Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

BindRen (colestilan) – Sažetak opisa svojstava lijeka - V03AE

Updated on site: 05-Oct-2017

Naziv lijekaBindRen
ATK šifraV03AE
Tvarcolestilan
ProizvođačMitsubishi Pharma Europe Ltd
Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
BindRen 1 g filmom obložene tablete
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna filmom obložena tableta sadrži 1 g kolestilana.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta.

Bijela, ovalna filmom obložena tableta duljine približno 20,2 mm i širine 10,7 mm, s otisnutim “BINDREN” (plavom tintom) na jednoj strani.

4.

KLINIČKI PODACI

odobren

4.1

Terapijske indikacije

Doziranje

BindRen je indiciran za liječenje hiperfosfatemije u odrasl h bolesnika u 5. stadiju kroničnog bubrežnog

zatajenja (KBZ) koji se liječe hemodijalizom ili perito ejskom dijalizom.

4.2 Doziranje i način primjene

nije

više

 

Preporučena početna doza je 6-9 g na dan (2-3 g tri puta na dan).

Bolesnici koji suLijekprethodno uzimali druge lijekove koji vežu fosfate i sad se prebacuju na BindRen trebaju započeti liječenje dozom od 6-9 g na dan (2-3 g tri puta na dan).

Titracija doze

Potrebno je prat ti koncentracije fosfora u serumu. Ako se ne postigne zadovoljavajuća koncentracija fosfora u serumu, doza se može povisivati za 3 g na dan (1 g tri puta na dan) u vremenskim razmacima od 2-

3 tjedna. Najviša dnevna doza BindRena ispitana u kliničkim ispitivanjima iznosila je 15 g na dan (5 g tri puta na dan).

Posebne populacije

Starija populacija

Iskustvo iz kliničkih ispitivanja u bolesnika starijih od 75 godina je ograničeno.

Oštećenje funkcije bubrega

BindRen je indiciran za primjenu u bolesnika u 5. stadiju kroničnog bubrežnog zatajenja (KBZ) na hemodijalizi ili peritonejskoj dijalizi. Nema dostupnih podataka o primjeni BindRena u bolesnika koji još nisu na dijalizi.

Sigurnost i djelotvornost BindRena nije ispitana u bolesnika s:

Teško oštećenje funkcije jetre

Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije jetre bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Stoga se primjena BindRena ne preporučuje u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti također dio 4.4). Nema dostupnih podataka.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost BindRena u djece i adolescenata u dobi do 18 godina nije još ustanovljena. Nema podataka o primjeni u djece.

Način primjene

BindRen je namijenjen za peroralnu primjenu. Tablete se trebaju uzimati cijele.

Dnevnu dozu tableta BindRen treba podijeliti u tri jednake doze. Lijek se uzima uz obrok ili neposredno nakon obroka uz dovoljnu količinu vode da se lakše progutaju.

Raspodjela dnevnih doza može se prilagoditi sukladno savjetu liječnika, uzimajući u obzir unos fosfata hranom. Bolesnike treba poticati da se pridržavaju propisane dijete s niskim sadržajem fosfata.

Liječenje visokih razina fosfora u krvi obično zahtijeva dugotrajno liječenje.

4.3

Kontraindikacije

 

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Opstrukcija crijeva.

odobren

4.4

Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

 

disfagijom ili poremećajima gutanja

teškim gastrointestinalnim poremećajima kao što su kronična ili teška konstipacija, stenoza crijeva, divertikuloza crijeva, kolitis sigmoidnog kolona, gastrointestinalni ulkusi ili nedavni veliki kirurški zahvat na gastrointestinalnom traktu

bilijarna opstrukcija

teško oštećenje funkcije jetre (vidj ti takođ r dio 4.2)

epileptički napadaji

nedavni peritonitis kod bolesn ka na peritonejskoj dijalizi

serumski albumin <30 g/lnijeviše

Stoga se primjena BindRena ne preporučuje u bolesnika s ovim poremećajima.

HiperparatireoidizamLijek

BindRen nije indiciran za ontrolu hiperparatireoidizma.

Intestinalna opstrukc a ileus/subileus

Vrlo rijetko tijekom liječenja BindRenom opaženi su slučajevi intestinalne opstrukcije i ileus/subileus. Konstipacija je simptom koji može prethoditi navedenim stanjima. Bolesnike s konstipacijom treba pažljivo nadzirati za vrijeme liječenja BindRenom. Kod bolesnika koji razviju tešku konstipaciju ili druge teške gastrointestinalne simptome možda će trebati razmotriti druge metode liječenja.

Gastrointestinalno krvarenje

Kod bolesnika s povećanom sklonošću gastrointestinalnim krvarenjima potreban je oprez. Ovo uključuje stanja kao što su nedavno gastrointestinalno krvarenje, gastrointestinalni ulkusi, gastritis, divertikuloza, kolitis i hemoroidi.

Hipokalcemija/hiperkalcemija

Bolesnici s bubrežnom insuficijencijom mogu razviti hipokalcemiju ili hiperkalcemiju. BindRen ne sadrži kalcij i nema učinka na koncentracije kalcija u serumu tijekom liječenja u trajanju do godinu dana.

Koncentracije kalcija u serumu potrebno je kontrolirati u sklopu uobičajenog praćenja bolesnika na dijalizi. U slučaju hipokalcemije potrebno je primijeniti nadomjesnu terapiju kalcijem.

Vitamini topljivi u mastima

Tijekom kliničkih ispitivanja u trajanju do godinu dana, BindRen nije izazvao nikakvo klinički značajno smanjenje apsorpcije vitamina A, D, E ili K. Međutim, potreban je oprez kad se liječe bolesnici osjetljivi na manjak vitamina K ili vitamina topljivih u mastima, kao što su bolesnici sa sindromima malapsorpcije i bolesnici koji se liječe kumarinskim antikoagulansima (npr. varfarinom). Kod tih se bolesnika preporučuje pratiti koncentracije vitamina A, D i E ili procijeniti status vitamina K mjerenjem koagulacijskih parametara, a vitamine treba nadoknaditi po potrebi.

Manjak folata

BindRen nije izazvao klinički značajno smanjenje apsorpcije folata tijekom kliničkih ispitivanja u trajanju do godinu dana. Međutim, apsorpcija folata u crijevima može biti narušena tijekom dugotrajnog liječenja

BindRenom. U tih je bolesnika potrebno razmotriti praćenje koncentracije folata u serumu te nadoknadu folne kiseline.

Hipotireoidizam

Preporučuje se pažljivo pratiti bolesnike s hipotireoidizmom kad se levotiroksin primjenjuje istovremeno s

BindRenom (vidjeti dio 4.5).

odobren

 

Sistemska ravnoteža iona

BindRen veže fosfate i žučne kiseline, uz oslobađanje klorida koji zatim postaju dostupni za sistemsku apsorpciju. Stoga su moguće promjene u sistemskoj ravnoteži iona uz povećanje klorida i smanjenje bikarbonata. Međutim, BindRen nije izazvao nikakvu klinički važnu pr mjenu klorida i bikarbonata tijekom liječenja u trajanju do godinu dana.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

BindRen se ne apsorbira iz probavnog trakta, alinijemože utj cati na bioraspoloživost ili brzinu apsorpcije drugih lijekova. Uz to, smanjena bioraspoloživost drug h l kova zbog promjena u enterohepatičkoj cirkulaciji, na primjer, steroidnih hormona s moguć m sman enjem djelotvornosti oralnih kontraceptiva, zabilježena je za lijekove s mehanizmom djelova ja sl č m BindRenovom. Kod primjene bilo kojeg lijeka, kad smanjenje bioraspoloživosti može imati kli ički z ačajan utjecaj na sigurnost ili djelotvornost, lijek treba primijeniti najmanje 1 sat prijevišeili 3 sata nakon uzimanja BindRena. Istovremeno liječenje lijekovima s uskim terapijskim rasponom zahtijeva pažljivo praćenje koncentracija lijeka ili nuspojava na početku liječenja ili prilikom prilagodbe doze b lo BindRena bilo istovremeno primjenjivanog lijeka.

Ispitivanja interakci a s dnom dozom pokazala su da se bioraspoloživost ciprofloksacina, varfarina i enalaprila ne mijen a kad se primjenjuju istovremeno s BindRenom (6-9 g na dan). BindRen je smanjio bioraspoloživost d goks na za 16%, a Cmax za 17% te Cmax enalaprila za 27%.

Ispitivanja interakcija provedena su u zdravih dobrovoljaca. Interakcije nisu bile ispitane u dozama >9 g na dan pa se većiLijekučinci intera cija pri išim dozama BindRena ne mogu isključiti.

Zbog velikog potencijala vezanja in vitro između BindRena i levotiroksina, preporučuje se pažljivije praćenje razine tireotropina (TSH) u bolesnika koji primaju BindRen i levotiroksin.

Nema dostupnih podataka in vivo o mogućim interakcijama BindRena s apsorpcijom imunosupresivnih lijekova mikofenolat mofetila, ciklosporina ili takrolimusa. Međutim, snižene koncentracije u krvi zabilježene su za lijekove s mehanizmom djelovanja sličnim BindRenovom. Potreban je oprez kad se BindRen propisuje bolesnicima koji primaju imunosupresive.

Bolesnici s epileptičkim poremećajima bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja BindRena. Potreban je oprez kad se BindRen propisuje bolesnicima koji također uzimaju antiepileptike.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

BindRen se ne apsorbira i nije sistemski dostupan. Stoga se ne očekuju nikakvi izravni učinci BindRena.

Međutim, drugi učinci BindRena mogu utjecati na trudnice i dojilje ili na plodnost, vidjeti dio 4.4 i 4.5.

Trudnoća

Nema dostupnih podataka da bi se mogla procijeniti sigurnost i djelotvornost u trudnica.

Bolesnicama koje zatrudne i kod kojih procjena omjera koristi i rizika potvrđuje korist od nastavka liječenja BindRenom može biti potrebna nadoknada vitamina, vidjeti dio 4.4.

Dojenje

Nema dostupnih podataka da bi se mogla procijeniti sigurnost i djelotvornost u dojilja.

Bolesnicama koji doje i kod kojih procjena omjera koristi i rizika potvrđuje korist od nastavka liječenja BindRenom može biti potrebna nadoknada vitamina, vidjeti dio 4.4.

Plodnost

Nema dostupnih podataka da bi se mogao procijeniti mogući utjecaj BindRena na plodnost.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

BindRen ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

odobren

Sažetak sigurnosnog profila

 

U kliničkim ispitivanjima faze II i III, sigurnost lijeka ispitana je na p pulaciji d 1410 bolesnika u 5. stadiju KBZ-a na dijalizi liječenih BindRenom u trajanju do godinu dana. B lesnici su primali doze do 15 g na dan, podijeljene u tri doze od 5 g.

Približno je 30% bolesnika imalo najmanje jednu nuspojavu. Naj zbiljnije nuspojave bile su gastrointestinalno krvarenje (manje često) i konstipacijanije(č sto). Najčešće zabilježene nuspojave bile su mučnina, dispepsija i povraćanje (sve česte). Učestalost nuspojava povećavala se s dozom.

Tablični popis nuspojava

Tablični popis učestalosti definiran je pomoću sljedećih kategorija: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rij tko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su navedene prema opadajućoj ozbiljnosti.

Infekcije i infestacije

višegastroenteritis

Manje često:

Endokrini porem ćaji

 

Manje često:

hiperparatireoidizam

Poremećaji metabol zma i prehrane

Često:

hipokalcemija, smanjeni apetit

Manje često: Lijek

manjak folata, hipertrigliceridemija, polidipsija

Rijetko:

manjak vitamina K, kalcifilaksija, poremećaj elektrolita,

Psihijatrijski poremećaji

preopterećenje tekućinom

 

Manje često:

nesanica

Poremećaji živčanog sustava

 

Manje često:

tremor, omaglica, glavobolja, disgeuzija

Srčani poremećaji

 

Rijetko:

bolest koronarnih arterija

Krvožilni poremećaji

 

Manje često:

hematomi, hipotenzija

 

Poremećaji probavnog sustava

 

Često:

 

konstipacija, abdominalni bol, povraćanje, distenzija

 

 

abdomena, mučnina, gastritis, dispepsija, proljev,

 

 

flatulencija, abdominalna nelagoda

Manje često:

 

gastrointestinalno krvarenje, ezofagitis, fekaliti (vrlo tvrda

 

 

stolica), disfagija, promjene u pražnjenju crijeva, suha

 

 

usta

Rijetko:

 

intestinalna opstrukcija*

Poremećaji jetre i žuči

 

 

Manje često:

 

povišeni jetreni enzimi

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Manje često:

 

urtikarija, osip, pruritus, suha koža

Rijetko:

 

alergijski dermatitis, kapljičasta psorijaza

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Manje često:

 

spazmi mišića, mišićno-koštani bol, artralgij , bol u

 

 

leđima, bol u ekstremitetima

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Manje često:

 

astenija

*Jedini slučaj sa smrtnih ishodom

 

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

nije

 

 

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivan sumnjiodobrenna njegove nuspojave. Time se omogućuje

kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstv nih djelatnika se traži da prijave svaku

sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava pr jave nuspojava (vidjeti ispod).

 

više

Agencija za lijekove i medicinske proizvode (HALMED)

Odsjek za farmakovigilanciju

 

 

Roberta Frangeša Mihanovića 9

 

10 000 Zagreb

 

 

Republika Hrvatska

 

 

Fax: + 385 (0)1 4884 119

 

 

Lijek

 

 

Website: www.halmed.hr

 

 

e-mail: nuspojave@halm d.hr

 

 

4.9 Predoziran e

BindRen se davao bolesnicima na dijalizi u dozama do 15 g na dan tijekom najviše godinu dana neprekidno bez ijednog slučaja predoziranja. Mogući rizik od predoziranja može uključivati nuspojave ili pogoršanje nuspojava navedenih u dijelu 4.8.

Nema poznatog antidota za BindRen.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: nije još dodijeljena. ATK oznaka: nije još dodijeljena

BindRen sadrži kolestilan. Kolestilan je nemetalni polimer koji veže fosfate, ne apsorbira se i ne sadrži kalcij. U želucu vezna mjesta postaju djelomično protonirana i pomoću ionskih i vodikovih veza reagiraju s

fosfatnim anionima iz hrane i žučnim kiselinama u duodenumu. Time što veže fosfate iz hrane u probavnom traktu, kolestilan snižava koncentraciju fosfora u serumu. Kolestilan također veže žučne kiseline te tako snižava koncentraciju LDL-kolesterola u serumu. Također je opaženo da promjene u količini žučnih kiselina u probavnom traktu snižavaju glukozu u serumu. Kolestilan može vezati mokraćnu kiselinu u probavnom sustavu.

Djelotvornost i sigurnost populacije bolesnika u 5. stadiju KBZ-a na dijalizi ispitana je u jednom ispitivanju faze III i dva ispitivanja s dugotrajnim praćenjem.

Fosfor u serumu

Ispitivanje fiksne doze:

U dvostruko slijepom ispitivanju fiksne doze u trajanju od 12 tjedana s pet skupina koje su primale kolestilan (3, 6, 9, 12 i 15 g na dan) i placebo, pokazalo se da kolestilan u dozi od 6 g na dan i višoj smanjuje razine fosfora u serumu ovisno o dozi. Sniženje srednjih vrijednosti izračunatih metodom najmanjih kvadrata od početne vrijednosti do 12. tjedna u usporedbi s placebom iznosilo je 0,16 mmol/l uz dozu od 6 g na dan, 0,21

mmol/l uz dozu od 9 g na dan, 0,19 mmol/l uz dozu od 12 g na dan i 0,37 mmol/l uz dozu od 15 g na dan.

Ispitivanja s fleksibilnom dozom:

odobren

 

Provedena su dva slična otvorena ispitivanja fleksibilnih doza u trajanju od 12 tj dana nakon kojih je uslijedilo 4 tjedna dvostruko slijepog razdoblja ustezanja (usporedba s place om). U p vom ispitivanju, srednja vrijednost fosfora u serumu bila je 2,33 mmol/l na početku i 1,96 mmol/l (smanjenje srednje

vrijednosti za 0,36 mmol/l) u 12. tjednu, srednja vrijednost dnevne d ze k

lestilana iznosila je 11,5 g. Slično

u drugom ispitivanju, srednja vrijednost fosfora u serumu bila je 2,44 mm

l/l na početku i 1,94 mmol/l u 12.

tjednu (smanjenje srednje vrijednosti za 0,50 mmol/l), srednja vrije nost

nevne doze kolestilana iznosila je

13,1 g. Brzina odgovora (smanjenje fosfora u serumu ≤ 1,78 mm l/l i/ili smanjenje u odnosu na početnu

vrijednost ≥ 0,3 mmol/l) bila je 50,4 % odnosno 43,8% u ta dva ispitivanja (placebo 30,8% odnosno 26,3%).

Dugotrajna ispitivanja:

nije

 

Dva dugotrajna, otvorena ispitivanja s fleksibilnim dozama pokazala su da je sniženje fosfora u serumu bilo održano do godinu dana. Nakon jedne godine, sred ja vr jednost fosfora u serumu bila je 1,89 mmol/l uz

značajno sniženje u odnosu na početnu vrijed ost za 0,39 mmol/l, a brzina odgovora (razina fosfora više

<1,78 mmol/l) bila je 44%. Većina bol snika u ovim dugotrajnim ispitivanjima primala je 12 ili 15 g kolestilana na dan.

Kalcij u serumu

U kliničkim ispitivanjima, kolestilan nije imao učinka na razine kalcija u serumu u razdoblju do godinu dana.

Umnožak fosforaLijeki kalcija u serumu

Umnožak kalcija i fosfora u s rumu bio je smanjen za najmanje 0,48 mmol2/l2 u 12. tjednu u usporedbi s placebom u dozama od ≥9 g na dan u ispitivanju s fiksnom dozom i za 1,05 odnosno 0,86 mmol2/l2 u 12. tjednu u dva isp t van a s fleksibilnom dozom. Kolestilan je smanjio umnožak kalcija i fosfora za

0,90 mmol2/l2 nakon jedne godine.

Paratiroidni hormon (PTH) u serumu

U većini kliničkih ispitivanja, kolestilan je smanjio PTH u serumu u odnosu na njegovu početnu vrijednost i statistički značajno u usporedbi s placebom.

Kolesterol u serumu

Kolestilan je značajno smanjio LDL-kolesterol u serumu za 17,8, 25,6, 29,4, 34,8 odnosno 33,4% u dozi od 3, 6, 9, 12 i 15 g na dan u 12. tjednu u usporedbi s placebom u ispitivanju s fiksnom dozom. Kolestilan je također pokazao značajno sniženje u odnosu na početnu vrijednost za 35,3 i 30,1% u 12. tjednu u dva ispitivanja s fleksibilnom dozom te za 25,8% nakon jedne godine u dugotrajnim ispitivanjima. Zbog smanjenja LDL-kolesterola zabilježeno je i značajno sniženje vrijednosti ukupnog kolesterola.

Glikozilirani hemoglobin A1c u serumu

U ispitanika s početnim HbA1c ≥7,0%, kolestilan je pokazao smanjenje za 0,36 do 1,38% u 12. tjednu u ispitivanju s fiksnom dozom te za 0,94 odosno 0,91% u 12. tjednu u dva ispitivanja s fleksibilnom dozom. Nakon jedne godine liječenja bilo je opaženo smanjenje HbA1c za 1,12%.

Mokraćna kiselina u serumu

Kolestilan je također bio povezan sa smanjenjem mokraćne kiseline u serumu ovisno o dozi, uz srednje smanjenje za 43 mikromola/l nakon jedne godine liječenja.

5.2 Farmakokinetička svojstva

BindRen se ne apsorbira iz probavnog trakta zdravih dobrovoljaca nakon peroralne primjene kolestirana označenog izotopom 14C.

Rezultati in vitro ispitivanja pokazuju da lijekovi s anionskim i/ili lipofilnim značajkama imaju veći potencijal vezivanja na BindRen.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti jednokratnih i ponovljenih doza, genotoksičnosti, kance ogenosti, reproduktivne i

razvojne toksičnosti. Međutim, ispitivanja reproduktivne toksičnosti nisu

ila provedena pri dozama višim

od 2,5 puta iznad kliničke doze za ljude, a mogući reproduktivni učinci p

vezani s koagulacijom i

krvarenjem nisu bili procijenjeni.

 

Krvarenja i povišeni parametri zgrušavanja (PT i aPTT) opaženi su u štakora nakon ponovljene primjene. Smatralo se da su posljedica manjka vitamina K nakon smanjenja aps rpcije vitamina topljivih u mastima

(vidjeti dio 4.4).

nije

odobren

 

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete

Film ovojnica hipromeloza

voda, pročišćena

 

hidroksipropilceluloza

 

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

ricinusovo ulje, hidrogenirano

više

Lijek

 

esteri acetatne kiseline i mono- i diglicerida masnih kiselina polisorbat 80

Tinta za označavanje

šelak

indigo carmine aluminium lake (E 132) karnauba vosak

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

4 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.

Bocu čuvati čvrsto zatvorenu radi zaštite od vlage.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Boce od polietilena visoke gustoće (HDPE), s polipropilenskim zatvaračem i zaštitnom folijom.

Aluminij/poliklorotrifluoroetilen/PVC blister.

Veličine pakovanja od 45, 99, 198, 270 ili 297 tableta po kutiji.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakovanja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

 

odobren

Nema posebnih zahtjeva.

 

 

 

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Mitsubishi Tanabe Pharma Europe Ltd.

 

 

Dashwood House

 

 

69 Old Broad Street

 

 

London

nije

 

EC2M 1QS

Velika Britanija

Tel: +44 (0)207 065 5000

Faks: +44 (0)207 065 5050

Email: info@mt-pharma-eu.com

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/12/804/001-010

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja:Lijek21. siječnja 2013

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

BindRen 2 g granule

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna vrećica sadrži 2 g kolestilana.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Granule.

odobren

Bijele, cilindrične, filmom obložene granule, svaka duljine približno 3,5 mm i promjera 3 mm.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

 

 

nije

BindRen je indiciran za liječenje hiperfosfatemije u odrasl h bol snika u 5. stadiju kroničnog bubrežnog

zatajenja (KBZ) koji se liječe hemodijalizom ili per to ejskom dijalizom.

4.2 Doziranje i način primjene

 

Doziranje

više

 

 

 

Preporučena početna doza je 6-9 g na dan (2-3 g tri puta na dan).

Bolesnici koji su prethodno uzimali druge lijekove koji vežu fosfate i sad se prebacuju na BindRen trebaju započeti liječenjeLijekdozom od 6-9 g na dan (2-3 g tri puta na dan).

Titracija doze

Potrebno je prat ti konc ntracije fosfora u serumu. Ako se ne postigne zadovoljavajuća koncentracija fosfora u serumu, doza se može povisivati za 3 g na dan (1 g tri puta na dan) u vremenskim razmacima od 2-

3 tjedna. Najviša dnevna doza BindRena ispitana u kliničkim ispitivanjima iznosila je 15 g na dan (5 g tri puta na dan).

Posebne populacije

Starija populacija

Iskustvo iz kliničkih ispitivanja u bolesnika starijih od 75 godina je ograničeno.

Oštećenje funkcije bubrega

BindRen je indiciran za primjenu u bolesnika u 5. stadiju kroničnog bubrežnog zatajenja (KBZ) na hemodijalizi ili peritonejskoj dijalizi. Nema dostupnih podataka o primjeni BindRena u bolesnika koji još nisu na dijalizi.

Sigurnost i djelotvornost BindRena nije ispitana u bolesnika s:

Teško oštećenje funkcije jetre

Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije jetre bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Stoga se primjena BindRena ne preporučuje u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti također dio 4.4). Nema dostupnih podataka.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost BindRena u djece i adolescenata u dobi do 18 godina nije još ustanovljena. Nema podataka o primjeni u djece.

Način primjene

BindRen je namijenjen za peroralnu primjenu. Granule se trebaju uzimati cijele kao jedna doza iz vrećice. Dnevnu dozu granula BindRen treba podijeliti u tri jednake doze. Lijek se uzima uz obrok ili neposredno nakon obroka uz dovoljnu količinu vode da se lakše progutaju.

Raspodjela dnevnih doza može se prilagoditi sukladno savjetu liječnika, uzimajući u obzir unos fosfata hranom. Bolesnike treba poticati da se pridržavaju propisane dijete s niskim sadržajem fosfata.

Liječenje visokih razina fosfora u krvi obično zahtijeva dugotrajno liječenje.

4.3

Kontraindikacije

 

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Opstrukcija crijeva.

odobren

4.4

Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

 

disfagijom ili poremećajima gutanja

teškim gastrointestinalnim poremećajima kao što su kronična ili teška konstipacija, stenoza crijeva, divertikuloza crijeva, kolitis sigmoidnog kolona, gastrointestinalni ulkusi ili nedavni veliki kirurški zahvat na gastrointestinalnom traktu

bilijarna opstrukcija

teško oštećenje funkcije jetre (vidj ti takođ r dio 4.2)

epileptički napadaji

nedavni peritonitis kod bolesn ka na peritonejskoj dijalizi

serumski albumin <30 g/lnijeviše

Stoga se primjena BindRena ne preporučuje u bolesnika s ovim poremećajima.

HiperparatireoidizamLijek

BindRen nije indiciran za ontrolu hiperparatireoidizma.

Intestinalna opstrukc a ileus/subileus

Vrlo rijetko tijekom liječenja BindRenom opaženi su slučajevi intestinalne opstrukcije i ileus/subileus. Konstipacija je simptom koji može prethoditi navedenim stanjima. Bolesnike s konstipacijom treba pažljivo nadzirati za vrijeme liječenja BindRenom. Kod bolesnika koji razviju tešku konstipaciju ili druge teške gastrointestinalne simptome možda će trebati razmotriti druge metode liječenja.

Gastrointestinalno krvarenje

Kod bolesnika s povećanom sklonošću gastrointestinalnim krvarenjima potreban je oprez. Ovo uključuje stanja kao što su nedavno gastrointestinalno krvarenje, gastrointestinalni ulkusi, gastritis, divertikuloza, kolitis i hemoroidi.

Hipokalcemija/hiperkalcemija

Bolesnici s bubrežnom insuficijencijom mogu razviti hipokalcemiju ili hiperkalcemiju. BindRen ne sadrži kalcij i nema učinka na koncentracije kalcija u serumu tijekom liječenja u trajanju do godinu dana.

Koncentracije kalcija u serumu potrebno je kontrolirati u sklopu uobičajenog praćenja bolesnika na dijalizi. U slučaju hipokalcemije potrebno je primijeniti nadomjesnu terapiju kalcijem.

Vitamini topljivi u mastima

Tijekom kliničkih ispitivanja u trajanju do godinu dana, BindRen nije izazvao nikakvo klinički značajno smanjenje apsorpcije vitamina A, D, E ili K. Međutim, potreban je oprez kad se liječe bolesnici osjetljivi na manjak vitamina K ili vitamina topljivih u mastima, kao što su bolesnici sa sindromima malapsorpcije i bolesnici koji se liječe kumarinskim antikoagulansima (npr. varfarinom). Kod tih se bolesnika preporučuje pratiti koncentracije vitamina A, D i E ili procijeniti status vitamina K mjerenjem koagulacijskih parametara, a vitamine treba nadoknaditi po potrebi.

Manjak folata

BindRen nije izazvao klinički značajno smanjenje apsorpcije folataodobrentijekom kliničkih ispitivanja u trajanju do godinu dana. Međutim, apsorpcija folata u crijevima može biti narušena tijekom dugotraj og liječenja

BindRenom. U tih je bolesnika potrebno razmotriti praćenje koncentracije folata u s rumu te adoknadu folne kiseline.

Hipotireoidizam

Preporučuje se pažljivo pratiti bolesnike s hipotireoidizmom kad se lev tir ksin primjenjuje istovremeno s

BindRenom (vidjeti dio 4.5).

Sistemska ravnoteža iona

BindRen veže fosfate i žučne kiseline, uz oslobađanje klorida k ji zatim postaju dostupni za sistemsku apsorpciju. Stoga su moguće promjene u sistemskojnijeravnot ži iona uz povećanje klorida i smanjenje

bikarbonata. Međutim, BindRen nije izazvao nikakvu kl n čki važnu promjenu klorida i bikarbonata tijekom liječenja u trajanju do godinu dana.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici i terakcija

BindRen se ne apsorbira iz probavnogvišetrakta, ali može utjecati na bioraspoloživost ili brzinu apsorpcije drugih lijekova. Uz to, smanjena b oraspoloživost drugih lijekova zbog promjena u enterohepatičkoj cirkulaciji, na primjer, steroidnih hormona s mogućim smanjenjem djelotvornosti oralnih kontraceptiva, zabilježena je za lijekove s mehanizmom djelovanja sličnim BindRenovom. Kod primjene bilo kojeg lijeka, kad smanjenje bioraspoloživosti može imati klinički značajan utjecaj na sigurnost ili djelotvornost, lijek treba primijenitiLijeknajmanje 1 sat prije ili 3 sata nakon uzimanja BindRena. Istovremeno liječenje lijekovima s uskim terapijskim rasponom zahtijeva pažljivo praćenje koncentracija lijeka ili nuspojava na početku liječenja ili prilikom pr lagodbe doze bilo BindRena bilo istovremeno primjenjivanog lijeka.

Ispitivanja interakcija provedena su u zdravih dobrovoljaca. Interakcije nisu bile ispitane u dozama >9 g na dan pa se veći učinci interakcija pri višim dozama BindRena ne mogu isključiti.

Ispitivanja interakcija s jednom dozom pokazala su da se bioraspoloživost ciprofloksacina, varfarina i enalaprila ne mijenja kad se primjenjuju istovremeno s BindRenom (6-9 g na dan). BindRen je smanjio bioraspoloživost digoksina za 16%, a Cmax za 17% te Cmax enalaprila za 27%.

Zbog velikog potencijala vezanja in vitro između BindRena i levotiroksina, preporučuje se pažljivije praćenje razine tireotropina (TSH) u bolesnika koji primaju BindRen i levotiroksin.

Nema dostupnih podataka in vivo o mogućim interakcijama BindRena s apsorpcijom imunosupresivnih lijekova mikofenolat mofetila, ciklosporina ili takrolimusa. Međutim, snižene koncentracije u krvi zabilježene su za lijekove s mehanizmom djelovanja sličnim BindRenovom. Potreban je oprez kad se

BindRen propisuje bolesnicima koji primaju imunosupresive.

Bolesnici s epileptičkim poremećajima bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja BindRena. Potreban je oprez kad se BindRen propisuje bolesnicima koji također uzimaju antiepileptike.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

BindRen se ne apsorbira i nije sistemski dostupan. Stoga se ne očekuju nikakvi izravni učinci BindRena. Međutim, drugi učinci BindRena mogu utjecati na trudnice i dojilje ili na plodnost, vidjeti dio 4.4 i 4.5.

Trudnoća

Nema dostupnih podataka da bi se mogla procijeniti sigurnost i djelotvornost u trudnica.

Bolesnicama koje zatrudne i kod kojih procjena omjera koristi i rizika potvrđuje korist od nastavka liječenja BindRenom može biti potrebna nadoknada vitamina, vidjeti dio 4.4.

Dojenje

Nema dostupnih podataka da bi se mogla procijeniti sigurnost i djelotvornost u dojilja.

Bolesnicama koji doje i kod kojih procjena omjera koristi i rizika potvrđuje korist od astavka liječenja BindRenom može biti potrebna nadoknada vitamina, vidjeti dio 4.4.

Plodnost

Nema dostupnih podataka da bi se mogao procijeniti mogući utjecaj BindRena na plodnost.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

BindRen ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

nije

odobren

Sažetak sigurnosnog profila

 

U kliničkim ispitivanjima faze II i III, sigurnost lijeka sp tana je na populaciji od 1410 bolesnika u 5. stadiju

KBZ-a na dijalizi liječenih BindRenom u traja ju do god nu dana. Bolesnici su primali doze do 15 g na dan, podijeljene u tri doze od 5 g.

Približno je 30% bolesnika imalo najmanje j dnu nuspojavu. Najozbiljnije nuspojave bile su gastrointestinalno krvarenje (manje često) i konstipacija (često). Najčešće zabilježene nuspojave bile su

mučnina, dispepsija i povraćanje (s e česte). Učestalost nuspojava povećavala se s dozom.

Tablični popis nuspojava više

Tablični popis učestalosti definiran je pomoću sljedećih kategorija: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato

(ne može se proc

en ti z dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su navedene

prema opadajućoj ozb l nosti.

 

Infekcije i infestacije

 

Manje često:

Lijek

gastroenteritis

 

 

Endokrini poremećaji

 

Manje često:

 

 

hiperparatireoidizam

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

Često:

 

 

hipokalcemija, smanjeni apetit

Manje često:

 

 

manjak folata, hipertrigliceridemija, polidipsija

Rijetko:

 

 

manjak vitamina K, kalcifilaksija, poremećaj

Psihijatrijski poremećaji

elektrolita, preopterećenje tekućinom

 

Manje često:

 

 

nesanica

Poremećaji živčanog sustava

Manje često:

 

tremor, omaglica, glavobolja, disgeuzija

Srčani poremećaji

 

 

 

Rijetko:

 

bolest koronarnih arterija

Krvožilni poremećaji

 

 

 

Manje često:

 

hematomi, hipotenzija

Poremećaji probavnog sustava

 

 

Često:

 

konstipacija, abdominalni bol, povraćanje, distenzija

 

 

abdomena, mučnina, gastritis, dispepsija, proljev,

 

 

flatulencija, abdominalna nelagoda

Manje često:

 

gastrointestinalno krvarenje, ezofagitis, fekaliti (vrlo

 

 

tvrda stolica), disfagija, promjene u pražnjenju crijeva,

 

 

suha usta

 

Rijetko:

 

intestinalna opstrukcija*

Poremećaji jetre i žuči

 

 

 

Manje često:

 

povišeni jetreni enzimi

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

Manje često:

 

urtikarija, osip, pruritus, suha koža

Rijetko:

 

alergijski dermatitis, kapljičasta psorijaza

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

Manje često:

 

spazmi mišića, mišićno-koštani bol, artralgije, bol u

 

 

leđima, bol u

kstremitetima

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

odobren

Manje često:

 

asten a

 

*Jedini slučaj sa smrtnih ishodom

 

nije

 

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

 

 

više

 

 

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, ažno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavuLijeklije a putem nacionalnog sustava prijave nuspojava (vidjeti ispod).

Agencija za lijekove i m dicinske proizvode (HALMED) Odsjek za farmakov g lanciju

Roberta Frangeša M hanovića 9

10 000 Zagreb Republika Hrvatska Fax: + 385 (0)1 4884 119 Website: www.halmed.hr

e-mail: nuspojave@halmed.hr

4.9 Predoziranje

BindRen se davao bolesnicima na dijalizi u dozama do 15 g na dan tijekom najviše godinu dana neprekidno bez ijednog slučaja predoziranja. Mogući rizik od predoziranja može uključivati nuspojave ili pogoršanje nuspojava navedenih u dijelu 4.8.

Nema poznatog antidota za BindRen.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: nije još dodijeljena. ATK oznaka: nije još dodijeljena

BindRen sadrži kolestilan. Kolestilan je nemetalni polimer koji veže fosfate, ne apsorbira se i ne sadrži kalcij. U želucu vezna mjesta postaju djelomično protonirana i pomoću ionskih i vodikovih veza reagiraju s fosfatnim anionima iz hrane i žučnim kiselinama u duodenumu. Time što veže fosfate iz hrane u probavnom traktu, kolestilan snižava koncentraciju fosfora u serumu. Kolestilan također veže žučne kiseline te tako snižava koncentraciju LDL-kolesterola u serumu. Također je opaženo da promjene u količini žučnih kiselina u probavnom traktu snižavaju glukozu u serumu. Kolestilan može vezati mokraćnu kiselinu u probavnom sustavu.

Djelotvornost i sigurnost populacije bolesnika u 5. stadiju KBZ-a na dijalizi ispitana je u jednom ispitivanju faze III i dva ispitivanja s dugotrajnim praćenjem.

Ispitivanje fiksne doze:

Fosfor u serumu

odobren

 

U dvostruko slijepom ispitivanju fiksne doze u trajanju od 12 tjedana s pet skupina koje su primale kolestilan (3, 6, 9, 12 i 15 g na dan) i placebo, pokazalo se da kolestilan u dozi od 6 g na dan i višoj smanjuje razine fosfora u serumu ovisno o dozi. Sniženje srednjih vrijednosti izračunatih met dom najmanjih kvadrata od početne vrijednosti do 12. tjedna u usporedbi s placebom iznosilo je 0,16 mm l/l uz dozu od 6 g na dan, 0,21 mmol/l uz dozu od 9 g na dan, 0,19 mmol/l uz dozu od 12 g na an i 0,37 mmol/l uz dozu od 15 g na dan.

Ispitivanja s fleksibilnom dozom:

nije

Provedena su dva slična otvorena ispitivanja fleksibilnih doza u trajanju od 12 tjedana nakon kojih je

uslijedilo 4 tjedna dvostruko slijepog razdoblja ustezan a (uspor dba s placebom). U prvom ispitivanju,

srednja vrijednost fosfora u serumu bila je 2,33 mmol/l na početku i 1,96 mmol/l (smanjenje srednje vrijednosti za 0,36 mmol/l) u 12. tjednu, sred ja vr jed ost dnevne doze kolestilana iznosila je 11,5 g. Slično u drugom ispitivanju, srednja vrijednost fosfora u serumu bila je 2,44 mmol/l na početku i 1,94 mmol/l u 12. tjednu (smanjenje srednje vrijednostivišeza 0,50 mmol/l), srednja vrijednost dnevne doze kolestilana iznosila je 13,1 g. Brzina odgovora (smanjenje fosfora u s rumu ≤ 1,78 mmol/l i/ili smanjenje u odnosu na početnu vrijednost ≥ 0,3 mmol/l) bila je 50,4 % odnosno 43,8% u ta dva ispitivanja (placebo 30,8% odnosno 26,3%).

Dugotrajna ispitivanja:

Dva dugotrajna,Lijekotvorena ispiti anja s fleksibilnim dozama pokazala su da je sniženje fosfora u serumu bilo održano do godinu dana. Na on jedne godine, srednja vrijednost fosfora u serumu bila je 1,89 mmol/l uz značajno sniženje u odnosu na početnu vrijednost za 0,39 mmol/l, a brzina odgovora (razina fosfora

<1,78 mmol/l) b la 44%. V ćina bolesnika u ovim dugotrajnim ispitivanjima primala je 12 ili 15 g kolestilana na dan.

Kalcij u serumu

U kliničkim ispitivanjima, kolestilan nije imao učinka na razine kalcija u serumu u razdoblju do godinu dana.

Umnožak fosfora i kalcija u serumu

Umnožak kalcija i fosfora u serumu bio je smanjen za najmanje 0,48 mmol2/l2 u 12. tjednu u usporedbi s placebom u dozama od ≥9 g na dan u ispitivanju s fiksnom dozom i za 1,05 odnosno 0,86 mmol2/l2 u 12. tjednu u dva ispitivanja s fleksibilnom dozom. Kolestilan je smanjio umnožak kalcija i fosfora za

0,90 mmol2/l2 nakon jedne godine.

Paratiroidni hormon (PTH) u serumu

U većini kliničkih ispitivanja, kolestilan je smanjio PTH u serumu u odnosu na njegovu početnu vrijednost i statistički značajno u usporedbi s placebom.

Kolesterol u serumu

Kolestilan je značajno smanjio LDL-kolesterol u serumu za 17,8, 25,6, 29,4, 34,8 odnosno 33,4% u dozi od 3, 6, 9, 12 i 15 g na dan u 12. tjednu u usporedbi s placebom u ispitivanju s fiksnom dozom. Kolestilan je također pokazao značajno sniženje u odnosu na početnu vrijednost za 35,3 i 30,1% u 12. tjednu u dva ispitivanja s fleksibilnom dozom te za 25,8% nakon jedne godine u dugotrajnim ispitivanjima. Zbog smanjenja LDL-kolesterola zabilježeno je i značajno sniženje vrijednosti ukupnog kolesterola.

Glikozilirani hemoglobin A1c u serumu

U ispitanika s početnim HbA1c ≥7,0%, kolestilan je pokazao smanjenje za 0,36 do 1,38% u 12. tjednu u ispitivanju s fiksnom dozom te za 0,94 odosno 0,91% u 12. tjednu u dva ispitivanja s fleksibilnom dozom.

Nakon jedne godine liječenja bilo je opaženo smanjenje HbA1c za 1,12%.

Mokraćna kiselina u serumu

Kolestilan je također bio povezan sa smanjenjem mokraćne kiseline u serumu ovisno o dozi, uz srednje smanjenje za 43 mikromola/l nakon jedne godine liječenja.

5.2 Farmakokinetička svojstva

BindRen se ne apsorbira iz probavnog trakta zdravih dobrovoljaca nakon peroralne primj e kolestirana označenog izotopom 14C.

Rezultati in vitro ispitivanja pokazuju da lijekovi s anionskim i/ili lipofilnim značajkama imaju veći potencijal vezivanja na BindRen.

odobren

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju k nvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti jednokratnih i ponovljenihnijedoza, g notoksičnosti, kancerogenosti, reproduktivne i razvojne toksičnosti. Međutim, ispitivanja reprodukt vne toksičnosti nisu bila provedena pri dozama višim od 2,5 puta iznad kliničke doze za ljude, a mogući reproduktivni učinci povezani s koagulacijom i krvarenjem nisu bili procijenjeni.

Krvarenja i povišeni parametri zgrušavanja (PT i aPTT) opaženi su u štakora nakon ponovljene primjene. Smatralo se da su posljedica manjka vitamina K nakon smanjenja apsorpcije vitamina topljivih u mastima (vidjeti dio 4.4).

Jezgra granula Lijek voda, pročišćena hidroksipropilceluloza

6.

FARMACEUTSKI PODACI

 

više

6.1

Popis pomoćnih tvari

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni ricinusovo ulje, hidrogenirano

Film ovojnica etilceluloza hipromeloza makrogol 8000 trietilcitrat titanijev dioksid talk

cetilni alkohol natrijev laurilsulfat

ricinusovo ulje, hidrogenirano

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Vrećice od laminirane folije (polietilentereftalat/polietilen/aluminijska folija/polietilen/poliviniliden klorid)

Jedna vrećica sadrži 2 g granula.

odobren

 

Veličine pakovanja:

 

30, 60 ili 90 vrećica po kutiji.

 

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakovanja.

 

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

 

nije

69 Old Broad Street

 

7.

NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Mitsubishi Tanabe Pharma Europe Ltd.

 

Dashwood House

više

 

London

 

 

 

EC2M 1QS

 

 

Velika Britanija

 

 

 

Lijek

 

 

Tel: +44 (0)207 065 5000

 

 

Faks: +44 (0)207 065 5050

 

 

Email: info@mt-pharma- u.com

 

 

8.

BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/12/804/011-013

 

 

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 21. siječnja 2013

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

 

 

nije

odobren

 

više

 

Lijek

 

 

 

 

 

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

BindRen 3 g granule

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna vrećica sadrži 3 g kolestilana.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Granule.

odobren

Bijele, cilindrične, filmom obložene granule, svaka duljine približno 3,5 mm i promjera 3 mm.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

 

 

nije

BindRen je indiciran za liječenje hiperfosfatemije u odrasl h bol snika u 5. stadiju kroničnog bubrežnog

zatajenja (KBZ) koji se liječe hemodijalizom ili per to ejskom dijalizom.

4.2 Doziranje i način primjene

 

Doziranje

više

 

 

 

Preporučena početna doza je 6-9 g na dan (2-3 g tri puta na dan).

Bolesnici koji su prethodno uzimali druge lijekove koji vežu fosfate i sad se prebacuju na BindRen trebaju započeti liječenjeLijekdozom od 6-9 g na dan (2-3 g tri puta na dan).

Titracija doze

Potrebno je prat ti konc ntracije fosfora u serumu. Ako se ne postigne zadovoljavajuća koncentracija fosfora u serumu, doza se može povisivati za 3 g na dan (1 g tri puta na dan) u vremenskim razmacima od 2-

3 tjedna. Najviša dnevna doza BindRena ispitana u kliničkim ispitivanjima iznosila je 15 g na dan (5 g tri puta na dan).

Posebne populacije

Starija populacija

Iskustvo iz kliničkih ispitivanja u bolesnika starijih od 75 godina je ograničeno.

Oštećenje funkcije bubrega

BindRen je indiciran za primjenu u bolesnika u 5. stadiju kroničnog bubrežnog zatajenja (KBZ) na hemodijalizi ili peritonejskoj dijalizi. Nema dostupnih podataka o primjeni BindRena u bolesnika koji još nisu na dijalizi.

Sigurnost i djelotvornost BindRena nije ispitana u bolesnika s:

Teško oštećenje funkcije jetre

Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije jetre bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Stoga se primjena BindRena ne preporučuje u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti također dio 4.4). Nema dostupnih podataka.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost BindRena u djece i adolescenata u dobi do 18 godina nije još ustanovljena. Nema podataka o primjeni u djece.

Način primjene

BindRen je namijenjen za peroralnu primjenu. Granule se trebaju uzimati cijele kao jedna doza iz vrećice. Dnevnu dozu granula BindRen treba podijeliti u tri jednake doze. Lijek se uzima uz obrok ili neposredno nakon obroka uz dovoljnu količinu vode da se lakše progutaju.

Raspodjela dnevnih doza može se prilagoditi sukladno savjetu liječnika, uzimajući u obzir unos fosfata hranom. Bolesnike treba poticati da se pridržavaju propisane dijete s niskim sadržajem fosfata.

Liječenje visokih razina fosfora u krvi obično zahtijeva dugotrajno liječenje.

4.3

Kontraindikacije

 

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Opstrukcija crijeva.

odobren

4.4

Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

 

disfagijom ili poremećajima gutanja

teškim gastrointestinalnim poremećajima kao što su kronična ili teška konstipacija, stenoza crijeva, divertikuloza crijeva, kolitis sigmoidnog kolona, gastrointestinalni ulkusi ili nedavni veliki kirurški zahvat na gastrointestinalnom traktu

bilijarna opstrukcija

teško oštećenje funkcije jetre (vidj ti takođ r dio 4.2)

epileptički napadaji

nedavni peritonitis kod bolesn ka na peritonejskoj dijalizi

serumski albumin <30 g/lnijeviše

Stoga se primjena BindRena ne preporučuje u bolesnika s ovim poremećajima.

HiperparatireoidizamLijek

BindRen nije indiciran za ontrolu hiperparatireoidizma.

Intestinalna opstrukc a ileus/subileus

Vrlo rijetko tijekom liječenja BindRenom opaženi su slučajevi intestinalne opstrukcije i ileus/subileus. Konstipacija je simptom koji može prethoditi navedenim stanjima. Bolesnike s konstipacijom treba pažljivo nadzirati za vrijeme liječenja BindRenom. Kod bolesnika koji razviju tešku konstipaciju ili druge teške gastrointestinalne simptome možda će trebati razmotriti druge metode liječenja.

Gastrointestinalno krvarenje

Kod bolesnika s povećanom sklonošću gastrointestinalnim krvarenjima potreban je oprez. Ovo uključuje stanja kao što su nedavno gastrointestinalno krvarenje, gastrointestinalni ulkusi, gastritis, divertikuloza, kolitis i hemoroidi.

Hipokalcemija/hiperkalcemija

Bolesnici s bubrežnom insuficijencijom mogu razviti hipokalcemiju ili hiperkalcemiju. BindRen ne sadrži kalcij i nema učinka na koncentracije kalcija u serumu tijekom liječenja u trajanju do godinu dana.

Koncentracije kalcija u serumu potrebno je kontrolirati u sklopu uobičajenog praćenja bolesnika na dijalizi. U slučaju hipokalcemije potrebno je primijeniti nadomjesnu terapiju kalcijem.

Vitamini topljivi u mastima

Tijekom kliničkih ispitivanja u trajanju do godinu dana, BindRen nije izazvao nikakvo klinički značajno smanjenje apsorpcije vitamina A, D, E ili K. Međutim, potreban je oprez kad se liječe bolesnici osjetljivi na manjak vitamina K ili vitamina topljivih u mastima, kao što su bolesnici sa sindromima malapsorpcije i bolesnici koji se liječe kumarinskim antikoagulansima (npr. varfarinom). Kod tih se bolesnika preporučuje pratiti koncentracije vitamina A, D i E ili procijeniti status vitamina K mjerenjem koagulacijskih parametara, a vitamine treba nadoknaditi po potrebi.

Manjak folata

BindRen nije izazvao klinički značajno smanjenje apsorpcije folataodobrentijekom kliničkih ispitivanja u trajanju do godinu dana. Međutim, apsorpcija folata u crijevima može biti narušena tijekom dugotraj og liječenja

BindRenom. U tih je bolesnika potrebno razmotriti praćenje koncentracije folata u s rumu te adoknadu folne kiseline.

Hipotireoidizam

Preporučuje se pažljivo pratiti bolesnike s hipotireoidizmom kad se lev tir ksin primjenjuje istovremeno s

BindRenom (vidjeti dio 4.5).

Sistemska ravnoteža iona

BindRen veže fosfate i žučne kiseline, uz oslobađanje klorida k ji zatim postaju dostupni za sistemsku apsorpciju. Stoga su moguće promjene u sistemskojnijeravnot ži iona uz povećanje klorida i smanjenje

bikarbonata. Međutim, BindRen nije izazvao nikakvu kl n čki važnu promjenu klorida i bikarbonata tijekom liječenja u trajanju do godinu dana.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici i terakcija

BindRen se ne apsorbira iz probavnogvišetrakta, ali može utjecati na bioraspoloživost ili brzinu apsorpcije drugih lijekova. Uz to, smanjena b oraspoloživost drugih lijekova zbog promjena u enterohepatičkoj cirkulaciji, na primjer, steroidnih hormona s mogućim smanjenjem djelotvornosti oralnih kontraceptiva, zabilježena je za lijekove s mehanizmom djelovanja sličnim BindRenovom. Kod primjene bilo kojeg lijeka, kad smanjenje bioraspoloživosti može imati klinički značajan utjecaj na sigurnost ili djelotvornost, lijek treba primijenitiLijeknajmanje 1 sat prije ili 3 sata nakon uzimanja BindRena. Istovremeno liječenje lijekovima s uskim terapijskim rasponom zahtijeva pažljivo praćenje koncentracija lijeka ili nuspojava na početku liječenja ili prilikom pr lagodbe doze bilo BindRena bilo istovremeno primjenjivanog lijeka.

Ispitivanja interakcija provedena su u zdravih dobrovoljaca. Interakcije nisu bile ispitane u dozama >9 g na dan pa se veći učinci interakcija pri višim dozama BindRena ne mogu isključiti.

Ispitivanja interakcija s jednom dozom pokazala su da se bioraspoloživost ciprofloksacina, varfarina i enalaprila ne mijenja kad se primjenjuju istovremeno s BindRenom (6-9 g na dan). BindRen je smanjio bioraspoloživost digoksina za 16%, a Cmax za 17% te Cmax enalaprila za 27%.

Zbog velikog potencijala vezanja in vitro između BindRena i levotiroksina, preporučuje se pažljivije praćenje razine tireotropina (TSH) u bolesnika koji primaju BindRen i levotiroksin.

Nema dostupnih podataka in vivo o mogućim interakcijama BindRena s apsorpcijom imunosupresivnih lijekova mikofenolat mofetila, ciklosporina ili takrolimusa. Međutim, snižene koncentracije u krvi zabilježene su za lijekove s mehanizmom djelovanja sličnim BindRenovom. Potreban je oprez kad se

BindRen propisuje bolesnicima koji primaju imunosupresive.

Bolesnici s epileptičkim poremećajima bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja BindRena. Potreban je oprez kad se BindRen propisuje bolesnicima koji također uzimaju antiepileptike.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

BindRen se ne apsorbira i nije sistemski dostupan. Stoga se ne očekuju nikakvi izravni učinci BindRena. Međutim, drugi učinci BindRena mogu utjecati na trudnice i dojilje ili na plodnost, vidjeti dio 4.4 i 4.5.

Trudnoća

Nema dostupnih podataka da bi se mogla procijeniti sigurnost i djelotvornost u trudnica.

Bolesnicama koje zatrudne i kod kojih procjena omjera koristi i rizika potvrđuje korist od nastavka liječenja BindRenom može biti potrebna nadoknada vitamina, vidjeti dio 4.4.

Dojenje

Nema dostupnih podataka da bi se mogla procijeniti sigurnost i djelotvornost u dojilja.

Bolesnicama koji doje i kod kojih procjena omjera koristi i rizika potvrđuje korist od astavka liječenja BindRenom može biti potrebna nadoknada vitamina, vidjeti dio 4.4.

Plodnost

Nema dostupnih podataka da bi se mogao procijeniti mogući utjecaj BindRena na plodnost.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

BindRen ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

nije

odobren

Sažetak sigurnosnog profila

 

U kliničkim ispitivanjima faze II i III, sigurnost lijeka sp tana je na populaciji od 1410 bolesnika u 5. stadiju

KBZ-a na dijalizi liječenih BindRenom u traja ju do god nu dana. Bolesnici su primali doze do 15 g na dan, podijeljene u tri doze od 5 g.

Približno je 30% bolesnika imalo najmanje j dnu nuspojavu. Najozbiljnije nuspojave bile su gastrointestinalno krvarenje (manje često) i konstipacija (često). Najčešće zabilježene nuspojave bile su

mučnina, dispepsija i povraćanje (s e česte). Učestalost nuspojava povećavala se s dozom.

Tablični popis nuspojava više

Tablični popis učestalosti definiran je pomoću sljedećih kategorija: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato

(ne može se proc

en ti z dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su navedene

prema opadajućoj ozb l nosti.

 

Infekcije i infestacije

 

Manje često:

Lijek

gastroenteritis

 

 

Endokrini poremećaji

 

Manje često:

 

 

hiperparatireoidizam

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

Često:

 

 

hipokalcemija, smanjeni apetit

Manje često:

 

 

manjak folata, hipertrigliceridemija, polidipsija

Rijetko:

 

 

manjak vitamina K, kalcifilaksija, poremećaj elektrolita,

Psihijatrijski poremećaji

preopterećenje tekućinom

 

Manje često:

 

 

nesanica

Manje često:
*Jedini slučaj sa smrtnih ishodom
Prijavljivanje sumnji na nuspoja
Manje često:
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primje
Manje često:
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Manje često:
Rijetko:
Poremećaji živčanog sustava

Manje često:

tremor, omaglica, glavobolja, disgeuzija

Srčani poremećaji

 

 

Rijetko:

bolest koronarnih arterija

Krvožilni poremećaji

 

 

Manje često:

hematomi, hipotenzija

Poremećaji probavnog sustava

 

 

Često:

konstipacija, abdominalni bol, povraćanje, distenzija

 

abdomena, mučnina, gastritis, dispepsija, proljev,

 

flatulencija, abdominalna nelagoda

Manje često:

gastrointestinalno krvarenje, ezofagitis, fekaliti (vrlo

 

tvrda stolica), disfagija, promjene u pražnjenju crijeva,

 

suha usta

 

Rijetko:

intestinalna opstrukcija*

Poremećaji jetre i žuči

 

odobren

 

 

povišeni jetreni enzimi

urtikarija, osip, pruritus, suha koža alergijski dermatitis, kapljičasta psorijaza

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

nijespazmi mišića, mišićno-koštani bol, artralgije, bol u leđ ma, bol u kstremitetima

e

aste ija

višeu

Nakon dobivanjaLijekodobrenja lije a, ažno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera oristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu li a putem nacionalnog sustava prijave nuspojava (vidjeti ispod).

Agencija za lijekove medicinske proizvode (HALMED) Odsjek za farmakovigilanciju

Roberta Frangeša Mihanovića 9

10 000 Zagreb Republika Hrvatska Fax: + 385 (0)1 4884 119 Website: www.halmed.hr

e-mail: nuspojave@halmed.hr

4.9 Predoziranje

BindRen se davao bolesnicima na dijalizi u dozama do 15 g na dan tijekom najviše godinu dana neprekidno bez ijednog slučaja predoziranja. Mogući rizik od predoziranja može uključivati nuspojave ili pogoršanje nuspojava navedenih u dijelu 4.8.

Nema poznatog antidota za BindRen.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: nije još dodijeljena. ATK oznaka: nije još dodijeljena

BindRen sadrži kolestilan. Kolestilan je nemetalni polimer koji veže fosfate, ne apsorbira se i ne sadrži kalcij. U želucu vezna mjesta postaju djelomično protonirana i pomoću ionskih i vodikovih veza reagiraju s fosfatnim anionima iz hrane i žučnim kiselinama u duodenumu. Time što veže fosfate iz hrane u probavnom traktu, kolestilan snižava koncentraciju fosfora u serumu. Kolestilan također veže žučne kiseline te tako snižava koncentraciju LDL-kolesterola u serumu. Također je opaženo da promjene u količini žučnih kiselina u probavnom traktu snižavaju glukozu u serumu. Kolestilan može vezati mokraćnu kiselinu u probavnom sustavu.

Ispitivanja s fleksibilnom dozom:

odobren

Djelotvornost i sigurnost populacije bolesnika u 5. stadiju KBZ-a na dijalizi ispitana je u jed om ispitivanju faze III i dva ispitivanja s dugotrajnim praćenjem.

Fosfor u serumu

Ispitivanje fiksne doze:

U dvostruko slijepom ispitivanju fiksne doze u trajanju od 12 tjedana s pet skupina koje su primale kolestilan (3, 6, 9, 12 i 15 g na dan) i placebo, pokazalo se da kolestilan u dozi d 6 g na dan i višoj smanjuje razine fosfora u serumu ovisno o dozi. Sniženje srednjih vrijednosti izračunatih met dom najmanjih kvadrata od početne vrijednosti do 12. tjedna u usporedbi s placebom iznosilo je 0,16 mmol/l uz dozu od 6 g na dan, 0,21 mmol/l uz dozu od 9 g na dan, 0,19 mmol/l uz dozu od 12 g na dan i 0,37 mmol/l uz dozu od 15 g na dan.

Provedena su dva slična otvorena ispitivanja fleksnijeb ln h doza u trajanju od 12 tjedana nakon kojih je

uslijedilo 4 tjedna dvostruko slijepog razdoblja ustezan a (usporedba s placebom). U prvom ispitivanju,

srednja vrijednost fosfora u serumu bila je 2,33 mmol/l

a početku i 1,96 mmol/l (smanjenje srednje

vrijednosti za 0,36 mmol/l) u 12. tjednu, sred ja vrijed

ost dnevne doze kolestilana iznosila je 11,5 g. Slično

u drugom ispitivanju, srednja vrijednostvišefosfora u serumu bila je 2,44 mmol/l na početku i 1,94 mmol/l u 12. tjednu (smanjenje srednje vrijednosti za 0,50 mmol/l), srednja vrijednost dnevne doze kolestilana iznosila je 13,1 g. Brzina odgovora (smanjenje fosfora u serumu ≤ 1,78 mmol/l i/ili smanjenje u odnosu na početnu vrijednost ≥ 0,3 mmol/l) bila je 50,4 % odnosno 43,8% u ta dva ispitivanja (placebo 30,8% odnosno 26,3%).

Dugotrajna ispitivanja:

Dva dugotrajna,Lijekotvorena ispitivanja s fleksibilnim dozama pokazala su da je sniženje fosfora u serumu bilo održano do godinu dana. Na on jedne godine, srednja vrijednost fosfora u serumu bila je 1,89 mmol/l uz značajno sniženje u odnosu na početnu vrijednost za 0,39 mmol/l, a brzina odgovora (razina fosfora

<1,78 mmol/l) b la e 44%. Većina bolesnika u ovim dugotrajnim ispitivanjima primala je 12 ili 15 g kolestilana na dan.

Kalcij u serumu

U kliničkim ispitivanjima, kolestilan nije imao učinka na razine kalcija u serumu u razdoblju do godinu dana.

Umnožak fosfora i kalcija u serumu

Umnožak kalcija i fosfora u serumu bio je smanjen za najmanje 0,48 mmol2/l2 u 12. tjednu u usporedbi s placebom u dozama od ≥9 g na dan u ispitivanju s fiksnom dozom i za 1,05 odnosno 0,86 mmol2/l2 u 12. tjednu u dva ispitivanja s fleksibilnom dozom. Kolestilan je smanjio umnožak kalcija i fosfora za

0,90 mmol2/l2 nakon jedne godine.

Paratiroidni hormon (PTH) u serumu

U većini kliničkih ispitivanja, kolestilan je smanjio PTH u serumu u odnosu na njegovu početnu vrijednost i statistički značajno u usporedbi s placebom.

Kolesterol u serumu

Kolestilan je značajno smanjio LDL-kolesterol u serumu za 17,8, 25,6, 29,4, 34,8 odnosno 33,4% u dozi od 3, 6, 9, 12 i 15 g na dan u 12. tjednu u usporedbi s placebom u ispitivanju s fiksnom dozom. Kolestilan je također pokazao značajno sniženje u odnosu na početnu vrijednost za 35,3 i 30,1% u 12. tjednu u dva ispitivanja s fleksibilnom dozom te za 25,8% nakon jedne godine u dugotrajnim ispitivanjima. Zbog smanjenja LDL-kolesterola zabilježeno je i značajno sniženje vrijednosti ukupnog kolesterola.

Glikozilirani hemoglobin A1c u serumu

U ispitanika s početnim HbA1c ≥7,0%, kolestilan je pokazao smanjenje za 0,36 do 1,38% u 12. tjednu u ispitivanju s fiksnom dozom te za 0,94 odosno 0,91% u 12. tjednu u dva ispitivanja s fleksibilnom dozom.

Nakon jedne godine liječenja bilo je opaženo smanjenje HbA1c za 1,12%.

Mokraćna kiselina u serumu

Kolestilan je također bio povezan sa smanjenjem mokraćne kiseline u serumu ovisno o dozi, uz srednje smanjenje za 43 mikromola/l nakon jedne godine liječenja.

5.2 Farmakokinetička svojstva

BindRen se ne apsorbira iz probavnog trakta zdravih dobrovoljaca nakon peroralne primj e kolestirana označenog izotopom 14C.

Rezultati in vitro ispitivanja pokazuju da lijekovi s anionskim i/ili lipofilnim značajkama imaju veći potencijal vezivanja na BindRen.

odobren

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju k nvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti jednokratnih i ponovljenihnijedoza, g notoksičnosti, kancerogenosti, reproduktivne i razvojne toksičnosti. Međutim, ispitivanja reprodukt vne toksičnosti nisu bila provedena pri dozama višim od 2,5 puta iznad kliničke doze za ljude, a mogući reproduktivni učinci povezani s koagulacijom i krvarenjem nisu bili procijenjeni.

Krvarenja i povišeni parametri zgrušavanja (PT i aPTT) opaženi su u štakora nakon ponovljene primjene. Smatralo se da su posljedica manjka vitamina K nakon smanjenja apsorpcije vitamina topljivih u mastima (vidjeti dio 4.4).

6.

FARMACEUTSKI PODACI

 

više

6.1

Popis pomoćnih tvari

Jezgra granula Lijek voda, pročišćena hidroksipropilceluloza

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni ricinusovo ulje, hidrogenirano

Film ovojnica etilceluloza hipromeloza makrogol 8000 trietilcitrat titanijev dioksid talk

cetilni alkohol natrijev laurilsulfat

ricinusovo ulje, hidrogenirano

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Vrećice od laminirane folije (polietilentereftalat/polietilen/aluminijska folija/polietilen/poliviniliden klorid)

Jedna vrećica sadrži 3 g granula.

odobren

 

Veličine pakovanja:

 

30, 60 ili 90 vrećica po kutiji.

 

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakovanja.

 

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

 

nije

69 Old Broad Street

 

7.

NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Mitsubishi Tanabe Pharma Europe Ltd.

 

Dashwood House

više

 

London

 

 

 

EC2M 1QS

 

 

Velika Britanija

 

 

 

Lijek

 

 

Tel: +44 (0)207 065 5000

 

 

Faks: +44 (0)207 065 5050

 

 

Email: info@mt-pharma- u.com

 

 

8.

BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/12/804/014-016

 

 

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 21. siječnja 2013

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

 

 

nije

odobren

 

više

 

Lijek

 

 

 

 

 

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept