Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Blincyto (blinatumomab) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01XC

Updated on site: 05-Oct-2017

Naziv lijekaBlincyto
ATK šifraL01XC
Tvarblinatumomab
ProizvođačAmgen Europe B.V.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

BLINCYTO 38,5 mikrograma prašak za koncentrat i otopina za otopinu za infuziju.

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica praška sadrži 38,5 mikrograma blinatumomaba.

Rekonstitucija s vodom za injekcije rezultira konačnom koncentracijom blinatumomaba od 12,5 mikrograma/ml.

Blinatumomab se proizvodi u stanicama jajnika kineskog hrčka tehnologijom rekombinantne DNA.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za koncentrat i otopina za otopinu za infuziju.

BLINCYTO prašak (prašak za koncentrat): Bijeli do gotovo bijeli prašak.

Otopina (stabilizator): Bezbojna do blago žućkasta, bistra otopina s pH vrijednosti 7,0.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

BLINCYTO je indiciran za liječenje odraslih osoba s recidivirajućom ili refraktornom Philadelphia kromosom negativnom akutnom limfoblastičnom leukemijom (ALL) prekursora B limfocita.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje se mora započeti prema nalogu i provoditi pod nadzorom liječnika specijalista s iskustvom u liječenju hematoloških zloćudnih bolesti.

Prilikom započinjanja liječenja preporučuje se hospitalizacija kroz najmanje prvih 9 dana prvog ciklusa i prva 2 dana drugog ciklusa.

U bolesnika s anamnezom prisutnosti klinički relevantne patologije središnjeg živčanog sustava (SŽS) (vidjeti dio 4.4), preporučuje se hospitalizacija tijekom najmanje prvih 14 dana prvog ciklusa. U drugom ciklusu hospitalizacija se preporučuje tijekom najmanje 2 dana, a klinička procjena se mora temeljiti ovisno do podnošljivosti lijeka BLINCYTO u prvom ciklusu. Potreban je oprez jer su opaženi slučajevi kasne pojave prvih neuroloških događaja u drugom ciklusu.

Prilikom početka svakog sljedećeg ciklusa i ponovnog započinjanja liječenja (npr. ako se liječenje privremeno obustavi na 4 ili više sati) preporučuje se nadzor od strane zdravstvenog radnika ili hospitalizacija.

Infuzijske vrećice lijeka BLINCYTO trebaju se pripremiti za infuziju u trajanju od 24 sata, 48 sati, 72 sata ili 96 sati. Vidjeti način primjene.

Doziranje

U bolesnika se mogu primijeniti 2 ciklusa liječenja. Jedan ciklus liječenja čini 28 dana (4 tjedna) kontinuirane infuzije. Svaki ciklus liječenja je razdvojen periodom bez liječenja u trajanju od 14 dana (2 tjedna).

U bolesnika koji su postigli potpunu remisiju (CR/CRh*, od eng. complete remission) nakon 2 ciklusa liječenja mogu se primijeniti do 3 dodatna ciklusa konsolidacijskog liječenja lijekom BLINCYTO, ovisno o procjeni omjera koristi i rizika za pojedinca.

Preporučena doza (za bolesnike čija je tjelesna težina najmanje 45 kg):

1. Ciklus

Period bez

2. Ciklus i

 

 

liječenja u

sljedeći ciklusi

Početna doza

Sljedeća doza

trajanju od 2

(Dani 1 - 28)

Dani 1 - 7

Dani 8 - 28

tjedna

 

 

 

(Dani 29 – 42)

 

9 µg/dnevno

28 µg/dnevno

28 µg/dnevno

 

putem

putem

 

putem

kontinuirane

kontinuirane

 

kontinuirane

infuzije

infuzije

 

infuzije

Preporuke za premedikaciju i dodatno liječenje

Sat vremena prije započinjanja svakog ciklusa terapije lijekom BLINCYTO mora se intravenski primijeniti 20 mg deksametazona.

Za smanjenje pireksije tijekom prvih 48 sati svakog ciklusa liječenja preporučuje se primjena antipiretika (npr. paracetamol).

Profilaktičko liječenje intratekalnom kemoterapijom preporučuje se prije i tijekom terapije lijekom BLINCYTO kako bi se spriječio recidiv ALL-a u središnjem živčanom sustavu.

Prethodno liječenje za bolesnike s velikim tumorskim opterećenjem

Bolesnike s ≥ 50% leukemičnih blasta u koštanoj srži ili s > 15,000 leukemičnih blasta po mikrolitru periferne krvi potrebno je liječiti deksametazonom (ne smije se prekoračiti 24 mg/dan).

Prilagodba doze

Treba se razmotriti privremeni ili trajni prekid primjene lijeka BLINCYTO prema potrebi, u slučaju sljedećih teških (3. stupnja) ili po život opasnih (4. stupnja) toksičnosti (vidjeti dio 4.4): sindrom otpuštanja citokina, sindrom lize tumora, neurološka toksičnost, povišeni jetreni enzimi i bilo koje druge klinički važne toksičnosti.

Ako privremeni prekid liječenja nakon štetnog događaja ne traje dulje od 7 dana, nastavite isti ciklus do sveukupnog trajanja infuzije od 28 dana, uključujući i dane prije i dane nakon privremenog prekida u tom ciklusu. Ako privremeni prekid liječenja zbog štetnoga događaja traje dulje od 7 dana, započnite novi ciklus. Ako je potrebno više od 14 dana za oporavak od toksičnosti, trajno prekinite primjenu lijeka BLINCYTO, osim ako nije drugačije navedeno u niže navedenoj tablici.

Toksičnost

Stupanj*

Postupak

 

 

 

Sindrom

3. Stupanj

Prekinite primjenu lijeka BLINCYTO do oporavka, zatim

otpuštanja

 

ponovno započnite primjenu lijeka BLINCYTO u dozi od

citokina, sindrom

 

9 µg/dan. Povisite dozu do 28 µg/dan nakon 7 dana ako se

lize tumora

 

toksičnost ponovno ne javi.

 

4. Stupanj

Trajno prekinite primjenu lijeka BLINCYTO.

 

 

 

Neurološka

Konvulzije

Trajno prekinite primjenu lijeka BLINCYTO ako se javi više od

toksičnost

 

jedne konvulzije.

 

3. Stupanj

Prekinite primjenu lijeka BLINCYTO do poboljšanja barem do 1.

 

 

stupnja (blago) i kroz najmanje 3 dana, zatim ponovno započnite

 

 

primjenu lijeka BLINCYTO u dozi od 9 µg/dan. Povisite dozu do

 

 

28 µg/dan nakon 7 dana ako se toksičnost ponovno ne javi. Za

 

 

ponovno uvođenje lijeka potrebna je premedikacija

 

 

deksametazonom u dozi od 24 mg. Zatim postepeno smanjite

 

 

dozu deksametazona tijekom 4 dana. Ako se toksičnost javi pri

 

 

dozi od 9 µg/dan ili je potrebno više od 7 dana za oporavak,

 

 

trajno prekinite primjenu lijeka BLINCYTO.

 

4. Stupanj

Trajno prekinite primjenu lijeka BLINCYTO.

 

 

 

Povišeni jetreni

3. Stupanj

Ako je klinički značajno, prekinite primjenu lijeka BLINCYTO

enzimi

 

do poboljšanja barem do 1. stupnja (blago), zatim ponovno

 

 

započnite primjenu lijeka BLINCYTO u dozi od 9 µg/dan.

 

 

Povisite dozu do 28 µg/dan nakon 7 dana ako se toksičnost

 

 

ponovno ne javi.

 

4. Stupanj

Razmotrite trajni prekid primjene lijeka BLINCYTO.

 

 

 

Druge klinički

3. Stupanj

Prekinite primjenu lijeka BLINCYTO do poboljšanja barem do 1.

značajne (prema

 

stupnja (blago), zatim ponovno započnite primjenu lijeka

procjeni

 

BLINCYTO u dozi od 9 µg/dan. Povisite dozu do 28 µg/dan

odgovornog

 

nakon 7 dana ako se toksičnost ponovno ne javi.

liječnika)

 

 

nuspojave

4. Stupanj

Razmotrite trajni prekid primjene lijeka BLINCYTO.

*Prema NCI Zajedničkim kriterijima terminologije za nuspojave (CTCAE, od eng. Common Terminology Criteria for Adverse Events), verzija 4.0. 3. stupanj je teško, a 4. stupanj je po život opasno stanje.

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika (u dobi od ≥ 65 godina), vidjeti dio 5.1. Iskustvo s primjenom lijeka BLINCYTO u osoba u dobi od ≥ 75 godina je ograničeno.

Oštećenje bubrega

Na temelju farmakokinetičkih analiza nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2). Sigurnost i djelotvornost lijeka BLINCYTO nisu ispitane u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega.

Oštećenje jetre

Na temelju farmakokinetičkih analiza, ne očekuje se učinak na početnu vrijednosti funkcije jetre kod izloženosti blinatumomabu te nije potrebna prilagodba početne doze (vidjeti dio 5.2). Sigurnost i djelotvornost lijeka BLINCYTO nisu ispitane u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka BLINCYTO u pedijatrijskih bolesnika nisu još ustanovljene.

Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 4.8, ali ne može se donijeti preporuka za doziranje.

Način primjene

Važna napomena: Ne ispirite infuzijsku cjevčicu u bolesnika, jer će to dovesti do nehotične bolus primjene lijeka BLINCYTO. BLINCYTO se treba primijeniti infuzijom kroz određeni lumen.

Za upute o rukovanju i pripremi lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.

BLINCYTO otopina za infuziju primjenjuje se u obliku kontinuirane intravenske infuzije pri konstantnoj brzini protoka, pomoću infuzijske pumpe, tijekom perioda u trajanju do 96 sati.

BLINCYTO otopina za infuziju mora se primijeniti pomoću intravenske cjevčice koja sadrži sterilni, nepirogeni filter od 0,2 mikrometra koji slabo veže proteine.

Terapijska doza od 9 µg/dan ili 28 µg/dan treba se u bolesnika primijeniti infuzijom ukupnog volumena od 240 ml BLINCYTO otopine za infuziju pri jednoj od 4 konstantne brzine infuzije i s njima povezanim trajanjem infuzije:

Brzina infuzije od 10 ml/h u trajanju od 24 sata

Brzina infuzije od 5 ml/h u trajanju od 48 sati

Brzina infuzije od 3,3 ml/h u trajanju od 72 sata

Brzina infuzije od 2,5 ml/h u trajanju od 96 sati

Odluku o trajanju infuzije treba donijeti odgovorni liječnik, uzimajući u obzir učestalost promjene infuzijskih vrećica. Ciljana dostavljena terapijska doza lijeka BLINCYTO se ne mijenja.

Promjena infuzijske vrećice

Zbog sterilnosti, zdravstveni radnik mora promijeniti infuzijsku vrećicu najmanje svakih 96 sati.

4.3

Kontraindikacije

-

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

-

Dojenje (vidjeti dio 4.6).

4.4

Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Neurološki događaji

Opaženi su neurološki događaji, uključujući i događaje sa smrtnim ishodom. Neurološki događaji 3. (CTCAE verzija 4.0) ili višeg (teški ili po život opasni) stupnja nakon započinjanja primjene blinatumomaba uključivali su encefalopatiju, napadaje, poremećaje govora, poremećaje svijesti, konfuziju i dezorijentaciju te poremećaje koordinacije i ravnoteže. Medijan vremena od započinjanja primjene blinatumomaba do pojave neuroloških događaja bio je 9 dana. Većina događaja povukla se nakon prekida liječenja.

U starijih bolesnika učestalost neuroloških toksičnosti bila je veća, uključujući i kognitivne poremećaje, encefalopatiju i konfuziju. U bolesnika s anamnezom neuroloških znakova i simptoma (poput omaglice, hipoestezije, hiporefleksije, tremora, dizestezije, parestezije, oštećenja pamćenja) stopa neuroloških događaja (poput tremora, omaglice, stanja konfuzije, encefalopatije i ataksije) je bila veća. Medijan vremena do pojave neurološkog događaja u ovih bolesnika bio je 12 dana.

Iskustvo u bolesnika koji u anamnezi imaju ili trenutno boluju od klinički značajne bolesti središnjeg živčanog sustava (SŽS) (npr. epilepsija, napadaji, pareza, afazija, moždani udar, teške ozljede mozga, demencija, Parkinsonova bolest, cerebralna bolest, moždani sindrom organskog porijekla, psihoza) je ograničeno, jer su takvi bolesnici bili isključeni iz kliničkih ispitivanja. Postoji mogućnost većeg rizika od neuroloških događaja u ovoj populaciji. Potencijalna korist liječenja treba se pažljivo procijeniti u odnosu na rizik od neuroloških događaja te je potreban pojačan oprez prilikom primjene lijeka BLINCYTO u ovih bolesnika.

Iskustvo s blinatumomabom u bolesnika s potvrđenim aktivnim ALL-om u SŽS-u ili cerebrospinalnoj tekućini (CST) je ograničeno. Međutim, bolesnici su u kliničkim ispitivanjima liječeni blinatumomabom nakon klirensa blasta iz CST-a putem terapije usmjerene na SŽS (poput intratekalne kemoterapije). Prema tome, jednom kada se CST očisti, može se započeti liječenje lijekom BLINCYTO.

Preporučuje se provođenje neurološkog pregleda bolesnika prije započinjanja terapije lijekom BLINCYTO, te kliničko praćenje bolesnika radi znakova i simptoma neuroloških događaja (npr. pismeni test). Zbrinjavanje ovih znakova i simptoma do oporavka može zahtijevati bilo privremeni prekid bilo trajni prekid primjene lijeka BLINCYTO (vidjeti dio 4.2). U slučaju napadaja, preporučuje se sekundarno profilaktičko liječenje odgovarajućim antikonvulzivima (npr. levetiracetamom).

Infekcije

U bolesnika liječenih blinatumomabom opažene su ozbiljne infekcije uključujući sepsu, pneumoniju, bakterijemiju, oportunističke infekcije i infekcije na mjestu uvođenja katetera, od kojih su neke bile opasne po život ili imale smrtan ishod. U bolesnika čija je vrijednost ECOG (od eng. Eastern Cooperative Oncology Group) funkcionalnog stanja na početku liječenja bila 2, incidencija ozbiljnih infekcija bila je veća u odnosu na bolesnike s ECOG funkcionalnim stanjem < 2. Iskustvo s lijekom BLINCYTO u bolesnika s aktivnom nekontroliranom infekcijom je ograničeno.

Bolesnike liječene lijekom BLINCYTO treba klinički pratiti radi znakova i simptoma infekcije te odgovarajuće liječiti. Zbrinjavanje infekcije može zahtijevati bilo privremeni prekid bilo trajni prekid primjene lijeka BLINCYTO (vidjeti dio 4.2).

Sindrom otpuštanja citokina i reakcije povezane s infuzijom

U bolesnika u kojih se primjenjuje BLINCYTO prijavljen je sindrom otpuštanja citokina (CRS, od eng. cytokine release syndrome), koji može biti opasan po život ili imati smrtan ishod (stupanj ≥ 4) (vidjeti dio 4.8).

Ozbiljni štetni događaji koji mogu biti znakovi i simptomi CRS-a uključujući pireksiju, asteniju, glavobolju, hipotenziju, povišen ukupni bilirubin i mučninu; manje često, ovi su događaji doveli do trajnog prekida primjene lijeka BLINCYTO. Medijan vremena do pojave događaja CRS-a bio je 2 dana. Bolesnike treba pomno pratiti radi znakova i simptoma ovih događaja.

Diseminirana intravaskularna koagulacija (DIC, od eng. disseminated intravascular coagulation) i sindrom povećane propusnosti kapilara (CLS, od eng. capillary leak syndrome; npr. hipotenzija, hipoalbuminemija, edem i hemokoncentracija) često se povezuju s CRS-om (vidjeti dio 4.8). Bolesnici u kojih je došlo do sindroma povećane propusnosti kapilara trebaju se hitno zbrinuti.

Manje često je u slučaju CRS-a prijavljena hemofagocitna limfohistiocitoza/sindrom aktivacije makrofaga (HLH/MAS, od eng. haemophagocytic lymphohistiocytosis/macrophage activation syndrome).

Reakcije povezane s infuzijom ne moraju se klinički razlikovati od manifestacija CRS-a (vidjeti dio 4.8). Reakcije povezane s infuzijom općenito su bile brze, pojavljujući se unutar 48 sati nakon započinjanja infuzije. Međutim, u nekih je bolesnika pojava reakcija povezanih s infuzijom bila

odgođena ili se dogodila u kasnijim ciklusima. Bolesnike treba pomno pratiti radi reakcija povezanih s infuzijom, posebno tijekom započinjanja prvog i drugog ciklusa liječenja, te ih je potrebno odgovarajuće liječiti. Za smanjenje pireksije tijekom prvih 48 sati svakog ciklusa preporučuje se primjena antipiretika (npr. paracetamola). Kako bi se smanjio rizik od CRS-a, važno je liječenje lijekom BLINCYTO započeti (1. ciklus, 1. – 7. dan) s preporučenom početnom dozom u dijelu 4.2. Zbrinjavanje ovih događaja može zahtijevati bilo privremeni prekid bilo trajni prekid primjene lijeka BLINCYTO (vidjeti dio 4.2).

Sindrom lize tumora

U bolesnika u kojih se primjenjuje BLINCYTO opažen je sindrom lize tumora (TLS, od eng. tumour lysis syndrome), koji može biti opasan po život ili imati smrtan ishod (stupanj ≥ 4).

Tijekom liječenja lijekom BLINCYTO trebaju se primijeniti odgovarajuće profilaktičke mjere za prevenciju i liječenje TLS-a, uključujući agresivnu hidraciju i terapiju za hiperuricemiju (poput alopurinola ili rasburikaze), pogotovo u bolesnika s jačom leukocitozom ili većim tumorskim opterećenjem. Bolesnike treba pomno pratiti radi znakova i simptoma TLS-a, uključujući funkciju bubrega i ravnotežu tekućina u prvih 48 sati nakon prve infuzije. U kliničkim je ispitivanjima zapažena povišena incidencija TLS-a u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega u usporedbi s bolesnicima s blagim oštećenjem bubrega ili normalnom bubrežnom funkcijom. Zbrinjavanje ovih događaja može zahtijevati bilo privremeni prekid bilo trajni prekid primjene lijeka BLINCYTO (vidjeti dio 4.2).

Neutropenija i febrilna neutropenija

U bolesnika u kojih se primjenjuje BLINCYTO opažene su neutropenija i febrilna neutropenija, uključujući i slučajeve opasne po život. Tijekom infuzije lijeka BLINCYTO potrebno je redovito pratiti laboratorijske parametre (uključujući, ali ne ograničavajući se na broj leukocita u krvi i apsolutni broj neutrofila), pogotovo u prvih 9 dana prvog ciklusa, te odgovarajuće liječiti.

Povišeni jetreni enzimi

Liječenje lijekom BLINCYTO bilo je povezano s prolaznim povišenjem jetrenih enzima. Većina događaja opažena je unutar prvog tjedna od započinjanja liječenja i nije zahtijevala privremeni ili trajni prekid primjene lijeka BLINCYTO (vidjeti dio 4.8).

Potrebno je pratiti alanin aminotransferazu (ALT), aspartat aminotransferazu (AST), gama-glutamil transferazu (GGT) i ukupni bilirubin u krvi prije početka i tijekom primjene lijeka BLINCYTO, pogotovo tijekom prvih 48 sati u prva dva ciklusa. Zbrinjavanje ovih događaja može zahtijevati bilo privremenu prekid bilo trajni prekid primjene lijeka BLINCYTO (vidjeti dio 4.2).

Pankreatitis

Pankreatitis, opasan po život ili sa smrtnim ishodom, prijavljen je u bolesnika koji su primali lijek BLINCYTO u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet. Terapija visokim dozama steroida je u nekim slučajevima, mogla doprinijeti pankreatitisu.

Bolesnike treba pozorno pratiti zbog znakova i simptoma pankreatitisa. Procjena bolesnika može uključivati fizički pregled, određivanje laboratorijske vrijednosti serumske amilaze i serumske lipaze, te snimanje abdomena metodama poput ultrazvuka i drugih odgovarajućih dijagnostičkih mjera.

Zbrinjavanje pankreatitisa može zahtijevati ili privremeni ili trajni prekid liječenja lijekom BLINCYTO (vidjeti dio 4.2).

Leukoencefalopatija, uključujući progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju

U bolesnika u kojih se primjenjuje BLINCYTO, pogotovo u bolesnika prethodno liječenih zračenjem glave i kemoterapijom protiv leukemije (uključujući sistemsku primjenu visokih doza metotreksata ili intratekalnu primjenu citarabina) opažene su promjene nalaza MR-a glave (magnetska rezonancija) koje pokazuju leukoencefalopatiju. Klinička značajnost ovih promjena u nalazima nije poznata.

Zbog mogućnosti razvoja progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), bolesnike treba pratiti radi znakova i simptoma. U slučaju sumnje na događaj razmotrite konzultaciju s neurologom, MR mozga i pretragu cerebrospinalne tekućine (CST), vidjeti dio 4.8.

Cijepljenje

Sigurnost cijepljenja živim virusnim cjepivima tijekom ili nakon terapije lijekom BLINCYTO nije ispitana. Cijepljenje živim virusnim cjepivima se ne preporučuje kroz najmanje 2 tjedna prije početka primjene lijeka BLINCYTO, tijekom liječenja i do oporavka B limfocita u raspone normalnih vrijednosti nakon posljednjeg ciklusa liječenja.

Zbog moguće deplecije B limfocita u novorođenčadi nakon izlaganja blinatumomabu tijekom trudnoće, novorođenčad treba pratiti radi deplecije B limfocita te se mora odgoditi cijepljenje živim virusnim cjepivom dok se broj B limfocita novorođenčeta ne oporavi (vidjeti dio 4.6).

Kontracepcija

Žene reproduktivnog potencijala moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom i kroz najmanje 48 sati nakon liječenja lijekom BLINCYTO (vidjeti dio 4.6).

Medikacijske pogreške

Tijekom liječenja lijekom BLINCYTO opažene su medikacijske pogreške. Vrlo je važno strogo slijediti upute za pripremu (uključujući rekonstituciju i razrjeđenje) i primjenu kako bi se medikacijske pogreške svele na najmanju moguću mjeru (uključujući primjenu preniske doze ili predoziranje) (vidjeti dio 4.2).

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Ovim lijekom se primjenjuje manje od 1 mmol (23 mg) natrija tijekom 24-satne infuzije, odnosno zanemarive količine natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena službena ispitivanja interakcija. Rezultati in vitro testiranja na ljudskim hepatocitima ukazuju da blinatumomab ne utječe na aktivnosti enzima CYP450.

Započinjanje liječenja lijekom BLINCYTO uzrokuje prolazno otpuštanje citokina tijekom prvih dana liječenja, što može suzbiti aktivnost CYP450 enzima. Bolesnike u kojih se primjenjuju lijekovi koji su supstrati CYP450 i transportera, s uskim terapijskim indeksom, treba tijekom tog vremena pratiti radi nuspojava (npr. varfarin) ili koncentriranja lijeka (npr. ciklosporin). Dozu istodobno primjenjivanog lijeka treba prilagoditi prema potrebi.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nisu provedena ispitivanja reproduktivne toksičnosti s blinatumomabom. U ispitivanju embrio-fetalne razvojne toksičnosti provedenom na miševima, mišja surogatna molekula je prešla placentu i nije inducirala embriotoksičnost ili teratogenost (vidjeti dio 5.3). Očekivane deplecije B i T limfocita opažene su u gravidnih ženki miševa, ali nisu procijenjeni hematološki učinci u fetusa.

Nema podataka o primjeni blinatumomaba u trudnica.

Blinatumomab se ne smije primjenjivati u trudnoći, osim ako potencijalna korist nadilazi potencijalan rizik za fetus.

Žene reproduktivnog potencijala moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom i kroz najmanje 48 sati nakon liječenja blinatumomabom (vidjeti dio 4.4).

U slučaju izlaganja tijekom trudnoće može se očekivati deplecija B limfocita u novorođenčadi zbog farmakoloških svojstava lijeka. Posljedično, novorođenčad treba pratiti radi deplecije B limfocita te se mora odgoditi cijepljenje živim virusnim cjepivom dok se broj B limfocita novorođenčeta ne oporavi (vidjeti dio 4.4).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se blinatumomab ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko u ljudi. S obzirom na njegova farmakološka svojstva, ne može se isključiti rizik za dojenče. Posljedično, kao mjera predostrožnosti, dojenje je kontraindicirano tijekom i kroz najmanje 48 sati nakon liječenja blinatumomabom.

Plodnost

Nisu provedena ispitivanja za procjenu učinka blinatumomaba na plodnost. U ispitivanjima toksičnosti sa mišjim surogatom u trajanju od 13 tjedana nije bilo nuspojava na reproduktivne organe mužjaka ili ženki miševa (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Blinatumomab značajno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Može doći do konfuzije i dezorijentacije, poremećaja koordinacije i ravnoteže te rizika od napadaja i poremećaja svijesti (vidjeti dio 4.4). Zbog mogućnosti neuroloških događaja, bolesnici liječeni blinatumomabom trebaju se tijekom primjene blinatumomaba suzdržavati od upravljanja vozilima, obavljanja rizičnih zanimanja ili aktivnosti poput rada sa teškim ili potencijalno opasnim strojevima. Bolesnike se mora obavijestiti o mogućnosti pojave neuroloških događaja.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Nuspojave opisane u ovom dijelu identificirane su tijekom pivotalnog kliničkog ispitivanja (N = 189).

Najozbiljnije nuspojave do kojih može doći tijekom liječenja blinatumomabom uključuju: infekcije (31,7%), neurološke događaje (16,4%), neutropeniju/febrilnu neutropeniju (15,3%), sindrom otpuštanja citokina (0,5%) i sindrom lize tumora (0,5%).

Najčešće nuspojave bile su: reakcije povezane s infuzijom (67,2%), infekcije (63,0%), pireksija (59,8%), glavobolja (34,4%), febrilna neutropenija (28%), periferni edem (25,9%), mučnina (24,3%), hipokalijemija (23,8%), konstipacija (20,6%), anemija (20,1%), kašalj (18,5%), proljev (18,0%),

tremor (17,5%), neutropenija (17,5%), bol u abdomenu (16,9%), nesanica (15,3%), umor (15,3%) i zimica (15,3%).

Tablični prikaz nuspojava

Niže navedene nuspojave su prikazane prema klasifikaciji organskih sustava i prema kategoriji učestalosti. Kategorije učestalosti određene su prema gruboj stopi incidencije prijavljene za svaku nuspojavu u pivotalnom kliničkom ispitivanju (N = 189). Unutar svakog organskog sustava, nuspojave su navedene slijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

organskog sustava

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 do < 1/10)

(≥ 1/1000 do < 1/100)

(MedDRA)

 

 

 

Infekcije i infestacije

Bakterijske infekcije a, b

Sepsa

 

 

Gljivične infekcije a, b

Pneumonija

 

 

Virusne infekcije a, b

 

 

 

Infekcije drugim

 

 

 

patogenima b

 

 

Poremećaji krvi i

Febrilna neutropenija

Leukocitoza

 

limfnog sustava

Anemija

Limfopenija

 

 

Neutropenija

 

 

 

Trombocitopenija

 

 

 

Leukopenija

 

 

Poremećaji

Sindrom otpuštanja

Citokinska oluja

 

imunološkog sustava

citokina a

Preosjetljivost

 

Poremećaji

Hipokalemija

Hipofosfatemija

 

metabolizma i prehrane

Hipomagnezemija

Hipoalbuminemija

 

 

Hiperglikemija

Sindrom lize tumora

 

 

Smanjen apetit

 

 

Psihijatrijski

Nesanica

Stanje konfuzije a

 

poremećaji

 

Dezorijentacija

 

Poremećaji živčanog

Glavobolja

Encefalopatija a

 

sustava

Tremor a

Afazija

 

 

Omaglica

Parestezija

 

 

 

Konvulzije

 

 

 

Kognitivni poremećaji

 

 

 

Oštećenje pamćenja

 

Srčani poremećaji

 

Tahikardija

 

Krvožilni poremećaji

Hipotenzija

 

Sindrom povećane

 

 

 

propusnosti kapilara

Poremećaji dišnog

Kašalj

 

 

sustava, prsišta i

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

Poremećaji probavnog

Mučnina

 

Pankreatitisa

sustava

Konstipacija

 

 

 

Proljev

 

 

 

Bol u abdomenu

 

 

 

Povraćanje

 

 

Poremećaji kože i

Osip

 

 

potkožnog tkiva

 

 

 

Poremećaji mišićno-

Bolovi u leđima

 

 

koštanog sustava i

Bolovi u

 

 

vezivnog tkiva

ekstremitetima

 

 

 

Artralgija

 

 

 

Bolovi u kostima

 

 

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

organskog sustava

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 do < 1/10)

(≥ 1/1000 do < 1/100)

(MedDRA)

 

 

 

Opći poremećaji i

Pireksija

Edem

 

reakcije na mjestu

Periferni edem

 

 

primjene

Zimica

 

 

 

Umor

 

 

 

Bolovi u prsima

 

 

Pretrage

Povišena vrijednost

Smanjeni

 

 

alanin

imunoglobulini

 

 

aminotransferazea

Povišen bilirubin u krvi

 

 

Povišena vrijednost

Povišeni jetreni enzimi

 

 

aspartat

(gama-glutamil

 

 

aminotransferazea

transferaza)

 

 

 

 

 

Ozljede, trovanja i

Reakcije povezane s

 

 

proceduralne

infuzijom (i povezani

 

 

komplikacije

simptomi uključujući

 

 

 

piskanje, nalete

 

 

 

crvenila, oticanje lica,

 

 

 

dispneju, hipotenziju i

 

 

 

hipertenziju)

 

 

aDodatne informacije nalaze se u dijelu “Opis odabranih nuspojava”.

bMedDRA HLGT klasifikacija (od eng. high level group terms) (MedDRA verzija 16.1).

Opis odabranih nuspojava

Neurološki događaji

U pivotalnom kliničkom ispitivanju (N = 189), 51,9% bolesnika imalo je jednu ili više neuroloških nuspojava (uključujući psihijatrijske poremećaje), primarno uključujući središnji živčani sustav. U 16,4% odnosno 12,7% bolesnika opažene su ozbiljne neurološke nuspojave odnosno neurološke nuspojave stupnja ≥ 3, od čega su najčešće bile encefalopatija, tremor i stanje konfuzije. Prijavljena je encefalopatija sa smrtnim ishodom, međutim većina neuroloških događaja (74,5%) bili su klinički reverzibilni i povukli su se nakon privremenog prekida primjene lijeka BLINCYTO. Medijan vremena do pojave neurološkog događaja bio je 9 dana. Za kliničko zbrinjavanje neuroloških događaja, vidjeti dio 4.4.

Infekcije

U bolesnika liječenih lijekom BLINCYTO prijavljene su virusne, bakterijske ili gljivične infekcije opasne po život ili sa smrtnim ishodom (stupanj ≥ 4). Dodatno, opažene su i ponovne aktivacije virusne infekcije (npr. Polyoma (BK) infekcije). Incidencija ozbiljnih infekcija bila je veća u bolesnika početnog ECOG funkcionalnog stanja 2 u usporedbi s bolesnicima ECOG funkcionalnog stanja < 2. Za kliničko zbrinjavanje infekcija, vidjeti dio 4.4.

Sindrom otpuštanja citokina (CRS)

U pivotalnom kliničkom ispitivanju (N = 189), ozbiljne reakcije CRS-a prijavljene su u 0,5% bolesnika, uz medijan vremena do pojave od 2 dana. Za kliničko zbrinjavanje CRS-a, vidjeti dio 4.4.

Povišeni jetreni enzimi

U pivotalnom kliničkom ispitivanju (N = 189), u 27,5% bolesnika prijavljeni su povišeni jetreni enzimi. Ozbiljne nuspojave odnosno nuspojave stupnja ≥ 3 (poput povišene razine ALT-a, povišene razine AST-a i povišene razine bilirubina u krvi) opažene su u 2,1% odnosno 15,3% bolesnika. Medijan vremena do pojave prvog događaja bio je 3 dana od započinjanja liječenja lijekom

BLINCYTO. Trajanje jetrenih nuspojava bilo je općenito kratko i uz brz oporavak, često bez trajnog prekida kontinuiranog liječenja lijekom BLINCYTO. Za kliničko zbrinjavanje povišenih jetrenih enzima, vidjeti dio 4.4.

Pankreatitis

Pankreatitis, opasan po život ili sa smrtnim ishodom, prijavljen je u bolesnika koji su primali lijek BLINCYTO u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet. Medijan vremena do nastupa bio je 7,5 dana. Za kliničko zbrinjavanje pankreatitisa, vidjeti dio 4.4.

Leukoencefalopatija, uključujući progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju

Prijavljena je leukoencefalopatija. U bolesnika čiji su nalazi MR-a/CT-a mozga ukazivali na leukoencefalopatiju dolazilo je do istodobnih ozbiljnih štetnih događaja, uključujući stanje konfuzije, tremor, kognitivne poremećaje, encefalopatiju i konvulzije. Iako postoji mogućnost za razvoj progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), u pivotalnom ispitivanju nije prijavljen ni jedan slučaj PML-a.

Pedijatrijska populacija

Iskustvo u pedijatrijskih bolesnika je ograničeno. BLINCYTO je procijenjen u pedijatrijskih bolesnika s recidivirajućim ili refraktornim ALL-om prekursora B limfocita u ispitivanju eskalacije doze/evaluacijskom ispitivanju faze I/II. Pri dozi višoj od preporučene doze za odrasle bolesnike, došlo je do slučaja srčanog zatajenja sa smrtnim ishodom u okviru po život opasnog sindroma otpuštanja citokina (CRS) i sindroma lize tumora (TLS), vidjeti dio 4.4.

Druge posebne populacije

Iskustva s lijekom BLINCYTO u bolesnika u dobi od ≥ 75 godina su ograničena. Općenito, sigurnost je bila slična između starijih bolesnika (≥ 65 godina) i bolesnika mlađih od 65 godina liječenih lijekom BLINCYTO. Međutim, stariji bolesnici mogu biti podložniji ozbiljnim neurološkim događajima poput kognitivnih poremećaja, encefalopatije i konfuzije.

Sigurnost lijeka BLINCYTO nije ispitana u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega.

Imunogenost

U pivotalnom kliničkom ispitivanju (N = 189), manje od 1,4% bolesnika liječenih blinatumomabom bilo je pozitivno na vezujuća i neutralizirajuća anti-blinatumomab antitijela. Svi bolesnici koji su bili pozitivni na vezujuća antitijela također su bili pozitivni i na neutralizirajuća anti-blinatumomab antitijela. Stvaranje anti-blinatumomab antitijela može utjecati na farmakokinetiku blinatumomaba.

Ako se sumnja na stvaranje anti-blinatumomab antitijela s klinički značajnim učinkom, kontaktirajte Nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet za razgovor o testiranju na antitijela. Kontakt podaci nalaze se u dijelu 6 Upute o lijeku.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Opažena su predoziranja uključujući i jednog bolesnika u kojeg je primijenjena 133 puta veća doza od preporučene terapijske doze lijeka BLINCYTO u kratkom vremenskom razdoblju. Predoziranja su rezultirala nuspojavama koje su bile u skladu s reakcijama opaženima prilikom primjene preporučenih terapijskih doza, a uključivale su vrućicu, tremor i glavobolju. U slučaju predoziranja, infuziju treba privremeno obustaviti, a bolesnika treba pratiti. Ponovna primjena lijeka BLINCYTO u ispravnoj terapijskoj dozi treba se razmotriti kad se povuku sve toksičnosti i ne ranije od 12 sati nakon privremenog prekida infuzije (vidjeti dio 4.2).

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastični lijekovi – drugi antineoplastični lijekovi ATK oznaka: L01XC19.

Mehanizam djelovanja

Blinatumomab je bispecifični aktivator T limfocita u obliku antitijela koje se specifično veže na protein CD19 koji se nalazi na površini stanica B linije i protein CD3 koji se nalazi na površini T limfocita. Aktivira endogene T limfocite povezujući CD3 u receptorskom kompleksu T limfocita (TCR, od eng. T-cell receptor) i CD19 na benignim i malignim B limfocitima. Antitumorska aktivnost imunoterapije blinatumomabom ne ovisi o prisutnosti specifičnog TCR-a na površini T limfocita ili o specifičnim peptidima antigenima na površini tumorskih stanica, već je po prirodi poliklonska i ne ovisi o ljudskim leukocitnim antigenima (HLA) na ciljanim stanicama. Blinatumomab posreduje u stvaranju citolitičke sinapse između T limfocita i tumorske stanice, otpuštajući proteolitičke enzime koji ubijaju i proliferirajuće ciljane stanice i ciljane stanice u mirovanju. Blinatumomab je povezan s prolaznom uzvodnom regulacijom staničnih adhezijskih molekula, proizvodnjom citolitičkih proteina, otpuštanjem upalnih citokina i proliferacijom T limfocita, te rezultira eliminacijom CD19+ stanica.

Farmakodinamički učinci

U ispitivanih bolesnika opažen je nepromjenjiv imuno-farmakodinamički odgovor. Tijekom 4 tjedna kontinuirane intravenske infuzije, farmakodinamički odgovor bio je karakteriziran aktivacijom i početnom redistribucijom T limfocita, brzom deplecijom perifernih B limfocita i prolaznim povišenjem citokina.

Redistribucija perifernih T limfocita (tj. adhezija T limfocita na endotel krvnih žila i/ili transmigracija u tkiva) dogodila se nakon početka infuzije blinatumomaba ili eskalacije doze. Broj T limfocita početno se smanjio unutar 1 do 2 dana, nakon čega se vratio do razine početne vrijednosti unutar

7 do 14 dana u većine bolesnika. Povećanje broja T limfocita iznad početne vrijednosti (ekspanzija T limfocita) opažena je u nekoliko bolesnika.

U većine bolesnika tijekom liječenja dozama od ≥ 5 µg/m2/dan ili ≥ 9 µg/dan broj perifernih B limfocita brzo se smanjio do razine koju nije bilo moguće detektirati. U dvotjednom periodu između ciklusa liječenja, u kojem nije primjenjivano liječenje, nije opažen oporavak broja perifernih B limfocita. Do nepotpune deplecije B limfocita došlo je pri dozama od 0,5 µg/m2/dan i 1,5 µg/m2/dan, te pri višim dozama u nekoliko bolesnika koji nisu reagirali na liječenje.

Izmjereni su citokini, uključujući IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNF-α i IFN-γ, od čega su najviše povišeni bili IL-6, IL-10 i IFN-γ. Prolazno povišenje citokina opaženo je u prva dva dana nakon početka infuzije blinatumomaba. Povišene razine citokina vratile su se na početne vrijednosti unutar 24 do 48 sati tijekom infuzije. U sljedećim ciklusima liječenja, do povišenja citokina došlo je u manje bolesnika i uz manji intenzitet, u usporedbi s početnih 48 sati prvog ciklusa liječenja.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Tijekom kliničkih ispitivanja, ukupno je 225 bolesnika u dobi od ≥ 18 godina s recidivirajućim ili refraktornim ALL-om prekursora B limfocita bilo izloženo lijeku BLINCYTO.

BLINCYTO je procijenjen u 189 bolesnika u otvorenom, multicentričnom ispitivanju faze II s jednom skupinom. Podobni bolesnici bili su u dobi od ≥ 18 godina, s recidivirajućim ili refraktornim Philadelphia kromosom negativnim ALL-om prekursora limfocita B (recidivirajući uz trajanje prve remisije ≤ 12 mjeseci kod prvog spasonosnog liječenja, ili recidivirajući ili refraktorni nakon prve spasonosne terapije, ili recidivirajući unutar 12 mjeseci od alogene transplantacije hematopoetskih matičnih stanica (HSCT, od eng. hematopoietic stem cell transplantation) i uz ≥ 10% blasta u koštanoj srži).

Unutar tjedan dana prije započinjanja liječenja lijekom BLINCYTO, bolesnici su primili premedikaciju obavezne profilakse cerebrospinalne tekućine koju je činio intratekalni režim usklađen s nacionalnim ili institucionalnim smjernicama. BLINCYTO je primjenjivan kao kontinuirana intravenska infuzija. U prvom ciklusu, početna doza je bila 9 µg/dan za 1. tjedan, zatim 28 µg/dan za preostala 3 tjedna. Ciljana doza od 28 µg/dan primijenjena je u drugom ciklusu i svim sljedećim ciklusima, počevši od 1. dana svakog ciklusa. Prilagodba doze bila je moguća u slučaju štetnih događaja. Liječena populacija uključivala je 189 bolesnika koji su primili najmanje 1 infuziju lijeka BLINCYTO; srednja vrijednost broja ciklusa po bolesniku bio je 1,6. Bolesnici koji su odgovorili na BLINCYTO, ali u kojih je kasnije došlo do recidiva, imali su mogućnost ponovnog liječenja lijekom BLINCYTO. Među liječenim bolesnicima, medijan dobi bio je 39 godina (raspon: 18 do 79 godina, uključujući 25 bolesnika u dobi od ≥ 65 godina), u 64 od 189 bolesnika (33,9%) bilo je primijenjeno HSCT liječenje prije primjene lijeka BLINCYTO dok su u 32 od 189 bolesnika (16,9%) prethodno primijenjena više od 2 spasonosne terapije.

Primarni ishod bila je stopa potpune remisije/potpune remisije uz djelomičan hematološki oporavak (CR/CRh*, od eng. complete remission/complete remission with partial haematological recovery) unutar 2 ciklusa liječenja lijekom BLINCYTO. Osamdeset i jedan od 189 (42,9%) bolesnika postigli su CR/CRh* unutar prva 2 ciklusa liječenja uz postizanje većine odgovora (64 od 81) unutar prvog ciklusa liječenja. U populaciji starijih osoba (u dobi od ≥ 65 godina) 11 od 25 (44,0%) bolesnika postiglo je CR/CRh* unutar prva 2 ciklusa liječenja (vidjeti dio 4.8 za informacije o sigurnosti u starijih osoba). Četiri su bolesnika postigla CR tijekom konsolidacijskih ciklusa, što rezultira kumulativnom stopom CR-a od 35,4% (67/189; 95% CI: 28,6% - 42,7%). U trideset i dva od 189 (17%) bolesnika primijenjeno je alogeno HSCT liječenje tijekom CR-a/CRh*-a induciranog lijekom BLINCYTO (vidjeti tablicu 1).

Tablica 1. Rezultati djelotvornosti u bolesnika u dobi od ≥ 18 godina s recidivirajućim ili refraktornim Philadelphia kromosom negativnim ALL-om prekursora limfocita B

 

 

n (%)

95% CI

 

 

n = 189

 

Potpuna remisija (CR)1/Potpuna remisija uz

81 (42,9%)

[35,7% – 50,2%]

djelomičan hematološki oporavak (CRh*)2

 

 

 

CR

63 (33,3%)

[26,7% – 40,5%]

 

 

 

 

 

CRh*

18 (9,5%)

[5,7% – 14,6%]

Hipoplastična ili aplastična koštana srž bez

17 (9%)

[5,3% – 14,0%]

blasta3

 

 

Djelomična remisija4

5 (2,6%)

[0,9% – 6,1%]

Preživljenje bez recidiva5 za CR/CRh*

5,9 mjeseci

[4,8 do 8,3 mjeseci]

Sveukupno preživljenje

6,1 mjeseci

[4,2 do 7,5 mjeseci]

1.

CR je definiran kao 5% blasta u koštanoj srži, bez

dokaza bolesti, uz potpuni

oporavak broja stanica u

 

perifernoj krvi (trombociti > 100,000/mikrolitar i apsolutni broj neutrofila > 1,000/mikrolitar).

2.

CRh* je definiran kao 5% blasta u koštanoj srži, bez dokaza bolesti, uz djelomični oporavak broja

 

stanica u perifernoj krvi (trombociti > 50,000/mikrolitar i apsolutni broj neutrofila > 500/mikrolitar).

3.

Hipoplastična ili aplastična koštana srž bez blasta je definirana kao blasti u koštanoj srži 5%, bez dokaza

 

bolesti, nedovoljan oporavak broja stanica u perifernoj krvi: trombociti ≤ 50,000/mikrolitar i/ili apsolutni broj neutrofila ≤ 500/mikrolitar.

4.Djelomična remisija je definirana kao blasti u koštanoj srži 6% do 25% uz najmanje 50% redukcije od početne vrijednosti.

5.Recidiv je definiran kao hematološki recidiv (blasti u koštanoj srži veći od 5% nakon CR-a) ili ekstramedularni recidiv.

U prethodno specificiranoj eksplorativnoj analizi, 60 od 73 bolesnika procjenjivih za minimalnu rezidualnu bolest (MRB; eng. Minimal Residual Disease) s CR/CRh* (82,2%) također je imalo MRB odgovor (definiran kao MRB po PCR < 1 x 10-4).

Bolesnici s prethodnim alogenim HSCT-om imali su slične stope odgovora onim bolesnicima bez prethodnog HSCT-a, stariji bolesnici su imali slične stope odgovora mlađim bolesnicima te nije opažena značajna razlika u stopi remisije s obzirom na broj linija prethodnog spasonosnog liječenja.

U bolesnika koji su prilikom probira imali ekstramedularnu bolest nevezanu uz SŽS ili testise (definirano kao najmanje jedna lezija od ≥ 1,5 cm) (N = 8/189), stopa kliničkog odgovora (25% [95% CI:3,2-65,1]) bila je niža u usporedbi s bolesnicima u kojih nije bilo dokaza ekstramedularne bolesti (N = 181, 43,6% [95% CI: 36,3 – 51,2]) (vidjeti Sliku 1).

Bolesnici s najvišim tumorskim opterećenjem, izmjerenim kao postotak stanica blasta u koštanoj srži na početku liječenja (≥ 90%), i dalje su imali klinički značajan odgovor uz stopu CR/CRh* od 21,6% (CI 12,9 – 32,7) (vidjeti sliku 1). Bolesnici s niskim tumorskim opterećenjem (< 50%) najbolje su odgovorili na liječenje lijekom BLINCYTO uz stopu CR/CRh* od 72,9% (CI 59,7 – 83,6).

Slika 1. Trakasti grafikon stope CR/CRh* tijekom prva dva ciklusa u ispitivanju MT103-211 (Primarni skup podataka za analizu)

n = broj bolesnika koji su postigli CR ili CRh* u prva dva ciklusa liječenja u specificiranoj podskupini N = ukupni broj bolesnika u specificiranoj podskupini.

Sigurnost i djelotvornost lijeka BLINCYTO procijenjene su u otvorenom, multicentričnom ispitivanju eskalacije doze, faze II, u koje je bilo uključeno 36 bolesnika (u dobi od ≥ 18 godina s ALL-om prekursora limfocita B uz recidiv nakon najmanje indukcijskog i konsolidacijskog liječenja ili koji su imali refraktornu bolest s > 5% blasta u koštanoj srži, s ECOG funkcionalnim stanjem od ≤ 2, očekivanim životnim vijekom od ≥ 12 tjedana, u kojih nije provedena autologna transplantacija hematopoetskih matičnih stanica (HSCT) unutar 6 tjedana prije početka liječenja lijekom BLINCYTO, alogena HSCT unutar 3 mjeseca prije početka liječenja lijekom BLINCYTO, ili prethodno liječenje lijekom BLINCYTO). U petnaest od 36 (41,7%) bolesnika provedeno je alogeno HSCT liječenje prije započinjanja primjene lijeka BLINCYTO. Stopa CR/CRh* bila je 69,4% (25 od 36 bolesnika: 15

[41,7%; 95% CI: 25,5% - 59,2%] CR; 10 [27,8%; 95% CI: 14,2% - 45,2%] CRh*). U populaciji starijih bolesnika (u dobi od ≥ 65 godina), 4 od 5 bolesnika (80,0%) postiglo je CR/CRh* unutar dva ciklusa liječenja (vidjeti dio 4.8 za informacije o sigurnosti u starijih bolesnika). Dvadeset i dva od 25 (88%) bolesnika s hematološki potpunom remisijom također je imalo odgovor na minimalnu rezidualnu bolest (MRB) (definiran kao MRB po PCR < 1 x 10-4). Medijan trajanja remisije bio je 8,9 mjeseci, a medijan trajanja preživljenja bez recidiva (RFS, od eng. relapse-free survival) bio je 7,6 mjeseci. Medijan sveukupnog preživljenja (OS, od eng. overall survival) bio je 9,8 mjeseci.

Ograničeni su podaci u bolesnika s kasnim prvim recidivom ALL-a prekursora limfocita B, definiranim kao recidiv koji se pojavio više od 12 mjeseci nakon prve remisije ili više od 12 mjeseci nakon HSCT-a u prvoj remisiji. U kliničkim ispitivanjima, 88,9% (8/9) bolesnika s kasnim prvim recidivom, kako je definirano u pojedinim ispitivanjima, postiglo je CR/CRh* unutar prva 2 ciklusa liječenja, s 62,5% (6/9) bolesnika koji su postigli MRB odgovor, i 37,5% (3/9) bolesnika u kojih je provedena alogena HSCT nakon liječenja lijekom BLINCYTO. Medijan sveukupnog preživljenja (OS, od eng. overall survival) bio je 17,7 mjeseci (CI 3,1 – nije procjenjivo).

Pedijatrijska populacija

Iskustvo u pedijatrijskih bolesnika je ograničeno, vidjeti dio 4.8.

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka BLINCYTO u djece s akutnom limfoblastičnom leukemijom u dobi od 1 mjesec do manje od 18 godina (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Ovaj lijek je odobren po shemi takozvanog ‘uvjetnog odobrenja’. To znači da se očekuju dodatni podaci o ovom lijeku. Europska agencija za lijekove će barem jednom godišnje procjenjivati nove informacije o ovom lijeku te će se tekst Sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.

5.2Farmakokinetička svojstva

Čini se da je farmakokinetika blinatumomaba linearna u rasponu doza od 5 do 90 µg/m2/dan (približno odgovara 9-162 µg/dan) u odraslih bolesnika. Nakon kontinuirane intravenske infuzije, koncentracija u serumu postigla je stanje ravnoteže (Css, od eng. steady state concentration) unutar jednog dana i ostala stabilna tijekom vremena. Povećanje srednjih vrijednosti Css-a bilo je približno proporcionalno dozi u testiranom rasponu doza. Pri kliničkim dozama od 9 µg/dan odnosno 28 µg/dan za liječenje recidivirajuće/refraktorne ALL, srednja vrijednost (SD) Css-a bila je 211 (258) pg/ml odnosno

621 (502) pg/ml.

Distribucija

Procijenjena srednja vrijednost (SD) volumena distribucije bazirana na terminalnoj fazi (Vz) bila je 4,52 (2,89) l, uz kontinuiranu intravensku infuziju blinatumomaba.

Biotransformacija

Metabolički put blinatumomaba nije još ustanovljen. Kao i za druge proteinske lijekove, očekuje se da će se blinatumomab razgraditi u male peptide i aminokiseline kroz kataboličke puteve.

Eliminacija

Procijenjena srednja vrijednost (SD) sistemskog klirensa uz kontinuiranu intravensku infuziju u bolesnika u kojih se primjenjuje blinatumomab u kliničkim ispitivanjima bila je 2,92 (2,83) l/sat. Srednja vrijednost (SD) poluvijeka bila je 2,11 (1,42) sati. Zanemarive količine blinatumomaba izlučile su se u urinu pri testiranim kliničkim dozama.

Tjelesna težina, površina tijela, spol i dob

Provedena je populacijska analiza farmakokinetike kako bi se procijenili učinci demografskih karakteristika na farmakokinetiku blinatumomaba. Rezultati ukazuju da dob (od 18 do 80 godina), spol, tjelesna težina (od 44 do 134 kg) i površina tijela (od 1,39 do 2,57) ne utječu na farmakokinetiku blinatumomaba. Iskustvo s blinatumomabom u odraslih osoba težine manje od 45 kg je vrlo ograničeno.

Oštećenje bubrega

Nisu provedena službena farmakokinetička ispitivanja blinatumomaba u bolesnika s oštećenjem bubrega.

Farmakokinetičke analize pokazale su otprilike dvostruku razliku u srednjoj vrijednosti klirensa blinatumomaba između bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega i normalnom funkcijom bubrega. Međutim, ustanovljena je visoka varijabilnost između bolesnika (CV% do 95,6%), te su vrijednosti klirensa u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega bile unutar raspona vrijednosti opaženih u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega, te se ne očekuje značajan učinak funkcije bubrega na kliničke ishode.

Oštećenje jetre

Nisu provedena službena farmakokinetička ispitivanja blinatumomaba u bolesnika s oštećenjem jetre. Početne vrijednosti razina ALT-a i AST-a korištene su za procjenu učinka oštećenja jetre na klirens blinatumomaba. Populacijske farmakokinetičke analize ukazuju da nije bilo povezanosti između razina ALT-a ili AST-a i klirensa blinatumomaba.

Pedijatrijska populacija

Iskustvo u pedijatrijskih bolesnika je ograničeno.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ispitivanja toksičnosti opetovanog doziranja provedena s blinatumomabom i mišjim surogatom pokazala su očekivane farmakološke učinke (uključujući otpuštanje citokina, smanjenje broja leukocita, depleciju B limfocita, smanjenje broja T limfocita, smanjenje celularnosti u limfoidnim tkivima). Ove promjene bile su reverzibilne nakon prekida liječenja.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti blinatumomaba nisu provedena. U ispitivanju embrio-fetalne razvojne toksičnosti provedenom u miševa, mišji surogat prešao je placentalnu barijeru u ograničenom rasponu (omjer koncentracija u serumu fetusa u odnosu na majku < 1%) i nije inducirao embrio-fetalnu toksičnost ili teratogenost. Očekivane deplecije B i T limfocita opažene su u gravidnih ženki miševa ali hematološki učinci nisu procijenjeni u fetusima. Nisu provedena ispitivanja za procjenu učinaka na plodnost povezanih s liječenjem. Nije bilo učinka na reproduktivne organe mužjaka ili ženki u ispitivanjima toksičnosti s mišjim surogatom.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Prašak

Citratna kiselina hidrat (E330)

Trehaloza dihidrat

Lizinklorid

Polisorbat 80

Natrijev hidroksid (za podešavanje pH)

Otopina (stabilizator)

Citratna kiselina hidrat (E330)

Lizinklorid

Polisorbat 80

Natrijev hidroksid (za podešavanje pH)

Voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

6.3Rok valjanosti

Neotvorene bočice

4 godine

Rekonstituirana otopina

Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost pripremljene otopine je 24 sata na temperaturi od 2 C – 8°C ili 4 sata na temperaturi ispod 27°C.

S mikrobiološkog gledišta, osim ako metoda rekonstitucije ne otklanja rizik mikrobiološke kontaminacije, rekonstituirana otopina treba se odmah razrijediti. Ako se ne razrijedi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja pripremljene otopine odgovornost su korisnika.

Razrijeđena otopina (pripremljena infuzijska vrećica)

Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost razrijeđene otopine je 10 dana na temperaturi od 2 C – 8°C ili 96 sati na temperaturi od 27°C ili nižoj.

S mikrobiološkog gledišta, pripremljene infuzijske vrećice trebaju se odmah primijeniti. Ako se ne primijene odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja pripremljenih vrećica prije primjene odgovornost su korisnika i ne smiju, u normalnim uvjetima, biti dulji od 24 sata na temperaturi od 2 C – 8°C, osim ako je razrjeđivanje provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati i prevoziti u hladnjaku (2 C – 8 C). Ne zamrzavati.

Bočice čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Svako pakiranje lijeka BLINCYTO sadrži 1 bočicu praška za koncentrat za otopinu za infuziju i 1 bočicu otopine (stabilizatora):

38,5 mikrograma blinatumomaba u obliku praška u bočici (staklo tipa I) s čepom (elastomerna guma), zatvaračem (aluminij) i „flip-off“ poklopcem i.

10 ml otopine u bočici (staklo tipa I) s čepom (elastomerna guma), zatvaračem (aluminij) i „flip-off“ poklopcem.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Aseptička priprema

Prilikom pripremanja infuzije mora se osigurati aseptičko rukovanje. Priprema lijeka BLINCYTO treba biti:

-provedena u aseptičkim uvjetima od strane educiranog osoblja, u skladu s pravilima dobre kliničke prakse, posebno u skladu s aseptičkom pripremom parenteralnih lijekova.

-provedena u komori s laminarnim protokom zraka ili biološki sigurnosnoj komori primjenom standardnih mjera predostrožnosti za sigurno rukovanje intravenskim lijekovima.

Vrlo je važno da se strogo slijede upute za pripremu i primjenu navedene u ovom dijelu, kako bi se medikacijske pogreške svele na najmanju moguću mjeru (uključujući primjenu preniske ili previsoke doze).

Posebne upute za pravilnu pripremu

Otopina (stabilizator) je dostupna unutar pakiranja lijeka BLINCYTO i koristi se za oblaganje prethodno napunjene infuzijske vrećice prije primjene rekonstituiranog lijeka BLINCYTO.

Nemojte koristiti ovu otopinu (stabilizator) za rekonstituciju BLINCYTO praška za koncentrat.

Sveukupni volumen rekonstituiranog i razrijeđenog lijeka BLINCYTO biti će veći od volumena koji će se primijeniti bolesniku (240 ml). Razlog za to je da se nadoknadi gubitak u cjevčici za intravensku infuziju te da se osigura primjena pune doze lijeka BLINCYTO bolesniku.

Prilikom pripreme infuzijske vrećice, uklonite sav zrak iz infuzijske vrećice. Ovo je posebno važno kada se koristi ambulantna infuzijska pumpa.

Kako bi se pogreške u računanju svele na najmanju moguću mjeru, koristite specifične volumene opisane niže u uputama za rekonstituciju i razrjeđivanje.

Druge upute

BLINCYTO je kompatibilan s poliolefinskim, PVC (bez dietilheksilftalata (DEHP)) ili etilvinilacetat (EVA) vrećicama za infuziju/kasetama za pumpu.

Specifikacije pumpe: infuzijska pumpa za primjenu BLINCYTO otopine za infuziju treba imati mogućnost programiranja, zaključavanja i mora imati alarm. Elastomerne pumpe se ne smiju koristiti.

Sav neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

Priprema otopine za infuziju

Specifične upute za rekonstituciju i razrjeđivanje dane su za svaku dozu i trajanje infuzije. Potvrdite propisanu dozu i trajanje infuzije lijeka BLINCYTO i identificirajte odgovarajući odjeljak uputa za doziranje naveden dolje. Slijedite korake za rekonstituciju lijeka BLINCYTO i pripremu infuzijske vrećice.

a)za 9 µg/dan primijenjeno tijekom 24 sata pri brzini od 10 ml/h

b)za 9 µg/dan primijenjeno tijekom 48 sati pri brzini od 5 ml/h

c)za 9 µg/dan primijenjeno tijekom 72 sata pri brzini od 3,3 ml/h

d)za 9 µg/dan primijenjeno tijekom 96 sati pri brzini od 2,5 ml/h

e)za 28 µg/dan primijenjeno tijekom 24 sata pri brzini od 10 ml/h

f)za 28 µg/dan primijenjeno tijekom 48 sata pri brzini od 5 ml/h

g)za 28 µg/dan primijenjeno tijekom 72 sata pri brzini od 3,3 ml/h

h)za 28 µg/dan primijenjeno tijekom 96 sata pri brzini od 2,5 ml/h

Prije pripreme, provjerite imate li spreman sljedeći materijal:

Doza

Trajanje

Brzina

Broj BLINCYTO

 

infuzije (h)

infuzije

pakiranja

 

 

(ml/h)

 

9 µg/dan

 

 

3,3

 

2,5

28 µg/dan

 

 

3,3

 

2,5

Ovi materijali su također potrebni, ali nisu uključeni u pakiranje

Sterilne štrcaljke za jednokratnu primjenu

Igle od 21-23 G (preporučeno)

Voda za injekcije

Infuzijska vrećica s 250 ml otopine natrijeva klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekcije;

o Kako bi se broj aseptičkih prijenosa smanjio na najmanji mogući, koristite prethodno napunjenu infuzijsku vrećicu od 250 ml. Izračuni doze za BLINCYTO temelje se na uobičajenom dodatnom volumenu otopine natrijeva klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekcije od 265 do 275 ml.

o Koristite samo poliolefinske vrećice, PVC vrećice bez dietilheksilftalata (DEHP) ili etilvinilacetat (EVA) infuzijske vrećice/kasete za pumpu.

Poliolefinska intravenska cjevčica, PVC intravenska cjevčica bez dietilheksilftalata ili EVA intravenska cjevčica koja sadrži sterilni, nepirogeni filter od 0,2 mikrometra niskog afiniteta za vezanje proteina.

o Provjerite da je cjevčica kompatibilna sa infuzijskom pumpom.

a)Priprema lijeka BLINCYTO u dozi od 9 µg/dan primijenjenog infuzijom tijekom 24 sata pri brzini od 10 ml/h

1.Koristite infuzijsku vrećicu prethodno napunjenu s 250 ml otopine natrijeva klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekcije koja obično sadrži sveukupni volumen od 265 do 275 ml.

2.Za oblaganje infuzijske vrećice, koristeći štrcaljku aseptički prenesite 5,5 ml otopine (stabilizatora) u infuzijsku vrećicu. Nježno izmiješajte sadržaj vrećice kako bi se izbjeglo stvaranje pjene. Zbrinite preostalu bočicu za otopinu (stabilizator).

3.Koristeći štrcaljku, rekonstituirajte jednu bočicu BLINCYTO praška za koncentrat primjenom 3 ml vode za injekcije. Tijekom rekonstitucije usmjerite vodu za injekcije na stijenku bočice. Nježno izmiješajte sadržaj kako bi se izbjeglo stvaranje pjene. Ne

tresite.

Nemojte rekonstituirati BLINCYTO prašak za koncentrat s otopinom (stabilizatorom).

Dodatak vode za injekcije prašku za koncentrat rezultira ukupnim volumenom od 3,08 ml za konačnu koncentraciju lijeka BLINCYTO od 12,5 µg/ml.

4.Tijekom rekonstitucije i prije infuzije vizualno pregledajte ima li u rekonstituiranoj otopini krutih čestica ili je došlo do promjene boje. Konačna otopina treba biti bistra do blago opalescentna, bezbojna do žućkasta. Nemojte primjenjivati ako je otopina mutna ili je došlo do taloženja.

5.Koristeći štrcaljku, aseptički prenesite 0,83 ml rekonstituirane otopine lijeka BLINCYTO u infuzijsku vrećicu. Nježno izmiješajte sadržaj vrećice kako bi se izbjeglo stvaranje pjene. Zbrinite svu preostalu BLINCYTO rekonstituiranu otopinu.

6.U aseptičkim uvjetima, pričvrstite cjevčicu za infuziju na infuzijsku vrećicu sa sterilnim filterom od 0,2 mikrometra.

7.Uklonite zrak iz infuzijske vrećice i pripremite cjevčicu za intravensku infuziju samo s pripremljenom otopinom za infuziju. Ne pripremajte sa otopinom natrijevog klorida

9 mg/ml (0,9%) za injekciju.

8.Ako se ne primjenjuje odmah, čuvati na temperaturi od 2°C – 8°C.

b)Priprema lijeka BLINCYTO u dozi od 9 µg/dan primijenjenog infuzijom tijekom 48 sati pri brzino od 5 ml/h

1.Koristite infuzijsku vrećicu prethodno napunjenu s 250 ml otopine natrijeva klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekcije koja obično sadrži sveukupni volumen od 265 do 275 ml.

2.Za oblaganje infuzijske vrećice, koristeći štrcaljku aseptički prenesite 5,5 ml otopine (stabilizatora) u infuzijsku vrećicu. Nježno izmiješajte sadržaj vrećice kako bi se izbjeglo stvaranje pjene. Zbrinite preostalu bočicu za otopinu (stabilizator).

3.Koristeći štrcaljku, rekonstituirajte jednu bočicu BLINCYTO praška za koncentrat primjenom 3 ml vode za injekcije. Tijekom rekonstitucije usmjerite vodu za injekcije na stijenku bočice. Nježno izmiješajte sadržaj kako bi se izbjeglo stvaranje pjene. Ne tresite.

Nemojte rekonstituirati BLINCYTO prašak za koncentrat s otopinom (stabilizatorom).

Dodatak vode za injekcije prašku za koncentrat rezultira ukupnim volumenom od 3,08 ml za konačnu koncentraciju lijeka BLINCYTO od 12,5 µg/ml.

4.Tijekom rekonstitucije i prije infuzije vizualno pregledajte ima li u rekonstituiranoj otopini krutih čestica ili je došlo do promjene boje. Konačna otopina treba biti bistra do blago opalescentna, bezbojna do žućkasta. Nemojte primjenjivati ako je otopina mutna ili je došlo do taloženja.

5.Koristeći štrcaljku , aseptički prenesite 1,7 ml rekonstituirane otopine lijeka BLINCYTO u infuzijsku vrećicu. Nježno izmiješajte sadržaj vrećice kako bi se izbjeglo stvaranje pjene. Zbrinite svu preostalu BLINCYTO rekonstituiranu otopinu.

6.U aseptičkim uvjetima, pričvrstite cjevčicu za infuziju na infuzijsku vrećicu sa sterilnim filterom od 0,2 mikrometra.

7.Uklonite zrak iz infuzijske vrećice i pripremite cjevčicu za intravensku infuziju samo s pripremljenom otopinom za infuziju. Ne pripremajte sa otopinom natrijevog klorida

9 mg/ml (0,9%) za injekciju.

8.Ako se ne primjenjuje odmah, čuvati na temperaturi od 2°C – 8°C.

c)Priprema lijeka BLINCYTO u dozi od 9 µg/dan primijenjenog infuzijom tijekom 72 sata pri brzini od 3,3 ml/h

1.Koristite infuzijsku vrećicu prethodno napunjenu s 250 ml otopine natrijeva klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekcije koja obično sadrži sveukupni volumen od 265 do 275 ml.

2.Za oblaganje infuzijske vrećice, koristeći štrcaljku aseptički prenesite 5,5 ml otopine (stabilizatora) u infuzijsku vrećicu. Nježno izmiješajte sadržaj vrećice kako bi se izbjeglo stvaranje pjene. Zbrinite preostalu bočicu za otopinu (stabilizator).

3.Koristeći štrcaljku, rekonstituirajte jednu bočicu BLINCYTO praška za koncentrat primjenom 3 ml vode za injekcije. Tijekom rekonstitucije usmjerite vodu za injekcije na stijenku bočice. Nježno izmiješajte sadržaj kako bi se izbjeglo stvaranje pjene. Ne tresite.

Nemojte rekonstituirati BLINCYTO prašak za koncentrat s otopinom (stabilizatorom).

Dodatak vode za injekcije prašku za koncentrat rezultira ukupnim volumenom od 3,08 ml za konačnu koncentraciju lijeka BLINCYTO od 12,5 µg/ml.

4.Tijekom rekonstitucije i prije infuzije vizualno pregledajte ima li u rekonstituiranoj otopini krutih čestica ili je došlo do promjene boje. Konačna otopina treba biti bistra do blago opalescentna, bezbojna do žućkasta. Nemojte primjenjivati ako je otopina mutna ili je došlo do taloženja.

5.Koristeći štrcaljku, aseptički prenesite 2,5 ml rekonstituirane otopine lijeka BLINCYTO u infuzijsku vrećicu. Nježno izmiješajte sadržaj vrećice kako bi se izbjeglo stvaranje pjene. Zbrinite svu preostalu BLINCYTO rekonstituiranu otopinu.

6.U aseptičkim uvjetima, pričvrstite cjevčicu za infuziju na infuzijsku vrećicu sa sterilnim filterom od 0,2 mikrometra.

7.Uklonite zrak iz infuzijske vrećice i pripremite cjevčicu za intravensku infuziju samo s pripremljenom otopinom za infuziju. Ne pripremajte sa otopinom natrijevog klorida

9 mg/ml (0,9%) za injekciju.

8.Ako se ne primjenjuje odmah, čuvati na temperaturi od 2°C – 8°C.

d)Priprema lijeka BLINCYTO u dozi od 9 µg/dan primijenjenog infuzijom tijekom 96 sati pri brzini od 2,5 ml/h

1.Koristite infuzijsku vrećicu prethodno napunjenu s 250 ml otopine natrijeva klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekcije koja obično sadrži sveukupni volumen od 265 do 275 ml.

2.Za oblaganje infuzijske vrećice, koristeći štrcaljku aseptički prenesite 5,5 ml otopine (stabilizatora) u infuzijsku vrećicu. Nježno izmiješajte sadržaj vrećice kako bi se izbjeglo stvaranje pjene. Zbrinite preostalu bočicu za otopinu (stabilizator).

3.Primijenite dvije bočice BLINCYTO praška za koncentrat. Koristeći štrcaljku, rekonstituirajte svaku bočicu BLINCYTO praška za koncentrat primjenom 3 ml vode za injekcije. Tijekom rekonstitucije usmjerite vodu za injekcije na stijenku bočice. Nježno izmiješajte sadržaj kako bi se izbjeglo stvaranje pjene. Ne tresite.

Nemojte rekonstituirati BLINCYTO prašak za koncentrat s otopinom (stabilizatorom).

Dodatak vode za injekcije prašku za koncentrat rezultira ukupnim volumenom od 3,08 ml za konačnu koncentraciju lijeka BLINCYTO od 12,5 µg/ml.

4.Tijekom rekonstitucije i prije infuzije vizualno pregledajte ima li u rekonstituiranoj otopini krutih čestica ili je došlo do promjene boje. Konačna otopina treba biti bistra do blago opalescentna, bezbojna do žućkasta. Nemojte primjenjivati ako je otopina mutna ili je došlo do taloženja.

5.Koristeći štrcaljku, aseptički prenesite 3,3 ml rekonstituirane otopine lijeka BLINCYTO u infuzijsku vrećicu (2,0 ml iz jedne bočice i preostalih 1,3 ml iz druge bočice). Nježno izmiješajte sadržaj vrećice kako bi se izbjeglo stvaranje pjene. Zbrinite svu preostalu BLINCYTO rekonstituiranu otopinu.

6.U aseptičkim uvjetima, pričvrstite cjevčicu za infuziju na infuzijsku vrećicu sa sterilnim filterom od 0,2 mikrometra.

7.Uklonite zrak iz infuzijske vrećice i pripremite cjevčicu za intravensku infuziju samo s pripremljenom otopinom za infuziju. Ne pripremajte sa otopinom natrijevog klorida

9 mg/ml (0,9%) za injekciju.

8.Ako se ne primjenjuje odmah, čuvati na temperaturi od 2°C – 8°C.

e)Priprema lijeka BLINCYTO u dozi od 28 µg/dan primijenjenog infuzijom tijekom 24 sata pri brzini od 10 ml/h

1.Koristite infuzijsku vrećicu prethodno napunjenu s 250 ml otopine natrijeva klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekcije koja obično sadrži sveukupni volumen od 265 do 275 ml.

2.Za oblaganje infuzijske vrećice, koristeći štrcaljku aseptički prenesite 5,5 ml otopine (stabilizatora) u infuzijsku vrećicu. Nježno izmiješajte sadržaj vrećice kako bi se izbjeglo stvaranje pjene. Zbrinite preostalu bočicu za otopinu (stabilizator).

3.Koristeći štrcaljku, rekonstituirajte jednu bočicu BLINCYTO praška za koncentrat primjenom 3 ml vode za injekcije. Tijekom rekonstitucije usmjerite vodu za injekcije na stijenku bočice. Nježno izmiješajte sadržaj kako bi se izbjeglo stvaranje pjene. Ne tresite.

Nemojte rekonstituirati BLINCYTO prašak za koncentrat s otopinom (stabilizatorom).

Dodatak vode za injekcije prašku za koncentrat rezultira ukupnim volumenom od 3,08 ml za konačnu koncentraciju lijeka BLINCYTO od 12,5 µg/ml.

4.Tijekom rekonstitucije i prije infuzije vizualno pregledajte ima li u rekonstituiranoj otopini krutih čestica ili je došlo do promjene boje. Konačna otopina treba biti bistra do blago opalescentna, bezbojna do žućkasta. Nemojte primjenjivati ako je otopina mutna ili je došlo do taloženja.

5.Koristeći štrcaljku, aseptički prenesite 2,6 ml rekonstituirane otopine lijeka BLINCYTO u infuzijsku vrećicu. Nježno izmiješajte sadržaj vrećice kako bi se izbjeglo stvaranje pjene. Zbrinite svu preostalu BLINCYTO rekonstituiranu otopinu.

6.U aseptičkim uvjetima, pričvrstite cjevčicu za infuziju na infuzijsku vrećicu sa sterilnim filterom od 0,2 mikrometra.

7.Uklonite zrak iz infuzijske vrećice i pripremite cjevčicu za intravensku infuziju samo s pripremljenom otopinom za infuziju. Ne pripremajte sa otopinom natrijevog klorida

9 mg/ml (0,9%) za injekciju.

8.Ako se ne primjenjuje odmah, čuvati na temperaturi od 2°C – 8°C.

f)Priprema lijeka BLINCYTO u dozi od 28 µg/dan primijenjenog infuzijom tijekom 48 sati pri brzini od 5 ml/h

1.Koristite infuzijsku vrećicu prethodno napunjenu s 250 ml otopine natrijeva klorida 9 mg/ml (0.9%) za injekcije koja obično sadrži sveukupni volumen od 265 do 275 ml.

2.Za oblaganje infuzijske vrećice, koristeći štrcaljku aseptički prenesite 5,5 ml otopine (stabilizatora) u infuzijsku vrećicu. Nježno izmiješajte sadržaj vrećice kako bi se izbjeglo stvaranje pjene. Zbrinite preostalu bočicu za otopinu (stabilizator).

3.Primijenite dvije bočice BLINCYTO praška za koncentrat. Koristeći štrcaljku, rekonstituirajte svaku bočicu BLINCYTO praška za koncentrat primjenom 3 ml vode za injekcije. Tijekom rekonstitucije usmjerite vodu za injekcije na stijenku bočice. Nježno izmiješajte sadržaj kako bi se izbjeglo stvaranje pjene. Ne tresite.

Nemojte rekonstituirati BLINCYTO prašak za koncentrat s otopinom (stabilizatorom).

Dodatak vode za injekcije prašku za koncentrat rezultira ukupnim volumenom od 3,08 ml za konačnu koncentraciju lijeka BLINCYTO od 12,5 µg/ml.

4.Tijekom rekonstitucije i prije infuzije vizualno pregledajte ima li u rekonstituiranoj otopini krutih čestica ili je došlo do promjene boje. Konačna otopina treba biti bistra do blago opalescentna, bezbojna do žućkasta. Nemojte primjenjivati ako je otopina mutna ili je došlo do taloženja.

5.Koristeći štrcaljku, aseptički prenesite 5,2 ml rekonstituirane otopine lijeka BLINCYTO u infuzijsku vrećicu (2,7 ml iz jedne bočice i preostalih 2,5 ml iz druge bočice). Nježno izmiješajte sadržaj vrećice kako bi se izbjeglo stvaranje pjene. Zbrinite svu preostalu BLINCYTO rekonstituiranu otopinu.

6.U aseptičkim uvjetima, pričvrstite cjevčicu za infuziju na infuzijsku vrećicu sa sterilnim filterom od 0,2 mikrometra.

7.Uklonite zrak iz infuzijske vrećice i pripremite cjevčicu za intravensku infuziju samo s pripremljenom otopinom za infuziju. Ne pripremajte sa otopinom natrijevog klorida

9 mg/ml (0,9%) za injekciju.

8.Ako se ne primjenjuje odmah, čuvati na temperaturi od 2°C – 8°C.

g)Priprema lijeka BLINCYTO u dozi od 28 µg/dan primijenjenog infuzijom tijekom 72 sata pri brzini od 3,3 ml/h

1.Koristite infuzijsku vrećicu prethodno napunjenu s 250 ml otopine natrijeva klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekcije koja obično sadrži sveukupni volumen od 265 do 275 ml.

2.Za oblaganje infuzijske vrećice, koristeći štrcaljku aseptički prenesite 5,5 ml otopine (stabilizatora) u infuzijsku vrećicu. Nježno izmiješajte sadržaj vrećice kako bi se izbjeglo stvaranje pjene. Zbrinite preostalu bočicu za otopinu (stabilizator).

3.Primijenite tri bočice BLINCYTO praška za koncentrat. Koristeći štrcaljku, rekonstituirajte svaku bočicu BLINCYTO praška za koncentrat primjenom 3 ml vode za injekcije. Tijekom rekonstitucije usmjerite vodu za injekcije na stijenku bočice. Nježno izmiješajte sadržaj kako bi se izbjeglo stvaranje pjene. Ne tresite.

Nemojte rekonstituirati BLINCYTO prašak za koncentrat s otopinom (stabilizatorom).

Dodatak vode za injekcije prašku za koncentrat rezultira ukupnim volumenom od 3,08 ml za konačnu koncentraciju lijeka BLINCYTO od 12,5 µg/ml.

4.Tijekom rekonstitucije i prije infuzije vizualno pregledajte ima li u rekonstituiranoj otopini krutih čestica ili je došlo do promjene boje. Konačna otopina treba biti bistra do blago opalescentna, bezbojna do žućkasta. Nemojte primjenjivati ako je otopina mutna ili je došlo do taloženja.

5.Koristeći štrcaljku, aseptički prenesite 8 ml rekonstituirane otopine lijeka BLINCYTO u infuzijsku vrećicu (2,8 ml iz svake od prve dvije bočice i preostalih 2,4 ml iz treće bočice). Nježno izmiješajte sadržaj vrećice kako bi se izbjeglo stvaranje pjene. Zbrinite svu preostalu BLINCYTO rekonstituiranu otopinu.

6.U aseptičkim uvjetima, pričvrstite cjevčicu za infuziju na infuzijsku vrećicu sa sterilnim filterom od 0,2 mikrometra.

7.Uklonite zrak iz infuzijske vrećice i pripremite cjevčicu za intravensku infuziju samo s pripremljenom otopinom za infuziju. Ne pripremajte sa otopinom natrijevog klorida

9 mg/ml (0,9%) za injekciju.

8.Ako se ne primjenjuje odmah, čuvati na temperaturi od 2°C – 8°C.

h)Priprema lijeka BLINCYTO u dozi od 28 µg/dan primijenjenog infuzijom tijekom 96 sata pri brzini od 2,5 ml/h

1.Koristite infuzijsku vrećicu prethodno napunjenu s 250 ml otopine natrijeva klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekcije koja obično sadrži sveukupni volumen od 265 do 275 ml.

2.Za oblaganje infuzijske vrećice, koristeći štrcaljku aseptički prenesite 5,5 ml otopine (stabilizatora) u infuzijsku vrećicu. Nježno izmiješajte sadržaj vrećice kako bi se izbjeglo stvaranje pjene. Zbrinite preostalu bočicu za otopinu (stabilizator).

3.Primijenite četiri bočice BLINCYTO praška za koncentrat. Koristeći štrcaljku, rekonstituirajte svaku bočicu BLINCYTO praška za koncentrat primjenom 3 ml vode za injekcije. Tijekom rekonstitucije usmjerite vodu za injekcije na stijenku bočice. Nježno izmiješajte sadržaj kako bi se izbjeglo stvaranje pjene. Ne tresite.

Nemojte rekonstituirati BLINCYTO prašak za koncentrat s otopinom (stabilizatorom).

Dodatak vode za injekcije prašku za koncentrat rezultira ukupnim volumenom od 3,08 ml za konačnu koncentraciju lijeka BLINCYTO od 12,5 µg/ml.

4.Tijekom rekonstitucije i prije infuzije vizualno pregledajte ima li u rekonstituiranoj otopini krutih čestica ili je došlo do promjene boje. Konačna otopina treba biti bistra do blago opalescentna, bezbojna do žućkasta. Nemojte primjenjivati ako je otopina mutna ili je došlo do taloženja.

5.Koristeći štrcaljku, aseptički prenesite 10,7 ml rekonstituirane otopine lijeka BLINCYTO u infuzijsku vrećicu (2,8 ml iz svake od prve tri bočice i preostalih 2,3 ml iz četvrte bočice). Nježno izmiješajte sadržaj vrećice kako bi se izbjeglo stvaranje pjene. Zbrinite svu preostalu BLINCYTO rekonstituiranu otopinu.

6.U aseptičkim uvjetima, pričvrstite cjevčicu za infuziju na infuzijsku vrećicu sa sterilnim filterom od 0,2 mikrometra.

7.Uklonite zrak iz infuzijske vrećice i pripremite cjevčicu za intravensku infuziju samo s pripremljenom otopinom za infuziju. Ne pripremajte sa otopinom natrijevog klorida

9 mg/ml (0,9%) za injekciju.

8.Ako se ne primjenjuje odmah, čuvati na temperaturi od 2°C – 8°C.

Za upute o primjeni vidjeti dio 4.2.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

4817 ZK Breda

Nizozemska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/15/1047/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 23. studenoga 2015.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept