Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Benepali (etanercept) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L04AB01

Updated on site: 05-Oct-2017

Naziv lijekaBenepali
ATK šifraL04AB01
Tvaretanercept
ProizvođačSamsung Bioepis UK Limited 5th Floor Profile West 950 Great West Road Brentford TW8 9ES United Kingdom

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Benepali 25 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki.

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 25 mg etanercepta.

Etanercept je fuzijski protein kojeg čine Fc fragment i p75 receptor humanog čimbenika nekroze tumora (TNF) koji se proizvodi tehnologijom rekombinantne DNK u ekspresijskom sustavu stanica sisavaca iz jajnika kineskog hrčka (CHF). Etanercept je dimer kimeričkog proteina koji se dobiva genskim inženjerstvom - fuzijom ekstracelularne domene receptora-2 ljudskog TNF-a za ligande (TNFR2/p75) s Fc domenom ljudskog IgG1. Ta Fc komponenta sadrži spojno mjesto, CH2 i CH3 regije, ali ne i regiju CH1 IgG1. Etanercept se sastoji od 934 aminokiseline i ima prividnu molekularnu težinu od otprilike 150 kilodaltona. Specifična aktivnost etanercepta iznosi 1,7 × 106 jedinica/mg.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju (injekcija).

Otopina je bistra do blago opalescentna, bezbojna ili svijetložuta, a pH joj iznosi 6,2 ± 0,3. Osmolalnost otopine je 325 ± 35 mOsm/kg.

4. KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Reumatoidni artritis

Benepali je u kombinaciji s metotreksatom indiciran za liječenje umjerenog do teškog aktivnog reumatoidnog artritisa u odraslih u slučaju neadekvatnog odgovora na antireumatske lijekove koji modificiraju tijek bolesti, uključivši metotreksat (osim ako je kontraindiciran).

Benepali se može davati kao monoterapija u slučaju nepodnošljivosti metotreksata ili kada je nastavak liječenja metotreksatom neodgovarajući.

Benepali je također indiciran u liječenju teškog, aktivnog i progresivnog reumatoidnog artritisa u odraslih koji prethodno nisu bili liječeni metotreksatom.

Pokazalo se da Benepali, kada je primijenjen sam ili u kombinaciji s metotreksatom, usporava progresiju oštećenja zglobova određenu rendgenskim snimanjem, a isto tako poboljšava i fizičku funkciju.

Juvenilni idiopatski artritis

Liječenje poliartritisa (s pozitivnim ili negativnim reumatoidnim faktorom) i produljenog oligoartritisa u djece i adolescenata od navršene 2 godine u kojih postoji neadekvatan odgovor na metotreksat ili ga dokazano ne podnose.

Liječenje psorijatičnog artritisa u adolescenata od navršenih 12 godina u kojih postoji neadekvatan odgovor na metotreksat ili ga dokazano ne podnose.

Liječenje artritisa povezanog s entezitisom u adolescenata od navršenih 12 godina u kojih postoji neadekvatan odgovor na konvencionalnu terapiju ili je dokazano ne podnose.

Etanercept nije ispitan u djece mlađe od 2 godine.

Psorijatični artritis

Liječenje aktivnog i progresivnog psorijatičnog artritisa u odraslih u slučaju prethodnog neadekvatnog odgovora na terapiju antireumatskim lijekovima koji modificiraju tijek bolesti. Pokazalo se da etanercept dovodi do poboljšanja fizičke funkcije u bolesnika s psorijatičnim artritisom te da smanjuje brzinu napredovanja oštećenja perifernih zglobova određenu pomoću rendgena u bolesnika s poliartikularnom simetričnom podvrstom bolesti.

Aksijalni spondiloartritis

Ankilozantni spondilitis

Liječenje odraslih osoba s teškim aktivnim ankilozantnim spondilitisom koje nisu pokazale adekvatan odgovor na konvencionalnu terapiju.

Aksijalni spondiloartritis bez radiografskih dokaza

Liječenje odraslih s teškim aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskih dokaza s objektivnim znakovima upale na koje upućuju povišene vrijednosti C-reaktivnog proteina (CRP) i/ili rezultati snimanja magnetskom rezonancijom (MR), a koji nisu imali odgovarajući odgovor na nesteroidne protuupalne lijekove (NSAIL).

Plak psorijaza

Liječenje odraslih s umjerenom do teškom plak psorijazom koji nisu pokazali odgovor na drugu sustavnu terapiju, uključujući ciklosporin, metotreksat ili psoralen i ultraljubičastu-A svjetlost (PUVA) ili je ta terapija kontraindicirana ili je bolesnici ne podnose (vidjeti dio 5.1).

Plak psorijaza dječje dobi

Liječenje kronične teške plak psorijaze u djece i adolescenata od navršene 6. godine kojima bolest nije odgovarajuće kontrolirana drugim sistemskim terapijama ili fototerapijom, ili ih bolesnici ne podnose.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje Benepalijem treba započeti i nadzirati liječnik specijalist s iskustvom u dijagnostici i liječenju reumatoidnog artritisa, juvenilnog idiopatskog artritisa, psorijatičnog artritisa, ankilozantnog spondilitisa, aksijalnog spondiloartrtitisa bez radiografskog dokaza, plak psorijaze ili plak psorijaze dječje dobi. Bolesnicima koji se liječe Benapalijem treba dati Karticu s upozorenjima za bolesnika.

Benepali je dostupan u jačinama od 25 i 50 mg.

Doziranje

Reumatoidni artritis

Preporučena doza je 25 mg etanercepta primijenjeno dvaput tjedno. Alternativno, primjena 50 mg jednom tjedno pokazala se sigurnom i učinkovitom (vidjeti dio 5.1).

Psorijatični artritis, ankilozantni spondilitis i aksijalni spondiloartritis bez radiografskog dokaza

Preporučena doza etanercepta je 25 mg primijenjeno dvaput tjedno, ili 50 mg primjenjeno jednom tjedno.

Za sve gore navedene indikacije, dostupni podaci upućuju da se klinički odgovor najčešće postiže unutar 12 tjedana terapije. Nastavak terapije treba pažljivo razmotriti u bolesnika bez odgovora u ovom vremenskom razdoblju.

Plak psorijaza

Preporučena doza etanercepta je 25 mg primijenjeno dvaput tjedno ili 50 mg primjenjeno jednom tjedno. Alternativno, može se primijeniti 50 mg dva puta tjedno do najviše 12 tjedana, nakon čega slijedi, ako je potrebno, liječenje dozom od 25 mg dvaput tjedno ili dozom od 50 mg primijenjeno jednom tjedno. Liječenje Benepalijem se mora nastaviti dok se ne postigne remisija, najdulje do 24 tjedna. Kontinuirana terapija duža od 24 tjedna može biti prikladna za neke odrasle bolesnike (vidjeti dio 5.1.). Liječenje se mora prekinuti u onih bolesnika koji nisu pokazali nikakav odgovor

nakon 12 tjedana. Ako je indicirano ponovno liječenje Benepalijem, moraju se slijediti gore navedene smjernice duljine liječenja. Primijenjena doza mora biti 25 mg dvaput tjedno ili 50 mg jednom tjedno.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Nije potrebna prilagodba doze.

Starije osobe

Nije potrebna prilagodba doze. Doziranje i način primjene jednaki su kao i u odraslih osoba starosti 18-64 godine.

Pedijatrijska populacija

Benepali je dostupan kao napunjena štrcaljka od 25 mg, kao napunjena štrcaljka od 50 mg i napunjena brizgalica od 50 mg.

Stoga Benepali nije moguće primjenjivati u pedijatrijskih bolesnika kojima treba manje od pune doze od 25 mg ili 50 mg. Pedijatrijski bolesnici koji trebaju dozu drugačiju od pune doze od 25 mg ili

50 mg, ne smiju primati Benepali. Ako je potrebna drugačija doza, potrebno je primijeniti druge pripravke enteracepta koji nude mogućnost takvo doziranja.

Doza etanercepta temelji se na tjelesnoj težini pedijatrijskih bolesnika. Bolesnici tjelesne težine manje od 62,5 kg trebaju primiti točnu dozu u mg/kg pripremljenu pomoću praška i otapala za otopinu za injekciju ili praška za otopinu za injekciju (vidjeti niže za doziranje kod određene indikacije). Bolesnicima tjelesne težine od 62,5 kg ili veće može se dati fiksna doza iz napunjene štrcaljke ili napunjene brizgalice.

Juvenilni idiopatski artritis

Preporučena doza je 0,4 mg/kg (do najviše 25 mg po dozi) primijenjena dva puta tjedno u obliku supkutane injekcije s razmakom između doza od 3 do 4 dana ili doza od 0,8 mg/kg (do najviše 50 mg po dozi) primijenjena jednom tjedno. Mora se razmotriti prekid liječenja u bolesnika koji ne pokazuju odgovor na terapiju nakon 4 mjeseca.

Za liječenje djece s juvenilnim idiopatskim artritisom tjelesne težine ispod 25 kg bile bi prikladnije bočice etanercepta jačine 10 mg.

Nisu provedena službena klinička ispitivanja u djece u dobi od 2 do 3 godine. Međutim, ograničeni podaci o sigurnosti primjene lijeka dobiveni iz registra bolesnika sugeriraju da je sigurnosni profil u djece između 2 i 3 godine starosti sličan onome koji je zabilježen u odraslih i djece u dobi od 4 godine ili više, kada se svaki tjedan dozira supkutano 0,8 mg/kg (vidjeti dio 5.1).

U djece mlađe od 2 godine općenito nije primjerena primjena etanercepta u indikaciji juvenilnog idiopatskog artritisa.

Pedijatrijska plak psorijaza (u dobi od 6 godina ili više)

Preporučena doza je 0,8 mg/kg (do maksimalno 50 mg po dozi) jednom tjedno u trajanju do 24 tjedna. Liječenje se mora prekinuti u bolesnika koji ne pokazuju odgovor na terapiju nakon 12 tjedana.

Ako je indicirano ponovno liječenje Benepalijem, moraju se slijediti gore navedene smjernice o trajanju terapije. Doza mora biti 0,8 mg/kg (do maksimalno 50 mg po dozi) jednom tjedno.

U djece mlađe od 6 godina općenito nije primjerena primjena etanercepta u indikaciji plak psorijaze.

Način primjene

Benepali je namijenjen za supkutanu primjenu (vidjeti dio 6.6).

Iscrpne upute za primjenu dane su u uputi o lijeku, u dijelu 7, “Upute za primjenu".

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Sepsa ili rizik od sepse.

Liječenje Benepalijem se ne smije započeti u bolesnika s aktivnim infekcijama, uključivši kronične i lokalizirane infekcije.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijekapotrebno je jasno evidentirati (ili navesti) u zdravstvenom kartonu bolesnika.

Infekcije

Bolesnike treba ocijeniti s obzirom na moguće infekcije prije, za vrijeme i nakon liječenja Benepalijem, vodeći računa o tome da prosječno poluvrijeme eliminacije etanercepta iznosi otprilike 70 sati (raspon od 7 do 300 sati).

Pri primjeni etanercepta primijećeni su slučajevi teških infekcija, sepse, tuberkuloze i oportunističkih infekcija, uključujući i invazivne gljivične infekcije, listeriozu i legionelozu (vidjeti dio 4.8). Te infekcije uzrokovane su bakterijama, mikobakterijama, gljivicama, virusima i parazitima (uključujući protozoe). U nekim slučajevima određene gljivične i druge oportunističke infekcije nisu prepoznate, što je rezultiralo kašnjenjem odgovarajućeg liječenja, a katkad i smrću. Pri ocjeni podložnosti bolesnika infekcijama treba razmotriti rizik za razvoj oportunističke infekcije (npr. izlaganje endemskim mikozama).

Bolesnike u kojih se razviju nove infekcije za vrijeme liječenja Benepalijem mora se pažljivo nadgledati. U slučaju razvoja ozbiljne infekcije primjena Benepalija mora se obustaviti. Nije procijenjena djelotvornost i sigurnost primjene etanercepta u bolesnika s kroničnom infekcijom. Liječnik mora pristupiti s oprezom liječenju Benapalijem bolesnika s anamnezom recidivirajućih ili kroničnih infekcija ili s postojećim stanjem koje ih može činiti sklonijima infekciji, kao što je uznapredovala ili loše kontrolirana šećerna bolest.

Tuberkuloza

U bolesnika liječenih etanerceptom opisani su slučajevi aktivne tuberkuloze, uključujući milijarnu tuberkulozu i tuberkulozu na ekstrapulmonalnim lokacijama.

Prije početka terapije Benapalijem svi bolesnici moraju proći pregled s obzirom na aktivnu i inaktivnu (‘latentnu’) tuberkulozu. Ovaj pregled mora uključivati detaljnu anamnezu s osobnom anamnezom tuberkuloze ili mogućeg prethodnog kontakta s tuberkulozom te prethodnu i/ili tekuću imunosupresivnu terapiju. U svih je bolesnika potrebno provesti odgovarajuće testove probira,tj. tuberkulinski kožni test i rendgen toraksa (mogu se primijeniti lokalne preporuke). Preporučuje se

zabilježiti provođenje navedenih testova u Karticu s upozorenjima za bolesnika. Liječnike koji propisuju lijek treba upozoriti na rizik lažno negativnih rezultata tuberkulinskog kožnog testa, posebice kod bolesnika koji su teško bolesni ili imunokompromitirani.

Ako je postavljena dijagnoza aktivne tuberkuloze, nije dopušteno započeti terapiju Benepalijem. Ako je postavljena dijagnoza inaktivne (‘latentne’) tuberkuloze, mora se započeti liječenje latentne tuberkuloze antituberkuloticima prije početka primjene Benepalija, u skladu s lokalnim preporukama. U navedenoj situaciji nužno je vrlo pomno razmotriti omjer koristi i rizika terapije Benepalijem.

Svim bolesnicima treba savjetovati da potraže liječnički savjet u slučaju pojave znakova/simptoma koji upućuju na tuberkulozu (npr. stalni kašalj, mršavljenje/gubitak tjelesne težine, subfebrilnost) za vrijeme ili nakon liječenja Benepalijem.

Reaktivacija hepatitisa B

Zabilježena je reaktivacija hepatitisa B kod bolesnika koji su prethodno bili zaraženi virusom hepatitisa B (HBV) i primali antagoniste TNF-a, uključujući etanercept. To uključuje izvještaje reaktivacije hepatitisa B kod bolesnika koji su bili anti-HBc pozitivni, ali HBsAg negativni. Bolesnici se trebaju testirati na HBV infekciju prije započinjanja terapije Benepalijem. Za bolesnike koji su pozitivni na HBV infekciju preporučuje se konzultacija s liječnikom s iskustvom u liječenju hepatitisa B. Nužan je oprez u slučaju davanja Benepalija bolesnicima koji su prethodno bili zaraženi HBV-om. Takve bolesnike je potrebno kontrolirati s obzirom na znakove i simptome aktivne HBV infekcije tijekom terapije i nekoliko tjedana nakon završetka terapije. Odgovarajući podaci o liječenju bolesnika zaraženih HBV-om kombinacijom antiviralne terapije i antagonista TNF-a nisu dostupni. Kod bolesnika koji razviju HBV infekciju, terapiju Benepalijem treba prekinuti i započeti učinkovitu antiviralnu terapiju s odgovarajućim suportivnim liječenjem.

Pogoršanje hepatitisa C

Opisani su slučajevi pogoršanja hepatitisa C kod bolesnika koji su primali etanercept. Benepali se mora koristiti s oprezom u bolesnika s hepatitisom C u anamnezi.

Istodobno liječenje anakinrom

Istodobno davanje etanercepta i anakinre povezano je s povećanim rizikom od ozbiljnih infekcija i neutropenije u usporedbi s monoterapijom etanerceptom. Nije dokazano da ova kombinacija povećava kliničku korist. Stoga se ne preporučuje kombinirana primjena Benepalija i anakinre (vidjeti dio 4.5 i 4.8).

Istodobno liječenje abataceptom

U kliničkim ispitivanjima istodobna primjena abatacepta i etanercepta rezultirala je povećanom incidencijom ozbiljnih štetnih događaja. Ova kombinacija nije pokazala povećanu kliničku korist te se stoga takva primjena ne preporučuje (vidjeti dio 4.5.)

Alergijske reakcije

Često su zabilježene alergijske reakcije povezane s primjenom etanercepta. Zabilježene alergijske reakcije uključivale su angioedem i urtikariju; zabilježene su i ozbiljne reakcije. U slučaju pojave bilo kakve ozbiljne alergijske ili anafilaktičke reakcije, mora se odmah obustaviti terapija Benepalijem i započeti odgovarajuća terapija.

Imunosupresija

Budući da je TNF medijator upale te mijenja stanični imunološki odgovor, za sve antagoniste TNF-a, uključivši etanercept, postoji mogućnost utjecaja na obrambene reakcije bolesnika protiv infekcija i zloćudnih bolesti. U ispitivanju koje je provedeno u 49 odraslih bolesnika s reumatoidnim artritisom liječenih etanerceptom nije bilo dokaza o smanjenju preosjetljivosti odgođenog tipa, smanjenju razine imunoglobulina ni promjeni ukupnog broja populacije izvršnih stanica.

Dva bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom razvila su infekciju varicella virusom te znakove i simptome aseptičkog meningitisa koji su se povukli bez trajnih posljedica. Bolesnici koji su izloženi

značajnom riziku infekcije virusom varicelle trebaju privremeno prekinuti liječenje Benepalijem te se mora razmotriti profilaktičko liječenje Varicella Zoster Imunoglobulinom.

Sigurnost primjene i djelotvornost etanercepta u bolesnika s imunosupresijom nisu ispitane.

Zloćudne bolesti i limfoproliferativni poremećaji

Solidni tumori i hematopoetske zloćudne bolesti (izuzimajući rak kože)

Nakon stavljanja u promet zabilježeni su slučajevi raznih zloćudnih bolesti (uključujući karcinome dojke i pluća te limfome) (vidjeti dio 4.8).

U kontroliranom dijelu kliničkih ispitivanja antagonista TNF-a uočeno je više slučajeva limfoma među bolesnicima koji su primali antagoniste TNF-a u usporedbi s kontrolnom skupinom bolesnika. Međutim, pojava je bila rijetka, a period praćenja bolesnika liječenih placebom bio je kraći nego u bolesnika liječenih antagonistima TNF-a. U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi leukemije u bolesnika koji su liječeni antagonistima TNF-a. Postoji povećani osnovni rizik za pojavu limfoma i leukemija u bolesnika s dugotrajnim, visoko aktivnim reumatoidnim artritisom, što otežava procjenu rizika.

Prema postojećem znanju ne može se isključiti mogući rizik od razvoja limfoma, leukemija ili drugih hematopoetskih zloćudnih bolesti ili solidnih tumora u bolesnika liječenih antagonistima TNF-a. Potreban je oprez kada se razmatra liječenje antagonistima TNF-a bolesnika koji u anamnezi imaju zloćudne bolesti, kao i kada se razmatra nastavak liječenja bolesnika koji su razvili zloćudnu bolest.

U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet među djecom, adolescentima i mlađim odraslima (do 22 godine) liječenih antagonistima TNF-a, uključujući etanercept (početak liječenja ≤18 godina starosti), prijavljeni su slučajevi zloćudnih bolesti, od kojih su neki imali smrtni ishod. Otprilike

polovica slučajeva bili su limfomi. Ostali slučajevi bile su različite vrste zloćudnih bolesti, uključujući rijetke zloćudne bolesti tipično povezane s imunosupresijom. U djece i adolescenata liječenih antagonistima TNF-a ne može se isključiti rizik razvoja zloćudnih bolesti.

Rak kože

Melanom i nemelanomski rak kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC) primijećeni su u bolesnika liječenih antagonistima TNF-a, uključujući etanercept. U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika liječenih etanerceptom vrlo su rijetko prijavljeni slučajevi pojave karcinoma Merkelovih stanica. U svih bolesnika, a pogotovo u onih koji su pod povećanim rizikom od raka kože, preporučuju se periodični pregledi kože.

Kombiniranjem rezultata kontroliranih kliničkih ispitivanja primijećeno je više slučajeva NMSC-a u bolesnika koji su dobivali etanercept u usporedbi s bolesnicima u kontrolnoj skupini, posebno u bolesnika sa psorijazom.

Cijepljenje

Živa cjepiva ne smiju se davati istodobno s Benepalijem. Nisu dostupni podaci o sekundarnom prijenosu infekcija putem živih cjepiva u bolesnika koji primaju etanercept. U dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, randomiziranom kliničkom ispitivanju u odraslih bolesnika s psorijatičnim artritisom, 184 bolesnika je također primilo polivalentno pneumokokno polisaharidno cjepivo u

4. tjednu. U ovom ispitivanju je većina bolesnika sa psorijatičnim artritisom koji su primali etanercept mogla postići učinkovit imunološki odgovor B-stanica na pneumokokno polisaharidno cjepivo, iako su vrijednosti titra u agregatu bile umjereno niže, dok je nekoliko bolesnika imalo dvostruki porast titra u usporedbi s bolesnicima koji nisu primali etanercept. Kliničko značenje ovog zapažanja nije poznato.

Stvaranje autoprotutijela

Liječenje Benepalijem može uzrokovati stvaranje autoimunih protutijela (vidjeti dio 4.8).

Hematološke reakcije

U bolesnika liječenih etanerceptom prijavljeni su rijetki slučajevi pancitopenije i vrlo rijetki slučajevi aplastične anemije, ponekad sa smrtnim ishodom. Pri liječenju Benepalijem potreban je oprez u bolesnika u kojih u anamnezi postoji pojava krvnih diskrazija. Sve bolesnike i roditelje/staratelje treba savjetovati da hitno zatraže savjet liječnika ako u tijeku liječenja Benepalijem bolesnik razvije bilo kakve znakove i simptome koji upućuju na krvne diskrazije ili infekcije (npr. perzistirajuća povišena temperatura, upala grla, modrice, krvarenja i bljedilo). Takve je bolesnike potrebno hitno pregledati, uključivši kompletnu krvnu sliku; u slučaju da se potvrdi krvna diskrazija, davanje Benepalija mora se prekinuti.

Neurološki poremećaji

U bolesnika liječenih etanerceptom bilo je rijetkih prijava demijelinizacijskih poremećaja SŽS (vidjeti dio 4.8.). Osim toga, vrlo je rijetko bilo prijava perifernih demijelinizirajućih polineuropatija (uključujući Guillan-Barréov sindrom, kroničnu upalnu demijelinizirajuću polineuropatiju, demijelinizirajuću polineuropatiju i multifokalnu motoričku neuropatiju). Premda nisu provedena klinička ispitivanja etanercepta u terapiji bolesnika s multiplom sklerozom, klinička ispitivanja drugih antagonista TNF-a u bolesnika s multiplom sklerozom pokazala su porast aktivnosti bolesti. Prije propisivanja Benepalija u osoba koje već neko vrijeme boluju, ili su nedavno oboljele, ili u kojih postoji povećana opasnost od razvoja demijelinizirajuće bolesti, preporučuje se pažljivo procijeniti odnos rizika i koristi, uključujući neurološku procjenu.

Kombinirana terapija

U kontroliranom kliničkom ispitivanju bolesnika s reumatoidnim artritisom u trajanju od dvije godine nisu nađeni neočekivani učinci kombinacije etanercepta i metotreksata s obzirom na sigurnost primjene te je sigurnosni profil etanercepta davanog u kombinaciji s metotreksatom bio sličan onima koji su opisani u ispitivanjima samo s etanerceptom, odnosno samo metotreksatom. Dugoročna ispitivanja za procjenu sigurnosti primjene ove kombinacije su u tijeku. Nije provjerena dugoročna sigurnost primjene etanercepta u kombinaciji s drugim antireumatskim lijekovima koji modificiraju tijek bolesti.

Primjena etanercepta u kombinaciji s drugom sustavnom terapijom ili fototerapijom za liječenje psorijaze nije ispitana.

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Temeljem farmakokinetičkih podataka (vidjeti dio 5.2) u liječenju bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre nije potrebna prilagodba doza; podaci o kliničkim iskustvima s takvim bolesnicima su ograničeni.

Kongestivno zatajenje srca

Liječnici moraju biti oprezni prilikom propisivanja Benepalija bolesnicima koji boluju od kongestivnog zatajenja srca. U bolesnika koji su primali etanercept nakon stavljanja u promet zabilježena su pogoršanja bolesti kongestivnog zatajenja srca, sa i bez ustanovljivih pospješujućih čimbenika. Također su rijetko (<0,1%) prijavljeni slučajevi novog nastupa kongestivnog zatajenja srca, uključujući kongestivno zatajenje srca u bolesnika sa poznatom postojećom kardiovaskularnom bolešću. Neki od ovih bolesnika bili su mlađi od 50 godina. Dva velika klinička ispitivanja primjene etanercepta u liječenju kongestivnog zatajenja srca prekinuta su ranije uslijed nedostatne djelotvornosti. Iako ne uvjerljivo, podaci iz jednog od ovih ispitivanja upućivali su na moguću tendenciju pogoršanja kongestivnog zatajenja srca u bolesnika liječenih etanerceptom.

Alkoholni hepatitis

U randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju faze II u 48 hospitaliziranih bolesnika liječenih etanerceptom ili placebom zbog umjerenog do teškog alkoholnog hepatitisa etanercept nije bio djelotvoran, a stopa smrtnosti u bolesnika liječenih etanerceptom nakon 6 mjeseci bila je znatno viša. Dakle, Benepali se ne smije primjenjivati u bolesnika za liječenje alkoholnog hepatitisa. Liječnici moraju biti oprezni kada primjenjuju Benepali u bolesnika koji boluju od umjerenog do teškog alkoholnog hepatitisa.

Wegenerova granulomatoza

Placebom kontrolirano ispitivanje u kojem je 89 odraslih bolesnika liječeno etanerceptom koji je dodan standardnoj terapiji (koja je uključivala ciklofosfamid ili metotreksat te glukokortikoide) s medijanom trajanja od 25 mjeseci nije pokazalo da je etanercept učinkovit u liječenju Wegenerove granulomatoze. Incidencija različitih vrsta ne-kožnih zloćudnih bolesti bila je značajno veća kod bolesnika koji su liječeni etanerceptom nego u kontrolnoj skupini. Benepali se ne preporučuje za liječenje Wegenerove granulomatoze.

Hipoglikemija u bolesnika liječenih zbog šećerne bolesti

U bolesnika koji uzimaju lijekove za liječenje šećerne bolesti, nakon uvođenja etanercepta bila je zabilježena hipoglikemija, koja je zahtijevala smanjenje antidijabetika u nekih od tih bolesnika.

Posebne populacije

Starije osobe

U ispitivanjima faze III u reumatoidnom artritisu, psorijatičnom artritisu i ankilozantnom spondilitisu nije primijećena ukupna razlika u pojavi štetnih događaja, ozbiljnih štetnih događaja i ozbiljnih infekcija između bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih koji su primali etanercept, u usporedbi s mlađim bolesnicima. Međutim, nužan je oprez pri liječenju starijih bolesnika te osobita pozornost s obzirom na pojavu infekcija.

Pedijatrijska populacija

Cijepljenje

Preporučuje se da, ako je moguće, pedijatrijski bolesnici obave sva cijepljenja prema trenutno važećem kalendaru cijepljenja prije nego se započne liječenje etanerceptom (vidjeti dio iznad: Cijepljenje).

Upalne bolesti crijeva i uveitis u bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom (JIA)

Bilo je prijava pojave upalne bolesti crijeva i uveitisa u bolesnika s JIA liječenih etanerceptom (vidjeti dio 4.8).

Benepali sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Istodobno liječenje anakinrom

U odraslih bolesnika koji su istodobno liječeni etanerceptom i anakinrom opažena je povećana stopa ozbiljnih infekcija u usporedbi s bolesnicima koji su liječeni samo etanerceptom ili samo anakinrom (povijesni podaci).

Osim toga, u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u odraslih bolesnika koji su primali osnovnu terapiju metotreksatom, opaženo je da su bolesnici liječeni etanerceptom i anakinrom imali povećanu stopu ozbiljnih infekcija (7%) i neutropenije u odnosu na bolesnike liječene samo etanerceptom (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Nije dokazano da kombinacija etanercepta i anakinre povećava kliničku korist te se stoga ne preporučuje.

Istodobno liječenje abataceptom

U kliničkim ispitivanjima istodobna primjena abatacepta i etanercepta rezultirala je povećanom incidencijom ozbiljnih štetnih događaja. Ova kombinacija nije pokazala povećanu kliničku korist te se stoga takva primjena ne preporučuje (vidjeti dio 4.4)

Istodobno liječenje sulfasalazinom

U kliničkom ispitivanju s odraslim bolesnicima koji su primali uobičajene doze sulfasalazina, kojem je dodan etanercept, bolesnici u skupini s ovom kombinacijom imali su statistički značajno sniženje

prosječnog broja leukocita u usporedbi sa skupinama koje su liječene samo etanerceptom ili samo sulfasalazinom. Kliničko značenje navedene interakcije nije poznato. Liječnici moraju biti oprezni kod razmatranja istodobne primjene etanercepta i sulfasalazina.

Izostanak interakcija

U kliničkim ispitivanjima nisu primijećene interakcije prilikom primjene etanercepta s glukokortikoidima, salicilatima (osim sulfasalazina), nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAIL), analgeticima ili metotreksatom. Za savjet o cijepljenju vidjeti dio 4.4.

Nisu opažene klinički značajne farmakokinetičke interakcije između lijekova u ispitivanjima s metotreksatom, digoksinom ili varfarinom.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnoj dobi

Žene u reproduktivnoj dobi treba savjetovati da koriste odgovarajuću kontracepciju kako ne bi ostale trudne tijekom liječenja Benepalijem, kao i tri tjedna nakon prestanka liječenja.

Trudnoća

Ispitivanja razvojne toksičnosti u štakora i kunića nisu pokazala nikakve štetne učinke etanercepta na fetus ni na novookoćene štakore. U opservacijskom ispitivanju koje je uspoređivalo trudnoće koje su bile izložene etanerceptu tijekom prvog tromjesečja sa trudnoćama koje nisu bile izložene etanerceptu ili drugim antagonistima TNF-a, zabilježena je viša stopa velikih prirođenih mana (prilagođen omjer izgleda 2,4; 95% CI: 1,0-5,5). Vrste velikih prirođenih mana bile su u skladu s onima koje su najčešće prijavljivane u općoj populaciji i nije utvrđen nikakav osobit obrazac abnormalnosti. Nije zabilježena promjena u stopi spontanih pobačaja, mrtvorođenčadi ili manjih malformacija. Ne preporučuje se primjena Benepalija tijekom trudnoće.

Etanercept prolazi kroz placentu i može se otkriti u serumu dojenčadi žena koje su bile liječene etanerceptom tijekom trudnoće. Klinički utjecaj je nepoznat, no dojenčad može imati povećan rizik od infekcija. Primjena živih cjepiva dojenčadi 16 tjedana nakon majčine zadnje doze Benepalija obično se ne preporučuje.

Dojenje

Nakon supkutane primjene etanercept se izlučuje u majčino mlijeko u ljudi. Za vrijeme laktacije u ženki štakora, nakon supkutane primjene, etanercept se izlučio u mlijeku te je otkriven u serumu sisajuće mladunčadi. Budući da se imunoglobulini, zajedno s mnogim lijekovima mogu izlučivati u majčino mlijeko u ljudi, mora se donijeti odluka da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje Benepalijem, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Neklinički podaci o perinatalnoj i postnatalnoj toksičnosti etanercepta i njegovom učinku na plodnost i opću sposobnost reprodukcije nisu dostupni.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Ispitivanja o utjecaju na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima nisu provedena.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila lijeka

Najčešće prijavljene nuspojave su reakcije na mjestu primjene injekcije (kao bol, oticanje, svrbež, crvenilo i krvarenje na mjestu uboda), infekcije (kao infekcije gornjih dišnih puteva, bronhitis, infekcije mokraćnog mjehura i kožne infekcije), alergijske reakcije, razvoj autoprotutijela, svrbež i vrućica.

Prilikom primjene etanercepta također su prijavljene i ozbiljne nuspojave. Antagonisti TNF-a, kao što je etanercept, utječu na imunološki sustav i njihova primjena može imati učinak na obranu organizma protiv infekcija i raka. Ozbiljne infekcije zahvaćaju manje od 1 na 100 bolesnika liječenih etanerceptom. Prijave uključuju slučajeve fatalnih i životno ugrožavajućih infekcija i sepse. Za vrijeme primjene etanercepta također su prijavljeni slučajevi raznih zloćudnih bolesti uključujući rak dojke, pluća, kože i limfnih žlijezda (limfomi).

Prijavljene su i ozbiljne hematološke, neurološke i autoimune reakcije. One uključuju rijetke prijave pancitopenije i vrlo rijetke prijave aplastične anemije. Tijekom primjene etanercepta rijetko su viđeni slučajevi demijelinizacije u središnjem živčanom sustavu, dok su slučajevi demijelinizacije perifernog živčanog sustava opaženi vrlo rijetko. Prijavljeni su također i slučajevi lupusa, stanja sličnih lupusu i vaskulitisa.

Tablični popis nuspojava

Sljedeći popis nuspojava temelji se na iskustvu iz kliničkih ispitivanja u odraslih osoba, kao i iskustvu nakon stavljanja lijeka u promet.

Unutar klasifikacije organskih sustava nuspojave su navedene prema učestalosti (broj bolesnika u kojih se očekuje pojava navedene reakcije), sukladno sljedećim kategorijama: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko

(<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Infekcije i infestacije:

 

Vrlo često:

infekcije (uključujući infekcije gornjih dišnih puteva, bronhitis,

 

cistitis, infekcije kože)*

Manje često:

ozbiljne infekcije (uključujući pneumoniju, celulitis, septični

 

artritis, sepsu i parazitarne infekcije)*

Rijetko:

tuberkuloza, oportunističke infekcije (uključujući invazivne

 

gljivične, protozoalne,bakterijske, atipične mikobakterijske,

 

virusne infekcije i Legionellu)*

Nepoznato:

Listeria, reaktivacija hepatitisa B

Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe):

Manje često:

ne-melanomski rak kože* (vidjeti dio 4.4)

Rijetko:

limfom, melanom (vidjeti dio 4.4)

Nepoznato:

leukemija, karcinom Merkelovih stanica (vidjeti dio 4.4)

Poremećaji krvi i limfnog sustava:

 

Manje često:

Trombocitopenija

Rijetko:

anemija, leukopenija, neutropenija, pancitopenija*

Vrlo rijetko:

aplastična anemija*

Poremećaji imunološkog sustava:

 

Često:

alergijske reakcije (vidjeti Poremećaji kože i potkožnog tkiva),

 

nastanak autoprotutijela*

Manje često:

sistemski vaskulitis (uključujući vaskulitis s pozitivnim

 

antineutrofilnim citoplazmatskim protutijelima)

Rijetko:

ozbiljne alergijske/anafilaktične reakcije (uključujući angioedem,

 

bronhospazam), sarkoidoza

Nepoznato:

sindrom aktivacije makrofaga*, pogoršanje simptoma

 

dermatomiozitisa

Poremećaji živčanog sustava:

 

Rijetko:

napadaji

 

slučajevi demijelinizacije SŽS koji upućuju na multiplu sklerozu

 

ili lokalizirana demijelinizirajuća stanja kao što je neuritis

 

vidnog živca i transverzni mijelitis (vidjeti dio 4.4).

Vrlo rijetko:

slučajevi periferne demijelinizacije, uključujući Guillain-Barréov

 

sindrom, kroničnu upalnu demijelinizirajuću polineuropatiju,

 

demijelinizirajuću polineuropatiju i multifokalnu motoričku

 

 

neuropatiju (vidjeti dio 4.4)

Poremećaji oka:

 

Manje često:

uveitis, skleritis

Srčani poremećaji:

 

Rijetko:

kongestivno zatajenje srca (vidjeti dio 4.4)

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja:

Manje često:

intersticijska plućna bolest (uključujući pneumonitis i plućnu

 

fibrozu)*

Poremećaji jetre i žuči:

povišeni jetreni enzimi*

Manje često:

Rijetko:

autoimuni hepatitis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

 

Često:

Pruritus

Manje često:

angioedem, urtikarija, osip, psorijatični osip i psorijaza

 

(uključujući novonastalu ili pogoršanje postojeće i pustularnu, u

 

prvom redu na dlanovima i tabanima)

Rijetko:

kožni vaskulitis (uključujući leukocitoklastični vaskulitis),

 

Stevens–Johnsonov sindrom, erythema multiforme

Vrlo rijetko:

toksična epidermalna nekroliza

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva:

Rijetko:

subakutni kutani lupus eritematozus, diskoidni lupus

 

eritematozus, sindrom sličan lupusu

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene:

Vrlo često:

reakcije na mjestu primjene injekcije (uključujući krvarenje,

 

modrice, eritem, svrbež, bol, oticanje)*

Često:

Vrućica

* vidjeti niže navedeni Opis odabranih nuspojava.

Opis odabranih nuspojava

Zloćudne bolesti i limfoproliferativni poremećaji

Sto dvadeset devet (129) novih zloćudnih bolesti različitih vrsta zabilježeno je u 4114 bolesnika s reumatoidnim artritisom liječenih etanerceptom u razdoblju do približno 6 godina u kliničkim ispitivanjima, uključujući 231 bolesnika liječenog etanerceptom u kombinaciji s metotreksatom u dvogodišnjem ispitivanju s aktivnom kontrolom. Zabilježene stope i incidencije u ovim kliničkim ispitivanjima slične su očekivanim za ispitivanu populaciju. Ukupno su dvije zloćudne bolesti zabilježene u kliničkim ispitivanjima prosječnog trajanja 2 godine koja su uključivala

240 etanerceptom liječenih bolesnika sa psorijatičkim artritisom. Šest zloćudnih bolesti je zabilježeno u bolesnika liječenih etanerceptom u kliničkim ispitivanjima trajanja dužeg od 2 godine u 351 bolesnika s ankilozantnim spondilitisom. U skupini od 2711 bolesnika s plak psorijazom liječenih etanerceptom u dvostruko slijepom, otvorenom ispitivanju u trajanju do 2,5 godine zabilježeno je

30 zloćudnih bolesti i 43 nemelanomska raka kože.

U 7416 bolesnika liječenih etanerceptom u kliničkim ispitivanjima reumatoidnog artritisa, psorijatičkog artritisa, ankilozantnog spondilitisa i psorijaze, zabilježeno je 18 limfoma.

Razne zloćudne bolesti (uključujući karcinom dojke i pluća te limfom) zabilježene su, također, i u razdoblju nakon stavljanja etanercepta u promet (vidjeti dio 4.4).

Reakcije na mjestu primjene injekcije

U usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo, u bolesnika s reumatskim bolestima koji su primali etanercept uočena je značajno veća incidencija reakcija na mjestu primjene injekcije (36% naspram 9%). Reakcije na mjestu primjene injekcije obično su se pojavljivale tijekom prvog mjeseca. Prosječno su trajale od 3 do 5 dana. U većine bolesnika koji su primali etanercept i imali reakciju na mjestu primjene injekcije nije provedeno nikakvo liječenje, a većina onih u kojih je provedeno liječenje primila je samo topikalne pripravke, kao što su kortikosteroidi, ili oralne antihistaminike.

Naknadno se u nekih bolesnika ponovno pojavila reakcija na mjestu primjene injekcije karakterizirana reakcijom kože na najsvježijem mjestu primjene, uz istodobnu pojavu reakcije na prethodnim mjestima primjene injekcije. Te su reakcije općenito bile prolazne naravi te se nisu ponavljale.

U kontroliranim ispitivanjima kod bolesnika s plak psorijazom otprilike 13,6% bolesnika liječenih etanercepom razvilo je reakciju na mjestu primjene injekcije u usporedbi s 3,4% placebom liječenih bolesnika za vrijeme prvih 12 tjedana liječenja.

Ozbiljne infekcije

U placebom kontroliranim ispitivanjima nije primijećeno povećanje incidencije ozbiljnih infekcija (sa smrtnim ishodom, opasnih po život ili onih koje su zahtijevale hospitalizaciju ili primjenu antibiotika intravenski). Ozbiljne infekcije javile su se kod 6,3% bolesnika s reumatoidnim artritisom liječenih etanerceptom tijekom najduže 48 mjeseci. Navedeno uključuje apscese (na različitim mjestima), bakterijemiju, bronhitis, burzitis, celulitis, kolecistitis, proljev, divertikulitis, endokarditis (suspektni), gastroenteritis, hepatitis B, herpes zoster, ulkus noge, infekcije usne šupljine, osteomijelitis, otitis, peritonitis, pneumoniju, pijelonefritis, sepsu, septični artritis, sinusitis, infekciju kože, ulkus kože, infekciju mokraćnog sustava, vaskulitis i infekciju rane. U dvogodišnjem aktivno kontroliranom ispitivanju u kojem su bolesnici liječeni samo etanerceptom, samo metotreksatom ili etanerceptom u kombinaciji s metotreksatom, stope ozbiljnih infekcija bile su slične za sve liječene skupine. Međutim, ne može se isključiti mogućnost da je kombinacija etanercepta s metotreksatom povezana s porastom stope infekcija.

Kod liječenja plak psorijaze nisu zabilježene razlike u stopi infekcija između bolesnika liječenih etanerceptom i onih koji su primali placebo u placebom kontroliranim ispitivanjima u trajanju do 24 tjedna. U bolesnika liječenih etanerceptom pojavile su se ozbiljne infekcije koje su uključivale celulitis, gastroenteritis, pneumoniju, kolecistitis, osteomijelitis, gastritis, apendicitis, streptokokni fasciitis, miozitis, septički šok, divertikulitis i apsces. U dvostruko slijepim otvorenim ispitivanjima kod psorijatičkog artritisa u jednog je bolesnika opisana ozbiljna infekcija (pneumonija).

Ozbiljne infekcije i infekcije sa smrtnim ishodom zabilježene su tijekom primjene etanercepta. Zabilježeni patogeni mikroorganizmi uključuju bakterije, mikobakterije (uključujući tuberkulozu), viruse i gljivice. Neke su se pojavile nekoliko tjedana nakon početka liječenja etanerceptom u bolesnika s postojećim stanjima (npr. šećerna bolest, kongestivno zatajenje srca, aktivne ili kronične infekcije u anamnezi) uz reumatoidni artritis (vidjeti dio 4.4). Liječenje Benepalijem može povećati smrtnost bolesnika s dokazanom sepsom.

Oportunističke infekcije zabilježene su u vezi s etanerceptom, uključujući invazivne gljivične, parazitske (uključujući protozoalne), virusne (uključujući herpes zoster), bakterijske (uključujući bakterije Listeria i Legionella) i atipične mikobakterijske infekcije. U skupnim podacima prikupljenim iz kliničkih ispitivanja ukupna incidencija oportunističkih infekcija bila je 0,09% na 15 402 ispitanika koji su dobivali etanercept. Stopa prilagođena izloženosti bila je 0,06 događaja na 100 bolesnik- godina. Prema iskustvima nakon stavljanja lijeka u promet približno polovica prijavljenih slučajeva oportunističkih infekcija diljem svijeta bile su invazivne gljivične infekcije. Najčešće prijavljene invazivne gljivične infekcije uključivale su Candidu, Pneumocystis, Aspergillus i Histoplasmu. Invazivne gljivične infekcije činile su više od polovice smrtnih slučajeva među bolesnicima u kojih su se razvile oportunističke infekcije. Većina prijava slučajeva sa smrtnim ishodom zabilježena je u bolesnika s pneumocističnom pneumonijom, nespecifičnim sistemskim gljivičnim infekcijama i aspergilozom (vidjeti dio 4.4).

Autoprotutijela

Uzorci seruma odraslih bolesnika testirani su na autoprotutijela u više navrata. Među bolesnicima s reumatoidnim artritisom u kojih su određivana antinuklearna protutijela (ANA) veći je postotak novopozitivnih na ANA (≥1:40) bio među onima liječenima etanerceptom (11%) nego među onima koji su primali placebo (5%). Postotak bolesnika koji su postali pozitivni na protutijela protiv dvostruke uzvojnice DNK bio je viši i pri određivanju protutijela radioimunoesejem (15% bolesnika koji su primali etanercept u usporedbi s 4% bolesnika koji su primali placebo) i testom s Crithidia luciliae (3% bolesnika koji su primali etanercept u usporedbi s 0% onih koji su primali placebo). Udio

bolesnika liječenih etanerceptom u kojih su se razvila protutijela na kardiolipin bio je podjednak povećan kao u bolesnika koji su primali placebo. Nije poznat utjecaj dugotrajnog liječenja etanerceptom na razvoj autoimunih bolesti.

Rijetka su izvješća o bolesnicima, uključujući i bolesnike s pozitivnim reumatoidnim faktorom, kod kojih su se razvila autoprotutijela vezana uz sindrom sličan lupusu ili osipi koji kliničkom slikom i nalazom biopsije odgovaraju subakutnom kutanom ili diskoidnom lupusu.

Pancitopenija i aplastična anemija

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi pancitopenije i aplastične anemije, od kojih su neki imali smrtni ishod (vidjeti dio 4.4).

Intersticijska plućna bolest

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi intersticijske plućne bolesti (uključujući pneumonitis i plućnu fibrozu), od kojih su neki imali smrtni ishod.

Istodobno liječenje anakinrom

U ispitivanjima u kojima su odrasli bolesnici primali istodobno etanercept i anakinru opažena je povećana stopa ozbiljnih infekcija u usporedbi sa samo etanerceptom , dok je 2% bolesnika (3/139) razvilo neutropeniju (apsolutni broj neutrofila < 1000/mm3). Tijekom neutropenije u jednog se bolesnika razvio celulitis koji se nakon hospitalizacije povukao (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Povišeni jetreni enzimi

U dvostruko slijepim fazama kontroliranih kliničkih ispitivanja etanercepta u svim indikacijama, učestalost (kumulativna incidencija) štetnih događaja povišenih jetrenih enzima u bolesnika koji su primali etanercept bez istodobne primjene metotreksata bila je 0,54% (manje česta učestalost). U dvostruko slijepim fazama kontroliranih kliničkih ispitivanja koja su dozvoljavala istodobno liječenje etanerceptom i metotreksatom, učestalost (kumulativna incidencija) štetnih događaja povišenih jetrenih enzima bila je 4,18% (česta učestalost).

Pedijatrijska populacija

Nuspojave u pedijatrijskih bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom

Općenito, štetni događaji u pedijatrijskih bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom po učestalosti i obliku bili su slični onima zabilježenim u odraslih bolesnika. U sljedećim se odlomcima navode razlike u odnosu na odrasle bolesnike i druge specifične okolnosti.

Infekcije koje su zabilježene u kliničkim ispitivanjima u bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom u dobi od 2 do 18 godina općenito su bile blage do umjereno teške te su odgovarale onima koje se obično mogu vidjeti kod ambulantne pedijatrijske populacije. Teški štetni događaji uključivali su vodene kozice praćene znakovima i simptomima aseptičnog meningitisa uz oporavak bez posljedica (vidjeti također dio 4.4), apendicitis, gastroenteritis, depresiju/poremećaj osobnosti, kožni ulkus, ezofagitis/gastritis, septički šok uzrokovan streptokokom grupe A, dijabetes melitus tipa I te infekcije mekih tkiva i poslijeoperacijske infekcije rana.

U jednom ispitivanju na pedijatrijskim bolesnicima s juvenilnim idiopatskim artritisom u dobi od 4 do 17 godina, 43 od 69 (62%) djece imalo je infekciju tijekom primanja etanercepta u toku tromjesečnog ispitivanja (prvi dio, otvoreno ispitivanje), a učestalost i težina infekcija bile su slične u 58 bolesnika koji su završili produženo liječenje tijekom 12 mjeseci otvorenog ispitivanja. Vrsta i udio štetnih događaja u bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom bili su slični onima zabilježenim u ispitivanjima etanercepta u odraslih bolesnika s reumatoidnim artritisom i uglavnom blagi. Nekoliko štetnih događaja zabilježeno je češće u 69 bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom u usporedbi s 349 odraslih bolesnika s reumatoidnim artritisom koji su primali etanercept tijekom 3 mjeseca. Navedeni štetni događaji uključuju glavobolju (19% bolesnika, 1,7 događaja po bolesnik-godini), mučninu (9% bolesnika, 1,0 događaja po bolesnik-godini), bolove u abdomenu ( 19% bolesnika, 0,74 događaja po bolesnik-godini) i povraćanje (13%, 0,74 događaja po bolesnik-godini).

U kliničkim ispitivanjima juvenilnog idiopatskog artritisa prijavljena su 4 slučaja sindroma aktivacije makrofaga.

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi upalne bolesti crijeva i uveitisa u bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom koji su liječeni etanerceptom, uključujući i vrlo mali broj slučajeva ponovnog javljanja nuspojave nakon ponovne primjene lijeka (vidjeti dio 4.4).

Nuspojave u pedijatrijskih bolesnika s plak psorijazom

Tijekom ispitivanja u trajanju od 48 tjedana u 211 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 4 do 17 godina s plak psorijazom primijećeni štetni događaji bili su slični onima u prethodnim ispitivanjima s odraslim bolesnicima s plak psorijazom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Tijekom kliničkih ispitivanja u bolesnika s reumatoidnim artritisom nije zabilježen nijedan slučaj toksičnosti koji bi ograničavao dozu. Najviša ispitana udarna doza iznosila je 32 mg/m2 primijenjena intravenski nakon čega su slijedile supkutane doze od 16 mg/m2 primjenjivane dva puta tjedno. Jedan je bolesnik greškom uzimao dozu od 62 mg etanercepta supkutano, dva puta tjedno tijekom 3 tjedna, bez ikakvih nuspojava. Antidot za etanercept nije poznat.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: imunosupresivi, inhibitori čimbenika nekroze tumora alfa (TNF-α), ATK oznaka: L04AB01

Benepali je biosličan lijek. Detaljnije informacije dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

U upalnom procesu reumatoidnog artritisa dominantni citokin je čimbenik nekroze tumora (TNF). Povišene koncentracije TNF-a pronađene su također u sinoviji i psorijatičnim plakovima bolesnika sa psorijatičnim artritisom te u serumu i sinovijalnom tkivu bolesnika s ankilozantnim spondilitisom. Kod plak psorijaze infiltracija upalnim stanicama, uključujući i T stanice, vodi do porasta razine TNF- a u psorijatičnim lezijama u usporedbi s razinama istih u koži koja nije zahvaćena bolešću. Etanercept je kompetitivni inhibitor vezanja TNF-a za receptore na površini stanice i stoga inhibira biološku aktivnost TNF-a. TNF i limfotoksin su proupalni citokini koji se vežu na dva različita receptora na površini stanice: receptore čimbenika nekroze tumora (TNFR) veličine 55 kilodaltona (p55) i

75 kilodaltona (p75). Oba TNFR-a prirodno postoje vezani za membranu i u topljivu obliku. Smatra se da topljivi TNFR reguliraju biološku aktivnost TNF-a.

TNF i limfotoksin prvenstveno postoje u obliku homotrimera pri čemu njihova biološka aktivnost ovisi o križnom vezanju za TNFR-e na površini stanice. Dimerni topljivi receptori, kao što je etanercept, posjeduju veći afinitet za TNF negoli monomerni receptori te su znatno potentniji kompetitivni inhibitori vezanja TNF-a za receptore ciljne stanice. Uz to, primjena Fc fragmenta imunoglobulina kao spojnog elementa prilikom proizvodnje dimernih receptora produžuje poluvrijeme eliminacije iz seruma.

Mehanizam djelovanja

U znatnom dijelu patologije zgloba u reumatoidnom artritisu i ankilozantnom spondilitisu te patologije kože u plak psorijazi posreduju proupalne molekule povezane u mrežu koju kontrolira TNF. Smatra se da etanercept djeluje mehanizmom kompetitivne inhibicije vezanja TNF-a za TNFR-e na površini stanice čime inaktivira biološko djelovanje TNF-a i tako sprječava stanični odgovor posredovan TNF- om. Etanercept također može utjecati na biološku aktivnost kontroliranu dodatnim molekulama koje se uključuju kasnije (npr. citokini, adhezijske molekule ili proteinaze), a koje inducira ili nadzire TNF.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Ovaj dio prikazuje podatke iz četiri randomizirana, kontrolirana ispitivanja u odraslih s reumatoidnim artritisom, jednog ispitivanja u odraslih sa psorijatičnim artritisom, jednog ispitivanja u odraslih s ankilozantnim spondilitisom, jednog ispitivanja u odraslih s aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskog dokaza i četiri ispitivanja u odraslih s plak psorijazom, tri ispitivanja s juvenilnim idiopatskim artritisom i jedno ispitivanje na pedijatrijskim bolesnicima s plak psorijazom.

Odrasli bolesnici s reumatoidnim artritisom

Djelotvornost etanercepta ispitivana je u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju. Ispitivanje je obuhvatilo 234 odrasla bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom, u kojih se nedjelotvornim pokazalo liječenje najmanje jednim, a najviše četirima antireumatskim lijekovima koji modificiraju tijek bolesti (DMARD). Supkutano su primijenjene doze etanercepta od 10 mg ili 25 mg ili placebo, dva puta tjedno, tijekom šest uzastopnih mjeseci. Rezultati ovog kontroliranog ispitivanja izraženi su postotkom poboljšanja reumatoidnog artritisa mjerenog prema kriterijima odgovora American College of Rheumatology (ACR).

Učestalost odgovora ACR 20 i 50 bila je veća u bolesnika liječenih etanerceptom tijekom 3 i 6 mjeseci nego u bolesnika liječenih placebom (ACR 20: etanercept 62% i 59%, placebo 23% i 11% nakon

3 odnosno 6 mjeseci; ACR 50: etanercept 41% i 40%, placebo 8% i 5% nakon 3, odnosno 6 mjeseci; p < 0,01 etanercept u odnosu na placebo u svim vremenskim točkama za ACR 20 i ACR 50 odgovore).

Oko 15% bolesnika koji su primali etanercept postiglo je odgovor ACR 70 nakon 3 ili 6 mjeseci liječenja u usporedbi s manje od 5% bolesnika koji su primali placebo. Među bolesnicima koji su primali etanercept klinički odgovor javio se općenito unutar 1 do 2 tjedna od početka liječenja, a gotovo uvijek nakon 3 mjeseca liječenja. Primijećen je odgovor ovisan o dozi; rezultati u bolesnika koji su primali 10 mg bili su negdje između onih zabilježenih u skupine koja je uzimala placebo i skupine koja je uzimala dozu od 25 mg. Etanercept se pokazao znatno uspješnijim od placeba u svim pokazateljima odgovora prema kriterijima ACR kao i prema svim ostalim kriterijima aktivnosti reumatoidnog artritisa koji nisu obuhvaćeni kriterijima ACR, kao npr. jutarnja ukočenost. Svaka

3 mjeseca tijekom ispitivanja bolesnici su ispunjavali upitnik za procjenu zdravstvenog stanja (HAQ) koji je obuhvaćao ocjenu nesposobnosti, vitalnosti, mentalnog zdravlja, općeg zdravstvenog stanja kao i potpitanja za ocjenu zdravstvenog stanja u bolesnika s artritisom. U bolesnika liječenih etanerceptom sva su se područja upitnika HAQ poboljšala nakon 3, odnosno 6 mjeseci u usporedbi s kontrolnim bolesnicima.

Općenito, nakon prekida liječenja etanerceptom simptomi artritisa su se ponovno javili u roku od mjesec dana. Ponovno uvođenje liječenja etanerceptom nakon prekida koji je trajao do 24 mjeseca dovelo je do istog učinka kao i kod bolesnika koji su primali etanercept bez prekida liječenja, a na temelju otvorenih ispitivanja. Opaženi su kontinuirano trajni učinci i do 10 godina u otvorenim ispitivanjima s produžetkom kada su bolesnici primali etanercept bez prekida.

Djelotvornost etanercepta uspoređena je s metotreksatom u randomiziranom, aktivno kontroliranom ispitivanju s radiografskom ocjenom na slijepo kao primarnom mjerom ishoda kod 632 odrasla bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom (<3 godine trajanja) koji nikada nisu bili liječeni metotreksatom. Primjenjivale su se doze od 10 mg ili 25 mg etanercepta, supkutano, dva puta tjedno tijekom najduže 24 mjeseca. Doze metotreksata postupno su se povećavale tijekom prvih 8 tjedana ispitivanja od 7,5 mg tjedno do maksimalnih 20 mg tjedno te se s primjenom nastavilo tijekom najduže 24 mjeseca. Kliničko poboljšanje, uključujući početak djelovanja etanercepta u dozi od 25 mg

unutar razdoblja od 2 tjedna, bilo je slično onome zabilježenom u prethodnim ispitivanjima te se održalo tijekom sljedeća 24 mjeseca. Na početku ispitivanja bolesnici su imali umjereni stupanj nesposobnosti, s prosječnom ocjenom na upitniku HAQ od 1,4 do 1,5. Liječenje dozom etanercepta od 25 mg rezultiralo je znatnim poboljšanjem nakon 12 mjeseci s oko 44% bolesnika koji su dostigli normalnu ocjenu na upitniku HAQ (manje od 0,5). Ovaj učinak bio je održan i u drugoj godini ovog ispitivanja.

U ovom ispitivanju strukturalno oštećenje zglobova procijenjeno je radiografski te prikazano kao promjena ukupne ocjene na Sharpovoj ljestvici (engl. Total Sharp Score – TSS) i njenim dijelovima, ocjene erozije i ocjena suženja zglobnog prostora (Joint Space Narrowing score – JSN). Radiografske snimke ruku/ručnih zglobova i stopala procjenjivale su se na početku ispitivanja te nakon 6, 12 i

24 mjeseca liječenja. Doza od 10 mg etanercepta imala je znatno manji učinak na strukturalno oštećenje u usporedbi s dozom od 25 mg. U procjeni erozije nakon 12 i 24 mjeseca, etanercept u dozi od 25 mg je bio značajno superioran metotreksatu. Razlike ocjena za TSS i JSN između metotreksata i 25 mg etanercepta nisu bile statistički značajne. Rezultati su prikazani na slici niže.

Radiografska progresija: usporedba etanercepta s metotreksatom u bolesnika s RA u trajanju od < 3 godine

Drugo aktivno kontrolirano, dvostruko slijepo, randomizirano ispitivanje usporedilo je kliničku djelotvornost, sigurnost primjene i radiografsku progresiju u bolesnika s RA liječenih samo etanerceptom (25 mg dva puta tjedno), samo metotreksatom (7,5 do 20 mg tjedno, medijan doze

20 mg) te kombinacijom etanercepta i metotreksata primijenjenih istodobno kod 682 odrasla bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom koji je trajao od 6 mjeseci do 20 godina (medijan 5 godina), a koji su imali nezadovoljavajući odgovor na najmanje 1 antireumatski lijek koji modificira tijek bolesti (DMARD), osim metotreksata.

Bolesnici liječeni kombinacijom etanercepta i metotreksata imali su značajno više ACR 20, ACR 50, ACR 70 odgovore i poboljšanje ocjena na ljestvici DAS i upitniku HAQ i u 24. i u 52. tjednu u odnosu na bolesnike u bilo kojoj od skupina s monoterapijom (rezultati su prikazani u sljedećoj tablici). Također je uočena značajna prednost etanercepta u kombinaciji s metotreksatom uspoređena s etanerceptom kao monoterapijom i metotreksatom kao monoterapijom nakon 24 mjeseca.

Pokazatelji kliničke djelotvornosti kroz 12 mjeseci: usporedba etanercepta prema metotreksatu i prema etanerceptu u kombinaciji s metotreksatom u bolesnika s RA koji traje od 6 mjeseci do 20 godina

Ishod

Metotreksat

Etanercept

Etanercept +

Metotreksat

(n = 228)

(n = 223)

 

(n = 231)

 

 

 

 

 

 

ACR odgovoria

ACR 20

58,8%

65,5%

74,5%†, Φ

 

ACR 50

36,4%

43,0%

63,2%†, Φ

 

ACR 70

16,7%

22,0%

39,8%†, Φ

DAS

(Rezultatb) Početni

5,5

5,7

5,5

 

bodovi

 

 

 

 

(Rezultatb) 52.

3,0

3,0

2,3†, Φ

 

tjedan

 

 

 

 

Remisijac

14%

18%

37%†, Φ

HAQ

Početna ocjena

1,7

1,7

1,8

 

52. tjedan

1,1

1,0

0,8†, Φ

a Za bolesnike koji nisu završili 12 mjeseci u ispitivanju smatralo se da nisu odgovorili na terapiju. b Vrijednosti za bodove za aktivnost bolesti (Disease Activity Score (DAS) su srednje vrijednosti. c Remisija je definirana kao DAS < 1,6.

p-vrijednosti za usporedbu parova: † = p < 0,05 za usporedbu etanercept + metotreksat u odnosu na metotreksat te Φ = p < 0,05 za usporedbu etanercept + metotreksat u odnosu na etanercept.

Radiografska progresija nakon 12 mjeseci bila je značajno manja u skupini s etanerceptom nego u skupini s metotreksatom, dok je kombinacija bila značajno bolja od obje monoterapije u smislu usporavanja radiografske progresije (vidjeti sljedeću sliku).

Radiografska progresija: usporedba etanercepta prema metotreksatu i prema etanerceptu u kombinaciji s metotreksatom u bolesnika s RA koji traje od 6 mjeseci do 20 godina (rezultati nakon 12 mjeseci)

p-vrijednosti za usporedbu parova: * = p < 0,05 za usporedbu etanercepta s metotreksatom, † = p < 0,05 za usporedbu etanercept + metotreksat u odnosu na metotreksat i Φ = p < 0,05 usporedbu etanercept + metotreksat u odnosu na etanercept.

Također je primijećena značajna prednost etanercepta u kombinaciji s metotreksatom u usporedbi s etanerceptom kao monoterapijom i metotreksatom kao monoterapijom nakon 24 mjeseca. Isto tako, primijećena je značajna prednost za etanercept kao monoterapiju u usporedbi s metotreksatom kao monoterapijom nakon 24 mjeseca.

U analizi u kojoj se smatralo da su svi bolesnici koji su iz bilo kojeg razloga prekinuli sudjelovanje u ispitivanju imali napredovanje bolesti, postotak bolesnika bez progresije (promjena TSS ≤ 0,5) u

24 mjeseca bio je veći kod kombinacije etanercepta s metotreksatom u usporedbi sa skupinom koja je uzimala samo etanercept ili koja je uzimala samo metoreksat (62%, 50% odnosno 36%, p < 0,05). Također je značajna razlika između etanercepta u monoterapiji i metotreksata u monoterapiji

(p < 0,05). Među bolesnicima koji su završili puna 24 mjeseca terapije u ispitivanju stopa ne- progresije je bila 78%, 70% odnosno 61%.

Sigurnost primjene i djelotvornost 50 mg etanercepta (dvije s.c. injekcije od 25 mg) jednom tjedno ispitivane su u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju s 420 bolesnika s aktivnim RA. U navedenom ispitivanju 53 bolesnika primalo je placebo, 214 bolesnika primalo je 50 mg etanercepta jednom tjedno, dok je 153 bolesnika primalo 25 mg etanercepta dva puta tjedno. Profili djelotvornosti i sigurnosti za dva režima liječenja etanerceptom bili su usporedivi nakon 8. tjedna u smislu njihovog učinka na znakove i simptome RA; podaci u 16. tjednu nisu bili usporedivi (ne- inferiornost) za dva režima.

Odrasli bolesnici sa psorijatičnim artritisom

Djelotvornost etanercepta ocijenjena je u 205 bolesnika sa psorijatičnim artritisom u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju. Bolesnici su bili u dobi od 18 do 70 godina te su imali aktivni psorijatični artritis (≥ 3 otečena zgloba i ≥ 3 bolna zgloba) u najmanje jednom od sljedećih oblika: (1) zahvaćenost distalnih interfalangealnih prostora (DIP), (2) poliartikularni artritis (izostanak reumatoidnih čvorića te prisutnost psorijaze), (3) artritis mutilans, (4) asimetrični psorijatični artritis ili (5) spondilitisu slična ankiloza. Bolesnici su također trebali imati plak psorijazu s kožnim promjenama promjera ≥ 2cm.

Bolesnici su prethodno bili liječeni NSAID-ovima (86%), DMARD-ovima (80%) ili kortikosteroidima (24%). Bolesnici koji su u tom trenutku primali metotreksat (stabilni ≥ 2mjeseca) mogli su nastaviti s njegovom primjenom u stalnoj dozi od ≤ 25 mg tjedno. Doza etanercepta od 25 mg (temeljena na rezultatima ispitivanja doze u bolesnika s reumatoidnim artritisom) ili placeba primijenjena je supkutano, dva puta tjedno, tijekom 6 mjeseci. Na kraju dvostruko slijepog ispitivanja bolesnici su mogli ući u dugoročni otvoreni produžetak ispitivanja ukupnog trajanja do 2 godine.

Klinički odgovori su prikazani kao postotak bolesnika koji su postigli odgovore ACR 20, 50 i 70 te kao postotak bolesnika s poboljšanjem u PsARC (Psoriatic Arthritis Response Criteria). Rezultati su sažeti u niže prikazanoj tablici:

Odgovori bolesnika sa psorijatičnim artritisom u placebom kontroliranom ispitivanju

Odgovori bolesnika sa psorijatičnim

Postotak bolesnika

 

Placebo

Etanercepta

artritisom

 

n = 104

n = 101

 

 

ACR 20

3. mjesec

59b

 

6. mjesec

50b

ACR 50

3. mjesec

38b

 

6. mjesec

37b

ACR 70

3. mjesec

11b

 

6. mjesec

9c

PsARC

3. mjesec

72b

 

6. mjesec

70b

a 25 mg etanercepta supkutano, dva puta tjedno

bp < 0,001, etanercept u odnosu na placebo

bp < 0,01, etanercept u odnosu na placebo

Klinički odgovor u bolesnika sa psorijatičnim artritisom koji su primali etanercept zamijećen je u vrijeme prve kontrole (4. tjedna) i održan je tijekom svih 6 mjeseci liječenja. Etanercept je bio znatno bolji u usporedbi s placebom po svim mjerilima aktivnosti bolesti (p < 0,001) te je odgovor na

liječenje bio podjednak u slučaju istodobne primjene metotreksata i bez nje. Pri svakom posjetu, ocjenjivana je kvaliteta života u bolesnika sa psorijatičnim artritisom pomoću HAQ indeksa nesposobnosti. U bolesnika sa psorijatičnim artritisom liječenih etanerceptom rezultat indeksa nesposobnosti je bio značajno bolji u svim vremenskim točkama određivanja u odnosu na placebo (p < 0,001).

U ispitivanju psorijatičkog artritisa ispitivane su radiografske promjene. Rendgenske snimke ruku i zapešća napravljene su na početku i nakon 6, 12 i 24 mjeseca. Modificirani TSS nakon 12 mjeseci prikazan je u donjoj tablici. U analizi u kojoj se smatralo da su svi bolesnici koji su iz bilo kojeg razloga prekinuli sudjelovanje u ispitivanju imali napredovanje bolesti postotak bolesnika bez progresije (promjena TSS ≤ 0,5) nakon 12 mjeseci bio je veći u skupini koja je primala etanercept u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo (73% naspram 47%, p ≤ 0,001). Učinak etanercepta na radiografsku progresiju održan je kod bolesnika koji su nastavili s liječenjem tijekom druge godine. Usporavanje oštećenja perifernih zglobova opaženo je kod bolesnika s poliartikularnim simetričnim zahvaćanjem zglobova.

Srednja vrijednost (SE) godišnje promjene ukupnog rezultata na Sharpovoj ljestvici u odnosu na početnu vrijednost

Vrijeme

Placebo

Etanercept

(n = 104)

(n = 101)

 

12. mjesec

1,00 (0,29)

-0,03 (0,09)a

SE = standardna pogreška.

 

 

a p = 0,0001.

 

 

Liječenje etanerceptom dovelo je do poboljšanja fizičke funkcije tijekom dvostruko slijepog razdoblja pri čemu je ovo poboljšanje održano i tijekom dugotrajnog izlaganja do 2 godine.

Nema dovoljno dokaza o djelotvornosti etanercepta u bolesnika sa psorijatičnim artropatijama koje su slične ankilozantnom spondilitisu i artritis mutilansu zbog malog broja ispitivanih bolesnika.

Nisu provedena ispitivanja u bolesnika sa psorijatičnim artritisom pri primjeni režima doziranja od 50 mg jednom tjedno. Dokaz djelotvornosti za režim doziranja jednom tjedno u ovoj populaciji bolesnika temeljen je na podacima iz ispitivanja u bolesnika s ankilozantnim spondilitisom.

Odrasli bolesnici s ankilozantnim spondilitisom

Djelotvornost etanercepta pri ankilozantnom spondilitisu ispitivana je u 3 randomizirana, dvostruko slijepa ispitivanja uspoređujući etanercept 25 mg primijenjen dva puta tjedno s placebom. Uključen je ukupno 401 bolesnik od čega su 203 liječena etanerceptom. U najveće od navedenih ispitivanja

(n = 277) bili su uključeni bolesnici u dobi od 18 do 70 godina koji su imali aktivni ankilozantni spondilitis definiran bodovima na vizualnoj analognoj skali (VAS) ≥ 30 za prosječno trajanje i intenzitet jutarnje ukočenosti i uz VAS bodove ≥ 30 za najmanje 2 od sljedeća 3 parametra: opća procjena bolesnika, prosječne vrijednosti VAS za noćnu bol u leđima i ukupnu bol u leđima, prosječno 10 pitanja u Bathovom funkcionalnom indeksu ankilozantnog spondilitisa (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI)). Bolesnici koji su uzimali DMARD, NSAIL ili kortikosteroide mogli su ih nastaviti uzimati u stabilnoj dozi. Bolesnici s potpunom ankilozom kralježnice nisu bili uključeni u ispitivanje. Supkutano su davane doze od 25 mg etanercepta (na temelju ispitivanja o određivanju doze u bolesnika s reumatoidnim artritisom) odnosno placebo dva puta tjedno tijekom 6 mjeseci kod 138 bolesnika.

Primarna mjera djelotvornosti (ASAS 20) bila je ≥ 20%-tno poboljšanje u najmanje 3 od 4 parametra procjene ankilozantnog spondilitisa (Assessment in Ankylosing Spondylitis (ASAS)) (opća procjena bolesnika, bol u leđima, BASFI i upala) te odsutnost pogoršanja preostalog parametra. ASAS 50 i 70 odgovori uključivali su iste kriterije s 50%-tnim, odnosno 70%-tnim poboljšanjem.

Liječenje etanerceptom, u usporedbi s placebom, dovelo je do značajnog poboljšanja ASAS 20, ASAS 50 i ASAS 70 već nakon 2 tjedna nakon početka terapije.

Odgovori bolesnika s ankilozantnim spondilitisom u placebom kontroliranom ispitivanju

 

Postotak bolesnika

 

Odgovor ankilozantnog

Placebo

Etanercept

spondilitisa

n = 139

n = 138

ASAS 20

 

 

2 tjedna

46a

3 mjeseca

60a

6 mjeseci

58a

ASAS 50

 

 

2 tjedna

24a

3 mjeseca

45a

6 mjeseci

42a

ASAS 70

 

 

2 tjedna

12b

3 mjeseca

29b

6 mjeseci

28b

a p < 0,001, etanercept u odnosu na placebo b p = 0,002, etanercept u odnosu na placebo

Među bolesnicima s ankilozantnim spondilitisom koji su primali etanercept, klinički odgovor bio je očit u trenutku prvog kontrolnog pregleda (nakon 2 tjedna), a zadržan je i tijekom trajanja terapije od 6 mjeseci. Odgovori su bili slični kod bolesnika bez obzira na to jesu li na početku istodobno primali neku drugu terapiju.

Slični rezultati postignuti su u dva manja ispitivanja s ankilozantnim spondilitisom.

U četvrtom ispitivanju ocjenjivana je sigurnost primjene i djelotvornost etanercepta 50 mg (dvije s.c. injekcije od 25 mg) primijenjenog jednom tjedno naspram 25 mg etanercepta primijenjenog dva puta tjedno u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju 356 bolesnika s aktivnim ankilozantnim spondilitisom. Profili sigurnosti primjene i djelotvornosti režima od 50 mg jednom tjedno i 25 mg dva puta tjedno bili su slični.

Odrasli bolesnici s aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskog dokaza

Djelotvornost etarnecepta u bolesnika s aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskog dokaza (nr- AxSpa, engl. non-radiographic axial spondyloarthritis) procijenjena je u randomiziranom, 12-tjednom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju. Ispitivanje je procijenilo 215 odraslih bolesnika (modificirana populacija s namjerom liječenja) s aktivnim nr-AxSpa (u dobi od 18 do

49 godina), koji su definirani kao oni bolesnici koji zadovoljavaju kriterije klasifikacije ASAS aksijalnog spondiloartritisa, ali nisu zadovoljili modificirane njujorške kriterije za AS. Bolesnici su također morali imati neodgovarajući odgovor ili intoleranciju na dva ili više nesteroidna protupalna lijeka. U dvostruko slijepom razdoblju bolesnici su primali etanercept 50 mg tjedno ili placebo tijekom 12 tjedana. Primarna mjera djelotvornosti (ASAS 40) bila je 40 %-tno poboljšanje u najmanje tri od četiri parametra procjene ASAS i odsutnost pogoršanja preostalog parametra. tjednu. Nakon dvostruko slijepog razdoblja uslijedilo je otvoreno razdoblje ispitivanja tijekom kojeg su svi bolesnici primali etanercept 50 mg jednom tjedno do dodatna 92 tjedna. Provedena su MR snimanja sakroilijakalnog zgloba i kralježnice kako bi se procijenila upala na početku i u 12. i u 104. tjednu.

U usporedbi s placebom, liječenje lijekom etanercept rezultiralo je u statistički značajnom poboljšanju u ASAS 40, ASAS 20 i ASAS 5/6. Značajno poboljšanje također je uočeno za djelomičnu remisiju ASAS-a i BASDAI 50. Rezultati u 12. tjednu prikazani su u tablici u nastavku.

Odgovor djelotvornosti u placebom kontroliranom ispitivanju nr-AxSpa: postotak bolesnika koji su postigli mjere ishoda

Dvostruko slijepi klinički

Placebo

Etanercept

odgovori u 12. tjednu

n = 106 do 109*

n = 103 do 105*

ASAS** 40

15,7

32,4b

ASAS 20

36,1

52,4c

10,4

33,0a

ASAS djelomična remisija

11,9

24,8c

BASDAI***50

23,9

43,8b

*Neki bolesnici nisu imali potpune podatke za svaku mjeru ishoda **ASAS = kriteriji Međunarodnog društva za procjenu spondiloartritisa

***Bathov indeks aktivnosti bolesti za ankilozantni spondilitis a: p < 0,001, b: < 0,01 i c: < 0,05, između etanercepta i placeba

U 12. tjednu primijećeno je statistički značajno poboljšanje u rezultatu SPARCC-a (Kanadskog istraživačkog konzorcija za spondiloartrtitis) za sakroilijakalni zglob mjereno pomoću MR-a za bolesnike koji primaju etanercept. Prilagođena srednja promjena u odnosu na početni rezultat iznosila je 3,8 u bolesnika liječenih etanerceptom (n = 95) naspram 0,8 u bolesnika liječenih placebom

(n = 105) (p < 0,001). U 104. tjednu srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti u SPARCC rezltatu mjerenom putem MR za sve etanerceptom liječene ispitanike bila je 4,64 za sakroilijalni zglob (n = 153) i 1,40 za kralježnicu (n = 154).

Etanercept je pokazao statistički značajno veće poboljšanje od početka do 12. tjedna u usporedbi s placebom u većini procjena kvalitete života vezane uz zdravlje i fizičke funkcije, uključujući BASFI (Bathov funkcionalni indeks za ankilozantni spondiloartritis), rezultat ukupnog zdravstvenog stanja EuroQol 5D i rezultat fizičke komponente SF-36.

Klinički odgovori među bolesnicima s aksijalnom spondiloatrtitisom bez radiografskog dokaza koji su primali etanercept bili su uočljivi u vrijeme prvog posjeta (2 tjedna) i održani su kroz 2 godine liječenja. Poboljšanja u kvaliteti života povezanoj sa zdravljem i fizičkoj funkciji također su održani kroz 2 godine liječenja. Dvogodišnji podaci nisu otkrili nove sigurnosne nalaze. U 104 tjednu 8 je ispitanika napredovalo do 2. stupnja bilateralno, mjereno rentgenom kralježnice prema modificiranim New York kriterijima za radiološku ocjenu, što ukazuje na aksijalnu spondiloartropatiju.

Odrasli bolesnici s plak psorijazom

Preporučena je primjena etanercepta kod bolesnika kako je definirano u dijelu 4.1. Bolesnici koji „nisu pokazali odgovor“ u ciljnoj populaciji definirani su kao oni s nedostatnim odgovorom (PASI < 50 ili PGA manji od dobar) ili pogoršanjem bolesti za vrijeme liječenja, a koji su liječeni adekvatnom dozom tijekom dovoljno dugog razdoblja da se mogao procijeniti odgovor na svaki od 3 glavna raspoloživa sistemska lijeka.

Djelotvornost etanercepta u odnosu na druge sistemske lijekove u bolesnika s umjerenom do teškom psorijazom (koji su reagirali na druge sistemske lijekove) nije bila procijenjena u ispitivanjima koja su izravno uspoređivala etanercept s drugim sistemskim lijekovima. Umjesto toga djelotvornost i sigurnost primjene etanercepta procjenjivane su u četiri randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja. Primarna mjera ishoda djelotvornosti u sva četiri ispitivanja bila je udio bolesnika u svakoj terapijskoj skupini koji su postigli PASI 75 (tj. najmanje 75% poboljšanja u Indeksu zahvaćene površine i težine psorijaze u odnosu na početak) u 12. tjednu.

Ispitivanje 1 bilo je ispitivanje faze II u koje su uključeni bolesnici s aktivnom, ali klinički stabilnom plak psorijazom koja zahvaća ≥ 10% površine tijela u dobi od ≥ 18 godina. Sto dvanaest (112) bolesnika bilo je randomizirano tako da su primali dozu od 25 mg etanercepta (n = 57) ili placebo (n = 55) dva puta tjedno tijekom 24 tjedna.

Ispitivanje 2 je procijenilo 652 bolesnika s kroničnom plak psorijazom koristeći iste kriterije uključenja kao i ispitivanje 1, uz dodatak minimalnog PASI indeksa 10 na probiru. Etanercept je primijenjen u dozama od 25 mg jednom tjedno, 25 mg dva puta tjedno ili 50 mg dva puta tjedno tijekom 6 uzastopnih mjeseci. Tijekom prvih 12 tjedana dvostruko slijepog razdoblja bolesnici su primali placebo ili jednu od tri navedene doze etanercepta. Nakon 12 tjedana liječenja bolesnici u skupini koja je primala placebo započeli su liječenje etanerceptom na maskirani način (25 mg dvaput tjedno), a bolesnici u skupinama liječenima aktivnom terapijom nastavljali su liječenje do kraja 24. tjedna dozom na koju su od početka randomizirani.

Ispitivanje 3 procijenilo je 583 bolesnika i imalo je iste kriterije uključenja kao i ispitivanje 2. Bolesnici su primali etanercept u dozi od 25 mg ili 50 mg ili placebo dva puta tjedno kroz 12 tjedana, a nakon toga su svi bolesnici u otvorenom dijelu ispitivanja primali 25 mg etanercepta dva puta tjedno tijekom dodatna 24 tjedna.

Ispitivanje 4 procijenilo je 142 bolesnika i imalo je slične kriterije uključenja kao i ispitivanja 2 i 3. Bolesnici u ovom ispitivanju primali su etanercept u dozi od 50 mg ili placebo jednom tjedno kroz 12 tjedana i nakon toga su svi bolesnici u otvorenom dijelu ispitivanja primali etanercept u dozi od 50 mg jednom tjedno tijekom dodatnih 12 tjedana.

U ispitivanju 1 skupina liječena etanerceptom imala je nakon 12 tjedana značajno veći udio bolesnika s odgovorom PASI 75 (30%) u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo (2%) (p < 0,0001). Nakon 24 tjedna, 56% bolesnika u skupini liječenoj etanerceptom postiglo je PASI 75 u usporedbi s 5% u skupini koja je primala placebo. Ključni rezultati ispitivanja 2, 3 i 4 prikazani su dolje.

Odgovori bolesnika sa psorijazom u ispitivanjima 2, 3 i 4

 

 

Ispitivanje 2

 

Ispitivanje 3

Ispitivanje 4

 

Placebo

 

Etanercept

 

Placebo

Etanercept

Placebo

Etanercept

Odgovor

25 mg 2 x tj.

50 mg 2 x tj.

25 mg

50 mg

50 mg

50 mg

(%)

 

 

 

 

 

 

2 x tj.

2 x tj.

 

1 x tj.

1 x tj.

n= 166

n = 162

n =

n =

n= 164

n = 193

n =

n =

n = 46

n = 96

n =

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tj. 12

tj. 12

tj. 24a

tj. 12

tj. 24a

tj. 12

tj. 12

tj. 12

tj. 12

tj. 12

tj. 24a

PASI 50

58*

74*

64*

77*

69*

PASI 75

34*

49*

34*

49*

38*

DSGAb,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bez

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

promjena

 

34*

 

49*

 

 

39*

57*

 

39*

 

ili

gotovo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bez

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

promjena

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* p ≤ 0,0001 u usporedbi s placebom

a Nisu rađene statističke usporedbe s placebom u 24. tjednu u ispitivanjima 2 i 4 budući da je izvorna placebo skupina počela primati etanercept 25 mg dva puta tjedno ili 50 mg jednom tjedno od 13. do 24. tjedna.

b Dermatologist Static Global Assessment (Dermatološka statička globalna procjena). Bez promjena ili gotovo bez promjena na koži definirano kao 0 ili 1 na ljestvici od 0 do 5.

Među bolesnicima s plak psorijazom koji su primali etanercept zabilježen je značajan odgovor u usporedbi s placebom već za vrijeme prvog posjeta (nakon 2 tjedna) koji se održao do kraja 24. tjedna terapije.

U ispitivanju 2 također je postojalo razdoblje bez primjene lijeka za vrijeme kojeg je, u bolesnika s postignutim PASI poboljšanjem od najmanje 50% u 24. tjednu, primjena lijeka obustavljena. Bolesnici su bez liječenja praćeni s obzirom na pojavu reaktivnog pogoršanja bolesti (engl. rebound)

(PASI ≥ 150% u odnosu na početni), kao i vrijeme do relapsa (definirano kao gubitak najmanje polovice poboljšanja postignutog između početka i 24. tjedna). U razdoblju obustavljanja lijeka simptomi psorijaze postupno su se vratili s medijanom vremena do relapsa bolesti od 3 mjeseca. Nije primijećeno pogoršanje bolesti nakon prestanka terapije kao ni ozbiljni štetni događaji povezani sa psorijazom. Bilo je nekih dokaza u prilog koristi od ponovne primjene etanercepta u bolesnika koji su inicijalno odgovorili na liječenje.

U ispitivanju 3 u većine bolesnika (77%) koji su na početku randomizirani u skupinu koja je dobivala etanercept u dozi od 50 mg dva puta tjedno pa je njihova doza etanercepta snižena nakon 12 tjedana na 25 mg dva puta tjedno, odgovor PASI 75 održan je do kraja 36. tjedna. U bolesnika koji su primali

25 mg dva puta tjedno kroz cijelo ispitivanje PASI 75 odgovor nastavio se poboljšavati između 12. i 36. tjedna.

U ispitivanju 4 skupina liječena etanerceptom imala je veći udio bolesnika s PASI 75 u 12. tjednu (38%) u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo (2%) (p < 0,0001). Za bolesnike koji su primali 50 mg jednom tjedno tijekom ispitivanja odgovor s obzirom na djelotvornost nastavio se poboljšavati s time da je 71% bolesnika postiglo PASI 75 u 24. tjednu.

U dugotrajnim (do 34 mjeseca) otvorenim ispitivanjima gdje se etanercept primjenjivao bez prekida, klinički odgovor bio je kontinuiran i sigurnost primjene bila je usporediva s ispitivanjima kraćeg trajanja.

Analiza podataka iz kliničkih ispitivanja nije otkrila nijednu osnovnu značajku bolesti koja bi pomogla kliničarima u odabiru najprikladnijeg doziranja (intermitentnog ili kontinuiranog). Stoga, izbor intermitentnog ili kontinuiranog liječenja treba biti temeljen na procjeni liječnika i pojedinačnih potreba bolesnika.

Protutijela na etanercept

Protutijela na etanercept otkrivena su u serumu nekih bolesnika liječenih etanerceptom. Ova protutijela općenito nisu bila neutralizirajuća i prolaznog su karaktera. Izgleda da nema korelacije između razvoja protutijela i kliničkog odgovora ili nuspojava.

Pedijatrijska populacija

Pedijatrijski bolesnici s juvenilnim idiopatskim artritisom

Sigurnost primjene i djelotvornost etanercepta procjenjivana je u ispitivanju u dva dijela, a sudjelovalo je 69-ero djece s poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom koja su imala različite pojavne oblike juvenilnog idiopatskog artritisa (poliartritis, pauciartritis, sisemski nastup bolesti). U ispitivanje su uključena djeca u dobi od 4 do 17 godina s umjerenim do teškim aktivnim poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom refraktornim na metotreksat ili s netolerancijom na metotreksat. Bolesnici su ostali na stabilnoj dozi jednog nesteroidnog protuupalnog lijeka i/ili prednizona

(< 0,2 mg/kg/na dan ili maksimalno 10 mg). U prvom dijelu ispitivanja svi su bolesnici primili

0,4 mg/kg (najviše 25 mg po dozi) etanercepta supkutano dva puta tjedno. U drugom dijelu bolesnici s kliničkim odgovorom 90. dana randomizirani su da i dalje primaju etanercept ili placebo kroz četiri mjeseca i zatim je procijenjeno pogoršanje bolesti. Odgovori su mjereni upotrebom ACR Pedi 30, definirano kao 30% poboljšanje u najmanje 3 od 6 i 30% pogoršanje u ne više od jednom od 6 temeljnih JRA kriterija koji uključuju broj zahvaćenih zglobova, ograničenje pokreta, opću procjenu liječnika i bolesnika/roditelja, funkcionalnu procjenu i sedimentaciju eritrocita. Pogoršanje bolesti definirano je kao 30% pogoršanje u tri od šest temeljnih JRA kriterija i 30% poboljšanje u ne više od jednom od šest temeljnih JRA kriterija i minimalno dva zahvaćena zgloba.

U prvom dijelu ispitivanja 51 od 69 (74%) bolesnika pokazalo je klinički odgovor i ušlo je u drugi dio ispitivanja. U drugom dijelu ispitivanja 6 od 25 (24%) bolesnika koji su ostali na etanerceptu imalo je pogoršanje bolesti u usporedbi s 20 od 26 (77%) bolesnika koji su primali placebo (p = 0,007). Od početka drugog dijela ispitivanja medijan vremena do javljanja pogoršanja bio je 116 dana za bolesnike koji su primili etanercept i 28 dana za bolesnike koji su primili placebo. Od svih bolesnika

koji su pokazali klinički odgovor 90.dan i ušli u drugi dio ispitivanja neki, koji su ostali na etanerceptu, nastavili su s poboljšanjem od 3. do 7. mjeseca, dok oni koji su primali placebo nisu pokazali poboljšanje.

U otvorenom produžetku ispitivanja sigurnosti primjene 58 pedijatrijskih bolesnika iz gore opisanog ispitivanja (u dobi od 4 ili više godina u vrijeme uključenja) nastavilo je primati etanercept do

10 godina. Stope ozbiljnih nuspojava i ozbiljnih infekcija nisu se povećale s dugotrajnom izloženosti.

Dugotrajna sigurnost primjene etanercepta kao monoterapije (n = 103), etanercepta u kombinaciji s metotreksatom (n = 294) ili metotreksata kao monoterapije (n = 197) procijenjena je u trajanju do

3 godine na 594 djece u registru u dobi od 2 do 18 godina s juvenilnim idiopatskim artritisom od kojih je 39 bilo staro 2 do 3 godine. Ukupno, infekcije su češće prijavljene u bolesnika liječenih etanerceptom u odnosu na one liječene metotreksatom kao monoterapijom (3,8% u odnosu na 2%) i infekcije povezane s primjenom etanercepta bile su teže prirode.

U jednom drugom otvorenom ispitivanju na jednoj skupini 60 bolesnika s oligoartritisom produljenog trajanja (15 bolesnika u dobi od 2 do 4 godine, 23 bolesnika u dobi od 5 do 11 godina i 22 bolesnika u dobi od 12 do 17 godina), 38 bolesnika s artritisom povezanim s entezitisom (u dobi od 12 do

17 godina) i 29 bolesnika s psorijatičnim artritisom (u dobi od 12 do 17 godina) bilo je liječeno etanerceptom u dozi od 0,8 mg/kg (do najviše 50 mg po dozi) tjedno tijekom 12 tjedana. U svakom od podtipova JIA u većine bolesnika bili su zadovoljeni ACR Pedi 30 kriteriji i pokazalo se kliničko poboljšanje u sekundarnim mjerama ishoda kao što su broj bolnih zglobova i opća procjena liječnika. Profil nuspojava bio je sukladan profilu u drugim ispitivanjima JIA.

U bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom nisu provedena ispitivanja učinaka kontinuirane terapije etanerceptom u onih koji nisu odgovorili u roku od 3 mjeseca nakon početka terapije etanerceptom. Nadalje, nisu provedena ni ispitivanja kojima bi se procijenili učinci prekida primjene ili smanjenja preporučene doze Benepalija nakon dugotrajne primjene u bolesnika s JIA.

Pedijatrijski bolesnici s plak psorijazom

Djelotvornost etanercepta procijenjena je u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, randomiziranom ispitivanju na 211 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 4 do 17 godina s umjerenom do teškom plak psorijazom (prema definiciji sPGA bodovanja ≥ 3, uključujući ≥ 10% BSA i PASI ≥ 12). Bolesnici koji su udovoljavali uvjetima prethodno su primali fototerapiju ili sistemsku terapiju ili u njih nije uspostavljena odgovarajuća kontrola pri primjeni topikalne terapije.

Bolesnici su primali etanercept 0,8 mg/kg (do 50 mg) ili placebo jednom tjedno tijekom 12 tjedana. U 12. tjednu više bolesnika koji su randomizirani u skupinu koja je dobivala etanercept imalo je pozitivni odgovor s obzirom na djelotvornost (npr. PASI 75) od onih koji su randomizirani u skupinu koja je dobivala placebo.

Ishodi plak psorijaze dječje dobi nakon 12 tjedana

 

Etanercept

 

 

0,8 mg/kg jednom

 

 

tjedno

Placebo

 

(N = 106)

(N = 105)

PASI 75, n (%)

60 (57%)a

12 (11%)

PASI 50, n (%)

79 (75%)a

24 (23%)

 

 

 

sPGA “čist” ili “minimalan”, n (%)

56 (53%)a

14 (13%)

Kratice: sPGA-statička opća procjena liječnika a. p < 0,0001 u usporedbi s placebom

Nakon dvostruko slijepog razdoblja liječenja u trajanju od 12 tjedana svi bolesnici dobivali su etanercept 0,8 mg/kg (do 50 mg) jednom tjedno u trajanju od dodatna 24 tjedna. Odgovori zabilježeni tijekom otvorenog razdoblja bili su slični onima u dvostruko slijepom razdoblju.

Tijekom randomiziranog razdoblja prekida terapije, znatno više bolesnika koji su ponovno randomizirani u skupinu s placebom ušlo je u recidiv bolesti (gubitak odgovora PASI 75) u usporedbi s bolesnicima koji su ponovno randomizirani u skupinu s etanerceptom. Uz nastavak terapije odgovori su bili održani do 48 tjedana.

Nakon gore spomenutih 48 tjedana ispitivanja dugotrajna sigurnost primjene i učinkovitost etanercepta u dozi 0,8 mg/kg (do 50 mg) primijenjenog jednom tjedno procijenjena je u otvorenom produžetku ispitivanja do 2 godine u kojoj je sudjelovao 181 pedijatrijski bolesnik s plak psorijazom. Dugoročno iskustvo s etanerceptom bilo je općenito usporedivo s originalnim ispitivanjem od 48 tjedana i nije otkrilo nijednu novu činjenicu o sigurnosti primjene.

5.2Farmakokinetička svojstva

Serumske vrijednosti etanercepta određivale su se enzimskim imunotestom ELISA (engl. Enzyme- Linked Immunosorbent Assay) kojim se mogu otkriti i ishodišni spoj i razgradni produkti na koje je osjetljiv ELISA test.

Apsorpcija

Etanercept se sporo apsorbira s mjesta supkutane injekcije pri čemu maksimalnu koncentraciju nakon jednokratne doze doseže u roku od otprilike 48 sati. Apsolutna bioraspoloživost iznosi 76%. Pretpostavlja se da su koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže pri doziranju dva puta tjedno otprilike dvostruko veće od onih zabilježenih nakon jednokratnih doza. Prosječna maksimalna serumska koncentracija zabilježena u zdravih dobrovoljaca nakon jednokratne supkutane doze etanercepta od 25 mg iznosila je 1,65 ± 0,66 μg/ml, a površina ispod krivulje iznosila je

235 ± 96,6 μg × h/ml.

Profili srednje vrijednosti koncentracije u serumu u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika liječenih zbog RA kod primjene etanercepta u dozi od 50 mg jednom tjedno (n = 21) naspram primjene etanercepta u dozi od 25 mg dva puta tjedno (n = 16) iznosili su Cmax od 2,4 mg/l naspram 2,6 mg/l,

Cmin od 1,2 mg/l naspram 1,4 mg/l, a djelomični AUC od 297 mg × h/l naspram 316 mg × h/l. U otvorenom, ukriženom ispitivanju dva načina liječenja jednokratnom dozom u zdravih dobrovoljaca,

pronašlo se da je etanercept primijenjen kao jednokratna injekcija od 50 mg/ml bioekvivalentan dvjema istodobno primijenjenim injekcijama od 25 mg/ml.

U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi u bolesnika s ankilozantnim spondilitisom AUC etanercepta u stanju dinamičke ravnoteže iznosio je 466 μg × h/ml za etanercept od 50 mg jednom tjedno (n = 154) i 474 μg × h/ml za etanercept od 25 mg dva puta tjedno (n = 148).

Distribucija

Odnos koncentracija etanercepta – vrijeme opisuje bieksponencijalna krivulja. Središnji volumen raspodjele etanercepta iznosi 7,6 l, dok je volumen raspodjele u stanju dinamičke ravnoteže 10,4 l.

Eliminacija

Etanercept se sporo uklanja iz tijela. Poluvijek je dug, približno 70 sati. U bolesnika s reumatoidnim artritisom klirens iznosi oko 0,066 l/h, što je nešto niže od vrijednosti 0,11 l/h zabilježene kod zdravih dobrovoljaca. Nadalje, farmakokinetika etanercepta kod bolesnika s reumatoidnim artritisom, ankilozantnim spondilitisom i plak psorijazom je slična.

Nema vidljive razlike u farmakokinetici između muškaraca i žena.

Linearnost

Proporcionalnost doze nije bila službeno ocijenjena, ali nema vidljivog zasićenja klirensa u postojećem rasponu doziranja.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Iako nakon primjene radioizotopom označenog etanercepta bolesnicima i dobrovoljcima postoji eliminacija radioaktivnosti u mokraći, nisu bile opažene povećane koncentracije etanercepta u bolesnika s akutnim zatajenjem bubrega. Prisutnost oštećenja funkcije bubrega ne bi trebala zahtijevati promjenu doziranja.

Oštećenje funkcije jetre

Povećane koncentracije etanercepta nisu bile opažene u bolesnika s akutnim zatajenjem funkcije jetre. Prisutnost oštećenja funkcije jetre ne bi trebala zahtijevati promjenu doziranja.

Starije osobe

Utjecaj uznapredovale dobi ispitan je u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi serumskih koncentracija etanercepta. Procjene klirensa i volumena u bolesnika starosti 65 do 87 godina bile su slične procjenama u bolesnika mlađih od 65 godina.

Pedijatrijska populacija

Pedijatrijski bolesnici s juvenilnim idiopatskim artritisom

U ispitivanju etanercepta kod bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom 69 bolesnika (u dobi od 4 do 17 godina) primalo je 0,4 mg etanercepta/kg dva puta na tjedan tijekom 3 mjeseca. Profili serumskih koncentracija bili su slični onima zabilježenim u odraslih bolesnika s reumatoidnim artritisom. Najmlađa djeca (starosti 4 godine) imala su smanjeni klirens (povišeni klirens kada je normaliziran prema tjelesnoj težini) u usporedbi sa starijom djecom (u dobi od 12 godina) i odraslima. Simulacija doziranja upućuje na zaključak da će starija djeca (u dobi od 10-17 godina) imati serumske razine slične onima u odraslih, dok će mlađa djeca imati znatno niže razine.

Pedijatrijski bolesnici s plak psorijazom

Pedijatrijski bolesnici s plak psorijazom (u dobi od 4 do 17 godina) dobivali su 0,8 mg/kg (do maksimalne doze od 50 mg tjedno) etanercepta jednom tjedno u trajanju do 48 tjedana. Prosječne najniže koncentracije u serumu u stanju dinamičke ravnoteže kretale su se od 1,6 do 2,1 µg/ml u 12., 24. i 48. tjednu. Te prosječne koncentracije u pedijatrijskih bolesnika s plak psorijazom bile su slične koncentracijama zabilježenim u bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom (liječenih s 0,4 mg/kg etanercepta dva puta tjedno, do maksimalne doze od 50 mg tjedno). Te prosječne koncentracije bile su slične onima zabilježenim u odraslih bolesnika s plak psorijazom liječenih s 25 mg etanercepta dva puta tjedno.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U toksikološkim ispitivanjima etanercepta nije zabilježena toksičnost koja bi ograničavala dozu, kao ni toksičnost prema ciljnim organima. Prema nizu učinjenih in vitro i in vivo ispitivanja smatra se da etanercept nije genotoksičan. Ispitivanja kancerogenosti, kao i uobičajena procjena utjecaja na plodnost i postnatalne toksičnosti, nisu provedena s etanerceptom zbog pojave neutralizirajućih protutijela u glodavaca.

Etanercept nije uzrokovao smrtnost ni vidljive znakove toksičnosti u miševa i štakora nakon jednokratne supkutane doze od 2000 mg/kg ni nakon jednokratne intravenske doze od 1000 mg/kg. Kod etanercepta nije zabilježena toksičnost koja bi ograničavala dozu, kao ni toksičnost prema ciljnim organima prilikom primjene u makaki majmuna u dozi od 15 mg/kg supkutano, dva puta tjedno, tijekom 4 ili 26 uzastopnih tjedana, a pri toj su dozi serumske koncentracije lijeka izmjerene na

temelju AUC-a bile više od 27 puta veće od one izmjerene u ljudi prilikom primjene preporučene doze od 25 mg.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

saharoza natrijev klorid

natrijev dihidrogenfosfat hidrat natrijev hidrogenfosfat heptahidrat voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

30 mjeseci.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Napunjene štrcaljke čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Nakon što izvadite štrcaljku iz hladnjaka, pričekajte približno 30 minuta kako bi otopina Benepalija u štrcaljki postigla sobnu temperaturu. Nemojte je zagrijavati ni na koji drugi način. Nakon toga se preporučuje odmah primijeniti lijek.

Benepali se može čuvati na temperaturi do maksimalno 25°C tijekom neprekinutog razdoblja od najviše četiri tjedna, poslije čega se ne smije vratiti u hladnjak. Benepali treba zbrinuti ako se ne primijeni u roku od četiri tjedna nakon što je izvađen iz hladnjaka.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Napunjena štrcaljka od prozirnog stakla (tipa I) s iglom od nehrđajućeg čelika, gumenim poklopcem za iglu i gumenim klipom koja sadrži 0,51 ml otopine.

Benepali je dostupan u pakiranju koje sadrži 4 napunjene štrcaljke, višestrukom pakiranju koje sadrži 8 (2 pakiranja od 4) napunjenih štrcaljki i višestrukom pakiranju koje sadrži 24 (6 pakiranja od 4) napunjene štrcaljke. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Prije injekcije, Benepali napunjena štrcaljka za jednokratnu uporabu treba se ostaviti na sobnoj temperaturi (približno 30 minuta). Poklopac igle ne smije se ukloniti dok napunjena štrcaljka ne dosegne sobnu temperaturu. Otopina bi trebala biti bistra do blago opalescentna, bezbojna ili svijetložuta i može sadržavati male prozirne ili bijele čestice proteina.

Iscrpne upute za primjenu nalaze se u uputi o lijeku, dio 7 “Upute za primjenu”.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Samsung Bioepis UK Limited 5th floor

Profile West

950 Great West Road Brentford Middlesex TW8 9ES

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/15/1074/005

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 14. siječanj 2016

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Benepali 50 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki.

Benepali 50 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici.

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

50 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki Jedna napunjena štrcaljka sadrži 50 mg etanercepta.

50 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici Jedna napunjena brizgalica sadrži 50 mg etanercepta.

Etanercept je fuzijski protein kojeg čine Fc fragment i p75 receptor humanog čimbenika nekroze tumora (TNF) koji se proizvodi tehnologijom rekombinantne DNK u ekspresijskom sustavu stanica sisavaca iz jajnika kineskog hrčka (CHF). Etanercept je dimer kimeričkog proteina koji se dobiva genskim inženjerstvom - fuzijom ekstracelularne domene receptora-2 ljudskog TNF-a za ligande (TNFR2/p75) s Fc domenom ljudskog IgG1. Ta Fc komponenta sadrži spojno mjesto, CH2 i CH3 regije, ali ne i regiju CH1 IgG1. Etanercept se sastoji od 934 aminokiseline i ima prividnu molekularnu težinu od otprilike 150 kilodaltona. Specifična aktivnost etanercepta iznosi 1,7 × 106 jedinica/mg.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju (injekcija).

Otopina je bistra do blago opalescentna, bezbojna ili svijetložuta, a pH joj iznosi 6,2 ± 0,3. Osmolalnost otopine je 325 ± 35 mOsm/kg.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Reumatoidni artritis

Benepali je u kombinaciji s metotreksatom indiciran za liječenje umjerenog do teškog aktivnog reumatoidnog artritisa u odraslih u slučaju neadekvatnog odgovora na antireumatske lijekove koji modificiraju tijek bolesti, uključivši metotreksat (osim ako je kontraindiciran).

Benepali se može davati kao monoterapija u slučaju nepodnošljivosti metotreksata ili kada je nastavak liječenja metotreksatom neodgovarajući.

Benepali je također indiciran u liječenju teškog, aktivnog i progresivnog reumatoidnog artritisa u odraslih koji prethodno nisu bili liječeni metotreksatom.

Pokazalo se da Benepali, kada je primijenjen sam ili u kombinaciji s metotreksatom, usporava progresiju oštećenja zglobova određenu rendgenskim snimanjem, a isto tako poboljšava i fizičku funkciju.

Juvenilni idiopatski artritis

Liječenje poliartritisa (s pozitivnim ili negativnim reumatoidnim faktorom) i produljenog oligoartritisa u djece i adolescenata od navršene 2 godine u kojih postoji neadekvatan odgovor na metotreksat ili ga dokazano ne podnose.

Liječenje psorijatičnog artritisa u adolescenata od navršenih 12 godina u kojih postoji neadekvatan odgovor na metotreksat ili ga dokazano ne podnose.

Liječenje artritisa povezanog s entezitisom u adolescenata od navršenih 12 godina u kojih postoji neadekvatan odgovor na konvencionalnu terapiju ili je dokazano ne podnose.

Etanercept nije ispitan u djece mlađe od 2 godine.

Psorijatični artritis

Liječenje aktivnog i progresivnog psorijatičnog artritisa u odraslih u slučaju prethodnog neadekvatnog odgovora na terapiju antireumatskim lijekovima koji modificiraju tijek bolesti. Pokazalo se da etanercept dovodi do poboljšanja fizičke funkcije u bolesnika s psorijatičnim artritisom te da smanjuje brzinu napredovanja oštećenja perifernih zglobova određenu pomoću rendgena u bolesnika s poliartikularnom simetričnom podvrstom bolesti.

Aksijalni spondiloartritis

Ankilozantni spondilitis

Liječenje odraslih osoba s teškim aktivnim ankilozantnim spondilitisom koje nisu pokazale adekvatan odgovor na konvencionalnu terapiju.

Aksijalni spondiloartritis bez radiografskih dokaza

Liječenje odraslih s teškim aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskih dokaza s objektivnim znakovima upale na koje upućuju povišene vrijednosti C-reaktivnog proteina (CRP) i/ili rezultati snimanja magnetskom rezonancijom (MR), a koji nisu imali odgovarajući odgovor na nesteroidne protuupalne lijekove (NSAIL).

Plak psorijaza

Liječenje odraslih s umjerenom do teškom plak psorijazom koji nisu pokazali odgovor na drugu sustavnu terapiju, uključujući ciklosporin, metotreksat ili psoralen i ultraljubičastu-A svjetlost (PUVA) ili je ta terapija kontraindicirana ili je bolesnici ne podnose (vidjeti dio 5.1).

Plak psorijaza dječje dobi

Liječenje kronične teške plak psorijaze u djece i adolescenata od navršene 6. godine kojima bolest nije odgovarajuće kontrolirana drugim sistemskim terapijama ili fototerapijom, ili ih bolesnici ne podnose.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje Benepalijem treba započeti i nadzirati liječnik specijalist s iskustvom u dijagnostici i liječenju reumatoidnog artritisa, juvenilnog idiopatskog artritisa, psorijatičnog artritisa, ankilozantnog spondilitisa, aksijalnog spondiloartrtitisa bez radiografskog dokaza, plak psorijaze ili plak psorijaze dječje dobi. Bolesnicima koji se liječe Benapalijem treba dati Karticu s upozorenjima za bolesnika.

Benepali je dostupan u jačinama od 25 i 50 mg.

Doziranje

Reumatoidni artritis

Preporučena doza etanercepta je 50 mg primijenjeno jednom tjedno (vidjeti dio 5.1).

Psorijatični artritis, ankilozantni spondilitis i aksijalni spondiloartritis bez radiografskog dokaza

Preporučena doza etanercepta je 50 mg primijenjeno jednom tjedno.

Za sve gore navedene indikacije, dostupni podaci upućuju da se klinički odgovor najčešće postiže unutar 12 tjedana terapije. Nastavak terapije treba pažljivo razmotriti u bolesnika bez odgovora u ovom vremenskom razdoblju.

Plak psorijaza

Preporučena doza etanercepta je 50 mg primijenjeno jednom tjedno. Alternativno, može se primijeniti 50 mg dva puta tjedno do najviše 12 tjedana, nakon čega slijedi, ako je potrebno, liječenje dozom od 50 mg primijenjeno jednom tjedno. Liječenje Benepalijem se mora nastaviti dok se ne postigne remisija, najdulje do 24 tjedna. Kontinuirana terapija duža od 24 tjedna može biti prikladna za neke odrasle bolesnike (vidjeti dio 5.1.). Liječenje se mora prekinuti u onih bolesnika koji nisu pokazali nikakav odgovor nakon 12 tjedana. Ako je indicirano ponovno liječenje Benepalijem, moraju se slijediti gore navedene smjernice duljine liječenja. Primijenjena doza mora biti 50 mg jednom tjedno.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Nije potrebna prilagodba doze.

Starije osobe

Nije potrebna prilagodba doze. Doziranje i način primjene jednaki su kao i u odraslih osoba starosti 18-64 godine.

Pedijatrijska populacija

Benepali je dostupan kao napunjena štrcaljka od 25 mg, kao napunjena štrcaljka od 50 mg i napunjena brizgalica od 50 mg.

Stoga Benepali nije moguće primjenjivati u pedijatrijskih bolesnika kojima treba manje od pune doze od 25 mg ili 50 mg. Pedijatrijski bolesnici koji trebaju dozu drugačiju od pune doze od 25 mg ili

50 mg, ne smiju primati Benepali. Ako je potrebna drugačija doza, potrebno je primijeniti druge pripravke enteracepta koji nude mogućnost takvo doziranja.

Doza etanercepta temelji se na tjelesnoj težini pedijatrijskih bolesnika. Bolesnici tjelesne težine manje od 62,5 kg trebaju primiti točnu dozu u mg/kg pripremljenu pomoću praška i otapala za otopinu za injekciju ili praška za otopinu za injekciju (vidjeti niže za doziranje kod određene indikacije). Bolesnicima tjelesne težine od 62,5 kg ili veće može se dati fiksna doza iz napunjene štrcaljke ili napunjene brizgalice.

Juvenilni idiopatski artritis

Preporučena doza je 0,4 mg/kg (do najviše 25 mg po dozi) primijenjena dva puta tjedno u obliku supkutane injekcije s razmakom između doza od 3 do 4 dana ili doza od 0,8 mg/kg (do najviše 50 mg po dozi) primijenjena jednom tjedno. Mora se razmotriti prekid liječenja u bolesnika koji ne pokazuju odgovor na terapiju nakon 4 mjeseca.

Za liječenje djece s juvenilnim idiopatskim artritisom tjelesne težine ispod 25 kg bile bi prikladnije bočice etanercepta jačine 10 mg.

Nisu provedena službena klinička ispitivanja u djece u dobi od 2 do 3 godine. Međutim, ograničeni podaci o sigurnosti primjene lijeka dobiveni iz registra bolesnika sugeriraju da je sigurnosni profil u

djece između 2 i 3 godine starosti sličan onome koji je zabilježen u odraslih i djece u dobi od 4 godine ili više, kada se svaki tjedan dozira supkutano 0,8 mg/kg (vidjeti dio 5.1).

U djece mlađe od 2 godine općenito nije primjerena primjena etanercepta u indikaciji juvenilnog idiopatskog artritisa.

Pedijatrijska plak psorijaza (u dobi od 6 godina ili više)

Preporučena doza je 0,8 mg/kg (do maksimalno 50 mg po dozi) jednom tjedno u trajanju do 24 tjedna. Liječenje se mora prekinuti u bolesnika koji ne pokazuju odgovor na terapiju nakon 12 tjedana.

Ako je indicirano ponovno liječenje Benepalijem, moraju se slijediti gore navedene smjernice o trajanju terapije. Doza mora biti 0,8 mg/kg (do maksimalno 50 mg po dozi) jednom tjedno.

U djece mlađe od 6 godina općenito nije primjerena primjena etanercepta u indikaciji plak psorijaze.

Način primjene

Benepali je namijenjen za supkutanu primjenu (vidjeti dio 6.6).

Iscrpne upute za primjenu dane su u uputi o lijeku, u dijelu 7, “Upute za primjenu".

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Sepsa ili rizik od sepse.

Liječenje Benepalijem se ne smije započeti u bolesnika s aktivnim infekcijama, uključivši kronične i lokalizirane infekcije.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijekapotrebno je jasno evidentirati (ili navesti) u zdravstvenom kartonu bolesnika.

Infekcije

Bolesnike treba ocijeniti s obzirom na moguće infekcije prije, za vrijeme i nakon liječenja Benepalijem, vodeći računa o tome da prosječno poluvrijeme eliminacije etanercepta iznosi otprilike 70 sati (raspon od 7 do 300 sati).

Pri primjeni etanercepta primijećeni su slučajevi teških infekcija, sepse, tuberkuloze i oportunističkih infekcija, uključujući i invazivne gljivične infekcije, listeriozu i legionelozu (vidjeti dio 4.8). Te infekcije uzrokovane su bakterijama, mikobakterijama, gljivicama, virusima i parazitima (uključujući protozoe). U nekim slučajevima određene gljivične i druge oportunističke infekcije nisu prepoznate, što je rezultiralo kašnjenjem odgovarajućeg liječenja, a katkad i smrću. Pri ocjeni podložnosti bolesnika infekcijama treba razmotriti rizik za razvoj oportunističke infekcije (npr. izlaganje endemskim mikozama).

Bolesnike u kojih se razviju nove infekcije za vrijeme liječenja Benepalijem mora se pažljivo nadgledati. U slučaju razvoja ozbiljne infekcije primjena Benepalija mora se obustaviti. Nije procijenjena djelotvornost i sigurnost primjene etanercepta u bolesnika s kroničnom infekcijom. Liječnik mora pristupiti s oprezom liječenju Benapalijem bolesnika s anamnezom recidivirajućih ili kroničnih infekcija ili s postojećim stanjem koje ih može činiti sklonijima infekciji, kao što je uznapredovala ili loše kontrolirana šećerna bolest.

Tuberkuloza

U bolesnika liječenih etanerceptom opisani su slučajevi aktivne tuberkuloze, uključujući milijarnu tuberkulozu i tuberkulozu na ekstrapulmonalnim lokacijama.

Prije početka terapije Benapalijem svi bolesnici moraju proći pregled s obzirom na aktivnu i inaktivnu (‘latentnu’) tuberkulozu. Ovaj pregled mora uključivati detaljnu anamnezu s osobnom anamnezom tuberkuloze ili mogućeg prethodnog kontakta s tuberkulozom te prethodnu i/ili tekuću imunosupresivnu terapiju. U svih je bolesnika potrebno provesti odgovarajuće testove probira,tj. tuberkulinski kožni test i rendgen toraksa (mogu se primijeniti lokalne preporuke). Preporučuje se zabilježiti provođenje navedenih testova u Karticu s upozorenjima za bolesnika. Liječnike koji propisuju lijek treba upozoriti na rizik lažno negativnih rezultata tuberkulinskog kožnog testa, posebice kod bolesnika koji su teško bolesni ili imunokompromitirani.

Ako je postavljena dijagnoza aktivne tuberkuloze, nije dopušteno započeti terapiju Benepalijem. Ako je postavljena dijagnoza inaktivne (‘latentne’) tuberkuloze, mora se započeti liječenje latentne tuberkuloze antituberkuloticima prije početka primjene Benepalija, u skladu s lokalnim preporukama. U navedenoj situaciji nužno je vrlo pomno razmotriti omjer koristi i rizika terapije Benepalijem.

Svim bolesnicima treba savjetovati da potraže liječnički savjet u slučaju pojave znakova/simptoma koji upućuju na tuberkulozu (npr. stalni kašalj, mršavljenje/gubitak tjelesne težine, subfebrilnost) za vrijeme ili nakon liječenja Benepalijem.

Reaktivacija hepatitisa B

Zabilježena je reaktivacija hepatitisa B kod bolesnika koji su prethodno bili zaraženi virusom hepatitisa B (HBV) i primali antagoniste TNF-a, uključujući etanercept. To uključuje izvještaje reaktivacije hepatitisa B kod bolesnika koji su bili anti-HBc pozitivni, ali HBsAg negativni. Bolesnici se trebaju testirati na HBV infekciju prije započinjanja terapije Benepalijem. Za bolesnike koji su pozitivni na HBV infekciju preporučuje se konzultacija s liječnikom s iskustvom u liječenju hepatitisa B. Nužan je oprez u slučaju davanja Benepalija bolesnicima koji su prethodno bili zaraženi HBV-om. Takve bolesnike je potrebno kontrolirati s obzirom na znakove i simptome aktivne HBV infekcije tijekom terapije i nekoliko tjedana nakon završetka terapije. Odgovarajući podaci o liječenju bolesnika zaraženih HBV-om kombinacijom antiviralne terapije i antagonista TNF-a nisu dostupni. Kod bolesnika koji razviju HBV infekciju, terapiju Benepalijem treba prekinuti i započeti učinkovitu antiviralnu terapiju s odgovarajućim suportivnim liječenjem.

Pogoršanje hepatitisa C

Opisani su slučajevi pogoršanja hepatitisa C kod bolesnika koji su primali etanercept. Benepali se mora koristiti s oprezom u bolesnika s hepatitisom C u anamnezi.

Istodobno liječenje anakinrom

Istodobno davanje etanercepta i anakinre povezano je s povećanim rizikom od ozbiljnih infekcija i neutropenije u usporedbi s monoterapijom etanerceptom. Nije dokazano da ova kombinacija povećava kliničku korist. Stoga se ne preporučuje kombinirana primjena Benepalija i anakinre (vidjeti dio 4.5 i 4.8).

Istodobno liječenje abataceptom

U kliničkim ispitivanjima istodobna primjena abatacepta i etanercepta rezultirala je povećanom incidencijom ozbiljnih štetnih događaja. Ova kombinacija nije pokazala povećanu kliničku korist te se stoga takva primjena ne preporučuje (vidjeti dio 4.5.)

Alergijske reakcije

Često su zabilježene alergijske reakcije povezane s primjenom etanercepta. Zabilježene alergijske reakcije uključivale su angioedem i urtikariju; zabilježene su i ozbiljne reakcije. U slučaju pojave bilo kakve ozbiljne alergijske ili anafilaktičke reakcije, mora se odmah obustaviti terapija Benepalijem i započeti odgovarajuća terapija.

Imunosupresija

Budući da je TNF medijator upale te mijenja stanični imunološki odgovor, za sve antagoniste TNF-a, uključivši etanercept, postoji mogućnost utjecaja na obrambene reakcije bolesnika protiv infekcija i zloćudnih bolesti. U ispitivanju koje je provedeno u 49 odraslih bolesnika s reumatoidnim artritisom liječenih etanerceptom nije bilo dokaza o smanjenju preosjetljivosti odgođenog tipa, smanjenju razine imunoglobulina ni promjeni ukupnog broja populacije izvršnih stanica.

Dva bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom razvila su infekciju varicella virusom te znakove i simptome aseptičkog meningitisa koji su se povukli bez trajnih posljedica. Bolesnici koji su izloženi značajnom riziku infekcije virusom varicelle trebaju privremeno prekinuti liječenje Benepalijem te se mora razmotriti profilaktičko liječenje Varicella Zoster Imunoglobulinom.

Sigurnost primjene i djelotvornost etanercepta u bolesnika s imunosupresijom nisu ispitane.

Zloćudne bolesti i limfoproliferativni poremećaji

Solidni tumori i hematopoetske zloćudne bolesti (izuzimajući rak kože)

Nakon stavljanja u promet zabilježeni su slučajevi raznih zloćudnih bolesti (uključujući karcinome dojke i pluća te limfome) (vidjeti dio 4.8).

U kontroliranom dijelu kliničkih ispitivanja antagonista TNF-a uočeno je više slučajeva limfoma među bolesnicima koji su primali antagoniste TNF-a u usporedbi s kontrolnom skupinom bolesnika. Međutim, pojava je bila rijetka, a period praćenja bolesnika liječenih placebom bio je kraći nego u bolesnika liječenih antagonistima TNF-a. U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi leukemije u bolesnika koji su liječeni antagonistima TNF-a. Postoji povećani osnovni rizik za pojavu limfoma i leukemija u bolesnika s dugotrajnim, visoko aktivnim reumatoidnim artritisom, što otežava procjenu rizika.

Prema postojećem znanju ne može se isključiti mogući rizik od razvoja limfoma, leukemija ili drugih hematopoetskih zloćudnih bolesti ili solidnih tumora u bolesnika liječenih antagonistima TNF-a. Potreban je oprez kada se razmatra liječenje antagonistima TNF-a bolesnika koji u anamnezi imaju zloćudne bolesti, kao i kada se razmatra nastavak liječenja bolesnika koji su razvili zloćudnu bolest.

U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet među djecom, adolescentima i mlađim odraslima (do 22 godine) liječenih antagonistima TNF-a, uključujući etanercept (početak liječenja ≤18 godina starosti), prijavljeni su slučajevi zloćudnih bolesti, od kojih su neki imali smrtni ishod. Otprilike

polovica slučajeva bili su limfomi. Ostali slučajevi bile su različite vrste zloćudnih bolesti, uključujući rijetke zloćudne bolesti tipično povezane s imunosupresijom. U djece i adolescenata liječenih antagonistima TNF-a ne može se isključiti rizik razvoja zloćudnih bolesti.

Rak kože

Melanom i nemelanomski rak kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC) primijećeni su u bolesnika liječenih antagonistima TNF-a, uključujući etanercept. U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika liječenih etanerceptom vrlo su rijetko prijavljeni slučajevi pojave karcinoma Merkelovih stanica. U svih bolesnika, a pogotovo u onih koji su pod povećanim rizikom od raka kože, preporučuju se periodični pregledi kože.

Kombiniranjem rezultata kontroliranih kliničkih ispitivanja primijećeno je više slučajeva NMSC-a u bolesnika koji su dobivali etanercept u usporedbi s bolesnicima u kontrolnoj skupini, posebno u bolesnika sa psorijazom.

Cijepljenje

Živa cjepiva ne smiju se davati istodobno s Benepalijem. Nisu dostupni podaci o sekundarnom prijenosu infekcija putem živih cjepiva u bolesnika koji primaju etanercept. U dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, randomiziranom kliničkom ispitivanju u odraslih bolesnika s psorijatičnim artritisom, 184 bolesnika je također primilo polivalentno pneumokokno polisaharidno cjepivo u

4. tjednu. U ovom ispitivanju je većina bolesnika sa psorijatičnim artritisom koji su primali etanercept

mogla postići učinkovit imunološki odgovor B-stanica na pneumokokno polisaharidno cjepivo, iako su vrijednosti titra u agregatu bile umjereno niže, dok je nekoliko bolesnika imalo dvostruki porast titra u usporedbi s bolesnicima koji nisu primali etanercept. Kliničko značenje ovog zapažanja nije poznato.

Stvaranje autoprotutijela

Liječenje Benepalijem može uzrokovati stvaranje autoimunih protutijela (vidjeti dio 4.8).

Hematološke reakcije

U bolesnika liječenih etanerceptom prijavljeni su rijetki slučajevi pancitopenije i vrlo rijetki slučajevi aplastične anemije, ponekad sa smrtnim ishodom. Pri liječenju Benepalijem potreban je oprez u bolesnika u kojih u anamnezi postoji pojava krvnih diskrazija. Sve bolesnike i roditelje/staratelje treba savjetovati da hitno zatraže savjet liječnika ako u tijeku liječenja Benepalijem bolesnik razvije bilo kakve znakove i simptome koji upućuju na krvne diskrazije ili infekcije (npr. perzistirajuća povišena temperatura, upala grla, modrice, krvarenja i bljedilo). Takve je bolesnike potrebno hitno pregledati, uključivši kompletnu krvnu sliku; u slučaju da se potvrdi krvna diskrazija, davanje Benepalija mora se prekinuti.

Neurološki poremećaji

U bolesnika liječenih etanerceptom bilo je rijetkih prijava demijelinizacijskih poremećaja SŽS (vidjeti dio 4.8.). Osim toga, vrlo je rijetko bilo prijava perifernih demijelinizirajućih polineuropatija (uključujući Guillan-Barréov sindrom, kroničnu upalnu demijelinizirajuću polineuropatiju, demijelinizirajuću polineuropatiju i multifokalnu motoričku neuropatiju). Premda nisu provedena klinička ispitivanja etanercepta u terapiji bolesnika s multiplom sklerozom, klinička ispitivanja drugih antagonista TNF-a u bolesnika s multiplom sklerozom pokazala su porast aktivnosti bolesti. Prije propisivanja Benepalija u osoba koje već neko vrijeme boluju, ili su nedavno oboljele, ili u kojih postoji povećana opasnost od razvoja demijelinizirajuće bolesti, preporučuje se pažljivo procijeniti odnos rizika i koristi, uključujući neurološku procjenu.

Kombinirana terapija

U kontroliranom kliničkom ispitivanju bolesnika s reumatoidnim artritisom u trajanju od dvije godine nisu nađeni neočekivani učinci kombinacije etanercepta i metotreksata s obzirom na sigurnost primjene te je sigurnosni profil etanercepta davanog u kombinaciji s metotreksatom bio sličan onima koji su opisani u ispitivanjima samo s etanerceptom, odnosno samo metotreksatom. Dugoročna ispitivanja za procjenu sigurnosti primjene ove kombinacije su u tijeku. Nije provjerena dugoročna sigurnost primjene etanercepta u kombinaciji s drugim antireumatskim lijekovima koji modificiraju tijek bolesti.

Primjena etanercepta u kombinaciji s drugom sustavnom terapijom ili fototerapijom za liječenje psorijaze nije ispitana.

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Temeljem farmakokinetičkih podataka (vidjeti dio 5.2) u liječenju bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre nije potrebna prilagodba doza; podaci o kliničkim iskustvima s takvim bolesnicima su ograničeni.

Kongestivno zatajenje srca

Liječnici moraju biti oprezni prilikom propisivanja Benepalija bolesnicima koji boluju od kongestivnog zatajenja srca. U bolesnika koji su primali etanercept nakon stavljanja u promet zabilježena su pogoršanja bolesti kongestivnog zatajenja srca, sa i bez ustanovljivih pospješujućih čimbenika. Također su rijetko (<0,1%) prijavljeni slučajevi novog nastupa kongestivnog zatajenja srca, uključujući kongestivno zatajenje srca u bolesnika sa poznatom postojećom kardiovaskularnom bolešću. Neki od ovih bolesnika bili su mlađi od 50 godina. Dva velika klinička ispitivanja primjene etanercepta u liječenju kongestivnog zatajenja srca prekinuta su ranije uslijed nedostatne djelotvornosti. Iako ne uvjerljivo, podaci iz jednog od ovih ispitivanja upućivali su na moguću tendenciju pogoršanja kongestivnog zatajenja srca u bolesnika liječenih etanerceptom.

Alkoholni hepatitis

U randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju faze II u 48 hospitaliziranih bolesnika liječenih etanerceptom ili placebom zbog umjerenog do teškog alkoholnog hepatitisa etanercept nije bio djelotvoran, a stopa smrtnosti u bolesnika liječenih etanerceptom nakon 6 mjeseci bila je znatno viša. Dakle, Benepali se ne smije primjenjivati u bolesnika za liječenje alkoholnog hepatitisa. Liječnici moraju biti oprezni kada primjenjuju Benepali u bolesnika koji boluju od umjerenog do teškog alkoholnog hepatitisa.

Wegenerova granulomatoza

Placebom kontrolirano ispitivanje u kojem je 89 odraslih bolesnika liječeno etanerceptom koji je dodan standardnoj terapiji (koja je uključivala ciklofosfamid ili metotreksat te glukokortikoide) s medijanom trajanja od 25 mjeseci nije pokazalo da je etanercept učinkovit u liječenju Wegenerove granulomatoze. Incidencija različitih vrsta ne-kožnih zloćudnih bolesti bila je značajno veća kod bolesnika koji su liječeni etanerceptom nego u kontrolnoj skupini. Benepali se ne preporučuje za liječenje Wegenerove granulomatoze.

Hipoglikemija u bolesnika liječenih zbog šećerne bolesti

U bolesnika koji uzimaju lijekove za liječenje šećerne bolesti, nakon uvođenja etanercepta bila je zabilježena hipoglikemija, koja je zahtijevala smanjenje antidijabetika u nekih od tih bolesnika.

Posebne populacije

Starije osobe

U ispitivanjima faze III u reumatoidnom artritisu, psorijatičnom artritisu i ankilozantnom spondilitisu nije primijećena ukupna razlika u pojavi štetnih događaja, ozbiljnih štetnih događaja i ozbiljnih infekcija između bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih koji su primali etanercept, u usporedbi s mlađim bolesnicima. Međutim, nužan je oprez pri liječenju starijih bolesnika te osobita pozornost s obzirom na pojavu infekcija.

Pedijatrijska populacija

Cijepljenje

Preporučuje se da, ako je moguće, pedijatrijski bolesnici obave sva cijepljenja prema trenutno važećem kalendaru cijepljenja prije nego se započne liječenje etanerceptom (vidjeti dio iznad: Cijepljenje).

Upalne bolesti crijeva i uveitis u bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom (JIA)

Bilo je prijava pojave upalne bolesti crijeva i uveitisa u bolesnika s JIA liječenih etanerceptom (vidjeti dio 4.8).

Benepali sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Istodobno liječenje anakinrom

U odraslih bolesnika koji su istodobno liječeni etanerceptom i anakinrom opažena je povećana stopa ozbiljnih infekcija u usporedbi s bolesnicima koji su liječeni samo etanerceptom ili samo anakinrom (povijesni podaci).

Osim toga, u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u odraslih bolesnika koji su primali osnovnu terapiju metotreksatom, opaženo je da su bolesnici liječeni etanerceptom i anakinrom imali povećanu stopu ozbiljnih infekcija (7%) i neutropenije u odnosu na bolesnike liječene samo etanerceptom (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Nije dokazano da kombinacija etanercepta i anakinre povećava kliničku korist te se stoga ne preporučuje.

Istodobno liječenje abataceptom

U kliničkim ispitivanjima istodobna primjena abatacepta i etanercepta rezultirala je povećanom incidencijom ozbiljnih štetnih događaja. Ova kombinacija nije pokazala povećanu kliničku korist te se stoga takva primjena ne preporučuje (vidjeti dio 4.4)

Istodobno liječenje sulfasalazinom

U kliničkom ispitivanju s odraslim bolesnicima koji su primali uobičajene doze sulfasalazina, kojem je dodan etanercept, bolesnici u skupini s ovom kombinacijom imali su statistički značajno sniženje prosječnog broja leukocita u usporedbi sa skupinama koje su liječene samo etanerceptom ili samo sulfasalazinom. Kliničko značenje navedene interakcije nije poznato. Liječnici moraju biti oprezni kod razmatranja istodobne primjene etanercepta i sulfasalazina.

Izostanak interakcija

U kliničkim ispitivanjima nisu primijećene interakcije prilikom primjene etanercepta s glukokortikoidima, salicilatima (osim sulfasalazina), nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAIL), analgeticima ili metotreksatom. Za savjet o cijepljenju vidjeti dio 4.4.

Nisu opažene klinički značajne farmakokinetičke interakcije između lijekova u ispitivanjima s metotreksatom, digoksinom ili varfarinom.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnoj dobi

Žene u reproduktivnoj dobi treba savjetovati da koriste odgovarajuću kontracepciju kako ne bi ostale trudne tijekom liječenja Benepalijem, kao i tri tjedna nakon prestanka liječenja.

Trudnoća

Ispitivanja razvojne toksičnosti u štakora i kunića nisu pokazala nikakve štetne učinke etanercepta na fetus ni na novookoćene štakore. U opservacijskom ispitivanju koje je uspoređivalo trudnoće koje su bile izložene etanerceptu tijekom prvog tromjesečja sa trudnoćama koje nisu bile izložene etanerceptu ili drugim antagonistima TNF-a, zabilježena je viša stopa velikih prirođenih mana (prilagođen omjer izgleda 2,4; 95% CI: 1,0-5,5). Vrste velikih prirođenih mana bile su u skladu s onima koje su najčešće prijavljivane u općoj populaciji i nije utvrđen nikakav osobit obrazac abnormalnosti. Nije zabilježena promjena u stopi spontanih pobačaja, mrtvorođenčadi ili manjih malformacija. Ne preporučuje se primjena Benepalija tijekom trudnoće.

Etanercept prolazi kroz placentu i može se otkriti u serumu dojenčadi žena koje su bile liječene etanerceptom tijekom trudnoće. Klinički utjecaj je nepoznat, no dojenčad može imati povećan rizik od infekcija. Primjena živih cjepiva dojenčadi 16 tjedana nakon majčine zadnje doze Benepalija obično se ne preporučuje.

Dojenje

Nakon supkutane primjene etanercept se izlučuje u majčino mlijeko u ljudi. Za vrijeme laktacije u ženki štakora, nakon supkutane primjene, etanercept se izlučio u mlijeku te je otkriven u serumu sisajuće mladunčadi. Budući da se imunoglobulini, zajedno s mnogim lijekovima mogu izlučivati u majčino mlijeko u ljudi, mora se donijeti odluka da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje Benepalijem, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Neklinički podaci o perinatalnoj i postnatalnoj toksičnosti etanercepta i njegovom učinku na plodnost i opću sposobnost reprodukcije nisu dostupni.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Ispitivanja o utjecaju na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima nisu provedena.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila lijeka

Najčešće prijavljene nuspojave su reakcije na mjestu primjene injekcije (kao bol, oticanje, svrbež, crvenilo i krvarenje na mjestu uboda), infekcije (kao infekcije gornjih dišnih puteva, bronhitis, infekcije mokraćnog mjehura i kožne infekcije), alergijske reakcije, razvoj autoprotutijela, svrbež i vrućica.

Prilikom primjene etanercepta također su prijavljene i ozbiljne nuspojave. Antagonisti TNF-a, kao što je etanercept, utječu na imunološki sustav i njihova primjena može imati učinak na obranu organizma protiv infekcija i raka. Ozbiljne infekcije zahvaćaju manje od 1 na 100 bolesnika liječenih etanerceptom. Prijave uključuju slučajeve fatalnih i životno ugrožavajućih infekcija i sepse. Za vrijeme primjene etanercepta također su prijavljeni slučajevi raznih zloćudnih bolesti uključujući rak dojke, pluća, kože i limfnih žlijezda (limfomi).

Prijavljene su i ozbiljne hematološke, neurološke i autoimune reakcije. One uključuju rijetke prijave pancitopenije i vrlo rijetke prijave aplastične anemije. Tijekom primjene etanercepta rijetko su viđeni slučajevi demijelinizacije u središnjem živčanom sustavu, dok su slučajevi demijelinizacije perifernog živčanog sustava opaženi vrlo rijetko. Prijavljeni su također i slučajevi lupusa, stanja sličnih lupusu i vaskulitisa.

Tablični popis nuspojava

Sljedeći popis nuspojava temelji se na iskustvu iz kliničkih ispitivanja u odraslih osoba, kao i iskustvu nakon stavljanja lijeka u promet.

Unutar klasifikacije organskih sustava nuspojave su navedene prema učestalosti (broj bolesnika u kojih se očekuje pojava navedene reakcije), sukladno sljedećim kategorijama: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko

(<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Infekcije i infestacije:

 

Vrlo često:

infekcije (uključujući infekcije gornjih dišnih puteva, bronhitis,

 

cistitis, infekcije kože)*

Manje često:

ozbiljne infekcije (uključujući pneumoniju, celulitis, septični

 

artritis, sepsu i parazitarne infekcije)*

Rijetko:

tuberkuloza, oportunističke infekcije (uključujući invazivne

 

gljivične, protozoalne,bakterijske, atipične mikobakterijske,

 

virusne infekcije i Legionellu)*

Nepoznato:

Listeria, reaktivacija hepatitisa B

Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe):

Manje često:

ne-melanomski rak kože* (vidjeti dio 4.4)

Rijetko:

limfom, melanom (vidjeti dio 4.4)

Nepoznato:

leukemija, karcinom Merkelovih stanica (vidjeti dio 4.4)

Poremećaji krvi i limfnog sustava:

 

Manje često:

Trombocitopenija

Rijetko:

anemija, leukopenija, neutropenija, pancitopenija*

Vrlo rijetko:

aplastična anemija*

Poremećaji imunološkog sustava:

 

Često:

alergijske reakcije (vidjeti Poremećaji kože i potkožnog tkiva),

 

nastanak autoprotutijela*

Manje često:

sistemski vaskulitis (uključujući vaskulitis s pozitivnim

 

antineutrofilnim citoplazmatskim protutijelima)

Rijetko:

ozbiljne alergijske/anafilaktične reakcije (uključujući angioedem,

 

bronhospazam), sarkoidoza

Nepoznato:

sindrom aktivacije makrofaga*, pogoršanje simptoma

 

dermatomiozitisa

 

Poremećaji živčanog sustava:

 

Rijetko:

napadaji

 

slučajevi demijelinizacije SŽS koji upućuju na multiplu sklerozu

 

ili lokalizirana demijelinizirajuća stanja kao što je neuritis

 

vidnog živca i transverzni mijelitis (vidjeti dio 4.4).

Vrlo rijetko:

slučajevi periferne demijelinizacije, uključujući Guillain-Barréov

 

sindrom, kroničnu upalnu demijelinizirajuću polineuropatiju,

 

demijelinizirajuću polineuropatiju i multifokalnu motoričku

 

neuropatiju (vidjeti dio 4.4)

Poremećaji oka:

 

Manje često:

uveitis, skleritis

Srčani poremećaji:

 

Rijetko:

kongestivno zatajenje srca (vidjeti dio 4.4)

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja:

Manje često:

intersticijska plućna bolest (uključujući pneumonitis i plućnu

 

fibrozu)*

Poremećaji jetre i žuči:

povišeni jetreni enzimi*

Manje često:

Rijetko:

autoimuni hepatitis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

 

Često:

Pruritus

Manje često:

angioedem, urtikarija, osip, psorijatični osip i psorijaza

 

(uključujući novonastalu ili pogoršanje postojeće i pustularnu, u

 

prvom redu na dlanovima i tabanima)

Rijetko:

kožni vaskulitis (uključujući leukocitoklastični vaskulitis),

 

Stevens–Johnsonov sindrom, erythema multiforme

Vrlo rijetko:

toksična epidermalna nekroliza

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva:

Rijetko:

subakutni kutani lupus eritematozus, diskoidni lupus

 

eritematozus, sindrom sličan lupusu

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene:

Vrlo često:

reakcije na mjestu primjene injekcije (uključujući krvarenje,

 

modrice, eritem, svrbež, bol, oticanje)*

Često:

Vrućica

* vidjeti niže navedeni Opis odabranih nuspojava.

Opis odabranih nuspojava

Zloćudne bolesti i limfoproliferativni poremećaji

Sto dvadeset devet (129) novih zloćudnih bolesti različitih vrsta zabilježeno je u 4114 bolesnika s reumatoidnim artritisom liječenih etanerceptom u razdoblju do približno 6 godina u kliničkim ispitivanjima, uključujući 231 bolesnika liječenog etanerceptom u kombinaciji s metotreksatom u dvogodišnjem ispitivanju s aktivnom kontrolom. Zabilježene stope i incidencije u ovim kliničkim ispitivanjima slične su očekivanim za ispitivanu populaciju. Ukupno su dvije zloćudne bolesti zabilježene u kliničkim ispitivanjima prosječnog trajanja 2 godine koja su uključivala

240 etanerceptom liječenih bolesnika sa psorijatičkim artritisom. Šest zloćudnih bolesti je zabilježeno u bolesnika liječenih etanerceptom u kliničkim ispitivanjima trajanja dužeg od 2 godine u 351 bolesnika s ankilozantnim spondilitisom. U skupini od 2711 bolesnika s plak psorijazom liječenih etanerceptom u dvostruko slijepom, otvorenom ispitivanju u trajanju do 2,5 godine zabilježeno je

30 zloćudnih bolesti i 43 nemelanomska raka kože.

U 7416 bolesnika liječenih etanerceptom u kliničkim ispitivanjima reumatoidnog artritisa, psorijatičkog artritisa, ankilozantnog spondilitisa i psorijaze, zabilježeno je 18 limfoma.

Razne zloćudne bolesti (uključujući karcinom dojke i pluća te limfom) zabilježene su, također, i u razdoblju nakon stavljanja etanercepta u promet (vidjeti dio 4.4).

Reakcije na mjestu primjene injekcije

U usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo, u bolesnika s reumatskim bolestima koji su primali etanercept uočena je značajno veća incidencija reakcija na mjestu primjene injekcije (36% naspram 9%). Reakcije na mjestu primjene injekcije obično su se pojavljivale tijekom prvog mjeseca. Prosječno su trajale od 3 do 5 dana. U većine bolesnika koji su primali etanercept i imali reakciju na mjestu primjene injekcije nije provedeno nikakvo liječenje, a većina onih u kojih je provedeno liječenje primila je samo topikalne pripravke, kao što su kortikosteroidi, ili oralne antihistaminike. Naknadno se u nekih bolesnika ponovno pojavila reakcija na mjestu primjene injekcije karakterizirana reakcijom kože na najsvježijem mjestu primjene, uz istodobnu pojavu reakcije na prethodnim mjestima primjene injekcije. Te su reakcije općenito bile prolazne naravi te se nisu ponavljale.

U kontroliranim ispitivanjima kod bolesnika s plak psorijazom otprilike 13,6% bolesnika liječenih etanercepom razvilo je reakciju na mjestu primjene injekcije u usporedbi s 3,4% placebom liječenih bolesnika za vrijeme prvih 12 tjedana liječenja.

Ozbiljne infekcije

U placebom kontroliranim ispitivanjima nije primijećeno povećanje incidencije ozbiljnih infekcija (sa smrtnim ishodom, opasnih po život ili onih koje su zahtijevale hospitalizaciju ili primjenu antibiotika intravenski). Ozbiljne infekcije javile su se kod 6,3% bolesnika s reumatoidnim artritisom liječenih etanerceptom tijekom najduže 48 mjeseci. Navedeno uključuje apscese (na različitim mjestima), bakterijemiju, bronhitis, burzitis, celulitis, kolecistitis, proljev, divertikulitis, endokarditis (suspektni), gastroenteritis, hepatitis B, herpes zoster, ulkus noge, infekcije usne šupljine, osteomijelitis, otitis, peritonitis, pneumoniju, pijelonefritis, sepsu, septični artritis, sinusitis, infekciju kože, ulkus kože, infekciju mokraćnog sustava, vaskulitis i infekciju rane. U dvogodišnjem aktivno kontroliranom ispitivanju u kojem su bolesnici liječeni samo etanerceptom, samo metotreksatom ili etanerceptom u kombinaciji s metotreksatom, stope ozbiljnih infekcija bile su slične za sve liječene skupine. Međutim, ne može se isključiti mogućnost da je kombinacija etanercepta s metotreksatom povezana s porastom stope infekcija.

Kod liječenja plak psorijaze nisu zabilježene razlike u stopi infekcija između bolesnika liječenih etanerceptom i onih koji su primali placebo u placebom kontroliranim ispitivanjima u trajanju do 24 tjedna. U bolesnika liječenih etanerceptom pojavile su se ozbiljne infekcije koje su uključivale celulitis, gastroenteritis, pneumoniju, kolecistitis, osteomijelitis, gastritis, apendicitis, streptokokni fasciitis, miozitis, septički šok, divertikulitis i apsces. U dvostruko slijepim otvorenim ispitivanjima kod psorijatičkog artritisa u jednog je bolesnika opisana ozbiljna infekcija (pneumonija).

Ozbiljne infekcije i infekcije sa smrtnim ishodom zabilježene su tijekom primjene etanercepta. Zabilježeni patogeni mikroorganizmi uključuju bakterije, mikobakterije (uključujući tuberkulozu), viruse i gljivice. Neke su se pojavile nekoliko tjedana nakon početka liječenja etanerceptom u bolesnika s postojećim stanjima (npr. šećerna bolest, kongestivno zatajenje srca, aktivne ili kronične infekcije u anamnezi) uz reumatoidni artritis (vidjeti dio 4.4). Liječenje Benepalijem može povećati smrtnost bolesnika s dokazanom sepsom.

Oportunističke infekcije zabilježene su u vezi s etanerceptom, uključujući invazivne gljivične, parazitske (uključujući protozoalne), virusne (uključujući herpes zoster), bakterijske (uključujući bakterije Listeria i Legionella) i atipične mikobakterijske infekcije. U skupnim podacima prikupljenim iz kliničkih ispitivanja ukupna incidencija oportunističkih infekcija bila je 0,09% na 15 402 ispitanika koji su dobivali etanercept. Stopa prilagođena izloženosti bila je 0,06 događaja na 100 bolesnik- godina. Prema iskustvima nakon stavljanja lijeka u promet približno polovica prijavljenih slučajeva oportunističkih infekcija diljem svijeta bile su invazivne gljivične infekcije. Najčešće prijavljene invazivne gljivične infekcije uključivale su Candidu, Pneumocystis, Aspergillus i Histoplasmu. Invazivne gljivične infekcije činile su više od polovice smrtnih slučajeva među bolesnicima u kojih su se razvile oportunističke infekcije. Većina prijava slučajeva sa smrtnim ishodom zabilježena je u bolesnika s pneumocističnom pneumonijom, nespecifičnim sistemskim gljivičnim infekcijama i aspergilozom (vidjeti dio 4.4).

Autoprotutijela

Uzorci seruma odraslih bolesnika testirani su na autoprotutijela u više navrata. Među bolesnicima s reumatoidnim artritisom u kojih su određivana antinuklearna protutijela (ANA) veći je postotak novopozitivnih na ANA (≥1:40) bio među onima liječenima etanerceptom (11%) nego među onima koji su primali placebo (5%). Postotak bolesnika koji su postali pozitivni na protutijela protiv dvostruke uzvojnice DNK bio je viši i pri određivanju protutijela radioimunoesejem (15% bolesnika koji su primali etanercept u usporedbi s 4% bolesnika koji su primali placebo) i testom s Crithidia luciliae (3% bolesnika koji su primali etanercept u usporedbi s 0% onih koji su primali placebo). Udio bolesnika liječenih etanerceptom u kojih su se razvila protutijela na kardiolipin bio je podjednak povećan kao u bolesnika koji su primali placebo. Nije poznat utjecaj dugotrajnog liječenja etanerceptom na razvoj autoimunih bolesti.

Rijetka su izvješća o bolesnicima, uključujući i bolesnike s pozitivnim reumatoidnim faktorom, kod kojih su se razvila autoprotutijela vezana uz sindrom sličan lupusu ili osipi koji kliničkom slikom i nalazom biopsije odgovaraju subakutnom kutanom ili diskoidnom lupusu.

Pancitopenija i aplastična anemija

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi pancitopenije i aplastične anemije, od kojih su neki imali smrtni ishod (vidjeti dio 4.4).

Intersticijska plućna bolest

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi intersticijske plućne bolesti (uključujući pneumonitis i plućnu fibrozu), od kojih su neki imali smrtni ishod.

Istodobno liječenje anakinrom

U ispitivanjima u kojima su odrasli bolesnici primali istodobno etanercept i anakinru opažena je povećana stopa ozbiljnih infekcija u usporedbi sa samo etanerceptom , dok je 2% bolesnika (3/139) razvilo neutropeniju (apsolutni broj neutrofila < 1000/mm3). Tijekom neutropenije u jednog se bolesnika razvio celulitis koji se nakon hospitalizacije povukao (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Povišeni jetreni enzimi

U dvostruko slijepim fazama kontroliranih kliničkih ispitivanja etanercepta u svim indikacijama, učestalost (kumulativna incidencija) štetnih događaja povišenih jetrenih enzima u bolesnika koji su primali etanercept bez istodobne primjene metotreksata bila je 0,54% (manje česta učestalost). U dvostruko slijepim fazama kontroliranih kliničkih ispitivanja koja su dozvoljavala istodobno liječenje etanerceptom i metotreksatom, učestalost (kumulativna incidencija) štetnih događaja povišenih jetrenih enzima bila je 4,18% (česta učestalost).

Pedijatrijska populacija

Nuspojave u pedijatrijskih bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom

Općenito, štetni događaji u pedijatrijskih bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom po učestalosti i obliku bili su slični onima zabilježenim u odraslih bolesnika. U sljedećim se odlomcima navode razlike u odnosu na odrasle bolesnike i druge specifične okolnosti.

Infekcije koje su zabilježene u kliničkim ispitivanjima u bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom u dobi od 2 do 18 godina općenito su bile blage do umjereno teške te su odgovarale onima koje se obično mogu vidjeti kod ambulantne pedijatrijske populacije. Teški štetni događaji uključivali su vodene kozice praćene znakovima i simptomima aseptičnog meningitisa uz oporavak bez posljedica (vidjeti također dio 4.4), apendicitis, gastroenteritis, depresiju/poremećaj osobnosti, kožni ulkus, ezofagitis/gastritis, septički šok uzrokovan streptokokom grupe A, dijabetes melitus tipa I te infekcije mekih tkiva i poslijeoperacijske infekcije rana.

U jednom ispitivanju na pedijatrijskim bolesnicima s juvenilnim idiopatskim artritisom u dobi od 4 do 17 godina, 43 od 69 (62%) djece imalo je infekciju tijekom primanja etanercepta u toku tromjesečnog ispitivanja (prvi dio, otvoreno ispitivanje), a učestalost i težina infekcija bile su slične u 58 bolesnika koji su završili produženo liječenje tijekom 12 mjeseci otvorenog ispitivanja. Vrsta i udio štetnih

događaja u bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom bili su slični onima zabilježenim u ispitivanjima etanercepta u odraslih bolesnika s reumatoidnim artritisom i uglavnom blagi. Nekoliko štetnih događaja zabilježeno je češće u 69 bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom u usporedbi s 349 odraslih bolesnika s reumatoidnim artritisom koji su primali etanercept tijekom 3 mjeseca. Navedeni štetni događaji uključuju glavobolju (19% bolesnika, 1,7 događaja po bolesnik-godini), mučninu (9% bolesnika, 1,0 događaja po bolesnik-godini), bolove u abdomenu ( 19% bolesnika, 0,74 događaja po bolesnik-godini) i povraćanje (13%, 0,74 događaja po bolesnik-godini).

U kliničkim ispitivanjima juvenilnog idiopatskog artritisa prijavljena su 4 slučaja sindroma aktivacije makrofaga.

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi upalne bolesti crijeva i uveitisa u bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom koji su liječeni etanerceptom, uključujući i vrlo mali broj slučajeva ponovnog javljanja nuspojave nakon ponovne primjene lijeka (vidjeti dio 4.4).

Nuspojave u pedijatrijskih bolesnika s plak psorijazom

Tijekom ispitivanja u trajanju od 48 tjedana u 211 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 4 do 17 godina s plak psorijazom primijećeni štetni događaji bili su slični onima u prethodnim ispitivanjima s odraslim bolesnicima s plak psorijazom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Tijekom kliničkih ispitivanja u bolesnika s reumatoidnim artritisom nije zabilježen nijedan slučaj toksičnosti koji bi ograničavao dozu. Najviša ispitana udarna doza iznosila je 32 mg/m2 primijenjena intravenski nakon čega su slijedile supkutane doze od 16 mg/m2 primjenjivane dva puta tjedno. Jedan je bolesnik greškom uzimao dozu od 62 mg etanercepta supkutano, dva puta tjedno tijekom 3 tjedna, bez ikakvih nuspojava. Antidot za etanercept nije poznat.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: imunosupresivi, inhibitori čimbenika nekroze tumora alfa (TNF-α), ATK oznaka: L04AB01

Benepali je biosličan lijek. Detaljnije informacije dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

U upalnom procesu reumatoidnog artritisa dominantni citokin je čimbenik nekroze tumora (TNF). Povišene koncentracije TNF-a pronađene su također u sinoviji i psorijatičnim plakovima bolesnika sa psorijatičnim artritisom te u serumu i sinovijalnom tkivu bolesnika s ankilozantnim spondilitisom. Kod plak psorijaze infiltracija upalnim stanicama, uključujući i T stanice, vodi do porasta razine TNF- a u psorijatičnim lezijama u usporedbi s razinama istih u koži koja nije zahvaćena bolešću. Etanercept je kompetitivni inhibitor vezanja TNF-a za receptore na površini stanice i stoga inhibira biološku aktivnost TNF-a. TNF i limfotoksin su proupalni citokini koji se vežu na dva različita receptora na površini stanice: receptore čimbenika nekroze tumora (TNFR) veličine 55 kilodaltona (p55) i

75 kilodaltona (p75). Oba TNFR-a prirodno postoje vezani za membranu i u topljivu obliku. Smatra se da topljivi TNFR reguliraju biološku aktivnost TNF-a.

TNF i limfotoksin prvenstveno postoje u obliku homotrimera pri čemu njihova biološka aktivnost ovisi o križnom vezanju za TNFR-e na površini stanice. Dimerni topljivi receptori, kao što je etanercept, posjeduju veći afinitet za TNF negoli monomerni receptori te su znatno potentniji kompetitivni inhibitori vezanja TNF-a za receptore ciljne stanice. Uz to, primjena Fc fragmenta imunoglobulina kao spojnog elementa prilikom proizvodnje dimernih receptora produžuje poluvrijeme eliminacije iz seruma.

Mehanizam djelovanja

U znatnom dijelu patologije zgloba u reumatoidnom artritisu i ankilozantnom spondilitisu te patologije kože u plak psorijazi posreduju proupalne molekule povezane u mrežu koju kontrolira TNF. Smatra se da etanercept djeluje mehanizmom kompetitivne inhibicije vezanja TNF-a za TNFR-e na površini stanice čime inaktivira biološko djelovanje TNF-a i tako sprječava stanični odgovor posredovan TNF- om. Etanercept također može utjecati na biološku aktivnost kontroliranu dodatnim molekulama koje se uključuju kasnije (npr. citokini, adhezijske molekule ili proteinaze), a koje inducira ili nadzire TNF.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Ovaj dio prikazuje podatke iz četiri randomizirana, kontrolirana ispitivanja u odraslih s reumatoidnim artritisom, jednog ispitivanja u odraslih sa psorijatičnim artritisom, jednog ispitivanja u odraslih s ankilozantnim spondilitisom, jednog ispitivanja u odraslih s aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskog dokaza i četiri ispitivanja u odraslih s plak psorijazom, tri ispitivanja s juvenilnim idiopatskim artritisom i jedno ispitivanje na pedijatrijskim bolesnicima s plak psorijazom.

Odrasli bolesnici s reumatoidnim artritisom

Djelotvornost etanercepta ispitivana je u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju. Ispitivanje je obuhvatilo 234 odrasla bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom, u kojih se nedjelotvornim pokazalo liječenje najmanje jednim, a najviše četirima antireumatskim lijekovima koji modificiraju tijek bolesti (DMARD). Supkutano su primijenjene doze etanercepta od 10 mg ili 25 mg ili placebo, dva puta tjedno, tijekom šest uzastopnih mjeseci. Rezultati ovog kontroliranog ispitivanja izraženi su postotkom poboljšanja reumatoidnog artritisa mjerenog prema kriterijima odgovora American College of Rheumatology (ACR).

Učestalost odgovora ACR 20 i 50 bila je veća u bolesnika liječenih etanerceptom tijekom 3 i 6 mjeseci nego u bolesnika liječenih placebom (ACR 20: etanercept 62% i 59%, placebo 23% i 11% nakon

3 odnosno 6 mjeseci; ACR 50: etanercept 41% i 40%, placebo 8% i 5% nakon 3, odnosno 6 mjeseci; p < 0,01 etanercept u odnosu na placebo u svim vremenskim točkama za ACR 20 i ACR 50 odgovore).

Oko 15% bolesnika koji su primali etanercept postiglo je odgovor ACR 70 nakon 3 ili 6 mjeseci liječenja u usporedbi s manje od 5% bolesnika koji su primali placebo. Među bolesnicima koji su primali etanercept klinički odgovor javio se općenito unutar 1 do 2 tjedna od početka liječenja, a gotovo uvijek nakon 3 mjeseca liječenja. Primijećen je odgovor ovisan o dozi; rezultati u bolesnika koji su primali 10 mg bili su negdje između onih zabilježenih u skupine koja je uzimala placebo i skupine koja je uzimala dozu od 25 mg. Etanercept se pokazao znatno uspješnijim od placeba u svim pokazateljima odgovora prema kriterijima ACR kao i prema svim ostalim kriterijima aktivnosti reumatoidnog artritisa koji nisu obuhvaćeni kriterijima ACR, kao npr. jutarnja ukočenost. Svaka

3 mjeseca tijekom ispitivanja bolesnici su ispunjavali upitnik za procjenu zdravstvenog stanja (HAQ) koji je obuhvaćao ocjenu nesposobnosti, vitalnosti, mentalnog zdravlja, općeg zdravstvenog stanja kao i potpitanja za ocjenu zdravstvenog stanja u bolesnika s artritisom. U bolesnika liječenih etanerceptom sva su se područja upitnika HAQ poboljšala nakon 3, odnosno 6 mjeseci u usporedbi s kontrolnim bolesnicima.

Općenito, nakon prekida liječenja etanerceptom simptomi artritisa su se ponovno javili u roku od mjesec dana. Ponovno uvođenje liječenja etanerceptom nakon prekida koji je trajao do 24 mjeseca dovelo je do istog učinka kao i kod bolesnika koji su primali etanercept bez prekida liječenja, a na temelju otvorenih ispitivanja. Opaženi su kontinuirano trajni učinci i do 10 godina u otvorenim ispitivanjima s produžetkom kada su bolesnici primali etanercept bez prekida.

Djelotvornost etanercepta uspoređena je s metotreksatom u randomiziranom, aktivno kontroliranom ispitivanju s radiografskom ocjenom na slijepo kao primarnom mjerom ishoda kod 632 odrasla bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom (<3 godine trajanja) koji nikada nisu bili liječeni metotreksatom. Primjenjivale su se doze od 10 mg ili 25 mg etanercepta, supkutano, dva puta tjedno tijekom najduže 24 mjeseca. Doze metotreksata postupno su se povećavale tijekom prvih 8 tjedana ispitivanja od 7,5 mg tjedno do maksimalnih 20 mg tjedno te se s primjenom nastavilo tijekom najduže 24 mjeseca. Kliničko poboljšanje, uključujući početak djelovanja etanercepta u dozi od 25 mg unutar razdoblja od 2 tjedna, bilo je slično onome zabilježenom u prethodnim ispitivanjima te se održalo tijekom sljedeća 24 mjeseca. Na početku ispitivanja bolesnici su imali umjereni stupanj nesposobnosti, s prosječnom ocjenom na upitniku HAQ od 1,4 do 1,5. Liječenje dozom etanercepta od 25 mg rezultiralo je znatnim poboljšanjem nakon 12 mjeseci s oko 44% bolesnika koji su dostigli normalnu ocjenu na upitniku HAQ (manje od 0,5). Ovaj učinak bio je održan i u drugoj godini ovog ispitivanja.

U ovom ispitivanju strukturalno oštećenje zglobova procijenjeno je radiografski te prikazano kao promjena ukupne ocjene na Sharpovoj ljestvici (engl. Total Sharp Score – TSS) i njenim dijelovima, ocjene erozije i ocjena suženja zglobnog prostora (Joint Space Narrowing score – JSN). Radiografske snimke ruku/ručnih zglobova i stopala procjenjivale su se na početku ispitivanja te nakon 6, 12 i

24 mjeseca liječenja. Doza od 10 mg etanercepta imala je znatno manji učinak na strukturalno oštećenje u usporedbi s dozom od 25 mg. U procjeni erozije nakon 12 i 24 mjeseca, etanercept u dozi od 25 mg je bio značajno superioran metotreksatu. Razlike ocjena za TSS i JSN između metotreksata i 25 mg etanercepta nisu bile statistički značajne. Rezultati su prikazani na slici niže.

Radiografska progresija: usporedba etanercepta s metotreksatom u bolesnika s RA u trajanju od < 3 godine

Drugo aktivno kontrolirano, dvostruko slijepo, randomizirano ispitivanje usporedilo je kliničku djelotvornost, sigurnost primjene i radiografsku progresiju u bolesnika s RA liječenih samo etanerceptom (25 mg dva puta tjedno), samo metotreksatom (7,5 do 20 mg tjedno, medijan doze

20 mg) te kombinacijom etanercepta i metotreksata primijenjenih istodobno kod 682 odrasla bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom koji je trajao od 6 mjeseci do 20 godina (medijan 5 godina), a koji su imali nezadovoljavajući odgovor na najmanje 1 antireumatski lijek koji modificira tijek bolesti (DMARD), osim metotreksata.

Bolesnici liječeni kombinacijom etanercepta i metotreksata imali su značajno više ACR 20, ACR 50, ACR 70 odgovore i poboljšanje ocjena na ljestvici DAS i upitniku HAQ i u 24. i u 52. tjednu u odnosu na bolesnike u bilo kojoj od skupina s monoterapijom (rezultati su prikazani u sljedećoj tablici). Također je uočena značajna prednost etanercepta u kombinaciji s metotreksatom uspoređena s etanerceptom kao monoterapijom i metotreksatom kao monoterapijom nakon 24 mjeseca.

Pokazatelji kliničke djelotvornosti kroz 12 mjeseci: usporedba etanercepta prema metotreksatu i prema etanerceptu u kombinaciji s metotreksatom u bolesnika s RA koji traje od 6 mjeseci do 20 godina

Ishod

 

Metotreksat

Etanercept

Etanercept +

 

Metotreksat

 

(n = 228)

(n = 223)

 

 

(n = 231)

 

 

 

 

ACR odgovoria

ACR 20

58,8%

65,5%

74,5%†, Φ

 

ACR 50

36,4%

43,0%

63,2%†, Φ

 

ACR 70

16,7%

22,0%

39,8%†, Φ

DAS

(Rezultatb) Početni

5,5

5,7

5,5

 

bodovi

 

 

 

 

(Rezultatb) 52.

3,0

3,0

2,3†, Φ

 

tjedan

 

 

 

 

Remisijac

14%

18%

37%†, Φ

HAQ

Početna ocjena

1,7

1,7

1,8

 

52. tjedan

1,1

1,0

0,8†, Φ

a Za bolesnike koji nisu završili 12 mjeseci u ispitivanju smatralo se da nisu odgovorili na terapiju. b Vrijednosti za bodove za aktivnost bolesti (Disease Activity Score (DAS) su srednje vrijednosti. c Remisija je definirana kao DAS < 1,6.

p-vrijednosti za usporedbu parova: † = p < 0,05 za usporedbu etanercept + metotreksat u odnosu na metotreksat te Φ = p < 0,05 za usporedbu etanercept + metotreksat u odnosu na etanercept.

Radiografska progresija nakon 12 mjeseci bila je značajno manja u skupini s etanerceptom nego u skupini s metotreksatom, dok je kombinacija bila značajno bolja od obje monoterapije u smislu usporavanja radiografske progresije (vidjeti sljedeću sliku).

Radiografska progresija: usporedba etanercepta prema metotreksatu i prema etanerceptu u kombinaciji s metotreksatom u bolesnika s RA koji traje od 6 mjeseci do 20 godina (rezultati nakon 12 mjeseci)

p-vrijednosti za usporedbu parova: * = p < 0,05 za usporedbu etanercepta s metotreksatom, † = p < 0,05 za usporedbu etanercept + metotreksat u odnosu na metotreksat i Φ = p < 0,05 usporedbu etanercept + metotreksat u odnosu na etanercept.

Također je primijećena značajna prednost etanercepta u kombinaciji s metotreksatom u usporedbi s etanerceptom kao monoterapijom i metotreksatom kao monoterapijom nakon 24 mjeseca. Isto tako, primijećena je značajna prednost za etanercept kao monoterapiju u usporedbi s metotreksatom kao monoterapijom nakon 24 mjeseca.

U analizi u kojoj se smatralo da su svi bolesnici koji su iz bilo kojeg razloga prekinuli sudjelovanje u ispitivanju imali napredovanje bolesti, postotak bolesnika bez progresije (promjena TSS ≤ 0,5) u

24 mjeseca bio je veći kod kombinacije etanercepta s metotreksatom u usporedbi sa skupinom koja je uzimala samo etanercept ili koja je uzimala samo metoreksat (62%, 50% odnosno 36%, p < 0,05). Također je značajna razlika između etanercepta u monoterapiji i metotreksata u monoterapiji

(p < 0,05). Među bolesnicima koji su završili puna 24 mjeseca terapije u ispitivanju stopa ne- progresije je bila 78%, 70% odnosno 61%.

Sigurnost primjene i djelotvornost 50 mg etanercepta (dvije s.c. injekcije od 25 mg) jednom tjedno ispitivane su u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju s 420 bolesnika s aktivnim RA. U navedenom ispitivanju 53 bolesnika primalo je placebo, 214 bolesnika primalo je 50 mg etanercepta jednom tjedno, dok je 153 bolesnika primalo 25 mg etanercepta dva puta tjedno. Profili djelotvornosti i sigurnosti za dva režima liječenja etanerceptom bili su usporedivi nakon 8. tjedna u smislu njihovog učinka na znakove i simptome RA; podaci u 16. tjednu nisu bili usporedivi (ne- inferiornost) za dva režima. Pronašlo se da je jednokratna injekcija etanercepta od 50 mg/ml bioekvivalentna dvjema istodobno primijenjenim injekcijama od 25 mg/ml.

Odrasli bolesnici sa psorijatičnim artritisom

Djelotvornost etanercepta ocijenjena je u 205 bolesnika sa psorijatičnim artritisom u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju. Bolesnici su bili u dobi od 18 do 70 godina te su imali aktivni psorijatični artritis (≥ 3 otečena zgloba i ≥ 3 bolna zgloba) u najmanje jednom od sljedećih oblika: (1) zahvaćenost distalnih interfalangealnih prostora (DIP), (2) poliartikularni artritis (izostanak reumatoidnih čvorića te prisutnost psorijaze), (3) artritis mutilans, (4) asimetrični psorijatični artritis ili (5) spondilitisu slična ankiloza. Bolesnici su također trebali imati plak psorijazu s kožnim promjenama promjera ≥ 2cm.

Bolesnici su prethodno bili liječeni NSAID-ovima (86%), DMARD-ovima (80%) ili kortikosteroidima (24%). Bolesnici koji su u tom trenutku primali metotreksat (stabilni ≥ 2mjeseca) mogli su nastaviti s njegovom primjenom u stalnoj dozi od ≤ 25 mg tjedno. Doza etanercepta od 25 mg (temeljena na rezultatima ispitivanja doze u bolesnika s reumatoidnim artritisom) ili placeba primijenjena je supkutano, dva puta tjedno, tijekom 6 mjeseci. Na kraju dvostruko slijepog ispitivanja bolesnici su mogli ući u dugoročni otvoreni produžetak ispitivanja ukupnog trajanja do 2 godine.

Klinički odgovori su prikazani kao postotak bolesnika koji su postigli odgovore ACR 20, 50 i 70 te kao postotak bolesnika s poboljšanjem u PsARC (Psoriatic Arthritis Response Criteria). Rezultati su sažeti u niže prikazanoj tablici:

Odgovori bolesnika sa psorijatičnim artritisom u placebom kontroliranom ispitivanju

Odgovori bolesnika sa psorijatičnim

Postotak bolesnika

 

Placebo

Etanercepta

artritisom

 

n = 104

n = 101

 

 

ACR 20

3. mjesec

59b

 

6. mjesec

50b

ACR 50

3. mjesec

38b

 

6. mjesec

37b

ACR 70

3. mjesec

11b

 

6. mjesec

9c

PsARC

3. mjesec

72b

 

6. mjesec

70b

a 25 mg etanercepta supkutano, dva puta tjedno

bp < 0,001, etanercept u odnosu na placebo

bp < 0,01, etanercept u odnosu na placebo

Klinički odgovor u bolesnika sa psorijatičnim artritisom koji su primali etanercept zamijećen je u vrijeme prve kontrole (4. tjedna) i održan je tijekom svih 6 mjeseci liječenja. Etanercept je bio znatno bolji u usporedbi s placebom po svim mjerilima aktivnosti bolesti (p < 0,001) te je odgovor na liječenje bio podjednak u slučaju istodobne primjene metotreksata i bez nje. Pri svakom posjetu, ocjenjivana je kvaliteta života u bolesnika sa psorijatičnim artritisom pomoću HAQ indeksa nesposobnosti. U bolesnika sa psorijatičnim artritisom liječenih etanerceptom rezultat indeksa nesposobnosti je bio značajno bolji u svim vremenskim točkama određivanja u odnosu na placebo (p < 0,001).

U ispitivanju psorijatičkog artritisa ispitivane su radiografske promjene. Rendgenske snimke ruku i zapešća napravljene su na početku i nakon 6, 12 i 24 mjeseca. Modificirani TSS nakon 12 mjeseci prikazan je u donjoj tablici. U analizi u kojoj se smatralo da su svi bolesnici koji su iz bilo kojeg razloga prekinuli sudjelovanje u ispitivanju imali napredovanje bolesti postotak bolesnika bez progresije (promjena TSS ≤ 0,5) nakon 12 mjeseci bio je veći u skupini koja je primala etanercept u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo (73% naspram 47%, p ≤ 0,001). Učinak etanercepta na radiografsku progresiju održan je kod bolesnika koji su nastavili s liječenjem tijekom druge godine. Usporavanje oštećenja perifernih zglobova opaženo je kod bolesnika s poliartikularnim simetričnim zahvaćanjem zglobova.

Srednja vrijednost (SE) godišnje promjene ukupnog rezultata na Sharpovoj ljestvici u odnosu na početnu vrijednost

Vrijeme

Placebo

Etanercept

(n = 104)

(n = 101)

 

12. mjesec

1,00 (0,29)

-0,03 (0,09)a

SE = standardna pogreška.

 

 

a p = 0,0001.

 

 

Liječenje etanerceptom dovelo je do poboljšanja fizičke funkcije tijekom dvostruko slijepog razdoblja pri čemu je ovo poboljšanje održano i tijekom dugotrajnog izlaganja do 2 godine.

Nema dovoljno dokaza o djelotvornosti etanercepta u bolesnika sa psorijatičnim artropatijama koje su slične ankilozantnom spondilitisu i artritis mutilansu zbog malog broja ispitivanih bolesnika.

Nisu provedena ispitivanja u bolesnika sa psorijatičnim artritisom pri primjeni režima doziranja od 50 mg jednom tjedno. Dokaz djelotvornosti za režim doziranja jednom tjedno u ovoj populaciji bolesnika temeljen je na podacima iz ispitivanja u bolesnika s ankilozantnim spondilitisom.

Odrasli bolesnici s ankilozantnim spondilitisom

Djelotvornost etanercepta pri ankilozantnom spondilitisu ispitivana je u 3 randomizirana, dvostruko slijepa ispitivanja uspoređujući etanercept 25 mg primijenjen dva puta tjedno s placebom. Uključen je ukupno 401 bolesnik od čega su 203 liječena etanerceptom. U najveće od navedenih ispitivanja

(n = 277) bili su uključeni bolesnici u dobi od 18 do 70 godina koji su imali aktivni ankilozantni spondilitis definiran bodovima na vizualnoj analognoj skali (VAS) ≥ 30 za prosječno trajanje i intenzitet jutarnje ukočenosti i uz VAS bodove ≥ 30 za najmanje 2 od sljedeća 3 parametra: opća procjena bolesnika, prosječne vrijednosti VAS za noćnu bol u leđima i ukupnu bol u leđima, prosječno 10 pitanja u Bathovom funkcionalnom indeksu ankilozantnog spondilitisa (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI)). Bolesnici koji su uzimali DMARD, NSAIL ili kortikosteroide mogli su ih nastaviti uzimati u stabilnoj dozi. Bolesnici s potpunom ankilozom kralježnice nisu bili uključeni u ispitivanje. Supkutano su davane doze od 25 mg etanercepta (na temelju ispitivanja o određivanju doze u bolesnika s reumatoidnim artritisom) odnosno placebo dva puta tjedno tijekom 6 mjeseci kod 138 bolesnika.

Primarna mjera djelotvornosti (ASAS 20) bila je ≥ 20%-tno poboljšanje u najmanje 3 od 4 parametra procjene ankilozantnog spondilitisa (Assessment in Ankylosing Spondylitis (ASAS)) (opća procjena bolesnika, bol u leđima, BASFI i upala) te odsutnost pogoršanja preostalog parametra. ASAS 50 i 70 odgovori uključivali su iste kriterije s 50%-tnim, odnosno 70%-tnim poboljšanjem.

Liječenje etanerceptom, u usporedbi s placebom, dovelo je do značajnog poboljšanja ASAS 20, ASAS 50 i ASAS 70 već nakon 2 tjedna nakon početka terapije.

Odgovori bolesnika s ankilozantnim spondilitisom u placebom kontroliranom ispitivanju

 

Postotak bolesnika

 

Odgovor ankilozantnog

Placebo

Etanercept

spondilitisa

n = 139

n = 138

ASAS 20

 

 

2 tjedna

46a

3 mjeseca

60a

6 mjeseci

58a

ASAS 50

 

 

2 tjedna

24a

3 mjeseca

45a

6 mjeseci

42a

ASAS 70

 

 

2 tjedna

12b

3 mjeseca

29b

6 mjeseci

28b

a p < 0,001, etanercept u odnosu na placebo b p = 0,002, etanercept u odnosu na placebo

Među bolesnicima s ankilozantnim spondilitisom koji su primali etanercept, klinički odgovor bio je očit u trenutku prvog kontrolnog pregleda (nakon 2 tjedna), a zadržan je i tijekom trajanja terapije od 6 mjeseci. Odgovori su bili slični kod bolesnika bez obzira na to jesu li na početku istodobno primali neku drugu terapiju.

Slični rezultati postignuti su u dva manja ispitivanja s ankilozantnim spondilitisom.

U četvrtom ispitivanju ocjenjivana je sigurnost primjene i djelotvornost etanercepta 50 mg (dvije s.c. injekcije od 25 mg) primijenjenog jednom tjedno naspram 25 mg etanercepta primijenjenog dva puta tjedno u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju 356 bolesnika s aktivnim ankilozantnim spondilitisom. Profili sigurnosti primjene i djelotvornosti režima od 50 mg jednom tjedno i 25 mg dva puta tjedno bili su slični.

Odrasli bolesnici s aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskog dokaza

Djelotvornost etarnecepta u bolesnika s aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskog dokaza (nr- AxSpa, engl. non-radiographic axial spondyloarthritis) procijenjena je u randomiziranom, 12-tjednom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju. Ispitivanje je procijenilo 215 odraslih bolesnika (modificirana populacija s namjerom liječenja) s aktivnim nr-AxSpa (u dobi od 18 do

49 godina), koji su definirani kao oni bolesnici koji zadovoljavaju kriterije klasifikacije ASAS aksijalnog spondiloartritisa, ali nisu zadovoljili modificirane njujorške kriterije za AS. Bolesnici su također morali imati neodgovarajući odgovor ili intoleranciju na dva ili više nesteroidna protupalna lijeka. U dvostruko slijepom razdoblju bolesnici su primali etanercept 50 mg tjedno ili placebo tijekom 12 tjedana. Primarna mjera djelotvornosti (ASAS 40) bila je 40 %-tno poboljšanje u najmanje tri od četiri parametra procjene ASAS i odsutnost pogoršanja preostalog parametra. tjednu. Nakon dvostruko slijepog razdoblja uslijedilo je otvoreno razdoblje ispitivanja tijekom kojeg su svi bolesnici primali etanercept 50 mg jednom tjedno do dodatna 92 tjedna. Provedena su MR snimanja sakroilijakalnog zgloba i kralježnice kako bi se procijenila upala na početku i u 12. i u 104. tjednu.

U usporedbi s placebom, liječenje lijekom etanercept rezultiralo je u statistički značajnom poboljšanju u ASAS 40, ASAS 20 i ASAS 5/6. Značajno poboljšanje također je uočeno za djelomičnu remisiju ASAS-a i BASDAI 50. Rezultati u 12. tjednu prikazani su u tablici u nastavku.

Odgovor djelotvornosti u placebom kontroliranom ispitivanju nr-AxSpa: postotak bolesnika koji su postigli mjere ishoda

Dvostruko slijepi klinički

Placebo

Etanercept

odgovori u 12. tjednu

n = 106 do 109*

n = 103 do 105*

ASAS** 40

15,7

32,4b

ASAS 20

36,1

52,4c

10,4

33,0a

ASAS djelomična remisija

11,9

24,8c

BASDAI***50

23,9

43,8b

*Neki bolesnici nisu imali potpune podatke za svaku mjeru ishoda **ASAS = kriteriji Međunarodnog društva za procjenu spondiloartritisa

***Bathov indeks aktivnosti bolesti za ankilozantni spondilitis a: p < 0,001, b: < 0,01 i c: < 0,05, između etanercepta i placeba

U 12. tjednu primijećeno je statistički značajno poboljšanje u rezultatu SPARCC-a (Kanadskog istraživačkog konzorcija za spondiloartrtitis) za sakroilijakalni zglob mjereno pomoću MR-a za bolesnike koji primaju etanercept. Prilagođena srednja promjena u odnosu na početni rezultat iznosila je 3,8 u bolesnika liječenih etanerceptom (n = 95) naspram 0,8 u bolesnika liječenih placebom

(n = 105) (p < 0,001). U 104. tjednu srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti u SPARCC rezltatu mjerenom putem MR za sve etanerceptom liječene ispitanike bila je 4,64 za sakroilijalni zglob (n = 153) i 1,40 za kralježnicu (n = 154).

Etanercept je pokazao statistički značajno veće poboljšanje od početka do 12. tjedna u usporedbi s placebom u većini procjena kvalitete života vezane uz zdravlje i fizičke funkcije, uključujući BASFI (Bathov funkcionalni indeks za ankilozantni spondiloartritis), rezultat ukupnog zdravstvenog stanja EuroQol 5D i rezultat fizičke komponente SF-36.

Klinički odgovori među bolesnicima s aksijalnom spondiloatrtitisom bez radiografskog dokaza koji su primali etanercept bili su uočljivi u vrijeme prvog posjeta (2 tjedna) i održani su kroz 2 godine liječenja. Poboljšanja u kvaliteti života povezanoj sa zdravljem i fizičkoj funkciji također su održani kroz 2 godine liječenja. Dvogodišnji podaci nisu otkrili nove sigurnosne nalaze. U 104 tjednu 8 je ispitanika napredovalo do 2. stupnja bilateralno, mjereno rentgenom kralježnice prema modificiranim New York kriterijima za radiološku ocjenu, što ukazuje na aksijalnu spondiloartropatiju.

Odrasli bolesnici s plak psorijazom

Preporučena je primjena etanercepta kod bolesnika kako je definirano u dijelu 4.1. Bolesnici koji „nisu pokazali odgovor“ u ciljnoj populaciji definirani su kao oni s nedostatnim odgovorom (PASI < 50 ili PGA manji od dobar) ili pogoršanjem bolesti za vrijeme liječenja, a koji su liječeni adekvatnom dozom tijekom dovoljno dugog razdoblja da se mogao procijeniti odgovor na svaki od 3 glavna raspoloživa sistemska lijeka.

Djelotvornost etanercepta u odnosu na druge sistemske lijekove u bolesnika s umjerenom do teškom psorijazom (koji su reagirali na druge sistemske lijekove) nije bila procijenjena u ispitivanjima koja su izravno uspoređivala etanercept s drugim sistemskim lijekovima. Umjesto toga djelotvornost i sigurnost primjene etanercepta procjenjivane su u četiri randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja. Primarna mjera ishoda djelotvornosti u sva četiri ispitivanja bila je udio bolesnika u svakoj terapijskoj skupini koji su postigli PASI 75 (tj. najmanje 75% poboljšanja u Indeksu zahvaćene površine i težine psorijaze u odnosu na početak) u 12. tjednu.

Ispitivanje 1 bilo je ispitivanje faze II u koje su uključeni bolesnici s aktivnom, ali klinički stabilnom plak psorijazom koja zahvaća ≥ 10% površine tijela u dobi od ≥ 18 godina. Sto dvanaest (112) bolesnika bilo je randomizirano tako da su primali dozu od 25 mg etanercepta (n = 57) ili placebo (n = 55) dva puta tjedno tijekom 24 tjedna.

Ispitivanje 2 je procijenilo 652 bolesnika s kroničnom plak psorijazom koristeći iste kriterije uključenja kao i ispitivanje 1, uz dodatak minimalnog PASI indeksa 10 na probiru. Etanercept je primijenjen u dozama od 25 mg jednom tjedno, 25 mg dva puta tjedno ili 50 mg dva puta tjedno tijekom 6 uzastopnih mjeseci. Tijekom prvih 12 tjedana dvostruko slijepog razdoblja bolesnici su primali placebo ili jednu od tri navedene doze etanercepta. Nakon 12 tjedana liječenja bolesnici u skupini koja je primala placebo započeli su liječenje etanerceptom na maskirani način (25 mg dvaput tjedno), a bolesnici u skupinama liječenima aktivnom terapijom nastavljali su liječenje do kraja 24. tjedna dozom na koju su od početka randomizirani.

Ispitivanje 3 procijenilo je 583 bolesnika i imalo je iste kriterije uključenja kao i ispitivanje 2. Bolesnici su primali etanercept u dozi od 25 mg ili 50 mg ili placebo dva puta tjedno kroz 12 tjedana, a nakon toga su svi bolesnici u otvorenom dijelu ispitivanja primali 25 mg etanercepta dva puta tjedno tijekom dodatna 24 tjedna.

Ispitivanje 4 procijenilo je 142 bolesnika i imalo je slične kriterije uključenja kao i ispitivanja 2 i 3. Bolesnici u ovom ispitivanju primali su etanercept u dozi od 50 mg ili placebo jednom tjedno kroz 12 tjedana i nakon toga su svi bolesnici u otvorenom dijelu ispitivanja primali etanercept u dozi od 50 mg jednom tjedno tijekom dodatnih 12 tjedana.

U ispitivanju 1 skupina liječena etanerceptom imala je nakon 12 tjedana značajno veći udio bolesnika s odgovorom PASI 75 (30%) u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo (2%) (p < 0,0001). Nakon 24 tjedna, 56% bolesnika u skupini liječenoj etanerceptom postiglo je PASI 75 u usporedbi s 5% u skupini koja je primala placebo. Ključni rezultati ispitivanja 2, 3 i 4 prikazani su dolje.

Odgovori bolesnika sa psorijazom u ispitivanjima 2, 3 i 4

 

 

Ispitivanje 2

 

Ispitivanje 3

Ispitivanje 4

 

Placebo

 

Etanercept

 

Placebo

Etanercept

Placebo

Etanercept

Odgovor

25 mg 2 x tj.

50 mg 2 x tj.

25 mg

50 mg

50 mg

50 mg

(%)

 

 

 

 

 

 

2 x tj.

2 x tj.

 

1 x tj.

1 x tj.

n= 166

n = 162

n =

n =

n= 164

n = 193

n =

n =

n = 46

n = 96

n =

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tj. 12

tj. 12

tj. 24a

tj. 12

tj. 24a

tj. 12

tj. 12

tj. 12

tj. 12

tj. 12

tj. 24a

PASI 50

58*

74*

64*

77*

69*

PASI 75

34*

49*

34*

49*

38*

DSGAb,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bez

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

promjena

 

34*

 

49*

 

 

39*

57*

 

39*

 

ili

gotovo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bez

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

promjena

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* p ≤ 0,0001 u usporedbi s placebom

a Nisu rađene statističke usporedbe s placebom u 24. tjednu u ispitivanjima 2 i 4 budući da je izvorna placebo skupina počela primati etanercept 25 mg dva puta tjedno ili 50 mg jednom tjedno od 13. do 24. tjedna.

b Dermatologist Static Global Assessment (Dermatološka statička globalna procjena). Bez promjena ili gotovo bez promjena na koži definirano kao 0 ili 1 na ljestvici od 0 do 5.

Među bolesnicima s plak psorijazom koji su primali etanercept zabilježen je značajan odgovor u usporedbi s placebom već za vrijeme prvog posjeta (nakon 2 tjedna) koji se održao do kraja 24. tjedna terapije.

U ispitivanju 2 također je postojalo razdoblje bez primjene lijeka za vrijeme kojeg je, u bolesnika s postignutim PASI poboljšanjem od najmanje 50% u 24. tjednu, primjena lijeka obustavljena. Bolesnici su bez liječenja praćeni s obzirom na pojavu reaktivnog pogoršanja bolesti (engl. rebound)

(PASI ≥ 150% u odnosu na početni), kao i vrijeme do relapsa (definirano kao gubitak najmanje polovice poboljšanja postignutog između početka i 24. tjedna). U razdoblju obustavljanja lijeka simptomi psorijaze postupno su se vratili s medijanom vremena do relapsa bolesti od 3 mjeseca. Nije primijećeno pogoršanje bolesti nakon prestanka terapije kao ni ozbiljni štetni događaji povezani sa psorijazom. Bilo je nekih dokaza u prilog koristi od ponovne primjene etanercepta u bolesnika koji su inicijalno odgovorili na liječenje.

U ispitivanju 3 u većine bolesnika (77%) koji su na početku randomizirani u skupinu koja je dobivala etanercept u dozi od 50 mg dva puta tjedno pa je njihova doza etanercepta snižena nakon 12 tjedana na 25 mg dva puta tjedno, odgovor PASI 75 održan je do kraja 36. tjedna. U bolesnika koji su primali

25 mg dva puta tjedno kroz cijelo ispitivanje PASI 75 odgovor nastavio se poboljšavati između 12. i 36. tjedna.

U ispitivanju 4 skupina liječena etanerceptom imala je veći udio bolesnika s PASI 75 u 12. tjednu (38%) u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo (2%) (p < 0,0001). Za bolesnike koji su primali 50 mg jednom tjedno tijekom ispitivanja odgovor s obzirom na djelotvornost nastavio se poboljšavati s time da je 71% bolesnika postiglo PASI 75 u 24. tjednu.

U dugotrajnim (do 34 mjeseca) otvorenim ispitivanjima gdje se etanercept primjenjivao bez prekida, klinički odgovor bio je kontinuiran i sigurnost primjene bila je usporediva s ispitivanjima kraćeg trajanja.

Analiza podataka iz kliničkih ispitivanja nije otkrila nijednu osnovnu značajku bolesti koja bi pomogla kliničarima u odabiru najprikladnijeg doziranja (intermitentnog ili kontinuiranog). Stoga, izbor

intermitentnog ili kontinuiranog liječenja treba biti temeljen na procjeni liječnika i pojedinačnih potreba bolesnika.

Protutijela na etanercept

Protutijela na etanercept otkrivena su u serumu nekih bolesnika liječenih etanerceptom. Ova protutijela općenito nisu bila neutralizirajuća i prolaznog su karaktera. Izgleda da nema korelacije između razvoja protutijela i kliničkog odgovora ili nuspojava.

Pedijatrijska populacija

Pedijatrijski bolesnici s juvenilnim idiopatskim artritisom

Sigurnost primjene i djelotvornost etanercepta procjenjivana je u ispitivanju u dva dijela, a sudjelovalo je 69-ero djece s poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom koja su imala različite pojavne oblike juvenilnog idiopatskog artritisa (poliartritis, pauciartritis, sisemski nastup bolesti). U ispitivanje su uključena djeca u dobi od 4 do 17 godina s umjerenim do teškim aktivnim poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom refraktornim na metotreksat ili s netolerancijom na metotreksat. Bolesnici su ostali na stabilnoj dozi jednog nesteroidnog protuupalnog lijeka i/ili prednizona

(< 0,2 mg/kg/na dan ili maksimalno 10 mg). U prvom dijelu ispitivanja svi su bolesnici primili

0,4 mg/kg (najviše 25 mg po dozi) etanercepta supkutano dva puta tjedno. U drugom dijelu bolesnici s kliničkim odgovorom 90. dana randomizirani su da i dalje primaju etanercept ili placebo kroz četiri mjeseca i zatim je procijenjeno pogoršanje bolesti. Odgovori su mjereni upotrebom ACR Pedi 30, definirano kao 30% poboljšanje u najmanje 3 od 6 i 30% pogoršanje u ne više od jednom od 6 temeljnih JRA kriterija koji uključuju broj zahvaćenih zglobova, ograničenje pokreta, opću procjenu liječnika i bolesnika/roditelja, funkcionalnu procjenu i sedimentaciju eritrocita. Pogoršanje bolesti definirano je kao 30% pogoršanje u tri od šest temeljnih JRA kriterija i 30% poboljšanje u ne više od jednom od šest temeljnih JRA kriterija i minimalno dva zahvaćena zgloba.

U prvom dijelu ispitivanja 51 od 69 (74%) bolesnika pokazalo je klinički odgovor i ušlo je u drugi dio ispitivanja. U drugom dijelu ispitivanja 6 od 25 (24%) bolesnika koji su ostali na etanerceptu imalo je pogoršanje bolesti u usporedbi s 20 od 26 (77%) bolesnika koji su primali placebo (p = 0,007). Od početka drugog dijela ispitivanja medijan vremena do javljanja pogoršanja bio je 116 dana za bolesnike koji su primili etanercept i 28 dana za bolesnike koji su primili placebo. Od svih bolesnika koji su pokazali klinički odgovor 90.dan i ušli u drugi dio ispitivanja neki, koji su ostali na etanerceptu, nastavili su s poboljšanjem od 3. do 7. mjeseca, dok oni koji su primali placebo nisu pokazali poboljšanje.

U otvorenom produžetku ispitivanja sigurnosti primjene 58 pedijatrijskih bolesnika iz gore opisanog ispitivanja (u dobi od 4 ili više godina u vrijeme uključenja) nastavilo je primati etanercept do

10 godina. Stope ozbiljnih nuspojava i ozbiljnih infekcija nisu se povećale s dugotrajnom izloženosti.

Dugotrajna sigurnost primjene etanercepta kao monoterapije (n = 103), etanercepta u kombinaciji s metotreksatom (n = 294) ili metotreksata kao monoterapije (n = 197) procijenjena je u trajanju do

3 godine na 594 djece u registru u dobi od 2 do 18 godina s juvenilnim idiopatskim artritisom od kojih je 39 bilo staro 2 do 3 godine. Ukupno, infekcije su češće prijavljene u bolesnika liječenih etanerceptom u odnosu na one liječene metotreksatom kao monoterapijom (3,8% u odnosu na 2%) i infekcije povezane s primjenom etanercepta bile su teže prirode.

U jednom drugom otvorenom ispitivanju na jednoj skupini 60 bolesnika s oligoartritisom produljenog trajanja (15 bolesnika u dobi od 2 do 4 godine, 23 bolesnika u dobi od 5 do 11 godina i 22 bolesnika u dobi od 12 do 17 godina), 38 bolesnika s artritisom povezanim s entezitisom (u dobi od 12 do

17 godina) i 29 bolesnika s psorijatičnim artritisom (u dobi od 12 do 17 godina) bilo je liječeno etanerceptom u dozi od 0,8 mg/kg (do najviše 50 mg po dozi) tjedno tijekom 12 tjedana. U svakom od podtipova JIA u većine bolesnika bili su zadovoljeni ACR Pedi 30 kriteriji i pokazalo se kliničko poboljšanje u sekundarnim mjerama ishoda kao što su broj bolnih zglobova i opća procjena liječnika. Profil nuspojava bio je sukladan profilu u drugim ispitivanjima JIA.

U bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom nisu provedena ispitivanja učinaka kontinuirane terapije etanerceptom u onih koji nisu odgovorili u roku od 3 mjeseca nakon početka terapije etanerceptom. Nadalje, nisu provedena ni ispitivanja kojima bi se procijenili učinci prekida primjene ili smanjenja preporučene doze Benepalija nakon dugotrajne primjene u bolesnika s JIA.

Pedijatrijski bolesnici s plak psorijazom

Djelotvornost etanercepta procijenjena je u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, randomiziranom ispitivanju na 211 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 4 do 17 godina s umjerenom do teškom plak psorijazom (prema definiciji sPGA bodovanja ≥ 3, uključujući ≥ 10% BSA i PASI ≥ 12). Bolesnici koji su udovoljavali uvjetima prethodno su primali fototerapiju ili sistemsku terapiju ili u njih nije uspostavljena odgovarajuća kontrola pri primjeni topikalne terapije.

Bolesnici su primali etanercept 0,8 mg/kg (do 50 mg) ili placebo jednom tjedno tijekom 12 tjedana. U 12. tjednu više bolesnika koji su randomizirani u skupinu koja je dobivala etanercept imalo je pozitivni odgovor s obzirom na djelotvornost (npr. PASI 75) od onih koji su randomizirani u skupinu koja je dobivala placebo.

Ishodi plak psorijaze dječje dobi nakon 12 tjedana

 

Etanercept

 

 

0,8 mg/kg jednom

 

 

tjedno

Placebo

 

(N = 106)

(N = 105)

PASI 75, n (%)

60 (57%)a

12 (11%)

PASI 50, n (%)

79 (75%)a

24 (23%)

 

 

 

sPGA “čist” ili “minimalan”, n (%)

56 (53%)a

14 (13%)

Kratice: sPGA-statička opća procjena liječnika a.p < 0,0001 u usporedbi s placebom

Nakon dvostruko slijepog razdoblja liječenja u trajanju od 12 tjedana svi bolesnici dobivali su etanercept 0,8 mg/kg (do 50 mg) jednom tjedno u trajanju od dodatna 24 tjedna. Odgovori zabilježeni tijekom otvorenog razdoblja bili su slični onima u dvostruko slijepom razdoblju.

Tijekom randomiziranog razdoblja prekida terapije, znatno više bolesnika koji su ponovno randomizirani u skupinu s placebom ušlo je u recidiv bolesti (gubitak odgovora PASI 75) u usporedbi s bolesnicima koji su ponovno randomizirani u skupinu s etanerceptom. Uz nastavak terapije odgovori su bili održani do 48 tjedana.

Nakon gore spomenutih 48 tjedana ispitivanja dugotrajna sigurnost primjene i učinkovitost etanercepta u dozi 0,8 mg/kg (do 50 mg) primijenjenog jednom tjedno procijenjena je u otvorenom produžetku ispitivanja do 2 godine u kojoj je sudjelovao 181 pedijatrijski bolesnik s plak psorijazom. Dugoročno iskustvo s etanerceptom bilo je općenito usporedivo s originalnim ispitivanjem od 48 tjedana i nije otkrilo nijednu novu činjenicu o sigurnosti primjene.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Serumske vrijednosti etanercepta određivale su se enzimskim imunotestom ELISA (engl. Enzyme- Linked Immunosorbent Assay) kojim se mogu otkriti i ishodišni spoj i razgradni produkti na koje je osjetljiv ELISA test.

Apsorpcija

Etanercept se sporo apsorbira s mjesta supkutane injekcije pri čemu maksimalnu koncentraciju nakon jednokratne doze doseže u roku od otprilike 48 sati. Apsolutna bioraspoloživost iznosi 76%. Pretpostavlja se da su koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže pri doziranju dva puta tjedno otprilike dvostruko veće od onih zabilježenih nakon jednokratnih doza. Prosječna maksimalna

serumska koncentracija zabilježena u zdravih dobrovoljaca nakon jednokratne supkutane doze etanercepta od 25 mg iznosila je 1,65 ± 0,66 μg/ml, a površina ispod krivulje iznosila je

235 ± 96,6 μg × h/ml.

Profili srednje vrijednosti koncentracije u serumu u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika liječenih zbog RA kod primjene etanercepta u dozi od 50 mg jednom tjedno (n = 21) naspram primjene etanercepta u dozi od 25 mg dva puta tjedno (n = 16) iznosili su Cmax od 2,4 mg/l naspram 2,6 mg/l,

Cmin od 1,2 mg/l naspram 1,4 mg/l, a djelomični AUC od 297 mg × h/l naspram 316 mg × h/l. U otvorenom, ukriženom ispitivanju dva načina liječenja jednokratnom dozom u zdravih dobrovoljaca,

pronašlo se da je etanercept primijenjen kao jednokratna injekcija od 50 mg/ml bioekvivalentan dvjema istodobno primijenjenim injekcijama od 25 mg/ml.

U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi u bolesnika s ankilozantnim spondilitisom AUC etanercepta u stanju dinamičke ravnoteže iznosio je 466 μg × h/ml za etanercept od 50 mg jednom tjedno (n = 154) i 474 μg × h/ml za etanercept od 25 mg dva puta tjedno (n = 148).

Distribucija

Odnos koncentracija etanercepta – vrijeme opisuje bieksponencijalna krivulja. Središnji volumen raspodjele etanercepta iznosi 7,6 l, dok je volumen raspodjele u stanju dinamičke ravnoteže 10,4 l.

Eliminacija

Etanercept se sporo uklanja iz tijela. Poluvijek je dug, približno 70 sati. U bolesnika s reumatoidnim artritisom klirens iznosi oko 0,066 l/h, što je nešto niže od vrijednosti 0,11 l/h zabilježene kod zdravih dobrovoljaca. Nadalje, farmakokinetika etanercepta kod bolesnika s reumatoidnim artritisom, ankilozantnim spondilitisom i plak psorijazom je slična.

Nema vidljive razlike u farmakokinetici između muškaraca i žena.

Linearnost

Proporcionalnost doze nije bila službeno ocijenjena, ali nema vidljivog zasićenja klirensa u postojećem rasponu doziranja.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Iako nakon primjene radioizotopom označenog etanercepta bolesnicima i dobrovoljcima postoji eliminacija radioaktivnosti u mokraći, nisu bile opažene povećane koncentracije etanercepta u bolesnika s akutnim zatajenjem bubrega. Prisutnost oštećenja funkcije bubrega ne bi trebala zahtijevati promjenu doziranja.

Oštećenje funkcije jetre

Povećane koncentracije etanercepta nisu bile opažene u bolesnika s akutnim zatajenjem funkcije jetre. Prisutnost oštećenja funkcije jetre ne bi trebala zahtijevati promjenu doziranja.

Starije osobe

Utjecaj uznapredovale dobi ispitan je u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi serumskih koncentracija etanercepta. Procjene klirensa i volumena u bolesnika starosti 65 do 87 godina bile su slične procjenama u bolesnika mlađih od 65 godina.

Pedijatrijska populacija

Pedijatrijski bolesnici s juvenilnim idiopatskim artritisom

U ispitivanju etanercepta kod bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom 69 bolesnika (u dobi od 4 do 17 godina) primalo je 0,4 mg etanercepta/kg dva puta na tjedan tijekom 3 mjeseca. Profili serumskih koncentracija bili su slični onima zabilježenim u odraslih bolesnika s reumatoidnim artritisom. Najmlađa djeca (starosti 4 godine) imala su smanjeni klirens (povišeni klirens kada je normaliziran prema tjelesnoj težini) u usporedbi sa starijom djecom (u dobi od 12 godina) i odraslima.

Simulacija doziranja upućuje na zaključak da će starija djeca (u dobi od 10-17 godina) imati serumske razine slične onima u odraslih, dok će mlađa djeca imati znatno niže razine.

Pedijatrijski bolesnici s plak psorijazom

Pedijatrijski bolesnici s plak psorijazom (u dobi od 4 do 17 godina) dobivali su 0,8 mg/kg (do maksimalne doze od 50 mg tjedno) etanercepta jednom tjedno u trajanju do 48 tjedana. Prosječne najniže koncentracije u serumu u stanju dinamičke ravnoteže kretale su se od 1,6 do 2,1 µg/ml u 12., 24. i 48. tjednu. Te prosječne koncentracije u pedijatrijskih bolesnika s plak psorijazom bile su slične koncentracijama zabilježenim u bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom (liječenih s 0,4 mg/kg etanercepta dva puta tjedno, do maksimalne doze od 50 mg tjedno). Te prosječne koncentracije bile su slične onima zabilježenim u odraslih bolesnika s plak psorijazom liječenih s 25 mg etanercepta dva puta tjedno.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U toksikološkim ispitivanjima etanercepta nije zabilježena toksičnost koja bi ograničavala dozu, kao ni toksičnost prema ciljnim organima. Prema nizu učinjenih in vitro i in vivo ispitivanja smatra se da etanercept nije genotoksičan. Ispitivanja kancerogenosti, kao i uobičajena procjena utjecaja na plodnost i postnatalne toksičnosti, nisu provedena s etanerceptom zbog pojave neutralizirajućih protutijela u glodavaca.

Etanercept nije uzrokovao smrtnost ni vidljive znakove toksičnosti u miševa i štakora nakon jednokratne supkutane doze od 2000 mg/kg ni nakon jednokratne intravenske doze od 1000 mg/kg. Kod etanercepta nije zabilježena toksičnost koja bi ograničavala dozu, kao ni toksičnost prema ciljnim organima prilikom primjene u makaki majmuna u dozi od 15 mg/kg supkutano, dva puta tjedno, tijekom 4 ili 26 uzastopnih tjedana, a pri toj su dozi serumske koncentracije lijeka izmjerene na temelju AUC-a bile više od 27 puta veće od one izmjerene u ljudi prilikom primjene preporučene doze od 25 mg.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

saharoza natrijev klorid

natrijev dihidrogenfosfat hidrat natrijev hidrogenfosfat heptahidrat voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

30 mjeseci.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Napunjene štrcaljke i brizgalice čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Nakon što štrcaljku ili brizgalicu izvadite iz hladnjaka, pričekajte približno 30 minuta kako bi otopina Benepalija u štrcaljki odnosno brizgalici postigla sobnu temperaturu. Nemojte je zagrijavati ni na koji

drugi način. Nakon toga se preporučuje odmah primijeniti lijek.

Benepali se može čuvati na temperaturi do maksimalno 25°C tijekom neprekinutog razdoblja od najviše četiri tjedna, poslije čega se ne smije vratiti u hladnjak. Benepali treba zbrinuti ako se ne primijeni u roku od četiri tjedna nakon što je izvađen iz hladnjaka.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

50 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Napunjena štrcaljka od prozirnog stakla (tipa I) s iglom od nehrđajućeg čelika, gumenim poklopcem za iglu i gumenim klipom koja sadrži 0,98 ml otopine.

Benepali je dostupan u pakiranju koje sadrži 4 napunjene štrcaljke i višestrukom pakiranju koje sadrži 12 napunjenih štrcaljki (3 pakiranja, s 4 napunjene štrcaljke). Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

50 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

Napunjena brizgalica sadrži napunjenu štrcaljku lijeka Benepali. Štrcaljka u brizgalici napravljena je od prozirnog stakla (tipa I) s iglom od nehrđajućeg čelika od 27 G, gumenim poklopcem za iglu i gumenim klipom.

Benepali je dostupan u pakiranju koje sadrži 4 napunjene brizgalice i višestrukom pakiranju koje sadrži 12 napunjenih brizgalica (3 pakiranja s 4 napunjene brizgalice). Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

50 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Prije injekcije, Benepali napunjena štrcaljka za jednokratnu uporabu treba se ostaviti na sobnoj temperaturi (približno 30 minuta). Poklopac igle ne smije se ukloniti dok napunjena štrcaljka ne dosegne sobnu temperaturu. Otopina bi trebala biti bistra do blago opalescentna, bezbojna ili svijetložuta i može sadržavati male prozirne ili bijele čestice proteina.

Iscrpne upute za primjenu nalaze se u uputi o lijeku, dio 7 “Upute za primjenu”.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

50 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

Prije injekcije, Benepali napunjena brizgalica za jednokratnu uporabu treba se ostaviti na sobnoj temperaturi (približno 30 minuta). Poklopac igle ne smije se ukloniti dok napunjena brizgalica ne dosegne sobnu temperaturu. Kad se pogleda kroz kontrolni prozorčić otopina treba biti bistra do blago opalescentna, bezbojna ili svijetložuta i može sadržavati male prozirne ili bijele čestice proteina.

Iscrpne upute za primjenu nalaze se u uputi o lijeku, dio 7 “Upute za primjenu”.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Samsung Bioepis UK Limited 5th floor

Profile West

950 Great West Road Brentford Middlesex TW8 9ES

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/15/1074/001

EU/1/15/1074/002

EU/1/15/1074/003

EU/1/15/1074/004

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 14. siječanj 2016

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept