Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Biopoin (epoetin theta) – Sažetak opisa svojstava lijeka - B03XA01

Updated on site: 05-Oct-2017

Naziv lijekaBiopoin
ATK šifraB03XA01
Tvarepoetin theta
ProizvođačTeva GmbH

1.NAZIV LIJEKA

Biopoin 1000 IU/0,5 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Biopoin 2000 IU/0,5 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Biopoin 3000 IU/0,5 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Biopoin 4000 IU/0,5 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Biopoin 5000 IU/0,5 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Biopoin 10 000 IU/1 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Biopoin 20 000 IU/1 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Biopoin 30 000 IU/1 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Biopoin 1000 IU/0,5 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 1000 internacionalnih jedinica (IU) (8,3 μg) epoetina theta u 0,5 ml otopine za injekciju, što odgovara 2000 IU (16,7 μg) epoetina theta po ml.

Biopoin 2000 IU/0,5 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 2000 internacionalnih jedinica (IU) (16,7 μg) epoetina theta u 0,5 ml otopine za injekciju, što odgovara 4000 IU (33,3 μg) epoetina theta po ml.

Biopoin 3000 IU/0,5 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 3000 internacionalnih jedinica (IU) (25 μg) epoetina theta u 0,5 ml otopine za injekciju, što odgovara 6000 IU (50 μg) epoetina theta po ml.

Biopoin 4000 IU/0,5 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 4000 internacionalnih jedinica (IU) (33,3 μg) epoetina theta u 0,5 ml otopine za injekciju, što odgovara 8000 IU (66,7 μg) epoetina theta po ml.

Biopoin 5000 IU/0,5 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 5000 internacionalnih jedinica (IU) (41,7 μg) epoetina theta u 0,5 ml otopine za injekciju, što odgovara 10 000 IU (83,3 μg) epoetina theta po ml.

Biopoin 10 000 IU/1 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 10 000 internacionalnih jedinica (IU) (83,3 μg) epoetina theta u 1 ml otopine za injekciju, što odgovara 10 000 IU (83,3 μg) epoetina theta po ml.

Biopoin 20 000 IU/1 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 20 000 internacionalnih jedinica (IU) (166,7 μg) epoetina theta u 0,5 ml otopine za injekciju, što odgovara 20 000 IU (166,7 μg) epoetina theta po ml.

Biopoin 30 000 IU/1 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 30 000 internacionalnih jedinica (IU) (250 μg) epoetina theta u 1 ml otopine za injekciju, što odgovara 30 000 IU (250 μg) epoetina theta po ml.

Epoetin theta (rekombinantni humani eritropoetin) proizveden je tehnologijom rekombinantne DNK na stanicama ovarija kineskog hrčka (CHO-K1).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju (injekcija).

Otopina je bistra i bezbojna.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

-Liječenje simptomatske anemije povezane s kroničnim zatajenjem bubrega u odraslih bolesnika.

-Liječenje simptomatske anemije u odraslih bolesnika s nemijeloičnim malignim bolestima koji primaju kemoterapiju.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje epoetinom theta trebaju započeti liječnici s iskustvom u navedenim indikacijama.

Doziranje

Simptomatska anemija povezana s kroničnim zatajenjem bubrega

Simptomi i posljedice anemije mogu varirati s obzirom na dob, spol i sveukupnu težinu bolesti; liječnik treba procijeniti klinički tijek i stanje svakog pojedinog bolesnika. Epoetin theta treba primjenjivati bilo supkutano ili intravenski kako bi se vrijednost hemoglobina povećala na najviše 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Zbog razlika među samim bolesnicima vrijednosti hemoglobina mogu povremeno biti i više i niže od željenih koncentracija. Varijabilnost hemoglobina treba riješiti prilagođavanjem doze, pri čemu treba uzeti u obzir ciljni raspon hemoglobina od 10 g/dl (6,21 mmol/l) do 12 g/dl (7,45 mmol/l). Treba izbjeći kontinuiranu vrijednost hemoglobina veću od 12 g/dl (7,45 mmol/l); smjernice za ispravno prilagođavanje doze ako su vrijednosti hemoglobina veće od 12 g/dl (7,45 mmol/l) obrađene su i opisane u daljnjem tekstu.

Treba izbjegavati porast hemoglobina veći od 2 g/dl (1,24 mmol/l) tijekom razdoblja od četiri tjedna. Ako je porast hemoglobina veći od 2 g/dl (1,24 mmol/l) tijekom razdoblja od 4 tjedna ili ako je veći od 12 g/dl (7,45 mmol/l), dozu treba smanjiti za 25 do 50%. Preporučuje se kontrola hemoglobina svaka dva tjedna dok se vrijednosti ne stabiliziraju te periodično nakon toga. Ako vrijednosti hemoglobina nastave rasti, terapiju treba prekinuti sve dok vrijednosti hemoglobina ne počnu padati i tada terapiju ponovo započeti s dozom koja je oko 25% niža od prethodno primijenjene doze.

U bolesnika s hipertenzijom ili postojećim kardiovaskularnim, cerebrovaskularnim ili perifernim vaskularnim bolestima, porast hemoglobina i ciljnu vrijednost hemoglobina treba odrediti u svakog pojedinačnog bolesnika, uzimajući u obzir kliničku sliku.

Liječenje epoetinom theta podijeljeno je u dvije faze.

Faza korekcije

Supkutana primjena: Početna doza je 20 IU/kg tjelesne težine, 3 puta tjedno. Doza se može nakon 4 tjedna povećati na 40 IU/kg, 3 puta tjedno, ako porast hemoglobina nije adekvatan (< 1 g/dl [0,62 mmol/l] unutar 4 tjedna). Doza se dalje može povećavati za 25% od prethodne doze u intervalima od mjesec dana dok se ne dosegne ciljna vrijednost hemoglobina.

Intravenska primjena: Početna doza je 40 IU/kg tjelesne težine, 3 puta tjedno. Ta se doza nakon 4 tjedna može povećati na 80 IU/kg, 3 puta tjedno, a dalje, po potrebi, povećavati za 25% prethodne doze u razmacima od mjesec dana.

Za oba puta primjene najviša doza ne smije biti veća od 700 IU/kg tjelesne težine tjedno.

Faza održavanja

Dozu treba prilagoditi po potrebi da se individualna ciljna vrijednost hemoglobina održi između

10 g/dl (6,21 mmol/l) i 12 g/dl (7,45 mmol/l), pri čemu se ne smije prekoračiti vrijednost hemoglobina od 12 g/dl (7,45 mmol/l). Ako je dozu potrebno prilagoditi da se održi željena razina hemoglobina, preporučuje se prilagoditi dozu za oko 25%.

Supkutana primjena: Tjedna doza može se dati jednom injekcijom tjedno ili tri puta tjedno.

Intravenska primjena: Kod stabilnih bolesnika režim primjene od tri puta tjedno može se zamijeniti režimom primjene od dva puta tjedno.

Ako se promijeni učestalost primjene, razine hemoglobina treba pažljivo pratiti i može biti nužno prilagoditi dozu.

Najviša doza ne smije prelaziti 700 IU/kg tjelesne težine tjedno.

Ako se epoetin theta primjenjuje kao zamjena za neki drugi epoetin, razine hemoglobina treba pažljivo pratiti i lijek treba primjenjivati na isti način.

Bolesnike treba pažljivo pratiti kako bi se osigurala primjena najniže odobrene učinkovite doze epoetina theta kojom se istovremeno osigurava adekvatna kontrola simptoma anemije i održavanje koncentracije hemoglobina ispod ili na 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Potreban je oprez kod povećavanja doza epoetina theta u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega. U bolesnika sa slabim hemoglobinskim odgovorom na epoetin theta potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja slabog odgovora (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Simptomatska anemija u bolesnika s nemijeloičnim malignim bolestima koji primaju kemoterapiju

Epoetin theta treba primjenjivati supkutanim putem kod bolesnika s anemijom (npr. kod koncentracije hemoglobina ≤ 10 g/dl [6,21 mmol/l]). Simptomi i posljedice anemije mogu varirati s obzirom na dob, spol i sveukupnu težinu bolesti; liječnik treba nužno procijeniti klinički tijek i stanje svakog pojedinog bolesnika.

Zbog razlika kod samih bolesnika, individualne vrijednosti hemoglobina kod bolesnika mogu povremeno biti i više i niže od željenih koncentracija. Varijabilnost hemoglobina treba korigirati prilagođavanjem doze, pri čemu treba uzeti u obzir ciljni raspon hemoglobina od 10 g/dl (6,21 mmol/l) do 12 g/dl (7,45 mmol/l). Treba izbjeći kontinuirano održanu vrijednost hemoglobina veću od 12 g/dl (7,45 mmol/l); smjernice za odgovarajuće prilagođavanje doze kod vrijednosti hemoglobina većih od 12 g/dl (7,45 mmol/l) primijećene su i opisane u daljnjem tekstu.

Preporučena početna doza je 20 000 IU, neovisno o tjelesnoj težini, jednom tjedno. Ako nakon 4 tjedna terapije vrijednosti hemoglobina porastu za najmanje 1 g/dl (0,62 mmol/l), treba nastaviti primjenjivati istu dozu. Ako se vrijednosti hemoglobina nisu povećale za najmanje 1 g/dl (0,62 mmol/l), treba razmotriti udvostručenje tjedne doze na 40 000 IU. Ako se ni nakon dodatna 4 tjedna terapije ne zabilježi dostatan rast hemoglobina, treba razmotriti povećanje tjedne doze na 60 000 IU.

Najviša doza ne smije prijeći 60 000 IU tjedno.

Ako nakon 12 tjedana terapije vrijednosti hemoglobina nisu porasle za najmanje 1 g/dl (0,62 mmol/l), bolesnik vjerojatno neće odgovoriti na terapiju i liječenje se mora prekinuti.

Ako je porast hemoglobina veći od 2 g/dl (1,24 mmol/l) u 4 tjedna ili ako su razine hemoglobina veće od 12 g/dl (7,45 mmol/l), dozu treba smanjiti za 25 do 50%. Liječenje epoetinom theta treba privremeno prekinuti ako su razine hemoglobina više od 13 g/dl (8,07 mmol/l). Terapiju treba ponovo uvesti, primjenjujući dozu koja je oko 25% niža od prethodne doze i to nakon što se razine hemoglobina spuste na 12 g/dl (7,45 mmol/l) ili niže.

Terapiju treba nastaviti do 4 tjedna nakon kraja kemoterapije.

Bolesnike treba pažljivo pratiti kako bi se osigurala primjena najniže odobrene doze epoetina theta kojom se postiže adekvatna kontrola simptoma anemije.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Biopoin u djece i adolescenata u dobi do 17 godina nisu još ustanovljene. Nema podataka o primjeni u djece.

Način primjene

Otopina se može primijeniti supkutano ili intravenski. Supkutana primjena preporučuje se kod bolesnika koji nisu na hemodijalizi da se izbjegne punkcija perifernih vena. Ako se epoetin theta primjenjuje kao zamjena za neki drugi epoetin, treba ga primjenjivati na isti način. Epoetin theta treba primjenjivati samo supkutanim putem kod bolesnika s nemijeloičnim malignim bolestima koji primaju kemoterapiju.

Supkutanu injekciju treba primijeniti u abdomen, ruku ili bedro.

Mjesta primjene injekcije treba rotirati, a injekciju davati sporo kako bi se izbjegla bol na mjestu primjene.

Za uputu o rukovanju lijekom prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

-Preosjetljivost na djelatnu tvar, druge epoetine i njihove derivate ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

-Nekontrolirana hipertenzija.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

Nadomjesna terapija željezom preporučuje se za sve bolesnike s vrijednostima feritina u serumu ispod 100 μg/l ili u kojih je zasićenost transferina ispod 20%. Kako bi se osigurala učinkovita eritropoeza, kod svih bolesnika treba procijeniti status željeza prije i nakon liječenja.

Ako bolesnik ne odgovori na terapiju epoetinom theta, odmah treba istražiti uzročne faktore. Manjak željeza, folne kiseline ili vitamina B12 smanjuje učinkovitost epoetina i stoga ta stanja treba korigirati. Popratne infekcije, upalne ili traumatske epizode, okultni gubitak krvi, hemoliza, trovanje aluminijem, podležeće hematološke bolesti ili fibroza koštane srži također mogu ugroziti eritropoetski odgovor. Broj retikulocita također treba uzeti u obzir kao dio procjene bolesnika.

Izolirana aplazija crvene krvne loze

Ako su isključeni tipični uzroci izostanka odgovora i ako je zabilježen nagli pad hemoglobina kod bolesnika povezan s retikulocitopenijom, potrebno je provjeriti antieritropoetinska antitijela i pregledati koštanu srž radi dijagnoze izolirane aplazije crvene krvne loze. Treba uzeti u obzir prekid liječenja epoetinom theta.

Izolirana aplazija crvene krvne loze uzrokovana neutralizirajućim antieritropoetinskim antitijelima zabilježena je u vezi s terapijom eritropoetinom, uključujući epoetin theta. Pokazalo se da ta antitijela unakrsno reagiraju sa svim epoetinima, pa bolesnike kod kojih se sumnja ili u kojih je potvrđena prisutnost neutralizirajućih antitijela na eritropoetin ne treba prebacivati na epoetin theta (vidjeti

dio 4.8).

Da bi se poboljšala sljedivost epoetina, potrebno je čitko zabilježiti naziv primijenjenog epoetina u medicinsku dokumentaciju bolesnika.

Paradoksalan pad hemoglobina i razvoj teške anemije povezane s niskim brojem retikulocita zahtijevaju promptni prekid terapije epoetinom i pretragu na antieritropoetinska antitijela. Takvi su slučajevi zabilježeni kod bolesnika tijekom istovremene primjene epoetina s interferonom i ribavirinom u bolesnika s hepatitisom C. Epoetini nisu odobreni u liječenju anemije povezane s hepatitisom C.

Hipertenzija

Kod bolesnika na terapiji epoetinom theta može doći do porasta krvnog tlaka ili pogoršanja postojeće hipertenzije, i to osobito tijekom početne faze liječenja.

Stoga je kod bolesnika liječenih epoetinom theta potrebno pažljivo praćenje i kontrola krvnog tlaka. Krvni tlak treba biti adekvatno kontroliran prije terapije i tijekom nje kako bi se izbjegle akutne komplikacije poput hipertenzivne krize sa simptomima nalik encefalopatiji (npr. glavobolje, zbunjenost, poremećaj govora, nestabilni hod) i povezane komplikacije (konvulzije, moždani udar), koje se mogu javiti i kod pojedinih bolesnika s inače normalnim ili niskim krvnim tlakom. U slučaju pojave takvih reakcija, potrebna je hitna liječnička pomoć i intenzivna medicinska skrb. Posebnu pažnju treba posvetiti naglim oštrim glavoboljama nalik migreni, kao mogućem znaku upozorenja.

Porasti krvnog tlaka, mogu zahtijevati liječenje antihipertenzivnim lijekovima ili povećanje doze postojećeg antihipertenzivnog lijeka. Dodatno, treba uzeti u obzir smanjenje doze epoetina theta. Ako vrijednosti krvnog tlaka ostanu visoke, može biti potrebno privremeno prekinuti terapiju epoetinom theta. Nakon što se intenzivnijom terapijom uspostavi kontrola hipertenzije, ponovno treba započeti liječenje epoetinom theta smanjenom dozom.

Zlouporaba

Zlouporaba epoetina theta u zdravih osoba može dovesti do izrazitog porasta hemoglobina i hematokrita. To može biti povezano s kardiovaskularnim komplikacijama opasnima po život.

Posebne populacije

Zbog ograničenog iskustva, djelotvornost i sigurnost epoetina theta ne mogu se procijeniti u bolesnika s oštećenom jetrenom funkcijom ili homozigotnom anemijom srpastih stanica.

U kliničkim ispitivanjima, veća incidencija ozbiljnih i teških nuspojava, neovisno o uzročno- posljedičnoj vezi s liječenjem epoetinom theta, zabilježena je u bolesnika starijih od 75 godina. Nadalje, smrtni slučajevi bili su češći u toj skupini bolesnika u usporedbi s mlađim bolesnicima.

Laboratorijska kontrola

Preporučuje se redovito mjerenje hemoglobina, kompletne krvne slike i trombocita.

Simptomatska anemija povezana s kroničnim zatajenjem bubrega

Uporabu epoetina theta kod nefrosklerotičnih bolesnika koji još nisu na dijalizi treba definirati individualno, jer se ne može sa sigurnošću isključiti moguća ubrzana progresija zatajenja bubrega.

Tijekom hemodijalize kod bolesnika liječenih epoetinom theta može biti potrebno pojačati antikoagulantnu terapiju kako bi se spriječilo zgrušavanje arterijsko-venskog šanta.

U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega, održavana vrijednost koncentracije hemoglobina ne smije prijeći gornju granicu ciljne koncentracije hemoglobina preporučene u dijelu 4.2 U kliničkim ispitivanjima povećani rizik od smrti i ozbiljnih kardiovaskularnih događaja zabilježen je tijekom primjene epoetina za postizanje razina hemoglobina viših od 12 g/dl (7,45 mmol/l). Kontrolirana klinička ispitivanja nisu pokazala značajne prednosti koje bi se mogle pripisati primjeni epoetina kod bolesnika u kojih su koncentracije hemoglobina povećane iznad razine potrebne za kontrolu simptoma anemije i izbjegavanje transfuzije krvi.

Potreban je oprez kod povećavanja doza epoetina theta u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega, budući da visoke kumulativne doze epoetina mogu biti povezane s povećanim rizikom od smrtnosti te ozbiljnih kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja. U bolesnika sa slabim hemoglobinskim

odgovorom na epoetine potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja slabog odgovora (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Simptomatska anemija u bolesnika s nemijeloičnim malignim bolestima koji primaju kemoterapiju Učinak na rast tumora

Epoetini su faktori rasta koji primarno stimuliraju stvaranje crvenih krvnih stanica. Receptori eritropoetina mogu biti prisutni na površini različitih tumorskih stanica. Kao i kod svih faktora rasta, i kod epoetina postoji mogućnost stimuliranja rasta bilo koje vrste maligniteta (vidjeti dio 5.1).

U nekoliko kontroliranih ispitivanja epoetini nisu pokazali da poboljšavaju ukupno preživljavanje ili smanjuju rizik progresije tumora kod bolesnika s anemijom povezanom s karcinomom. U kontroliranim kliničkim ispitivanjima, uporaba epoetina pokazala je:

-skraćeno vrijeme do progresije tumora u bolesnika s uznapredovalim karcinomom glave i vrata koji primaju radioterapiju, a u kojih su se primjenom epoetina trebala postići razina hemoglobina veća od 14 g/dl (8,69 mmol/l),

-skraćeno ukupno preživljavanje i povećanu smrtnost povezanu s progresijom bolesti u razdoblju od 4 mjeseca kod bolesnica s metastatskim karcinomom dojke koje primaju kemoterapiju, a u kojih su se primjenom epoetina trebala postići vrijednost hemoglobina od 12

– 14 g/dl (7,45 – 8,69 mmol/l),

-povećan rizik od smrti kod primjene ciljne vrijednosti hemoglobina od 12 g/dl (7,45 mmol/l)

kod bolesnika s aktivnom malignom bolešću koji ne primaju ni kemoterapiju niti radioterapiju.

Epoetini nisu indicirani za uporabu kod te skupine bolesnika.

Na osnovi gore navedenog, u nekim kliničkim slučajevima transfuzija krvi je terapija izbora za liječenje anemije u bolesnika s karcinomom. Odluka za primjenu rekombinantnih eritropoetina treba se zasnivati na procjeni koristi i rizika za svakog pojedinog bolesnika koje trebaju uzeti u obzir specifični klinički kontekst. Čimbenici koje treba uzeti u obzir prilikom procjene su vrsta tumora i njegov stadij, stupanj anemije, očekivano trajanje života, okolina u kojoj se bolesnik liječi i sklonosti bolesnika (vidjeti dio 5.1).

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po napunjenoj štrcaljki, tj. zanemarive količine natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni epoetina theta u trudnica ograničeni (manje od 300 ishoda trudnoća). Ispitivanja drugih epoetina na životinjama ne ukazuju na izravan štetan učinak na reprodukciju (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu lijeka Biopoin tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se epoetin theta/metaboliti u majčino mlijeko, ali podaci za novorođenčad ne pokazuju apsorpciju ili farmakološku aktivnost eritropoetina primijenjenog tijekom dojenja. Nužno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom Biopoin uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Nema dostupnih podataka.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Epoetin theta ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Nuspojave se mogu očekivati u oko 9% bolesnika. Najčešće nuspojave su hipertenzija, bolest nalik gripi i glavobolja.

Tablični popis nuspojava

Sigurnost epoetina theta procijenjena je na temelju rezultata kliničkih ispitivanja u kojima su sudjelovala 972 bolesnika.

Nuspojave navedene u tablici 1 klasificirane su prema klasifikaciji organskih sustava. Njihova je

učestalost definirana kako slijedi:

Vrlo često:

≥ 1/10;

Često:

≥ 1/100 do < 1/10;

Manje često:≥ 1/1000 do < 1/100;

Rijetko:

≥ 1/10 000 do < 1/1000;

Vrlo rijetko:

< 1/10 000;

Nepoznato:

ne može se procijeniti iz dostupnih podataka.

Tablica 1: Nuspojave

 

 

 

Organski sustav

Nuspojava

Učestalost

 

 

 

Simptomatska anemija

Simptomatska anemija u

 

 

povezana s kroničnim

bolesnika s

 

 

zatajenjem bubrega

nemijeloičnim malignim

 

 

 

bolestima koji primaju

 

 

 

kemoterapiju

Poremećaji krvi i

Izolirana aplazija

Nepoznato

limfnog sustava

crvene krvne loze*

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

Reakcije preosjetljivosti

Nepoznato

imunološkog sustava

 

 

 

Poremećaji živčanog

Glavobolja

Često

sustava

 

 

 

Krvožilni poremećaji

Hipertenzija*

Često

 

Hipertenzivna kriza*

Često

 

Tromboza šanta*

Često

 

Tromboembolijski

Nepoznato

 

događaji

 

 

Poremećaji kože i

Kožne reakcije*

Često

potkožnog tkiva

 

 

 

Poremećaji mišićno-

Artralgija

Često

koštanog sustava i

 

 

 

vezivnog tkiva

 

 

 

Opći poremećaji i

Bolest nalik gripi*

Često

reakcije na mjestu

 

 

 

primjene

 

 

 

*Vidjeti niže odjeljak „Opis odabranih nuspojava“

Opis odabranih nuspojava

Nakon stavljanja lijeka u promet, u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega zabilježena je izolirana aplazija crvene krvne loze posredovana neutralizirajućim antieritropoetinskim antitijelima povezana s terapijom epoetinom theta. Ako se dijagnosticira izolirana aplazija crvene krvne loze, terapija

epoetinom theta mora se prekinuti, a bolesnici se ne smiju prebaciti na terapiju nekim drugim rekombinantnim epoetinom (vidjeti dio 4.4)

Jedna od najčešćih nuspojava tijekom liječenja epoetinom theta je porast krvnog tlaka ili pogoršanje postojeće hipertenzije osobito tijekom početne faze liječenja. Kod bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega hipertenzija se češće javlja tijekom faze korekcije nego tijekom faze održavanja. Hipertenzija se može liječiti odgovarajućim lijekovima (vidjeti dio 4.4).

Hipertenzivna kriza sa simptomima nalik encefalopatiji (npr. glavobolje, zbunjenost, poremećaj govora, nestabilni hod) i povezanim komplikacijama (konvulzije, moždani udar) može se također javiti i kod bolesnika s inače niskim ili normalnim krvnim tlakom (vidjeti dio 4.4).

Može se javiti tromboza šanta i to posebno u bolesnika sa sklonošću hipotenziji ili u onih s izraženim komplikacijama arterijsko-venskih fistula (npr. stenoze, aneurizme) (vidjeti dio 4.4).

Mogu se dogoditi i kožne reakcije poput osipa, svrbeža li reakcija na mjestu primjene injekcije.

Zabilježeni su i simptomi nalik gripi poput groznice, zimice i astenije.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Terapijska širina epoetina theta vrlo je velika. U slučaju predoziranja može se dogoditi policitemija. U slučaju policitemije treba privremeno prekinuti primjenu epoetina theta.

U slučaju teške policitemije, mogu biti indicirane konvencionalne metode (flebotomija) radi smanjenja razine hemoglobina.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Ostali pripravci za liječenje anemije, ATK oznaka: B03XA01

Mehanizam djelovanja

Humani eritropoetin je endogeni glikoproteinski hormon koji je primarni regulator eritropoeze kroz specifičnu interakciju s receptorom eritropoetina koji se nalazi na eritroidnim progenitornim stanicama u koštanoj srži. Djeluje kao faktor koji stimulira mitozu i kao hormon diferencijacije. Stvaranje eritropoetina primarno se odvija i regulirano je bubrezima kao odgovor na promjene u oksigenaciji tkiva. Stvaranje endogenog eritropoetina smanjeno je kod bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega, pa je primarni uzrok njihove anemije manjak eritropoetina. U bolesnika s karcinomom koji primaju kemoterapiju etiologija anemije je multifaktorijalna. U tih bolesnika manjak eritropoetina i smanjen odgovor eritroidnih progenitornih stanica na endogeni eritropoetin oboje značajno povećavaju vjerojatnost pojave anemije.

Epoetin theta ima identičan slijed aminokiselina i po svom sastavu ugljikohidrata (glikozilacija) sličan je endogenom humanom eritropoetinu.

Pretklinička djelotvornost

Biološka djelotvornost epoetina theta dokazana je nakon intravenske i supkutane primjene u različitim životinjskim modelima in vivo (miševi, štakori, psi). Nakon primjene epoetina theta došlo je do porasta broja eritrocita, vrijednosti hematokrita i broja retikulocita.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Simptomatska anemija povezana s kroničnim zatajenjem bubrega

Podaci dobiveni iz ispitivanja u fazi korekcije, u kojima su sudjelovala 284 bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega, pokazuju da su stope hemoglobinskog odgovora (definirane kao razine hemoglobina više od 11 g/dl nakon dva uzastopna mjerenja) u skupini koja je primala epoetin theta (88,4% u bolesnika na dijalizi te 89,4% u bolesnika koji još nisu bili na dijalizi) usporedive s onima u bolesnika koji su primali epoetina beta (86,2%, odnosno 81,0%). Srednje vrijeme do odgovora bilo je slično, odnosno 56 dana u skupini na dijalizi te 49 dana u bolesnika koji još nisu bili na dijalizi.

Provedena su dva randomizirana kontrolirana ispitivanja koja su uključivala 270 bolesnika na hemodijalizi i 288 bolesnika koji još nisu bili na dijalizi, a koji su bili na stabilnoj terapiji epoetinom beta. Bolesnici su randomizirani u skupine koje su ili nastavile primati postojeću terapiju ili počele primati epoetin theta (u istoj dozi kao i epoetin beta) kako bi se održale njihove vrijednosti hemoglobina. Tijekom razdoblja evaluacije (15. do 26. tjedan), srednja vrijednost hemoglobina u bolesnika liječenih epoetinom theta bila je skoro identična njihovoj osnovnoj vrijednosti hemoglobina. U ta dva ispitivanja, 180 bolesnika koji su bili na hemodijalizi i 193 bolesnika koji nisu bili na dijalizi prebačeni su iz faze održavanja epoetinom beta na terapiju epoetinom theta u razdoblju od šest mjeseci tijekom kojeg su vrijednosti hemoglobina bile stabilne, a profil sigurnosti sličan onome tijekom primjene epoetina beta. U kliničkim ispitivanja bolesnici koji još nisu bili na dijalizi (supkutana primjena) češće su prekidali ispitivanje nego bolesnici koji su bili na hemodijalizi (intravenska primjena) jer su morali završiti ispitivanje na početku dijalize.

U dva dugoročna ispitivanja djelotvornost epoetina theta ispitana je u 124 bolesnika na hemodijalizi i 289 bolesnika koji još nisu bili na dijalizi. Vrijednosti hemoglobina ostale su unutar željenog ciljnog raspona te je zabilježena dobra podnošljivost epoetina theta u periodu do 15 mjeseci.

U kliničkim ispitivanjima bolesnici koji još nisu bili na dijalizi dobivali su epoetin theta jednom tjedno, i to 174 bolesnika u fazi održavanja i 111 bolesnika u dugoročnom ispitivanju.

U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega (koji su na dijalizi, koji nisu na dijalizi, koji imaju ili nemaju dijabetes) provedene su post-hoc analize objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja epoetina. Opažena je tendencija prema povećanom procijenjenom riziku od smrtnosti svih uzroka te kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja povezanih s višim kumulativnim dozama epoetina neovisno o prisutnosti dijabetesa ili statusu dijalize (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Simptomatska anemija u bolesnika s nemijeloičnim malignim bolestima koji primaju kemoterapiju

409 bolesnika koji primaju kemoterapiju uključeno je u dva prospektivna, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja. Prvo ispitivanje provedeno je u 186 bolesnika s anemijom i nemijeloičnim malignim bolestima (55% s hematološkom malignom bolešću i 45% sa solidnim tumorima) koji su primali kemoterapiju bez platine. Drugo ispitivanje provedeno je kod 223 bolesnika s raznim solidnim tumorima koji su primali kemoterapiju koja je sadržavala platinu. U oba ispitivanja, liječenje epoetinom theta dovelo je do značajnog hemoglobinskog odgovora (p < 0,001) koji se definira kao porast hemoglobina od ≥ 2 g/dl bez transfuzije te do značajnog smanjenja potreba za transfuzijom (p < 0,05) u odnosu na skupinu koja je primala placebo.

Učinak na rast tumora

Eritropoetin je čimbenik rasta koji primarno stimulira stvaranje crvenih krvnih stanica. Receptori eritropoetina mogu biti izraženi na površini različitih tumorskih stanica.

Preživljavanje i napredovanje tumora bilo je ispitivano u pet velikih kontroliranih ispitivanja koja su uključivala ukupno 2833 bolesnika, od kojih su četiri bila dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja, a jedno je bilo otvorenog tipa. Dva od ispitivanja uključivala su bolesnike koji su bili liječeni kemoterapijom. Ciljna koncentracija hemoglobina u dva ispitivanja bila je > 13 g/dl; u ostala

tri ispitivanja bila je 12 – 14 g/dl. U ispitivanju otvorenog tipa nije bilo razlike u ukupnom preživljavanju između bolesnika liječenih rekombinantnim humanim eritropoetinom i kontrolne skupine. U četiri placebom kontrolirana ispitivanja omjeri rizika ukupnog preživljavanja bili su između 1,25 i 2,47 u korist kontrolne skupine. Ta su ispitivanja pokazala dosljedna, neobjašnjiva, statistički značajna povećanja smrtnosti kod bolesnika koji imaju anemiju povezanu s različitim čestim karcinomima i koji su primali rekombinantni humani eritropoetin u usporedbi s kontrolnim skupinama. Ishod ukupnog preživljavanja u ispitivanjima nije bilo moguće zadovoljavajuće objasniti razlikama u incidenciji tromboze i povezanih komplikacija između onih koji su primili rekombinantni humani eritropeotin i onih u kontrolnoj skupini.

Podaci iz tri placebom kontrolirana klinička ispitivanja, koja su uključivala 586 anemičnih bolesnika s karcinomom provedenih s epoetinom theta, ne pokazuju negativni efekt epoetina theta na preživljavanje. Tijekom ispitivanja mortalitet je bio niži u skupini koja je primala epoetin theta (6,9%) u odnosu na skupinu koja je primala placebo (10,3%).

Također, provedena sustavna revizija uključivala je više od 9000 bolesnika s karcinomom koji su sudjelovali u 57 kliničkih ispitivanja. Metaanaliza podataka ukupnog preživljavanja dala je procjenu točke omjera rizika od 1,08 u korist kontrolne skupine (interval pouzdanosti od 95%: 0,99, 1,18; 42 ispitivanja i 8167 bolesnika). Povećan relativni rizik od tromboembolijskih događaja (RR 1,67, interval pouzdanosti 95%: 1,35, 2,06; 35 ispitivanja i 6769 bolesnika) zabilježen je u bolesnika liječenih rekombinantnim humanim eritropoetinom. Prema tomu, postoje dosljedni dokazi koji sugeriraju da može postojati značajna šteta za bolesnike s karcinomom koji su liječeni rekombinantnim humanim eritropoetinom. Nije jasan opseg do kojeg se ti ishodi mogu primijeniti na davanje rekombinantnog humanog eritropoetina bolesnicima s karcinomom, liječenih kemoterapijom, da bi se postigle koncentracije hemoglobina niže od 13 g/dl, jer je samo nekoliko bolesnika s tim karakteristikama bilo uključeno u reviziju podataka.

Analizirani su i podaci na razini bolesnika, za više od 13 900 bolesnika s karcinomom (kemoterapija, radioterapija, kemoradioterapija ili bez terapije) koji su sudjelovali u 53 kontrolirana klinička ispitivanja nekoliko epoetina. Metaanalizom podataka o ukupnom preživljavanju dobivena je procjena točke omjera rizika od 1,06 u korist bolesnika iz kontrolne skupine (interval pouzdanosti 95%: 1,00, 1,12; 53 ispitivanja i 13 933 bolesnika), a omjer rizika u ukupnom preživljavanju bolesnika koji su primali kemoterapiju bio je 1,04 (interval pouzdanosti 95%: 0,97, 1,11; 38 ispitivanja i

10 441 bolesnik). Metaanalize također konzistentno indiciraju na povećan relativni rizik od tromboembolijskih događaja u bolesnika s karcinomom koji primaju rekombinantni humani eritropoetin (vidjeti dio 4.4).

5.2Farmakokinetička svojstva

Općenito

Farmakokinetička svojstva epoetina theta ispitana su u zdravih dobrovoljaca, u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega i u bolesnika s karcinomom na kemoterapiji. Farmakokinetika epoetina theta ne ovisi o dobi ili spolu.

Supkutana primjena

Nakon supkutane injekcije od 40 IU/kg tjelesne težine epoetina theta na tri različita mjesta primjene (gornji dio ruke, abdomen, bedro) u zdravih dobrovoljaca, zabilježene su slične koncentracije u plazmi. Omjer apsorpcije (AUC) bio je nešto veći nakon injekcije primijenjene u trbuh u odnosu na druga mjesta primjene. Najviša koncentracija dostignuta je u prosjeku nakon 10 do 14 sati, a prosječni terminalni poluvijek kreće se od oko 22 do 41 sata.

Prosječna bioraspoloživost epoetina theta primijenjenog supkutano je oko 31% u odnosu na intravensku primjenu.

Kod bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega prije dijalize, nakon supkutane injekcije od 40 IU/kg tjelesne težine, produljena apsorpcija dovodi do koncentracijskog platoa, dok se najviša koncentracija u prosjeku postiže otprilike nakon 14 sati. Terminalni poluvijek veći je nakon intravenske primjene, s

prosjekom od 25 sati nakon jednostruke doze i 34 sata u stanju dinamičke ravnoteže nakon ponovljenih doza tri puta tjedno, bez dovođenja do akumulacije epoetina theta.

Kod bolesnika s karcinomom na kemoterapiji, nakon ponovljene supkutane primjene epoetina theta od 20.000 IU jednom tjedno, terminalni poluvijek je 29 sati nakon prve doze i 28 sati u stanju dinamičke ravnoteže. Nije zabilježena akumulacija epoetina theta.

Intravenska primjena

Kod bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega koji su na hemodijalizi, poluvrijeme eliminacije epoetina theta je 6 sati nakon jednokratne doze i 4 sata u stanju dinamičke ravnoteže nakon ponovljene intravenske primjene epoetina theta od 40 IU/kg tjelesne težine, tri puta tjedno. Nije zabilježena akumulacija epoetina theta. Nakon intravenske primjene, volumen distribucije približno je isti ukupnom volumenu krvi.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci o epoetinu theta ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije i toksičnosti ponovljenih doza.

Neklinički podaci s drugim epoetinima ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja genotoksičnosti i reproduktivne toksičnosti.

U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti s drugim epoetinima, učinci opaženi pri dozama koje su bile značajno više od preporučene doze u ljudi, interpretirani su kao posljedica smanjene tjelesne težine majke.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

natrijev dihidrogenfosfat dihidrat natrijev klorid

polisorbat 20 trometamol

kloridna kiselina (6 M) (za podešavanje pH) voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

2 godine.

U svrhu kućne primjene, bolesnik može izvaditi lijek iz hladnjaka i čuvati ga na temperaturi do 25 °C u jednokratnom razdoblju od najdulje 7 dana, ako nije istekao rok valjanosti lijeka. Jednom kad se lijek izvadi iz hladnjaka, mora se primijeniti unutar tog razdoblja ili baciti.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 C - 8 C).

Ne zamrzavati.

Napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Biopoin 1000 IU/0,5 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

0,5 ml otopine u napunjenoj štrcaljki (staklo tip I) sa zatvaračem vrha (bromobutil guma), čepom klipa (teflonizirana klorobutil guma) i injekcijskom iglom (nehrđajući čelik) ili injekcijskom iglom (nehrđajući čelik) sa sigurnosnim štitnikom (sigurnosna igla) ili injekcijskom iglom (nehrđajući čelik) sa sigurnosnom napravom.

Pakiranja od 6 napunjenih štrcaljki; 6 napunjenih štrcaljki sa sigurnosnom iglom ili 6 napunjenih štrcaljki sa sigurnosnom napravom.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Biopoin 2000 IU/0,5 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

0,5 ml otopine u napunjenoj štrcaljki (staklo tip I) sa zatvaračem vrha (bromobutil guma), čepom klipa (teflonizirana klorobutil guma) i injekcijskom iglom (nehrđajući čelik) ili injekcijskom iglom (nehrđajući čelik) sa sigurnosnim štitnikom (sigurnosna igla) ili injekcijskom iglom (nehrđajući čelik) sa sigurnosnom napravom.

Pakiranja od 6 napunjenih štrcaljki; 6 napunjenih štrcaljki sa sigurnosnom iglom ili 6 napunjenih štrcaljki sa sigurnosnom napravom.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Biopoin 3000 IU/0,5 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

0,5 ml otopine u napunjenoj štrcaljki (staklo tip I) sa zatvaračem vrha (bromobutil guma), čepom klipa (teflonizirana klorobutil guma) i injekcijskom iglom (nehrđajući čelik) ili injekcijskom iglom (nehrđajući čelik) sa sigurnosnim štitnikom (sigurnosna igla) ili injekcijskom iglom (nehrđajući čelik) sa sigurnosnom napravom.

Pakiranja od 6 napunjenih štrcaljki; 6 napunjenih štrcaljki sa sigurnosnom iglom ili 6 napunjenih štrcaljki sa sigurnosnom napravom.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Biopoin 4000 IU/0,5 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

0,5 ml otopine u napunjenoj štrcaljki (staklo tip I) sa zatvaračem vrha (bromobutil guma), čepom klipa (teflonizirana klorobutil guma) i injekcijskom iglom (nehrđajući čelik) ili injekcijskom iglom (nehrđajući čelik) sa sigurnosnim štitnikom (sigurnosna igla) ili injekcijskom iglom (nehrđajući čelik) sa sigurnosnom napravom.

Pakiranja od 6 napunjenih štrcaljki; 6 napunjenih štrcaljki sa sigurnosnom iglom ili 6 napunjenih štrcaljki sa sigurnosnom napravom.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Biopoin 5000 IU/0,5 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

0,5 ml otopine u napunjenoj štrcaljki (staklo tip I) sa zatvaračem vrha (bromobutil guma), čepom klipa (teflonizirana klorobutil guma) i injekcijskom iglom (nehrđajući čelik) ili injekcijskom iglom (nehrđajući čelik) sa sigurnosnim štitnikom (sigurnosna igla) ili injekcijskom iglom (nehrđajući čelik) sa sigurnosnom napravom.

Pakiranja od 6 napunjenih štrcaljki; 6 napunjenih štrcaljki sa sigurnosnom iglom ili 6 napunjenih štrcaljki sa sigurnosnom napravom.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Biopoin 10 000 IU/1 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

1 ml otopine u napunjenoj štrcaljki (staklo tip I) sa zatvaračem vrha (bromobutil guma), čepom klipa (teflonizirana klorobutil guma) i injekcijskom iglom (nehrđajući čelik) ili injekcijskom iglom (nehrđajući čelik) sa sigurnosnim štitnikom (sigurnosna igla) ili injekcijskom iglom (nehrđajući čelik) sa sigurnosnom napravom.

Pakiranja od 1, 4 i 6 napunjenih štrcaljki; 1, 4 i 6 napunjenih štrcaljki sa sigurnosnom iglom ili 1, 4 i 6 napunjenih štrcaljki sa sigurnosnom napravom.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Biopoin 20 000 IU/1 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

1 ml otopine u napunjenoj štrcaljki (staklo tip I) sa zatvaračem vrha (bromobutil guma), čepom klipa (teflonizirana klorobutil guma) i injekcijskom iglom (nehrđajući čelik) ili injekcijskom iglom (nehrđajući čelik) sa sigurnosnim štitnikom (sigurnosna igla) ili injekcijskom iglom (nehrđajući čelik) sa sigurnosnom napravom.

Pakiranja od 1, 4 i 6 napunjenih štrcaljki; 1, 4 i 6 napunjenih štrcaljki sa sigurnosnom iglom ili 1, 4 i 6 napunjenih štrcaljki sa sigurnosnom napravom.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Biopoin 30 000 IU/1 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

1 ml otopine u napunjenoj štrcaljki (staklo tip I) sa zatvaračem vrha (bromobutil guma), čepom klipa (teflonizirana klorobutil guma) i injekcijskom iglom (nehrđajući čelik) ili injekcijskom iglom (nehrđajući čelik) sa sigurnosnim štitnikom (sigurnosna igla) ili injekcijskom iglom (nehrđajući čelik) sa sigurnosnom napravom.

Pakiranja od 1, 4 i 6 napunjenih štrcaljki; 1, 4 i 6 napunjenih štrcaljki sa sigurnosnom iglom ili 1, 4 i 6 napunjenih štrcaljki sa sigurnosnom napravom.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Napunjene štrcaljke namijenjene su samo za jednokratnu primjenu.

Prije primjene, otopinu treba vizualno pregledati. Smiju se primijeniti samo bistre, bezbojne otopine bez vidljivih čestica. Otopina za injekciju ne smije se mućkati. Otopinu treba ostaviti da dosegne ugodnu temperaturu (15 °C-25 °C) za injekciju.

Za upute o tome kako ubrizgati lijek vidjeti Uputu o lijeku.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

TEVA GmbH

Graf-Arco-Straße 3

89079 Ulm

Njemačka

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Biopoin 1000 IU/0,5 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki EU/1/09/565/001

EU/1/09/565/002

EU/1/09/565/029

Biopoin 2000 IU/0,5 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki EU/1/09/565/003

EU/1/09/565/004

EU/1/09/565/030

Biopoin 3000 IU/0,5 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki EU/1/09/565/005

EU/1/09/565/006

EU/1/09/565/031

Biopoin 4000 IU/0,5 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki EU/1/09/565/007

EU/1/09/565/008

EU/1/09/565/032

Biopoin 5000 IU/0,5 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki EU/1/09/565/009

EU/1/09/565/010

EU/1/09/565/033

Biopoin 10 000 IU/1 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki EU/1/09/565/011

EU/1/09/565/012

EU/1/09/565/013

EU/1/09/565/014

EU/1/09/565/015

EU/1/09/565/016

EU/1/09/565/034

EU/1/09/565/035

EU/1/09/565/036

Biopoin 20 000 IU/1 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki EU/1/09/565/017

EU/1/09/565/018

EU/1/09/565/019

EU/1/09/565/020

EU/1/09/565/021

EU/1/09/565/022

EU/1/09/565/037

EU/1/09/565/038

EU/1/09/565/039

Biopoin 30 000 IU/1 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki EU/1/09/565/023

EU/1/09/565/024

EU/1/09/565/025

EU/1/09/565/026

EU/1/09/565/027

EU/1/09/565/028

EU/1/09/565/040

EU/1/09/565/041

EU/1/09/565/042

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 23. listopada 2009.

Datum posljednje obnove: 26. kolovoz 2014.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept