Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Biograstim (filgrastim) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L03AA02

Updated on site: 05-Oct-2017

Naziv lijekaBiograstim
ATK šifraL03AA02
Tvarfilgrastim
ProizvođačAbZ-Pharma GmbH

1. NAZIV LIJEKA

Biograstim 30 MIU/0,5 ml otopina za injekciju ili infuziju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan ml otopine za injekciju ili infuziju sadrži 60 milijuna internacionalnih jedinica [MIU] (600 μg) filgrastima.
Jedna napunjena štrcaljka sadrži 30 MIU (300 μg) filgrastima u 0,5 ml otopine za injekciju ili infuziju.
Filgrastim (rekombinantni metionil ljudski čimbenik rasta granulocitnih kolonija) proizveden je tehnologijom rekombinantne DNK u bakteriji Escherichia coli K802.
Pomoćna tvar s poznatim učinkom
Jedan ml otopine sadrži 50 mg sorbitola.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

 

odobren

3.

FARMACEUTSKI OBLIK

 

Otopina za injekciju ili infuziju.

 

Bistra, bezbojna otopina.

nije

4.

KLINIČKI PODACI

 

 

 

 

4.1 Terapijske indikacije

Biograstim je indiciran za skraćkojiivan e trajanjavišeneutropenije i smanjenje incidencije febrilne neutropenije u bolesnika s malignim b lestima koji se liječe citotoksičnom kemoterapijom (osim kronične mijeloične leukemije mijelodisplastičnih sindroma) i za skraćivanje trajanja neutropenije u bolesnika koji su prije presađivanja koštane srži primili mijeloablacijsku terapiju, izloženih povećanom riziku od produlj ne, teške neutropenije. Sigurnost i djelotvornost primjene filgrastima

slične su u odraslih u d

ce koja primaju citotoksičnu kemoterapiju.

Biograstim je indiciran

za mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi (PBPC).

Lijek

U bolesnika, djece i odraslih, s teškom kongenitalnom cikličkom ili idiopatskom neutropenijom i apsolutnim brojem neutrofila (ABN) ≤ 0,5 x 109/l, kao i s teškim ili rekurentnim infekcijama u anamnezi, dugotrajna primjena Biograstim se koristi za povećanje broja neutrofila i za smanjenje incidencije i skraćivanje trajanja događaja povezanih s infekcijama.

Biograstim je indiciran za liječenje perzistentne neutropenije (ABN 1,0 x 109/l ili manji) u bolesnika s uznapredovalom HIV-infekcijom, sa svrhom da se smanji rizik od bakterijskih infekcija, kada druge mogućnosti liječenja neutropenije nisu prikladne.

4.2Doziranje i način primjene

Posebni zahtjevi

Terapija filgrastimom se smije davati samo u suradnji s onkološkim centrom s iskustvom u liječenju čimbenikom rasta granulocitnih kolonija (granulocyte-colony stimulating factor, G-CSF) i

hematologijom a koji raspolažu potrebnim dijagnostičkim mogućnostima. Postupke mobilizacije i afereze treba obavljati u suradnji s onkološko-hematološkim centrom čiji djelatnici imaju prihvatljivo iskustvo na tom području i u kojem se na ispravan način mogu pratiti hematopoetske progenitorske stanice.

Utvrđeni protokol citotoksične kemoterapije

Preporučena doza filgrastima je 0,5 MIU (5 μg)/kg/dan. Prva doza filgrastima smije se dati najranije 24 sata nakon citotoksične kemoterapije. Filgrastim se može davati svakodnevno supkutanim injekcijama ili u intravenskoj infuziji tijekom 30 minuta, razrijeđen otopinom glukoze 50 mg/ml (5 %) za infuziju (za upute o razrjeđivanju vidjeti dio 6.6).

U većini slučajeva daje se prednost supkutanoj primjeni. Prema nekim podacima iz ispitivanja jednokratnih doza, pri intravenskoj primjeni može se skratiti trajanje učinka lijeka. Kliničko značenje tog nalaza u uvjetima višekratnog doziranja nije jasno. Izbor puta primjene treba ovisiti o kliničkim okolnostima u svakom pojedinom slučaju. U randomiziranim kliničkim ispitivanjima davala se supkutano doza od 23 MIU (230 μg)/m2/dan (4,0 do 8,4 μg/kg/dan).

Filgrastim treba davati svakodnevno, sve dok ne prođe razdoblje čekivanih aj ižih vrijednosti broja

neutrofila i dok se njihov broj ne normalizira. Očekuje se da će primjena filg astima nakon dokazano citotoksične kemoterapije za solidne tumore, limfome i limfocitne leukemije trajati do 14 dana.

Njegova će primjena nakon indukcijske i konsolidacijske terapije akutne mijeloične leukemije možda

trajati znatno dulje (do 38 dana), ovisno o vrsti, dozi i shemi primijenjene citotoksične kemoterapije.

U bolesnika koji primaju citotoksičnu kemoterapiju, 1 do 2 danaodobrennakon početka primjene filgrastima obično nastupi prolazni porast broja neutrofila. No da bi se t rapijski odgovor održao, primjena

filgrastima ne smije se prekinuti prije nego što prođe razdoblje očekivanih najnižih vrijednosti broja

Prvu dozu filgrastima treba dati najranije 24 sata nakon citotoksične kemoterapije i unutar 24 sata nakon infuzije koštane srži.

neutrofila i dok se broj neutrofila ne normalizira. Ne preporučuje se prerana obustava filgrastima, tj.

 

 

 

nije

obustava prije vremena očekivanog najmanjeg broja neutrofila.

Bolesnici s presađenom koštanom srži i prethodnom mijeloablacijskom terapijom

 

 

više

 

Preporučena dnevna doza filgrastima e 1,0 MIU (10 μg)/kg/dan u infuziji tijekom 30 minuta ili

tijekom 24 sata, ili 1,0 MIU (10 μg)/kg/dan u kontinuiranoj supkutanoj infuziji tijekom 24 sata.

Filgrastim treba razrijediti u 20 ml 50 mg/ml (5 %) otopine glukoze za infuziju (za upute o

razrjeđivanju vidjeti dio 6.6).

koji

 

 

Lijek

 

 

 

Nakon što prođe najizraženije smanjenje broja neutrofila, dnevnu dozu filgrastima treba titrirati prema odgovoru neutrofila, prema niže navedenoj shemi.

Broj neutrofila

Prilagođavanje doze filgrastima

> 1,0 x 109/l tijekom 3 uzastopna dana

Smanjiti na 0,5 MIU (5 μg)/kg/dan

Potom, ako je ukupni broj neutrofila

Obustaviti filgrastim

>1,0x109/l tijekom najmanje 3 uzastopna dana

 

Smanji li se ABN tijekom trajanja terapije na < 1,0 x 109/l, dozu filgrastima treba ponovno povećavati u skladu s gornjom shemom.

Za mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi u bolesnika s presađenim autolognim progenitorskim stanicama periferne krvi nakon mijelosupresijske ili mijeloablacijske terapije

Kada se daje sam, preporučena doza filgrastima za mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi je 1,0 MIU (10 μg)/kg/dan u kontinuiranoj supkutanoj infuziji tijekom 24 sata, ili u jednokratnoj

Bolesnici s teškom kroničnom neutropenijom

supkutanoj injekciji jedanput na dan tijekom 5 do 7 uzastopnih dana. Za infuziju je filgrastim potrebno razrijediti u 20 ml 50 mg/ml (5 %) otopine glukoze za infuziju (za upute o razrjeđivanju vidjeti dio 6.6). Vrijeme i broj leukafereza: obično su dovoljne 1-2 leukafereze, 5. i 6. dan. U drugim okolnostima možda će trebati veći broj leukafereza. Primjenu filgrastima treba nastaviti do zadnje leukafereze.

Preporučena doza za mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi nakon mijelosupresijske kemoterapije je 0,5 MIU (5 μg)/kg/dan u supkutanoj injekciji jedanput na dan, od prvog dana po okončanju kemoterapije do prolaska očekivanog najmanjeg broja neutrofila i do normalizacije njihova broja. Leukaferezu treba obavljati tijekom razdoblja u kojem ABN s < 0,5x109/l poraste na > 5,0 x 109/l. U bolesnika koji nisu primili ekstenzivnu kemoterapiju, često je dovoljna jedna leukafereza. U drugim se okolnostima preporučuju dodatne leukafereze.

Za mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi u zdravih davatelja prije presađivanja alogenih progenitorskih stanica periferne krvi

Za mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi u zdravih davatelja filgrastim treba davati u dozi

od 1,0 MIU (10 μg)/kg/dan supkutano tijekom 4-5 uzastopnih dana. Leukaferezu treba početi 5. dan i

nastaviti do 6. dana, bude li potrebno, da se prikupi 4 x 106 CD34+ stanica/kg tjelesne težine

primatelja.

odobren

 

Kongenitalna neutropenija

Preporučena početna doza je 1,2 MIU (12 μg)/kg/dan supkutan , u je nokratnoj ili u podijeljenim dozama.

Idiopatska ili ciklička neutropenija

Preporučena početna doza je 0,5 MIU (5 μg)/kg/dan supkutano, u jednokratnoj ili u podijeljenim

dozama.

više

nije

Prilagođavanje doze

 

 

Filgrastim treba davati svakodnevno u supkutanim injekcijama, sve dok broj neutrofila ne dosegne 1,5 x 10 /l i dok se ne bude održavaokojina t li višoj vrijednosti. Nakon što se postigne odgovor, treba

odrediti minimalnu učinkovitu d zu za državanje te razine neutrofila. Za održavanje primjerenog broja neutrofila nužna je dugotrajna primjena lijeka. Nakon jednog do dva tjedna primjene, početna se doza može udvostruLijekčiti, ili pak prepoloviti, ovisno o odgovoru. Potom se doza može individualno prilagođavati svakih 1 do 2 tj dna, kako bi se broj neutrofila održavao na vrijednostima između 1,5 x 109/l i 10 x 109/l. U bolesnika s teškim infekcijama može se razmotriti brže prilagođavanje doze. U kliničkim je ispitivanjima u 97 % ispitanika koji su odgovarali na terapiju, kompletan odgovor postignut pri dozi od ≤ 2,4 MIU (24 μg)/kg/dan. Dugoročna sigurnost primjene doza većih od 2,4 MIU (24 μg)/kg/dan u bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom nije provjerena.

Bolesnici s HIV-infekcijom

Za korekciju neutropenije

Preporučena početna doza je 0,1 MIU (1 μg)/kg/dan svakoga dana u supkutanoj injekciji, i može se titrirati do najviše 0,4 MIU (4 μg)/kg/dan, do postizanja normalnog broja neutrofila, koji će biti moguće i održavati (ABN > 2,0 x 109/l). U kliničkim je ispitivanjima > 90 % ispitanika odgovorilo na te doze, a medijan vremena potrebnog za korekciju neutropenije iznosio je 2 dana.

U malog broja bolesnika (< 10 %) za ispravljanje neutropenije bile su nužne doze do 1,0 MIU (10 μg)/kg/dan.

Za održavanje normalnog broja neutrofila

Nakon što prođe neutropenija, potrebno je odrediti minimalnu djelotvornu dozu za održavanje normalnog broja neutrofila. Preporučuje se početno prilagođavanje doze na 30 MIU (300 μg) u supkutanoj injekciji svaki drugi dan. Može se pokazati da je za održavanje broja neutrofila na razini > 2,0 x 109/l potrebno dalje prilagođavanje doze, što se određuje na temelju apsolutnog broja bolesnikovih neutrofila. U kliničkim je ispitivanjima za održavanje ukupnog broja neutrofila na vrijednostima > 2,0 x 109/l trebala doza od 30 MIU (300 μg)/dan tijekom 1 do 7 dana na tjedan, a medijan učestalosti doza iznosio je 3 dana na tjedan. Za održavanje ABN na vrijednostima > 2,0 x 109/l u nekih će bolesnika možda biti nužna dugotrajna primjena lijeka.

Posebne populacije

Stariji bolesnici

U klinička ispitivanja filgrastima bio je uključen i mali broj starijih bolesnika, no posebna ispitivanja u te dobne skupine nisu provedena te se ne mogu dati ni specifične preporuke o doziranju.

Bolesnici s oslabljenom funkcijom bubrega ili jetre

Ispitivanja filgrastima u bolesnika s jako oslabljenom funkcijom bubrega ili jetre pokazuju da mu je

farmakokinetički i farmakodinamički profil sličan kao i u zdravih osoba. U tim okolnostima dozu ne

treba prilagođavati.

odobren

 

Pedijatrijska primjena u bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom i u onkoloških bolesnika

Šezdeset pet posto bolesnika uključenih u program ispitivanja teške kr nične neutropenije bilo je mlađe od 18 godina. Djelotvornost lijeka bila je u te dobne skupine nedvojbena, uključujući i većinu bolesnika s kongenitalnom neutropenijom. Nije bilo razlika u pr filu sigurnosti primjene u odnosu na bolesnike liječene zbog teške kronične neutropenije.

Podaci iz kliničkih ispitivanja u pedijatrijskih boles

ka pokazuju da su sigurnost i djelotvornost

primjene filgrastima u odraslih i djece na citotoksič

oj kemoterapiji slične.

 

nije

Preporuke o doziranju pedijatrijskim bolesn c ma jednake su onima za odrasle osobe na

mijelosupresijskoj citotoksičnoj kemoterap ji.

 

više

 

4.3 Kontraindikacije

.

 

koji

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili na bilo koju od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4

Lijek

 

Posebna upozoren a mjere opreza pri uporabi

Posebna upozorenja

Filgrastim se ne smije davati radi povećavanja doza citotoksične kemoterapije iznad preporučenih doza u terapijskim shemama (vidjeti niže).

Filgrastim se ne smije davati bolesnicima s teškom kongenitalnom neutropenijom (Kostmanov sindrom) u kojih citogenetski nalaz nije uredan (vidjeti niže).

Posebne mjere opreza u bolesnika s akutnom mijeloičnom leukemijom

Rast zloćudnih stanica

Čimbenik rasta granulocitnih kolonija može poticati rast mijeloičnih stanica in vitro, a mogući su slični učinci in vitro i na neke stanice koje nisu mijeloične.

Sigurnost i djelotvornost primjene filgrastima u bolesnika s mijelodisplastičnim sindromom i s kroničnom mijeloičnom leukemijom nije utvrđena. Stoga primjena filgrastima nije indicirana u tim

stanjima. Osobito je nužan oprez pri dijagnostičkom razlučivanju blastične transformacije pri kroničnoj mijeloičnoj leukemiji od akutne mijeloične leukemije.

Budući da su podaci o sigurnosti primjene i djelotvornosti u bolesnika sa sekundarnom akutnim mijeloičnom leukemijom (AML) ograničeni, filgrastim tim bolesnicima treba davati oprezno.

Sigurnost i djelotvornost primjene filgrastima u bolesnika s de novo AML-om mlađima od 55 godina i povoljnim citogenetskim nalazom [t(8;21), t(15;17) i inv(16)] nisu provjerene.

Ostale posebne mjere opreza

U bolesnika s osteoporoznim bolestima kosti u podlozi, koji primaju filgrastim duže od 6 mjeseci, može biti indicirano praćenje gustoće kosti.

Pri primjeni G-CSF-a prijavljene su rijetke plućne nuspojave, osobito intersticijska pneumonija. Bolesnici s plućnim infiltratima ili pneumonijom u nedavnoj anamnezi, mogu biti izloženi većem riziku. Pojava plućnih znakova, npr. kašlja, vrućice i dispneje, zajedno s radiološkim znakovima plućnih infiltrata i oštećenjem funkcije pluća mogu biti prvi znaci sindroma respiracijskog distresa

odraslih (Adult Respiratory Distress Syndrome, ARDS). U tim slučajevima filgrastim treba obustaviti

i uvesti primjereno liječenje.

odobren

 

Sindrom povećane propusnosti kapilara prijavljen je nakon primjene G-CSF-a, a karakteriziraju ga hipotenzija, hipoalbuminemija, edemi i hemokoncentracija. Bolesnike k ji razviju sindrom povećane propusnosti kapilara mora se pažljivo nadzirati i primijeniti uobičajenu simptomatsku terapiju, koja može uključivati i potrebu za intenzivnim liječenjem (vidjeti dio 4.8).

Posebne mjere opreza u onkoloških bolesnika

Leukocitoza

Broj bijelih krvnih stanica od 100 x 109/l ili već uoč je u manje od 5 % bolesnika koji su primali

više nije

filgrastim u dozama većima od 0,3 MIU/kg/dan (3 μg/kg/dan). Nije bilo prijava nuspojava koje bi se

mogle izravno pripisati leukocitozi tog stupnja. No sa stajališta mogućih rizika povezanih s jakom

leukocitozom, pri terapiji filgrastimom potrebno je u redovitim vremenskim razmacima, provjeravati

koji

/l, filgrastim treba

broj leukocita. Bude li broj leukocita nakon očekivanog smanjenja veći od 50 x 10

odmah obustaviti. No daje li se filgrastim za mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi, treba ga obustaviti, ili njegovu dozu smanjiti ako broj leukocita dosegne vrijednost > 70 x 109/l.

Rizici povezani s poveLijekćanim dozama kemoterapeutika

Nužan je poseban oprez pri liječenju bolesnika velikim dozama kemoterapeutika jer nije dokazano da se time postiže povoljniji ishod, a povećavanjem doza može se pojačati toksičnost, uključujući učinke na srce, pluća, živčani sustav kožu (molimo vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za određeni kemoterapeutik koji se daje).

Primjena filgrastima samog ne znači da će se spriječiti pojava trombocitopenije i anemije, izazvana mijelosupresijskom kemoterapijom. Zbog mogućnosti da se primijene veće doze kemoterapije (npr. pune doze prema propisanoj shemi), bolesnik može biti izložen većem riziku od trombocitopenije i anemije. Preporučuju se redovite kontrole hematokrita i broja trombocita. Nužan je poseban oprez pri primjeni jednog ili više kemoterapeutika za koje se zna da izazivaju jaku trombocitopeniju.

Pokazalo se da progenitorske stanice periferne krvi, mobilizirane filgrastimom, smanjuju jačinu i skraćuju trajanje trombocitopenije nakon mijelosupresijske ili mijeloablacijske kemoterapije.

Ostale posebne mjere opreza

Učinci filgrastima u bolesnika sa znatno smanjenim brojem mijeloidnih progenitorskih stanica nisu ispitani. Filgrastim djeluje prvenstveno na prekursore neutrofila, povećavajući tako broj neutrofila. Stoga u bolesnika sa smanjenim brojem prekursora odgovor u smislu povećanja broja neutrofila može

biti slabiji (npr. u onih liječenih ekstenzivnom radioterapijom ili kemoterapijom, te onih s tumorom infiltriranim u koštanu srž).

Postoje izvještaji o bolesti transplantata protiv primatelja (GvHD) kao i smrtnosti u pacijenata koji su nakon alogene transplantacije koštane srži dobivali G-CSF (vidjeti dio 5.1).

Pojačana hematopoetska aktivnost koštane srži, kao odgovor na liječenje čimbenikom rasta, bila je povezana s prolazno pozitivnim nalazima slikovnih metoda prikaza kostiju. To valja imati na umu pri tumačenju rezultata dobivenih tim tehnikama.

Posebne mjere opreza u bolesnika u kojih se obavlja mobilizacija progenitorskih stanica periferne krvi

Mobilizacija

Prospektivna, randomizirana usporedba dviju metoda mobilizacije (filgrastim sam, ili u kombinaciji s mijelosupresijskom terapijom) u iste populacije bolesnika nije obavljena. Stupanj varijacije između pojedinih bolesnika i između laboratorijskih metoda brojenja CD34+ stanica pokazuje da je izravna

usporedba između ispitivanja teška. Stoga je teško i preporučiti optimalnu metodu. Pri izboru metode mobilizacije valja uzeti u obzir sve ciljeve liječenja u određenog bolesnika.

stanica (2,0 x 106 CD34+ stanica/kg) ili da se u jednakom stupnjuodobrenubrza oporavak broja trombocita. Neki citotoksični lijekovi osobito su toksični za hematopo tske progenitorske stanice i mogu štetno

Prethodno liječenje citotoksičnim pripravcima

U bolesnika koji su prethodno primali ekstenzivnu mijelosupresijsku terapiju, mobilizacija

progenitorskih stanica periferne krvi možda neće biti dovoljna a se bije preporučeni minimalni broj

daju tijekom dužeg vremenskog razdoblja prije mobilizacije,nijemogu smanjiti prinos progenitorskih stanica. No pokazalo se da je primjena melfalana, karboplatina ili BCNU-a zajedno s filgrastimom

utjecati na njihovu mobilizaciju. Pripravci poput melfala a, karmustina (BCNU) i karboplatina, ako se

učinkovita u mobilizaciji progenitorskih stan ca. Kada se planira presađivanje progenitorskih stanica periferne krvi, preporučuje se postupak mob l zacije matičnih stanica planirati rano u tijeku liječenja

bolesnika. U tih bolesnika osobitu pozornost treba posvetiti broju mobiliziranih progenitorskih stanica

 

 

više

prije primjene velikih doza kemoterap e. Ako prinos nije zadovoljavajući prema gore navedenim

mjerilima, potrebno je razmotriti alternativne oblike liječenja, za koje nije nužna potpora

progenitorskim stanicama.

koji

 

Procjena prinosa progLijekn torskih stanica

Pri određivanju broja progenitorskih stanica prikupljenih u bolesnika koji prima filgrastim, posebnu pozornost treba posvetiti metodi kvantifikacije. Rezultati brojanja CD34+ stanica protočnom citometrijom kolebaju ovisno o preciznosti metodologije koja se koristi te stoga preporuke o broju stanica zasnovane na brojenju u drugim laboratorijima treba tumačiti s oprezom.

Statistička analiza odnosa između broja CD34+ stanica primijenjenih infuzijom i brzine oporavka broja trombocita nakon velikih doza kemoterapeutika pokazuje da je taj odnos složen, ali neprekidan.

Preporuka o minimalnom prinosu od 2,0 x 106 CD34+ stanica/kg temelji se na dosad objavljenim iskustvima, u kojima se postigla primjerena hematološka rekonstitucija. Čini se da prinosi veći od tog minimalnog koreliraju s bržim oporavkom, a prinosi manji od minimalnog koreliraju sa sporijim oporavkom.

Posebne mjere opreza u zdravih davatelja u kojih se obavlja mobilizacija progenitorskih stanica periferne krvi

Zdravi davatelj nema izravne kliničke koristi od mobilizacije progenitorskih stanica periferne krvi te o tom postupku treba razmišljati samo u svrhu alogenog presađivanja matičnih stanica.

Mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi treba razmatrati samo u davatelja koji zadovoljavaju uobičajene kliničke i laboratorijske kriterije prikladnosti za darovanje matičnih stanica. Osobitu pozornost treba posvetiti hematološkim vrijednostima i infektivnim bolestima.

Sigurnost i djelotvornost primjene filgrastima u zdravih davatelja mlađih od 16 godina i starijih od 60 godina nisu ispitane.

Prolazna trombocitopenija (trombociti < 100 x 109/l) nakon primjene filgrastima i nakon leukafereze zabilježena je u 35 % ispitanika. Među njima su i dva slučaja s trombocitima < 50 x 109/l, što je pripisano postupku leukafereze.

Treba li obaviti više od jedne leukafereze, nužan je poseban oprez u davatelja s trombocitima

< 100 x 109/l prije leukafereze; aferezu općenito ne treba izvoditi ako su trombociti < 75 x 109/l.

Leukafereza se ne smije provoditi u davatelja koji primaju antikoagulanse, kao ni u onih s poznatim poremećajima hemostaze.

Poraste li broj leukocita na > 70 x 109/l, filgrastim treba obustaviti ili njegovu dozu smanjiti.

Davatelje koji primaju G-CSF radi mobilizacije progenitorskih stanica pe ife ne krvi treba nadzirati sve dok se hematološki pokazatelji ne normaliziraju.

U zdravih davatelja koji su primali G-CSF uočene su prolazne cit

genetske promjene. Značaj tih

promjena u kontekstu mogućeg razvoja zloćudne hematološke

lesti nije poznat. U tijeku je

 

odobren

dugoročno praćenje sigurnosti primjene lijeka u davatel a. Ne može se isključiti rizik poticanja rasta

nije

 

 

klona zloćudnih mijeloičnih stanica. Preporučuje se da centar za aferezu vodi sustavnu dokumentaciju

o davateljima matičnih stanica tijekom najmanje 10 godi a, kako bi se osiguralo dugoročno praćenje

sigurnosti primjene.

više

 

Prijavljivani su česti, ali općenito asimptomatski slučajevi splenomegalije, te vrlo rijetki slučajevi

rupture slezene u zdravih davatelja nakon primjene G-CSF-a. Neki slučajevi rupture slezene imali su

 

koji

smrtni ishod. Stoga veličinu slezene treba pozorno nadzirati (npr. kliničkim pregledima, ultrazvukom).

Mogućnost rupture slezene treba uzeti u obzir u davatelja i/ili bolesnika koji se potuže na bol u

gornjem lijevom abdominalnom vadrantu ili vrhu lijevog ramena.

Lijek

 

Kod normalnih davatel a, plućne nuspojave (hemoptiza, plućno krvarenje, plućni infiltrati, dispneja i hipoksija) vrlo su rijetke u postmarketinškom periodu. U slučaju sumnje ili potvrđenih plućnih nuspojava, mora se razmotriti prekid liječenja filgrastimom te pružiti odgovarajuću medicinsku skrb.

Posebne mjere opreza u primatelja alogenih progenitorskih stanica periferne krvi mobiliziranih filgrastimom

Postojeći podaci pokazuju da imunološke interakcije između presađenih alogenih progenitorskih stanica periferne krvi i primatelja mogu biti povezane s većim rizikom od akutne transplantacijske bolesti, nego pri presađivanju koštane srži.

Posebne mjere opreza u bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom

Broj krvnih stanica

Treba pozorno nadzirati broj trombocita, osobito tijekom prvih tjedana primjene filgrastima. U bolesnika koji razviju trombocitopeniju, tj. kada je broj trombocita kontinuirano < 100 000/mm3, potrebno je razmotriti mogućnost povremenih prekida primjene ili smanjenja doze filgrastima.

Javljaju se i druge promjene u krvi, uključujući anemiju i prolazna povećanja broja mijeloičnih progenitorskih stanica, zbog čega treba pozorno nadzirati krvnu sliku.

Prijelaz u leukemiju ili mijelodisplastični sindrom

Pri dijagnosticiranju teških kroničnih neutropenija nužan je poseban oprez, kako bi ih se razlikovalo od drugih hematopoetskih poremećaja, npr. aplastične anemije, mijelodisplazije i mijeloične leukemije. Prije početka primjene lijeka treba napraviti kompletnu i diferencijalnu krvnu sliku, odrediti broj trombocita, evaluirati morfologiju koštane srži i obaviti kariotipizaciju.

U kliničkim ispitivanjima bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom koji su primali filgrastim, malom su se učestalošću (oko 3 %) javljali mijelodisplastični sindrom (MDS) ili leukemija. To je uočeno samo u bolesnika s kongenitalnom neutropenijom. MDS i leukemija su prirodne komplikacije bolesti i njihova povezanost s primjenom filgrastima nije jasna. U oko 12 % bolesnika s urednim citogenetskim nalazom prije početka primjene lijeka kasnije su, pri rutinskim kontrolama nađene abnormalnosti, uključivši monosomiju 7. Razvije li se u bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom citogenetska abnormalnost, potrebno je pažljivo odvagnuti rizike i koristi od dalje primjene filgrastima; javi li se MDS ili leukemija, filgrastim treba obustaviti. Za sada nije jasno može li dugotrajna primjena u bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom stvoriti predispoziciju za citogenetske abnormalnosti, MDS ili leukemijsku pretvorbu. Preporučuje se u bolesnika u pravilnim vremenskim razmacima (približno svakih 12 mjeseci) obavljati morfološke i citogenetske pretrage koštane srži.

Ostale posebne mjere opreza

 

Valja isključiti uzroke prolazne neutropenije, poput virusnih infekcija.

 

odobren

Povećanje slezene izravna je posljedica primjene filgrast ma. U 31 % bolesnika u ispitivanjima je

dokumentirana palpabilna splenomegalija. Radiografskinijezmjereno povećanje volumena javljalo se rano pri primjeni filgrastima i pokazivalo tendenciju k postizanju platoa. Pokazalo se da se povećavanje slezene usporava ili zaustavlja smanj njem doze, a u 3 % bolesnika morala se obaviti

splenektomija. Veličinu slezene treba redov to kontrolirati. Palpacija trbuha trebala bi biti dovoljna za

otkrivanje abnormalnog porasta volumena slezene.

 

 

više

U malog broja bolesnika javila se hematurija/proteinurija. Tu pojavu treba nadzirati redovitim

pretragama urina.

koji

 

 

 

Sigurnost i djelotvornostLijekprimjene u bolesnika s autoimunom neutropenijom nisu ispitane.

Posebne mjere opreza u bolesnika s HIV-infekcijom

Broj krvnih stanica

Treba pažljivo pratiti apsolutni broj neutrofila (ABN), osobito tijekom prvih nekoliko tjedana primjene filgrastima. Neki bolesnici mogu reagirati vrlo brzo, i znatnim povećanjem broja neutrofila već na prvu dozu filgrastima. Preporučuje se određivati ABN svakodnevno tijekom prva 2 do 3 dana primjene filgrastima. Potom ga treba nastaviti određivati najmanje dvaput na tjedan tijekom prva dva tjedna, a nakon toga jedanput na tjedan ili jedanput svaka dva tjedna tijekom primjene doze održavanja. Pri intermitentnoj primjeni 30 MIU (300 μg) filgrastima/dan moguća su velika kolebanja ABN tijekom vremena. Da bi se odredio stvarni ili pak najmanji ukupni broj neutrofila, preporučuje se uzorke krvi za to određivanje uzimati neposredno prije svake predviđene primjene filgrastima.

Rizik povezan s povećanim dozama mijelosupresijskih lijekova

Primjena filgrastima samog ne znači da će se spriječiti pojava trombocitopenije i anemije izazvana primjenom mijelosupresijskih lijekova. Zbog mogućnosti da se pri primjeni filgrastima daje više takvih lijekova, ili da se daju u većim dozama, bolesnik može biti izložen većem riziku od trombocitopenije i anemije. Preporučuju se redovite kontrole krvne slike (vidjeti gore).

Infekcije i zloćudne bolesti koje uzrokuju mijelosupresiju

Neutropenija može biti i posljedica infiltracije koštane srži uzročnicima oportunističkih infekcija, poput Mycobacterium avium kompleksa, ili zloćudnim tumorom, npr. limfomom. U bolesnika s poznatom infiltracijom uzročnicima infekcije ili zloćudnom bolešću valja, povrh primjene filgrastima za ispravljanje leukopenije, razmotriti i primjenu prikladnog lijeka za liječenje stanja u podlozi. Učinci filgrastima na neutropeniju prouzročenu infekcijom ili zloćudnom bolešću koja infiltrira koštanu srž nisu ispitani.

Posebne mjere opreza pri bolesti srpastih stanica

Pri primjeni filgrastima u bolesnika s anemijom srpastih stanica bilo je prijava kriza srpastih stanica, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom. Liječnik mora biti oprezan pri razmatranju primjene filgrastima u bolesnika s anemijom srpastih stanica i mora pažljivo procijeniti moguće rizike i koristi.

Pomoćne tvari

Biograstim sadržava sorbitol. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po napunjenoj štrcaljki, tj. zanemarive količine natrija.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Sigurnost i djelotvornost primjene filgrastima primijenjenog ist ga dana kada i mijelosupresijska

odobren

citotoksična kemoterapija nisu definitivno potvrđene. Zna ući koliko su mijeloične stanice koje se

brzo umnažaju osjetljive na mijelosupresijsku citotoksičnu kemoterapiju, primjena filgrastima ne

preporučuje se 24 sata prije ni 24 sata nakon kemoterapije. Preliminarni podaci u malog broja

bolesnika koji su istodobno primali filgrastim 5-fluorouracilnije upućuju na to da se neutropenija može

pojačati.

 

Moguće interakcije s drugim hematopoetskim čimbenicima rasta i citokinima u kliničkim

ispitivanjima još nisu istražene.

više

Budući da litij pospješuje otpuštanje neutrofila, mogao bi pojačati djelovanje filgrastima. Premda ta

interakcija nije formalno ispitana,kojinema dokaza da je štetna.

Trudnoća Lijek

4.6 Plodnost, trudnoća dojenje

Nema odgovarajućih podataka o primjeni filgrastima u trudnica. U literaturi ima izvješća o prolasku filgrastima kroz posteljicu u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Mogući rizici za ljude nisu poznati. Filgrastim se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako to doista nije nužno.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se filgrastim u majčino mlijeko u ljudi. Izlučivanje filgrastima u mlijeko životinja nije ispitano. Odluku o tome da li nastaviti/prekinuti dojenje ili nastaviti/prekinuti liječenje filgrastimom treba donijeti uzimajući u obzir korist dojenja za dijete u odnosu na korist liječenja filgrastimom za ženu.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Filgrastim neznatno ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Osjeti li bolesnik umor, treba biti oprezan pri upravljanju vozilom ili radu na strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

U kliničkim je ispitivanjima Biograstim primao 541 onkološki bolesnik i 188 zdravih dobrovoljaca. Profil sigurnosti primjene Biograstima određen u tim kliničkim ispitivanjima bio je podudaran s onim referentnog pripravka korištenog u tim ispitivanjima.

Sindrom povećane propusnosti kapilara, koji može biti životno ugrožavajući ukoliko se ne počne liječiti na vrijeme, prijavljen je manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) u bolesnika s rakom koji su na kemoterapiji i zdravih darivatelja u kojih se provodila mobilizacija progenitorskih stanica periferne krvi nakon primjene G-CSF-a; vidjeti dio 4.4 i odjeljak „Opis odabranih nuspojava“ dijela 4.8.

Nuspojave prema dosad objavljenim podacima, i njihova učestalost pri primjeni filgrastima niže su navedene.

Nuspojave su prema učestalosti razvrstane na sljedeći način:

Vrlo česte:

≥1/10

Česte:

≥1/100 do <1/10,

Manje česte:≥1/1000 do <1/100,

Rijetke:

≥1/10 000 do <1/1 000,

Vrlo rijetke:

<1/10 000

Nepoznate:

ne može se odrediti na temelju dostupnih po ataka

U svakoj skupini prema učestalosti, nuspojave su navedene silaznimodobrenslijedom prema ozbiljnosti.

Onkološki bolesnicinije

U kliničkim su ispitivanjima najučestalijevišenuspojav , koje su se mogle pripisati filgrastimu

primijenjenom u preporučenim dozama, b le blaga do umjerena bol u mišićno-koštanom sustavu koja

se javila u 10 % bolesnika, i jaka bol u mišićno-koštanom sustavu, koja se javila u 3 % bolesnika. Bol

u mišićno-koštanom sustavu obično se kontrolira standardnim analgeticima. Među manje učestale

 

koji

nuspojave ubrajaju se mokraćni p remećaji, pretežno blaga do umjerena dizurija.

U randomiziranim, placebom ontroliranim kliničkim ispitivanjima filgrastim nije povećao incidenciju

Lijek

 

nuspojava povezanih s citoto sičnom kemoterapijom. Među nuspojave koje su jednakom učestalošću

prijavljivane u bolesnika koji su primali filgrastim/kemoterapiju, kao i u onih koji su primali placebo/kemoterapiju, ubrajaju se mučnina i povraćanje, alopecija, proljev, umor, anoreksija, mukozitis, glavobolja, kašalj, kožni osip, bol u prsištu, opća slabost, grlobolja, konstipacija i neodređena bol.

Reverzibilni, o dozi ovisni, obično blagi do umjereni porast razina laktat-dehidrogenaze (LDH), alkalne fosfataze, mokraćne kiseline u serumu i gama-glutamiltransferaze (GGT) uočen je, redom, u oko 50 %, 35 %, 25 % i 10 % bolesnika pri primjeni filgrastima u preporučenim dozama.

Prijavljeni su slučajevi prolaznog sniženja krvnog tlaka, zbog kojeg nisu bile potrebne kliničke mjere.

Postoje izvještaji o bolesti transplantata protiv primatelja (GvHD) kao i smrtnosti kod pacijenata koji su nakon alogene transplantacije koštane srži dobivali G-CSF (vidjeti dio 5.1).

U bolesnika kojima je presađena koštana srž nakon prethodne primjene velikih doza kemoterapije bilo je povremenih prijava poremećaja krvnih žila, uključujući venookluzivnu bolest i poremećaje volumena tekućine. Uzročna povezanost s primjenom filgrastima nije dokazana.

U bolesnika koji su primali filgrastim bilo je vrlo rijetkih prijava kožnog vaskulitisa. Mehanizam pojave vaskulitisa u bolesnika koji primaju filgrastim nije poznat.

Bilo je povremenih prijava Sweetovog sindroma (akutna febrilna dermatoza). No budući da je značajan postotak tih bolesnika imao leukemiju, dakle stanje za koje se zna da je povezano sa Sweetovim sindromom, uzročna povezanost s filgrastimom nije dokazana.

Bilo je pojedinačnih slučajeva egzacerbacije reumatoidnog artritisa.

Prijavljeni su slučajevi pseudogihta kod bolesnika s karcinomom liječenih filgrastimom.

U nekim su slučajevima prijavljene rijetke plućne nuspojave, uključujući intersticijsku pneumoniju, plućni edem i plućne infiltrate, s posljedičnim zatajenjem disanja ili sindromom respiracijskog distresa odraslih (ARDS), koji mogu imati smrtni ishod (vidjeti dio 4.4).

Alergijske reakcije: U bolesnika koji su primali filgrastim prijavljivane su alergijske reakcije na početku primjene ili pri kasnijoj primjeni, uključujući anafilaksiju, kožni osip, urtikariju, angioedem, dispneju i hipotenziju. Sveukupno, prijave su bile češće nakon intravenske primjene. U nekim su slučajevima simptomi recidivirali pri ponovnoj primjeni, što je upućivalo na uzročno-posljedičnu povezanost. Bolesnicima s ozbiljnom alergijskom reakcijom filgrastim treba trajno obustaviti.

U bolesnika s anemijom srpastih stanica (vidjeti dio 4.4) prijavljeni su izoli ani slučajevi kriza srpastih stanica.

Organski sustav

 

 

Učestalost

 

Nuspojava

Poremećaji metabolizma i

 

Vrlo često

 

Povišena alkalna fosfataza,

prehrane

 

 

 

 

 

povišena LDH, povišena

 

 

 

 

 

 

odobren

 

 

 

 

 

 

mokraćna kiselina

Poremećaji živčanog sustava

 

Često

 

 

Glavobolja

Krvožilni poremećaji

 

Rijetko

nije

Poremećaj krvnih žila

 

 

 

Manje često

 

Sindrom povećane propusnosti

 

 

 

 

 

 

kapilara*

Poremećaji dišnog sustava,

 

Često

 

 

Kašalj, grlobolja

prsišta i sredoprsja

 

 

Vrlo r jetko

 

Plućni infiltrati

 

 

 

 

više

 

 

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često

 

Mučnina/povraćanje

 

 

 

Često

 

 

Konstipacija, anoreksija,

 

 

koji

 

 

proljev, mukozitis

 

 

 

 

 

 

Poremećaji jetre i žuč

 

Vrlo često

 

Povišeni GGT

Poremećaji kože i potkožnog

 

Često

 

 

Alopecija, kožni osip

tkiva

Lijek

 

 

 

 

 

Vrlo rijetko

 

Sweetov sindrom, kožni

 

 

 

 

 

vaskulitis

Poremećaji mišićno-koštanog

 

Vrlo često

 

Bol u prsištu, bol u mišićno-

sustava i vezivnog tkiva

 

 

 

 

koštanom sustavu

 

 

 

Vrlo rijetko

 

Egzacerbacija reumatoidnog

 

 

 

 

 

 

artritisa

Poremećaji bubrega i

 

Vrlo rijetko

 

Poremećaji mokraćnog sustava

mokraćnog sustava

 

 

 

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

 

Često

 

 

Umor, opća slabost

mjestu primjene

 

 

Manje često

 

Neodređena bol

 

 

 

Vrlo rijetko

 

Alergijska reakcija

*Vidjeti odjeljak „Opis odabranih nuspojava“ dijela 4.8.

Pri mobilizaciji progenitorskih stanica u perifernoj krvi zdravih davatelja

Najčešće prijavljivana nuspojava bila je blaga do umjerena, prolazna bol u mišićno-koštanom sustavu. Leukocitoza (leukociti > 50 x 109/l) je uočena u 41 %, a prolazna trombocitopenija (trombociti < 100 x 109/l) u 35 % davatelja nakon primjene filgrastima i leukafereze.

U zdravih davatelja koji su primali filgrastim bilo je prijava prolaznog i slabog povišenja alkalne fosfataze, LDH, AST i mokraćne kiseline; to nije imali nikakvih kliničkih posljedica.

Egzacerbacije artritičnih simptoma opažene su vrlo rijetko.

Bilo je vrlo rijetkih prijava simptoma koji su upućivali na jake alergijske reakcije.

U ispitivanjima s davateljima progenitorskih stanica periferne krvi prijavljivani su slučajevi glavobolje za koju se mislilo da je prouzročena filgrastimom.

U zdravih davatelja i u bolesnika prijavljivani su česti, općenito asimptomatski slučajevi splenomegalije, te vrlo rijetki slučajevi rupture slezene pri primjeni G-CSF-a (vidjeti dio 4.4).

U normalnih davatelja, u postmarketinškom periodu zabilježene su plućne nuspojave (hemoptiza, plućna hemoragija, infiltracija pluća, dispneja i hipoksija) (vidjeti dio 4.4).

Organski sustav

 

 

Učestalost

 

 

Nuspojava

Poremećaji krvi i limfnog

 

Vrlo često

 

 

Leukocitoza, trombocitopenija

sustava

 

 

Manje često

 

 

P remećaj slezene

Poremećaji metabolizma i

 

Često

 

 

Povišena alkalna fosfataza,

prehrane

 

 

 

 

 

povišena LDH

 

 

 

 

 

odobren

 

 

 

Manje često

 

 

Povišena AST, hiperuricemija

Poremećaji živčanog sustava

 

Vrlo često

 

 

Glavobolja

Krvožilni poremećaji

 

Manje često

nije

 

Sindrom povećane propusnosti

 

 

 

 

 

kapilara*

 

 

 

 

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog

 

Vrlo često

 

 

Bol u mišićno-skeletnom

sustava i vezivnog tkiva

 

više

 

 

sustavu

 

 

 

Man e često

 

 

Egzacerbacija reumatoidnog

 

 

 

 

 

 

artritisa

Opći poremećaji i reakcije na

 

Manje često

 

 

Jaka alergijska reakcija

mjestu primjene

 

koji

 

 

 

*Vidjeti odjeljak „Opis odabranih nuspojava“ dijela 4.8.

 

 

 

 

 

 

 

U bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom

 

 

 

 

Lijek

 

 

 

 

 

U bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom prijavljivane su nuspojave povezane s primjenom filgrastima; učestalost nekih s vremenom se smanjivala.

Najučestalije nuspojave koje su se mogle pripisati filgrastimu bile su bol u kostima i općenito bol u mišićno-koštanom sustavu.

Među ostale nuspojave ubrajaju se povećanje slezene, koje u neznatnom broju slučajeva može biti progresivno, te trombocitopenija. Bilo je prijava glavobolje i proljeva kratko vrijeme nakon početka primjene filgrastima, obično u manje od 10 % bolesnika. Prijavljivane su i anemija i epistaksa.

Bilo je prolaznog povišenja mokraćne kiseline u serumu, laktat dehidrogenaze i alkalne fosfataze, bez pojave kliničkih simptoma. Zabilježeno je i prolazno, umjereno sniženje glukoze u krvi u uvjetima bez gladovanja.

Nuspojave koje su možda bile povezane s primjenom filgrastima, obično zabilježene u < 2 % bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom, su reakcije na mjestu injekcije, glavobolja, hepatomegalija, artralgija, alopecija, osteoporoza i osip.

Tijekom dugotrajne primjene u 2 % bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom prijavljen je vaskulitis. Bilo je malobrojnih prijava proteinurije/hematurije.

 

 

 

nije

odobren

 

 

više

 

 

koji

 

 

Lijek

 

 

 

 

 

 

 

Organski sustav

Učestalost

Nuspojava

Poremećaji krvi i limfnog

Vrlo često

Anemija, splenomegalija

sustava

Često

Trombocitopenija

 

Manje često

Poremećaj slezene

Poremećaji metabolizma i

Vrlo često

Snižena glukoza, povišena

prehrane

 

alkalna fosfataza, povišena

 

 

LDH, hiperuricemija

Poremećaji živčanog sustava

Često

Glavobolja

Poremećaji dišnog sustava,

Vrlo često

Epistaksa

prsišta i sredoprsja

 

 

Poremećaji probavnog sustava

Često

Proljev

Poremećaji jetre i žuči

Često

Hepatomegalija

Poremećaji kože i potkožnog

Često

Alopecija, kožni vaskulitis, bol

tkiva

 

na mjestu injekcije, osip

Poremećaji mišićno-koštanog

Vrlo često

Bol u mišićno-koštanom sustavu

sustava i vezivnog tkiva

 

 

Često

Osteoporoza

 

 

 

 

Poremećaji bubrega i

Manje često

Hematurija, proteinurija

mokraćnog sustava

 

 

U bolesnika s HIV-om

Jedine nuspojave koja su se u kliničkim ispitivanjima dosljedno držale povezanima s primjenom

filgrastima bile su bol u mišićno-koštanom sustavu, pret žno slaba

umjerena bol u kostima i

odobren

mijalgija. Njihova incidencija bila je slična onoj prijavl noj u onkoloških bolesnika.

Povećanje slezene povezano s primjenom filgrastimanijeprijavljeno je u < 3 % bolesnika. U svim

slučajevima ono je pri pregledima bilo blago do umj reno, a klinički je tijek bio dobroćudan; ni u

jednog bolesnika nije dijagnosticiran hipersplenizam i ni u jednog nije obavljena splenektomija.

Povećanje slezene je čest nalaz u bolesn kavišes HIV-infekcijom i u različitim je stupnjevima prisutno u većine bolesnika s AIDS-om, no moguća povezanost s primjenom filgrastima nije jasna.

Organski sustav

 

 

Učestalost

Nuspojava

 

 

koji

 

Poremećaji krvi i limfnog

 

Često

Poremećaj slezene

sustava

 

 

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog

 

Vrlo često

Bol u mišićno-koštanom sustavu

sustava i vezivnog tkiva

 

 

 

 

Lijek

 

 

Opis odabranih nuspojava

 

 

 

Slučajevi sindroma povećane propusnosti kapilara uz primjenu G-CSF-a prijavljeni su nakon stavljanja lijeka na tržište. Obično su se javili u bolesnika s uznapredovalom malignom bolesti, sepsom, bolesnika koji su uzimali kemoterapiju s više lijekova ili bolesnika na aferezi (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nije prijavljen nijedan slučaj predoziranja.

Pri prekidu primjene filgrastima broj neutrofila u perifernoj krvi obično se za 1 do 2 dana smanji za 50 %, a 1 do 7 dana nakon toga ponovno se normalizira.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Imunostimulatori, faktori stimulacije rasta kolonija, ATK oznaka: L03AA02

Biograstim je biosličan lijek. Detaljnije informacije dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Ljudski G-CSF je glikoprotein koji regulira proizvodnju i otpuštanje funkcionalnih neutrofila iz koštane srži. Biograstim, koji sadrži r-metHuG-CSF (filgrastim), uzrokuje izrazit porast broja neutrofila u perifernoj krvi unutar 24 sata, i neznatan porast broja monocita. U nekih bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom filgrastim može inducirati i neznatan porast broja eozinofila i bazofila u cirkulaciji u odnosu na broj prije primjene lijeka; neki od tih bol snika mogu prije početka primjene lijeka imati bazofiliju ili eozinofiliju. Porast broja neutrofila ovisan je o dozi u rasponu

preporučenih doza. Funkcija filgrastimom induciranih neutrofila je n

rmalna ili pojačana, što je

dokazano testovima za procjenu kemotaksije i fagocitnih funkcija. Po

k čanju primjene filgrastima

broj neutrofila u perifernoj krvi obično se za 1 do 2 dana smanji za 50 %, a 1 do 7 dana nakon toga

ponovno se normalizira.

odobren

 

Primjenom filgrastima u bolesnika koji primaju citotoksičnu kemoterapiju značajno se smanjuju

incidencija i težina i skraćuje trajanje neutropenije i febrilne neutropenije. Primjenom filgrastima

značajno se skraćuje trajanje febrilne neutrop nij , vrijemenijeprimjene antibiotika i trajanje

hospitalizacije nakon indukcijske kemoterap je zbog akutne mijeloične leukemije i nakon presađivanja

koštane srži, kojemu je prethodila mijeloablacvišejska terapija. Ni pri jednom od tih postupaka nije se smanjila incidencija vrućice nikojidokument ranih infekcija. U bolesnika kojima je nakon mijeloablacijske terapije presađena koštana srž nije se skratilo vrijeme trajanja vrućice.

Primjenom filgrastima, samog ili na on kemoterapije, mobiliziraju se hematopoetske progenitorske stanice u perifernoj Lijekkrvi. Autologne progenitorske stanice periferne krvi mogu se izdvojiti, i ponovno dati infuzijom nakon v likih doza citotoksične kemoterapije, bilo umjesto presađivanja koštane srži, bilo zajedno s njim. Infuz om progenitorskih stanica periferne krvi ubrzava se hematopoetski oporavak, skraćuje se trajanje rizika od hemoragijskih komplikacija i smanjuje potreba za transfuzijama trombocita.

U primatelja alogenih progenitorskih stanica periferne krvi mobiliziranih filgrastimom značajno brže nastupa hematološki oporavak, čime se, u usporedbi s presađivanjem koštane srži, značajno skraćuje vrijeme do oporavka trombocita bez primijenjene potpore.

Jedna retrospektivna Europska studija koja ocjenjuje primjenu G-CSF nakon presađivanja alogenih stanica koštane srži kod bolesnika koji boluju od akutne leukemije ukazala je na povećan rizik bolesti davatelja protiv primatelja (GvHD), smrtnosti povezane s terapijom (TRM – treatment related mortality) i smrtnosti nakon davanja G-SCF-a. U odvojenoj retrospektivnoj međunarodnoj studiji kod bolesnika s akutnom i kroničnom mijeloičnom leukemijom nije primijećen učinak na rizik od razvoja GvHD-a, smrtnosti povezane s terapijom te smrtnosti općenito. Meta analizom studija alogenih presađivanja, uključujući rezultate devet prospektivnih randomiziranih istraživanja, osam retrospektivnih studija te jedne studije istraživanja parova nisu pronađeni učinci na rizik od razvoja akutnog GvHD-a, kao i kroničnog GvHD-a ili rane smrtnosti povezane s terapijom.

Relativni rizik (95% CI) za GvHD i TRM nakon terapije G-CSF-om nakon transplantacije koštane

srži

 

 

 

 

 

 

Publikacija

Period studije

N

Gradus akutnog

Kronični

TRM

 

 

 

GvHD-a

GvHD

 

 

 

 

II-IV

 

 

 

Metaanaliza

1986–2001a

1,08

 

1,02

0,70

(2003)

 

 

(0,87, 1,33)

(0,82, 1,26)

(0,38, 1,31)

Europska

1992–2002b

1,33

 

1,29

1,73

retrospektivna

 

 

(1,08,

1,64)

(1,02, 1,61)

(1,30, 2,32)

studija (2004)

 

 

 

 

 

 

Međunarodna

1995–2000b

1,11

 

1,10

1,26

retrospektivna

 

 

(0,86, 1,42)

(0,86, 1,39)

(0.95, 1,67)

studija (2006)

 

 

 

 

 

 

aAnaliza uključuje studije koje se odnose na presađivanje koštane srži u tome periodu; neke studije koristile su GM-CSF (čimbenik rasta granulocitnih-makrofagnih kolonija)

bAnaliza uključuje bolesnika koji su u tome periodu podvrgnuti presađivanju koštane srži

Primjenom filgrastima u zdravih davatelja u svrhu mobilizacije progenitorskih stanica periferne krvi

prije alogenog presađivanja tih stanica, u većine se davatelja dvjema leukaferezama prikupi 4 x 106

kongenitalnom, cikličkom i idiopatskom neutropenijom) induciraodobrense održivi porast ukupnog broja neutrofila u perifernoj krvi i smanjuje incidencija infekcija i s njima povezanih događaja.

CD34+ stanica po kg tjelesne težine davatelja. Zdravim se davateljima daje doza od 10 μg/kg/dan supkutano tijekom 4 do 5 uzastopnih dana.

Davanjem filgrastima bolesnicima, djeci i odraslima, s teškom kr nič m neutropenijom (teškom

omogućava predviđeno doziranje antivirotika i/ili mijelosupresijskihnije lijekova. Nema dokaza da se u bolesnika s HIV-infekcijom, koji primaju filgrastim, pojačava replikacija HIV-a.

Primjenom filgrastima u bolesnika s HIV-infekcijom održava se normalan broj neutrofila, čime se

Pokazalo se da G-CSF, kao i ostali hematopoetski čimbenici rasta, stimulira ljudske endotelne stanice in vitro.

 

više

Djelotvornost i sigurnost primjene Bi grastima ispitane su u randomiziranim, kontroliranim

koji

 

ispitivanjima III. faze u bolesnica/b lesnika s rakom dojke, rakom pluća i ne-Hodgkinovim limfomom. Nije bilo relevantnihLijekrazli a između Biograstima i referentnog pripravka u trajanju teške neutropenije ni u incidenciji febrilne neutropenije.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Randomizirano, jednostruko slijepo, s jednom dozom, ukriženo ispitivanje u 196 zdravih dragovoljaca pokazalo je da je farmakokinetički profil Biograstima i pri supkutanoj i pri intravenskoj primjeni bio usporediv s farmakokinetičkim profilom referentnog lijeka.

Pokazalo se da klirens filgrastima i nakon supkutane i nakon intravenske primjene slijedi obrazac farmakokinetičkih procesa prvog reda. Poluvijek eliminacije filgrastima je 3,5 sati, a klirens oko

0,6 ml/min/kg. Pri neprekidnoj infuziji filgrastima tijekom razdoblja do 28 dana u bolesnika koji su se oporavljali nakon presađivanja autologne koštane srži nije bilo znakova nakupljanja lijeka, a poluvijek eliminacije bio je usporediv. Postoji pozitivna linearna korelacija između doze i serumske koncentracije filgrastima, bez obzira daje li se intravenski ili supkutano. Nakon supkutane primjene u preporučenim dozama, koncentracije u serumu održavale su se iznad 10 ng/ml tijekom 8 do 16 sati. Volumen distribucije u krvi iznosi oko 150 ml/kg.

Farmakokinetički profili Biograstima i referentnog lijeka bili su u onkoloških bolesnika usporedivi i nakon jednokratne i nakon višekratnih doza.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene
Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, genotoksičnosti i lokalne podnošljivosti.
Neklinički podaci dobiveni ispitivanjima toksičnosti opetovanih doza upućuju na farmakološke učinke, uključujući porast broja leukocita, mijeloičnu hiperplaziju u koštanoj srži, ekstramedularnu hematopoezu i povećanje slezene.
Nije uočen učinak na plodnost štakora (muških i ženskih), kao ni utjecaj na gestaciju. Filgrastim se nije pokazao teratogenim u štakora i kunića. Povećana incidencija gubitka zametaka uočena je u kunića, no nije bilo nikakvih malformacija.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Popis pomoćnih tvari

Acetatna kiselina, ledena

Natrijev hidroksid

Sorbitol (E420)

Polisorbat 80

Voda za injekcije

6.2

Inkompatibilnosti

 

odobren

 

 

 

Biograstim se ne smije razrjeđivati otopinom natrijeva klorida.

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onihnijenavedenih u dijelu 6.6.

 

 

 

više

Razrijeđeni se filgrastim može adsorbirati na staklene i plastične materijale, osim ako je razrijeđen

kako je navedeno u dijelu 6.6.

koji

 

6.3

Rok valjanosti

 

30 mjeseci.

 

Nakon razrjeđivanja:LijekDokazana je kemijska i fizikalna stabilnost razrijeđene otopine za infuziju tijekom 24 sata pri temperaturi od 2o - 8o C. S mikrobiološkog stajališta, lijek treba primijeniti odmah. Ne primijeni li se odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja do primjene odgovornost su korisnika, te ne bi trebali biti dulji od 24 sata pri temperaturi od 2o - 8o C, uz uvjet da je razrjeđivanje provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2o C - 8o C).

Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Napunjena štrcaljka od stakla tipa I, s trajno pričvršćenom iglom od nehrđajućeg čelika, sa ili bez sigurnosne naprave koja sprječava ozljede zbog uboda iglom i ponovnu uporabu.

Pakiranje sadrži 1, 5 ili 10 napunjenih štrcaljki s 0,5 ml otopine ili višestruka pakiranja s 10 (2 pakiranja od 5) napunjenih štrcaljki s 0,5 ml otopine.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Po potrebi, Biograstim se može razrijediti u 5% -tnoj otopini glukoze za infuziju (50 mg/ml).

Ne preporučuje se razrjeđivanje lijeka do koncentracija nižih od 0,2 MIU (2 μg) po mililitru.

Prije uporabe otopinu treba vizualno pregledati. Uporabiti se smije samo bistra otopina bez čestica.

Za bolesnike koji primaju filgrastim razrijeđen do koncentracija nižih od 1,5 MIU (15 μg) po mililitru, otopini treba dodati ljudski serumski albumin u konačnoj koncentraciji od 2 mg/ml.

Primjer: Konačnom volumenu otopine lijeka od 20 ml, koji sadrži ukupnu dozu filgrastima manju od 30 MIU (300 μg), treba dodati 0,2 ml 20%-tne otopine ljudskog albumina (200 mg/ml).

Kada se razrjeđuje u 5%-tnoj otopini glukoze (50 mg/ml), Biograstim je kompatibilan sa staklom i različitim vrstama plastike, uključujući PVC, poliolefin (kopolimer polipropile a i polietilena) i polipropilen.

Biograstim ne sadržava konzervanse. Imajući u vidu mogući rizik mikro iološke kontaminacije,

štrcaljke s Biograstimom namijenjene su isključivo jednokratnoj up rabi.

Slučajno izlaganje temperaturama zamrzavanja ne utječe štetno na stabilnost Biograstima.

 

 

 

 

odobren

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

 

 

 

nije

 

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

AbZ-Pharma GmbH

koji

više

 

 

Graf-Arco-Straße 3

 

 

89079 Ulm

 

 

 

Njemačka

 

 

 

 

 

 

 

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/08/450/001

EU/1/08/450/002

EU/1/08/450/003

EU/1/08/450/004

EU/1/08/450/009

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 15. rujna 2008.

Datum posljednje obnove: 25. srpnja 2013.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

 

 

 

nije

odobren

 

 

više

 

 

koji

 

 

Lijek

 

 

 

 

 

 

 

1. NAZIV LIJEKA
Biograstim 48 MIU /0,8 ml otopina za injekciju ili infuziju
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan ml otopine za injekciju ili infuziju sadrži 60 milijuna internacionalnih jedinica [MIU] (600 μg) filgrastima.
Jedna napunjena štrcaljka sadrži 48 MIU (480 μg) filgrastima u 0,8 ml otopine za injekciju ili infuziju.
Filgrastim (rekombinantni metionil ljudski čimbenik rasta granulocitnih kolonija) proizveden je tehnologijom rekombinantne DNK u bakteriji Escherichia coli K802.
Pomoćna tvar s poznatim učinkom
Jedan ml otopine sadrži 50 mg sorbitola.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

 

odobren

3.

FARMACEUTSKI OBLIK

 

 

Otopina za injekciju ili infuziju.

 

 

Bistra, bezbojna otopina.

 

nije

 

 

 

4.

KLINIČKI PODACI

 

 

 

 

 

 

4.1

Terapijske indikacije

više

 

 

 

 

 

 

 

koji

 

 

Biograstim je indiciran za skraćivan e trajanja neutropenije i smanjenje incidencije febrilne

neutropenije u bolesnika s malignim b

lestima koji se liječe citotoksičnom kemoterapijom (osim

kronične mijeloične leukemije mijel

displastičnih sindroma) i za skraćivanje trajanja neutropenije u

bolesnika koji su prije presađivanja oštane srži primili mijeloablacijsku terapiju, izloženih

 

Lijek

 

 

 

povećanom riziku od produlj ne, teške neutropenije. Sigurnost i djelotvornost primjene filgrastima slične su u odraslih u d ce koja primaju citotoksičnu kemoterapiju.

Biograstim je indiciran za mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi (PBPC).

U bolesnika, djece i odraslih, s teškom kongenitalnom cikličkom ili idiopatskom neutropenijom i apsolutnim brojem neutrofila (ABN) ≤ 0,5 x 109/l, kao i s teškim ili rekurentnim infekcijama u anamnezi, dugotrajna primjena Biograstima se koristi za povećanje broja neutrofila i za smanjenje incidencije i skraćivanje trajanja događaja povezanih s infekcijama.

Biograstim je indiciran za liječenje perzistentne neutropenije (ABN 1,0 x 109/l ili manji) u bolesnika s uznapredovalom HIV-infekcijom, sa svrhom da se smanji rizik od bakterijskih infekcija, kada druge mogućnosti liječenja neutropenije nisu prikladne.

4.2Doziranje i način primjene

Posebni zahtjevi

Terapija filgrastimom se smije davati samo u suradnji s onkološkim centrom s iskustvom u liječenju čimbenikom rasta granulocitnih kolonija (granulocyte-colony stimulating factor, G-CSF) i hematologijom a koji raspolažu potrebnim dijagnostičkim mogućnostima. Postupke mobilizacije i

afereze treba obavljati u suradnji s onkološko-hematološkim centrom čiji djelatnici imaju prihvatljivo iskustvo na tom području i u kojem se na ispravan način mogu pratiti hematopoetske progenitorske stanice.

Utvrđeni protokol citotoksične kemoterapije

Preporučena doza filgrastima je 0,5 MIU (5 μg)/kg/dan. Prva doza filgrastima smije se dati najranije 24 sata nakon citotoksične kemoterapije. Filgrastim se može davati svakodnevno supkutanim injekcijama ili u intravenskoj infuziji tijekom 30 minuta, razrijeđen otopinom glukoze 50 mg/ml (5 %) za infuziju (za upute o razrjeđivanju vidjeti dio 6.6).

U većini slučajeva daje se prednost supkutanoj primjeni. Prema nekim podacima iz ispitivanja jednokratnih doza, pri intravenskoj primjeni može se skratiti trajanje učinka lijeka. Kliničko značenje tog nalaza u uvjetima višekratnog doziranja nije jasno. Izbor puta primjene treba ovisiti o kliničkim okolnostima u svakom pojedinom slučaju. U randomiziranim kliničkim ispitivanjima davala se supkutano doza od 23 MIU (230 μg)/m2/dan (4,0 do 8,4 μg/kg/dan).

Filgrastim treba davati svakodnevno, sve dok ne prođe razdoblje očekivanih najnižih vrijednosti broja neutrofila i dok se njihov broj ne normalizira. Očekuje se da će primjena filgrastima nakon dokazano citotoksične kemoterapije za solidne tumore, limfome i limfocitne leukemije trajati do 14 dana.

Njegova će primjena nakon indukcijske i konsolidacijske terapije akutne mij loične leukemije možda trajati znatno dulje (do 38 dana), ovisno o vrsti, dozi i shemi primijenjene citotoksične kemoterapije.

U bolesnika koji primaju citotoksičnu kemoterapiju, 1 do 2 dana nakon početka primjene filgrastima obično nastupi prolazni porast broja neutrofila. No da bi se terapijski odgovor održao, primjena

filgrastima ne smije se prekinuti prije nego što prođ

razdoblje čekivanih najnižih vrijednosti broja

 

 

odobren

neutrofila i dok se broj neutrofila ne normalizira. Ne pr poručuje se prerana obustava filgrastima, tj.

obustava prije vremena očekivanog najmanjeg broja

eutrofila.

nije

 

Bolesnici s presađenom koštanom srži i prethodnom mijeloablacijskom terapijom

Preporučena dnevna doza filgrastima je 1,0 MIU (10 μg)/kg/dan u infuziji tijekom 30 minuta ili

tijekom 24 sata, ili 1,0 MIU (10 μg)/kg/dan u kontinuiranoj supkutanoj infuziji tijekom 24 sata.

 

 

više

Filgrastim treba razrijediti u 20 ml 50 mg/ml (5 %) otopine glukoze za infuziju (za upute o

razrjeđivanju vidjeti dio 6.6).

koji

 

 

 

Prvu dozu filgrastima treba dati najranije 24 sata nakon citotoksične kemoterapije i unutar 24 sata nakon infuzije koštane srži.

Nakon što prođe najizraženije smanjenje broja neutrofila, dnevnu dozu filgrastima treba titrirati prema

odgovoru neutrofila,Lijekprema niže navedenoj shemi.

 

Broj neutrofila

Prilagođavanje doze filgrastima

> 1,0 x 109/l tijekom 3 uzastopna dana

Smanjiti na 0,5 MIU (5 μg)/kg/dan

Potom, ako je ukupni broj neutrofila

Obustaviti filgrastim

>1,0x109/l tijekom najmanje 3 uzastopna dana

 

Smanji li se ABN tijekom trajanja terapije na < 1,0 x 109/l, dozu filgrastima treba ponovno povećavati u skladu s gornjom shemom.

Za mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi u bolesnika s presađenim autolognim progenitorskim stanicama periferne krvi nakon mijelosupresijske ili mijeloablacijske terapije.

Kada se daje sam, preporučena doza filgrastima za mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi je 1,0 MIU (10 μg)/kg/dan u kontinuiranoj supkutanoj infuziji tijekom 24 sata, ili u jednokratnoj supkutanoj injekciji jedanput na dan tijekom 5 do 7 uzastopnih dana. Za infuziju je filgrastim potrebno razrijediti u 20 ml 50 mg/ml (5 %) otopine glukoze za infuziju (za upute o razrjeđivanju vidjeti dio

6.6). Vrijeme i broj leukafereza: obično su dovoljne 1-2 leukafereze, 5. i 6. dan. U drugim okolnostima možda će trebati veći broj leukafereza. Primjenu filgrastima treba nastaviti do zadnje leukafereze.

Preporučena doza za mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi nakon mijelosupresijske kemoterapije je 0,5 MIU (5 μg)/kg/dan u supkutanoj injekciji jedanput na dan, od prvog dana po okončanju kemoterapije do prolaska očekivanog najmanjeg broja neutrofila i do normalizacije njihova broja. Leukaferezu treba obavljati tijekom razdoblja u kojem ABN s < 0,5x109/l poraste na > 5,0 x 109/l. U bolesnika koji nisu primili ekstenzivnu kemoterapiju, često je dovoljna jedna leukafereza. U drugim se okolnostima preporučuju dodatne leukafereze.

Za mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi u zdravih davatelja prije presađivanja alogeničnih progenitorskih stanica periferne krvi

Za mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi u zdravih davatelja filgrastim treba davati u dozi od 1,0 MIU (10 μg)/kg/dan supkutano tijekom 4-5 uzastopnih dana. Leukaferezu treba početi 5. dan i nastaviti do 6. dana, bude li potrebno, da se prikupi 4 x 106 CD34+ stanica/kg tjelesne težine primatelja.

Bolesnici s teškom kroničnom neutropenijom

odobren

Kongenitalna neutropenija

Preporučena početna doza je 1,2 MIU (12 μg)/kg/dan supkutano, u jednokratnoj ili u podijeljenim dozama.

Idiopatska ili ciklička neutropenija

nije

Preporučena početna doza je 0,5 MIU (5 μg)/kg/dan supkutano, u jednokratnoj ili u podijeljenim

dozama

 

Prilagođavanje doze

broja neutrofila nužna je dugotrajna pr mjenavišelijeka. Nakon jednog do dva tjedna primjene, početna se doza može udvostručiti, ili pak prep l viti, ovisno o bolesnikovu odgovoru. Potom se doza može

Filgrastim treba davati svakodnevno u supkutanim injekcijama, sve dok broj neutrofila ne dosegne

1,5 x 109/l i dok se ne bude održavao na toj li

oj vrijednosti. Nakon što se postigne odgovor, treba

odrediti minimalnu učinkovitu dozu za održa

anje te razine neutrofila. Za održavanje primjerenog

individualno prilagođavati svakojiih 1 do 2 tjedna, kako bi se broj neutrofila održavao na vrijednostima između 1,5 x 109/l i 10 x 109/l. U bolesnika s teškim infekcijama može se razmotriti brže prilagođavanje doze. U klinič im je ispitivanjima u 97 % ispitanika koji su odgovarali na terapiju, kompletan odgovor post gnut pri dozi od ≤ 2,4 MIU (24 μg)/kg/dan. Dugoročna sigurnost primjene doza većih od 2,4 MIU (24 μg)/kg/dan u bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom nije

provjerena.

Lijek

 

Bolesnici s HIV-infekcijom

Za korekciju neutropenije

Preporučena početna doza je 0,1 MIU (1 μg)/kg/dan svakoga dana u supkutanoj injekciji, i može se titrirati do najviše 0,4 MIU (4 μg)/kg/dan, do postizanja normalnog broja neutrofila, koji će biti moguće i održavati (ABN > 2,0 x 109/l). U kliničkim je ispitivanjima > 90 % ispitanika odgovorilo na te doze, a medijan vremena potrebnog za korekciju neutropenije iznosio je 2 dana.

U malog broja bolesnika (< 10 %) za ispravljanje neutropenije bile su nužne doze do 1,0 MIU (10 μg)/kg/dan.

Za održavanje normalnog broja neutrofila

Nakon što prođe neutropenija, potrebno je odrediti minimalnu djelotvornu dozu za održavanje normalnog broja neutrofila. Preporučuje se početno prilagođavanje doze na 30 MIU (300 μg) u supkutanoj injekciji svaki drugi dan. Može se pokazati da je za održavanje broja neutrofila na razini > 2,0 x 109/l potrebno dalje prilagođavanje doze, što se određuje na temelju apsolutnog broja

bolesnikovih neutrofila. U kliničkim je ispitivanjima za održavanje ukupnog broja neutrofila na vrijednostima > 2,0 x 109/l trebala doza od 30 MIU (300 μg)/dan tijekom 1 do 7 dana na tjedan, a medijan učestalosti doza iznosio je 3 dana na tjedan. Za održavanje ABN na vrijednostima > 2,0 x 109/l u nekih će bolesnika možda biti nužna dugotrajna primjena lijeka.

Posebne populacije

Stariji bolesnici

U klinička ispitivanja filgrastima bio je uključen i mali broj starijih bolesnika, no posebna ispitivanja u te dobne skupine nisu provedena te se ne mogu dati ni specifične preporuke o doziranju.

Bolesnici s oslabljenom funkcijom bubrega ili jetre

Ispitivanja filgrastima u bolesnika s jako oslabljenom funkcijom bubrega ili jetre pokazuju da mu je farmakokinetički i farmakodinamički profil sličan kao i u zdravih osoba. U tim okolnostima dozu ne treba prilagođavati.

Pedijatrijska primjena u bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom i u onkoloških bolesnika

Šezdeset pet posto bolesnika uključenih u program ispitivanja teške kronične neutropenije bilo je mlađe od 18 godina. Djelotvornost lijeka bila je u te dobne skupine nedvojbe a, uključujući i većinu bolesnika s kongenitalnom neutropenijom. Nije bilo razlika u profilu sigurnosti primjene u odnosu na bolesnike liječene zbog teške kronične neutropenije.

Preporuke o doziranju pedijatrijskim bolesnicima jednake su odobrenonima za odrasle osobe na mijelosupresijskoj citotoksičnoj kemoterapiji.

Podaci iz kliničkih ispitivanja u pedijatrijskih bolesnika pokazuju da su sigurnost i djelotvornost primjene filgrastima u odraslih i djece na citotoksičnoj kemoterapiji slične.

nije

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili na bilo koju od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

 

koji

više

Posebna upozorenja

 

 

 

Filgrastim se ne smije davati radi povećavanja doza citotoksične kemoterapije iznad preporučenih

doza u terapijskim shemama (vidjeti niže).

Filgrastim se ne smijeLijekdavati bolesnicima s teškom kongenitalnom neutropenijom (Kostmanov sindrom) u kojih citogenetski nalaz nije uredan (vidjeti niže).

Posebne mjere opreza u bolesnika s akutnom mijeloičnom leukemijom

Rast zloćudnih stanica

Čimbenik koji stimulira granulocitne kolonije može poticati rast mijeloičnih stanica in vitro, a mogući su slični učinci in vitro i na neke stanice koje nisu mijeloične.

Sigurnost i djelotvornost primjene filgrastima u bolesnika s mijelodisplastičnim sindromom i s kroničnom mijeloičnom leukemijom nije utvrđena. Stoga primjena filgrastima nije indicirana u tim stanjima. Osobito je nužan oprez pri dijagnostičkom razlučivanju blastične transformacije pri kroničnoj mijeloičnoj leukemiji od akutne mijeloične leukemije.

Budući da su podaci o sigurnosti primjene i djelotvornost u bolesnika sa sekundarnom akutnim mijeloičnom leukemijom (AML) ograničeni, filgrastim tim bolesnicima treba davati oprezno.

Sigurnost i djelotvornost primjene filgrastima u bolesnika s de novo AML-om mlađima od 55 godina i povoljnim citogenetskim nalazom [t(8;21), t(15;17) i inv(16)] nisu provjerene.

Ostale posebne mjere opreza

U bolesnika s osteoporoznim bolestima kosti u podlozi, koji primaju filgrastim duže od 6 mjeseci, može biti indicirano praćenje gustoće kosti.

Pri primjeni G-CSF-a prijavljene su rijetke plućne nuspojave, osobito intersticijska pneumonija. Bolesnici s plućnim infiltratima ili pneumonijom u nedavnoj anamnezi, mogu biti izloženi većem riziku. Pojava plućnih znakova, npr. kašlja, vrućice i dispneje, zajedno s radiološkim znakovima plućnih infiltrata i oštećenjem funkcije pluća mogu biti prvi znaci sindroma respiracijskog distresa odraslih (Adult Respiratory Distress Syndrome, ARDS). U tim slučajevima filgrastim treba obustaviti i uvesti primjereno liječenje.

Sindrom povećane propusnosti kapilara prijavljen je nakon primjene G-CSF-a, a karakteriziraju ga hipotenzija, hipoalbuminemija, edemi i hemokoncentracija. Bolesnike koji razviju sindrom povećane propusnosti kapilara mora se pažljivo nadzirati i primijeniti uobičajenu simptomatsku terapiju, koja može uključivati i potrebu za intenzivnim liječenjem (vidjeti dio 4.8).

Posebne mjere opreza u onkoloških bolesnika

 

 

Leukocitoza

 

 

Broj bijelih krvnih stanica od 100 x 109/l ili veći uočen je u manje

5 % bolesnika koji su primali

 

odobren

filgrastim u dozama većima od 0,3 MIU/kg/dan (3 μg/kg/dan). Nije bilo prijava nuspojava koje bi se mogle izravno pripisati leukocitozi tog stupnja. No sa stajališta m gućih rizika povezanih s jakom

broj leukcita. Bude li broj leukocita nakon očekivanog smanj nja veći od 50 x 109/l, filgrastim treba odmah obustaviti. No daje li se filgrastim za mobilizac ju progenitorskih stanica periferne krvi, treba ga obustaviti, ili njegovu dozu smanjiti ako broj leukocita dosegne vrijednost > 70 x 109/l.

leukocitozom, pri terapiji filgrastimom potrebno je unijeredovitim vremenskim razmacima, provjeravati

Rizici povezani s povećanim dozama kemoterapeutikaviše

Nužan je poseban oprez pri liječenju bolesn ka velikim dozama kemoterapeutika jer nije dokazano da se time postiže povoljniji ishod, a povećavanjem doza može se pojačati toksičnost, uključujući učinke na srce, pluća, živčani sustav i kkojižu (m limo vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za određeni kemoterapeutik koji se daje).

Primjena filgrastimaLijeksamog ne znač da će se spriječiti pojava trombocitopenije i anemije, izazvana mijelosupresijskom kemot rapijom. Zbog mogućnosti da se primijene veće doze kemoterapije (npr. pune doze prema prop sanoj shemi), bolesnik može biti izložen većem riziku od trombocitopenije i anemije. Preporučuju se redovite kontrole hematokrita i broja trombocita. Nužan je poseban oprez pri primjeni jednog ili više kemoterapeutika za koje se zna da izazivaju jaku trombocitopeniju.

Pokazalo se da progenitorske stanice periferne krvi, mobilizirane filgrastimom, smanjuju jačinu i skraćuju trajanje trombocitopenije nakon mijelosupresijske ili mijeloablacijske kemoterapije.

Ostale posebne mjere opreza

Učinci filgrastima u bolesnika sa znatno smanjenim brojem mijeloidnih progenitorskih stanica nisu ispitani. Filgrastim djeluje prvenstveno na prekursore neutrofila, povećavajući tako broj neutrofila. Stoga u bolesnika sa smanjenim brojem prekursora odgovor u smislu povećanja broja neutrofila može biti slabiji (npr. u onih liječenih ekstenzivnom radioterapijom ili kemoterapijom, te onih s tumorom infiltriranim u koštanu srž).

Postoje izvještaji o bolesti transplantata protiv primatelja (GvHD) kao i smrtnosti kod pacijenata koji su nakon alogene transplantacije koštane srži dobivali G-CSF (vidjeti dio 5.1).

Pojačana hematopoetska aktivnost koštane srži, kao odgovor na liječenje čimbenikom rasta, bila je povezana s prolazno pozitivnim nalazima slikovnih metoda prikaza kosti. To valja imati na umu pri tumačenju rezultata dobivenih tim tehnikama.

Posebne mjere opreza u bolesnika u kojih se obavlja mobilizacija progenitorskih stanica periferne krvi

Mobilizacija

Prospektivna, randomizirana usporedba dviju metoda mobilizacije (filgrastim sam, ili u kombinaciji s mijelosupresijskom terapijom) u iste populacije bolesnika nije obavljena. Stupanj varijacije između pojedinih bolesnika i između laboratorijskih metoda brojenja CD34+ stanica pokazuje da je izravna usporedba između ispitivanja teška. Stoga je teško i preporučiti optimalnu metodu. Pri izboru metode mobilizacije valja uzeti u obzir sve ciljeve liječenja u određenog bolesnika.

Prethodno liječenje citotoksičnim pripravcima

U bolesnika koji su prethodno primali ekstenzivnu mijelosupresijsku terapiju, mobilizacija progenitorskih stanica periferne krvi možda neće biti dovoljna da se dobije preporučeni minimalni broj

stanica (2,0 x 106 CD34+ stanica/kg) ili da se u jednakom stupnju ubrza oporavak broja trombocita. Neki citotoksični lijekovi osobito su toksični za hematopoetskeodobrenprogenitorske sta ice i mogu štetno

utjecati na njihovu mobilizaciju. Pripravci poput melfalana, karmustina (BCNU) i karboplatina, ako se daju tijekom dužeg vremenskog razdoblja prije mobilizacije, mogu smanjiti prinos progenitorskih stanica. No pokazalo se da je primjena melfalana, karboplatina ili BCNU-a zajedno s filgrastimom učinkovita u mobilizaciji progenitorskih stanica. Kada se planira presađivanje progenitorskih stanica periferne krvi, preporučuje se postupak mobilizacije matičnih stanica planirati rano u tijeku liječenja bolesnika. U tih bolesnika osobitu pozornost treba posv titi broju mobiliziranih progenitorskih stanica

prije primjene velikih doza kemoterapije. Ako prinos

zadovoljavajući prema gore navedenim

mjerilima, potrebno je razmotriti alternativne oblike l

čenja, za koje nije nužna potpora

progenitorskim stanicama.

više

nije

Procjena prinosa progenitorskih stanica

 

 

 

 

 

citometrijom kolebaju ovisno o precizn sti metodologije koja se koristi te stoga preporuke o broju stanica zasnovane na brojenju u drugim laboratorijima treba tumačiti s oprezom.

Pri određivanju broja progenitorskih stanica pr kupljenih u bolesnika koji prima filgrastim, posebnu pozornost treba posvetiti metodikojikvant f kacije. Rezultati brojanja CD34+ stanica protočnom

Statistička analiza odnosaLijekizmeđu broja CD34+ stanica primijenjenih infuzijom i brzine oporavka broja trombocita nakon vel h doza kemoterapeutika pokazuje da je taj odnos složen, ali neprekidan.

Preporuka o minimalnom prinosu od 2,0 x 106 CD34+ stanica/kg temelji se na dosad objavljenim iskustvima, u kojima se postigla primjerena hematološka rekonstitucija. Čini se da prinosi veći od tog minimalnog koreliraju s bržim oporavkom, a prinosi manji od minimalnog koreliraju sa sporijim oporavkom.

Posebne mjere opreza u zdravih davatelja u kojih se obavlja mobilizacija progenitorskih stanica periferne krvi

Zdravi davatelj nema izravne kliničke koristi od mobilizacije progenitorskih stanica periferne krvi te o tom postupku treba razmišljati samo u svrhu alogeničnog presađivanja matičnih stanica.

Mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi treba razmatrati samo u davatelja koji zadovoljavaju uobičajene kliničke i laboratorijske kriterije prikladnosti za darovanje matičnih stanica. Osobitu pozornost treba posvetiti hematološkim vrijednostima i infektivnim bolestima.

Sigurnost i djelotvornost primjene filgrastima u zdravih davatelja mlađih od 16 godina i starijih od 60 godina nisu ispitane.

Prolazna trombocitopenija (trombociti < 100 x 109/l) nakon primjene filgrastima i nakon leukafereze zabilježena je u 35 % ispitanika. Među njima su i dva slučaja s trombocitima < 50 x 109/l, što je pripisano postupku leukafereze.

Treba li obaviti više od jedne leukafereze, nužan je poseban oprez u davatelja s trombocitima

< 100 x 109/l prije leukafereze; aferezu općenito ne treba izvoditi ako su trombociti < 75 x 109/l.

Leukafereza se ne smije provoditi u davatelja koji primaju antikoagulanse, kao ni u onih s poznatim poremećajima hemostaze.

Poraste li broj leukocita na > 70 x 109/l, filgrastim treba obustaviti ili njegovu dozu smanjiti.

Davatelje koji primaju G-CSF radi mobilizacije progenitorskih stanica periferne krvi treba nadzirati sve dok se hematološki pokazatelji ne normaliziraju.

U zdravih davatelja koji su primali G-CSF uočene su prolazne citogenetske promjene. Značaj tih promjena u kontekstu mogućeg razvoja zloćudne hematološke bolesti nije poznat. U tijeku je

dugoročno praćenje sigurnosti primjene lijeka u davatelja. Ne može se isključiti rizik od poticanja rasta klona zloćudnih mijeloičnih stanica. Preporučuje se da centarodobrenza aferezu vodi sustavnu

dokumentaciju o davateljima matičnih stanica tijekom najmanje 10 godina, kako bi se osiguralo dugoročno praćenje sigurnosti primjene.

Prijavljivani su česti, ali općenito asimptomatski slučajevi splenomegalije, te vrlo rijetki slučajevi rupture slezene u zdravih davatelja nakon primjene G-CSF-a. Neki slučajevi rupture slezene imali su smrtni ishod. Stoga veličinu slezene treba pozorno nadzirati (npr. kliničkim pregledima, ultrazvukom).

Kod normalnih davatelja, plućne nuspojave (hemoptiza,nijeplućno krvarenje, plućni infiltrati, dispneja i hipoksija) vrlo su rijetke u postmarketinškom p riodu. U slučaju sumnje ili potvrđenih plućnih

Mogućnost rupture slezene treba uzeti u obzir u davatelja i/ili bolesnika koji se potuže na bol u gornjem lijevom abdominalnom kvadrantu ili vrhu lijevog ramena.

nuspojava, mora se razmotriti prekid liječenja f lgrastimom te pružiti odgovarajuću medicinsku skrb.

Posebne mjere opreza u primatelja alogeničnih progenitorskih stanica periferne krvi mobiliziranih

filgrastimom

koji

više

 

 

 

Postojeći podaci pokazuju da imunološke interakcije između presađenih alogeničnih progenitorskih stanica periferne krviLijekprimatelja mogu biti povezane s većim rizikom od akutne transplantacijske bolesti, nego pri presađ vanju koštane srži.

Posebne mjere opreza u bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom

Broj krvnih stanica

Treba pozorno nadzirati broj trombocita, osobito tijekom prvih tjedana primjene filgrastima. U bolesnika koji razviju trombocitopeniju, tj. kada je broj trombocita kontinuirano < 100 000/mm3, potrebno je razmotriti mogućnost povremenih prekida primjene ili smanjenja doze filgrastima.

Javljaju se i druge promjene u krvi, uključujući anemiju i prolazna povećanja broja mijeloičnih progenitorskih stanica, zbog čega treba pozorno nadzirati krvnu sliku.

Prijelaz u leukemiju ili mijelodisplastični sindrom

Pri dijagnosticiranju teških kroničnih neutropenija nužan je poseban oprez, kako bi ih se razlikovalo od drugih hematopoetskih poremećaja, npr. aplastične anemije, mijelodisplazije i mijeloične leukemije. Prije početka primjene lijeka treba napraviti kompletnu i diferencijalnu krvnu sliku, odrediti broj trombocita, evaluirati morfologiju koštane srži i obaviti kariotipizaciju.

U kliničkim ispitivanjima bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom koji su primali filgrastim, malom su se učestalošću (oko 3 %) javljali mijelodisplastični sindrom (MDS) ili leukemija. To je

uočeno samo u bolesnika s kongenitalnom neutropenijom. MDS i leukemija su prirodne komplikacije bolesti i njihova povezanost s primjenom filgrastima nije jasna. U oko 12 % bolesnika s urednim citogenetskim nalazom prije početka primjene lijeka kasnije su, pri rutinskim kontrolama nađene abnormalnosti, uključivši monosomiju 7. Razvije li se u bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom citogenetska abnormalnost, potrebno je pažljivo odvagnuti rizike i koristi od dalje primjene filgrastima; javi li se MDS ili leukemija, filgrastim treba obustaviti. Za sada nije jasno može li dugotrajna primjena u bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom stvoriti predispoziciju za citogenetske abnormalnost, MDS ili leukemijsku pretvorbu. Preporučuje se u bolesnika u pravilnim vremenskim razmacima (približno svakih 12 mjeseci) obavljati morfološke i citogenetske pretrage koštane srži.

Ostale posebne mjere opreza

Valja isključiti uzroke prolazne neutropenije, poput virusnih infekcija.

Povećanje slezene izravna je posljedica primjene filgrastima. U 31 % bolesnika u ispitivanjima je dokumentirana palpabilna splenomegalija. Radiografski izmjereno povećanje volumena javljalo se rano pri primjeni filgrastima i pokazivalo tendenciju k postizanju platoa. Pokazalo se da se povećavanje slezene usporava ili zaustavlja smanjenjem doze, a u 3 % bolesnika morala se obaviti

splenektomija. Veličinu slezene treba redovito kontrolirati. Palpacija trbuha trebala bi biti dovoljna za

otkrivanje abnormalnog porasta volumena slezene.

 

 

U malog broja bolesnika javila se hematurija/proteinurija. Tu pojavu tre a nadzirati redovitim

pretragama urina.

 

 

 

Sigurnost i djelotvornost primjene u bolesnika s autoimunom neutropenijom nisu ispitane.

Posebne mjere opreza u bolesnika s HIV-infekcijom

nije

odobren

 

Broj krvnih stanica

 

 

 

 

 

Treba pažljivo pratiti apsolutni broj neutrofila (ABN), osobito tijekom prvih nekoliko tjedana primjene

 

više

 

 

filgrastima. Neki bolesnici mogu reagirati vrlo brzo, i znatnim povećanjem broja neutrofila već na prvu dozu filgrastima. Preporučuje se određ ati ABN svakodnevno tijekom prva 2 do 3 dana primjene filgrastima. Potom ga treba nastaviti određivati najmanje dvaput na tjedan tijekom prva dva tjedna, a nakon toga jedanput nakojitjedan ili jedanput svaka dva tjedna tijekom primjene doze održavanja. Pri intermitentnoj primjeni 30 MIU (300 μg) filgrastima/dan moguća su velika kolebanja ABN tijekom vremena. Da bi se odredio stvarni ili pak najmanji ukupni broj neutrofila, preporučuje se uzorke krvi za to odreLijekđivanje uzimati neposredno prije svake predviđene primjene filgrastima.

Rizik povezan s povećan m dozama mijelosupresijskih lijekova

Primjena filgrastima samog ne znači da će se spriječiti pojava trombocitopenije i anemije izazvana primjenom mijelosupresijskih lijekova. Zbog mogućnosti da se pri primjeni filgrastima daje više takvih lijekova, ili da se daju u većim dozama, bolesnik može biti izložen većem riziku od trombocitopenije i anemije. Preporučuju se redovite kontrole krvne slike (vidjeti gore).

Infekcije i zloćudne bolesti koje uzrokuju mijelosupresiju

Neutropenija može biti i posljedica infiltracije koštane srži uzročnicima oportunističkih infekcija, poput Mycobacterium avium kompleksa, ili zloćudnim tumorom, npr. limfomom. U bolesnika s poznatom infiltracijom uzročnicima infekcije ili zloćudnom bolešću valja, povrh primjene filgrastima za ispravljanje leukopenije, razmotriti i primjenu prikladnog lijeka za liječenje stanja u podlozi. Učinci filgrastima na neutropeniju prouzročenu infekcijom ili zloćudnom bolešću koja infiltrira koštanu srž nisu ispitani.

Posebne mjere opreza pri bolesti srpastih stanica

Pri primjeni filgrastima u bolesnika s anemijom srpastih stanica bilo je prijava kriza srpastih stanica, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom. Liječnik mora biti oprezan pri razmatranju primjene filgrastima u bolesnika s anemijom srpastih stanica i mora pažljivo procijeniti moguće rizike i koristi.

Pomoćne tvari

Biograstim sadržava sorbitol. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po napunjenoj štrcaljki, tj. zanemarive količine natrija.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Sigurnost i djelotvornost primjene filgrastima primijenjenog istoga dana kada i mijelosupresijska citotoksična kemoterapija nisu definitivno potvrđene. Znajući koliko su mijeloične stanice koje se brzo umnažaju osjetljive na mijelosupresijsku citotoksičnu kemoterapiju, primjena filgrastima ne preporučuje se 24 sata prije ni 24 sata nakon kemoterapije. Preliminarni podaci u malog broja bolesnika koji su istodobno primali filgrastim i 5-fluorouracil upućuju na to da se neutropenija može pojačati.

Moguće interakcije s drugim hematopoetskim čimbenicima rasta i citokinima u kli ičkim ispitivanjima još nisu istražene.

Budući da litij pospješuje otpuštanje neutrofila, mogao bi pojačati djelovanje filgrastima. Premda ta interakcija nije formalno ispitana, nema dokaza da je štetna.

odobren

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

nije

 

Nema odgovarajućih podataka o primjeni filgrastima u trudnica. U literaturi ima izvješća o prolasku

filgrastima kroz posteljicu u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost

 

više

(vidjeti dio 5.3). Mogući rizici za ljude nisu poznati. Filgrastim se ne smije primjenjivati tijekom

trudnoće, osim ako to doista nije nužno.

 

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se filgrastim u majčino mlijeko u ljudi. Izlučivanje filgrastima u mlijeko

životinja nije ispitano. Odluku o t me da li nastaviti/prekinuti dojenje ili nastaviti/prekinuti liječenje

filgrastimom treba donijeti uzimajuć u obzir korist dojenja za dijete u odnosu na korist liječenja

filgrastimom za ženu.

koji

 

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Lijek

 

Filgrastim neznatno ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Osjeti li bolesnik umor, treba biti oprezan pri upravljanju vozilom ili radu na strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

U kliničkim je ispitivanjima Biograstim primao 541 onkološki bolesnik i 188 zdravih dobrovoljaca. Profil sigurnosti primjene Biograstima određen u tim kliničkim ispitivanjima bio je podudaran s onim referentnog pripravka korištenog u tim ispitivanjima.

Sindrom povećane propusnosti kapilara, koji može biti životno ugrožavajući ukoliko se ne počne liječiti na vrijeme, prijavljen je manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) u bolesnika s rakom koji su na kemoterapiji i zdravih darivatelja u kojih se provodila mobilizacija progenitorskih stanica periferne krvi nakon primjene G-CSF-a; vidjeti dio 4.4 i odjeljak „Opis odabranih nuspojava“ dijela 4.8.

Nuspojave prema dosad objavljenim podacima, i njihova učestalost pri primjeni filgrastima niže su navedene.

Nuspojave su prema učestalosti razvrstane na sljedeći način:

Vrlo česte:

≥1/10,

Česte:

≥1/100 do <1/10,

Manje česte:≥1/1000 do <1/100,

Rijetke:

≥1/10 000 do <1/1000,

Vrlo rijetke:

<1/1 .000

Nepoznate:

ne može se odrediti na temelju dostupnih podataka

U svakoj skupini prema učestalosti, nuspojave su navedene silaznim slijedom prema ozbiljnosti.

Onkološki bolesnici

U kliničkim su ispitivanjima najučestalije nuspojave, koje su se mogle pripisati filgrastimu primijenjenom u preporučenim dozama, bile blaga do umjerena bol u mišićno-koštanom sustavu koja se javila u 10 % bolesnika, i jaka bol u mišićno-koštanom sustavu, koja se javila u 3 % bolesnika. Bol u mišićno-koštanom sustavu obično se kontrolira standardnim analgeticima. Među manje učestale nuspojave ubrajaju se mokraćni poremećaji, pretežno blaga do umjerena dizurija.

U randomiziranim, placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima filgrastim nije povećao incidenciju nuspojava povezanih s citotoksičnom kemoterapijom. Među nusp jave koje su jednakom učestalošću prijavljivane u bolesnika koji su primali filgrastim/kemoterapiju, kao i u onih koji su primali placebo/kemoterapiju, ubrajaju se mučnina i povraćanje, alopecija, proljev, umor, anoreksija,

mukozitis, glavobolja, kašalj, kožni osip, bol u prsištu, opća slabost, grlobolja, konstipacija i

neodređena bol.

nije

odobren

 

 

 

Reverzibilni, o dozi ovisni, obično blagi do umjere porast razina laktat-dehidrogenaze (LDH), alkalne fosfataze, mokraćne kiseline u serumuvišegama-glutamiltransferaze (GGT) uočen je, redom, u oko 50 %, 35 %, 25 % i 10 % bolesnika pri pr mjeni filgrastima u preporučenim dozama.

Prijavljeni su slučajevi prolaznogkojisn žen a krvnog tlaka, zbog kojeg nisu bile potrebne kliničke mjere.

Postoje izvještaji o bolesti transplantata protiv primatelja (GvHD) kao i smrtnosti kod pacijenata koji su nakon alogene transplantacije oštane srži dobivali G-CSF (vidjeti dio 5.1).

U bolesnika kojimaLijekpr sađ na koštana srž nakon prethodne primjene velikih doza kemoterapije bilo je povremenih prijava poremećaja krvnih žila, uključujući venookluzivnu bolest i poremećaje volumena tekućine. Uzročna povezanost s primjenom filgrastima nije dokazana.

U bolesnika koji su primali filgrastim bilo je vrlo rijetkih prijava kožnog vaskulitisa. Mehanizam pojave vaskulitisa u bolesnika koji primaju filgrastim nije poznat.

Bilo je povremenih prijava Sweetovog sindroma (akutna febrilna dermatoza). No budući da je značajan postotak tih bolesnika imao leukemiju, dakle stanje za koje se zna da je povezano sa Sweetovim sindromom, uzročna povezanost s filgrastimom nije dokazana.

Bilo je pojedinačnih slučajeva egzacerbacije reumatoidnog artritisa.

Prijavljeni su slučajevi pseudogihta kod bolesnika s karcinomom liječenih filgrastimom.

U nekim su slučajevima prijavljene rijetke plućne nuspojave, uključujući intersticijsku pneumoniju, plućni edem i plućne infiltrate, s posljedičnim zatajenjem disanja ili sindromom respiracijskog distresa odraslih (ARDS), koji mogu imati smrtni ishod (vidjeti dio 4.4).

Alergijske reakcije: U bolesnika koji su primali filgrastim prijavljivane su alergijske reakcije na početku primjene ili pri kasnijoj primjeni, uključujući anafilaksiju, kožni osip, urtikariju, angioedem, dispneju i hipotenziju. Sveukupno, prijave su bile češće nakon intravenske primjene. U nekim su slučajevima simptomi recidivirali pri ponovnoj primjeni, što je upućivalo na uzročno-posljedičnu povezanost. Bolesnicima s ozbiljnom alergijskom reakcijom filgrastim treba trajno obustaviti.

U bolesnika s anemijom srpastih stanica (vidjeti dio 4.4) prijavljeni su izolirani slučajevi kriza srpastih stanica.

Organski sustav

 

Učestalost

 

Nuspojava

Poremećaji metabolizma i

 

Vrlo često

 

Povišena alkalna fosfataza,

prehrane

 

 

 

 

povišeni LDH, povišena

 

 

 

 

 

mokraćna kiselina

Poremećaji živčanog sustava

 

Često

 

 

Glavobolja

Krvožilni poremećaji

 

Rijetko

 

Poremećaj krvnih žila

 

 

Manje često

 

Sindrom povećane propusnosti

 

 

 

 

 

kapilara*

Poremećaji dišnog sustava,

 

Često

 

 

Kašalj, grlobolja

prsišta i sredoprsja

 

 

 

 

 

Vrlo rijetko

 

Plućni i filtrati

Poremećaji probavnog sustava

 

Vrlo često

 

Mučnina/povraćanje

 

 

Često

 

 

Konstipacija, anoreksija,

 

 

 

 

 

pr ljev, mukozitis

Poremećaji jetre i žuči

 

Vrlo često

 

P višeni GGT

Poremećaji kože i potkožnog

 

Često

 

 

Alopecija, kožni osip

tkiva

 

 

 

 

 

 

Vrlo rijetko

 

Sweetov sindrom, kožni

 

 

 

 

 

odobren

 

 

 

 

 

vaskulitis

Poremećaji mišićno-koštanog

 

Vrlo često

nije

Bol u prsištu, bol u mišićno-

sustava i vezivnog tkiva

 

 

 

koštanom sustavu

 

 

Vrlo rijetko

 

Egzacerbacija reumatoidnog

 

 

 

 

 

artritisa

 

 

 

 

 

Poremećaji bubrega i

 

Vrlo rijetko

 

Poremećaji mokraćnog sustava

mokraćnog sustava

 

 

više

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

 

Često

 

 

Umor, opća slabost

mjestu primjene

 

Manje često

 

Neodređena bol

 

 

Vrlo rijetko

 

Alergijska reakcija

 

 

koji

 

 

 

*Vidjeti odjeljak „Opis odabranih nuspojava“ dijela 4.8.

 

Lijek

 

 

 

 

 

Pri mobilizaciji progen torskih stanica u perifernoj krvi zdravih davatelja

Najčešće prijavljivana nuspojava bila je blaga do umjerena, prolazna bol u mišićno-koštanom sustavu. Leukocitoza (leukociti > 50 x 109/l) je uočena u 41 %, a prolazna trombocitopenija (trombociti < 100 x 109/l) u 35 % davatelja nakon primjene filgrastima i leukafereze.

U zdravih davatelja koji su primali filgrastim bilo je prijava prolaznog i slabog povišenja alkalne fosfataze, LDH, AST i mokraćne kiseline; to nije imalo nikakvih kliničkih posljedica.

Egzacerbacije artritičnih simptoma opažene su vrlo rijetko.

Bilo je vrlo rijetkih prijava simptoma koji su upućivali na jake alergijske reakcije.

U ispitivanjima s davateljima progenitorskih stanica periferne krvi prijavljivani su slučajevi glavobolje za koju se mislilo da je prouzročena filgrastimom.

U zdravih davatelja i u bolesnika prijavljivani su česti, općenito asimptomatski slučajevi splenomegalije, te vrlo rijetki slučajevi rupture slezene pri primjeni G-CSF-a (vidjeti dio 4.4).

U bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom

U normalnih davatelja, u postmarketinškom periodu zabilježene su plućne nuspojave (hemoptiza, plućna hemoragija, infiltracija pluća, dispneja i hipoksija) (vidjeti dio 4.4).

Organski sustav

Učestalost

 

Nuspojava

 

Poremećaji krvi i limfnog

Vrlo često

 

Leukocitoza, trombocitopenija

 

sustava

 

 

 

 

Manje često

 

Poremećaj slezene

 

Poremećaji metabolizma i

Često

 

Povišena alkalna fosfataza,

 

prehrane

 

 

povišeni LDH

 

 

Manje često

 

Povišeni AST, hiperurikemija

 

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često

 

Glavobolja

 

Krvožilni poremećaji

Manje često

 

Sindrom povećane propusnosti

 

 

 

 

kapilara*

 

Poremećaji mišićno-koštanog

Vrlo često

 

Bol u mišićno-skeletnom

 

sustava i vezivnog tkiva

 

 

sustavu

 

 

Manje često

 

Egzacerbacija reumatoidnog

 

 

 

 

artritisa

 

Opći poremećaji i reakcije na

Manje često

 

Jaka alergijska reakcija

 

mjestu primjene

 

 

 

 

*Vidjeti odjeljak „Opis odabranih

nuspojava“ dijela 4.8.

odobren

 

 

 

 

 

 

 

U bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom prijavljivane su nuspojave povezane s primjenom filgrastima; učestalost nekih s vremenom se smanjivala.

Najučestalije nuspojave koje su se mogle pripisati filgrastimu bile su bol u kostima i općenito bol u

mišićno-koštanom sustavu.

nije

Među ostale nuspojave ubrajaju se povećanjevišeslezene, koje u neznatnom broju slučajeva može biti progresivno, te trombocitopenija. Bilo je prija a glavobolje i proljeva kratko vrijeme nakon početka primjene filgrastima, obično u man e od 10 % bolesnika. Prijavljivane su i anemija i epistaksa.

pojave kliničkih simptoma. Zabilježenokojije i prolazno, umjereno sniženje glukoze u krvi u uvjetima bez gladovanja.

Bilo je prolaznog povišenja mo raćne kiseline u serumu, laktat dehidrogenaze i alkalne fosfataze, bez

Lijek

Nuspojave koje su možda bile povezane s primjenom filgrastima, obično zabilježene u < 2 % bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom, su reakcije na mjestu injekcije, glavobolja, hepatomegalija, artralgija, alopecija, osteoporoza i osip.

Tijekom dugotrajne primjene u 2 % bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom prijavljen je vaskulitis. Bilo je malobrojnih prijava proteinurije/hematurije.

Organski sustav

Učestalost

Nuspojava

Poremećaji krvi i limfnog

Vrlo često

Anemija, splenomegalija

sustava

Često

Trombocitopenija

 

Manje često

Poremećaj slezene

Poremećaji metabolizma i

Vrlo često

Snižena glukoza, povišena

prehrane

 

alkalna fosfataza, povišena

 

 

LDH, hiperuricemija

Poremećaji živčanog sustava

Često

Glavobolja

Poremećaji dišnog sustava,

Vrlo često

Epistaksa

prsišta i sredoprsja

 

 

Poremećaji probavnog sustava

Često

Proljev

Poremećaji jetre i žuči

Često

Hepatomegalija

Poremećaji kože i potkožnog

Često

Alopecija, kožni vaskulitis, bol

tkiva

 

na mjestu injekcije, osip

Poremećaji mišićno-koštanog

Vrlo često

Bol u mišićno-koštanom sustavu

sustava i vezivnog tkiva

 

 

Često

Osteoporoza

 

 

 

 

Poremećaji bubrega i

Manje često

Hematurija, proteinurija

mokraćnog sustava

 

 

U bolesnika s HIV-om

Jedine nuspojave koja su se u kliničkim ispitivanjima dosljedno ržale povezanima s primjenom

filgrastima bile su bol u mišićno-koštanom sustavu, pret žno slaba

umjerena bol u kostima i

 

 

 

odobren

mijalgija. Njihova incidencija bila je slična onoj prijavl noj u onkoloških bolesnika.

Povećanje slezene povezano s primjenom filgrastima prijavljeno je u < 3 % bolesnika. U svim

 

 

 

nije

 

slučajevima ono je pri pregledima bilo blago do umj reno, a klinički je tijek bio dobroćudan; ni u

jednog bolesnika nije dijagnosticiran hipersplenizam i ni u jednog nije obavljena splenektomija.

 

 

 

više

 

Povećanje slezene je čest nalaz u bolesnika s HIV-infekcijom i u različitim je stupnjevima prisutno u

većine bolesnika s AIDS-om, no moguća po ezanost s primjenom filgrastima nije jasna.

 

 

 

 

Organski sustav

 

Učestalost

Nuspojava

Poremećaji krvi i limfnog

 

Često

Poremećaj slezene

sustava

 

koji

 

 

 

 

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog

 

Vrlo često

Bol u mišićno-koštanom sustavu

sustava i vezivnog tk va

 

 

 

 

Opis odabranih nuspojavaLijek

 

 

 

 

Slučajevi sindroma povećane propusnosti kapilara uz primjenu G-CSF-a prijavljeni su nakon stavljanja lijeka na tržište. Obično su se javili u bolesnika s uznapredovalom malignom bolesti, sepsom, bolesnika koji su uzimali kemoterapiju s više lijekova ili bolesnika na aferezi (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nije prijavljen nijedan slučaj predoziranja.

Pri prekidu primjene filgrastima broj neutrofila u perifernoj krvi obično se za 1 do 2 dana smanji za 50 %, a 1 do 7 dana nakon toga ponovno se normalizira.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Imunostimulatori, faktori stimulacije rasta kolonija, ATK oznaka: L03AA02

Biograstim je biosličan lijek. Detaljnije informacije dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Ljudski G-CSF je glikoprotein koji regulira proizvodnju i otpuštanje funkcionalnih neutrofila iz koštane srži. Biograstim, koji sadrži r-metHuG-CSF (filgrastim), uzrokuje izrazit porast broja neutrofila u perifernoj krvi unutar 24 sata, i neznatan porast broja monocita. U nekih bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom filgrastim može inducirati i neznatan porast broja eozinofila i bazofila u cirkulaciji u odnosu na broj prije primjene lijeka; neki tih boles ika mogu prije početka primjene lijeka imati bazofiliju ili eozinofiliju. Porast broja neutrofila ovisan je o dozi u rasponu preporučenih doza. Funkcija filgrastimom induciranih neutrofila je normalna ili pojačana, što je dokazano testovima za procjenu kemotaksije i fagocitnih funkcija. Po okončanju primjene filgrastima

broj neutrofila u perifernoj krvi obično se za 1 do 2 dana smanji za 50 %, a 1

7 dana nakon toga

ponovno se normalizira.

 

nije

 

Primjenom filgrastima u bolesnika koji primaju citotoksičnu kodobrenmoterapiju značajno se smanjuju

incidencija i težina i skraćuje trajanje neutropenije i febr lne utropenije. Primjenom filgrastima

značajno se skraćuje trajanje febrilne neutropenije, vr jeme primjene antibiotika i trajanje

hospitalizacije nakon indukcijske kemoterapije zbog akutne mijeloične leukemije i nakon presađivanja

 

 

više

koštane srži, kojemu je prethodila mijeloablacijska t rapija. Ni pri jednom od tih postupaka nije se

smanjila incidencija vrućice ni dokumentiran h infekcija. U bolesnika kojima je nakon

mijeloablacijske terapije presađena koštana srž nije se skratilo vrijeme trajanja vrućice.

koji

 

Primjenom filgrastima, samog ili nak

n kemoterapije, mobiliziraju se hematopoetske progenitorske

stanice u perifernoj krvi. Autologne pr

genitorske stanice periferne krvi mogu se izdvojiti, i ponovno

Lijek

 

 

dati infuzijom nakon veli ih doza citotoksične kemoterapije, bilo umjesto presađivanja koštane srži, bilo zajedno s njim. Infuzijom progenitorskih stanica periferne krvi ubrzava se hematopoetski oporavak, skraćuje se tra anje rizika od hemoragijskih komplikacija i smanjuje potreba za transfuzijama tromboc ta.

U primatelja alogenih progenitorskih stanica periferne krvi mobiliziranih filgrastimom značajno brže nastupa hematološki oporavak, čime se, u usporedbi s presađivanjem koštane srži, značajno skraćuje vrijeme do oporavka trombocita bez primijenjene potpore.

Jedna retrospektivna Europska studija koja ocjenjuje primjenu G-CSF nakon presađivanja alogenih stanica koštane srži kod bolesnika koji boluju od akutne leukemije ukazala je na povećan rizik bolesti davatelja protiv primatelja (GvHD), smrtnosti povezane s terapijom (TRM - treatment related mortality) i smrtnosti nakon davanja G-SCF-a. U odvojenoj retrospektivnoj međunarodnoj studiji kod bolesnika s akutnom i kroničnom mijeloičnom leukemijom nije primijećen učinak na rizik od razvoja GvHD-a, smrtnosti povezane s terapijom te smrtnosti općenito. Meta analizom studija alogenih presađivanja, uključujući i rezultate devet prospektivnih randomiziranih istraživanja, osam retrospektivnih studija te jedne studije istraživanja parova nisu pronađeni učinci na rizik od razvoja akutnog GvHD-a, kao i kroničnog GvHD-a ili rane smrtnosti povezane s terapijom.

Relativni rizik (95% CI) za GvHD i TRM nakon terapije G-CSF-om nakon transplantacije koštane srži

Publikacija

Period studije N

Gradus

Kronični

TRM

 

 

 

akutnog

GvHD

 

 

 

 

GvHD-a

 

 

 

 

 

II-IV

 

 

Metaanaliza

1986–2001a

1,08

1,02

0,70

(2003)

 

 

(0,87, 1,33)

(0,82, 1,26)

(0,38, 1,31)

Europska

1992–2002b

1,33

1,29

1,73

retrospektivna

 

 

(1,08, 1,64)

(1,02, 1,61)

(1,30, 2,32)

studija (2004)

 

 

 

 

 

Međunarodna

1995–2000b

1,11

1,10

1,26

retrospektivna

 

 

(0,86, 1,42)

(0,86, 1,39)

(0.95, 1,67)

studija (2006)

 

 

 

 

 

aAnaliza uključuje studije koje se odnose na presađivanje koštane srži u tome periodu; neke studije koristile su GM-CSF (čimbenik rasta granulocitnih-makrofagnih kolonija)

bAnaliza uključuje bolesnika koji su u tome periodu podvrgnuti presađivanju koštane srži

Primjenom filgrastima u zdravih davatelja u svrhu mobilizacije progenitorskih stanica periferne krvi prije alogenog presađivanja tih stanica, u većine se davatelja dvjema leukaferezama prikupi 4 x 106

CD34+ stanica po kg tjelesne težine davatelja. Zdravim se davateljima daje doza od 10 μg/kg/dan

supkutano tijekom 4 do 5 uzastopnih dana.

odobren

 

Davanjem filgrastima bolesnicima, djeci i odraslima, s teškom kroničnom neutropenijom (teškom

kongenitalnom, cikličkom i idiopatskom neutropenijom) inducira se

drživi porast ukupnog broja

neutrofila u perifernoj krvi i smanjuje incidencija infekcija i s njima p

vezanih događaja.

Primjenom filgrastima u bolesnika s HIV-infekcijom održava se rmalan broj neutrofila, čime se omogućava predviđeno doziranje antivirotika i/ili mijelosupr sijskih lijekova. Nema dokaza da se u bolesnika s HIV-infekcijom, koji primaju filgrastim, po ačava replikacija HIV-a.

 

više

Pokazalo se da G-CSF, kao i ostali hematopo tski čnijeimbenici rasta, stimulira ljudske endotelne stanice

in vitro.

 

Djelotvornost i sigurnost primjene Biograstima ispitane su u randomiziranim, kontroliranim

 

koji

ispitivanjima III. faze u bolesnica/bolesn ka s rakom dojke, rakom pluća i ne-Hodgkinovim limfomom. Nije bilo relevantnih razlika između Bi grastima i referentnog pripravka u trajanju teške neutropenije ni u incidenciji febrilne neutropenije.

5.2 FarmakokinetiLijekčka svojstva

Randomizirano, jednostruko slijepo, s jednom dozom, ukriženo ispitivanje u 196 zdravih dragovoljaca pokazalo je da je farmakokinetički profil Biograstima i pri supkutanoj i pri intravenskoj primjeni bio usporediv s farmakokinetičkim profilom referentnog lijeka.

Pokazalo se da klirens filgrastima i nakon supkutane i nakon intravenske primjene slijedi obrazac farmakokinetičkih procesa prvog reda. Poluvijek eliminacije filgrastima je 3,5 sati, a klirens oko 0,6 ml/min/kg. Pri neprekidnoj infuziji filgrastima tijekom razdoblja do 28 dana u bolesnika koji su se oporavljali nakon presađivanja autologne koštane srži nije bilo znakova nakupljanja lijeka, a poluvijek eliminacije bio je usporediv. Postoji pozitivna linearna korelacija između doze i serumske koncentracije filgrastima, bez obzira daje li se intravenski ili supkutano. Nakon supkutane primjene u preporučenim dozama, koncentracije u serumu održavale su se iznad 10 ng/ml tijekom 8 do 16 sati. Volumen distribucije u krvi iznosi oko 150 ml/kg.

Farmakokinetički profili Biograstima i referentnog lijeka bili su u onkoloških bolesnika usporedivi i nakon jednokratne i nakon višekratnih doza.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, genotoksičnosti i lokalne podnošljivosti.

Neklinički podaci dobiveni ispitivanjima toksičnosti opetovanih doza upućuju na farmakološke učinke, uključujući porast broja leukocita, mijeloičnu hiperplaziju u koštanoj srži, ekstramedularnu hematopoezu i povećanje slezene.

Nije uočen učinak na plodnost štakora (muških i ženskih), kao ni utjecaj na gestaciju. Filgrastim se nije pokazao teratogenim u štakora i kunića. Povećana incidencija gubitka zametaka uočena je u kunića, no nije bilo nikakvih malformacija.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Acetatna kiselina, ledena

 

Natrijev hidroksid

odobren

Sorbitol (E420)

 

Polisorbat 80

 

Voda za injekcije

 

6.2 Inkompatibilnosti

Biograstim se ne smije razrjeđivati otopinom natrijeva klorida.

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima, osim on h nav denih u dijelu 6.6.

Razrijeđeni se filgrastim može adsorbirati na stakle

i plastične materijale, osim ako je razrijeđen

kako je navedeno u dijelu 6.6.

više

nije

 

6.3 Rok valjanosti

trebali biti dulji od 24 sata pri temperaturi od 2o - 8o C, uz uvjet da je razrjeđivanje provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

30 mjeseci.

 

 

 

Nakon razrjeđivanja: Dokazana je

emijska i fizikalna stabilnost razrijeđene otopine za infuziju

 

 

 

o

 

 

koji

tijekom 24 sata pri temp raturi od 2

- 8 C. S mikrobiološkog stajališta, lijek treba primijeniti odmah.

Ne primijeni li se odmah, vrij me i uvjeti čuvanja do primjene odgovornost su korisnika, te ne bi

 

Lijek

 

 

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2o C - 8o C).

Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Napunjena štrcaljka od stakla tipa I, s trajno pričvršćenom iglom od nehrđajućeg čelika, sa ili bez sigurnosne naprave koja sprječava ozljede zbog uboda iglom i ponovnu uporabu.

Pakiranje sadrži 1, 5 ili 10 napunjenih štrcaljki s 0,8 ml otopine ili višestruka pakiranja s 10 (2 pakiranja od 5) napunjenih štrcaljki s 0,5 ml otopine.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Po potrebi, Biograstim se može razrijediti u 5 %-tnoj otopini glukoze za infuziju (50 mg/ml).

Ne preporučuje se razrjeđivanje lijeka do koncentracija nižih od 0,2 MIU (2 μg) po mililitru.

Prije uporabe otopinu treba vizualno pregledati. Uporabiti se smije samo bistra otopina bez čestica.

Za bolesnike koji primaju filgrastim razrijeđen do koncentracija nižih od 1,5 MIU (15 μg) po mililitru, otopini treba dodati ljudski serumski albumin u konačnoj koncentraciji od 2 mg/ml.

Primjer: Konačnom volumenu otopine lijeka od 20 ml, koji sadrži ukupnu dozu filgrastima manju od 30 MIU (300 μg) treba dodati 0,2 ml 20 %-tne otopine ljudskog albumina (200 mg/ml ).

Kada se razrjeđuje u 5 %-tnoj otopini glukoze (50 mg/ml), Biograstim je kompatibilan sa staklom i različitim vrstama plastike, uključujući PVC, poliolefin (kopolimer polipropilena i polietilena) i polipropilen.

Biograstim ne sadrži konzervanse. Imajući u vidu mogući rizik

mikrobiološke kontaminacije,

štrcaljke s Biograstimom namijenjene su isključivo jednokratnoj uporabi.

Slučajno izlaganje temperaturama zamrzavanja ne utječe štetno na sta ilnost Biograstima.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

 

 

 

odobren

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

AbZ-Pharma GmbH

više

nije

 

Graf-Arco-Straße 3

 

 

 

89079 Ulm

 

 

Njemačka

 

 

 

 

 

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/08/450/005

Lijek

koji

 

EU/1/08/450/006

 

EU/1/08/450/007

 

EU/1/08/450/008

 

EU/1/08/450/010

 

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 15. rujan 2008.

Datum posljednje obnove: 25. srpnja 2013.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept