Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Betmiga (mirabegron) – Sažetak opisa svojstava lijeka - G04BD12

Updated on site: 05-Oct-2017

Naziv lijekaBetmiga
ATK šifraG04BD12
Tvarmirabegron
ProizvođačAstellas Pharma Europe B.V.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Betmiga 25 mg tablete s produljenim oslobaĎanjem

Betmiga 50 mg tablete s produljenim oslobaĎanjem

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Betmiga 25 mg tablete s produljenim oslobaĎanjem

Svaka tableta sadrži 25 mg mirabegrona.

Betmiga 50 mg tablete s produljenim oslobaĎanjem

Svaka tableta sadrži 50 mg mirabegrona.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta s produljenim oslobaĎanjem.

Betmiga 25 mg tablete

Ovalna, smeĎa tableta, s utisnutim logom tvrtke i oznakom “325” s iste strane.

Betmiga 50 mg tablete

Ovalna, žuta tableta, s utisnutim logom tvrtke i oznakom “355” s iste strane.

4.KLINIĈKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Simptomatsko liječenje urgencije, povećane učestalosti mokrenja i/ili urgentne inkontinencije koja se javlja u odraslih bolesnika sa sindromom prekomjerno aktivnog mokraćnog mjehura.

4.2Doziranje i naĉin primjene

Doziranje

Odrasli (uključujući starije bolesnike)

Preporučena doza iznosi 50 mg jedanput na dan s jelom ili bez jela.

Posebne populacije bolesnika

Oštećenje bubrega i jetre

Betmiga nije ispitivan u bolesnika u terminalnom stadiju bubrežne bolesti (GFR <15 ml/min/1,73 m2 ili bolesnicima koji su zahtijevali hemodijalizu) ili s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C) te se stoga ne preporučuje njegova primjena u tim populacijama bolesnika (vidjeti dio 4.4 i 5.2).

Sljedeća tablica navodi preporučene dnevne doze za osobe s oštećenom bubrežnom ili jetrenom funkcijom uz primjenu ili bez primjene snažnih inhibitora CYP3A (vidjeti dio 4.4, 4.5 i 5.2).

 

 

Snažni inhibitori CYP3A(3)

 

 

Bez inhibitora

S inhibitorom

Oštećenje bubrega(1)

Blago

50 mg

25 mg

 

Umjereno

50 mg

25 mg

 

Teško

25 mg

Ne preporučuje se

Oštećenje jetre(2)

Blago

50 mg

25 mg

 

Umjereno

25 mg

Ne preporučuje se

1.Blago: GFR 60 do 89 ml/min/1,73 m2; umjereno: GFR 30 do 59 ml/min/1,73 m2; teško: GFR 15 do 29 ml/min/1,73 m2.

2.Blago: Child-Pugh stadij A; Umjereno: Child-Pugh stadij B.

3.Za snažne inhibitore CYP3A vidjeti dio 4.5

Spol

Dozu nije potrebno prilagoĎavati prema spolu bolesnika.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost mirabegrona u djece mlaĎe od 18 godine nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Tabletu treba uzeti jedanput na dan s tekućinom, progutati je cijelu bez žvakanja, dijeljenja ili drobljenja.

4.3Kontraindikacije

Mirabegron je kontraindiciran kod bolesnika sa

-Preosjetljivosti na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

-Teškom nekontroliranom hipertenzijom definiranom kao sistolički krvni tlak ≥ 180 mm Hg i /ili dijastolički krvni tlak ≥ 110 mm Hg

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Oštećenje bubrega

Betmiga nije ispitivana kod bolesnika u terminalnom stadiju bubrežne bolesti (GFR

<15 ml/min/1,73 m2 ili bolesnicima koji zahtijevaju hemodijalizu) te se stoga ne preporučuje njegova primjena u toj populaciji bolesnika. Podaci o primjeni su ograničeni kod bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (GFR 15 do 29 ml/min/1,73 m2); na temelju podataka dobivenih u ispitivanjima farmakokinetike (vidjeti dio 5.2) kod ovih se bolesnika preporučuje smanjenje doze na 25 mg. Betmiga se ne preporučuje za primjenu kod bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (GFR 15 do

29 ml/min/1,73 m2) koji istodobno primaju snažne inhibitore CYP3A (vidjeti dio 4.5).

Oštećenje jetre

Betmiga nije ispitivana kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C) te se stoga ne preporučuje njegova primjena u toj populaciji bolesnika. Betmiga se ne preporučuje za primjenu i u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh B) koji istodobno primaju snažne inhibitore

CYP3A (vidjeti dio 4.5).

Hipertenzija

Mirabegron može povisiti krvni tlak. Krvni tlak se treba izmjeriti na početku liječenja te se redovito pratiti tijekom liječenja Betmigom, posebice u bolesnika s hipertenzijom.

Podaci o primjeni su ograničeni kod bolesnika s hipertenzijom stadija 2 (sistolički tlak ≥160 mm Hg ili dijastolički tlak ≥ 100 mm Hg).

Bolesnici s uroĎenim ili stečenim produljenjem QT intervala

U kliničkim ispitivanjima Betmiga u terapijskim dozama nije pokazao klinički relevantno produljenje QT intervala (vidjeti dio 5.1). MeĎutim, budući da bolesnici, kod kojih je bilo poznato da imaju produljenje QT intervala ili bolesnici koji su uzimali lijekove za koje je poznato da produljuju QT interval, nisu bili uključeni u ova ispitivanja, djelovanje mirabegrona na takve bolesnike nije poznato. Potreban je oprez kada se mirabegron primjenjuje kod ovih bolesnika.

Bolesnici s opstrukcijom izlaznog dijela mokraćnog mjehura i bolesnici koji uzimaju antimuskarinske lijekove zbog sindroma prekomjerno aktivnog mokraćnog mjehura (eng. OAB – overactive bladder)

Zabilježena je retencija urina u bolesnika s opstukcijom izlaznog dijela mokraćnog mjehura (eng. BOO – bladder outlet opstruction) i u bolesnika koji uzimaju antimuskarinske lijekove za liječenje

OAB-a u bolesnika koji su uzimali mirabegron, nakon stavljanja lijeka u promet. Kontrolirano kliničko ispitivanje vezano uz sigurnost u bolesnika s BOO nije pokazala povećanu učestalost retencije urina u bolesnika liječenih lijekom Betmiga; ipak, Betmiga se treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s klinički značajnom BOO. Betmiga se takoĎer treba primjenjivati s oprezom i u bolesnika koji uzimaju antimuskarinske lijekove za liječenje OAB-a.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Podaci in vitro

Mirabegron se transportira i metabolizira u organizmu putem nekoliko načina. Mirabegron je supstrat citokroma P450 (CYP) 3A4, CYP2D6, butirilholinesteraze, uridindifosfo-glukuronozil-transferaze

(UGT), transporter staničnog efluksa P-glikoprotein (P-gp) i kationski organski transporteri staničnog influksa (OCT) OCT1, OCT2 i OCT3. Ispitivanja mirabegrona na mikrosomima ljudske jetre i ljudskih rekombinantnih enzima CYP pokazala su da je mirabegron umjereni i vremensko ovisni inhibitor CYP2D6 i slab inhibitor CYP3A. Mirabegron je u visokim koncentracijama inhibirao transport lijeka posredovan P-gp-om.

Podaci in vivo

Polimorfizam CYP2D6

Genetski polimorfizam CYP2D6 je imao minimalan učinak na srednju vrijednost ekspozicije plazme mirabegrona (vidjeti dio 5.2). Ne očekuje se interakcija mirabegrona s poznatim inhibitorima CYP2D6, niti je ona ispitivana. Nema potrebe prilagoĎavati dozu mirabegrona kada se primjenjuje s inhibitorima CYP2D6 ili kod bolesnika koji slabo metaboliziraju supstrat CYP2D6.

Interakcije s drugim lijekovima

Učinak istodobno primijenjenih lijekova na farmakokinetiku mirabegrona i učinak mirabegrona na farmakokinetiku drugih lijekova ispitivan je primjenom jednostruke i višestruke doze. Najveći dio interakcija s drugim lijekovima ispitivan je primjenom 100 mg mirabegrona danog kao tablete sa sistemom kontrolirane oralne apsorpcije (engl. oral controlled absorption system - OCAS). Ispitivanja interakcije mirabegrona s metoprololom i metforminom koristila su mirabegron s neposrednim oslobaĎanjem (engl. immediate release – IR) od 160 mg.

Ne očekuje se klinički značajna interakcija izmeĎu mirabegrona i lijekova koji inhibiraju, induciraju ili su supstrat u reakcijama za jedan od izoenzima CYP ili staničnim transporterima, osim inhibicijskog učinka mirabegrona na metabolizam supstrata CYP2D6.

Učinak inhibitora enzima

Ekspozicija mirabegronu (AUC) porasla je 1,8 puta u prisustvu snažnog inhibitora CYP3A/P-gp ketokonazola u zdravih dobrovoljaca. Nije potrebno prilagoĎavanje doze kada se Betmiga kombinira s inhibitorima CYP3A i/ili P-gp. Ipak, kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega (GFR

30 do 89 ml/min/1,73 m2) ili blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij A) koji istodobno primaju snažne inhibitore CYP3A, poput itrakonazola, ketokonazola, ritonavira i klaritromicina, preporučena doza je 25 mg jedanput na dan s hranom ili bez nje (vidjeti 4.2). Betmiga se ne preporučuje kod bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (GFR 15 do 29 ml/min/1,73 m2) ili kod bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij B) koji istodobno primaju snažne inhibitore CYP3A (vidjeti dio

4.2 i 4.4).

Učinak induktora enzima

Tvari koje induciraju CYP3A ili P-gp snižavaju koncentraciju mirabegrona u plazmi. Nije potrebno prilagoĎavati dozu mirabegrona kada se primjenjuje s terapijskim dozama rifampicina ili drugih induktora CYP3A ili P-gp.

Učinak mirabegrona na supstrate CYP2D6

U zdravih dobrovoljaca, inhibitorni potencijal mirabegrona prema CYP2D6 je umjeren i aktivnost CYP2D6 se oporavlja unutar 15 dana nakon prekida primjene mirabegrona. Višekratno doziranje jednom dnevno mirabegrona IR rezultiralo je 90%-tnim povećanjem Cmax i 229%-tnim povećanjem

AUC nakon jednokratne doze metoprolola. Višekratno dnevno doziranje mirabegrona rezultiralo je 79%-tnim povećanjem Cmax i 241%-tnim povećanjem AUC nakon jednokratne doze dezipramina.

Savjetuje se oprez ako se mirabegron istodobno primjenjuje s lijekovima koji imaju uski terapijski indeks i kada se metaboliziraju pomoću CYP2D6, kao što su tioridazin, antiaritmici tipa 1C (npr. flekainid, propafenon) i triciklički antidepresivi (npr. imipramin, dezipramin). Oprez se takoĎer savjetuje pri istodobnoj primjeni mirabegrona sa supstratima CYP2D6 kojima se individualno titrira doza.

Učinak mirabegrona na transportere

Mirabegron je slabi inhibitor P-gp. Mirabegron je povećao Cmax i AUC za 29% odnosno 27%, za P-gp supstrat digoksina u zdravih dobrovoljaca. Za bolesnike koji započinju liječenje kombinacijom Betmige i digoksina, potrebno je inicijalno propisati najnižu dozu digoksina. Potrebno je pratiti koncentraciju digoksina u serumu i dobivene rezultate koristiti za titraciju digoksina, da bi se postigao

željeni klinički učinak. Inhibicijski potencijal mirabegrona na P-gp treba uzeti u obzir kada se Betmiga kombinira s osjetljivim supstratima P-gp, npr. dabigatranom.

Druge interakcije

Nisu zabilježene klinički relevantne interakcije kada se mirabegron primjenjivao istodobno s terapijskim dozama solifenacina, tamsulozina, varfarina, metformina ili s kombiniranim oralnim kontracepcijskim lijekovima koji su sadržavali etinilestradiol i levonogestrel. Ne preporučuje se prilagoĎavati dozu.

Povećanje ekspozicije mirabegronu zbog interakcije s drugim lijekovima može biti povezano s ubrzanjem pulsa.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Podaci o primjeni lijeka Betmiga u trudnica su ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se koristiti lijek Betmiga tijekom trudnoće i kod žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Mirabegron se izlučuje u mlijeko glodavaca i stoga se predviĎa da će biti prisutan i u majčinom mlijeku u ljudi (vidjeti dio 5.3). Nisu provedena ispitivanja radi procjene utjecaja mirabegrona na stvaranje majčinog mlijeka kod ljudi, njegove prisutnosti u majčinom mlijeku ili njegovu učinku na dojenu djecu.

Betmiga se ne smije primjenjivati tijekom dojenja.

Plodnost

Nije utvrĎen učinak primjene mirabegrona na plodnost kod životinja (vidjeti dio 5.3). Učinak mirabegrona na plodnost ljudi još nije utvrĎen.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Betmiga ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila lijeka

Sigurnost primjene lijeka Betmiga procijenjena je na 8433 bolesnika s OAB-om, od kojih je 5648 primilo najmanje jednu dozu mirabegrona u fazi 2/3 kliničkog programa, a 622 bolesnika je primalo lijek Betmiga najmanje 1 godinu (365 dana). U 3 dvostruko slijepa, placebo kontrolirana

ispitivanja faze 3, u trajanju od 12 tjedana, kod 88% bolesnika liječenje lijekom Betmiga provedeno je do kraja, a kod 4% bolesnika ono je prekinuto zbog nuspojava. Većina nuspojava bila je po težini blaga do umjerena.

Najčešće nuspojave prijavljene su kod bolesnika koji su liječeni s 50 mg lijeka Betmiga tijekom 3 dvostruko slijepa, placebo kontrolirana ispitivanja faze 3, u trajanju od 12 tjedana, bile su tahikardija i infekcije urinarnog trakta. Učestalost tahikardije bila je 1,2% kod bolesnika koji su primali 50 mg lijeka Betmiga. Tahikardija je dovela do prekida liječenja kod 0,1% bolesnika koji su primali 50 mg lijeka Betmiga. Učestalost infekcija urinarnog trakta bila je 2,9% kod bolesnika koji su primali 50 mg lijeka Betmiga. Niti jedan od tih bolesnika nije morao prekinuti primanje 50 mg lijeka Betmiga zbog infekcija urinarnog trakta. Ozbiljne nuspojave uključivale su fibrilaciju atrija (0,2%).

Nuspojave primijećene tijekom jednogodišnjeg (dugoročnog) aktivno kontroliranog (muskarinskim antagonistima) ispitivanja bile su po tipu i težini slične onima u tri dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja faze 3 u trajanju od 12 tjedana.

Tablični prikaz nuspojava

Tablica u nastavku prikazuje nuspojave zabilježene tijekom primjene mirabegrona u 3 dvostruko slijepa, placebo kontrolirana ispitivanja faze III u trajanju od 12 tjedana.

Učestalost nuspojava definirana je kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); manje

često (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10000). Unutar svakog grupiranja po učestalosti, nuspojave se navode prema opadanju ozbiljnosti.

MedDRA

Ĉesto

Manje ĉesto

Rijetko

Vrlo rijetko

Nepoznato

klasifikacija

 

 

 

 

(ne moţe se

organskog sustava

 

 

 

 

procijeniti

 

 

 

 

 

iz

 

 

 

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

podataka)

 

 

 

 

 

Infekcije i

Infekcije

Vaginalna

 

 

 

infestacije

urinarnog

infekcija

 

 

 

 

trakta

Cistitis

 

 

 

Psihijatrijski

 

 

 

 

Nesanica*

poremećaji

 

 

 

 

 

Poremećaji očiju

 

 

Edem kapaka

 

 

Srčani poremećaji

Tahikardija

Palpitacije

 

 

 

 

 

Fibrilacija

 

 

 

 

 

atrija

 

 

 

Krvožilni

 

 

 

Hipertenzivna

 

poremećaji

 

 

 

kriza*

 

Poremećaji

Mučnina*

Dispepsija

Edem usana

 

 

probavnog sustava

Konstipacija

Gastritis

 

 

 

 

*

 

 

 

 

 

Proljev*

 

 

 

 

Poremećaji kože i

 

Urtikarija

Leukocitoklast

 

 

potkožnog tkiva

 

Osip

ični vaskulitis

 

 

 

 

Makularni

Purpura

 

 

 

 

osip

Angioedem*

 

 

 

 

Papularni

 

 

 

 

 

osip

 

 

 

 

 

Pruritus

 

 

 

Poremećaji

 

Oticanje

 

 

 

mišićno-koštanog

 

zglobova

 

 

 

sustava i vezivnog

 

 

 

 

 

tkiva

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

Vulvovaginal

 

 

 

reproduktivnog

 

ni svrbež

 

 

 

sustava i dojki

 

 

 

 

 

Pretrage

 

Porast

 

 

 

 

 

krvnog tlaka

 

 

 

 

 

Porast GGT

 

 

 

 

 

Porast AST

 

 

 

 

 

Porast ALT

 

 

 

Poremećaji bubrega

 

 

Retencija

 

 

i mokraćnog

 

 

urina*

 

 

sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji

Glavobolja*

 

 

 

 

živčanog sustava

Omaglica*

 

 

 

 

*primijećene nakon stavljanja lijeka u promet

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Mirabegron je primjenjivan na zdravim dobrovoljcima u pojedinačnim dozama do 400 mg. U toj dozi prijavljene nuspojave uključivale su palpitacije (1 od 6 ispitanika) i ubrzanje pulsa preko 100 otkucaja u minuti (3 od 6 ispitanika). Višekratne doze mirabegrona do 300 mg na dan kroz 10 dana izazvale su ubrzanje pulsa i porast sistoličkog krvnog tlaka, kada je lijek primjenjivan na zdravim dobrovoljcima.

Liječenje predoziranja treba biti simptomatsko i potporno. U slučaju predoziranja preporučuje se praćenje brzine pulsa, krvnog tlaka i EKG-a.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamiĉka svojstva

Farmakoterapijska skupina: Urologici, urinarni spazmolitici ATK oznaka: G04BD12.

Mehanizam djelovanja

Mirabegron je snažan i selektivni agonist beta 3-adrenoreceptora. Mirabegron je izazvao opuštanje glatke muskulature mjehura u štakora i u izoliranom humanom tkivu, porast koncentracije cikličkog adenozin-monofosfata (cAMP) u tkivu mjehura štakora i relaksirajući učinak na funkcionalnim modelima mjehura štakora. Mirabegron je na modelima hiperaktivnog mjehura štakora povećao srednju vrijednost volumena uriniranja po mikciji i smanjio učestalost kontrakcija bez uriniranja, bez djelovanja na tlak mokrenja ili rezidualni urin. Na modelu mjehura majmuna mirabegron je smanjio učestalost uriniranja. Ovi rezultati ukazuju da mirabegron poboljšava funkciju zadržavanja urina stimuliranjem beta 3-adrenoreceptora u mjehuru.

Tijekom faze zadržavanja urina, kada se on akumulira u mjehuru, prevladava stimulacija simpatičkog živčanog sustava. Noradrenalin se oslobaĎa iz živčanih završetaka dovodeći do aktivacije pretežno beta adrenoreceptora u muskulaturi mjehura, i posljedične relaksacije glatke muskulature mjehura. Tijekom faze pražnjenja mjehura, mjehur je prvenstveno pod kontrolom parasimpatičkog živčanog sustava. Acetilkolin, otpušten iz zdjeličnih živčanih završetaka, stimulira M2 i M3 kolinergične receptore potičući time kontrakciju mjehura. Aktivacija puta prijenosa živčanog impulsa preko M2- receptora takoĎer inhibira porast koncentracije cAMP induciranog stimulacijom beta 3- adrenoreceptora. Zato stimulacija beta 3-adrenoreceptora ne utječe na proces pražnjenja mjehura. Ovo je potvrĎeno na štakorima s parcijalnom opstrukcijom uretre, kod kojih je mirabegron smanjio učestalost kontrakcija mjehura bez pražnjenja mjehura, ne utječući na volumen pražnjenja mjehura po mikciji, tlak uriniranja ili volumen rezidualnog urina.

Farmakodinamički učinci

Urodinamika

Betmiga primijenjen u muškaraca sa simptomima donjeg urinarnog trakta i opstrukcijom na izlazu iz mjehura u dozama od 50 mg i 100 mg jedanput na dan kroz 12 tjedana, nije imao utjecaja na parametre cistometrije i njegova je primjena bila sigurna i dobro tolerirana. Učinak mirabegrona na maksimalnu brzinu protoka i tlak detruzora pri maksimalnoj brzini protoka procijenjen je u ispitivanju urodinamike na 200 muških bolesnika sa simptomima donjeg mokraćnog sustava i opstrukcijom na izlazu iz mjehura. Primjena mirabegrona u dozama od 50 mg i 100 mg jedanput na dan tijekom

12 tjedana nje imala neželjenog učinka na maksimalnu brzinu protoka ili tlak detruzora pri maksimalnoj brzini protoka. U ovom ispitivanju na muškim bolesnicima sa simptomima donjeg urinarnog trakta/opstrukcije na izlazu iz mjehura, prilagoĎena srednja (SE) vrijednost razlike rezidualnog volumena (ml) nakon mokrenja, od polaznih vrijednosti do vrijednosti na kraju liječenja, iznosila je 0,55 (10,702), 17,89 (10,190) odnosno 30,77 (10,598) za placebo skupinu, odnosno mirabegron 50 mg i mirabegron 100 mg liječenih skupina.

Učinak na QT-interval

Betmiga u dozama od 50 mg ili 100 mg nije imao učinka na QT-interval, pojedinačno korigiran prema frekvenciji srčanih otkucaja (QTcI interval) kada je bio procjenjivan bilo po spolu ili sveukupno po skupinama.

U temeljitom ispitivanju QT (TQT) (n = 164 zdravih muških i n = 153 zdravih ženskih ispitanika dobrovoljaca srednje dobi 33 godine) procjenjivao se učinak ponovljenih oralnih doza mirabegrona u

indiciranoj dozi (50 mg jedanput na dan) i 2 supraterapijske doze (100 i 200 mg jedanput na dan) na QTcI interval. Supraterapijske doze predstavljale su oko 2,6 puta odnosno 6,5 puta veću ekspoziciju od terapijske doze. Pojedinačna doza od 400 mg moksifloksacina korištena je kao pozitivna kontrola.

Svaka razina doze mirabegrona i moksifloksacina ocjenjivana je odvojeno, svaka u svojoj terapijskoj skupini, s placebo-kontrolnom skupinom (paralelno križno ispitivanje). I kod muškaraca i kod žena na kojima je primjenjen mirabegron u dozama od 50 i 100 mg najveća razlika u QTcI intervalu nije bila veća od 10 msek (gornja granica jednostranog 95% CI) u bilo kojem trenutku mjerenja u usporedbi s placebo skupinom. Kod žena kojima je primjenjen mirabegron u dozi od 50 mg, razlika srednje vrijednosti naspram placebo skupine za QTcI interval 5 sati nakon primjene doze, iznosila je

3,67 msek (gornja granica jednostranog 95% CI 5,72 msek). Kod muškaraca razlika je iznosila 2,89 msek (gornja granica jednostranog 95% CI 4,90 msek). U dozi od 200 mg mirabregona QTcI

interval nije prelazio 10 msek u niti jednom trenutku kod muškaraca, dok je kod žena gornja granica jednostranog 95 % CI prelazila 10 msek izmeĎu 0,5–6 sati, s maksimalnom razlikom u placebo skupini nakon 5 sati, dok je srednja vrijednost učinka bila 10,42 msek (gornja granica jednostranog 95 % CI 13,44 msek). Rezultati za QTcF i QTcIf bili su sukladni rezultatima za QTcI.

U ovom TQT ispitivanju mirabegron je ubrzao frekvenciju srca na EKG-u na način ovisno o dozi, u ispitivanom rasponu doza od 50 do 200 mg. Maksimalna srednja vrijednost razlike frekvencije srca u zdravih dobrovoljaca u odnosu na placebo kretala se izmeĎu 6,7 otkucaja u minuti uz 50 mg mirabegrona, do 17,3 otkucaja u minuti uz 200 mg mirabegrona.

Učinak na frekvenciju pulsa i krvni tlak bolesnika sa sindromom prekomjerno aktivnog mjehura

Kod bolesnika s OAB-om (srednje dobi od 59 godina) ispitivanih tijekom 12 tjedana dvostruko slijepog, placebo kontroliranog ispitivanja faze 3, koji su primali 50 mg lijeka Betmiga jedanput na dan, zabilježen je porast srednje vrijednosti razlike u odnosu na placebo u brzini pulsa od oko

1 otkucaj u minuti i sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka od oko 1 mmHg ili manje. Promjene u frekvenciji pulsa i krvnog tlaka bile su reverzibilne nakon prekida liječenja.

Učinak na intraokularni tlak (IOT)

Mirabegron primjenjivan kod zdravih ispitanika u dozi od 100 mg jedanput dnevno nakon 56 dana nije utjecao na porast IOT-a. U ispitivanju faze 1 procjene učinka lijeka Betmiga na IOT korištenjem aplanacijskog tonometra po Goldmannu kod 310 zdravih ispitanika, doza mirabegrona od 100 mg nije bila inferiorna placebu za primarni ishod razlike liječenja u srednjoj vrijednosti promjene od početnih prosječnih vrijednosti IOT-a za ispitanike i vrijednosti nakon 56 dana liječenja; gornja granica dvostranog 95% CI razlike liječenja izmeĎu 100 mg mirabegrona i placeba iznosila je 0,3 mmHg.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost lijeka Betmiga ispitivana je u 3 randomizirana, dvostruko slijepa, placebo kontrolirana ispitivanja faze 3, u trajanju od 12 tjedana, za liječenje prekomjerno aktivnog mokraćnog mjehura sa simptomima nagona na mokrenje i učestalog mokrenja s inkontinencijom ili bez inkontinencije.

Ispitivanje je uključivalo ženske (72%) i muške (28%) bolesnike srednje dobi od 59 godina (u rasponu od 18 do 95 godina). Ispitivana populacija sastojala se od oko 48% bolesnika koji prethodno nisu primali antimuskarinsku terapiju, te oko 52% bolesnika koji su ranije liječeni s antimuskarinskim lijekovima. U jednom ispitivanju 495 bolesnika primalo je aktivni kontrolni lijek (tolterodin u obliku pripravka s produljenim oslobaĎanjem).

Višestruki primarni ishodi djelotvornosti bili su (1) promjena od početne vrijednosti do kraja liječenja u srednjoj vrijednosti broja epizoda inkontinencije tijekom 24 sata, te (2) promjena od početne vrijednosti do kraja liječenja u srednjoj vrijednosti broja mikcija tijekom 24 sata, na temelju voĎenja dnevnika mikcije kroz 3 dana. Mirabegron je pokazao statistički značajno poboljšanje u usporedbi s placebom kako za višestruke primarne, tako i za sekundarne ishode ispitivanja (vidjeti Tablicu 1 i 2).

Tablica 1: Višestruki primarni i izabrani sekundarni ishodi djelotvornosti na kraju lijeĉenja za objedinjene rezultate ispitivanja

 

Objedinjena ispitivanja

 

 

(046, 047, 074)

 

Placebo

 

Mirabegron

Parametar

 

 

50 mg

Srednja vrijednost broja epizoda inkontinencije tijekom 24 sata (FAS-I) (Višestruki primarni)

N

 

Srednja početna vrijednost

 

2,73

2,71

Srednja promjena od početne vrijednosti†

 

-1,10

-1,49

Srednja razlika vrijednosti od placeba† (95% CI)

 

--

-0,40 (-0,58, -0,21)

p-vrijednost

 

--

<0.001#

Srednja vrijednost broja mikcija tijekom 24 sata (FAS) (Višestruki primarni)

N

 

Srednja početna vrijednost

 

11,58

11,70

Srednja promjena od početne vrijednosti†

 

-1,20

-1,75

Srednja razlika vrijednosti od placeba† (95% CI)

 

--

-0,55 (-0,75, -0,36)

p-vrijednost

 

--

<0,001#

Srednja vrijednost volumena mokrenja (ml) po mikciji (FAS) (Sekundarni)

N

 

Srednja početna vrijednost

 

159,2

159,0

Srednja promjena od početne vrijednosti†

 

9,4

21,4

Srednja razlika vrijednosti od placeba† (95% CI)

 

--

11,9 (8,3, 15,5)

p-vrijednost

 

--

<0,001#

Srednja vrijednost razine urgencije (FAS) (Sekundarni)

 

 

N

 

Srednja početna vrijednost

 

2,39

2,42

Srednja promjena od početne vrijednosti†

 

-0,15

-0,26

Srednja razlika vrijednosti od placeba† (95% CI)

 

--

-0,11 (-0,16, -0,07)

p-vrijednost

 

--

<0,001#

Srednja vrijednost broja epizoda urgentne inkontinencije tijekom 24 sata (FAS-I) (Sekundarni)

N

Srednja početna vrijednost

2,42

2,42

Srednja promjena od početne vrijednosti†

-0,98

-1,38

Srednja razlika vrijednosti od placeba† (95% CI)

--

-0,40 (-0,57, -0,23)

p-vrijednost

--

<0,001#

Srednja vrijednost broja epizoda urgencije stupnja 3 ili 4 tijekom 24 sata (FAS) (Sekundarni)

N

 

Srednja početna vrijednost

5,61

 

5,80

Srednja promjena od početne vrijednosti†

-1,29

 

-1,93

Srednja razlika vrijednosti od placeba† (95% CI)

--

 

-0,64 (-0,89, -0,39)

p-vrijednost

--

 

<0,001#

Zadovoljstvo lijeĉenjem – vizualna analogna skala (FAS) (Sekundarni)

 

N

 

Srednja početna vrijednost

4,87

 

4,82

Srednja promjena od početne vrijednosti†

1,25

 

2,01

Srednja razlika vrijednosti od placeba† (95% CI)

--

 

0,76 (0,52, 1,01)

p-vrijednost

--

 

<0,001*

Objedinjeni rezultati ispitivanja uključivali su rezultate ispitivanja 046 (Europa/Australija), 047 (Sjeverna Amerika) i 074 (Europa/Sjeverna Amerika).

† najmanji kvadrati srednje vrijednosti prilagoĎeni za početnu vrijednost, spol i ispitivanje. * Statistički značajno bolje u usporedbi s placebom na razini 0,05 bez prilagoĎavanja zbog multipliciteta.

# Statistički značajno bolje u usporedbi s placebom na razini 0,05 s prilagoĎavanjem zbog multipliciteta.

FAS: Analiza svih prikupljenih podataka (engl. Full Analysis Set), svi randomizirani bolesnici koji su primili najmanje 1 dozu dvostruko slijepo ispitivanog lijeka i kod kojih je provedeno mjerenje mikcije

u dnevniku početnih vrijednosti, i najmanje 1 mjerenje mikcije u dnevniku kontrolnih pregleda s mjerenjem mikcije.

FAS-I: Podskupina FAS koja je takoĎer imala najmanje 1 epizodu inkontinencije u dnevniku mjerenja početnih vrijednosti.

CI: Interval pouzdanosti

Tablica 2: Višestruki primarni i izabrani sekundarni ishodi djelotvornosti na kraju lijeĉenja u ispitivanjima 046, 047 i 074

 

 

Ispitivanje 046

Ispitivanje 047

Ispitivanje 074

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Parametar

Placebo

Mirabegro

Tolterodin

Placeb

 

Mirabegro

Placeb

Mirabegro

 

o

 

o

 

 

n 50 mg

ER 4 mg

 

n 50 mg

n 50 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Srednja vrijednost broja epizoda inkontinencije tijekom 24 sata (FAS-I) (Višestruki primarni)

N

 

 

Početna srednja

2,67

2,83

 

2,63

3,03

 

2,77

2,43

2,51

vrijednost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Srednja promjena

 

 

 

 

 

 

 

 

 

od početne

-1,17

-1,57

 

-1,27

-1,13

 

-1,47

-0,96

-1,38

vrijednosti†

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Srednja razlika

--

-0,41

 

-0,10

--

 

-0,34

--

-0,42

od placeba†

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% CI

--

(-0,72,

 

(-0,42, 0,21)

--

 

(-0,66,

--

(-0,76,

-0,09)

 

 

-0,03)

-0,08)

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

--

0,003#

 

0,11

--

 

0,026#

--

0,001#

Srednji broj mikcija tijekom 24 sata (FAS) (Višestruki primarni)

 

 

 

N

 

 

Srednja početna

11,71

11,65

 

11,55

11,51

 

11,80

11,48

11,66

vrijednost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Srednja promjena

 

 

 

 

 

 

 

 

 

od početne

-1,34

-1,93

 

-1,59

-1,05

 

-1,66

-1,18

-1,60

vrijednosti†

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Srednja razlika

--

-0,60

 

-0,25

--

 

-0,61

--

-0,42

od placeba†

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% CI

--

(-0,90,

 

(-0,55, 0,06)

--

 

(-0,98,

--

(-0,76,

-0,29)

 

 

-0,24)

-0,08)

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

--

<0,001#

 

0,11

--

 

0,001#

--

0,015#

Srednji volumen mokrenja (ml) po mikciji (FAS) (Sekundarni)

 

 

 

N

 

 

Srednja početna

156,7

161,1

 

158,6

157,5

 

156,3

164,0

159,3

vrijednost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Srednja promjena

 

 

 

 

 

 

 

 

 

od početne

12,3

24,2

 

25,0

7,0

 

18,2

8,3

20,7

vrijednosti†

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Srednja razlika

--

11,9

 

12,6

--

 

11,1

--

12,4

od placeba†

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95%-tni interval

--

(6,3, 17,4)

 

(7,1, 18,2)

--

 

(4,4, 17,9)

--

(6,3, 18,6)

pouzdanosti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

--

<0,001#

 

<0,001*

--

 

0,001#

--

<0,001#

Srednja razina urgencije (FAS) (Sekundarni)

 

 

 

 

 

N

 

 

Srednja početna

2,37

2,40

 

2,41

2,45

 

2,45

2,36

2,41

vrijednost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Srednja promjena

-0,22

-0,31

 

-0,29

-0,08

 

-0,19

-0,15

-0,29

od početne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ispitivanje 046

Ispitivanje 047

Ispitivanje 074

 

 

 

 

 

 

 

 

Parametar

Placebo

Mirabegro

Tolterodin

Placeb

Mirabegro

Placeb

Mirabegro

 

o

o

 

 

n 50 mg

ER 4 mg

n 50 mg

n 50 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vrijednosti†

 

 

 

 

 

 

 

Srednja razlika

--

-0,09

-0,07

--

-0,11

--

-0,14

od placeba†

 

 

 

 

 

 

 

95%-tni interval

--

(-0,17,

(-0,15,

--

(-0,18,

--

(-0,22,

pouzdanosti

-0,02)

0,01)

-0,04)

-0,06)

 

 

 

p-vrijednost

--

0,018*

0,085

--

0,004*

--

<0,001‡

Srednji broj epizoda inkontinencije zbog urgencije tijekom 24 sata (FAS-I) (Sekundarni)

 

N

Srednja početna

2,43

2,52

2,37

2,56

2,42

2,24

2,33

vrijednost

 

 

 

 

 

 

 

Srednja promjena

 

 

 

 

 

 

 

od početne

-1,11

-1,46

-1,18

-0,89

-1,32

-0,95

-1,33

vrijednosti†

 

 

 

 

 

 

 

Srednja razlika

--

-0,35

-0,07

--

-0,43

--

-0,39

od placeba†

 

 

 

 

 

 

 

95%-tni interval

--

(-0,65,

(-0,38,

--

(-0,72,

--

(-0,69,

pouzdanosti

-0,05)

0,23)

-0,15)

-0,08)

 

 

 

p-vrijednost

--

0,003*

0,26

--

0,005*

--

0,002‡

Srednji broj epizoda urgencije stupnja 3 ili 4 tijekom 24 sata (FAS) (Sekundarni)

 

N

Srednja početna

5,78

5,72

5,79

5,61

5,90

5,42

5,80

vrijednost

 

 

 

 

 

 

 

Srednja promjena

 

 

 

 

 

 

 

od početne

-1,65

-2,25

-2,07

-0,82

-1,57

-1,35

-1,94

vrijednosti†

 

 

 

 

 

 

 

Srednja razlika

--

-0,60

-0,42

--

-0,75

--

-0,59

od placeba†

 

 

 

 

 

 

 

95%-tni interval

--

(-1,02,

(-0,84,

--

(-1,20,

--

(-1,01,

pouzdanosti

-0,18)

-0,00)

-0,30)

-0,16)

 

 

 

p-vrijednost

--

0,005*

0,050*

--

0,001*

--

0,007‡

Zadovoljstvo lijeĉenjem – vizualna analogna skala (FAS) (Sekundarni)

N

Srednja početna

4,11

3,95

3,87

5,5

5,4

5,13

5,13

vrijednost

 

 

 

 

 

 

 

Srednja promjena

 

 

 

 

 

 

 

od početne

1,89

2,55

2,44

0,7

1,5

1,05

1,88

vrijednosti†

 

 

 

 

 

 

 

Srednja razlika

--

0,66

0,55

--

0,8

--

0,83

od placeba†

 

 

 

 

 

 

 

95%-tni interval

--

(0,25, 1,07)

(0,14, 0,95)

--

(0,4, 1,3)

--

(0,41, 1,25)

pouzdanosti

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

--

0,001*

0,008*

--

<0,001*

--

<0,001*

† najmanji kvadrati srednje vrijednosti prilagoĎene za polaznu vrijednost, spol i geografsku regiju. * Statistički značajno bolje u usporedbi s placebom na razini 0,05 bez prilagoĎavanja multipliciteta.

# Statistički značajno bolje u usporedbi s placebom na razini 0,05 s prilagoĎavanjem multipliciteta.

‡ Nije statistički značajno bolje u usporedbi s placebom na razini 0,05 s prilagoĎavanjem multipliciteta.

FAS: Analiza svih prikupljenih podataka (engl. Full Analysis Set), svi randomizirani bolesnici koji su primili najmanje 1 dozu dvostruko slijepo ispitivanog lijeka i kod kojih je provedeno mjerenje mikcije

u dnevniku početnih vrijednosti, i najmanje 1 mjerenje mikcije u dnevniku kontrolnih pregleda s mjerenjem mikcije.

FAS-I: Podskupina FAS koja je takoĎer imala najmanje 1 epizodu inkontinencije u dnevniku mjerenja početnih vrijednosti.

50 mg lijeka Betmiga jedanput na dan bilo je djelotvorno u vrijeme prvog mjerenja rezultata nakon navršenih 4 tjedna liječenja, njegova djelotvornost je održana tijekom svih 12 tjedana liječenja. Randomizirano, aktivno kontrolirano dugoročno ispitivanje pokazalo je da je djelotvornost održana kroz jednogodišnje razdoblje liječenja.

Subjektivna poboljšanja na temelju mjerenja kvalitete života ovisne o zdravlju

U 3 dvostruko slijepa, placebo kontrolirana ispitivanja faze 3 u trajanju od 12 tjedana, liječenje simptoma OAB-a primjenom mirabegrona jedanput na dan, rezultiralo je, u usporedbi s placebom, statistički značajnim poboljšanjem sljedećih parametara mjerenja kvalitete života ovisne o zdravlju: zadovoljstvo liječenjem i podnošenje simptoma.

Djelotvornost kod bolesnika s ili bez ranije terapije OAB-a antimuskarinskim lijekovima

Djelotvornost je utvrĎena u bolesnika s ranijim ili bez ranije terapije OAB-a antimuskarinskim lijekovima. Nadalje, mirabegron je bio djelotvoran kod bolesnika koji su prethodno prekinuli terapiju OAB-a antimuskarinskim lijekovima radi nedovoljnog učinka (vidjeti Tablicu 3).

Tablica 3: Višestruki primarni ishodi djelotvornosti kod bolesnika koji su ranije primali antimuskarinske lijekove za OAB-a

 

Objedinjena ispitivanja

 

 

 

 

(046, 047, 074)

 

Ispitivanje 046

 

Placebo

 

Mirabegron

Placebo

Mirabegron

Tolterodin

Parametar

 

 

50 mg

 

50 mg

ER 4 mg

Bolesnici koji su ranije primali antimuskarinske lijekove za OAB-a

 

 

 

 

 

Srednji broj epizoda inkontinencije tijekom 24 sata (FAS-I)

 

 

N

 

Srednja početna vrijednost

2,93

 

2,98

2,97

3,31

2,86

Srednja promjena od početne

-0,92

 

-1,49

-1,00

-1,48

-1,10

vrijednosti†

 

 

 

 

 

 

 

Srednja razlika od placeba†

--

 

-0,57

--

-0,48

-0,10

95%-tni interval pouzdanosti

--

 

(-0,81, -0,33)

--

(-0,90, -0,06)

(-0,52, 0,32)

Srednji broj mikcija tijekom 24 sata (FAS)

 

 

 

 

N

 

Srednja početna vrijednost

11,53

 

11,78

11,90

11,85

11,76

Srednja promjena od početne

-0,93

 

-1,67

-1,06

-1,74

-1,26

vrijednosti†

 

 

 

 

 

 

 

Srednja razlika od placeba†

--

 

-0,74

--

-0,68

-0,20

95%-tni interval pouzdanosti

--

 

(-1,01, -0,47)

--

(-1,12, -0,25)

(-0,64, 0,23)

Bolesnici koji su ranije primali antimuskarinske lijekove za OAB-a, ali su lijeĉenje prekinuli zbog nedovoljnog uĉinka

Srednji broj epizoda inkontinencije tijekom 24 sata (FAS-I)

N

Srednja početna vrijednost

3,03

2,94

3,15

3,50

2,63

Srednja promjena od početne

-0,86

-1,56

-0,87

-1,63

-0,93

vrijednosti†

 

 

 

 

 

Srednja razlika od placeba†

--

-0,70

--

-0,76

-0,06

95%-tni interval pouzdanosti

--

(-1,01, -0,38)

--

(-1,32, -0,19)

(-0,63, 0,50)

 

Objedinjena ispitivanja

 

 

 

 

(046, 047, 074)

 

Ispitivanje 046

 

Placebo

Mirabegron

Placebo

Mirabegron

Tolterodin

Parametar

 

50 mg

 

50 mg

ER 4 mg

Srednji broj mikcija u tijekom 24 sata (FAS)

 

 

 

N

Srednja početna vrijednost

11,60

11,67

11,89

11,49

11,99

Srednja promjena od početne

-0,86

-1,54

-1,03

-1,62

-1,11

vrijednosti†

 

 

 

 

 

Srednja razlika od placeba†

--

-0,67

--

-0,59

-0,08

95%-tni interval pouzdanosti

--

(-0,99, -0,36)

--

(-1,15, -0,04)

(-0,64, 0,47)

Objedinjeni rezultati ispitivanja uključivali su rezultate ispitivanja 046 (Europa/Australija), 047

(Sjeverna Amerika) i 074 (Europa/Sjeverna Amerika).

† Najmanji kvadrati srednje vrijednosti prilagoĎene za polaznu vrijednost, spol, ispitivanje, podskupinu i podskupinu prema interakciji liječenja za objedinjena ispitivanja i najmanji kvadrat srednje vrijednosti prilagoĎene za polaznu vrijednost, spol, geografsku regiju, podskupinu i podskupinu prema interakciji liječenja za ispitivanje 046.

FAS: Analiza svih prikupljenih podataka (engl. Full Analysis Set), svi randomizirani bolesnici koji su primili najmanje 1 dozu dvostruko slijepo ispitivanog lijeka i kod kojih je provedeno mjerenje mikcije u dnevniku početnih vrijednosti, i najmanje 1 mjerenje mikcije u dnevniku kontrolnih pregleda s mjerenjem mikcije.

FAS-I: Podskupina FAS koja je takoĎer imala najmanje 1 epizodu inkontinencije u dnevniku mjerenja početnih vrijednosti.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Betmiga u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u “Liječenju idiopatskog prekomjerno aktivnog mokraćnog mjehura” i “Liječenje neurogene prekomjerne aktivnosti detruzora” (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetiĉka svojstva

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene mirabegrona u zdravih dobrovoljaca vršna koncentracija mirabegrona u plazmi (Cmax) dostignuta je za 3 do 4 sata. Apsolutna bioraspoloživost porasla je s 29% pri dozi od

25 mg na 35% pri dozi od 50 mg. Srednja vrijednost Cmax i AUC porasli su više nego proporcionalno s dozom u rasponu primijenjenih doza. U sveukupnoj populaciji muškaraca i žena, udvostručavanjem

doze s 50 mg na 100 mg mirabegrona njegova se Cmax i AUCtau povećavaju oko 2,9 odnosno 2,6 puta, dok se učetverostručenjem doze s 50 mg na 200 mg mirabegrona Cmax i AUCtau povećavaju oko

8,4 odnosno 6,5 puta. Koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže postižu se unutar 7 dana primjenom 1 doze mirabegrona dnevno. Nakon primjene mirabegrona jedanput dnevno ekspozicija u plazmi mirabegrona u stanju dinamičke ravnoteže je oko 2 puta veća od one nakon pojedinačne doze.

Učinak hrane na apsorpciju

Istodobna primjena tablete od 50 mg s obrokom s visokim sadržajem masnoće smanjuje Cmax i AUC mirabegrona za 45% odnosno 17%. Obrok s niskim sadržajem masnoće smanjuje Cmax i AUC mirabegrona za 75% odnosno 51%. U ispitivanju faze 3, mirabegron je primjenjivan s hranom ili bez nje, pokazao se sigurnim i djelotvornim. Stoga se mirabegron može primjenjivati u preporučenim dozama s hranom ili bez nje.

Distribucija

Distribucija mirabegrona je opsežna. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) iznosi oko 1670 l. Mirabegron se veže (oko 71%) na humane proteine plazme i pokazuje umjereni afinitet za albumin i alfa-1 kiseli glikoprotein. Mirabegron se distribuira u eritrocite. In vitro koncentracija 14C- mirabegrona u eritrocitima bila je oko 2 puta viša nego u plazmi.

Biotransformacija

Mirabegron se metabolizira višestrukim putevima uključujući dealkilaciju, oksidaciju, (izravnu) glukuronidaciju i hidrolizu amida. Mirabegron je glavna cirkulirajuća komponenta nakon jednostruke doze 14C-mirabegrona. U humanoj plazmi opažena su 2 glavna metabolita; oba pripadaju glukuronidima faze 2 i predstavljaju 16% i 11% od ukupne ekspozicije. Ovi metaboliti nisu farmakološki aktivni.

Temeljeno na ispitivanjima in vitro nije vjerojatno da mirabegron inhibira metabolizam istodobno primijenjenih lijekova koji se metaboliziraju putem sljedećih enzima citokroma P450: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2E1, budući da mirabegron nije inhibirao aktivnost ovih enzima u klinički značajnim koncentracijama. Mirabegron nije inducirao CYP1A2 ili CYP3A. Ne očekuje se da će mirabegron izazvati klinički značajnu inhibiciju transporta lijeka pomoću sustava

OCT.

Premda in vitro ispitivanja upućuju na ulogu CYP2D6 i CYP3A4 u oksidativnom metabolizmu mirabegrona, rezultati dobiveni in vivo indiciraju da ovi izoenzimi imaju ograničenu ulogu u procesu sveukupne eliminacije. Ispitivanja in vitro i ex vivo pokazala su da uz CYP3A4 i CYP2D6 u metabolizmu mirabegrona sudjeluju i butirilholinesteraza, UGT i vjerojatno alkoholna dehidrogenaza (ADH).

Polimorfizam CYP2D6

U zdravih osoba, koje po svom genotipu slabo metaboliziraju supstrate CYP2D6 (koji su korišteni kao surogati za inhibiciju CYP2D6), nakon primjene jednokratne doze mirabegrona od 160 mg u obliku pripravka s trenutnim oslobaĎanjem, srednja vrijednost Cmax i AUCinf bila je 14 % odnosno 19 % viša nego u osoba koje ekstenzivno metaboliziraju supstrat, indicirajući da genetski polimorfizam

CYP2D6 ima minimalan utjecaj na srednju vrijednost ekspozicije mirabegronu u plazmi. Ne očekuje se interakcija mirabegrona s poznatim inhibitorima CYP2D6, niti je ona ispitivana. Nema potrebe prilagoĎavanja doze mirabegrona kada se primjenjuje s inhibitorima CYP2D6 ili kod bolesnika koji slabo metaboliziraju supstrat CYP2D6.

Eliminacija

Ukupni klirens (CLtot) iz plazme je oko 57 l/h. Poluvrijeme eliminacije (t1/2) je oko 50 sati. Bubrežni klirens (CLR) je oko 13 l/h, što odgovara gotovo 25% CLtot. Eliminacija mirabegrona bubregom odvija se prvenstveno aktivnom tubularnom sekrecijom zajedno s glomerularnom filtracijom. Izlučivanje urinom nepromijenjenog mirabegrona ovisi o dozi i kreće se od oko 6,0 % nakon dnevne doze od

25 mg do 12,2% nakon dnevne doze od 100 mg. Nakon primjene 160 mg 14C-mirabegrona u zdravih dobrovoljaca, oko 55% radioaktivnog biljega ustanovljeno je u urinu i 34% u fecesu. Nepromijenjeni mirabegron bio je odgovoran za 45% urinarne radioaktivnosti, što ukazuje na prisutnost metabolita.

Nepromijenjeni mirabegron bio je odgovoran za većinu fekalne radioaktivnosti.

Dob

Nakon višekratnih oralnih doza u starijih dobrovoljaca (≥65 godina) Cmax i AUC mirabegrona i njegovih metabolita bili su slični onima u mlaĎih dobrovoljaca (18–45 godina).

Spol

Cmax i AUC su oko 40% do 50% viši u žena nego u muškaraca. Razlike u Cmax i AUC prema spolu pripisuju se razlikama u tjelesnoj težini i bioraspoloživosti.

Rasa

Rasa ne utječe na farmakokinetiku mirabegrona.

Oštećenje bubrega

Nakon primjene pojedinačne doze od 100 mg lijeka Betmiga u dobrovoljaca s blagim oštećenjem bubrega (eGFR-MDRD 60 do 89 ml/min/1,73 m2), srednja vrijednost Cmax i AUC mirabegrona povećana je za 6% odnosno 31%, prema dobrovoljcima s normalnom funkcijom bubrega. U dobrovoljaca s umjerenim oštećenjem bubrega (eGFR-MDRD 30 do 59 ml/min/1,73 m2), Cmax i AUC bile su povećane za 23% odnosno 66%. U dobrovoljaca s teškim oštećenjem bubrega (eGFR-MDRD 15 do 29 ml/min1/.73 m2), srednje vrijednosti Cmax i AUC bile su 92% odnosno 118% više. Mirabegron nije ispitivan kod bolesnika u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (GFR <15 ml/min/1,73 m2 ili bolesnicima na hemodijalizi).

Oštećenje jetre

Nakon primjene pojedinačne doze od 100 mg lijeka Betmiga u dobrovoljaca s blagim oštećenjem jetre

(Child-Pugh stadij A), srednja vrijednost Cmax i AUC mirabegrona povećana je za 9% odnosno 19%, u usporedbi s dobrovoljcima s normalnom funkcijom jetre. Kod dobrovoljaca s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij B), srednje vrijednosti Cmax i AUC bile su više za 175% odnosno 65%. Mirabegron nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C).

5.3Nekliniĉki podaci o sigurnosti primjene

Pretklinička ispitivanja utvrdila su ciljne organe toksičnosti što se podudara s kliničkim zapažanjima. U štakora je primijećen prolazni porast jetrenih enzima i promjene u hepatocitima (nekroza i sniženje glikogenskih čestica). Porast otkucaja srca primijećen je u štakora, kunića, pasa i majmuna. Ispitivanja genotoksičnosti i kancerogenosti nisu pokazala genotoksični i kancerogeni potencijal in vivo.

U subletalnim dozama nije primijećen učinak na plodnost (doza kod ljudi bila je 19 puta veća od maksimalno preporučene doze za ljude (engl. maximum recommended human dose - MRHD). U ispitivanjima embriofetalnog razvoja na kunićima glavni nalazi uključivali su malformacije srca (dilatirana aorta, kardiomegalija) nakon sustavnog izlaganja 36 puta većem od onog primjećenog kod MHRD. Uz to utvrĎene su malformacije pluća (nedostatak akcesornog lobusa pluća) te gubitak zametka nakon implantacije u kunića nakon sustavnog izlaganja 14 puta većeg od onog kod MHRD, dok su kod štakora, zabilježeni reverzibilni učinci osifikacija (neravna rebra i zakašnjela osifikacija sternebra, metakarpusa i metatarzusa) pri sustavnim izloženostima 22 puta većim od onih kod MHRD. Zabilježena embriofetalna toksičnost nastupila je pri dozama povezanim s toksičnošću za majku. Pokazalo se da su se u kunića primjećene kardiovaskularne malformacije odvijale preko aktivacije beta 1-adrenoreceptora.

Ispitivanja farmakokinetike provedena s radiološki obilježenim mirabegronom pokazala su da se ishodni spoj i/ili njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko štakora dostižući razine koje su otprilike 1,7 puta više od razina u plazmi 4 sata nakon primjene lijeka (vidjeti dio 4.6).

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete makrogoli hidroksipropilceluloza butilhidroksitoluen

magnezijev stearat

Film ovojnica Betmiga 25 mg tablete s produljenim oslobaĎanjem hipermeloza

makrogol

željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, crveni (E172)

Film ovojnica Betmiga 50 mg tablete s produljenim oslobaĎanjem hipermeloza

makrogol

željezov oksid, žuti (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine

Rok valjanosti nakon prvog otvaranja bočice: 6 mjeseci

6.4Posebne mjere pri ĉuvanju lijeka

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadrţaj spremnika

Alu-Alu blisteri u kutijama koje sadrže 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 ili 200 tableta.

Bočice od polietilena visoke gustoće (HDPE) sa sigurnosnim zatvaračem za djecu od polipropilena (PP) i silikagelom kao sredstvom za sušenje koje sadrže 90 tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Nizozemska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/12/809/001 - 018

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 20. prosinca 2012

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

{DD/mjesec/GGGG}

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept