi stimulacija rasta folikula za poticanje ovulacije ili za metode medicinski potpomognute oplodnje u odnosu na prirodno začeće.

Ektopična trudnoća

Žene koje u anamnezi imaju bolest jajovoda izložene su većem riziku od ektopične trudnoće, bilo da je do trudnoće došlo spontanim začećem ili uz pomoć terapije za neplodnost. Prevalencija ektopičnih trudnoća nakon potpomognute oplodnje veća je u usporedbi s općom populacijom.

Neoplazme u reprodukcijskom sustavu

Postoje izvješća o neoplazmama jajnika i drugih dijelova reprodukcijskog sustava, kako benignima tako i malignima, u žena koje su prošle više ciklusa liječenja neplodnosti. Još nije utvrđeno povećava li terapija gonadotropinima rizik od razvoja ovih tumora u neplodnih žena ili ne.

Kongenitalne malformacije

Prevalencija kongenitalnih malformacija nakon primjene metoda medicinski potpomognute oplodnje može biti blago povećana u odnosu na spontana začeća. Smatra se da je to posljedica razlika u značajkama roditelja (na primjer: dob majke, značajke sperme) i višeplodnih trudnoća.

Tromboembolije

U žena s nedavnom ili trenutno prisutnom tromboembolijskom bolešću ili u žena s opće prepoznatim faktorima rizika za tromboembolijske događaje, kao što su osobna ili obiteljska anamneza, liječenje gonadotropinima može još više povećati rizik od pogoršanja ili pojave takvih događaja. U tih žena dobrobiti primjene gonadotropina treba usporediti s rizicima. No, treba imati na umu da trudnoća sama po sebi, baš kao i OHSS, također nosi povećan rizik od tromboembolijskih događaja.

Liječenje muškaraca

Povećana razina endogenog FSH-a znak je primarne insuficijencije testisa. Ovi pacijenti ne reagiraju na terapiju folitropinom alfa/hCG-om. Folitropin alfa ne smije se koristiti kada se ne može postići učinkovit odgovor.

Preporučuje se analizirati sjeme 4 - 6 mjeseci nakon početka terapije, što je dio ocjene odgovora na terapiju.

Sadržaj natrija

Bemfola sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Istodobna primjena folitropina alfa s drugim lijekovima koji se koriste za stimuliranje ovulacije (na primjer hCG, klomifencitrat) može pojačati folikularni odgovor, dok istodobna primjena agonista ili antagonista GnRH-a u cilju smanjenja osjetljivosti hipofize može povećati dozu folitropina alfa potrebnu za postizanje adekvatnog odgovora jajnika. Ne postoje izvješća ni o jednoj drugoj klinički značajnoj interakciji između lijekova za vrijeme primjene folitropina alfa.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ne postoji indikacija za korištenje lijeka Bemfola tijekom trudnoće. Podaci o ograničenom broju izloženih trudnoća (manje od 300 ishoda trudnoća) ne pokazuju malformacijski učinak ni fetalnu/neonatalnu toksičnost folitropina alfa.

U ispitivanjima na životinjama nije primijećen teratogeni učinak (vidjeti dio 5.3). U slučaju primjene za vrijeme trudnoće, ne postoji dovoljno kliničkih podataka kojima bi se isključio teratogeni učinak folitropina alfa.

Dojenje

Bemfola nije indicirana za vrijeme dojenja.

Plodnost

Bemfola je indicirana za primjenu kod neplodnosti (vidjeti dio 4.1).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Očekuje se da Bemfola neće utjecati ili da će zanemarivo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Najčešće prijavljivane nuspojave obuhvaćaju glavobolju, ciste na jajnicima i lokalne reakcije na mjestu injiciranja (npr. bol, eritem, hematom, oticanje i/ili iritacija na mjestu injiciranja).

Često je prijavljen blag ili umjeren sindrom hiperstimulacije jajnika (OHSS), koji treba smatrati intrinzičnim rizikom postupka stimulacije. Teški OHSS je manje čest (vidjeti dio 4.4).

Tromboembolija se javlja vrlo rijetko, a obično je praćena teškim OHSS-om (vidjeti dio 4.4).

Učestalost pojavljivanja opisana je sljedećom terminologijom:

Vrlo često (≥ 1/10)

Često (≥ 1/100 i < 1/10)

Manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) Rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000)

Vrlo rijetko (< 1/10 000)

Liječenje žena

Poremećaji imunološkog sustava

Vrlo rijetko:

blage do teške reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaktičke reakcije i šok

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često:

glavobolja

Krvožilni poremećaji

Vrlo rijetko:

tromboembolija, obično povezana s teškim OHSS-om (vidjeti dio 4.4)

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Vrlo rijetko:

egzacerbacija ili pogoršanje astme

Poremećaji probavnog sustava

Često:

bol u abdomenu, distenzija abdomena, nelagoda u abdomenu, mučnina,

 

povraćanje, proljev

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Vrlo često:

ciste na jajnicima

Često:

blagi ili umjereni OHSS (uključujući pridružene simptome)

Manje često:

teški OHSS (uključujući i pridružene simptome) (vidjeti dio 4.4)

Rijetko:

komplikacije teškog OHSS-a

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često:

reakcije na mjestu injiciranja (bol, eritem, hematom, oticanje i/ili iritacija na

 

mjestu injiciranja)

Liječenje muškaraca

Poremećaji imunološkog sustava

Vrlo rijetko:

blage do teške reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaktičke reakcije i šok

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Vrlo rijetko:

egzacerbacija ili pogoršanje astme

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često:

Akne

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Često:

Ginekomastija, varikokela

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često:

reakcije na mjestu injiciranja (bol, eritem, hematom, oticanje i/ili iritacija na

 

mjestu injiciranja)

Pretrage

 

Često:

povećanje tjelesne težine

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Učinci predoziranja folitropinom alfa nisu poznati, no ipak postoji mogućnost pojave OHSS-a (vidjeti dio 4.4).

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Spolni hormoni i modulatori spolnog sustava, gonadotropini, ATK oznaka: G03GA05.

Bemfola je biosličan lijek, odnosno lijek koji se svojom kakvoćom, sigurnošću i djelotvornošću pokazao sličnim referentnom lijeku GONAL-f. Detaljnije informacije dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Farmakodinamički učinci

U žena je najvažniji učinak koji proizlazi iz parenteralne primjene FSH-a razvoj zrelih Graafovih folikula. U žena s anovulacijom, cilj terapije folitropinom alfa je razviti jedan zreli Graafov folikul iz kojeg će se nakon primjene hCG-a osloboditi jajna stanica.

Klinička djelotvornost i sigurnost u žena

U kliničkim su ispitivanjima pacijentice s teškim nedostatkom FSH-a i LH-a definirane razinom endogenog LH-a u serumu < 1,2 IU/l, kako je izmjereno u središnjem laboratoriju. Međutim, treba uzeti u obzir da postoje varijacije između mjerenja LH-a provedenih u različitim laboratorijima.

Klinička ispitivanja koja su uspoređivala r-hFSH (folitropin alfa) i urinarni FSH pri medicinski potpomognutoj oplodnji (vidjeti tablicu 1 ispod) i indukciji ovulacije pokazale su da je folitropin alfa učinkovitiji od urinarnog FSH-a u smislu manje ukupne doze i kraćeg vremena terapije potrebnog za poticanje sazrijevanja folikula.

Kod medicinski potpomognute oplodnje, folitropin alfa je pri manjoj ukupnoj dozi i uz kraće trajanje terapije nego kod urinarnog FSH rezultirao većim brojem dobivenih oocita u usporedbi s urinarnim FSH-om.

Tablica 1: Rezultati ispitivanja GF 8407 (randomizirano ispitivanje s usporednim skupinama koja je uspoređivalo djelotvornost i sigurnost folitropina alfa s onima urinarnog FSH-a pri medicinski potpomognutoj oplodnji)

 

folitropin alfa

urinarni FSH

 

(n = 130)

(n = 116)

Broj dobivenih oocita

11,0

± 5,9

8,8 ± 4,8

Broj dana potrebnih za stimulaciju

11,7

± 1,9

14,5

± 3,3

primjenom FSH-a

 

 

 

 

Ukupan broj potrebnih doza FSH-a

27,6

± 10,2

40,7

± 13,6

(broj ampula FSH-a od 75 IU )

 

 

 

 

Potreba za povećanjem doze (%)

56,2

 

85,3

 

Razlike između dvije grupe bile su statistički značajne (p<0,05) za sve navedene kriterije.

Klinička djelotvornost i sigurnost u muškaraca

U muškaraca s manjkom FSH-a, primjena folitropina alfa istovremeno s hCG-om kroz najmanje 4 mjeseca potiče spermatogenezu.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Nakon intravenske primjene, folitropin alfa se raspoređuje u prostor izvanstanične tekućine uz početni poluvijek od približno 2 sata te se eliminira iz tijela uz terminalni poluvijek od približno 1 dana. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 10 l, a ukupni klirens 0,6 l/sat. Jedna osmina doze folitropina alfa izlučuje se u mokraću.

Nakon supkutane primjene, apsolutna bioraspoloživost iznosi oko 70%. Nakon ponovljene primjene, folitropin alfa nakuplja se trostruko, a stanje dinamičke ravnoteže postiže se nakon 3 - 4 dana. U žena sa supresijom lučenja endogenog gonadotropina, pokazalo se da folitropin alfa ipak učinkovito stimulira razvoj folikula i steroidogenezu, unatoč nemjerljivim razinama LH-a.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja toksičnosti pojedinačnih i ponovljenih doza i genotoksičnosti osim onih navedenih u drugim dijelovima ovog Sažetka opisa svojstava lijeka.

U štakora koji su bili izloženi farmakološkim dozama folitropina alfa (≥ 40 IU/kg na dan) tijekom duljih razdoblja dokazano je smanjenje plodnosti.

Primjena visokih doza (≥ 5 IU/kg na dan) folitropina alfa uzrokuje smanjenje broja vitalnih fetusa bez teratogenog učinka, te distociju sličnu onoj koja se javlja kod urinarnog menopauzalnog gonadotropina (hMG). No, budući da Bemfola nije indicirana u trudnoći, ovi podaci imaju ograničen klinički značaj.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

poloksamer 188 saharoza metionin

natrijev hidrogenfosfat dihidrat natrijev dihidrogenfosfat dihidrat fosfatna kiselina

voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 °C - 8 °C). Ne zamrzavati.

Prije otvaranja i unutar roka valjanosti, lijek se može izvaditi i čuvati izvan hladnjaka do 3 mjeseca na 25°C ili ispod 25°C, bez ponovnog odlaganja u hladnjak. Lijek se mora zbrinuti ako se ne iskoristi nakon 3 mjeseca.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

0,25 ml otopine za injekciju u ulošku od 1,5 ml (staklo tipa I), s čepom klipa (halobutilna guma) i aluminijskim sigurnosnim zatvaračem s gumenim uloškom.

Veličine pakiranja: 1, 5 i 10 napunjenih brizgalica. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja. Jedna igla i jedna vata natopljena alkoholom, za uporabu kod primjene brizgalicom.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Vidjeti uputu o lijeku.

Otopina se ne smije primijeniti ako sadrži čestice ili nije bistra.

Bemfola 150 IU/0,25 ml (11 mikrograma/0,25 ml) je izrađena tako da ne dopušta uklanjanje uloška.

Iskorištene brizgalica i igla moraju se odložiti u otpad odmah nakon injiciranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budimpešta Mađarska

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/13/909/002

EU/1/13/909/008

EU/1/13/909/009

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 27.03.2014.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem.Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Bemfola 225 IU/0,375 ml otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan ml otopine sadrži 600 IU (što odgovara 44 mikrograma) folitropina alfa*. Jedna napunjena brizgalica osigurava primjenu 225 IU (što odgovara 16,5 mikrograma) u 0,375 ml.

* rekombinantni humani folikulostimulirajući hormon (r-hFSH), proizveden u stanicama jajnika kineskog hrčka (CHO) tehnologijom rekombinantne DNK.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici (injekcija).

Bistra, bezbojna otopina.

pH otopine je 6,7 - 7,3.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

U odraslih žena

Anovulacija (uključujući bolest policističnih jajnika [engl. polycystic ovarian disease, PCOD]) u žena koje ne reagiraju na terapiju klomifencitratom.

Stimulacija razvoja većeg broja folikula u pacijentica kod kojih se stimulira superovulacija za metode medicinski potpomognute oplodnje kao što su in vitro umjetna oplodnja (engl. in vitro fertilisation, IVF), transfer gamete u jajovod (engl. gamete intra-fallopian transfer, GIFT) i transfer zigote u jajovod (engl. zygote intra-fallopian transfer, ZIFT).

Folitropin alfa se u kombinaciji s pripravkom luteinizirajućeg hormona (LH) preporučuje za stimulaciju razvoja folikula u žena s teškim nedostatkom LH-a i FSH-a. U kliničkim ispitivanjima te su pacijentice definirane razinom endogenog LH-a u serumu < 1,2 IU/l.

U odraslih muškaraca

Folitropin alfa je indiciran za stimulaciju spermatogeneze u muškaraca s kongenitalnim ili stečenim hipogonadotropnim hipogonadizmom uz istodobnu terapiju humanim korionskim gonadotropinom (engl. human Chorionic Gonadotrophin, hCG).

4.2 Doziranje i način primjene

Terapiju lijekom Bemfola treba započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju poremećaja plodnosti.

Pacijentima se mora dati točan broj brizgalica za njihovo liječenje te ih se mora podučiti kako pravilno primjenjivati tehnike ubrizgavanja lijeka.

Doziranje

Navedene preporučene doze za folitropin alfa su one koje se inače koriste za urinarni FSH. Klinička procjena folitropina alfa upućuje na to da se njegove dnevne doze, režimi primjene i metode praćenja terapije ne bi trebali razlikovati od onih koji se trenutno koriste za pripravke koji sadrže urinarni FSH. Uputno je pridržavati se početnih doza koje su navedene u daljnjem tekstu.

Usporedna klinička ispitivanja pokazala su da su pacijenticama u prosjeku potrebne manje kumulativne doze i kraće trajanje terapije folitropinom alfa u usporedbi s urinarnim FSH-om. Stoga se smatra prikladnim davati manje ukupne doze folitropina alfa od doza koje se obično koriste za urinarni FSH, ne samo radi optimiziranja razvoja folikula, nego i radi umanjivanja rizika od neželjene hiperstimulacije jajnika (vidjeti dio 5.1).

Žene s anovulacijom (uključujući sindrom policističnih jajnika)

Bemfola se može primjenjivati u obliku dnevnih injekcija. U pacijentica s menstruacijom terapiju treba započeti unutar prvih 7 dana od početka menstrualnog ciklusa.

Uobičajeni režim započinje sa 75-150 IU FSH-a na dan te se povećava za 37,5 ili 75 IU u intervalima od 7 ili još bolje 14 dana, po potrebi, kako bi se postigao odgovarajući, ali ne i pretjerani odgovor. Terapiju treba prilagoditi individualnom odgovoru pacijentice, koji se procjenjuje mjerenjem veličine folikula ultrazvukom i/ili mjerenjem lučenja estrogena. Najveća dnevna doza obično nije veća od 225 IU FSH-a. Ako nema povoljnog odgovora pacijentice nakon 4 tjedna od početka terapije, taj ciklus treba prekinuti i napraviti daljnju procjenu stanja pacijentice, nakon čega pacijentica može ponovno započeti terapiju većom početnom dozom od one u prekinutom ciklusu.

Kada se postigne optimalan odgovor, potrebno je dati jednu injekciju od 250 mikrograma rekombinantnog humanog koriogonadotropina alfa (r-hCG) ili 5000 IU - 10 000 IU humanog korionskog gonadotropina 24 - 48 sati nakon zadnje injekcije folitropina alfa. Pacijentici se preporučuje spolni odnos na dan injekcije hCG-a i dan poslije. Alternativa je provođenje intrauterine inseminacije (IUI).

U slučaju pretjeranog odgovora, potrebno je obustaviti terapiju i ne primijeniti hCG (vidjeti dio 4.4). Terapiju treba ponovno započeti u idućem ciklusu manjom dozom u odnosu na prethodni ciklus.

Žene kod kojih se stimulira ovulacija za razvoj većeg broja folikula prije in vitro umjetne oplodnje ili neke druge metode medicinski potpomognute oplodnje.

Uobičajeni režim terapije za superovulaciju uključuje primjenu 150-225 IU folitropina alfa dnevno, počevši 2. ili 3. dana ciklusa. Liječenje se nastavlja sve dok se ne postigne odgovarajući razvoj folikula (što se ocjenjuje praćenjem koncentracije estrogena u serumu i/ili pregledom ultrazvukom), a doza se prilagođava ovisno o odgovoru pacijentice, obično do maksimalno 450 IU na dan. Općenito se adekvatni razvoj folikula postiže prosječno 10. dana terapije (raspon je od 5 do 20 dana).

Jedna injekcija od 250 mikrograma rekombinantnog r-hCG-a ili 5000 IU do najviše 10 000 IU hCG-a daje se 24 do 48 sati nakon zadnje injekcije folitropina alfa kako bi se potaknulo konačno sazrijevanje folikula.

Uobičajena je primjena agonista ili antagonista hormona koji oslobađa gonadotropin (engl. gonadotropin-releasing hormone, GnRH) kako bi se negativnom povratnom spregom suprimirao porast endogenog LH-a i kontrolirala tonička razina LH-a. Prema uobičajenom protokolu, terapija

folitropinom alfa započinje približno 2 tjedna nakon početka terapije agonistom, a oba se lijeka nastavljaju primjenjivati sve dok se ne postigne zadovoljavajući razvoj folikula. Primjerice, nakon dva tjedna primjene agonista započinje primjena 150-225 IU folitropina alfa tijekom prvih 7 dana. Nakon toga se doza prilagođava ovisno o odgovoru jajnika.

Sveukupno iskustvo s in vitro oplodnjom upućuje na to da stopa uspješnosti terapije općenito ostaje stabilna prilikom prva 4 pokušaja, a potom se postupno smanjuje.

Žene s anovulacijom kao posljedicom teškog nedostatka LH-a i FSH-a.

Kod žena s nedostatkom LH-a i FSH-a (hipogonadotropni hipogonadizam), cilj terapije lijekom Bemfola u kombinaciji s lutropinom alfa je razviti jedan zreli Graafov folikul iz kojeg će se osloboditi oocit nakon primjene humanog korionskog gonadotropina (hCG). Folitropin alfa treba primjenjivati u obliku dnevnih injekcija istodobno s lutropinom alfa. Budući da ove pacijentice pate od amenoreje i imaju slabo lučenje endogenog estrogena, terapija se može započeti u bilo kojem trenutku.

Preporučeni režim terapije započinje sa 75 IU lutropina alfa dnevno, zajedno sa 75-150 IU FSH-a. Terapiju treba prilagoditi individualnom odgovoru pacijentice, koji procjenjujemo mjerenjem veličine folikula ultrazvukom i mjerenjem odgovora estrogena.

Ako se utvrdi da treba povećati dozu FSH-a, poželjno je prilagođavati dozu u intervalima od 7 do 14 dana, po mogućnosti u koracima od 37,5 do 75 IU. Prihvatljivo je produžiti trajanje stimulacije na najviše 5 tjedana po ciklusu.

Kada se postigne optimalan odgovor na terapiju, treba dati jednu injekciju s 250 mikrograma r-hCG-a ili 5000 - 10 000 IU hCG-a 24 - 48 sati nakon zadnje injekcije folitropina alfa i lutropina alfa. Pacijentici se preporučuje spolni odnos na dan injekcije hCG-a i dan poslije.

Alternativa je provođenje intrauterine inseminacije (IUI).

Može se razmotriti i podržavanje luteinske faze budući da manjak tvari s luteotropnim djelovanjem (LH/hCG) nakon ovulacije može dovesti do preranog propadanja žutog tijela.

U slučaju pretjeranog odgovora organizma potrebno je obustaviti terapiju i prestati primjenjivati hCG. Terapiju treba ponovno započeti u idućem ciklusu dozom FSH-a koja je manja u odnosu na prethodni ciklus.

Muškarci s hipogonadotropnim hipogonadizmom

Lijek Bemfola treba primjenjivati u dozi od 150 IU tri puta tjedno, istodobno s hCG-om, kroz najmanje 4 mjeseca. Ako nakon tog razdoblja pacijent ne odgovara na terapiju, navedena se kombinacija lijekova može nastaviti primjenjivati; dosadašnje kliničko iskustvo upućuje na to da je za postizanje spermatogeneze ponekad potrebna terapija koja traje najmanje 18 mjeseci.

Posebne populacije

Starija populacija

Nema relevantne primjene folitropina alfa u starijoj populaciji. Sigurnost i učinkovitost folitropina alfa u pacijenata starije dobi nisu ustanovljene.

Oštećenje jetre ili bubrega

Sigurnost, djelotvornost i farmakokinetika folitropina alfa u pacijenata s oštećenjem jetre ili bubrega nisu ustanovljene.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene folitropina alfa u pedijatrijskoj populaciji.

Način primjene

Bemfola je namijenjena za supkutanu primjenu. Prvu injekciju lijeka Bemfola treba primijeniti pod izravnim nadzorom liječnika. Samostalna primjena lijeka Bemfola preporučuje se samo kod pacijenata koji su dovoljno motivirani, odgovarajuće podučeni i koji se mogu posavjetovati sa stručnjakom.

Budući da je napunjena brizgalica s jednodoznim uloškom lijeka Bemfola namijenjena samo za jednu injekciju, pacijentima se moraju dati jasne upute kako bi se izbjegla pogrešna primjena jednodozne formulacije.

Za upute o primjeni napunjenom brizgalicom vidjeti dio 6.6 i Uputu o lijeku.

4.3 Kontraindikacije

preosjetljivost na djelatnu tvar folitropin alfa, FSH ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

tumori hipotalamusa ili hipofize

povećani jajnici ili ciste na jajnicima koje nisu uzrokovane sindromom policističnih jajnika

ginekološka krvarenja nepoznate etiologije

karcinom jajnika, maternice ili dojke.

Folitropin alfa ne smije se koristiti kada se ne može postići učinkovit odgovor, primjerice, u sljedećim slučajevima:

primarno zatajenje rada jajnika

malformacije spolnih organa koje su nespojive s trudnoćom

fibroidni tumori maternice nespojivi s trudnoćom

primarna insuficijencija testisa.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Folitropin alfa snažna je gonadotropna tvar sposobna izazvati blage do teške nuspojave i trebaju je primjenjivati samo oni liječnici koji su detaljno upoznati s problemima neplodnosti i njihovim liječenjem.

Terapija gonadotropinom zahtijeva određenu vremensku obvezu liječnika i pomoćnih zdravstvenih djelatnika te postojanje odgovarajuće opreme i mogućnosti praćenja postupka liječenja neplodnosti. U žena, sigurna i učinkovita primjena folitropina alfa iziskuje redovito praćenje odgovora jajnika ultrazvukom, samostalno ili po mogućnosti u kombinaciji s mjerenjem razine estradiola u serumu. Među pacijentima mogu postojati razlike u odgovoru na FSH, pri čemu je kod nekih pacijenata moguć slab odgovor na FSH, a kod drugih pak pretjeran odgovor. I kod žena i kod muškaraca treba koristiti najnižu učinkovitu dozu u odnosu na cilj terapije.

Porfirija

Pacijente koji boluju od porfirije ili imaju porfiriju u obitelji treba pažljivo pratiti za vrijeme liječenja folitropinom alfa. Pogoršanje ili prva pojava te bolesti može zahtijevati prekid terapije.

Liječenje žena

Prije početka terapije treba napraviti prikladnu procjenu neplodnosti para i utvrditi moguće kontraindikacije za trudnoću. Posebno treba provjeriti boluju li pacijentice od hipotireoze, smanjene aktivnosti kore nadbubrežne žlijezde ili hiperprolaktinemije te primijeniti odgovarajuću specifičnu terapiju.

Pacijentice kod kojih se provodi stimulacija rasta folikula, bilo kao terapija za anovulatornu neplodnost ili zbog procedura vezanih uz metode medicinski potpomognute oplodnje, mogu doživjeti povećanje jajnika ili razviti hiperstimulaciju. Pridržavanje preporučenog doziranja i režima primjene folitropina alfa te pažljivo praćenje terapije smanjit će incidenciju takvih pojava. Da bi točno tumačio indekse razvoja i sazrijevanja folikula, liječnik mora imati određeno iskustvo u interpretaciji relevantnih testova.

U kliničkim je ispitivanjima dokazana povećana osjetljivost jajnika na folitropin alfa kada se on primjenjivao zajedno s lutropinom alfa. Ako se utvrdi da treba povećati dozu FSH-a, poželjno je prilagođavati dozu u intervalima od 7 do 14 dana, po mogućnosti u koracima od 37,5 do 75 IU.

Nisu izravno uspoređene terapija folitropinom alfa/LH-om i terapija humanim menopauzalnim gonadotropinom (hMG). Usporedbe utemeljene na dosadašnjim podacima ukazuju na to da je stopa ovulacije postignuta kombinacijom folitropina alfa/LH slična onoj postignutoj hMG-om.

Sindrom hiperstimulacije jajnika (engl. ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS)

Određen stupanj povećanja jajnika očekivan je učinak kontrolirane stimulacije jajnika. Češći je u žena sa sindromom policističnih jajnika te obično prolazi bez liječenja.

Za razliku od nekompliciranog povećanja jajnika, OHSS je medicinsko stanje koje se može manifestirati u rastućim stupnjevima težine. Uključuje izraženo povećanje jajnika, visoku razinu spolnih steroidnih hormona u serumu i povećanje vaskularne propusnosti, čija posljedica može biti nakupljanje tekućine u peritonealnoj, pleuralnoj, a rijetko i u perikardijalnoj šupljini.

U teškim slučajevima OHSS-a mogu se uočiti sljedeći simptomi: bol u abdomenu, distenzija abdomena, veliko povećanje jajnika, povećanje tjelesne težine, dispneja, oligurija i gastrointestinalni simptomi, uključujući mučninu, povraćanje i proljev. Klinička procjena može otkriti hipovolemiju, hemokoncentraciju, poremećaj ravnoteže elektrolita, ascites, krv u trbušnoj šupljini, pleuralni izljev, hidrotoraks ili akutni respiratorni distres. Vrlo rijetko, teški OHSS može biti popraćen komplikacijama kao što su torzija jajnika ili tromboembolijski događaji poput plućne embolije, ishemijskog moždanog udara ili infarkta miokarda.

Neovisni faktori rizika za razvoj OHSS-a uključuju sindrom policističnih jajnika, visoku apsolutnu razinu ili brzo rastuću razinu estradiola u serumu (npr. > 900 pg/ml ili > 3 300 pmol/l tijekom anovulacije; > 3 000 pg/ml ili > 11 000 pmol/l tijekom medicinski potpomognute oplodnje) i velik broj folikula jajnika u razvoju (npr. > 3 folikula promjera ≥ 14 mm tijekom anovulacije; ≥ 20 folikula promjera ≥ 12 mm tijekom medicinski potpomognute oplodnje).

Pridržavanjem preporučenih doza i režima primjene folitropina alfa minimizira se rizik od hiperstimulacije jajnika (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). Preporučuje se praćenje ciklusa stimulacije pregledima ultrazvukom i mjerenjima razine estradiola za rano prepoznavanje faktora rizika.

Postoje dokazi koji upućuju na to da hCG ima ključnu ulogu u poticanju OHSS-a i da taj sindrom može postati teži te se produžiti ako dođe do trudnoće. Stoga, ako se pojave simptomi hiperstimulacije jajnika, kao što su razina estradiola u serumu > 5 500 pg/ml ili > 20 200 pmol/l i/ili ≥ 40 folikula ukupno, preporučuje se prestanak primjene hCG-a, a pacijentica se treba suzdržavati od spolnog odnosa ili upotrebljavati mehaničke metode kontracepcije najmanje 4 dana. OHSS može napredovati brzo (unutar 24 sata) ili tijekom nekoliko dana te prerasti u ozbiljno medicinsko stanje. Najčešće se javlja nakon prekida hormonskog liječenja i doseže maksimum približno 7 - 10 dana nakon liječenja. Pacijentice stoga treba pratiti najmanje dva tjedna nakon primjene hCG-a.

Kod metoda medicinski potpomognute oplodnje, aspiriranje svih folikula prije ovulacije može umanjiti pojavu hiperstimulacije.

Blagi ili umjereni OHSS obično prestaje spontano. Ako dođe do razvoja teškog oblika OHSS-a, liječenje gonadotropinima treba obustaviti (ako još traje), a pacijenticu hospitalizirati i započeti odgovarajuću terapiju.

Višeplodne trudnoće

U pacijentica koje su podvrgnute indukciji ovulacije povećana je incidencija višeplodnih trudnoća u usporedbi s prirodnim začećem. Većina višestrukih začeća rezultira blizancima. Višeplodna trudnoća, pogotovo ona s velikim brojem plodova, nosi povećan rizik od neželjenih pojava u vrijeme trudnoće i u perinatalnom razdoblju.

Kako bi se minimizirao rizik od višeplodnih trudnoća, preporučuje se pažljivo praćenje odgovora jajnika.

Rizik od višeplodne trudnoće nakon metoda medicinski potpomognute oplodnje prvenstveno je povezan s brojem prenesenih embrija, njihovom kvalitetom i dobi pacijentice.

Prije početka terapije, pacijentice treba upozoriti na potencijalan rizik od rođenja većeg broja djece.

Gubitak trudnoće

Incidencija gubitka trudnoće u vidu spontanog pobačaja ili prekida trudnoće veća je u pacijentica kod kojih se provodi stimulacija rasta folikula za poticanje ovulacije ili za metode medicinski potpomognute oplodnje u odnosu na prirodno začeće.

Ektopična trudnoća

Žene koje u anamnezi imaju bolest jajovoda izložene su većem riziku od ektopične trudnoće, bilo da je do trudnoće došlo spontanim začećem ili uz pomoć terapije za neplodnost. Prevalencija ektopičnih trudnoća nakon potpomognute oplodnje veća je u usporedbi s općom populacijom.

Neoplazme u reprodukcijskom sustavu

Postoje izvješća o neoplazmama jajnika i drugih dijelova reprodukcijskog sustava, kako benignima tako i malignima, u žena koje su prošle više ciklusa liječenja neplodnosti. Još nije utvrđeno povećava li terapija gonadotropinima rizik od razvoja ovih tumora u neplodnih žena ili ne.

Kongenitalne malformacije

Prevalencija kongenitalnih malformacija nakon primjene metoda medicinski potpomognute oplodnje može biti blago povećana u odnosu na spontana začeća. Smatra se da je to posljedica razlika u značajkama roditelja (na primjer: dob majke, značajke sperme) i višeplodnih trudnoća.

Tromboembolije

U žena s nedavnom ili trenutno prisutnom tromboembolijskom bolešću ili u žena s opće prepoznatim faktorima rizika za tromboembolijske događaje, kao što su osobna ili obiteljska anamneza, liječenje gonadotropinima može još više povećati rizik od pogoršanja ili pojave takvih događaja. U tih žena dobrobiti primjene gonadotropina treba usporediti s rizicima. No, treba imati na umu da trudnoća sama po sebi, baš kao i OHSS, također nosi povećan rizik od tromboembolijskih događaja.

Liječenje muškaraca

Povećana razina endogenog FSH-a znak je primarne insuficijencije testisa. Ovi pacijenti ne reagiraju na terapiju folitropinom alfa/hCG-om. Folitropin alfa ne smije se koristiti kada se ne može postići učinkovit odgovor.

Preporučuje se analizirati sjeme 4 - 6 mjeseci nakon početka terapije, što je dio ocjene odgovora na terapiju.

Sadržaj natrija

Bemfola sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Istodobna primjena folitropina alfa s drugim lijekovima koji se koriste za stimuliranje ovulacije (na primjer hCG, klomifencitrat) može pojačati folikularni odgovor, dok istodobna primjena agonista ili antagonista GnRH-a u cilju smanjenja osjetljivosti hipofize može povećati dozu folitropina alfa potrebnu za postizanje adekvatnog odgovora jajnika. Ne postoje izvješća ni o jednoj drugoj klinički značajnoj interakciji između lijekova za vrijeme primjene folitropina alfa.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ne postoji indikacija za korištenje lijeka Bemfola tijekom trudnoće. Podaci o ograničenom broju izloženih trudnoća (manje od 300 ishoda trudnoća) ne pokazuju malformacijski učinak ni fetalnu/neonatalnu toksičnost folitropina alfa.

U ispitivanjima na životinjama nije primijećen teratogeni učinak (vidjeti dio 5.3). U slučaju primjene za vrijeme trudnoće, ne postoji dovoljno kliničkih podataka kojima bi se isključio teratogeni učinak folitropina alfa.

Dojenje

Bemfola nije indicirana za vrijeme dojenja.

Plodnost

Bemfola je indicirana za primjenu kod neplodnosti (vidjeti dio 4.1).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Očekuje se da Bemfola neće utjecati ili da će zanemarivo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Najčešće prijavljivane nuspojave obuhvaćaju glavobolju, ciste na jajnicima i lokalne reakcije na mjestu injiciranja (npr. bol, eritem, hematom, oticanje i/ili iritacija na mjestu injiciranja).

Često je prijavljen blag ili umjeren sindrom hiperstimulacije jajnika (OHSS), koji treba smatrati intrinzičnim rizikom postupka stimulacije. Teški OHSS je manje čest (vidjeti dio 4.4).

Tromboembolija se javlja vrlo rijetko, a obično je praćena teškim OHSS-om (vidjeti dio 4.4).

Učestalost pojavljivanja opisana je sljedećom terminologijom:

Vrlo često (≥ 1/10)

Često (≥ 1/100 i < 1/10)

Manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) Rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) Vrlo rijetko (< 1/10 000)

Liječenje žena

Poremećaji imunološkog sustava

Vrlo rijetko:

blage do teške reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaktičke reakcije i šok

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često:

glavobolja

Krvožilni poremećaji

Vrlo rijetko:

tromboembolija, obično povezana s teškim OHSS-om (vidjeti dio 4.4)

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Vrlo rijetko:

egzacerbacija ili pogoršanje astme

Poremećaji probavnog sustava

Često:

bol u abdomenu, distenzija abdomena, nelagoda u abdomenu, mučnina,

 

povraćanje, proljev

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Vrlo često:

ciste na jajnicima

Često:

blagi ili umjereni OHSS (uključujući pridružene simptome)

Manje često:

teški OHSS (uključujući i pridružene simptome) (vidjeti dio 4.4)

Rijetko:

komplikacije teškog OHSS-a

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često:

reakcije na mjestu injiciranja (bol, eritem, hematom, oticanje i/ili iritacija na

 

mjestu injiciranja)

Liječenje muškaraca

Poremećaji imunološkog sustava

Vrlo rijetko:

blage do teške reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaktičke reakcije i šok

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Vrlo rijetko:

egzacerbacija ili pogoršanje astme

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često:

akne

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Često:

ginekomastija, varikokela

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često:

reakcije na mjestu injiciranja (bol, eritem, hematom, oticanje i/ili iritacija na

 

mjestu injiciranja)

Pretrage

Često:

povećanje tjelesne težine

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Učinci predoziranja folitropinom alfa nisu poznati, no ipak postoji mogućnost pojave OHSS-a (vidjeti dio 4.4).

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Spolni hormoni i modulatori spolnog sustava, gonadotropini, ATK oznaka: G03GA05.

Bemfola je biosličan lijek, odnosno lijek koji se svojom kakvoćom, sigurnošću i djelotvornošću pokazao sličnim referentnom lijeku GONAL-f. Detaljnije informacije dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Farmakodinamički učinci

U žena je najvažniji učinak koji proizlazi iz parenteralne primjene FSH-a razvoj zrelih Graafovih folikula. U žena s anovulacijom, cilj terapije folitropinom alfa je razviti jedan zreli Graafov folikul iz kojeg će se nakon primjene hCG-a osloboditi jajna stanica.

Klinička djelotvornost i sigurnost u žena

U kliničkim su ispitivanjima pacijentice s teškim nedostatkom FSH-a i LH-a definirane razinom endogenog LH-a u serumu < 1,2 IU/l, kako je izmjereno u središnjem laboratoriju. Međutim, treba uzeti u obzir da postoje varijacije između mjerenja LH-a provedenih u različitim laboratorijima.

Klinička ispitivanja koja su uspoređivala r-hFSH (folitropin alfa) i urinarni FSH pri medicinski potpomognutoj oplodnji (vidjeti tablicu 1 ispod) i indukciji ovulacije pokazale su da je folitropin alfa učinkovitiji od urinarnog FSH-a u smislu manje ukupne doze i kraćeg vremena terapije potrebnog za poticanje sazrijevanja folikula.

Kod medicinski potpomognute oplodnje, folitropin alfa je pri manjoj ukupnoj dozi i uz kraće trajanje terapije nego kod urinarnog FSH rezultirao većim brojem dobivenih oocita u usporedbi s urinarnim FSH-om.

Tablica 1: Rezultati ispitivanja GF 8407 (randomizirano ispitivanje s usporednim skupinama koja je uspoređivalo djelotvornost i sigurnost folitropina alfa s onima urinarnog FSH-a pri medicinski potpomognutoj oplodnji)

 

folitropin alfa

urinarni FSH

 

(n = 130)

(n = 116)

Broj dobivenih oocita

11,0

± 5,9

8,8 ± 4,8

Broj dana potrebnih za stimulaciju

11,7

± 1,9

14,5

± 3,3

primjenom FSH-a

 

 

 

 

Ukupan broj potrebnih doza FSH-a

27,6

± 10,2

40,7

± 13,6

(broj ampula FSH-a od 75 IU )

 

 

 

 

Potreba za povećanjem doze (%)

56,2

 

85,3

 

Razlike između dvije grupe bile su statistički značajne (p<0,05) za sve navedene kriterije.

Klinička djelotvornost i sigurnost u muškaraca

U muškaraca s manjkom FSH-a, primjena folitropina alfa istovremeno s hCG-om kroz najmanje 4 mjeseca potiče spermatogenezu.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Nakon intravenske primjene, folitropin alfa se raspoređuje u prostor izvanstanične tekućine uz početni poluvijek od približno 2 sata te se eliminira iz tijela uz terminalni poluvijek od približno 1 dana. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 10 l, a ukupni klirens 0,6 l/sat. Jedna osmina doze folitropina alfa izlučuje se u mokraću.

Nakon supkutane primjene, apsolutna bioraspoloživost iznosi oko 70%. Nakon ponovljene primjene, folitropin alfa nakuplja se trostruko, a stanje dinamičke ravnoteže postiže se nakon 3 - 4 dana. U žena sa supresijom lučenja endogenog gonadotropina, pokazalo se da folitropin alfa ipak učinkovito stimulira razvoj folikula i steroidogenezu, unatoč nemjerljivim razinama LH-a.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja toksičnosti pojedinačnih i ponovljenih doza i genotoksičnosti osim onih navedenih u drugim dijelovima ovog Sažetka opisa svojstava lijeka.

U štakora koji su bili izloženi farmakološkim dozama folitropina alfa (≥ 40 IU/kg na dan) tijekom duljih razdoblja dokazano je smanjenje plodnosti.

Primjena visokih doza (≥ 5 IU/kg na dan) folitropina alfa uzrokuje smanjenje broja vitalnih fetusa bez teratogenog učinka, te distociju sličnu onoj koja se javlja kod urinarnog menopauzalnog gonadotropina (hMG). No, budući da Bemfola nije indicirana u trudnoći, ovi podaci imaju ograničen klinički značaj.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

poloksamer 188 saharoza metionin

natrijev hidrogenfosfat dihidrat natrijev dihidrogenfosfat dihidrat fosfatna kiselina

voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 °C - 8 °C). Ne zamrzavati.

Prije otvaranja i unutar roka valjanosti, lijek se može izvaditi i čuvati izvan hladnjaka do 3 mjeseca na 25°C ili ispod 25°C, bez ponovnog odlaganja u hladnjak. Lijek se mora zbrinuti ako se ne iskoristi nakon 3 mjeseca.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

0,375 ml otopine za injekciju u ulošku od 1,5 ml (staklo tipa I), s čepom klipa (halobutilna guma) i aluminijskim sigurnosnim zatvaračem s gumenim uloškom.

Veličine pakiranja: 1, 5 i 10 napunjenih brizgalica. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja. Jedna igla i jedna vata natopljena alkoholom, za uporabu kod primjene brizgalicom.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Vidjeti uputu o lijeku.

Otopina se ne smije primijeniti ako sadrži čestice ili nije bistra.

Bemfola 225 IU/0,375 ml (16,5 mikrograma/0,375 ml) je izrađena tako da ne dopušta uklanjanje uloška.

Iskorištene brizgalica i igla moraju se odložiti u otpad odmah nakon injiciranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budimpešta Mađarska

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/13/909/003

EU/1/13/909/010

EU/1/13/909/011

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 27.03.2014.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem.Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Bemfola 300 IU/0,50 ml otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan ml otopine sadrži 600 IU (što odgovara 44 mikrograma) folitropina alfa*. Jedna napunjena brizgalica osigurava primjenu 300 IU (što odgovara 22 mikrograma) u 0,5 ml.

* rekombinantni humani folikulostimulirajući hormon (r-hFSH), proizveden u stanicama jajnika kineskog hrčka (CHO) tehnologijom rekombinantne DNK.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici (injekcija).

Bistra, bezbojna otopina.

pH otopine je 6,7 - 7,3.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

U odraslih žena

Anovulacija (uključujući bolest policističnih jajnika [engl. polycystic ovarian disease, PCOD]) u žena koje ne reagiraju na terapiju klomifencitratom.

Stimulacija razvoja većeg broja folikula u pacijentica kod kojih se stimulira superovulacija za metode medicinski potpomognute oplodnje kao što su in vitro umjetna oplodnja (engl. in vitro fertilisation, IVF), transfer gamete u jajovod (engl. gamete intra-fallopian transfer, GIFT) i transfer zigote u jajovod (engl. zygote intra-fallopian transfer, ZIFT).

Folitropin alfa se u kombinaciji s pripravkom luteinizirajućeg hormona (LH) preporučuje za stimulaciju razvoja folikula u žena s teškim nedostatkom LH-a i FSH-a. U kliničkim ispitivanjima te su pacijentice definirane razinom endogenog LH-a u serumu < 1,2 IU/l.

U odraslih muškaraca

Folitropin alfa je indiciran za stimulaciju spermatogeneze u muškaraca s kongenitalnim ili stečenim hipogonadotropnim hipogonadizmom uz istodobnu terapiju humanim korionskim gonadotropinom (engl. human Chorionic Gonadotrophin, hCG).

4.2 Doziranje i način primjene

Terapiju lijekom Bemfola treba započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju poremećaja plodnosti.

Pacijentima se mora dati točan broj brizgalica za njihovo liječenje te ih se mora podučiti kako pravilno primjenjivati tehnike ubrizgavanja lijeka.

Doziranje

Navedene preporučene doze za folitropin alfa su one koje se inače koriste za urinarni FSH. Klinička procjena folitropina alfa upućuje na to da se njegove dnevne doze, režimi primjene i metode praćenja terapije ne bi trebali razlikovati od onih koji se trenutno koriste za pripravke koji sadrže urinarni FSH. Uputno je pridržavati se početnih doza koje su navedene u daljnjem tekstu.

Usporedna klinička ispitivanja pokazala su da su pacijenticama u prosjeku potrebne manje kumulativne doze i kraće trajanje terapije folitropinom alfa u usporedbi s urinarnim FSH-om. Stoga se smatra prikladnim davati manje ukupne doze folitropina alfa od doza koje se obično koriste za urinarni FSH, ne samo radi optimiziranja razvoja folikula, nego i radi umanjivanja rizika od neželjene hiperstimulacije jajnika (vidjeti dio 5.1).

Žene s anovulacijom (uključujući sindrom policističnih jajnika)

Bemfola se može primjenjivati u obliku dnevnih injekcija. U pacijentica s menstruacijom terapiju treba započeti unutar prvih 7 dana od početka menstrualnog ciklusa.

Uobičajeni režim započinje sa 75-150 IU FSH-a na dan te se povećava za 37,5 ili 75 IU u intervalima od 7 ili još bolje 14 dana, po potrebi, kako bi se postigao odgovarajući, ali ne i pretjerani odgovor. Terapiju treba prilagoditi individualnom odgovoru pacijentice, koji se procjenjuje mjerenjem veličine folikula ultrazvukom i/ili mjerenjem lučenja estrogena. Najveća dnevna doza obično nije veća od 225 IU FSH-a. Ako nema povoljnog odgovora pacijentice nakon 4 tjedna od početka terapije, taj ciklus treba prekinuti i napraviti daljnju procjenu stanja pacijentice, nakon čega pacijentica može ponovno započeti terapiju većom početnom dozom od one u prekinutom ciklusu.

Kada se postigne optimalan odgovor, potrebno je dati jednu injekciju od 250 mikrograma rekombinantnog humanog koriogonadotropina alfa (r-hCG) ili 5000 IU - 10 000 IU humanog korionskog gonadotropina 24 - 48 sati nakon zadnje injekcije folitropina alfa. Pacijentici se preporučuje spolni odnos na dan injekcije hCG-a i dan poslije. Alternativa je provođenje intrauterine inseminacije (IUI).

U slučaju pretjeranog odgovora, potrebno je obustaviti terapiju i ne primijeniti hCG (vidjeti dio 4.4). Terapiju treba ponovno započeti u idućem ciklusu manjom dozom u odnosu na prethodni ciklus.

Žene kod kojih se stimulira ovulacija za razvoj većeg broja folikula prije in vitro umjetne oplodnje ili neke druge metode medicinski potpomognute oplodnje.

Uobičajeni režim terapije za superovulaciju uključuje primjenu 150-225 IU folitropina alfa dnevno, počevši 2. ili 3. dana ciklusa. Liječenje se nastavlja sve dok se ne postigne odgovarajući razvoj folikula (što se ocjenjuje praćenjem koncentracije estrogena u serumu i/ili pregledom ultrazvukom), a doza se prilagođava ovisno o odgovoru pacijentice, obično do maksimalno 450 IU na dan. Općenito se adekvatni razvoj folikula postiže prosječno 10. dana terapije (raspon je od 5 do 20 dana).

Jedna injekcija od 250 mikrograma rekombinantnog r-hCG-a ili 5000 IU do najviše 10 000 IU hCG-a daje se 24 do 48 sati nakon zadnje injekcije folitropina alfa kako bi se potaknulo konačno sazrijevanje folikula.

Uobičajena je primjena agonista ili antagonista hormona koji oslobađa gonadotropin (engl. gonadotropin-releasing hormone, GnRH) kako bi se negativnom povratnom spregom suprimirao porast endogenog LH-a i kontrolirala tonička razina LH-a. Prema uobičajenom protokolu, terapija

folitropinom alfa započinje približno 2 tjedna nakon početka terapije agonistom, a oba se lijeka nastavljaju primjenjivati sve dok se ne postigne zadovoljavajući razvoj folikula. Primjerice, nakon dva tjedna primjene agonista započinje primjena 150-225 IU folitropina alfa tijekom prvih 7 dana. Nakon toga se doza prilagođava ovisno o odgovoru jajnika.

Sveukupno iskustvo s in vitro oplodnjom upućuje na to da stopa uspješnosti terapije općenito ostaje stabilna prilikom prva 4 pokušaja, a potom se postupno smanjuje.

Žene s anovulacijom kao posljedicom teškog nedostatka LH-a i FSH-a.

Kod žena s nedostatkom LH-a i FSH-a (hipogonadotropni hipogonadizam), cilj terapije lijekom Bemfola u kombinaciji s lutropinom alfa je razviti jedan zreli Graafov folikul iz kojeg će se osloboditi oocit nakon primjene humanog korionskog gonadotropina (hCG). Folitropin alfa treba primjenjivati u obliku dnevnih injekcija istodobno s lutropinom alfa. Budući da ove pacijentice pate od amenoreje i imaju slabo lučenje endogenog estrogena, terapija se može započeti u bilo kojem trenutku.

Preporučeni režim terapije započinje sa 75 IU lutropina alfa dnevno, zajedno sa 75-150 IU FSH-a. Terapiju treba prilagoditi individualnom odgovoru pacijentice, koji procjenjujemo mjerenjem veličine folikula ultrazvukom i mjerenjem odgovora estrogena.

Ako se utvrdi da treba povećati dozu FSH-a, poželjno je prilagođavati dozu u intervalima od 7 do 14 dana, po mogućnosti u koracima od 37,5 do 75 IU. Prihvatljivo je produžiti trajanje stimulacije na najviše 5 tjedana po ciklusu.

Kada se postigne optimalan odgovor na terapiju, treba dati jednu injekciju s 250 mikrograma r-hCG-a ili 5000 - 10 000 IU hCG-a 24 - 48 sati nakon zadnje injekcije folitropina alfa i lutropina alfa. Pacijentici se preporučuje spolni odnos na dan injekcije hCG-a i dan poslije.

Alternativa je provođenje intrauterine inseminacije (IUI).

Može se razmotriti i podržavanje luteinske faze budući da manjak tvari s luteotropnim djelovanjem (LH/hCG) nakon ovulacije može dovesti do preranog propadanja žutog tijela.

U slučaju pretjeranog odgovora organizma potrebno je obustaviti terapiju i prestati primjenjivati hCG. Terapiju treba ponovno započeti u idućem ciklusu dozom FSH-a koja je manja u odnosu na prethodni ciklus.

Muškarci s hipogonadotropnim hipogonadizmom

Lijek Bemfola treba primjenjivati u dozi od 150 IU tri puta tjedno, istodobno s hCG-om, kroz najmanje 4 mjeseca. Ako nakon tog razdoblja pacijent ne odgovara na terapiju, navedena se kombinacija lijekova može nastaviti primjenjivati; dosadašnje kliničko iskustvo upućuje na to da je za postizanje spermatogeneze ponekad potrebna terapija koja traje najmanje 18 mjeseci.

Posebne populacije

Starija populacija

Nema relevantne primjene folitropina alfa u starijoj populaciji. Sigurnost i učinkovitost folitropina alfa u pacijenata starije dobi nisu ustanovljene.

Oštećenje jetre ili bubrega

Sigurnost, djelotvornost i farmakokinetika folitropina alfa u pacijenata s oštećenjem jetre ili bubrega nisu ustanovljene.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene folitropina alfa u pedijatrijskoj populaciji.

Način primjene

Bemfola je namijenjena za supkutanu primjenu. Prvu injekciju lijeka Bemfola treba primijeniti pod izravnim nadzorom liječnika. Samostalna primjena lijeka Bemfola preporučuje se samo kod pacijenata koji su dovoljno motivirani, odgovarajuće podučeni i koji se mogu posavjetovati sa stručnjakom.

Budući da je napunjena brizgalica s jednodoznim uloškom lijeka Bemfola namijenjena samo za jednu injekciju, pacijentima se moraju dati jasne upute kako bi se izbjegla pogrešna primjena jednodozne formulacije.

Za upute o primjeni napunjenom brizgalicom vidjeti dio 6.6 i Uputu o lijeku.

4.3 Kontraindikacije

preosjetljivost na djelatnu tvar folitropin alfa, FSH ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

tumori hipotalamusa ili hipofize

povećani jajnici ili ciste na jajnicima koje nisu uzrokovane sindromom policističnih jajnika

ginekološka krvarenja nepoznate etiologije

karcinom jajnika, maternice ili dojke.

Folitropin alfa ne smije se koristiti kada se ne može postići učinkovit odgovor, primjerice, u sljedećim slučajevima:

primarno zatajenje rada jajnika

malformacije spolnih organa koje su nespojive s trudnoćom

fibroidni tumori maternice nespojivi s trudnoćom

primarna insuficijencija testisa.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Folitropin alfa snažna je gonadotropna tvar sposobna izazvati blage do teške nuspojave i trebaju je primjenjivati samo oni liječnici koji su detaljno upoznati s problemima neplodnosti i njihovim liječenjem.

Terapija gonadotropinom zahtijeva određenu vremensku obvezu liječnika i pomoćnih zdravstvenih djelatnika te postojanje odgovarajuće opreme i mogućnosti praćenja postupka liječenja neplodnosti. U žena, sigurna i učinkovita primjena folitropina alfa iziskuje redovito praćenje odgovora jajnika ultrazvukom, samostalno ili po mogućnosti u kombinaciji s mjerenjem razine estradiola u serumu. Među pacijentima mogu postojati razlike u odgovoru na FSH, pri čemu je kod nekih pacijenata moguć slab odgovor na FSH, a kod drugih pak pretjeran odgovor. I kod žena i kod muškaraca treba koristiti najnižu učinkovitu dozu u odnosu na cilj terapije.

Porfirija

Pacijente koji boluju od porfirije ili imaju porfiriju u obitelji treba pažljivo pratiti za vrijeme liječenja folitropinom alfa. Pogoršanje ili prva pojava te bolesti može zahtijevati prekid terapije.

Liječenje žena

Prije početka terapije treba napraviti prikladnu procjenu neplodnosti para i utvrditi moguće kontraindikacije za trudnoću. Posebno treba provjeriti boluju li pacijentice od hipotireoze, smanjene aktivnosti kore nadbubrežne žlijezde ili hiperprolaktinemije te primijeniti odgovarajuću specifičnu terapiju.

Pacijentice kod kojih se provodi stimulacija rasta folikula, bilo kao terapija za anovulatornu neplodnost ili zbog procedura vezanih uz metode medicinski potpomognute oplodnje, mogu doživjeti povećanje jajnika ili razviti hiperstimulaciju. Pridržavanje preporučenog doziranja i režima primjene folitropina alfa te pažljivo praćenje terapije smanjit će incidenciju takvih pojava. Da bi točno tumačio indekse razvoja i sazrijevanja folikula, liječnik mora imati određeno iskustvo u interpretaciji relevantnih testova.

U kliničkim je ispitivanjima dokazana povećana osjetljivost jajnika na folitropin alfa kada se on primjenjivao zajedno s lutropinom alfa. Ako se utvrdi da treba povećati dozu FSH-a, poželjno je prilagođavati dozu u intervalima od 7 do 14 dana, po mogućnosti u koracima od 37,5 do 75 IU.

Nisu izravno uspoređene terapija folitropinom alfa/LH-om i terapija humanim menopauzalnim gonadotropinom (hMG). Usporedbe utemeljene na dosadašnjim podacima ukazuju na to da je stopa ovulacije postignuta kombinacijom folitropina alfa/LH slična onoj postignutoj hMG-om.

Sindrom hiperstimulacije jajnika (engl. ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS)

Određen stupanj povećanja jajnika očekivan je učinak kontrolirane stimulacije jajnika. Češći je u žena sa sindromom policističnih jajnika te obično prolazi bez liječenja.

Za razliku od nekompliciranog povećanja jajnika, OHSS je medicinsko stanje koje se može manifestirati u rastućim stupnjevima težine. Uključuje izraženo povećanje jajnika, visoku razinu spolnih steroidnih hormona u serumu i povećanje vaskularne propusnosti, čija posljedica može biti nakupljanje tekućine u peritonealnoj, pleuralnoj, a rijetko i u perikardijalnoj šupljini.

U teškim slučajevima OHSS-a mogu se uočiti sljedeći simptomi: bol u abdomenu, distenzija abdomena, veliko povećanje jajnika, povećanje tjelesne težine, dispneja, oligurija i gastrointestinalni simptomi, uključujući mučninu, povraćanje i proljev. Klinička procjena može otkriti hipovolemiju, hemokoncentraciju, poremećaj ravnoteže elektrolita, ascites, krv u trbušnoj šupljini, pleuralni izljev, hidrotoraks ili akutni respiratorni distres. Vrlo rijetko, teški OHSS može biti popraćen komplikacijama kao što su torzija jajnika ili tromboembolijski događaji poput plućne embolije, ishemijskog moždanog udara ili infarkta miokarda.

Neovisni faktori rizika za razvoj OHSS-a uključuju sindrom policističnih jajnika, visoku apsolutnu razinu ili brzo rastuću razinu estradiola u serumu (npr. > 900 pg/ml ili > 3 300 pmol/l tijekom anovulacije; > 3 000 pg/ml ili > 11 000 pmol/l tijekom medicinski potpomognute oplodnje) i velik broj folikula jajnika u razvoju (npr. > 3 folikula promjera ≥ 14 mm tijekom anovulacije; ≥ 20 folikula promjera ≥ 12 mm tijekom medicinski potpomognute oplodnje).

Pridržavanjem preporučenih doza i režima primjene folitropina alfa minimizira se rizik od hiperstimulacije jajnika (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). Preporučuje se praćenje ciklusa stimulacije pregledima ultrazvukom i mjerenjima razine estradiola za rano prepoznavanje faktora rizika.

Postoje dokazi koji upućuju na to da hCG ima ključnu ulogu u poticanju OHSS-a i da taj sindrom može postati teži te se produžiti ako dođe do trudnoće. Stoga, ako se pojave simptomi hiperstimulacije jajnika, kao što su razina estradiola u serumu > 5 500 pg/ml ili > 20 200 pmol/l i/ili ≥ 40 folikula ukupno, preporučuje se prestanak primjene hCG-a, a pacijentica se treba suzdržavati od spolnog odnosa ili upotrebljavati mehaničke metode kontracepcije najmanje 4 dana. OHSS može napredovati brzo (unutar 24 sata) ili tijekom nekoliko dana te prerasti u ozbiljno medicinsko stanje. Najčešće se javlja nakon prekida hormonskog liječenja i doseže maksimum približno 7 - 10 dana nakon liječenja. Pacijentice stoga treba pratiti najmanje dva tjedna nakon primjene hCG-a.

Kod metoda medicinski potpomognute oplodnje, aspiriranje svih folikula prije ovulacije može umanjiti pojavu hiperstimulacije.

Blagi ili umjereni OHSS obično prestaje spontano. Ako dođe do razvoja teškog oblika OHSS-a, liječenje gonadotropinima treba obustaviti (ako još traje), a pacijenticu hospitalizirati i započeti odgovarajuću terapiju.

Višeplodne trudnoće

U pacijentica koje su podvrgnute indukciji ovulacije povećana je incidencija višeplodnih trudnoća u usporedbi s prirodnim začećem. Većina višestrukih začeća rezultira blizancima. Višeplodna trudnoća, pogotovo ona s velikim brojem plodova, nosi povećan rizik od neželjenih pojava u vrijeme trudnoće i u perinatalnom razdoblju.

Kako bi se minimizirao rizik od višeplodnih trudnoća, preporučuje se pažljivo praćenje odgovora jajnika.

Rizik od višeplodne trudnoće nakon metoda medicinski potpomognute oplodnje prvenstveno je povezan s brojem prenesenih embrija, njihovom kvalitetom i dobi pacijentice.

Prije početka terapije, pacijentice treba upozoriti na potencijalan rizik od rođenja većeg broja djece.

Gubitak trudnoće

Incidencija gubitka trudnoće u vidu spontanog pobačaja ili prekida trudnoće veća je u pacijentica kod kojih se provodi stimulacija rasta folikula za poticanje ovulacije ili za metode medicinski potpomognute oplodnje u odnosu na prirodno začeće.

Ektopična trudnoća

Žene koje u anamnezi imaju bolest jajovoda izložene su većem riziku od ektopične trudnoće, bilo da je do trudnoće došlo spontanim začećem ili uz pomoć terapije za neplodnost. Prevalencija ektopičnih trudnoća nakon potpomognute oplodnje veća je u usporedbi s općom populacijom.

Neoplazme u reprodukcijskom sustavu

Postoje izvješća o neoplazmama jajnika i drugih dijelova reprodukcijskog sustava, kako benignima tako i malignima, u žena koje su prošle više ciklusa liječenja neplodnosti. Još nije utvrđeno povećava li terapija gonadotropinima rizik od razvoja ovih tumora u neplodnih žena ili ne.

Kongenitalne malformacije

Prevalencija kongenitalnih malformacija nakon primjene metoda medicinski potpomognute oplodnje može biti blago povećana u odnosu na spontana začeća. Smatra se da je to posljedica razlika u značajkama roditelja (na primjer: dob majke, značajke sperme) i višeplodnih trudnoća.

Tromboembolije

U žena s nedavnom ili trenutno prisutnom tromboembolijskom bolešću ili u žena s opće prepoznatim faktorima rizika za tromboembolijske događaje, kao što su osobna ili obiteljska anamneza, liječenje gonadotropinima može još više povećati rizik od pogoršanja ili pojave takvih događaja. U tih žena dobrobiti primjene gonadotropina treba usporediti s rizicima. No, treba imati na umu da trudnoća sama po sebi, baš kao i OHSS, također nosi povećan rizik od tromboembolijskih događaja.

Liječenje muškaraca

Povećana razina endogenog FSH-a znak je primarne insuficijencije testisa. Ovi pacijenti ne reagiraju na terapiju folitropinom alfa/hCG-om. Folitropin alfa ne smije se koristiti kada se ne može postići učinkovit odgovor.

Preporučuje se analizirati sjeme 4 - 6 mjeseci nakon početka terapije, što je dio ocjene odgovora na terapiju.

Sadržaj natrija

Bemfola sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Istodobna primjena folitropina alfa s drugim lijekovima koji se koriste za stimuliranje ovulacije (na primjer hCG, klomifencitrat) može pojačati folikularni odgovor, dok istodobna primjena agonista ili antagonista GnRH-a u cilju smanjenja osjetljivosti hipofize može povećati dozu folitropina alfa potrebnu za postizanje adekvatnog odgovora jajnika. Ne postoje izvješća ni o jednoj drugoj klinički značajnoj interakciji između lijekova za vrijeme primjene folitropina alfa.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ne postoji indikacija za korištenje lijeka Bemfola tijekom trudnoće. Podaci o ograničenom broju izloženih trudnoća (manje od 300 ishoda trudnoća) ne pokazuju malformacijski učinak ni fetalnu/neonatalnu toksičnost folitropina alfa.

U ispitivanjima na životinjama nije primijećen teratogeni učinak (vidjeti dio 5.3). U slučaju primjene za vrijeme trudnoće, ne postoji dovoljno kliničkih podataka kojima bi se isključio teratogeni učinak folitropina alfa.

Dojenje

Bemfola nije indicirana za vrijeme dojenja.

Plodnost

Bemfola je indicirana za primjenu kod neplodnosti (vidjeti dio 4.1).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Očekuje se da Bemfola neće utjecati ili da će zanemarivo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Najčešće prijavljivane nuspojave obuhvaćaju glavobolju, ciste na jajnicima i lokalne reakcije na mjestu injiciranja (npr. bol, eritem, hematom, oticanje i/ili iritacija na mjestu injiciranja).

Često je prijavljen blag ili umjeren sindrom hiperstimulacije jajnika (OHSS), koji treba smatrati intrinzičnim rizikom postupka stimulacije. Teški OHSS je manje čest (vidjeti dio 4.4).

Tromboembolija se javlja vrlo rijetko, a obično je praćena teškim OHSS-om (vidjeti dio 4.4).

Učestalost pojavljivanja opisana je sljedećom terminologijom:

Vrlo često (≥ 1/10)

Često (≥ 1/100 i < 1/10)

Manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) Rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000)

Vrlo rijetko (< 1/10 000)

Liječenje žena

Poremećaji imunološkog sustava

Vrlo rijetko:

blage do teške reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaktičke reakcije i šok

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često:

glavobolja

Krvožilni poremećaji

Vrlo rijetko:

tromboembolija, obično povezana s teškim OHSS-om (vidjeti dio 4.4)

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Vrlo rijetko:

egzacerbacija ili pogoršanje astme

Poremećaji probavnog sustava

Često:

bol u abdomenu, distenzija abdomena, nelagoda u abdomenu, mučnina,

 

povraćanje, proljev

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Vrlo često:

ciste na jajnicima

Često:

blagi ili umjereni OHSS (uključujući pridružene simptome)

Manje često:

teški OHSS (uključujući i pridružene simptome) (vidjeti dio 4.4)

Rijetko:

komplikacije teškog OHSS-a

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često:

reakcije na mjestu injiciranja (bol, eritem, hematom, oticanje i/ili iritacija na

 

mjestu injiciranja)

Liječenje muškaraca

Poremećaji imunološkog sustava

Vrlo rijetko:

blage do teške reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaktičke reakcije i šok

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Vrlo rijetko:

egzacerbacija ili pogoršanje astme

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često:

akne

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Često:

ginekomastija, varikokela

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često:

reakcije na mjestu injiciranja (bol, eritem, hematom, oticanje i/ili iritacija na

 

mjestu injiciranja)

Pretrage

Često:

povećanje tjelesne težine

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Učinci predoziranja folitropinom alfa nisu poznati, no ipak postoji mogućnost pojave OHSS-a (vidjeti dio 4.4).

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Spolni hormoni i modulatori spolnog sustava, gonadotropini, ATK oznaka: G03GA05.

Bemfola je biosličan lijek, odnosno lijek koji se svojom kakvoćom, sigurnošću i djelotvornošću pokazao sličnim referentnom lijeku GONAL-f. Detaljnije informacije dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Farmakodinamički učinci

U žena je najvažniji učinak koji proizlazi iz parenteralne primjene FSH-a razvoj zrelih Graafovih folikula. U žena s anovulacijom, cilj terapije folitropinom alfa je razviti jedan zreli Graafov folikul iz kojeg će se nakon primjene hCG-a osloboditi jajna stanica.

Klinička djelotvornost i sigurnost u žena

U kliničkim su ispitivanjima pacijentice s teškim nedostatkom FSH-a i LH-a definirane razinom endogenog LH-a u serumu < 1,2 IU/l, kako je izmjereno u središnjem laboratoriju. Međutim, treba uzeti u obzir da postoje varijacije između mjerenja LH-a provedenih u različitim laboratorijima.

Klinička ispitivanja koja su uspoređivala r-hFSH (folitropin alfa) i urinarni FSH pri medicinski potpomognutoj oplodnji (vidjeti tablicu 1 ispod) i indukciji ovulacije pokazale su da je folitropin alfa učinkovitiji od urinarnog FSH-a u smislu manje ukupne doze i kraćeg vremena terapije potrebnog za poticanje sazrijevanja folikula.

Kod medicinski potpomognute oplodnje, folitropin alfa je pri manjoj ukupnoj dozi i uz kraće trajanje terapije nego kod urinarnog FSH rezultirao većim brojem dobivenih oocita u usporedbi s urinarnim FSH-om.

Tablica 1: Rezultati ispitivanja GF 8407 (randomizirano ispitivanje s usporednim skupinama koja je uspoređivalo djelotvornost i sigurnost folitropina alfa s onima urinarnog FSH-a pri medicinski potpomognutoj oplodnji)

 

folitropin alfa

urinarni FSH

 

(n = 130)

(n = 116)

Broj dobivenih oocita

11,0

± 5,9

8,8 ± 4,8

Broj dana potrebnih za stimulaciju

11,7

± 1,9

14,5

± 3,3

primjenom FSH-a

 

 

 

 

Ukupan broj potrebnih doza FSH-a

27,6

± 10,2

40,7

± 13,6

(broj ampula FSH-a od 75 IU )

 

 

 

 

Potreba za povećanjem doze (%)

56,2

 

85,3

 

Razlike između dvije grupe bile su statistički značajne (p<0,05) za sve navedene kriterije.

Klinička djelotvornost i sigurnost u muškaraca

U muškaraca s manjkom FSH-a, primjena folitropina alfa istovremeno s hCG-om kroz najmanje 4 mjeseca potiče spermatogenezu.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Nakon intravenske primjene, folitropin alfa se raspoređuje u prostor izvanstanične tekućine uz početni poluvijek od približno 2 sata te se eliminira iz tijela uz terminalni poluvijek od približno 1 dana. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 10 l, a ukupni klirens 0,6 l/sat. Jedna osmina doze folitropina alfa izlučuje se u mokraću.

Nakon supkutane primjene, apsolutna bioraspoloživost iznosi oko 70%. Nakon ponovljene primjene, folitropin alfa nakuplja se trostruko, a stanje dinamičke ravnoteže postiže se nakon 3 - 4 dana. U žena sa supresijom lučenja endogenog gonadotropina, pokazalo se da folitropin alfa ipak učinkovito stimulira razvoj folikula i steroidogenezu, unatoč nemjerljivim razinama LH-a.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja toksičnosti pojedinačnih i ponovljenih doza i genotoksičnosti osim onih navedenih u drugim dijelovima ovog Sažetka opisa svojstava lijeka.

U štakora koji su bili izloženi farmakološkim dozama folitropina alfa (≥ 40 IU/kg na dan) tijekom duljih razdoblja dokazano je smanjenje plodnosti.

Primjena visokih doza (≥ 5 IU/kg na dan) folitropina alfa uzrokuje smanjenje broja vitalnih fetusa bez teratogenog učinka, te distociju sličnu onoj koja se javlja kod urinarnog menopauzalnog gonadotropina (hMG). No, budući da Bemfola nije indicirana u trudnoći, ovi podaci imaju ograničen klinički značaj.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

poloksamer 188 saharoza metionin

natrijev hidrogenfosfat dihidrat natrijev dihidrogenfosfat dihidrat fosfatna kiselina

voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 °C - 8 °C). Ne zamrzavati.

Prije otvaranja i unutar roka valjanosti, lijek se može izvaditi i čuvati izvan hladnjaka do 3 mjeseca na 25°C ili ispod 25°C, bez ponovnog odlaganja u hladnjak. Lijek se mora zbrinuti ako se ne iskoristi nakon 3 mjeseca.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

0,50 ml otopine za injekciju u ulošku od 1,5 ml (staklo tipa I), s čepom klipa (halobutilna guma) i aluminijskim sigurnosnim zatvaračem s gumenim uloškom.

Veličine pakiranja: 1, 5 i 10 napunjenih brizgalica. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja. Jedna igla i jedna vata natopljena alkoholom, za uporabu kod primjene brizgalicom.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Vidjeti uputu o lijeku.

Otopina se ne smije primijeniti ako sadrži čestice ili nije bistra.

Bemfola 300 IU/0,50 ml (22 mikrograma/0,5 ml) je izrađena tako da ne dopušta uklanjanje uloška.

Iskorištene brizgalica i igla moraju se odložiti u otpad odmah nakon injiciranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budimpešta Mađarska

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/13/909/004

EU/1/13/909/012

EU/1/13/909/013

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 27.03.2014.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem.Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Bemfola 450 IU/0,75 ml otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan ml otopine sadrži 600 IU (što odgovara 44 mikrograma) folitropina alfa*. Jedna napunjena brizgalica osigurava primjenu 450 IU (što odgovara 33 mikrograma) u 0,75 ml.

* rekombinantni humani folikulostimulirajući hormon (r-hFSH), proizveden u stanicama jajnika kineskog hrčka (CHO) tehnologijom rekombinantne DNK.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici (injekcija).

Bistra, bezbojna otopina.

pH otopine je 6,7 - 7,3.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

U odraslih žena

Anovulacija (uključujući bolest policističnih jajnika [engl. polycystic ovarian disease, PCOD]) u žena koje ne reagiraju na terapiju klomifencitratom.

Stimulacija razvoja većeg broja folikula u pacijentica kod kojih se stimulira superovulacija za metode medicinski potpomognute oplodnje kao što su in vitro umjetna oplodnja (engl. in vitro fertilisation, IVF), transfer gamete u jajovod (engl. gamete intra-fallopian transfer, GIFT) i transfer zigote u jajovod (engl. zygote intra-fallopian transfer, ZIFT).

Folitropin alfa se u kombinaciji s pripravkom luteinizirajućeg hormona (LH) preporučuje za stimulaciju razvoja folikula u žena s teškim nedostatkom LH-a i FSH-a. U kliničkim ispitivanjima te su pacijentice definirane razinom endogenog LH-a u serumu < 1,2 IU/l.

U odraslih muškaraca

Folitropin alfa je indiciran za stimulaciju spermatogeneze u muškaraca s kongenitalnim ili stečenim hipogonadotropnim hipogonadizmom uz istodobnu terapiju humanim korionskim gonadotropinom (engl. human Chorionic Gonadotrophin, hCG).

4.2 Doziranje i način primjene

Terapiju lijekom Bemfola treba započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju poremećaja plodnosti.

Pacijentima se mora dati točan broj brizgalica za njihovo liječenje te ih se mora podučiti kako pravilno primjenjivati tehnike ubrizgavanja lijeka.

Doziranje

Navedene preporučene doze za folitropin alfa su one koje se inače koriste za urinarni FSH. Klinička procjena folitropina alfa upućuje na to da se njegove dnevne doze, režimi primjene i metode praćenja terapije ne bi trebali razlikovati od onih koji se trenutno koriste za pripravke koji sadrže urinarni FSH. Uputno je pridržavati se početnih doza koje su navedene u daljnjem tekstu.

Usporedna klinička ispitivanja pokazala su da su pacijenticama u prosjeku potrebne manje kumulativne doze i kraće trajanje terapije folitropinom alfa u usporedbi s urinarnim FSH-om. Stoga se smatra prikladnim davati manje ukupne doze folitropina alfa od doza koje se obično koriste za urinarni FSH, ne samo radi optimiziranja razvoja folikula, nego i radi umanjivanja rizika od neželjene hiperstimulacije jajnika (vidjeti dio 5.1).

Žene s anovulacijom (uključujući sindrom policističnih jajnika)

Bemfola se može primjenjivati u obliku dnevnih injekcija. U pacijentica s menstruacijom terapiju treba započeti unutar prvih 7 dana od početka menstrualnog ciklusa.

Uobičajeni režim započinje sa 75-150 IU FSH-a na dan te se povećava za 37,5 ili 75 IU u intervalima od 7 ili još bolje 14 dana, po potrebi, kako bi se postigao odgovarajući, ali ne i pretjerani odgovor. Terapiju treba prilagoditi individualnom odgovoru pacijentice, koji se procjenjuje mjerenjem veličine folikula ultrazvukom i/ili mjerenjem lučenja estrogena. Najveća dnevna doza obično nije veća od 225 IU FSH-a. Ako nema povoljnog odgovora pacijentice nakon 4 tjedna od početka terapije, taj ciklus treba prekinuti i napraviti daljnju procjenu stanja pacijentice, nakon čega pacijentica može ponovno započeti terapiju većom početnom dozom od one u prekinutom ciklusu.

Kada se postigne optimalan odgovor, potrebno je dati jednu injekciju od 250 mikrograma rekombinantnog humanog koriogonadotropina alfa (r-hCG) ili 5000 IU - 10 000 IU humanog korionskog gonadotropina 24 - 48 sati nakon zadnje injekcije folitropina alfa. Pacijentici se preporučuje spolni odnos na dan injekcije hCG-a i dan poslije. Alternativa je provođenje intrauterine inseminacije (IUI).

U slučaju pretjeranog odgovora, potrebno je obustaviti terapiju i ne primijeniti hCG (vidjeti dio 4.4). Terapiju treba ponovno započeti u idućem ciklusu manjom dozom u odnosu na prethodni ciklus.

Žene kod kojih se stimulira ovulacija za razvoj većeg broja folikula prije in vitro umjetne oplodnje ili neke druge metode medicinski potpomognute oplodnje.

Uobičajeni režim terapije za superovulaciju uključuje primjenu 150-225 IU folitropina alfa dnevno, počevši 2. ili 3. dana ciklusa. Liječenje se nastavlja sve dok se ne postigne odgovarajući razvoj folikula (što se ocjenjuje praćenjem koncentracije estrogena u serumu i/ili pregledom ultrazvukom), a doza se prilagođava ovisno o odgovoru pacijentice, obično do maksimalno 450 IU na dan. Općenito se adekvatni razvoj folikula postiže prosječno 10. dana terapije (raspon je od 5 do 20 dana).

Jedna injekcija od 250 mikrograma rekombinantnog r-hCG-a ili 5000 IU do najviše 10 000 IU hCG-a daje se 24 do 48 sati nakon zadnje injekcije folitropina alfa kako bi se potaknulo konačno sazrijevanje folikula.

Uobičajena je primjena agonista ili antagonista hormona koji oslobađa gonadotropin (engl. gonadotropin-releasing hormone, GnRH) kako bi se negativnom povratnom spregom suprimirao porast endogenog LH-a i kontrolirala tonička razina LH-a. Prema uobičajenom protokolu, terapija

folitropinom alfa započinje približno 2 tjedna nakon početka terapije agonistom, a oba se lijeka nastavljaju primjenjivati sve dok se ne postigne zadovoljavajući razvoj folikula. Primjerice, nakon dva tjedna primjene agonista započinje primjena 150-225 IU folitropina alfa tijekom prvih 7 dana. Nakon toga se doza prilagođava ovisno o odgovoru jajnika.

Sveukupno iskustvo s in vitro oplodnjom upućuje na to da stopa uspješnosti terapije općenito ostaje stabilna prilikom prva 4 pokušaja, a potom se postupno smanjuje.

Žene s anovulacijom kao posljedicom teškog nedostatka LH-a i FSH-a.

Kod žena s nedostatkom LH-a i FSH-a (hipogonadotropni hipogonadizam), cilj terapije lijekom Bemfola u kombinaciji s lutropinom alfa je razviti jedan zreli Graafov folikul iz kojeg će se osloboditi oocit nakon primjene humanog korionskog gonadotropina (hCG). Folitropin alfa treba primjenjivati u obliku dnevnih injekcija istodobno s lutropinom alfa. Budući da ove pacijentice pate od amenoreje i imaju slabo lučenje endogenog estrogena, terapija se može započeti u bilo kojem trenutku.

Preporučeni režim terapije započinje sa 75 IU lutropina alfa dnevno, zajedno sa 75-150 IU FSH-a. Terapiju treba prilagoditi individualnom odgovoru pacijentice, koji procjenjujemo mjerenjem veličine folikula ultrazvukom i mjerenjem odgovora estrogena.

Ako se utvrdi da treba povećati dozu FSH-a, poželjno je prilagođavati dozu u intervalima od 7 do 14 dana, po mogućnosti u koracima od 37,5 do 75 IU. Prihvatljivo je produžiti trajanje stimulacije na najviše 5 tjedana po ciklusu.

Kada se postigne optimalan odgovor na terapiju, treba dati jednu injekciju s 250 mikrograma r-hCG-a ili 5000 - 10 000 IU hCG-a 24 - 48 sati nakon zadnje injekcije folitropina alfa i lutropina alfa. Pacijentici se preporučuje spolni odnos na dan injekcije hCG-a i dan poslije.

Alternativa je provođenje intrauterine inseminacije (IUI).

Može se razmotriti i podržavanje luteinske faze budući da manjak tvari s luteotropnim djelovanjem (LH/hCG) nakon ovulacije može dovesti do preranog propadanja žutog tijela.

U slučaju pretjeranog odgovora organizma potrebno je obustaviti terapiju i prestati primjenjivati hCG. Terapiju treba ponovno započeti u idućem ciklusu dozom FSH-a koja je manja u odnosu na prethodni ciklus.

Muškarci s hipogonadotropnim hipogonadizmom

Lijek Bemfola treba primjenjivati u dozi od 150 IU tri puta tjedno, istodobno s hCG-om, kroz najmanje 4 mjeseca. Ako nakon tog razdoblja pacijent ne odgovara na terapiju, navedena se kombinacija lijekova može nastaviti primjenjivati; dosadašnje kliničko iskustvo upućuje na to da je za postizanje spermatogeneze ponekad potrebna terapija koja traje najmanje 18 mjeseci.

Posebne populacije

Starija populacija

Nema relevantne primjene folitropina alfa u starijoj populaciji. Sigurnost i učinkovitost folitropina alfa u pacijenata starije dobi nisu ustanovljene.

Oštećenje jetre ili bubrega

Sigurnost, djelotvornost i farmakokinetika folitropina alfa u pacijenata s oštećenjem jetre ili bubrega nisu ustanovljene.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene folitropina alfa u pedijatrijskoj populaciji.

Način primjene

Bemfola je namijenjena za supkutanu primjenu. Prvu injekciju lijeka Bemfola treba primijeniti pod izravnim nadzorom liječnika. Samostalna primjena lijeka Bemfola preporučuje se samo kod pacijenata koji su dovoljno motivirani, odgovarajuće podučeni i koji se mogu posavjetovati sa stručnjakom.

Budući da je napunjena brizgalica s jednodoznim uloškom lijeka Bemfola namijenjena samo za jednu injekciju, pacijentima se moraju dati jasne upute kako bi se izbjegla pogrešna primjena jednodozne formulacije.

Za upute o primjeni napunjenom brizgalicom vidjeti dio 6.6 i Uputu o lijeku.

4.3 Kontraindikacije

preosjetljivost na djelatnu tvar folitropin alfa, FSH ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

tumori hipotalamusa ili hipofize

povećani jajnici ili ciste na jajnicima koje nisu uzrokovane sindromom policističnih jajnika

ginekološka krvarenja nepoznate etiologije

karcinom jajnika, maternice ili dojke.

Folitropin alfa ne smije se koristiti kada se ne može postići učinkovit odgovor, primjerice, u sljedećim slučajevima:

primarno zatajenje rada jajnika

malformacije spolnih organa koje su nespojive s trudnoćom

fibroidni tumori maternice nespojivi s trudnoćom

primarna insuficijencija testisa.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Folitropin alfa snažna je gonadotropna tvar sposobna izazvati blage do teške nuspojave i trebaju je primjenjivati samo oni liječnici koji su detaljno upoznati s problemima neplodnosti i njihovim liječenjem.

Terapija gonadotropinom zahtijeva određenu vremensku obvezu liječnika i pomoćnih zdravstvenih djelatnika te postojanje odgovarajuće opreme i mogućnosti praćenja postupka liječenja neplodnosti. U žena, sigurna i učinkovita primjena folitropina alfa iziskuje redovito praćenje odgovora jajnika ultrazvukom, samostalno ili po mogućnosti u kombinaciji s mjerenjem razine estradiola u serumu. Među pacijentima mogu postojati razlike u odgovoru na FSH, pri čemu je kod nekih pacijenata moguć slab odgovor na FSH, a kod drugih pak pretjeran odgovor. I kod žena i kod muškaraca treba koristiti najnižu učinkovitu dozu u odnosu na cilj terapije.

Porfirija

Pacijente koji boluju od porfirije ili imaju porfiriju u obitelji treba pažljivo pratiti za vrijeme liječenja folitropinom alfa. Pogoršanje ili prva pojava te bolesti može zahtijevati prekid terapije.

Liječenje žena

Prije početka terapije treba napraviti prikladnu procjenu neplodnosti para i utvrditi moguće kontraindikacije za trudnoću. Posebno treba provjeriti boluju li pacijentice od hipotireoze, smanjene aktivnosti kore nadbubrežne žlijezde ili hiperprolaktinemije te primijeniti odgovarajuću specifičnu terapiju.

Pacijentice kod kojih se provodi stimulacija rasta folikula, bilo kao terapija za anovulatornu neplodnost ili zbog procedura vezanih uz metode medicinski potpomognute oplodnje, mogu doživjeti povećanje jajnika ili razviti hiperstimulaciju. Pridržavanje preporučenog doziranja i režima primjene folitropina alfa te pažljivo praćenje terapije smanjit će incidenciju takvih pojava. Da bi točno tumačio indekse razvoja i sazrijevanja folikula, liječnik mora imati određeno iskustvo u interpretaciji relevantnih testova.

U kliničkim je ispitivanjima dokazana povećana osjetljivost jajnika na folitropin alfa kada se on primjenjivao zajedno s lutropinom alfa. Ako se utvrdi da treba povećati dozu FSH-a, poželjno je prilagođavati dozu u intervalima od 7 do 14 dana, po mogućnosti u koracima od 37,5 do 75 IU.

Nisu izravno uspoređene terapija folitropinom alfa/LH-om i terapija humanim menopauzalnim gonadotropinom (hMG). Usporedbe utemeljene na dosadašnjim podacima ukazuju na to da je stopa ovulacije postignuta kombinacijom folitropina alfa/LH slična onoj postignutoj hMG-om.

Sindrom hiperstimulacije jajnika (engl. ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS)

Određen stupanj povećanja jajnika očekivan je učinak kontrolirane stimulacije jajnika. Češći je u žena sa sindromom policističnih jajnika te obično prolazi bez liječenja.

Za razliku od nekompliciranog povećanja jajnika, OHSS je medicinsko stanje koje se može manifestirati u rastućim stupnjevima težine. Uključuje izraženo povećanje jajnika, visoku razinu spolnih steroidnih hormona u serumu i povećanje vaskularne propusnosti, čija posljedica može biti nakupljanje tekućine u peritonealnoj, pleuralnoj, a rijetko i u perikardijalnoj šupljini.

U teškim slučajevima OHSS-a mogu se uočiti sljedeći simptomi: bol u abdomenu, distenzija abdomena, veliko povećanje jajnika, povećanje tjelesne težine, dispneja, oligurija i gastrointestinalni simptomi, uključujući mučninu, povraćanje i proljev. Klinička procjena može otkriti hipovolemiju, hemokoncentraciju, poremećaj ravnoteže elektrolita, ascites, krv u trbušnoj šupljini, pleuralni izljev, hidrotoraks ili akutni respiratorni distres. Vrlo rijetko, teški OHSS može biti popraćen komplikacijama kao što su torzija jajnika ili tromboembolijski događaji poput plućne embolije, ishemijskog moždanog udara ili infarkta miokarda.

Neovisni faktori rizika za razvoj OHSS-a uključuju sindrom policističnih jajnika, visoku apsolutnu razinu ili brzo rastuću razinu estradiola u serumu (npr. > 900 pg/ml ili > 3 300 pmol/l tijekom anovulacije; > 3 000 pg/ml ili > 11 000 pmol/l tijekom medicinski potpomognute oplodnje) i velik broj folikula jajnika u razvoju (npr. > 3 folikula promjera ≥ 14 mm tijekom anovulacije; ≥ 20 folikula promjera ≥ 12 mm tijekom medicinski potpomognute oplodnje).

Pridržavanjem preporučenih doza i režima primjene folitropina alfa minimizira se rizik od hiperstimulacije jajnika (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). Preporučuje se praćenje ciklusa stimulacije pregledima ultrazvukom i mjerenjima razine estradiola za rano prepoznavanje faktora rizika.

Postoje dokazi koji upućuju na to da hCG ima ključnu ulogu u poticanju OHSS-a i da taj sindrom može postati teži te se produžiti ako dođe do trudnoće. Stoga, ako se pojave simptomi hiperstimulacije jajnika, kao što su razina estradiola u serumu > 5 500 pg/ml ili > 20 200 pmol/l i/ili ≥ 40 folikula ukupno, preporučuje se prestanak primjene hCG-a, a pacijentica se treba suzdržavati od spolnog odnosa ili upotrebljavati mehaničke metode kontracepcije najmanje 4 dana. OHSS može napredovati brzo (unutar 24 sata) ili tijekom nekoliko dana te prerasti u ozbiljno medicinsko stanje. Najčešće se javlja nakon prekida hormonskog liječenja i doseže maksimum približno 7 - 10 dana nakon liječenja. Pacijentice stoga treba pratiti najmanje dva tjedna nakon primjene hCG-a.

Kod metoda medicinski potpomognute oplodnje, aspiriranje svih folikula prije ovulacije može umanjiti pojavu hiperstimulacije.

Blagi ili umjereni OHSS obično prestaje spontano. Ako dođe do razvoja teškog oblika OHSS-a, liječenje gonadotropinima treba obustaviti (ako još traje), a pacijenticu hospitalizirati i započeti odgovarajuću terapiju.

Višeplodne trudnoće

U pacijentica koje su podvrgnute indukciji ovulacije povećana je incidencija višeplodnih trudnoća u usporedbi s prirodnim začećem. Većina višestrukih začeća rezultira blizancima. Višeplodna trudnoća, pogotovo ona s velikim brojem plodova, nosi povećan rizik od neželjenih pojava u vrijeme trudnoće i u perinatalnom razdoblju.

Kako bi se minimizirao rizik od višeplodnih trudnoća, preporučuje se pažljivo praćenje odgovora jajnika.

Rizik od višeplodne trudnoće nakon metoda medicinski potpomognute oplodnje prvenstveno je povezan s brojem prenesenih embrija, njihovom kvalitetom i dobi pacijentice.

Prije početka terapije, pacijentice treba upozoriti na potencijalan rizik od rođenja većeg broja djece.

Gubitak trudnoće

Incidencija gubitka trudnoće u vidu spontanog pobačaja ili prekida trudnoće veća je u pacijentica kod kojih se provodi stimulacija rasta folikula za poticanje ovulacije ili za metode medicinski potpomognute oplodnje u odnosu na prirodno začeće.

Ektopična trudnoća

Žene koje u anamnezi imaju bolest jajovoda izložene su većem riziku od ektopične trudnoće, bilo da je do trudnoće došlo spontanim začećem ili uz pomoć terapije za neplodnost. Prevalencija ektopičnih trudnoća nakon potpomognute oplodnje veća je u usporedbi s općom populacijom.

Neoplazme u reprodukcijskom sustavu

Postoje izvješća o neoplazmama jajnika i drugih dijelova reprodukcijskog sustava, kako benignima tako i malignima, u žena koje su prošle više ciklusa liječenja neplodnosti. Još nije utvrđeno povećava li terapija gonadotropinima rizik od razvoja ovih tumora u neplodnih žena ili ne.

Kongenitalne malformacije

Prevalencija kongenitalnih malformacija nakon primjene metoda medicinski potpomognute oplodnje može biti blago povećana u odnosu na spontana začeća. Smatra se da je to posljedica razlika u značajkama roditelja (na primjer: dob majke, značajke sperme) i višeplodnih trudnoća.

Tromboembolije

U žena s nedavnom ili trenutno prisutnom tromboembolijskom bolešću ili u žena s opće prepoznatim faktorima rizika za tromboembolijske događaje, kao što su osobna ili obiteljska anamneza, liječenje gonadotropinima može još više povećati rizik od pogoršanja ili pojave takvih događaja. U tih žena dobrobiti primjene gonadotropina treba usporediti s rizicima. No, treba imati na umu da trudnoća sama po sebi, baš kao i OHSS, također nosi povećan rizik od tromboembolijskih događaja.

Liječenje muškaraca

Povećana razina endogenog FSH-a znak je primarne insuficijencije testisa. Ovi pacijenti ne reagiraju na terapiju folitropinom alfa/hCG-om. Folitropin alfa ne smije se koristiti kada se ne može postići učinkovit odgovor.

Preporučuje se analizirati sjeme 4 - 6 mjeseci nakon početka terapije, što je dio ocjene odgovora na terapiju.

Sadržaj natrija

Bemfola sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Istodobna primjena folitropina alfa s drugim lijekovima koji se koriste za stimuliranje ovulacije (na primjer hCG, klomifencitrat) može pojačati folikularni odgovor, dok istodobna primjena agonista ili antagonista GnRH-a u cilju smanjenja osjetljivosti hipofize može povećati dozu folitropina alfa potrebnu za postizanje adekvatnog odgovora jajnika. Ne postoje izvješća ni o jednoj drugoj klinički značajnoj interakciji između lijekova za vrijeme primjene folitropina alfa.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ne postoji indikacija za korištenje lijeka Bemfola tijekom trudnoće. Podaci o ograničenom broju izloženih trudnoća (manje od 300 ishoda trudnoća) ne pokazuju malformacijski učinak ni fetalnu/neonatalnu toksičnost folitropina alfa.

U ispitivanjima na životinjama nije primijećen teratogeni učinak (vidjeti dio 5.3). U slučaju primjene za vrijeme trudnoće, ne postoji dovoljno kliničkih podataka kojima bi se isključio teratogeni učinak folitropina alfa.

Dojenje

Bemfola nije indicirana za vrijeme dojenja.

Plodnost

Bemfola je indicirana za primjenu kod neplodnosti (vidjeti dio 4.1).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Očekuje se da Bemfola neće utjecati ili da će zanemarivo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Najčešće prijavljivane nuspojave obuhvaćaju glavobolju, ciste na jajnicima i lokalne reakcije na mjestu injiciranja (npr. bol, eritem, hematom, oticanje i/ili iritacija na mjestu injiciranja).

Često je prijavljen blag ili umjeren sindrom hiperstimulacije jajnika (OHSS), koji treba smatrati intrinzičnim rizikom postupka stimulacije. Teški OHSS je manje čest (vidjeti dio 4.4).

Tromboembolija se javlja vrlo rijetko, a obično je praćena teškim OHSS-om (vidjeti dio 4.4).

Učestalost pojavljivanja opisana je sljedećom terminologijom:

Vrlo često (≥ 1/10)

Često (≥ 1/100 i < 1/10)

Manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) Rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000)

Vrlo rijetko (< 1/10 000)

Liječenje žena

Poremećaji imunološkog sustava

Vrlo rijetko:

blage do teške reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaktičke reakcije i šok

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često:

glavobolja

Krvožilni poremećaji

Vrlo rijetko:

tromboembolija, obično povezana s teškim OHSS-om (vidjeti dio 4.4)

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Vrlo rijetko:

egzacerbacija ili pogoršanje astme

Poremećaji probavnog sustava

Često:

bol u abdomenu, distenzija abdomena, nelagoda u abdomenu, mučnina,

 

povraćanje, proljev

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Vrlo često:

ciste na jajnicima

Često:

blagi ili umjereni OHSS (uključujući pridružene simptome)

Manje često:

teški OHSS (uključujući i pridružene simptome) (vidjeti dio 4.4)

Rijetko:

komplikacije teškog OHSS-a

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često:

reakcije na mjestu injiciranja (bol, eritem, hematom, oticanje i/ili iritacija na

 

mjestu injiciranja)

Liječenje muškaraca

Poremećaji imunološkog sustava

Vrlo rijetko:

blage do teške reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaktičke reakcije i šok

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Vrlo rijetko:

egzacerbacija ili pogoršanje astme

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često:

akne

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Često:

ginekomastija, varikokela

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često:

reakcije na mjestu injiciranja (bol, eritem, hematom, oticanje i/ili iritacija na

 

mjestu injiciranja)

Pretrage

Često:

povećanje tjelesne težine

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Učinci predoziranja folitropinom alfa nisu poznati, no ipak postoji mogućnost pojave OHSS-a (vidjeti dio 4.4).

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Spolni hormoni i modulatori spolnog sustava, gonadotropini, ATK oznaka: G03GA05.

Bemfola je biosličan lijek, odnosno lijek koji se svojom kakvoćom, sigurnošću i djelotvornošću pokazao sličnim referentnom lijeku GONAL-f. Detaljnije informacije dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Farmakodinamički učinci

U žena je najvažniji učinak koji proizlazi iz parenteralne primjene FSH-a razvoj zrelih Graafovih folikula. U žena s anovulacijom, cilj terapije folitropinom alfa je razviti jedan zreli Graafov folikul iz kojeg će se nakon primjene hCG-a osloboditi jajna stanica.

Klinička djelotvornost i sigurnost u žena

U kliničkim su ispitivanjima pacijentice s teškim nedostatkom FSH-a i LH-a definirane razinom endogenog LH-a u serumu < 1,2 IU/l, kako je izmjereno u središnjem laboratoriju. Međutim, treba uzeti u obzir da postoje varijacije između mjerenja LH-a provedenih u različitim laboratorijima.

Klinička ispitivanja koja su uspoređivala r-hFSH (folitropin alfa) i urinarni FSH pri medicinski potpomognutoj oplodnji (vidjeti tablicu 1 ispod) i indukciji ovulacije pokazale su da je folitropin alfa učinkovitiji od urinarnog FSH-a u smislu manje ukupne doze i kraćeg vremena terapije potrebnog za poticanje sazrijevanja folikula.

Kod medicinski potpomognute oplodnje, folitropin alfa je pri manjoj ukupnoj dozi i uz kraće trajanje terapije nego kod urinarnog FSH rezultirao većim brojem dobivenih oocita u usporedbi s urinarnim FSH-om.

Tablica 1: Rezultati ispitivanja GF 8407 (randomizirano ispitivanje s usporednim skupinama koja je uspoređivalo djelotvornost i sigurnost folitropina alfa s onima urinarnog FSH-a pri medicinski potpomognutoj oplodnji)

 

folitropin alfa

urinarni FSH

 

(n = 130)

(n = 116)

Broj dobivenih oocita

11,0

± 5,9

8,8 ± 4,8

Broj dana potrebnih za stimulaciju

11,7

± 1,9

14,5

± 3,3

primjenom FSH-a

 

 

 

 

Ukupan broj potrebnih doza FSH-a

27,6

± 10,2

40,7

± 13,6

(broj ampula FSH-a od 75 IU )

 

 

 

 

Potreba za povećanjem doze (%)

56,2

 

85,3

 

Razlike između dvije grupe bile su statistički značajne (p<0,05) za sve navedene kriterije.

Klinička djelotvornost i sigurnost u muškaraca

U muškaraca s manjkom FSH-a, primjena folitropina alfa istovremeno s hCG-om kroz najmanje 4 mjeseca potiče spermatogenezu.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Nakon intravenske primjene, folitropin alfa se raspoređuje u prostor izvanstanične tekućine uz početni poluvijek od približno 2 sata te se eliminira iz tijela uz terminalni poluvijek od približno 1 dana. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 10 l, a ukupni klirens 0,6 l/sat. Jedna osmina doze folitropina alfa izlučuje se u mokraću.

Nakon supkutane primjene, apsolutna bioraspoloživost iznosi oko 70%. Nakon ponovljene primjene, folitropin alfa nakuplja se trostruko, a stanje dinamičke ravnoteže postiže se nakon 3 - 4 dana. U žena sa supresijom lučenja endogenog gonadotropina, pokazalo se da folitropin alfa ipak učinkovito stimulira razvoj folikula i steroidogenezu, unatoč nemjerljivim razinama LH-a.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja toksičnosti pojedinačnih i ponovljenih doza i genotoksičnosti osim onih navedenih u drugim dijelovima ovog Sažetka opisa svojstava lijeka.

U štakora koji su bili izloženi farmakološkim dozama folitropina alfa (≥ 40 IU/kg na dan) tijekom duljih razdoblja dokazano je smanjenje plodnosti.

Primjena visokih doza (≥ 5 IU/kg na dan) folitropina alfa uzrokuje smanjenje broja vitalnih fetusa bez teratogenog učinka, te distociju sličnu onoj koja se javlja kod urinarnog menopauzalnog gonadotropina (hMG). No, budući da Bemfola nije indicirana u trudnoći, ovi podaci imaju ograničen klinički značaj.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

poloksamer 188 saharoza metionin

natrijev hidrogenfosfat dihidrat natrijev dihidrogenfosfat dihidrat fosfatna kiselina

voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 °C - 8 °C). Ne zamrzavati.

Prije otvaranja i unutar roka valjanosti, lijek se može izvaditi i čuvati izvan hladnjaka do 3 mjeseca na 25°C ili ispod 25°C, bez ponovnog odlaganja u hladnjak. Lijek se mora zbrinuti ako se ne iskoristi nakon 3 mjeseca.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

0,75 ml otopine za injekciju u ulošku od 1,5 ml (staklo tipa I), s čepom klipa (halobutilna guma) i aluminijskim sigurnosnim zatvaračem s gumenim uloškom.

Veličine pakiranja: 1, 5 i 10 napunjenih brizgalica. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja. Jedna igla i jedna vata natopljena alkoholom, za uporabu kod primjene brizgalicom.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Vidjeti uputu o lijeku.

Otopina se ne smije primijeniti ako sadrži čestice ili nije bistra.

Bemfola 450 IU/0,75 ml (33 mikrograma/0,75 ml) je izrađena tako da ne dopušta uklanjanje uloška.

Iskorištene brizgalica i igla moraju se odložiti u otpad odmah nakon injiciranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budimpešta Mađarska

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/13/909/005

EU/1/13/909/014

EU/1/13/909/015

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 27.03.2014.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept