Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Bondronat (ibandronic acid) – Sažetak opisa svojstava lijeka - M05BA06

Updated on site: 05-Oct-2017

Naziv lijekaBondronat
ATK šifraM05BA06
Tvaribandronic acid
ProizvođačRoche Registration Ltd.

1.NAZIV LIJEKA

Bondronat 2 mg koncentrat za otopinu za infuziju.

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica s 2 ml koncentrata za otopinu za infuziju sadrži 2 mg ibandronatne kiseline (u obliku natrijevog hidrata)

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Koncentrat za otopinu za infuziju.

Bezbojna, bistra otopina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Bondronat je indiciran u odraslih za

-sprječavanje koštanih poremećaja (patološki prijelomi, komplikacije na kostima koje zahtijevaju radioterapiju ili operaciju) u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama

-liječenje hiperkalcijemije nastale kao posljedica tumora s metastazama ili bez njih

4.2Doziranje i način primjene

Bolesnici koji se liječe lijekom Bondronat moraju dobiti uputu o lijeku i karticu s podsjetnikom za bolesnike.

Liječenje lijekom Bondronat smiju započeti samo liječnici s iskustvom u liječenju raka.

Doziranje

Sprječavanje koštanih poremećaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama

Preporučena doza za sprječavanje koštanih poremećaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama iznosi 6 mg intravenskom injekcijom svaka 3 - 4 tjedna. Dozu treba davati infuzijom u trajanju od barem 15 minuta.

Kraće (odnosno 15-minutno) vrijeme trajanja infuzije treba koristiti samo u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega ili s blagim oštećenjem funkcije bubrega. Nema dostupnih podataka koji bi karakterizirali primjenu kraćeg vremena trajanja infuzije u bolesnika s klirensom kreatinina nižim od 50 ml/min. Propisivači mogu pronaći preporuke za doziranje i primjenu u toj skupini bolesnika u odjeljku Bolesnici s oštećenjem bubrega (vidjeti dio 4.2).

Liječenje hiperkalcijemije nastale zbog tumora

Prije liječenja lijekom Bondronat bolesnika treba odgovarajuće rehidrirati s 9 mg/ml (0,9%) otopine natrijevog klorida. U obzir treba uzeti ozbiljnost hiperkalcijemije i vrstu tumora. Općenito su bolesnicima s osteolitičkim koštanim metastazama potrebne manje doze nego bolesnicima s humoralnom hiperkalcijemijom. U većine bolesnika s teškom hiperkalcijemijom (kalcij u serumu korigiran albuminom* ≥ 3 mmol/l ili 12 mg/dl) prikladna je jednokratna doza od 4 mg. U bolesnika s umjerenom hiperkalcijemijom (kalcij u serumu korigiran albuminom < 3 mmol/l ili < 12 mg/dl) doza

od 2 mg je učinkovita. Najveća doza korištena u kliničkim ispitivanjima iznosila je 6 mg, međutim, ova doza nije dovela do daljnjeg poboljšanja učinkovitosti liječenja.

* Koncentracije kalcija u serumu korigiranog albuminom se izračunavaju na sljedeći način:

kalcij u serumu

=

kalcij u serumu (mmol/l) - [0,02 x albumin (g/l)] +

korigiran albuminom (mmol/l)

ili

0,8

 

 

kalcij u serumu korigiran

=

kalcij u serumu (mg/dl) + 0,8 x [4 - albumin (g/dl)]

albuminom (mg/dl)

 

 

Da biste kalcij u serumu korigiran albuminom i izražen u mmol/l pretvorili u mg/dl, vrijednost pomnožite sa 4.

U većini slučajeva povišena razina kalcija u serumu može se smanjiti na normalnu razinu unutar 7 dana. Medijan vremena do pojave recidiva (povratka vrijednosti kalcija u serumu korigiranih albuminom na razinu višu od 3 mmol/l) iznosio je 18 - 19 dana za doze od 2 mg i 4 mg. Za dozu od 6 mg medijan vremena do pojave recidiva iznosio je 26 dana.

Ograničeni broj bolesnika (50 bolesnika) primilo je drugu infuziju za hiperkalcijemiju. Ponovljeno liječenje može se razmotriti u slučaju ponavljajuće hiperkalcijemije ili nedovoljne djelotvornosti.

Bondronat koncentrat za otopinu za infuziju mora se primijeniti intravenskom infuzijom u trajanju od 2 sata.

Posebne populacije

Bolesnici s oštećenjem jetre

Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Za bolesnike s blagim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina ≥ 50 i < 80 ml/min) nije potrebna prilagodba doze. Za bolesnike s rakom dojke i koštanim metastazama te s umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina ≥ 30 i < 50 ml/min) ili teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina

< 30 ml/min) koji se liječe radi sprječavanja koštanih poremećaja, treba slijediti sljedeće preporuke za doziranje (vidjeti dio 5.2):

Klirens kreatinina

 

 

Doza

Volumen infuzije1 i vrijeme2

(ml/min)

 

 

 

 

50 klirens kreatinina<80

 

6 mg

(6 ml koncentrata za

100 ml tijekom 15 minuta

 

 

otopinu za infuziju)

 

 

 

 

30 klirens kreatinina <50

 

4 mg

(4 ml koncentrata za

500 ml tijekom 1 sata

 

 

otopinu za infuziju)

 

 

 

 

<30

 

2 mg

(2 ml koncentrata za

500 ml tijekom 1 sata

 

 

otopinu za infuziju)

 

 

 

 

10,9% otopina natrijevog klorida ili 5% otopina glukoze

2Primjenjuje se svaka 3 do 4 tjedna

Nije provedeno ispitivanje 15-minutne infuzije u bolesnika oboljelih od raka s klirensom kreatinina < 50 ml/min.

Starija populacija (> 65 godina)

Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Bondronat u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

Način primjene

Za intravensku primjenu.

Sadržaj bočice mora se iskoristiti na sljedeći način:

Sprječavanje koštanih poremećaja – dodati u 100 ml izotonične otopine natrijevog klorida ili u 100 ml 5%-tne otopine glukoze te primijeniti infuzijom u trajanju od najmanje 15 minuta. Vidjeti i gore opisan dio o doziranju za bolesnike s oštećenjem bubrega.

Liječenje hiperkalcijemije nastale kao posljedica tumora - dodati u 500 ml izotonične otopine natrijevog klorida ili u 500 ml 5%-tne otopine glukoze te primijeniti infuzijom u trajanju od 2 sata.

Samo za jednokratnu primjenu. Smije se koristiti samo bistra otopina bez čestica. Bondronat koncentrat za otopinu za infuziju treba primijeniti kao intravensku infuziju.

Potreban je oprez kako se Bondronat koncentrat za otopinu za infuziju ne bi primijenio intraarterijski ili paravenski, jer to može dovesti do oštećenja tkiva.

4.3

Kontraindikacije

-

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

-

Hipokalcijemija

4.4

Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Bolesnici s poremećajima metabolizma kosti i minerala

Hipokalcijemiju i ostale poremećaje metabolizma kostiju i minerala potrebno je učinkovito izliječiti prije početka liječenja metastatske bolesti kostiju lijekom Bondronat.

Za sve je bolesnike važno da uzimaju odgovarajuće količine kalcija i vitamina D. Ako unos prehranom nije dovoljan, bolesnici trebaju uzimati dodatke kalcija i/ili vitamina D.

Anafilaktička reakcija/šok

Slučajevi anafilaktičke reakcije/šoka, uključujući događaje sa smrtnim ishodom, prijavljeni su u bolesnika liječenih intravenski primijenjenom ibandronatnom kiselinom.

Prilikom primjene intravenske injekcije lijeka Bondronat moraju biti dostupne odgovarajuća medicinska podrška i mjere nadzora. U slučaju pojave anafilaktičke ili neke druge teške reakcije preosjetljivosti/alergijske reakcije, odmah prekinite injekciju i započnite s odgovarajućim liječenjem.

Osteonekroza čeljusti

U bolesnika koji su nakon njegova stavljanja u promet primali Bondronat za onkološke indikacije, vrlo je rijetko prijavljena osteonekroza čeljusti (vidjeti dio 4.8).

Potrebno je odgoditi početak liječenja ili novi ciklus liječenja u bolesnika s nezacijeljenim otvorenim lezijama mekog tkiva u ustima.

U bolesnika s istodobno prisutnim faktorima rizika preporučuje se prije liječenja lijekom Bondronat provesti pregled zuba i preventivne stomatološke zahvate te ocijeniti omjer koristi i rizika za svakog pojedinog bolesnika.

Pri ocjenjivanju bolesnikova rizika za razvoj osteonekroze čeljusti potrebno je razmotriti sljedeće faktore rizika:

-potentnost lijeka koji inhibira koštanu resorpciju (veći rizik kod primjene visoko potentnih spojeva), put primjene (veći rizik kod parenteralne primjene) i kumulativnu dozu inhibitora koštane resorpcije

-rak, popratna stanja (npr. anemija, koagulopatije, infekcija), pušenje

-istodobno primijenjene terapije: kortikosteroidi, kemoterapija, inhibitori angiogeneze, radioterapija glave i vrata

-loša oralna higijena, periodontalna bolest, loše postavljena zubna proteza, zubna bolest u anamnezi, invazivni stomatološki zahvati, npr. vađenje zuba

Sve bolesnike treba potaknuti da tijekom liječenja lijekom Bondronat održavaju dobru oralnu higijenu, redovito odlaze na kontrolne stomatološke preglede i odmah prijave sve oralne simptome poput pomicanja zuba, boli ili oticanja, rana koje ne cijele ili iscjetka. Tijekom liječenja, invazivne stomatološke zahvate treba provoditi tek nakon pažljivog razmatranja, a izbjegavati ih u razdoblju blizu vremena primjene lijeka Bondronat.

Plan liječenja bolesnika u kojih se razvije osteonekroza čeljusti mora izraditi nadležni liječnik u bliskoj suradnji sa stomatologom ili oralnim kirurgom s iskustvom u liječenju osteonekroze čeljusti. Ako je moguće, treba razmotriti privremen prekid liječenja lijekom Bondronat dok se ovo stanje ne povuče i ublaže faktori rizika koji su pridonijeli njegovu razvoju.

Osteonekroza vanjskog slušnog kanala

Osteonekroza vanjskog slušnog kanala prijavljena je s bisfosfonatima, uglavnom povezana s dugoročnom terapijom. Mogući faktori rizika osteonekroze vanjskog slušnog kanala uključuju uporabu steroida i kemoterapiju i/ili lokalne faktore rizika poput infekcije ili traume. Mogućnost osteonekroze vanjskog slušnog kanala potrebno je razmotriti u bolesnika koji primaju bisfosfonate, a koji imaju simptome koji zahvaćaju uho uključujući kronične infekcije uha.

Atipični lomovi bedrene kosti

Atipična suptrohanterična dijafizealna fraktura femura zabilježena je kod liječenja bisfosfonatima, prvenstveno u bolesnika koji su dugotrajno primali lijekove protiv osteoporoze. Ti poprečni i kratki kosi lomovi mogući su bilo gdje na bedrenoj kosti, odmah ispod maloga trohantera pa sve do iznad suprakondilarnog područja. Ovi prijelomi nastaju uslijed neznatne traume ili bez traume, dok su neki bolesnici osjećali bol u bedrima ili preponama, koji je često bio povezan sa snimkama stres-fraktura, tjednima, pa čak i mjesecima prije kliničke slike potpunoga prijeloma bedrene kosti. Prijelomi su često bilateralni; stoga u bolesnika koji primaju bisfosfonate i koji su imali prijelom trupa bedrene kosti treba pregledati i bedrenu kost na suprotnoj nozi. Također je zabilježeno slabo zarastanje ovih prijeloma.

U bolesnika kod kojih se sumnja na atipičan prijelom bedrene kosti treba razmotriti obustavljanje liječenja bisfosfonatima nakon procjene stanja bolesnika i na temelju ocjene omjera koristi i rizika za svakoga pojedinog bolesnika.

Tijekom liječenja bisfosfonatima, bolesnike treba uputiti da prijave bol u bedrima, kukovima ili preponama te svakoga bolesnika s ovim simptomima treba pregledati ne bi li se otkrio nepotpuni lom bedrene kosti.

Bolesnici s oštećenjem bubrega

U kliničkim ispitivanjima nije bilo dokaza pogoršanja bubrežne funkcije tijekom dugotrajne terapije lijekom Bondronat. Unatoč tome, na temelju kliničke procjene za pojedinog bolesnika, preporučuje se praćenje bubrežne funkcije te kalcija, fosfata i magnezija u serumu, u bolesnika koji se liječe lijekom Bondronat (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici s oštećenjem jetre

Budući da nisu dostupni klinički podaci, ne mogu se dati preporuke za doziranje u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici s oštećenjem srca

Treba izbjegavati prekomjernu hidraciju u bolesnika u kojih postoji opasnost od zatajenja srca.

Bolesnici s poznatom preosjetljivošću na druge bisfosfonate

Nalaže se oprez pri liječenju bolesnika s poznatom preosjetljivošću na druge bisfosfonate.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Bondronat sadrži zanemarive količine natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Smatra se da metaboličke interakcije s lijekovima nisu vjerojatne s obzirom da ibandronatna kiselina ne inhibira glavne jetrene izoenzime P450 u ljudi i ne inducira jetreni P450 citokromski sustav u štakora (vidjeti dio 5.2). Ibandronatna kiselina eliminira se isključivo renalnom sekrecijom i nije podložna nikakvom obliku biotransformacije.

Potreban je oprez pri primjeni bisfosfonata s aminoglikozidima budući da obje tvari mogu smanjiti razine kalcija u serumu na dulje vrijeme. Potrebno je obratiti pažnju i na moguću pojavu istodobne hipomagnezijemije.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni ibandronatne kiseline u trudnica. Ispitivanja na štakorima pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Stoga se Bondronat ne smije koristiti u trudnoći.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se ibandronatna kiselina u majčino mlijeko. Ispitivanja provedena na štakorima u laktacijskom razdoblju pokazala su niske razine ibandronatne kiseline u mlijeku nakon intravenske primjene. Bondronat se ne smije koristiti za vrijeme dojenja.

Plodnost

Nema saznanja o djelovanju ibandronatne kiseline u ljudi. U reproduktivnim ispitivanjima peroralne primjene na štakorima, ibandronatna kiselina je smanjila njihovu plodnost. U ispitivanjima na štakorima koji su lijek primali intravenski, ibandronatna je kiselina smanjila plodnost pri visokim dnevnim dozama (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

S obzirom na farmakodinamički i farmakokinetički profil lijeka i prijavljene nuspojave, očekuje se da Bondronat ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najozbiljnije prijavljene nuspojave su anafilaktička reakcija/šok, atipični prijelomi bedrene kosti, osteonekroza čeljusti i upala oka (vidjeti odlomak „Opis odabranih nuspojava“ i dio 4.4).

Liječenje hiperkalcijemije uzrokovane tumorom najčešće je povezano s povišenjem tjelesne temperature. Manje često je prijavljeno sniženje razine kalcija u serumu ispod granice normale (hipokalcijemija). U većini slučajeva nije potrebno posebno liječenje, a simptomi se povlače nakon nekoliko sati/dana.

Kod sprječavanja koštanih događaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama liječenje je najčešće povezano s astenijom praćenom povišenjem tjelesne temperature i glavoboljom.

Tablični prikaz nuspojava

U Tablici 1 popisane su nuspojave iz pivotalnih ispitivanja faze III (Liječenje hiperkalcijemije uzrokovane tumorom: 311 bolesnika liječenih lijekom Bondronat u dozi od 2 mg ili 4 mg; Sprječavanje koštanih događaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama: 152 bolesnika liječena lijekom Bondronat u dozi od 6 mg) i iz iskustva nakon stavljanja lijeka na tržište.

Nuspojave su popisane prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su na sljedeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1 Nuspojave prijavljene kod intravenske primjene lijeka Bondronat

Organski sustav

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo rijetko

Nepoznato

 

 

 

 

 

 

Infekcije i

infekcija

cistitis, vaginitis,

 

 

 

infestacije

 

oralna kandidijaza

 

 

 

Dobroćudne,

 

dobroćudne

 

 

 

zloćudne i

 

novotvorine na

 

 

 

nespecificirane

 

koži

 

 

 

novotvorine

 

 

 

 

 

Poremećaji krvi

 

anemija, krvna

 

 

 

i limfnog

 

diskrazija

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

preosjetljivost

egzacerbacija

imunološkog

 

 

 

†,

astme

sustava

 

 

 

bronhospazam

 

 

 

 

 

†,

 

 

 

 

 

angioedem†,

 

 

 

 

 

anafilaktička

 

 

 

 

 

reakcija/šok†*

 

 

 

 

 

*

 

Endokrini

poremećaj

 

 

 

 

poremećaji

paratiroidnih

 

 

 

 

 

žlijezda

 

 

 

 

Poremećaji

hipokalcijemija

hipofosfatemija

 

 

 

metabolizma i

**

 

 

 

 

prehrane

 

 

 

 

 

Psihijatrijski

 

poremećaj

 

 

 

poremećaji

 

spavanja,

 

 

 

 

 

anksioznost,

 

 

 

 

 

emocionalna

 

 

 

 

 

labilnost

 

 

 

Poremećaji

glavobolja,

cerebrovaskularni

 

 

 

živčanog sustava

omaglica,

poremećaj,

 

 

 

 

disgeuzija

oštećenje korijena

 

 

 

 

(poremećaj

živca, amnezija,

 

 

 

 

okusa)

migrena,

 

 

 

 

 

neuralgija,

 

 

 

 

 

hipertonija,

 

 

 

 

 

hiperestezija,

 

 

 

 

 

cirkumolarna

 

 

 

 

 

parestezija,

 

 

 

 

 

parosmija

 

 

 

Poremećaji oka

katarakta

 

upala oka†**

 

 

Poremećaji uha

 

gluhoća

 

 

 

i labirinta

 

 

 

 

 

Srčani

blok grane

ishemija miokarda,

 

 

 

poremećaji

 

poremećaji srca i

 

 

 

 

 

krvnih žila,

 

 

 

 

 

palpitacije

 

 

 

Organski sustav

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo rijetko

Nepoznato

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

faringitis

edem pluća, stridor

 

 

 

dišnog sustava,

 

 

 

 

 

prsnog koša i

 

 

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

 

Poremećaji

proljev,

gastroenteritis,

 

 

 

probavnog

povraćanje,

gastritis, ulceracija

 

 

 

sustava

dispepsija,

usta, disfagija,

 

 

 

 

gastrointestina

heilitis

 

 

 

 

lna bol,

 

 

 

 

 

poremećaji

 

 

 

 

 

zuba

 

 

 

 

Poremećaji jetre

 

kolelitijaza

 

 

 

i žući

 

 

 

 

 

Poremećaji kože

poremećaj

osip, alopecija

 

Stevens-

 

i potkožnog

kože,

 

 

Johnsonov

 

tkiva

ekhimoza

 

 

sindrom†,

 

 

 

 

 

multiformni

 

 

 

 

 

eritem†,

 

 

 

 

 

bulozni

 

 

 

 

 

dermatitis†

 

Poremećaji

osteoartritis,

 

atipične

osteonekroza

 

mišićno-

bol u

 

suptrohan-

čeljusti†**,

 

koštanog

mišićima, bol

 

terične i

osteonekroza

 

sustava i

u zglobovima,

 

dijafizealne

vanjskog

 

vezivnog tkiva

poremećaj

 

frakture

slušnog kanala

 

 

zglobova, bol

 

femura†

(nuspojava

 

 

u kostima

 

 

skupine

 

 

 

 

 

bisfosfonata)†

 

Poremećaji

 

retencija urina,

 

 

 

bubrega i

 

bubrežna cista

 

 

 

mokraćnog

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

bolovi u zdjelici

 

 

 

reproduktivnog

 

 

 

 

 

sustava i dojki

 

 

 

 

 

Opći poremećaji

vrućica, bolest

hipotermija

 

 

 

i reakcije na

nalik gripi**,

 

 

 

 

mjestu primjene

edemi

 

 

 

 

 

okrajina,

 

 

 

 

 

astenija, žeđ

 

 

 

 

Pretrage

povišena

povišene razine

 

 

 

 

razina gama

alkalne fosfataze u

 

 

 

 

GT-a,

krvi, smanjenje

 

 

 

 

povišena

tjelesne težine

 

 

 

 

razina

 

 

 

 

 

kreatinina

 

 

 

 

Ozljede,

 

ozljeda, bol na

 

 

 

trovanja i

 

mjestu primjene

 

 

 

proceduralne

 

 

 

 

 

komplikacije

 

 

 

 

 

** Vidjeti dodatne

informacije niže

 

 

 

 

† Identificirano u razdoblju nakon stavljanja lijeka na tržište

Opis odabranih nuspojava

Hipokalcijemija

Smanjeno bubrežno izlučivanje kalcija može biti popraćeno padom razine fosfata u serumu, što ne zahtijeva terapijske mjere. Kalcij u serumu može pasti na hipokalcijemične vrijednosti.

Bolest slična gripi

Javljala se bolest slična gripi koja je uključivala vrućicu, zimicu i bolove u kostima/mišićima. U većini slučajeva nije bilo potrebno posebno liječenje, a simptomi su se povlačili nakon nakoliko sati/dana.

Osteonekroza čeljusti

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze čeljusti, pretežno u bolesnika oboljelih od raka liječenih lijekovima koji inhibiraju resorpciju kosti, kao što je ibandronatna kiselina (vidjeti dio 4.4). Slučajevi osteonekroze čeljusti prijavljeni su kod primjene ibandronatne kiseline nakon njezina stavljanja u promet.

Upala oka

Događaji povezani s upalom oka poput uveitisa, episkleritisa ili skleritisa zabilježeni su uz primjenu ibandronatne kiseline. U nekim slučajevima ovi simptomi se nisu povukli sve do prekida primjene ibandronatne kiseline.

Anafilaktička reakcija/šok

Slučajevi anafilaktičke reakcije/šoka, uključujući događaje sa smrtnim ishodom, prijavljeni su u bolesnika liječenih intravenski primijenjenom ibandronatnom kiselinom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Do sada nije bilo slučajeva akutnog trovanja Bondronat koncentratom za otopinu za infuziju. Budući da je u nekliničkim ispitivanjima pri visokim dozama ustanovljeno da su bubrezi i jetra ciljni organi za toksičnost, potrebno je pratiti funkcije jetre i bubrega. Klinički značajnu hipokalcijemiju potrebno je korigirati intravenskom primjenom kalcijevog glukonata.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Pripravci za liječenje bolesti kostiju, bisfosfonati, ATK oznaka: M05BA06.

Ibandronatna kiselina pripada u skupinu bisfosfonata, tvari koji djeluju specifično na kosti. Njihovo selektivno djelovanje na koštano tkivo temelji se na visokom afinitetu bisfosfonata prema mineralima koji se nalaze u kostima. Bisfosfonati djeluju tako što inhibiraju aktivnosti osteoklasta, iako točan mehanizam djelovanja još uvijek nije jasan.

In vivo ibandronatna kiselina sprječava eksperimentalno inducirano uništavanje kosti uzrokovano zaustavljanjem gonadnih funkcija, retinoidima, tumorima ili ekstraktima tumora. Inhibicija endogene resorpcije kosti dokazana je i u kinetičkim ispitivanjima s 45Ca te otpuštanjem radioaktivnog tetraciklina prethodno ugrađenog u skelet.

Pri dozama koje su bile znatno veće od farmakološki učinkovitih doza, ibandronatna kiselina nije imala utjecaja na mineralizaciju kostiju.

Resorpcija kostiju uzrokovana zloćudnom bolesti karakterizirana je pretjeranom resorpcijom kostiju koja nije uravnotežena s odgovarajućim formiranjem kostiju. Ibandronatna kiselina selektivno inhibira aktivnost osteoklasta, smanjujući resorpciju kostiju i time smanjuje koštane komplikacije zloćudnih bolesti.

Klinička ispitivanja u liječenju hiperkalcijemije nastale zbog tumora

Klinička ispitivanja hiperkalcijemije povezane sa zloćudnim bolestima pokazala su da je inhibitorni učinak ibandronatne kiseline na osteolizu uzrokovanu tumorom, a osobito hiperkalcijemiju uzrokovanu tumorom, karakteriziran smanjenjem kalcija u serumu i izlučivanjem kalcija urinom.

U rasponu doza preporučenih za liječenje, sljedeće stope odgovora s pripadajućim intervalima pouzdanosti uočene su u kliničkim ispitivanjima bolesnika s početnom razinom kalcija u serumu korigiranog albuminom od ≥3,0 mmol/l nakon odgovarajuće rehidracije.

Doza

% bolesnika s

90%-tni interval

ibandronatne

odgovorom

pouzdanosti

kiseline

 

 

2 mg

44-63

 

 

 

4 mg

62-86

 

 

 

6 mg

64-88

 

 

 

Za ove bolesnike i doziranje, medijan vremena do postizanja normalne razine kalcija u krvi iznosio je 4 do 7 dana. Medijan vremena do recidiva (povratka razine kalcija u serumu korigiranog albuminom iznad 3,0 mmol/l) iznosi 18 do 26 dana.

Klinička ispitivanja sprječavanja koštanih poremećaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama

Klinička ispitivanja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama pokazala su da postoji inhibitorni učinak na osteolizu kostiju ovisan o dozi, izražen biljezima resorpcije kostiju, te učinak na koštane promjene ovisan o dozi.

Sprječavanje koštanih poremećaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama davanjem lijeka Bondronat u dozi od 6 mg intravenski, ocijenjena je u jednom randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju faze III u trajanju od 96 tjedana. Bolesnice s rakom dojke i radiološki potvrđenim koštanim metastazama randomizirane su za primanje placeba (158 bolesnica) ili 6 mg lijeka Bondronat (154 bolesnica). U nastavku su navedeni rezultati ovog ispitivanja.

Primarne mjere ishoda djelotvornosti

Primarna mjera ishoda ispitivanja bila je određivanje stope razdoblja s morbiditetom kostiju (SMPR; engl. skeletal morbidity period rate). To je bila ukupna mjera ishoda u sklopu koje su se pratili sljedeći događaji vezani uz kosti (SREs = engl. skeletal related events):

-radioterapija kostiju radi liječenja prijeloma/mogućih prijeloma

-operacija kostiju zbog liječenja prijeloma

-prijelomi kralježnice

-drugi prijelomi osim kralježnice.

Analiza SMPR-a bila je vremenski usklađena i uzimala je u obzir mogućnost da bi jedan ili više događaja u razdoblju od 12 tjedana mogli biti povezani. Događaji koji su se ponavljali, za potrebe analize su se stoga brojali samo jedanput. Podaci prikupljeni tijekom ovog ispitivanja pokazali su znatnu prednost lijeka Bondronat 6 mg danog intravenski, u odnosu na placebo u pogledu smanjivanja

SRE, mjereno vremenski prilagođenim SMPR-om (p=0,004). Broj SRE bio je također znatno smanjen uz Bondronat 6 mg, sa 40% smanjenim rizikom od pojave SRE u usporedbi s placebom (relativni rizik 0,6; p = 0,003). Rezultati djelotvornosti sažeto su prikazani u tablici 2.

Tablica 2 Rezultati djelotvornosti (bolesnici s rakom dojke i koštanim metastazama)

 

 

Svi događaji vezani uz kosti (SRE)

 

 

Placebo

Bondronat 6 mg

p-vrijednost

 

 

n=158

n=154

 

 

SMPR (po bolesnik–

1,48

1,19

p=0,004

 

godini)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Broj događaja (po

3,64

2,65

p=0,025

 

bolesniku)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Relativni rizik SRE

-

0,60

p=0,003

 

 

 

 

 

Sekundarne mjere ishoda djelotvornosti

Bondronat 6 mg dan intravenski pokazao je u usporedbi s placebom statistički značajno poboljšanje rezultata kod boli u kostima. Smanjenje boli bilo je tijekom cjelokupnog ispitivanja ispod početne

vrijednosti i praćeno značajno smanjenom uporabom analgetika. Pogoršanje kvalitete života bilo je

znatno manje u bolesnika liječenih lijekom Bondronat nego u bolesnika koji su primali placebo. Sažetak sekundarnih rezultata djelotvornosti prikazan je u tablici 3.

Tablica 3 Sekundarni rezultati djelotvornosti (bolesnici s rakom dojke i koštanim metastazama)

 

Placebo

Bondronat 6 mg

p-vrijednost

 

n=158

n=154

 

Bol u kostima *

0,21

-0,28

p<0,001

 

 

 

 

Uzimanje analgetika *

0,90

0,51

p=0,083

 

 

 

 

Kvaliteta života *

-45,4

-10,3

p=0,004

 

 

 

 

* Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti do zadnje procjene.

U bolesnika liječenih lijekom Bondronat došlo je do značajnog pada biljega resorpcije kostiju u urinu (piridinolin i deoksipiridinolin) koji je bio statistički značajan u usporedbi s placebo grupom.

U ispitivanju 130 bolesnika s metastatskim rakom dojke uspoređivana je sigurnost primjene lijeka Bondronat infuzijom u trajanju od 1 sata ili 15 minuta. Nije opažena razlika u pokazateljima bubrežne funkcije. Ukupni profil nuspojava ibandronatne kiseline nakon 15-minutne infuzije bio je u skladu s poznatim sigurnosnim profilom lijeka primijenjenog infuzijom duljeg trajanja te nisu identificirani novi sigurnosni rizici vezano uz primjenu 15-minutnom infuzijom.

Nije provedeno ispitivanje 15-minutne infuzije u bolesnika oboljelih od raka s klirensom kreatinina < 50 ml/min.

Pedijatrijska populacija (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2)

Sigurnost i djelotvornost lijeka Bondronat u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

5.2Farmakokinetička svojstva

Nakon dvosatne infuzije 2, 4 i 6 mg ibandronatne kiseline farmakokinetički parametri proporcionalni su dozi.

Distribucija

Nakon početne sistemske ekspozicije, ibandronatna kiselina se brzo veže za kost ili se izlučuje u urin. U ljudi prividni terminalni volumen raspodjele iznosi najmanje 90 l, a procjenjuje se da količina doze koja dospijeva do kostiju iznosi oko 40% do 50% cirkulirajuće doze. Pri terapijskim koncentracijama vezanje za proteine plazme u ljudi iznosi otprilike 87% i stoga interakcija s drugim lijekovima zbog istiskivanja nije vjerojatna.

Biotransformacija

Nema dokaza da se ibandronatna kiselina metabolizira u životinja ili ljudi.

Eliminacija

Raspon opaženih prividnih poluživota širok je te ovisi o dozi i osjetljivosti metode, no prividni terminalni poluživot u načelu ima raspon od 10 do 60 sati. Početne vrijednosti u plazmi, međutim, brzo padaju, dostižući 10% vršnih vrijednosti u roku od 3 do 8 sati nakon intravenske ili peroralne primjene. U bolesnika s koštanim metastazama nije zamijećeno sustavno akumuliranje pri intravenskoj primjeni ibandronatne kiseline svaka 4 tjedna u razdoblju od 48 tjedana.

Ukupni je klirens ibandronatne kiseline nizak, s prosječnim vrijednostima u rasponu od 84-

160 ml/min. Bubrežni klirens (oko 60 ml/min u zdravih žena u postmenopauzi) je zaslužan za 50-60% ukupnog klirensa i vezan je uz klirens kreatinina. Smatra se da razlika između prividnog ukupnog i bubrežnog klirensa odražava apsorpciju od strane kostiju.

Čini se da put izlučivanja putem bubrega ne obuhvaća poznate kisele ni bazne transportne sustave uključene u izlučivanje drugih djelatnih tvari. Osim toga, ibandronatna kiselina ne inhibira glavne izoenzime citokroma P450 u ljudskoj jetri i ne inducira jetreni P450 citokromski sustav u štakora.

Farmakokinetika u posebnim skupinama

Spol

Bioraspoloživost i farmakokinetika ibandronatne kiseline su slični u žena i muškaraca.

Rasa

Nema dokaza klinički značajnih međuetničkih razlike između azijata i bijelaca u izloženosti ibandronatnoj kiselini. Vrlo je malo podataka dostupno za bolesnike afričkog podrijetla.

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Izloženost ibandronatnoj kiselini u bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja bubrega povezana je s klirensom kreatinina (CLcr). Kod bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (srednja procijenjena vrijednost CLcr = 21,2 ml/min), srednja vrijednost AUC0-24h prilagođena dozi, je bila povećana za 110% u odnosu na zdrave dobrovoljce. U kliničkom farmakološkom ispitivanju WP18551, nakon intravenske primjene jedne doze od 6 mg (15-minutna infuzija) prosječni AUC0-24 se povećao za 14% u ispitanika s blagim (srednja procijenjena vrijednost CLcr = 68,1 ml/min) odnosno za 86% u ispitanika s umjerenim (srednja procijenjena vrijednost CLcr = 41,2 ml/min) oštećenjem bubrega u odnosu na zdrave dobrovoljce (srednja procijenjena vrijednost CLcr = 120 ml/min). Srednja vrijednost Cmax nije bila povećana u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega, a bila je povećana za 12% u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega. Bolesnicima s blagim oštećenjem bubrega (CLcr ≥50 i <80 ml/min) nije potrebna prilagodba doze. Za bolesnike s rakom dojke i koštanim metastazama koji se liječe radi sprječavanja koštanih poremećaja te s umjerenim (CLcr ≥30 i <50 ml/min) ili teškim oštećenjem bubrega (CLcr <30 ml/min), se preporučuje prilagodba doze (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici s oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2)

Ne postoje farmakokinetički podaci za ibandronatnu kiselinu u bolesnika s oštećenjem jetre. Jetra nema bitnu ulogu u klirensu ibandronatne kiseline jer se ibandronatna kiselina ne metabolizira, nego se uklanja izlučivanjem putem bubrega i apsorpcijom u kosti. Stoga nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem jetre. Nadalje, budući da, pri terapijskim koncentracijama, vezanje ibandronatne kiseline za proteine plazme iznosi otprilike 87%, nije vjerojatno da će hipoproteinemija u

bolesnika s teškom bolesti jetre dovesti do klinički značajnih povećanja koncentracije slobodne ibandronatne kiseline u plazmi.

Starije osobe (vidjeti dio 4.2)

U multivarijatnoj analizi nije ustanovljeno da je dob neovisni faktor za bilo koji od promatranih farmakokinetičkih parametara. Kako se bubrežna funkcija smanjuje s godinama, to je jedini faktor koji treba uzeti u obzir (vidjeti odjeljak o oštećenju bubrega).

Pedijatrijska populacija (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1)

Ne postoje podaci o primjeni lijeka Bondronat u bolesnika mlađih od 18 godina.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U nekliničkim ispitivanjima učinci su zamijećeni samo pri izloženosti lijeku znatno višoj od maksimalne izloženosti kod ljudi, što ukazuje na malu važnost za kliničku primjenu. Kao i kod drugih bisfosfonata, bubreg je identificiran kao primarni ciljni organ sistemske toksičnosti.

Mutagenost/karcinogenost:

Nisu zamijećeni znakovi karcinogenog potencijala. U testovima genotoksičnosti nije bilo dokaza učinka ibandronatne kiseline na genetsku aktivnost.

Reproduktivna toksičnost:

Nije bilo dokaza izravne fetalne toksičnosti ili teratogenog učinka u štakora i zečeva kojima je ibandronatna kiselina primijenjena intravenski. U reproduktivnim ispitivanjima peroralne primjene na štakorima, djelovanje na plodnost obuhvaćalo je povećani gubitak prije implantacije pri dozama od

1 mg/kg na dan i višim. U reproduktivnim ispitivanjima na štakorima koji su lijek primali intravenski, ibandronatna je kiselina smanjila broj spermija pri dozama od 0,3 i 1 mg/kg na dan te smanjila plodnost u mužjaka pri dozi od 1 mg/kg na dan, a u ženki pri dozi od 1,2 mg/kg na dan. Nuspojave ibandronatne kiseline opažene u ispitivanjima reproduktivne toksičnosti u štakora bile su očekivane za ovu skupinu lijekova (bisfosfonati) i uključivale su smanjeni broj mjesta implantacije, poremećaj prirodnog poroda (distocija), povećanje visceralnih varijacija (sindrom bubrega, zdjelice i mokraćovoda) te abnormalnosti zubi u F1 potomstvu štakora.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Natrijev klorid

Acetatna kiselina (99%)

Natrijev acetat

Voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Da bi se izbjegle potencijalne inkompatibilnosti, Bondronat koncentrat za otopinu za infuziju smije se razrijediti samo izotoničnom otopinom natrijevog klorida ili 5%-tnom otopinom glukoze.

Bondronat se ne smije miješati s otopinama koje sadrže kalcij.

6.3Rok valjanosti

5 godina

Nakon rekonstitucije: 24 sata.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja prije rekonstitucije.

Nakon rekonstitucije: čuvati na temperaturi 2°C – 8°C (u hladnjaku).

S mikrobiološkog stajališta, lijek treba primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, za vrijeme skladištenja i uvjete prije uporabe odgovoran je korisnik a normalno ne bi trebali biti duži od 24 sata na temperaturi od 2 do 8°C, izuzev u slučaju da je rekonstitucija izvršena u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Bondronat je dostupan u pakiranju od 1 bočice (bočica od 2 ml, staklo tipa I, s čepom od bromobutilne gume).

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima. Odlaganje lijekova u okoliš treba svesti na najmanju moguću mjeru.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/96/012/004

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 25. lipnja 1996.

Datum posljednje obnove odobrenja: 25. lipnja 2006.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

1. NAZIV LIJEKA

Bondronat 50 mg filmom obložene tablete.

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 50 mg ibandronatne kiseline (u obliku natrijevog hidrata).

Pomoćne tvari s poznatim učinkom:

Sadrži 88,1 mg laktoze (u obliku laktoza hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložene tablete.

Bijele do bjelkaste filmom obložene tablete, ovalnog oblika s utisnutom oznakom "L2" s jedne strane i "IT" s druge strane.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Bondronat je indiciran u odraslih za sprječavanje koštanih poremećaja (patološki prijelomi, komplikacije na kostima koje zahtijevaju radioterapiju ili operaciju) u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom Bondronat smiju započeti samo liječnici s iskustvom u liječenju zloćudnih bolesti.

Doziranje

Preporučena je doza jedna 50 mg filmom obložena tableta dnevno.

Posebne populacije

Bolesnici s oštećenjem jetre

Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Prilagodba doze nije potrebna u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina ≥ 50 i < 80 ml/min).

Za bolesnike s umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina ≥ 30 i < 50 ml/min) preporučena je prilagodba doze na jednu 50 mg filmom obloženu tabletu svaki drugi dan (vidjeti dio 5.2).

Za bolesnike s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) preporučena doza je jedna 50 mg filmom obložena tableta jedanput tjedno. Upute o doziranju vidjeti gore.

Starija populacija (> 65 godina)

Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Bondronat u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Bondronat tablete treba uzimati natašte, nakon noćnog gladovanja (barem 6 sati) i prije uzimanja prvog jutarnjeg obroka ili pića. Lijekove i nadomjesne pripravke (uključujući kalcij) također bi trebalo izbjegavati prije uzimanja tableta lijeka Bondronat. Nakon uzimanja tablete ne smije se ništa jesti najmanje još sljedećih 30 minuta. Voda se smije uzimati bilo kada za vrijeme trajanja liječenja lijekom Bondronat (vidjeti dio 4.5). Ne smije se koristiti voda s visokom koncentracijom kalcija. U slučaju zabrinutosti zbog potencijalno visoke razine kalcija u pitkoj vodi (tvrda voda) preporučuje se koristiti flaširanu vodu s niskim udjelom minerala.

-Tablete treba progutati cijele uz punu čašu obične vode (180 do 240 ml) dok bolesnik stoji ili sjedi u uspravnom položaju.

-Nakon uzimanja lijeka Bondronat bolesnik ne smije leći sljedećih 60 minuta.

-Bolesnik ne smije žvakati, sisati ni zdrobiti tabletu zbog mogućeg nastanka ulceracije u ustima i ždrijelu.

-Voda je jedino piće s kojim se Bondronat smije uzimati.

4.3 Kontraindikacije

-Preosjetljivost na ibandronatnu kiselinu ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

-Hipokalcijemija

-Nepravilnosti jednjaka koje dovode do zastoja u pražnjenju jednjaka kao što su striktura ili ahalazija

-Nemogućnost stajanja ili uspravnog sjedenja barem 60 minuta

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Bolesnici s poremećajima metabolizma kosti i minerala

Hipokalcijemiju i ostale poremećaje metabolizma kostiju i minerala potrebno je učinkovito liječiti prije početka terapije lijekom Bondronat.

Za sve je bolesnike važno da uzimaju odgovarajuće količine kalcija i vitamina D. Ako unos prehranom nije dovoljan, bolesnici trebaju uzimati dodatke kalcija i/ili vitamina D.

Gastrointestinalna iritacija

Peroralno primijenjeni bisfosfonati mogu uzrokovati lokalnu iritaciju sluznice gornjeg dijela gastrointestinalnog sustava. Zbog pojave ovih mogućih iritacija i mogućnosti pogoršanja osnovne bolesti, potreban je oprez kad se Bondronat propisuje bolesnicima s problemima gornjeg dijela gastrointestinalnog sustava (na primjer Barrettov jednjak, disfagija, druge bolesti jednjaka, gastritis, upala dvanaesnika ili vrijedovi).

U bolesnika koji peroralno primaju bisfosfonate prijavljeni su štetni događaji kao što su ezofagitis, vrijedovi jednjaka i erozije jednjaka, koji su u nekim slučajevima bili teški i zahtijevali su bolničko liječenje, rijetko s krvarenjem ili strikturom jednjaka ili perforacijom. Rizik od teških štetnih događaja jednjaka čini se veći u bolesnika koji se ne pridržavaju uputa o doziranju i/ili koji nastavljaju peroralno primjenjivati bisfosfonate nakon pojave simptoma koji upućuju na iritaciju jednjaka. Bolesnici trebaju obratiti posebnu pozornost i pridržavati se uputa o doziranju (vidjeti dio 4.2).

Liječnici trebaju biti oprezni prilikom pojave bilo kojeg znaka ili simptoma koji upućuje na moguću reakciju jednjaka, a bolesnici trebaju biti upućeni da prestanu uzimati Bondronat i potraže liječničku pomoć ako se pojavi disfagija, odinofagija, bol iza prsne kosti ili žgaravica ili dođe do pogoršanja žgaravice.

Dok u kliničkim ispitivanjima nije primijećen povećani rizik, nakon stavljanja lijeka na tržište su, kod peroralne primjene bisfosfonata, prijavljeni vrijedovi želuca i dvanaesnika, od kojih su neki bili teški s komplikacijama.

Acetilsalicilatna kiselina i nesteroidni protuupalni lijekovi

Budući da se acetilsalicilatna kiselina, nesteroidni protuupalni lijekovi i bisfosfonati povezuju s gastrointestinalnom iritacijom, potreban je oprez pri njihovoj istodobnoj primjeni.

Osteonekroza čeljusti

U bolesnika koji su nakon njegova stavljanja u promet primali Bondronat za onkološke indikacije, vrlo je rijetko prijavljena osteonekroza čeljusti (vidjeti dio 4.8).

Potrebno je odgoditi početak liječenja ili novi ciklus liječenja u bolesnika s nezacijeljenim otvorenim lezijama mekog tkiva u ustima.

U bolesnika s istodobno prisutnim faktorima rizika preporučuje se prije liječenja lijekom Bondronat provesti pregled zuba i preventivne stomatološke zahvate te ocijeniti omjer koristi i rizika za svakog pojedinog bolesnika.

Pri ocjenjivanju bolesnikova rizika za razvoj osteonekroze čeljusti potrebno je razmotriti sljedeće faktore rizika:

-potentnost lijeka koji inhibira koštanu resorpciju (veći rizik kod primjene visoko potentnih spojeva), put primjene (veći rizik kod parenteralne primjene) i kumulativnu dozu inhibitora koštane resorpcije

-rak, popratna stanja (npr. anemija, koagulopatije, infekcija), pušenje

-istodobno primijenjene terapije: kortikosteroidi, kemoterapija, inhibitori angiogeneze, radioterapija glave i vrata

-loša oralna higijena, periodontalna bolest, loše postavljena zubna proteza, zubna bolest u anamnezi, invazivni stomatološki zahvati, npr. vađenje zuba

Sve bolesnike treba potaknuti da tijekom liječenja lijekom Bondronat održavaju dobru oralnu higijenu, redovito odlaze na kontrolne stomatološke preglede i odmah prijave sve oralne simptome poput pomicanja zuba, boli ili oticanja, rana koje ne cijele ili iscjetka. Tijekom liječenja, invazivne stomatološke zahvate treba provoditi tek nakon pažljivog razmatranja, a izbjegavati ih u razdoblju blizu vremena primjene lijeka Bondronat.

Plan liječenja bolesnika u kojih se razvije osteonekroza čeljusti mora izraditi nadležni liječnik u bliskoj suradnji sa stomatologom ili oralnim kirurgom s iskustvom u liječenju osteonekroze čeljusti. Ako je moguće, treba razmotriti privremen prekid liječenja lijekom Bondronat dok se ovo stanje ne povuče i ublaže faktori rizika koji su pridonijeli njegovu razvoju.

Osteonekroza vanjskog slušnog kanala

Osteonekroza vanjskog slušnog kanala prijavljena je s bisfosfonatima, uglavnom povezana s dugoročnom terapijom. Mogući faktori rizika osteonekroze vanjskog slušnog kanala uključuju uporabu steroida i kemoterapiju i/ili lokalne faktore rizika poput infekcije ili traume. Mogućnost osteonekroze vanjskog slušnog kanala potrebno je razmotriti u bolesnika koji primaju bisfosfonate, a koji imaju simptome koji zahvaćaju uho uključujući kronične infekcije uha.

Atipični lomovi bedrene kosti

Atipična suptrohanterična dijafizealna fraktura femura zabilježena je kod liječenja bisfosfonatima, prvenstveno u bolesnika koji su dugotrajno primali lijekove protiv osteoporoze. Ti poprečni i kratki kosi lomovi mogući su bilo gdje na bedrenoj kosti, odmah ispod maloga trohantera pa sve do iznad suprakondilarnog područja. Ovi prijelomi nastaju uslijed neznatne traume ili bez traume, dok su neki bolesnici osjećali bol u bedrima ili preponama, koji je često bio povezan sa snimkama stres-fraktura, tjednima, pa čak i mjesecima prije kliničke slike potpunoga prijeloma bedrene kosti. Prijelomi su često bilateralni; stoga u bolesnika koji primaju bisfosfonate i koji su imali prijelom trupa bedrene kosti

treba pregledati i bedrenu kost na suprotnoj nozi. Također je zabilježeno slabo zarastanje ovih prijeloma.

U bolesnika kod kojih se sumnja na atipičan prijelom bedrene kosti treba razmotriti obustavljanje liječenja bisfosfonatima nakon procjene stanja bolesnika i na temelju ocjene omjera koristi i rizika za svakoga pojedinog bolesnika.

Tijekom liječenja bisfosfonatima, bolesnike treba uputiti da prijave bol u bedrima, kukovima ili preponama te svakoga bolesnika s ovim simptomima treba pregledati ne bi li se otkrio nepotpuni lom bedrene kosti.

Bubrežna funkcija

U kliničkim ispitivanjima nije bilo dokaza pogoršanja bubrežne funkcije tijekom dugotrajne terapije lijekom Bondronat. Unatoč tome, na temelju kliničke procjene za pojedinog bolesnika, preporučuje se praćenje bubrežne funkcije te kalcija, fosfata i magnezija u serumu, u bolesnika koji se liječe lijekom Bondronat.

Rijetki nasljedni poremećaji

Bondronat tablete sadrže laktozu i ne smiju se davati bolesnicima s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja galaktoze, deficijencije Lapp laktaze ili malapsorpcije glukoze-galaktoze.

Bolesnici s poznatom preosjetljivošću na druge bisfosfonate

Nalaže se oprez pri liječenju bolesnika s poznatom preosjetljivošću na druge bisfosfonate.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Interakcije lijeka i hrane

Proizvodi koji sadrže kalcij i ostale multivalentne katione (kao što su aluminij, magnezij i željezo), uključujući mlijeko i hranu, mogu utjecati na apsorpciju tableta lijeka Bondronat. Stoga uzimanje takvih proizvoda, uključujući hranu, mora biti odgođeno najmanje 30 minuta nakon peroralnog uzimanja lijeka.

Bioraspoloživost se smanjuje za otprilike 75% ako se tablete lijeka Bondronat uzimaju dva sata nakon standardnog obroka. Stoga se uzimanje tableta preporučuje natašte, nakon noćnog gladovanja (barem 6 sati), a hrana se ne smije uzimati najmanje još sljedećih 30 minuta nakon uzimanja doze (vidjeti dio 4.2).

Interakcije s drugim lijekovima

Smatra se da metaboličke interakcije s lijekovima nisu vjerojatne s obzirom da ibandronatna kiselina ne inhibira glavne jetrene izoenzime P450 u ljudi i ne inducira jetreni P450 citokromski sustav u štakora (vidjeti dio 5.2). Ibandronatna kiselina eliminira se isključivo renalnom sekrecijom i nije podložna nikakvom obliku biotransformacije.

H2-antagonisti ili drugi lijekovi koji povisuju pH želučane kiseline

U zdravih muških ispitanika i žena u postmenopauzi intravenski ranitidin uzrokovao je povećanje bioraspoloživosti ibandronatne kiseline za otprilike 20% (što je u okviru normalne varijabilnosti bioraspoloživosti ibandronatne kiseline), vjerojatno kao rezultat smanjene kiselosti želuca. No nije potrebna prilagodba doze kad se Bondronat primjenjuje s H2-antagonistima ili drugim lijekovima koji povećavaju pH želučane kiseline.

Acetilsalicilatna kiselina i nesteroidni protuupalni lijekovi

Budući da se acetilsalicilatna kiselina, nesteroidni protuupalni lijekovi i bisfosfonati povezuju s gastrointestinalnom iritacijom, potreban je oprez pri njihovoj istodobnoj primjeni (vidjeti dio 4.4).

Aminoglikozidi

Potreban je oprez pri primjeni bisfosfonata s aminoglikozidima budući da obje tvari mogu smanjiti razine kalcija u serumu na dulje vrijeme. Potrebno je obratiti pažnju i na moguću pojavu istodobne hipomagnezijemije.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni ibandronatne kiseline u trudnica. Ispitivanja na štakorima pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Stoga se Bondronat ne smije koristiti u trudnoći.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se ibandronatna kiselina u majčino mlijeko. Ispitivanja provedena na štakorima u laktacijskom razdoblju pokazala su niske razine ibandronatne kiseline u mlijeku nakon intravenske primjene. Bondronat se ne smije koristiti za vrijeme dojenja.

Plodnost

Nema saznanja o djelovanju ibandronatne kiseline u ljudi. U reproduktivnim ispitivanjima peroralne primjene na štakorima, ibandronatna kiselina je smanjila njihovu plodnost. U ispitivanjima na štakorima koji su lijek primali intravenski, ibandronatna je kiselina smanjila plodnost pri visokim dnevnim dozama (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

S obzirom na farmakodinamički i farmakokinetički profil lijeka i prijavljene nuspojave, očekuje se da Bondronat ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najozbiljnije prijavljene nuspojave su anafilaktička reakcija/šok, atipični prijelomi bedrene kosti, osteonekroza čeljusti, gastrointestinalna iritacija i upala oka (vidjeti odlomak „Opis odabranih nuspojava“ i dio 4.4). Liječenje je najčešće bilo povezano sa sniženjem razine kalcija u serumu ispod granice normale (hipokalcijemija), praćenim dispepsijom.

Tablični prikaz nuspojava

U Tablici 1 popisane su nuspojave iz 2 pivotalna ispitivanja faze III (Sprječavanje koštanih događaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama: 286 bolesnika liječena lijekom Bondronat od 50 mg primijenjim peroralno) i iz iskustva nakon stavljanja lijeka na tržište.

Nuspojave su popisane prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su na sljedeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1 Nuspojave prijavljene uz peroralnu primjenu lijeka Bondronat

Organski

Često

Manje često

 

Rijetko

Vrlo rijetko

Nepoznato

sustav

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

anemija

 

 

 

 

krvi i

 

 

 

 

 

 

limfnog

 

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

preosjetljivost†,

egzacerbacija

imunološkog

 

 

 

 

bronhospazam†,

astme

sustava

 

 

 

 

angioedem†,

 

 

 

 

 

 

anafilaktička

 

 

 

 

 

 

reakcija/šok†**

 

Poremećaj

hipokalcijemija**

 

 

 

 

 

metabolizma

 

 

 

 

 

 

i prehrane

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

parestezija,

 

 

 

 

živčanog

 

disgeuzija

 

 

 

 

sustava

 

(poremećaj

 

 

 

 

 

 

okusa)

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

upala oka†**

 

 

oka

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

upala jednjaka,

krvarenje, vrijed

 

 

 

 

probavnog

bolovi u

na dvanaesniku,

 

 

 

 

sustava

abdomenu,

gastritis,

 

 

 

 

 

dispepsija,

otežano gutanje,

 

 

 

 

 

mučnina

suha usta

 

 

 

 

Poremećaji

 

svrbež

 

 

Stevens-Johnsonov

 

kože i

 

 

 

 

sindrom†,

 

potkožnog

 

 

 

 

multiformni

 

tkiva

 

 

 

 

eritem†, bulozni

 

 

 

 

 

 

dermatitis†

 

Poremećaji

 

 

 

atipične

osteonekroza

 

mišićno-

 

 

 

suptrohanterične

čeljusti†**,

 

koštanog

 

 

 

i dijafizealne

osteonekroza

 

sustava i

 

 

 

frakture femura

vanjskog slušnog

 

vezivnog

 

 

 

 

kanala (nuspojava

 

tkiva

 

 

 

 

skupine

 

 

 

 

 

 

bisfosfonata)

 

Poremećaji

 

azotemija

 

 

 

 

bubrega i

 

(uremija)

 

 

 

 

mokraćnog

 

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

Opći

astenija

bolovi u prsima,

 

 

 

 

poremećaji i

 

bolest nalik

 

 

 

 

reakcije na

 

gripi,

 

 

 

 

mjestu

 

malaksalost, bol

 

 

 

 

primjene

 

 

 

 

 

 

Pretrage

 

povećana razina

 

 

 

 

 

 

hormona

 

 

 

 

 

 

paratiroidne

 

 

 

 

 

 

žlijezde u krvi

 

 

 

 

** Vidjeti dodatne informacije niže

 

 

 

 

 

† Identificirano u razdoblju nakon stavljanja lijeka na tržište.

 

 

 

Opis odabranih nuspojava

Hipokalcijemija

Smanjeno bubrežno izlučivanje kalcija može biti popraćeno padom razine fosfata u serumu koji ne zahtijeva terapijske mjere. Kalcij u serumu može pasti na hipokalcijemične vrijednosti.

Osteonekroza čeljusti

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze čeljusti, pretežno u bolesnika oboljelih od raka liječenih lijekovima koji inhibiraju resorpciju kosti, kao što je ibandronatna kiselina (vidjeti dio 4.4). Slučajevi osteonekroze čeljusti prijavljeni su kod primjene ibandronatne kiseline nakon njezina stavljanja u promet.

Upala oka

Događaji povezani s upalom oka poput uveitisa, episkleritisa ili skleritisa zabilježeni su uz primjenu ibandronatne kiseline. U nekim slučajevima ovi simptomi se nisu povukli sve do prekida primjene ibandronatne kiseline.

Anafilaktička reakcija/šok

Slučajevi anafilaktičke reakcije/šoka, uključujući događaje sa smrtnim ishodom, prijavljeni su u bolesnika liječenih intravenski primijenjenom ibandronatnom kiselinom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Nisu dostupne specifične informacije o liječenju u slučaju predoziranja lijekom Bondronat. Predoziranje peroralnim putem može rezultirati poremećajima gornjeg dijela probavnog sustava, primjerice iritacijom želuca, žgaravicom, ezofagitisom, gastritisom ili vrijedom. Potrebno je uzeti mlijeko ili antacide kako bi se Bondronat vezao. Zbog opasnosti od iritacije jednjaka ne smije se izazivati povraćanje, a bolesnik mora cijelo vrijeme ostati u uspravnom položaju.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Pripravci za liječenje bolesti kostiju, bisfosfonati, ATK oznaka: M05BA06.

Ibandronatna kiselina pripada u skupinu bisfosfonata, tvari koji djeluju specifično na kosti. Njihovo selektivno djelovanje na koštano tkivo temelji se na visokom afinitetu bisfosfonata prema mineralima koji se nalaze u kostima. Bisfosfonati djeluju tako što inhibiraju aktivnosti osteoklasta, iako točan mehanizam djelovanja još uvijek nije jasan.

In vivo, ibandronatna kiselina sprječava eksperimentalno inducirano uništavanje kosti uzrokovano zaustavljanjem gonadnih funkcija, retinoidima, tumorima ili ekstraktima tumora. Inhibicija endogene resorpcije kosti dokazana je i u kinetskim ispitivanjima s 45Ca te otpuštanjem radioaktivnog tetraciklina prethodno ugrađenog u skelet.

Pri dozama koje su bile znatno veće od farmakološki učinkovitih doza, ibandronatna kiselina nije imala utjecaja na mineralizaciju kostiju.

Resorpcija kostiju uzrokovana zloćudnom bolesti karakterizirana je pretjeranom resorpcijom kostiju koja nije uravnotežena s odgovarajućim formiranjem kostiju. Ibandronatna kiselina selektivno inhibira aktivnost osteoklasta, smanjujući resorpciju kostiju i time smanjuje koštane komplikacije zloćudnih bolesti.

Klinička ispitivanja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama pokazala su da postoji inhibitorni učinak na osteolizu kostiju ovisan o dozi, izražen biljezima resorpcije kostiju, te učinak na koštane promjene ovisan o dozi.

Sprječavanje koštanih poremećaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama davanjem tableta lijeka Bondronat od 50 mg ocijenjena je u dva randomizirana, placebom kontrolirana ispitivanja faze III u trajanju od 96 tjedana. Bolesnice s rakom dojke i radiološki potvrđenim koštanim metastazama randomizirane su za primanje placeba (277 bolesnica) ili 50 mg lijeka Bondronat (287 bolesnica). Rezultati tih ispitivanja sažeti su niže.

Primarne mjere ishoda djelotvornosti

Primarna mjera ishoda ispitivanja bila je određivanje stope razdoblja s morbiditetom kostiju (SMPR; engl. skeletal morbidity period rate). To je bila ukupna mjera ishoda u sklopu koje su se pratili sljedeći događaji vezani uz kosti (SREs = engl. skeletal related events):

-radioterapija kostiju radi liječenja prijeloma/mogućih prijeloma

-operacija kostiju zbog liječenja prijeloma

-prijelomi kralježnice

-drugi prijelomi osim kralježnice.

Analiza SMPR-a bila je vremenski usklađena i uzimala je u obzir mogućnost da bi jedan ili više događaja u razdoblju od 12 tjedana mogli biti povezani. Događaji koji su se ponavljali, za potrebe analize su se stoga brojali samo jedanput. Podaci prikupljeni tijekom ovog ispitivanja pokazali su znatnu prednost lijeka Bondronat 50 mg peroralno u odnosu na placebo u pogledu smanjivanja SRE, mjereno SMPR-om (p=0,041). U usporedbi s placebo grupom, u bolesnika liječenih lijekom Bondronat rizika od razvoja SRE bio je za 38% manji (relativni rizik 0,62; p=0,003). Rezultati djelotvornosti sažeto su prikazani u tablici 2.

Tablica 2 Rezultati djelotvornosti (bolesnici s rakom dojke i koštanim metastazama)

 

Svi događaji vezani uz kosti (SREs)

 

Placebo

Bondronat 50 mg

p-vrijednost

 

n=277

n=287

 

SMPR (po bolesnik–

1,15

0,99

p=0,041

godini)

 

 

 

 

 

 

 

Relativni rizik za SRE

-

0,62

p=0,003

 

 

 

 

 

Sekundarne mjere ishoda djelotvornosti

Bondronat 50 mg je u usporedbi s placebom pokazao statistički značajno poboljšanje rezultata kod boli u kostima. Smanjenje boli bilo je tijekom cjelokupnog ispitivanja ispod početne vrijednosti i praćeno značajno smanjenom uporabom analgetika u usporedbi s placebom. Pogoršanje kvalitete života i općeg stanja prema WHO, bilo je znatno manje u bolesnika liječenih lijekom Bondronat nego u bolesnika koji su primali placebo. Koncentracije biljega resorpcije kostiju CTx (C-terminalni telopeptid otpušten iz kolagena tipa I) u urinu bile su znatno smanjene u grupi koja je primala Bondronat u usporedbi s placebo grupom. Ovo smanjivanje razina CTx u urinu bitno korelira s primarnom mjerom ishoda djelotvornosti SMPR (Kendall-tau-b (p<0,001)). Sažetak sekundarnih rezultata djelotvornosti prikazan je u tablici 3.

Tablica 3 Sekundarni rezultati djelotvornosti (bolesnici s rakom dojke i koštanim metastazama)

 

Placebo

Bondronat 50 mg

p-vrijednost

 

n=277

n=287

 

Bol u kostima *

0,20

-0,10

p=0,001

 

 

 

 

Uzimanje analgetika *

0,85

0,60

p=0,019

 

 

 

 

Kvaliteta života *

-26,8

-8,3

p=0,032

 

 

 

 

Opće stanje prema SZO *

0,54

0,33

p=0,008

 

 

 

 

CTx u urinu **

10,95

-77,32

p=0,001

 

 

 

 

*Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti do zadnje procjene.

**Medijan vrijednosti promjene od početne vrijednosti do zadnje procjene.

Pedijatrijska populacija (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2)

Sigurnost i djelotvornost lijeka Bondronat u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene apsorpcija ibandronatne kiseline u gornjem dijelu probavnog trakta je brza. Maksimalne zabilježene koncentracije u plazmi postignute su u vremenu od 0,5 do 2 sata (medijan vremena 1 sat) nakon uzimanja lijeka natašte, a apsolutna bioraspoloživost je iznosila oko 0,6%. Apsorpcija je smanjena ako se lijek uzima s hranom ili pićem (osim s običnom vodom). Bioraspoloživost se smanjuje za otprilike 90% ako se ibandronatna kiselina primjenjuje uz standardni doručak, u usporedbi s bioraspoloživosti opaženom u ispitanika koji su je primijenili natašte. Ako se uzima 30 minuta prije jela, smanjenje bioraspoloživosti iznosi otprilike 30%. Ako se ibandronatna kiselina uzme 60 minuta prije jela, nema znatnijeg smanjenja bioraspoloživosti.

Bioraspoloživost se smanjuje za otprilike 75% ako se tablete lijeka Bondronat uzimaju 2 sata nakon standardnog obroka. Stoga se uzimanje tableta preporučuje natašte, nakon noćnog gladovanja (barem 6 sati), a hrana se ne smije uzimati još barem 30 minuta nakon uzimanja doze (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Nakon početne sistemske ekspozicije, ibandronatna kiselina se brzo veže za kost ili se izlučuje u urin. U ljudi prividni terminalni volumen raspodjele iznosi najmanje 90 l, a procjenjuje se da količina doze koja dospijeva do kostiju iznosi oko 40% do 50% cirkulirajuće doze. Vezanje za proteine plazme u ljudi iznosi otprilike 87% pri terapijskim koncentracijama i stoga interakcija lijeka s drugim lijekovima zbog istiskivanja nije vjerojatna.

Biotransformacija

Nema dokaza da se ibandronatna kiselina metabolizira u životinja ili ljudi.

Eliminacija

Apsorbirana frakcija ibandronatne kiseline se iz cirkulacije uklanja putem koštane apsorpcije (procjenjeno na 40-50%), a ostatak se nepromijenjen izlučuje putem bubrega. Neapsorbirana frakcija ibandronatne kiseline se nepromijenjena uklanja stolicom.

Raspon opaženih prividnih poluživota širok je te ovisi o dozi i osjetljivosti metode, no prividni krajnji poluživot u načelu ima raspon od 10 do 60 sati. Početne vrijednosti u plazmi, međutim, brzo padaju, dostižući 10% vršnih vrijednosti u roku od 3 do 8 sati nakon intravenske ili peroralne primjene.

Ukupni je klirens ibandronatne kiseline nizak, s prosječnim vrijednostima u rasponu od 84-

160 ml/min. Bubrežni klirens (oko 60 ml/min u zdravih žena u postmenopauzi) je zaslužan za 50-60% ukupnog klirensa i vezan je uz klirens kreatinina. Smatra se da razlika između prividnog ukupnog i bubrežnog klirensa odražava apsorpciju od strane kostiju.

Čini se da put izlučivanja putem bubrega ne obuhvaća poznate kisele ni bazne transportne sustave uključene u izlučivanje drugih djelatnih tvari. Osim toga, ibandronatna kiselina ne inhibira glavne izoenzime citokroma P450 u ljudskoj jetri i ne inducira jetreni P450 citokromski sustav u štakora.

Farmakokinetika u posebnim skupinama

Spol

Bioraspoloživost i farmakokinetička svojstva ibandronatne kiseline su slični u žena i muškaraca.

Rasa

Nema dokaza klinički značajnih međuetničkih razlika između azijata i bijelaca u izloženosti ibandronatnoj kiselini. Vrlo je malo podataka dostupno za bolesnike afričkog podrijetla.

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Izloženost ibandronatnoj kiselini u bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja bubrega povezana je s klirensom kreatinina (CLcr). Bolesnici s teškim oštećenjima bubrega (CLcr ≤30 ml/min) koji su peroralno uzimali 10 mg ibandronatne kiseline svakodnevno u razdoblju od 21 dan, imali su dvostruko do trostruko više koncentracije u plazmi od osoba s normalnom funkcijom bubrega (CLcr ≥80 ml/min). Ukupni klirens ibandronatne kiseline bio je smanjen na 44 ml/min u bolesnika s teškim oštećenjima bubrega u usporedbi sa 129 ml/min kod osoba s normalnom funkcijom bubrega. Bolesnicima s blagim oštećenjem bubrega (CLcr ≥50 i <80 ml/min) nije potrebna prilagodba doze. Za bolesnike s rakom dojke i koštanim metastazama koji se liječe radi sprječavanja koštanih poremećaja te s umjerenim (CLcr ≥30 i <50 ml/min) ili teškim oštećenjem bubrega (CLcr <30 ml/min) se preporučuje prilagodba doze (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici s oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2)

Ne postoje farmakokinetički podaci za ibandronatnu kiselinu u bolesnika s oštećenjem jetre. Jetra nema bitnu ulogu u klirensu ibandronatne kiseline jer se ibandronatna kiselina ne metabolizira nego se uklanja izlučivanjem putem bubrega i apsorpcijom u kosti. Stoga nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem jetre. Nadalje, budući da pri terapijskim koncentracijama vezanje ibandronatne kiseline za proteine plazme iznosi otprilike 87%, nije vjerojatno da će hipoproteinemija u bolesnika s teškom bolesti jetre dovesti do klinički značajnih povećanja koncentracije slobodne ibandronatne kiseline u plazmi.

Starije osobe (vidjeti dio 4.2)

U multivarijatnoj analizi nije ustanovljeno da je dob neovisni faktor za bilo koji od promatranih farmakokinetičkih parametara. Kako se bubrežna funkcija smanjuje s godinama, to je jedini faktor koji treba uzeti u obzir (vidjeti odjeljak o oštećenju bubrega).

Pedijatrijska populacija (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1)

Ne postoje podaci o primjeni lijeka Bondronat u bolesnika mlađih od 18 godina.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U nekliničkim ispitivanjima učinci su zamijećeni samo pri izloženosti lijeku znatno višoj od maksimalne izloženosti kod ljudi, što ukazuje na malu važnost za kliničku primjenu. Kao i kod drugih bisfosfonata, bubreg je identificiran kao primarni ciljni organ sistemske toksičnosti.

Mutagenost/karcinogenost:

Nisu zamijećeni znakovi karcinogenog potencijala. U testovima genotoksičnosti nije bilo dokaza učinka ibandronatne kiseline na genetsku aktivnost.

Reproduktivna toksičnost:

Nije bilo dokaza izravne fetalne toksičnosti ili teratogenog učinka u štakora i zečeva kojima je ibandronatna kiselina primijenjena intravenski ili peroralno. U reproduktivnim ispitivanjima peroralne primjene na štakorima, djelovanje na plodnost obuhvaćalo je povećani gubitak prije implantacije pri dozama od 1 mg/kg na dan i višim. U reproduktivnim ispitivanjima na štakorima koji su lijek primali intravenski, ibandronatna je kiselina smanjila broj spermija pri dozama od 0,3 i 1 mg/kg na dan te smanjila plodnost u mužjaka pri dozi od 1 mg/kg na dan, a u ženki pri dozi od 1,2 mg/kg na dan. Nuspojave ibandronatne kiseline opažene u ispitivanjima reproduktivne toksičnosti u štakora bili su očekivani za ovu skupinu lijekova (bisfosfonati) i uključivale su smanjeni broj mjesta implantacije, poremećaj prirodnog poroda (distocija), povećanje visceralnih varijacija (sindrom bubrega, zdjelice i mokraćovoda) te abnormalnosti zubi u F1 potomstvu štakora.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete: laktoza hidrat povidon

celuloza, mikrokristalična krospovidon

stearatna kiselina

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

Film ovojnica: hipromeloza

titanijev dioksid (E171) talk

makrogol 6000

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

5 godina.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Bondronat 50 mg filmom obložene tablete su pakirane u blistere (aluminij) sa 7 tableta i dostupne su u pakiranjima od 28 ili 84 tablete.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima. Odlaganje lijekova u okoliš treba svesti na najmanju moguću mjeru.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/96/012/009

EU/1/96/012/010

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 25. lipnja 1996.

Datum posljednje obnove odobrenja: 25. lipnja 2006.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Bondronat 6 mg koncentrat za otopinu za infuziju.

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica sa 6 ml koncentrata za otopinu za infuziju sadrži 6 mg ibandronatne kiseline (u obliku natrijevog hidrata)

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Koncentrat za otopinu za infuziju.

Bezbojna, bistra otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Bondronat je indiciran u odraslih za

-sprječavanje koštanih poremećaja (patološki prijelomi, komplikacije na kostima koje zahtijevaju radioterapiju ili operaciju) u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama

-liječenje hiperkalcijemije nastale kao posljedica tumora s metastazama ili bez njih

4.2 Doziranje i način primjene

Bolesnici koji se liječe lijekom Bondronat moraju dobiti uputu o lijeku i karticu s podsjetnikom za bolesnike.

Liječenje lijekom Bondronat smiju započeti samo liječnici s iskustvom u liječenju raka.

Doziranje

Sprječavanje koštanih poremećaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama

Preporučena doza za sprječavanje koštanih poremećaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama iznosi 6 mg intravenskom injekcijom svaka 3 - 4 tjedna. Dozu treba davati infuzijom u trajanju od barem 15 minuta.

Kraće (odnosno 15-minutno) vrijeme trajanja infuzije treba koristiti samo u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega ili s blagim oštećenjem funkcije bubrega. Nema dostupnih podataka koji bi karakterizirali primjenu kraćeg vremena trajanja infuzije u bolesnika s klirensom kreatinina nižim od 50 ml/min. Propisivači mogu pronaći preporuke za doziranje i primjenu u toj skupini bolesnika u odjeljku Bolesnici s oštećenjem bubrega (vidjeti dio 4.2).

Liječenje hiperkalcijemije nastale zbog tumora

Prije liječenja lijekom Bondronat bolesnika treba odgovarajuće rehidrirati s 9 mg/ml (0,9%) otopine natrijevog klorida. U obzir treba uzeti ozbiljnost hiperkalcijemije i vrstu tumora. Općenito su bolesnicima s osteolitičkim koštanim metastazama potrebne manje doze nego bolesnicima s humoralnom hiperkalcijemijom. U većine bolesnika s teškom hiperkalcijemijom (kalcij u serumu korigiran albuminom* 3 mmol/l ili 12 mg/dl) prikladna je jednokratna doza od 4 mg. U bolesnika s umjerenom hiperkalcijemijom (kalcij u serumu korigiran albuminom < 3 mmol/l ili < 12 mg/dl) doza

od 2 mg je učinkovita. Najveća doza korištena u kliničkim ispitivanjima iznosila je 6 mg, međutim, ova doza nije dovela do daljnjeg poboljšanja učinkovitosti liječenja.

* Koncentracije kalcija u serumu korigiranog albuminom se izračunavaju na sljedeći način:

kalcij u serumu

=

kalcij u serumu (mmol/l) - [0,02 x albumin (g/l)]

korigiran albuminom (mmol/l)

ili

+ 0,8

 

 

kalcij u serumu korigiran

=

kalcij u serumu (mg/dl) + 0,8 x [4 - albumin

albuminom (mg/dl)

 

(g/dl)]

Da biste kalcij u serumu korigiran albuminom i izražen u mmol/l pretvorili u mg/dl, vrijednost pomnožite sa 4.

U većini slučajeva povišena razina kalcija u serumu može se smanjiti na normalnu razinu unutar 7 dana. Medijan vremena do pojave recidiva (povratka vrijednosti kalcija u serumu korigiranih albuminom na razinu višu od 3 mmol/l) iznosio je 18 - 19 dana za doze od 2 mg i 4 mg. Za dozu od 6 mg medijan vremena do pojave recidiva iznosio je 26 dana.

Ograničeni broj bolesnika (50 bolesnika) primilo je drugu infuziju za hiperkalcijemiju. Ponovljeno liječenje može se razmotriti u slučaju ponavljajuće hiperkalcijemije ili nedovoljne djelotvornosti.

Bondronat koncentrat za otopinu za infuziju mora se primijeniti intravenskom infuzijom u trajanju od 2 sata.

Posebne populacije

Bolesnici s oštećenjem jetre

Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Za bolesnike s blagim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina ≥ 50 i < 80 ml/min) nije potrebna prilagodba doze. Za bolesnike s rakom dojke i koštanim metastazama te s umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina ≥ 30 i < 50 ml/min) ili teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina

< 30 ml/min) koji se liječe radi sprječavanja koštanih poremećaja, treba slijediti sljedeće preporuke za doziranje (vidjeti dio 5.2):

Klirens kreatinina

 

 

Doza

Volumen infuzije1 i vrijeme2

(ml/min)

 

 

 

 

50 klirens kreatinina<80

 

6 mg

(6 ml koncentrata za

100 ml tijekom 15 minuta

 

 

otopinu za infuziju)

 

 

 

 

30 klirens kreatinina <50

 

4 mg

(4 ml koncentrata za

500 ml tijekom 1 sata

 

 

otopinu za infuziju)

 

 

 

 

<30

 

2 mg

(2 ml koncentrata za

500 ml tijekom 1 sata

 

 

otopinu za infuziju)

 

 

 

 

10,9% otopina natrijevog klorida ili 5% otopina glukoze

2Primjenjuje se svaka 3 do 4 tjedna

Nije provedeno ispitivanje 15-minutne infuzije u bolesnika oboljelih od raka s klirensom kreatinina < 50 ml/min.

Starija populacija (> 65 godina)

Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Bondronat u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

Način primjene

Za intravensku primjenu.

Sadržaj bočice mora se iskoristiti na sljedeći način:

Sprječavanje koštanih poremećaja – dodati u 100 ml izotonične otopine natrijevog klorida ili u 100 ml 5%-tne otopine glukoze te primijeniti infuzijom u trajanju od najmanje 15 minuta. Vidjeti i gore opisan dio o doziranju za bolesnike s oštećenjem bubrega.

Liječenje hiperkalcijemije nastale kao posljedica tumora - dodati u 500 ml izotonične otopine natrijevog klorida ili u 500 ml 5%-tne otopine glukoze te primijeniti infuzijom u trajanju od 2 sata.

Samo za jednokratnu primjenu. Smije se koristiti samo bistra otopina bez čestica. Bondronat koncentrat za otopinu za infuziju treba primijeniti kao intravensku infuziju.

Potreban je oprez kako se Bondronat koncentrat za otopinu za infuziju ne bi primijenio intraarterijski ili paravenski, jer to može dovesti do oštećenja tkiva.

4.3

Kontraindikacije

-

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

-

Hipokalcijemija

4.4

Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Bolesnici s poremećajima metabolizma kosti i minerala

Hipokalcijemiju i ostale poremećaje metabolizma kostiju i minerala potrebno je učinkovito izliječiti prije početka liječenja metastatske bolesti kostiju lijekom Bondronat.

Za sve je bolesnike važno da uzimaju odgovarajuće količine kalcija i vitamina D. Ako unos prehranom nije dovoljan, bolesnici trebaju uzimati dodatke kalcija i/ili vitamina D.

Anafilaktička reakcija/šok

Slučajevi anafilaktičke reakcije/šoka, uključujući događaje sa smrtnim ishodom, prijavljeni su u bolesnika liječenih intravenski primijenjenom ibandronatnom kiselinom.

Prilikom primjene intravenske injekcije lijeka Bondronat moraju biti dostupne odgovarajuća medicinska podrška i mjere nadzora. U slučaju pojave anafilaktičke ili neke druge teške reakcije preosjetljivosti/alergijske reakcije, odmah prekinite injekciju i započnite s odgovarajućim liječenjem.

Osteonekroza čeljusti

U bolesnika koji su nakon njegova stavljanja u promet primali Bondronat za onkološke indikacije, vrlo je rijetko prijavljena osteonekroza čeljusti (vidjeti dio 4.8).

Potrebno je odgoditi početak liječenja ili novi ciklus liječenja u bolesnika s nezacijeljenim otvorenim lezijama mekog tkiva u ustima.

U bolesnika s istodobno prisutnim faktorima rizika preporučuje se prije liječenja lijekom Bondronat provesti pregled zuba i preventivne stomatološke zahvate te ocijeniti omjer koristi i rizika za svakog pojedinog bolesnika.

Pri ocjenjivanju bolesnikova rizika za razvoj osteonekroze čeljusti potrebno je razmotriti sljedeće faktore rizika:

-potentnost lijeka koji inhibira koštanu resorpciju (veći rizik kod primjene visoko potentnih spojeva), put primjene (veći rizik kod parenteralne primjene) i kumulativnu dozu inhibitora koštane resorpcije

-rak, popratna stanja (npr. anemija, koagulopatije, infekcija), pušenje

-istodobno primijenjene terapije: kortikosteroidi, kemoterapija, inhibitori angiogeneze, radioterapija glave i vrata

-loša oralna higijena, periodontalna bolest, loše postavljena zubna proteza, zubna bolest u anamnezi, invazivni stomatološki zahvati, npr. vađenje zuba

Sve bolesnike treba potaknuti da tijekom liječenja lijekom Bondronat održavaju dobru oralnu higijenu, redovito odlaze na kontrolne stomatološke preglede i odmah prijave sve oralne simptome poput pomicanja zuba, boli ili oticanja, rana koje ne cijele ili iscjetka. Tijekom liječenja, invazivne stomatološke zahvate treba provoditi tek nakon pažljivog razmatranja, a izbjegavati ih u razdoblju blizu vremena primjene lijeka Bondronat.

Plan liječenja bolesnika u kojih se razvije osteonekroza čeljusti mora izraditi nadležni liječnik u bliskoj suradnji sa stomatologom ili oralnim kirurgom s iskustvom u liječenju osteonekroze čeljusti. Ako je moguće, treba razmotriti privremen prekid liječenja lijekom Bondronat dok se ovo stanje ne povuče i ublaže faktori rizika koji su pridonijeli njegovu razvoju.

Osteonekroza vanjskog slušnog kanala

Osteonekroza vanjskog slušnog kanala prijavljena je s bisfosfonatima, uglavnom povezana s dugoročnom terapijom. Mogući faktori rizika osteonekroze vanjskog slušnog kanala uključuju uporabu steroida i kemoterapiju i/ili lokalne faktore rizika poput infekcije ili traume. Mogućnost osteonekroze vanjskog slušnog kanala potrebno je razmotriti u bolesnika koji primaju bisfosfonate, a koji imaju simptome koji zahvaćaju uho uključujući kronične infekcije uha.

Atipični lomovi bedrene kosti

Atipična suptrohanterična dijafizealna fraktura femura zabilježena je kod liječenja bisfosfonatima, prvenstveno u bolesnika koji su dugotrajno primali lijekove protiv osteoporoze. Ti poprečni i kratki kosi lomovi mogući su bilo gdje na bedrenoj kosti, odmah ispod maloga trohantera pa sve do iznad suprakondilarnog područja. Ovi prijelomi nastaju uslijed neznatne traume ili bez traume, dok su neki bolesnici osjećali bol u bedrima ili preponama, koji je često bio povezan sa snimkama stres-fraktura, tjednima, pa čak i mjesecima prije kliničke slike potpunoga prijeloma bedrene kosti. Prijelomi su često bilateralni; stoga u bolesnika koji primaju bisfosfonate i koji su imali prijelom trupa bedrene kosti treba pregledati i bedrenu kost na suprotnoj nozi. Također je zabilježeno slabo zarastanje ovih prijeloma.

U bolesnika kod kojih se sumnja na atipičan prijelom bedrene kosti treba razmotriti obustavljanje liječenja bisfosfonatima nakon procjene stanja bolesnika i na temelju ocjene omjera koristi i rizika za svakoga pojedinog bolesnika.

Tijekom liječenja bisfosfonatima, bolesnike treba uputiti da prijave bol u bedrima, kukovima ili preponama te svakoga bolesnika s ovim simptomima treba pregledati ne bi li se otkrio nepotpuni lom bedrene kosti.

Bolesnici s oštećenjem bubrega

U kliničkim ispitivanjima nije bilo dokaza pogoršanja bubrežne funkcije tijekom dugotrajne terapije lijekom Bondronat. Unatoč tome, na temelju kliničke procjene za pojedinog bolesnika, preporučuje se praćenje bubrežne funkcije te kalcija, fosfata i magnezija u serumu, u bolesnika koji se liječe lijekom Bondronat.lijekom Bondronat (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici s oštećenjem jetre

Budući da nisu dostupni klinički podaci, ne može se dati preporuke za doziranje u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici s oštećenjem srca

Treba izbjegavati prekomjernu hidraciju u bolesnika u kojih postoji opasnost od zatajenja srca.

Bolesnici s poznatom preosjetljivošću na druge bisfosfonate

Nalaže se oprez pri liječenju bolesnika s poznatom preosjetljivošću na druge bisfosfonate.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Bondronat sadrži zanemarive količine natrija.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Smatra se da metaboličke interakcije s lijekovima nisu vjerojatne s obzirom da ibandronatna kiselina ne inhibira glavne jetrene izoenzime P450 u ljudi i ne inducira jetreni P450 citokromski sustav u štakora (vidjeti dio 5.2). Ibandronatna kiselina eliminira se isključivo renalnom sekrecijom i nije podložna nikakvom obliku biotransformacije.

Potreban je oprez pri primjeni bisfosfonata s aminoglikozidima budući da obje tvari mogu smanjiti razine kalcija u serumu na dulje vrijeme. Potrebno je obratiti pažnju i na moguću pojavu istodobne hipomagnezijemije.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni ibandronatne kiseline u trudnica. Ispitivanja na štakorima pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Stoga se Bondronat ne smije koristiti u trudnoći.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se ibandronatna kiselina u majčino mlijeko. Ispitivanja provedena na štakorima u laktacijskom razdoblju pokazala su niske razine ibandronatne kiseline u mlijeku nakon intravenske primjene. Bondronat se ne smije koristiti za vrijeme dojenja.

Plodnost

Nema saznanja o djelovanju ibandronatne kiseline u ljudi. U reproduktivnim ispitivanjima peroralne primjene na štakorima, ibandronatna kiselina je smanjila njihovu plodnost. U ispitivanjima na štakorima koji su lijek primali intravenski, ibandronatna je kiselina smanjila plodnost pri visokim dnevnim dozama (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

S obzirom na farmakodinamički i farmakokinetički profil lijeka i prijavljene nuspojave, očekuje se da Bondronat ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najozbiljnije prijavljene nuspojave su anafilaktička reakcija/šok, atipični prijelomi bedrene kosti, osteonekroza čeljusti i upala oka (vidjeti odlomak „Opis odabranih nuspojava“ i dio 4.4).

Liječenje hiperkalcijemije uzrokovane tumorom najčešće je povezano s povišenjem tjelesne temperature. Manje često je prijavljeno sniženje razine kalcija u serumu ispod granice normale (hipokalcijemija). U većini slučajeva nije potrebno posebno liječenje, a simptomi se povlače nakon nekoliko sati/dana.

Kod sprječavanja koštanih događaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama liječenje je najčešće povezano s astenijom praćenom povišenjem tjelesne temperature i glavoboljom.

Tablični prikaz nuspojava

U Tablici 1 popisane su nuspojave iz pivotalnih ispitivanja faze III (Liječenje hiperkalcijemije uzrokovane tumorom: 311 bolesnika liječenih lijekom Bondronat u dozi od 2 mg ili 4 mg; Sprječavanje koštanih događaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama: 152 bolesnika liječena lijekom Bondronat u dozi od 6 mg) i iz iskustva nakon stavljanja lijeka na tržište.

Nuspojave su popisane prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su na sljedeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1 Nuspojave prijavljene kod intravenske primjene lijeka Bondronat

Organski sustav

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo rijetko

Nepoznato

 

 

 

 

 

 

Infekcije i

infekcija

cistitis, vaginitis,

 

 

 

infestacije

 

oralna kandidijaza

 

 

 

Dobroćudne,

 

dobroćudne

 

 

 

zloćudne i

 

novotvorine na

 

 

 

nespecificirane

 

koži

 

 

 

novotvorine

 

 

 

 

 

Poremećaji krvi

 

anemija, krvna

 

 

 

i limfnog sustava

 

diskrazija

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

preosjetljivost†,

egzacerbacija

imunološkog

 

 

 

bronhospazam†,

astme

sustava

 

 

 

angioedem†,

 

 

 

 

 

anafilaktička

 

 

 

 

 

reakcija/šok†**

 

Endokrini

poremećaj

 

 

 

 

poremećaji

paratiroidnih

 

 

 

 

 

žlijezda

 

 

 

 

Poremećaji

hipokalcijemija**

hipofosfatemija

 

 

 

metabolizma i

 

 

 

 

 

prehrane

 

 

 

 

 

Psihijatrijski

 

poremećaj

 

 

 

poremećaji

 

spavanja,

 

 

 

 

 

anksioznost,

 

 

 

 

 

emocionalna

 

 

 

 

 

labilnost

 

 

 

Poremećaji

glavobolja,

cerebrovaskularni

 

 

 

živčanog sustava

omaglica,

poremećaj,

 

 

 

 

disgeuzija

oštećenje korijena

 

 

 

 

(poremećaj

živca, amnezija,

 

 

 

 

okusa)

migrena,

 

 

 

 

 

neuralgija,

 

 

 

 

 

hipertonija,

 

 

 

 

 

hiperestezija,

 

 

 

 

 

cirkumolarna

 

 

 

 

 

parestezija,

 

 

 

 

 

parosmija

 

 

 

Poremećaji oka

katarakta

 

upala oka†**

 

 

Poremećaji uha i

 

gluhoća

 

 

 

labirinta

 

 

 

 

 

Srčani

blok grane

ishemija

 

 

 

poremećaji

 

miokarda,

 

 

 

 

 

poremećaji srca i

 

 

 

 

 

krvnih žila,

 

 

 

 

 

palpitacije

 

 

 

Organski sustav

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo rijetko

Nepoznato

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

faringitis

edem pluća,

 

 

 

dišnog sustava,

 

stridor

 

 

 

prsnog koša i

 

 

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

 

Poremećaji

proljev,

gastroenteritis,

 

 

 

probavnog

povraćanje,

gastritis,

 

 

 

sustava

dispepsija,

ulceracija usta,

 

 

 

 

gastrointestinaln

disfagija, heilitis

 

 

 

 

a bol,

 

 

 

 

 

poremećaji zuba

 

 

 

 

Poremećaji jetre

 

kolelitijaza

 

 

 

i žući

 

 

 

 

 

Poremećaji kože

poremećaj kože,

osip, alopecija

 

Stevens-

 

i potkožnog

ekhimoza

 

 

Johnsonov

 

tkiva

 

 

 

sindrom†,

 

 

 

 

 

multiformni

 

 

 

 

 

eritem†, bulozni

 

 

 

 

 

dermatitis†

 

Poremećaji

osteoartritis, bol

 

atipične

osteonekroza

 

mišićno-

u mišićima, bol

 

suptrohan-

čeljusti†**,

 

koštanog

u zglobovima,

 

terične i

osteonekroza

 

sustava i

poremećaj

 

dijafizealne

vanjskog

 

vezivnog tkiva

zglobova, bol u

 

frakture

slušnog kanala

 

 

kostima

 

femura†

(nuspojava

 

 

 

 

 

skupine

 

 

 

 

 

bisfosfonata)†

 

Poremećaji

 

retencija urina,

 

 

 

bubrega i

 

bubrežna cista

 

 

 

mokraćnog

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

bolovi u zdjelici

 

 

 

reproduktivnog

 

 

 

 

 

sustava i dojki

 

 

 

 

 

Opći poremećaji

vrućica, bolest

hipotermija

 

 

 

i reakcije na

nalik gripi**,

 

 

 

 

mjestu primjene

edemi okrajina,

 

 

 

 

 

astenija, žeđ

 

 

 

 

Pretrage

povišena razina

povišene razine

 

 

 

 

gama GT-a,

alkalne fosfataze

 

 

 

 

povišena razina

u krvi, smanjenje

 

 

 

 

kreatinina

tjelesne težine

 

 

 

Ozljede,

 

ozljeda, bol na

 

 

 

trovanja i

 

mjestu primjene

 

 

 

proceduralne

 

 

 

 

 

komplikacije

 

 

 

 

 

** Vidjeti dodatne

informacije niže

 

 

 

 

† Identificirano u razdoblju nakon stavljanja lijeka na tržište

Opis odabranih nuspojava

Hipokalcijemija

Smanjeno bubrežno izlučivanje kalcija može biti popraćeno padom razine fosfata u serumu, što ne zahtijeva terapijske mjere. Kalcij u serumu može pasti na hipokalcijemične vrijednosti.

Bolest slična gripi

Javljala se bolest slična gripi koja je uključivala vrućicu, zimicu i bolove u kostima/mišićima. U većini slučajeva nije bilo potrebno posebno liječenje, a simptomi su se povlačili nakon nakoliko sati/dana.

Osteonekroza čeljusti

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze čeljusti, pretežno u bolesnika oboljelih od raka liječenih lijekovima koji inhibiraju resorpciju kosti, kao što je ibandronatna kiselina (vidjeti dio 4.4). Slučajevi osteonekroze čeljusti prijavljeni su kod primjene ibandronatne kiseline nakon njezina stavljanja u promet.

Upala oka

Događaji povezani s upalom oka poput uveitisa, episkleritisa ili skleritisa zabilježeni su uz primjenu ibandronatne kiseline. U nekim slučajevima ovi simptomi se nisu povukli sve do prekida primjene ibandronatne kiseline.

Anafilaktička reakcija/šok

Slučajevi anafilaktičke reakcije/šoka, uključujući događaje sa smrtnim ishodom, prijavljeni su u bolesnika liječenih intravenski primijenjenom ibandronatnom kiselinom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Do sada nije bilo slučajeva akutnog trovanja Bondronat koncentratom za otopinu za infuziju. Budući da je u nekliničkim ispitivanjima pri visokim dozama ustanovljeno da su bubrezi i jetra ciljni organi za toksičnost, potrebno je pratiti funkcije jetre i bubrega. Klinički značajnu hipokalcijemiju potrebno je korigirati intravenskom primjenom kalcijevog glukonata.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Pripravci za liječenje bolesti kostiju, bisfosfonati, ATK oznaka: M05BA06.

Ibandronatna kiselina pripada u skupinu bisfosfonata, tvari koji djeluju specifično na kosti. Njihovo selektivno djelovanje na koštano tkivo temelji se na visokom afinitetu bisfosfonata prema mineralima koji se nalaze u kostima. Bisfosfonati djeluju tako što inhibiraju aktivnosti osteoklasta, iako točan mehanizam djelovanja još uvijek nije jasan.

In vivo ibandronatna kiselina sprječava eksperimentalno inducirano uništavanje kosti uzrokovano zaustavljanjem gonadnih funkcija, retinoidima, tumorima ili ekstraktima tumora. Inhibicija endogene resorpcije kosti dokazana je i u kinetičkim ispitivanjima s 45Ca te otpuštanjem radioaktivnog tetraciklina prethodno ugrađenog u skelet.

Pri dozama koje su bile znatno veće od farmakološki učinkovitih doza, ibandronatna kiselina nije imala utjecaja na mineralizaciju kostiju.

Resorpcija kostiju uzrokovana zloćudnom bolesti karakterizirana je pretjeranom resorpcijom kostiju koja nije uravnotežena s odgovarajućim formiranjem kostiju. Ibandronatna kiselina selektivno inhibira aktivnost osteoklasta, smanjujući resorpciju kostiju i time smanjuje koštane komplikacije zloćudnih bolesti.

Klinička ispitivanja u liječenju hiperkalcijemije nastale zbog tumora

Klinička ispitivanja hiperkalcijemije povezane sa zloćudnim bolestima pokazala su da je inhibitorni učinak ibandronatne kiseline na osteolizu uzrokovanu tumorom, a osobito hiperkalcijemiju uzrokovanu tumorom, karakteriziran smanjenjem kalcija u serumu i izlučivanjem kalcija urinom.

U rasponu doza preporučenih za liječenje, sljedeće stope odgovora s pripadajućim intervalima pouzdanosti uočene su u kliničkim ispitivanjima bolesnika s početnom razinom kalcija u serumu korigiranog albuminom od ≥3,0 mmol/l nakon odgovarajuće rehidracije.

Doza

% bolesnika s

90%-tni interval

ibandronatne

odgovorom

pouzdanosti

kiseline

 

 

2 mg

44-63

 

 

 

4 mg

62-86

 

 

 

6 mg

64-88

 

 

 

Za ove bolesnike i doziranje, medijan vremena do postizanja normalne razine kalcija u krvi iznosio je 4 do 7 dana. Medijan vremena do recidiva (povratka razine kalcija u serumu korigiranog albuminom iznad 3,0 mmol/l) iznosi 18 do 26 dana.

Klinička ispitivanja sprječavanja koštanih poremećaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama

Klinička ispitivanja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama pokazala su da postoji inhibitorni učinak na osteolizu kostiju ovisan o dozi, izražen biljezima resorpcije kostiju, te učinak na koštane promjene ovisan o dozi.

Sprječavanje koštanih poremećaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama davanjem lijeka Bondronat u dozi od 6 mg intravenski, ocijenjena je u jednom randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju faze III u trajanju od 96 tjedana. Bolesnice s rakom dojke i radiološki potvrđenim koštanim metastazama randomizirane su za primanje placeba (158 bolesnica) ili 6 mg lijeka Bondronat (154 bolesnica). U nastavku su navedeni rezultati ovog ispitivanja.

Primarne mjere ishoda djelotvornosti

Primarna mjera ishoda ispitivanja bila je određivanje stope razdoblja s morbiditetom kostiju (SMPR; engl. skeletal morbidity period rate). To je bila ukupna mjera ishoda u sklopu koje su se pratili sljedeći događaji vezani uz kosti (SREs = engl. skeletal related events):

-radioterapija kostiju radi liječenja prijeloma/mogućih prijeloma

-operacija kostiju zbog liječenja prijeloma

-prijelomi kralježnice

-drugi prijelomi osim kralježnice.

Analiza SMPR-a bila je vremenski usklađena i uzimala je u obzir mogućnost da bi jedan ili više događaja u razdoblju od 12 tjedana mogli biti povezani. Događaji koji su se ponavljali, za potrebe analize su se stoga brojali samo jedanput. Podaci prikupljeni tijekom ovog ispitivanja pokazali su znatnu prednost lijeka Bondronat 6 mg danog intravenski, u odnosu na placebo u pogledu smanjivanja SRE, mjereno vremenski prilagođenim SMPR-om (p=0,004). Broj SRE bio je također znatno smanjen uz Bondronat 6 mg, sa 40% smanjenim rizikom od pojave SRE u usporedbi s placebom (relativni rizik 0,6; p = 0,003). Rezultati djelotvornosti sažeto su prikazani u tablici 2.

Tablica 2 Rezultati djelotvornosti (bolesnici s rakom dojke i koštanim metastazama)

 

 

Svi događaji vezani uz kosti (SRE)

 

 

Placebo

Bondronat 6 mg

p-vrijednost

 

 

n=158

n=154

 

 

SMPR (po bolesnik–

1,48

1,19

p=0,004

 

godini)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Broj događaja (po

3,64

2,65

p=0,025

 

bolesniku)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Relativni rizik SRE

-

0,60

p=0,003

 

 

 

 

 

Sekundarne mjere ishoda djelotvornosti

Bondronat 6 mg dan intravenski pokazao je u usporedbi s placebom statistički značajno poboljšanje rezultata kod boli u kostima. Smanjenje boli bilo je tijekom cjelokupnog ispitivanja ispod početne

vrijednosti i praćeno značajno smanjenom uporabom analgetika. Pogoršanje kvalitete života bilo je

znatno manje u bolesnika liječenih lijekom Bondronat nego u bolesnika koji su primali placebo. Sažetak sekundarnih rezultata djelotvornosti prikazan je u tablici 3.

Tablica 3 Sekundarni rezultati djelotvornosti (bolesnici s rakom dojke i koštanim metastazama)

 

Placebo

Bondronat 6 mg

p-vrijednost

 

n=158

n=154

 

Bol u kostima *

0,21

-0,28

p<0,001

 

 

 

 

Uzimanje analgetika *

0,90

0,51

p=0,083

 

 

 

 

Kvaliteta života *

-45,4

-10,3

p=0,004

 

 

 

 

* Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti do zadnje procjene.

U bolesnika liječenih lijekom Bondronat došlo je do značajnog pada biljega resorpcije kostiju u urinu (piridinolin i deoksipiridinolin) koji je bio statistički značajan u usporedbi s placebo grupom.

U ispitivanju 130 bolesnika s metastatskim rakom dojke uspoređivana je sigurnost primjene lijeka Bondronat infuzijom u trajanju od 1 sata ili 15 minuta. Nije opažena razlika u pokazateljima bubrežne funkcije. Ukupni profil nuspojava ibandronatne kiseline nakon 15-minutne infuzije bio je u skladu s poznatim sigurnosnim profilom lijeka primijenjenog infuzijom duljeg trajanja te nisu identificirani novi sigurnosni rizici vezano uz primjenu 15-minutnom infuzijom.

Nije provedeno ispitivanje 15-minutne infuzije u bolesnika oboljelih od raka s klirensom kreatinina < 50 ml/min.

Pedijatrijska populacija (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2)

Sigurnost i djelotvornost lijeka Bondronat u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka

5.2 Farmakokinetička svojstva

Nakon dvosatne infuzije 2, 4 i 6 mg ibandronatne kiseline farmakokinetički parametri proporcionalni su dozi.

Distribucija

Nakon početne sistemske ekspozicije, ibandronatna kiselina se brzo veže za kost ili se izlučuje u urin. U ljudi prividni terminalni volumen raspodjele iznosi najmanje 90 l, a procjenjuje se da količina doze

koja dospijeva do kostiju iznosi oko 40% do 50% cirkulirajuće doze. Pri terapijskim koncentracijama vezanje za proteine plazme u ljudi iznosi otprilike 87% i stoga interakcija s drugim lijekovima zbog istiskivanja nije vjerojatna.

Biotransformacija

Nema dokaza da se ibandronatna kiselina metabolizira u životinja ili ljudi.

Eliminacija

Raspon opaženih prividnih poluživota širok je te ovisi o dozi i osjetljivosti metode, no prividni terminalni poluživot u načelu ima raspon od 10 do 60 sati. Početne vrijednosti u plazmi, međutim, brzo padaju, dostižući 10% vršnih vrijednosti u roku od 3 do 8 sati nakon intravenske ili peroralne primjene.

U bolesnika s koštanim metastazama nije zamijećeno sustavno akumuliranje pri intravenskoj primjeni ibandronatne kiseline svaka 4 tjedna u razdoblju od 48 tjedana.

Ukupni je klirens ibandronatne kiseline nizak, s prosječnim vrijednostima u rasponu od 84-

160 ml/min. Bubrežni klirens (oko 60 ml/min u zdravih žena u postmenopauzi) je zaslužan za 50-60% ukupnog klirensa i vezan je uz klirens kreatinina. Smatra se da razlika između prividnog ukupnog i bubrežnog klirensa odražava apsorpciju od strane kostiju.

Čini se da put izlučivanja putem bubrega ne obuhvaća poznate kisele ni bazne transportne sustave uključene u izlučivanje drugih djelatnih tvari. Osim toga, ibandronatna kiselina ne inhibira glavne izoenzime citokroma P450 u ljudskoj jetri i ne inducira jetreni P450 citokromski sustav u štakora.

Farmakokinetika u posebnim skupinama

Spol

Bioraspoloživost i farmakokinetika ibandronatne kiseline su slični u žena i muškaraca.

Rasa

Nema dokaza klinički značajnih međuetničkih razlike između azijata i bijelaca u izloženosti ibandronatnoj kiselini. Vrlo je malo podataka dostupno za bolesnike afričkog podrijetla.

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Izloženost ibandronatnoj kiselini u bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja bubrega povezana je s klirensom kreatinina (CLcr). Kod bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (srednja procijenjena vrijednost CLcr = 21,2 ml/min), srednja vrijednost AUC0-24h prilagođena dozi, je bila povećana za 110% u odnosu na zdrave dobrovoljce. U kliničkom farmakološkom ispitivanju WP18551, nakon intravenske primjene jedne doze od 6 mg (15-minutna infuzija) prosječni AUC0-24 se povećao za 14% u ispitanika s blagim (srednja procijenjena vrijednost CLcr = 68,1 ml/min) odnosno za 86% u ispitanika s umjerenim (srednja procijenjena vrijednost CLcr = 41,2 ml/min) oštećenjem bubrega u odnosu na zdrave dobrovoljce (srednja procijenjena vrijednost CLcr = 120 ml/min). Srednja vrijednost Cmax nije bila povećana u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega, a bila je povećana za 12% u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega. Bolesnicima s blagim oštećenjem bubrega (CLcr ≥50 i <80 ml/min) nije potrebna prilagodba doze. Za bolesnike s rakom dojke i koštanim metastazama koji se liječe radi sprječavanja koštanih poremećaja te s umjerenim (CLcr ≥30 i <50 ml/min) ili teškim oštećenjem bubrega (CLcr <30 ml/min), se preporučuje prilagodba doze (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici s oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2)

Ne postoje farmakokinetički podaci za ibandronatnu kiselinu u bolesnika s oštećenjem jetre. Jetra nema bitnu ulogu u klirensu ibandronatne kiseline jer se ibandronatna kiselina ne metabolizira, nego se uklanja izlučivanjem putem bubrega i apsorpcijom u kosti. Stoga nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem jetre. Nadalje, budući da, pri terapijskim koncentracijama, vezanje ibandronatne kiseline za proteine plazme iznosi otprilike 87%, nije vjerojatno da će hipoproteinemija u bolesnika s teškom bolesti jetre dovesti do klinički značajnih povećanja koncentracije slobodne ibandronatne kiseline u plazmi.

Starije osobe (vidjeti dio 4.2)

U multivarijatnoj analizi nije ustanovljeno da je dob neovisni faktor za bilo koji od promatranih farmakokinetičkih parametara. Kako se bubrežna funkcija smanjuje s godinama, to je jedini faktor koji treba uzeti u obzir (vidjeti odjeljak o oštećenju bubrega).

Pedijatrijska populacija (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1)

Ne postoje podaci o primjeni lijeka Bondronat u bolesnika mlađih od 18 godina.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U nekliničkim ispitivanjima učinci su zamijećeni samo pri izloženosti lijeku znatno višoj od maksimalne izloženosti kod ljudi, što ukazuje na malu važnost za kliničku primjenu. Kao i kod drugih bisfosfonata, bubreg je identificiran kao primarni ciljni organ sistemske toksičnosti.

Mutagenost/karcinogenost:

Nisu zamijećeni znakovi karcinogenog potencijala. U testovima genotoksičnosti nije bilo dokaza učinka ibandronatne kiseline na genetsku aktivnost.

Reproduktivna toksičnost:

Nije bilo dokaza izravne fetalne toksičnosti ili teratogenog učinka u štakora i zečeva kojima je ibandronatna kiselina primijenjena intravenski. U reproduktivnim ispitivanjima peroralne primjene na štakorima, djelovanje na plodnost obuhvaćalo je povećani gubitak prije implantacije pri dozama od

1 mg/kg na dan i višim. U reproduktivnim ispitivanjima na štakorima koji su lijek primali intravenski, ibandronatna je kiselina smanjila broj spermija pri dozama od 0,3 i 1 mg/kg na dan te smanjila plodnost u mužjaka pri dozi od 1 mg/kg na dan, a u ženki pri dozi od 1,2 mg/kg na dan. Nuspojave ibandronatne kiseline opažene u ispitivanjima reproduktivne toksičnosti u štakora bile su očekivane za ovu skupinu lijekova (bisfosfonati) i uključivale su smanjeni broj mjesta implantacije, poremećaj prirodnog poroda (distocija), povećanje visceralnih varijacija (sindrom bubrega, zdjelice i mokraćovoda) te abnormalnosti zubi u F1 potomstvu štakora.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Natrijev klorid

Acetatna kiselina (99%)

Natrijev acetat

Voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Da bi se izbjegle potencijalne inkompatibilnosti, Bondronat koncentrat za otopinu za infuziju smije se razrijediti samo izotoničnom otopinom natrijevog klorida ili 5%-tnom otopinom glukoze.

Bondronat se ne smije miješati s otopinama koje sadrže kalcij.

6.3 Rok valjanosti

5 godina

Nakon rekonstitucije: 24 sata.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja prije rekonstitucije.

Nakon rekonstitucije: čuvati na temperaturi 2°C – 8°C (u hladnjaku).

S mikrobiološkog stajališta, lijek treba primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, za vrijeme skladištenja i uvjete prije uporabe odgovoran je korisnik a normalno ne bi trebali biti duži od 24 sata na temperaturi od 2 do 8°C, izuzev u slučaju da je rekonstitucija izvršena u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Bondronat je dostupan u pakiranjima od 1, 5 i 10 bočica (bočica od 6 ml, staklo tipa I, s čepom od bromobutilne gume). Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima. Odlaganje lijekova u okoliš treba svesti na najmanju moguću mjeru.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/96/012/011

EU/1/96/012/012

EU/1/96/012/013

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 25. lipnja 1996.

Datum posljednje obnove odobrenja: 25. lipnja 2006.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept