Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Odaberite jezik stranice

Bortezomib Hospira (bortezomib) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01XX32

Updated on site: 05-Oct-2017

Naziv lijekaBortezomib Hospira
ATK šifraL01XX32
Tvarbortezomib
ProizvođačHospira UK Limited

1.NAZIV LIJEKA

Bortezomib Hospira 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica sadrži 3,5 mg bortezomiba (u obliku estera boronatne kiseline i manitola).

Nakon rekonstitucije, 1 ml otopine za supkutanu injekciju sadrži 2,5 mg bortezomiba.

Nakon rekonstitucije, 1 ml otopine za intravensku injekciju sadrži 1 mg bortezomiba.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za otopinu za injekciju.

Bijeli do gotovo bijeli kolačić ili prašak.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Bortezomib Hospira je indiciran kao monoterapija ili u kombinaciji s pegiliranim liposomalnim doksorubicinom ili deksametazonom za liječenje odraslih bolesnika s progresivnim multiplim mijelomom koji su prethodno primili najmanje jednu liniju terapije, i već su prošli transplantaciju hematopoetskih matičnih stanica ili ona za njih nije bila prikladna.

Bortezomib Hospira je indiciran u kombinaciji s melfalanom i prednizonom za liječenje odraslih bolesnika s prethodno neliječenim multiplim mijelomom za koje nije prikladna kemoterapija u visokim dozama s transplantacijom hematopoetskih matičnih stanica.

Bortezomib Hospira je indiciran u kombinaciji s deksametazonom ili s deksametazonom i talidomidom kao uvodno liječenje odraslih bolesnika s prethodno neliječenim multiplim mijelomom za koje je prikladna kemoterapija u visokim dozama s transplantacijom hematopoetskih matičnih stanica.

Bortezomib Hospira je indiciran u kombinaciji s rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom za liječenje odraslih bolesnika s prethodno neliječenim limfomom plaštenih stanica za koje nije prikladna transplantacija hematopoetskih matičnih stanica.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje se mora započeti i provoditi pod nadzorom liječnika specijalista koji je kvalificiran i iskusan u primjeni kemoterapije. Bortezomib Hospira mora rekonstituirati zdravstveni radnik.

Doziranje pri liječenju progresivnog multiplog mijeloma (bolesnici koji su prethodno primili barem jednu liniju liječenja)

Monoterapija

Bortezomib Hospira 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju se primjenjuje putem intravenske ili supkutane injekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 površine tijela, dva puta tjedno tijekom dva tjedna, na 1., 4., 8. i 11. dan, u ciklusu liječenja od 21 dan. To razdoblje od 3 tjedna smatra se jednim

ciklusom liječenja.

Preporučuje se da bolesnici prime još 2 ciklusa liječenja lijekom Bortezomib Hospira nakon potvrđenog kompletnog odgovora. Također se preporučuje da bolesnici u kojih postoji terapijski odgovor, ali nije postignuta kompletna remisija, prime ukupno 8 ciklusa terapije lijekom Bortezomib Hospira. Između dvije uzastopne doze lijeka Bortezomib Hospira mora proteći najmanje 72 sata.

Prilagodbe doze za vrijeme i kod ponovnog uvođenja monoterapije

Liječenje lijekom Bortezomib Hospira mora se prekinuti po javljanju svake nehematološke toksičnosti 3. stupnja ili bilo kakve hematološke toksičnosti 4. stupnja, isključujući neuropatiju, kako je objašnjeno u daljnjem tekstu (vidjeti također dio 4.4). Kad se simptomi toksičnosti povuku, može se ponovno uvesti liječenje lijekom Bortezomib Hospira uz dozu smanjenu za 25% (1,3 mg/m2 smanjeno na 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 smanjeno na 0,7 mg/m2). Ako se toksičnost ne povuče ili se ponovno pojavi pri najnižoj dozi, mora se razmotriti prestanak primjene lijeka Bortezomib Hospira, osim ako je korist od liječenja neupitno veća od rizika.

Neuropatska bol i/ili periferna neuropatija

Bolesnici kod kojih se razvije neuropatska bol povezana s bortezomibom i/ili periferna neuropatija liječit će se prema uputama u tablici 1 (vidjeti dio 4.4). Bolesnici s već prisutnom teškom neuropatijom mogu se liječiti lijekom Bortezomib Hospira nakon pomne procjene omjera rizika i koristi.

Tablica 1: Preporučene* prilagodbe doziranja kod neuropatije povezane s bortezomibom

Težina neuropatije

Prilagodba doziranja

 

 

1. stupanj (asimptomatski; gubitak dubokih

Nema

tetivnih refleksa ili parestezija) bez bolova ili

 

gubitka funkcije

 

 

 

1. stupanj s bolovima ili 2. stupanj (umjereni

Smanjiti dozu lijeka Bortezomib Hospira na 1,0

simptomi; ograničavaju instrumentalne

mg/m

aktivnosti svakodnevnog života (ADL od engl.

ili

Activities of Daily Living**)

promijeniti raspored primjene lijeka Bortezomib

 

Hospira na 1,3 mg/m2 jedanput tjedno

2. stupanj s bolovima ili 3. stupanj (teški

Prekinuti liječenje lijekom Bortezomib Hospira dok

simptomi; ograničavaju aktivnosti

se simptomi toksičnosti ne povuku. Kad se

samozbrinjavanja u svakodnevnom životu***)

toksičnost povuče, ponovno uvesti liječenje lijekom

 

Bortezomib Hospira i smanjiti dozu na 0,7 mg/m2

 

jedanput tjedno.

4. stupanj (po život opasne posljedice;

Prekinuti primjenu lijeka Bortezomib Hospira

indicirana je hitna intervencija) i/ili teška

 

autonomna neuropatija

 

 

 

*Prema prilagodbama doziranja u ispitivanjima liječenja multiplog mijeloma faze II i III i iskustvima nakon stavljanja lijeka u promet. Stupnjevanje prema Zajedničkim mjerilima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (engl. NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0).

**Instrumentalni ADL: odnosi se na pripremu obroka, kupnju namirnica ili odjeće, korištenje telefona, rukovanje novcem, itd;

***ADL samozbrinjavanja: odnosi se na kupanje, oblačenje i svlačenje, hranjenje, odlazak na toalet, uzimanje lijekova i ne odnosi se na bolesnike koji leže nepokretni u krevetu.

Kombinirano liječenje s pegiliranim liposomalnim doksorubicinom

Bortezomib Hospira 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju primjenjuje se putem intravenske ili supkutane injekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 površine tijela, dva puta tjedno tijekom dva tjedna, na 1., 4., 8. i 11. dan, u ciklusu liječenja od 21 dan. Ovo razdoblje od 3 tjedna smatra se jednim ciklusom liječenja.

Između dviju uzastopnih doza lijeka Bortezomib Hospira mora proteći najmanje 72 sata. Pegilirani liposomalni doksorubicin se primjenjuje u dozi od 30 mg/m² na 4. dan ciklusa liječenja

lijekom Bortezomib Hospira, putem intravenske infuzije u trajanju od 1 sata, nakon primjene injekcije lijeka Bortezomib Hospira.

Može se primijeniti do 8 ciklusa ovog kombiniranog liječenja sve dok bolesnik ne doživi progresiju i dok podnosi liječenje. Bolesnici koji postignu potpuni odgovor mogu nastaviti liječenje tijekom najmanje 2 ciklusa nakon prvog dokaza potpunog odgovora, čak i ako to zahtjeva liječenje u više od 8 ciklusa. Bolesnici čije razine paraproteina nastave padati nakon 8 ciklusa, također mogu nastaviti liječenje sve dok ga podnose i dok imaju odgovor.

Za dodatne informacije vezane uz pegilirani liposomalni doksorubicin, vidjeti odgovarajući sažetak opisa svojstava lijeka.

Kombinacija s deksametazonom

Bortezomib Hospira 3,5 mg mg prašak za otopinu za injekciju primjenjuje se putem intravenske ili supkutane injekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 površine tijela, dva puta tjedno tijekom dva tjedna, na 1., 4., 8. i 11. dan, u ciklusu liječenja od 21 dana. Ovo razdoblje od 3 tjedna smatra se jednim ciklusom liječenja.

Između dviju uzastopnih doza lijeka Bortezomib Hospira mora proteći najmanje 72 sata. Deksametazon od 20 mg se primjenjuje peroralno na 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. dan ciklusa liječenja lijekom Bortezomib Hospira.

Bolesnici koji postignu odgovor ili stabilnu bolest nakon 4 ciklusa ovog kombiniranog liječenja mogu nastaviti primati istu kombinaciju tijekom maksimalno 4 dodatna ciklusa.

Za dodatne informacije vezane uz deksametazon, vidjeti odgovarajući sažetak opisa svojstava lijeka.

Prilagodbe doza u kombiniranom liječenju za bolesnike s progresivnim multiplim mijelomom

Za prilagodbu doze lijeka Bortezomib Hospira u kombiniranom liječenju slijedite smjernice za promjenu doze opisane u tekstu iznad, u dijelu o monoterapiji.

Doziranje kod bolesnika s prethodno neliječenim multiplim mijelomom za koje transplantacija hematopoetskih matičnih stanica nije prikladna

Kombinirano liječenje uz melfalan i prednizon

Bortezomib Hospira 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju primjenjuje se u obliku intravenske ili supkutane injekcije, u kombinaciji s oralnim melfalanom i oralnim prednizonom, kao što je prikazano u tablici 2. Period od 6 tjedana predstavlja jedan ciklus liječenja. Tijekom 1. do 4. ciklusa, Bortezomib Hospira se primjenjuje dva puta tjedno, na 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32. dan. Od 5. do 9. ciklusa, Bortezomib Hospira se primjenjuje jednom tjedno, na 1., 8., 22. i 29. dan. Između dvije uzastopne doze lijeka Bortezomib Hospira, mora proći najmanje 72 sata.

I melfalan i prednizon trebaju se primijeniti peroralno na 1., 2., 3. i 4. dan prvog tjedna svakog ciklusa liječenja lijekom Bortezomib Hospira.

Primjenjuje se devet ciklusa ovog kombiniranog liječenja.

Tablica 2: Preporučeno doziranje lijeka Bortezomib Hospira kada se primjenjuje u kombinaciji s melfalanom i prednizonom

Bortezomib Hospira dva puta tjedno (1.-4. ciklusa)

Tjedan

 

 

 

 

 

 

 

B

1.

--

4.

--

8.

 

11.

period

22.

25.

29.

32.

period

(1,3 mg/m2)

dan

 

dan

 

dan

 

dan

odmora

dan

dan

dan

dan

odmora

M (9 mg/m2)

1.

2.

3.

4.

--

 

--

period

--

--

--

--

period

P (60 mg/m2)

dan

dan

dan

dan

 

 

 

odmora

 

 

 

 

odmora

Bortezomib Hospira jednom tjedno (5.-9. ciklus)

 

 

 

 

 

 

 

Tjedan

 

 

 

 

 

 

 

B

1.

--

--

--

8. dan

 

period

22. dan

 

 

29.

period

(1,3 mg/m2)

dan

 

 

 

 

 

 

odmora

 

 

 

dan

odmora

M (9 mg/m2)

1.

2.

3.

4.

--

 

 

period

--

 

 

--

period

P (60 mg/m2)

dan

dan

dan

dan

 

 

 

odmora

 

 

 

 

odmora

B =bortezomib; M = melfalan, P = prednizon

Prilagodbe doze za vrijeme i kod ponovnog uvođenja kombiniranog liječenja melfalanom i prednizonom

Prije početka novog ciklusa liječenja:

Broj trombocita mora biti ≥ 70 x 109/l, a apsolutni broj neutrofila mora biti ≥ 1,0 x 109/l.

Nehematološke toksičnosti moraju se povući na 1. stupanj ili početnu težinu.

Tablica 3: Prilagodbe doziranja tijekom sljedećih ciklusa liječenja lijekom Bortezomib Hospira u kombinaciji s

melfalanom i prednizonom

 

Toksičnost

Prilagodba ili odgađanje doziranja

 

 

Hematološka toksičnost tijekom ciklusa

 

 

Ako se primijetilo produljeno

Razmotriti smanjenje doze melfalana za 25% u

trajanje neutropenije 4. stupnja ili

sljedećem ciklusu.

trombocitopenije ili trombocitopenija s

 

krvarenjem u prethodnom ciklusu

 

 

 

 

 

Ako je broj trombocita ≤ 30 x 109/l

Liječenje lijekom Bortezomib Hospira se mora

ili apsolutni broj neutrofila (ABN) ≤ 0,75 x

prekinuti

109/l na dan primjene doze lijeka

 

Bortezomib Hospira (osim 1. dana)

 

 

 

 

 

Ako se prekine primjena nekoliko

Doza lijeka Bortezomib Hospira mora se smanjiti za

doza lijeka Bortezomib Hospira u jednom

jednu razinu doze (s 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2, ili s 1

ciklusu (≥ 3 doze tijekom primjene dva puta

mg/m2 na 0,7 mg/m2)

tjedno ili ≥ 2 doze tijekom primjene jedanput

 

na tjedan)

 

 

 

Nehematološke toksičnosti stupnja ≥ 3

Liječenje lijekom Bortezomib Hospira mora se

 

 

prekinuti dok se simptomi toksičnosti ne povuku na 1.

 

 

stupanj ili početnu težinu. Potom se ponovno može

 

 

uvesti liječenje lijekom Bortezomib Hospira u dozi

 

 

smanjenoj za jednu razinu (s 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 ili

 

 

s 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). Kod neuropatske boli

 

 

povezane s bortezomibom i/ili periferne neuropatije,

 

 

uskratite i/ili prilagodite dozu lijeka Bortezomib

 

 

Hospira kako je prikazano u Tablici 1.

 

 

 

Za dodatne informacije o melfalanu i prednizonu, vidjeti odgovarajuće sažetke opisa svojstava tih lijekova.

Doziranje kod bolesnika s prethodno neliječenim multiplim mijelomom za koje je prikladna transplantacija hematopoetskih matičnih stanica (uvodno liječenje)

Kombinirano liječenje uz deksametazon

Bortezomib Hospira 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju se primjenjuje putem intravenske ili supkutane injekcije pri preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 površine tijela, dva puta tjedno tijekom dva tjedna, na 1., 4., 8. i 11. dan, u ciklusu liječenja od 21 dan. Ovo razdoblje od 3 tjedna smatra se jednim ciklusom liječenja.

Između dviju uzastopnih doza lijeka Bortezomib Hospira mora proći najmanje 72 sata. Deksametazon od 40 mg se primjenjuje peroralno na 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dan ciklusa liječenja lijekom Bortezomib Hospira.

Primjenjuju se 4 ciklusa ovog kombiniranog liječenja.

Kombinirano liječenje uz deksametazon i talidomid

Bortezomib Hospira 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju se primjenjuje putem intravenske ili supkutane injekcije pri preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 površine tijela, dva puta tjedno tijekom dva tjedna, na 1., 4., 8. i 11. dan, u ciklusu liječenja od 28 dana. Ovo razdoblje od 4 tjedna smatra se

jednim ciklusom liječenja.

Između dviju uzastopnih doza lijeka Bortezomib Hospira mora proći najmanje 72 sata. Deksametazon od 40 mg se primjenjuje peroralno na 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dan ciklusa liječenja lijekom Bortezomib Hospira.

Talidomid se primjenjuje peroralno, 50 mg dnevno, od 1. do 14. dana i, u slučaju da se podnosi, doza se povisuje na 100 mg tijekom 15.-28. dana, a potom se može dalje povisiti na 200 mg dnevno od 2. ciklusa (vidjeti Tablicu 4). Primjenjuje se 4 ciklusa ovog kombiniranog liječenja. Preporučeno je da bolesnici koji imaju bar parcijalan odgovor prime 2 dodatna ciklusa.

Tablica 4: Doziranje za kombinirano liječenje lijekom Bortezomib Hospira za bolesnike s prethodno neliječenim multiplim mijelomom za koje je transplantacija hematopoetskih matičnih stanica prikladna

B+Dx

 

 

1. do 4. ciklus

 

 

 

 

 

Tjedan

 

 

 

 

 

 

B (1.3 mg/m2)

Dan 1, 4

 

 

Dan 8, 11

 

 

Period odmora

 

Dx 40 mg

Dan 1, 2, 3, 4

 

 

Dan 8, 9, 10, 11

 

-

 

B+Dx+T

 

 

 

1. ciklus

 

 

 

 

 

Tjedan

 

 

 

 

 

B (1.3 mg/m2)

Dan 1, 4

 

Dan 8, 11

Period

 

Period

 

 

 

 

 

 

odmora

 

odmora

 

T 50 mg

Dnevno

 

Dnevno

-

 

 

-

 

T 100 mga

-

 

-

 

Dnevno

 

Dnevno

 

Dx 40 mg

Dan 1, 2, 3, 4

 

Dan 8, 9, 10, 11

-

 

 

-

 

 

 

2. do 4. ciklusb

 

 

 

 

 

B (1.3 mg/m2)

Day 1, 4

 

Day 8, 11

Period

 

Period

 

 

 

 

 

 

odmora

 

odmora

 

T 200 mga

Dnevno

 

Dnevno

Dnevno

 

Dnevno

 

Dx 40 mg

Dan 1, 2, 3, 4

 

Dan 8, 9, 10, 11

-

 

 

-

B=bortezomib;

Dx=deksametazon; T=talidomid

 

 

 

 

 

 

 

 

aDoza talidomida se povisuje na 100 mg od 3. tjedna 1. ciklusa samo ako se podnosi doza od 50 mg, a na 200 mg od 2. ciklusa nadalje ako se podnosi doza od 100 mg.

bBolesnicima koji nakon 4 ciklusa postignu bar parcijalni odgovor, može se dati do 6 ciklusa

Prilagodbe doze za bolesnike za koje je prikladna transplantacija

Za prilagodbe doziranja lijeka Bortezomib Hospira potrebno je slijediti smjernice za promjenu doze opisane za

monoterapiju.

Dodatno, kad se Bortezomib Hospira primjenjuje u kombinaciji s ostalim kemoterapeuticima, u slučaju toksičnosti u obzir se moraju uzeti prikladne redukcije doza tih lijekova, u skladu s preporukama iz sažetka opisa svojstava lijeka.

Doziranje za bolesnike s prethodno neliječenim limfomom plaštenih stanica (MCL, od engl. mantle cell lymphoma)

Kombinirano liječenje s rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP)

Bortezomib Hospira 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju se primjenjuje putem intravenske ili supkutane injekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 površine tijela, dva puta tjedno tijekom dva tjedna na 1., 4., 8. i 11. dan, nakon čega slijedi period odmora od 10 dana tijekom 12.-21. dana. Ovo razdoblje od 3 tjedna smatra se jednim ciklusom liječenja. Preporučuje se šest ciklusa liječenja lijeka Bortezomib Hospira, iako se bolesnicima za koje je odgovor prvi put zabilježen u 6. ciklusu, mogu dati dva dodatna ciklusa liječenja lijekom Bortezomib Hospira. Između dviju uzastopnih doza lijeka Bortezomib Hospira mora proći najmanje 72 sata.

Sljedeći lijekovi primjenjuju se na 1. dan svakog 3-tjednog ciklusa liječenja lijekom Bortezomib

Hospira kao intravenske infuzije: rituksimab 375 mg/m2, ciklofosfamid 750 mg/m2 i doksorubicin 50 mg/m2.

Prednizon se primjenjuje peroralno, 100 mg/m2 na 1., 2., 3., 4. i 5. dan svakog ciklusa liječenja lijekom Bortezomib Hospira.

Prilagodbe doza tijekom liječenja za bolesnike s prethodno neliječenim limfomom plaštenih stanica

Prije započinjanja novog ciklusa liječenja:

Broj trombocita mora biti ≥ 100 000 stanica/μl i apsolutni broj neutrofila (ABN) mora biti ≥ 1500 stanica/μl

Broj trombocita mora biti ≥ 75 000 stanica/μl u bolesnika s infiltracijom koštane srži i sa sekvestracijom u slezeni

Hemoglobin ≥ 8 g/dl

Nehematološke toksičnosti moraju se povući na 1. stupanj ili početno stanje.

Liječenje lijekom Bortezomib Hospira mora se prekinuti u slučaju nastupa bilo koje nehematološke toksičnosti ≥ stupnja 3 povezane s bortezomibom (isključujući neuropatiju) ili hematološke toksičnosti ≥ stupnja 3 (također vidjeti dio 4.4). Za prilagodbe doza, vidjeti Tablicu 5 ispod.

Faktori stimulacije kolonija granulocita mogu se primijeniti za hematološku toksičnost sukladno lokalnoj standardnoj praksi. Profilaktička primjena faktora stimulacije kolonija granulocita mora se uzeti u obzir kod ponovljenih odgađanja primjena ciklusa. Kada je klinički prikladna za liječenje trombocitopenije u obzir se mora uzeti transfuzija trombocita.

Tablica 5: Prilagodbe doza tijekom liječenja za bolesnike s prethodno neliječenim limfomom plaštenih stanica

Toksičnost

 

Prilagodba ili odgađanje doziranja

Hematološka toksičnost

 

 

 

 

 

 

neutropenija ≥

Liječenje lijekom Bortezomib Hospira mora se prekinuti do

stupnja 3 s vrućicom,

2 tjedna, dok bolesnik ne dostigne apsolutni broj neutrofila ≥

neutropenija stupnja 4

750 stanica/μl i broj trombocita ≥ 25 000 stanica/μl.

koja traje duže od

 

Ako se, nakon prestanka primjene lijeka Bortezomib

dana, broj trombocita < 10

Hospira, toksičnost ne povuče, kako je definirano iznad,

000 stanica/μl

 

Bortezomib Hospira se mora prestati primjenjivati.

 

 

 

 

Ako se toksičnost povuče, tj. bolesnik ima apsolutni

 

 

 

broj neutrofila ≥ 750 stanica/μl i broj trombocita ≥ 25 000

 

 

 

stanica/μl, Bortezomib Hospira se može ponovno uvesti u

 

 

 

dozi smanjenoj za jednu razinu doze (s 1,3 mg/m2 na 1

 

 

 

mg/m2, ili s 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2).

 

 

 

 

Ako je broj

Liječenje lijekom Bortezomib Hospira se mora prekinuti

trombocita < 25 000

 

 

stanica/μl.

ili

 

 

apsolutni broj neutrofila <

 

 

750 stanica/μl na dan

 

 

primjene doze lijeka

 

 

Bortezomiba Hospira

 

 

(osim 1. dana svakog

 

 

ciklusa)

 

 

 

 

 

 

Nehematološke toksičnosti

Liječenje lijekom Bortezomib Hospira se mora prekinuti dok

stupnja ≥ 3 za koje se

se simptomi toksičnosti ne povuku do stupnja 2 ili manjeg.

smatra da su povezane s

Nakon toga, Bortezomib Hospira se može ponovno uvesti u

lijekom Bortezomib

dozi smanjenoj za jednu razinu doze (s 1,3 mg/m2 na 1

Hospira

 

mg/m2, ili s 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). Kod neuropatske boli

 

 

 

povezane s bortezomibom i/ili periferne neuropatije,

 

 

 

pričekajte s primjenom i/ili prilagodite dozu lijeka

 

 

 

Bortezomib Hospira kako je prikazano u Tablici 1.

 

 

 

 

 

Dodatno, kada se Bortezomib Hospira daje u kombinaciji s drugim kemoterapeuticima, u slučaju toksičnosti u obzir se moraju uzeti prikladna smanjenja doza tih lijekova, sukladno preporukama u

odgovarajućem sažetku opisa svojstava lijeka.

Posebne populacije

Stariji

Nema dokaza koji ukazuju da je neophodna prilagodba doze u bolesnika starijih od 65 godina s multiplim mijelomom ili s limfomom plaštenih stanica.

Ne postoje ispitivanja o primjeni bortezomiba u starijih bolesnika s prethodno neliječenim multiplim mijelomom za koje je prikladna kemoterapija u visokim dozama, s transplantacijom hematopoetskih matičnih stanica. Stoga se ne mogu dati preporuke za dozu u ovoj populaciji.

U ispitivanju kod bolesnika s prethodno neliječenim limfomom plaštenih stanica, 42,9% i 10,4% bolesnika izloženih bortezomibu bilo je dobi unutar raspona 65-74 godine odnosno ≥ 75 godina starosti. Bolesnici u dobi ≥ 75 godina, su oba režima, BR-CAP kao i R-CHOP, podnosili lošije (vidjeti dio 4.8).

Oštećenje jetre

Bolesnicima s blagim oštećenjem jetre prilagodba doze nije potrebna i treba ih liječiti preporučenim dozama. U bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre liječenje lijekom Bortezomib Hospira treba započeti smanjenom dozom od 0,7 mg/m2 po injekciji tijekom prvog ciklusa liječenja, a naknadno povećanje doze na 1,0 mg/m2 ili daljnje smanjenje doze na 0,5 mg/m2 može se razmotriti na temelju podnošljivosti liječenja za bolesnika (vidjeti Tablicu 6 i dijelove 4.4 i 5.2).

Tablica 6: Preporučena prilagodba početne doze Bortezomiba Hospira u bolesnika s oštećenjem jetre

Stupanj

 

Razine

 

Razina bilirubina

SGOT (AST)

Prilagodba početne doze

oštećenja jetre*

 

 

 

 

 

 

 

Blago

≤ 1,0 x GGN

> GGN

Nema

> 1,0 x - 1,5 x GGN

bilo koja

Nema

 

Umjereno

> 1,5 x - 3 x GGN

bilo koja

U prvom ciklusu liječenja smanjiti

Teško

> 3 x GGN

bilo koja

dozu lijeka Bortezomib Hospira na 0,7

 

 

 

mg/m2.

 

 

 

Razmotriti povećanje doze na 1,0

 

 

 

mg/m2 ili daljnje smanjenje doze na

 

 

 

0,5 mg/m2 u sljedećim ciklusima na

 

 

 

temelju bolesnikova podnošenja

 

 

 

liječenja.

Kratice: SGOT = serumska glutamat oksaloacetat transaminaza;

AST = aspartat aminotransferaza; GGN = gornja granica normalnog raspona.

* Prema klasifikaciji Radne skupine za poremećaj funkcije organa Nacionalnog instituta za rak za kategorizaciju oštećenja jetre (blago, umjereno, teško).

Oštećenje bubrega

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina [CrCL] > 20 ml/min/1,73 m2) farmakokinetika bortezomiba nije promijenjena, stoga prilagodbe doze u ovih bolesnika nisu potrebne. Nije poznato je li farmakokinetika bortezomiba promijenjena u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega koji nisu na dijalizi (CrCL < 20 ml/min/1,73 m2). Budući da dijaliza može smanjiti koncentracije bortezomiba, Bortezomib Hospira se treba primijeniti nakon postupka dijalize (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost bortezomiba u djece ispod 18 godina starosti nisu ustanovljene (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2). Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.1, ali ne mogu se dati preporuke za doziranje.

Način primjene

Bortezomib Hospira 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju namijenjen je za intravensku ili supkutanu primjenu.

Bortezomib Hospira se ne smije primijeniti drugim putevima primjene. Intratekalna primjena dovela je do smrti.

Intravenska injekcija

Rekonstituirana otopina lijeka Bortezomib Hospira 3,5 mg primjenjuje se intravenskom bolus injekcijom u trajanju od 3-5 sekundi kroz periferni ili centralni venski kateter, koji se potom mora isprati 9 mg/ml (0,9%) otopinom za injekciju natrijevog klorida. Između dvije uzastopne doze lijeka Bortezomib Hospira, mora proći najmanje 72 sata.

Supkutana injekcija

Rekonstituirana otopina Bortezomib Hospira 3,5 mg primjenjuje se supkutano u bedro (desno ili lijevo) ili abdomen (desnu ili lijevu stranu). Otopina se mora injicirati supkutano, pod kutom od 45- 90°. Mjesto primjene injekcije treba mijenjati za svaku uzastopnu injekciju.

Ako se nakon supkutane injekcije lijeka Bortezomib Hospira pojave reakcije na mjestu primjene, supkutano se može primijeniti otopina lijeka Bortezomib Hospira manje koncentracije (Bortezomib Hospira 3,5 mg rekonstituirati na 1 mg/ml umjesto na 2,5 mg/ml) ili se preporučuje prijeći na intravensku injekciju.

Kada se Bortezomib Hospira daje u kombinaciji s drugim lijekovima, za upute o primjeni tih lijekova pogledajte njihov sažetak opisa svojstava lijeka.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar, na bor ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Akutna difuzna infiltrativna plućna i perikardijalna bolest.

Kada se Bortezomib Hospira primjenjuje u kombinaciji s drugim lijekovima, za dodatne kontraindikacije pogledajte sažetke opisa svojstava lijeka tih lijekova.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Kada se Bortezomib Hospira primjenjuje u kombinaciji s drugim lijekovima, prije započinjanja liječenja lijekom Bortezomib Hospira morate se konzultirati sa sažetkom opisa svojstava lijeka tih lijekova. Kada se primjenjuje talidomid, potrebna je posebna pažnja vezana uz mjere prevencije i testiranje na trudnoću (vidjeti dio 4.6).

Intratekalna primjena

Nenamjerna intratekalna primjena lijeka Bortezomib Hospira rezultirala je smrtnim slučajevima. Bortezomib Hospira 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju se primjenjuje intravenski ili supkutano. Bortezomib Hospira se ne smije primijeniti intratekalno.

Gastrointestinalna toksičnost

Gastrointestinalna toksičnost, uključujući mučninu, proljev, povraćanje i zatvor, vrlo su česti kod liječenja bortezomibom. Manje često su prijavljeni slučajevi ileusa (vidjeti dio 4.8). Stoga bolesnike kod kojih se pojavi zatvor treba pomno pratiti.

Hematološka toksičnost

Liječenje bortezomibom vrlo je često povezano s hematološkim toksičnostima (trombocitopenija, neutropenija i anemija). U ispitivanjima s bolesnicima s relapsom multiplog mijeloma liječenih s bortezomibom i s bolesnicima s prethodno neliječnim limfomom plaštenih stanica liječenih s bortezomibom u kombinaciji s rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR- CAP), jedna od najčešćih hematoloških toksičnosti bila je prolazna trombocitopenija. Trombociti su bili najniži na 11. dan svakog ciklusa liječenja bortezomibom i obično su se do sljedećeg ciklusa vratili na početno stanje. Nije bilo dokaza kumulativne trombocitopenije. U ispitivanjima multiplog

mijeloma s jednim lijekom najniža izmjerena srednja vrijednost broja trombocita bila je približno 40% početne vrijednosti a 50% u ispitivanju limfoma plaštenih stanica . U bolesnika s uznapredovalim mijelomom, težina trombocitopenije bila je povezana s brojem trombocita prije liječenja: kod početnog broja trombocita < 75 000/µl, 90% od 21 bolesnika imalo je ≤ 25 000/µl trombocita za vrijeme ispitivanja, uključujući njih 14% < 10 000/µl; nasuprot tome, kod početnog broja trombocita > 75 000/µl, samo 14% od 309 bolesnika imalo je ≤ 25 000/µl trombocita za vrijeme ispitivanja.

U bolesnika s limfomom plaštenih stanica (isptivanje LYM-3002), postojala je viša incidencija (56,7% naspram 5,8%) trombocitopenije stupnja ≥ 3 u skupini liječenoj bortezomibom (BR-CAP), u usporedbi sa skupinom koja nije liječena bortezomibom (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon [R-CHOP]). Dvije liječene skupine imale su sličnu ukupnu incidenciju događaja krvarenja svih stupnjeva (6,3% u BR-CAP skupini i 5,0% u R-CHOP skupini) kao i stupnja 3 i višeg za događaje krvarenja (BR-CAP: 4 bolesnika [1,7%]; R-CHOP: 3 bolesnika [1,2%]). U BR-CAP skupini, 22,5% bolesnika primilo je transfuzije trombocita u usporedbi s 2,9% bolesnika u R-CHOP skupini.

Gastrointestinalno i intracerebralno krvarenje bilo je prijavljeno u vezi s liječenjem bortezomibom. Stoga, broj trombocita potrebno je odrediti prije svake doze Bortezomiba Hospira. Liječenje lijekom Bortezomib Hospira mora se uskratiti kad je broj trombocita < 25 000/µl, a u slučaju kombinacije s melfalanom i prednizonom kad je broj trombocita ≤ 30 000/µl (vidjeti dio 4.2). Moguću korist od liječenja treba pažljivo ocijeniti u odnosu na rizik, osobito u slučaju umjerene do teške trombocitopenije i čimbenika rizika za krvarenje.

Za vrijeme liječenja lijekom Bortezomib Hospira potrebno je često određivati kompletnu i diferencijalnu krvnu sliku (KKS), uključujući broj trombocita. Transfuzija trombocita mora se uzeti u obzir kada je klinički prikladna (vidjeti dio 4.2).

U bolesnika s limfomom plaštenih stanica, zabilježena je prolazna reverzibilna neutropenija između ciklusa, bez dokaza kumulativne neutropenije. Neutrofili su bili najniži na 11. dan svakog ciklusa liječenja bortezomibom i obično su se vratili na početnu vrijednost do sljedećeg ciklusa. U ispitivanju LYM-3002, potpora u vidu faktora stimulacije kolonija primijenjena je na 78% bolesnika u BR-CAP skupini te na 61% bolesnika u R-CHOP skupini. Budući da bolesnici s neutropenijom imaju povećan rizik od infekcija, oni se moraju nadzirati na znakove i simptome infekcije, te što prije liječiti. Faktori stimulacije kolonija granulocita mogu se primijeniti za hematološku toksičnost sukladno lokalnoj standardnoj praksi. Profilaktička primjena faktora stimulacije kolonija granulocita mora se uzeti u obzir kod ponovljenih odgoda primjena ciklusa (vidjeti dio 4.2).

Reaktivacija virusa herpes zoster

U bolesnika koji se liječe lijekom Bortezomib Hospira preporučuje se antivirusna profilaksa.

U ispitivanju faze III kod bolesnika s prethodno neliječenim multiplim mijelomom, ukupna incidencija reaktivacije virusa herpes zoster bila je češća u bolesnika koji su primali bortezomib+melfalan+prednizon nego u onih koji su primali melfalan+prednizon (14% naspram 4%). U bolesnika s limfomom plaštenih stanica (ispitivanje LYM-3002), incidencija infekcije virusom herpes zoster bila je 6,7% u BR-CAP skupini i 1,2% u R-CHOP skupini (vidjeti dio 4.8).

Reaktivacija virusa hepatitisa B (HBV) i infekcija

Kada se rituksimab koristi u kombinaciji s lijekom Bortezomib Hospira, u bolesnika koji imaju rizik od infekcije s HBV-om, prije početka liječenja uvijek se mora provoditi probir na HBV. Nositelji hepatitisa B i bolesnici s hepatitisom B u anamnezi, moraju se strogo nadzirati na kliničke i laboratorijske znakove aktivne infekcije HBV-om tijekom i nakon kombiniranog liječenja rituksimabom i Bortezomiba Hospira. Mora se uzeti u obzir antivirusna profilaksa. Za više informacija pogledajte Sažetak opisa svojstava lijeka za rituksimab.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Vrlo rijetko su bili zabilježeni slučajevi John Cunningham (JC) virusne infekcije nepoznate uzročnosti, koji su rezultirali progresivnom multifokalnom leukoencefalopatijom (PML) i smrću kod bolesnika liječenih bortezomibom. Bolesnici kojima je dijagnosticirana PML, prethodno ili

konkomitantno su uzimali imunosupresivnu terapiju. Većina slučajeva PMLa bila je dijagnosticirana unutar 12 mjeseci od primjene prve doze bortezomiba. Bolesnike je potrebno redovito pratiti radi mogućnosti pojave novih ili pogoršanja postojećih neuroloških simptoma ili znakova koji mogu upućivati na PML, kao dio diferencijalne dijagnoze problema SŽS-a. Ako se sumnja na PML, bolesnika je potrebno uputiti specijalisti za PML, te započeti odgovarajuće dijagnostičke postupke za PML. Ukoliko je dijagnosticiran PML, liječenje lijekom Bortezomib Hospira treba prekinuti.

Periferna neuropatija

Liječenje bortezomibom vrlo je često povezano s perifernom neuropatijom, koja je pretežno senzorna. Međutim, prijavljeni su slučajevi teške motorne neuropatije sa ili bez senzorne periferne neuropatije. Incidencija periferne neuropatije povećava se u početku liječenja, a primijećeno je da je najveća tijekom 5. ciklusa.

Preporučuje se pažljivo praćenje bolesnika zbog simptoma neuropatije kao što su osjećaj žarenja, hiperestezija, hipoestezija, parestezija, nelagoda, neuropatska bol ili slabost.

U ispitivanju faze III uspoređena je intravenska primjena bortezomiba u odnosu na supkutanu primjenu, incidencija periferne neuropatije stupnja ≥ 2 bila je 24% u skupini sa supkutanom primjenom injekcije i 41% u intravenskoj skupini (p=0,0124). Periferna neuropatija stupnja ≥ 3 pojavila se kod 6% bolesnika u skupini liječenoj supkutano, u usporedbi sa 16% u skupini liječenoj intravenski (p=0,0264). Incidencija periferne neuropatije svih stupnjeva uz intravensku primjenu bortezomiba bila je niža u prethodnim ispitivanjima s bortezomibom primijenjenim intravenski, nego u ispitivanju MMY-3021.

Bolesnike kod kojih se pojavi nova ili im se pogorša postojeća periferna neuropatija mora se neurološki pregledati, a po potrebi im treba promijeniti dozu ili vremenski raspored primjene ili promijeniti put primjene na supkutani (vidjeti dio 4.2). Neuropatiju se liječilo potpornim mjerama i drugim terapijama.

U bolesnika koji primaju Bortezomib Hospira u kombinaciji s lijekovima za koje je poznato da su povezani s neuropatijom (npr. talidomidom), mora se razmotriti rano i redovito praćenje s neurološkom procjenom, simptoma neuropatije proizašlih tijekom liječenja, te se u obzir mora uzeti prikladno smanjenje doze ili prekid liječenja.

Uz perifernu neuropatiju, nekim nuspojavama može pridonijeti i autonomna neuropatija, kao što je posturalna hipotenzija i teški zatvor s ileusom. Podaci o autonomnoj neuropatiji i njezinom doprinosu tim nuspojavama su ograničeni.

Napadaji

Epileptički napadaji su manje često prijavljeni u bolesnika bez prethodnih epileptičkih napadaja ili epilepsije u anamnezi. Poseban nadzor je potreban u liječenju bolesnika s nekim od čimbenika rizika za nastanak epileptičkih napadaja.

Hipotenzija

Liječenje bortezomibom često je povezano s ortostatskom/posturalnom hipotenzijom. Većina nuspojava je blage do umjerene naravi i bilježe se tijekom cijelog liječenja. Bolesnici koji su razvili ortostatsku hipotenziju za vrijeme liječenja bortezomibom (injiciran intravenski) nisu imali znakove ortostatske hipotenzije prije liječenja bortezomibom. U većine je bolesnika bilo potrebno liječiti ortostatsku hipotenziju. Manjina bolesnika s ortostatskom hipotenzijom doživjela je sinkope. Ortostatska/posturalna hipotenzija nije bila akutno povezana s bolus infuzijom bortezomiba. Mehanizam ovog događaja nije poznat, premda djelomično može biti posljedica autonomne neuropatije. Autonomna neuropatija može biti povezana s bortezomibom ili bortezomib može pogoršati podležeće stanje kao što su dijabetička neuropatija ili neuropatija kod amiloidoze. Savjetuje se oprez kad se liječe bolesnici koji imaju sinkopu u anamnezi i primaju lijekove za koje se zna da su povezani s hipotenzijom ili koji su dehidrirani zbog rekurentnog proljeva ili povraćanja. Liječenje ortostatske/posturalne hipotenzije može uključivati prilagodbu antihipertenzivnih lijekova, rehidraciju ili primjenu mineralokortikoida i/ili simpatomimetika. Bolesnike se mora uputiti da potraže liječnički

savjet ako osjete simptome omaglice, ošamućenosti ili nesvjestice.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES, od engl. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome)

Bili su prijavljeni slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) kod bolesnika koji su primali bortezomib. PRES je rijetko neurološko stanje koje je često reverzibilno, brzo se razvija, a može biti predstavljeno napadajima, hipertenzijom, glavoboljom, letargijom, konfuzijom, sljepoćom i drugim poremećajima vida i neurološkim poremećajima. Za potvrdu dijagnoze koristi se prikaz mozga, po mogućnosti magnetska rezonanca (MRI, od engl. Magnetic Resonance Imaging). U bolesnika u kojih se razvije PRES, mora se prekinuti primjena Bortezomiba Hospira.

Zatajenje srca

Tijekom liječenja bortezomibom prijavljen je akutni razvoj ili egzacerbacija kongestivnog zatajenja srca i/ili novonastalo smanjenje ejekcijske frakcije lijevog ventrikula. Zadržavanje tekućine može biti predisponirajući čimbenik za pojavu znakova i simptoma zatajenja srca. Bolesnike s čimbenicima rizika za razvoj ili s postojećom bolešću srca mora se pomno pratiti.

Elektrokardiografske pretrage

U kliničkim ispitivanjima prijavljeni su izolirani slučajevi produljenja QT intervala, ali uzročno posljedična povezanost nije ustanovljena.

Plućni poremećaji

U rijetkim slučajevima prijavljena je akutna difuzna infiltrativna bolest pluća nepoznate etiologije, kao što je pneumonitis, intersticijska pneumonija, infiltracija pluća i akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) u bolesnika koji su primali bortezomib (vidjeti dio 4.8). Neki od tih događaja imali su smrtni ishod. Preporučuje se napraviti rendgenogram pluća prije liječenja, da posluži kao početni nalaz u slučaju mogućih plućnih promjena nakon liječenja.

U slučaju pojave novih ili pogoršanja postojećih plućnih simptoma (npr. kašalj, dispneja), bolesnicima se mora napraviti brza dijagnostička obrada, te ih je potrebno liječiti na odgovarajući način. Potrebno je razmotriti omjer koristi i rizika prije nastavka liječenja lijekom Bortezomib Hospira.

Tijekom kliničkog ispitivanja, dvoje bolesnika (od 2) koji su primali visoku dozu citarabina (2 g/m2 na dan) kontinuiranom infuzijom u trajanju od 24 sata s daunorubicinom i bortezomibom zbog relapsa akutne mijeloične leukemije umrla su od ARDS na početku liječenja, a ispitivanje je bilo prekinuto. Stoga se ne preporučuje ovaj specifični režim s istodobnom primjenom visokih doza citarabina (2g/m2 na dan) kontinuiranom infuzijom u trajanju od 24 sata.

Oštećenje bubrega

Bubrežne komplikacije česte su u bolesnika s multiplim mijelomom. Bolesnike s oštećenjem bubrega treba pomno pratiti (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Oštećenje jetre

Bortezomib metaboliziraju enzimi jetre. Izloženost bortezomibu povećana je u bolesnika s umjereno ili teško oštećenom jetrom; te bolesnike treba liječiti smanjenim dozama lijeka Bortezomib Hospira i pomno ih pratiti na znakove toksičnosti (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Jetrene reakcije

U rijetkim je slučajevima zabilježeno zatajenje jetre u bolesnika s ozbiljnim podležećim zdravstvenim stanjem koji su uz bortezomib istodobno primali druge lijekove. Druge prijavljene jetrene reakcije uključuju povišenje jetrenih enzima, hiperbilirubinemiju i hepatitis. Takve promjene mogu biti reverzibilne nakon prekida liječenja bortezomibom (vidjeti dio 4.8).

Sindrom lize tumora

Budući da je bortezomib citotoksično sredstvo i može brzo uništiti zloćudne plazma stanice i stanice limfoma plaštenih stanica, mogu se pojaviti komplikacije zbog sindroma lize tumora. Rizik od sindroma lize tumora postoji u bolesnika s velikom tumorskom masom prije liječenja. Te je bolesnike

potrebno pomno pratiti i poduzeti odgovarajuće mjere opreza.

Istodobno primijenjeni lijekovi

Bolesnike treba pomno pratiti kada primaju Bortezomib Hospira u kombinaciji s jakim inhibitorima enzima CYP3A4. Potreban je oprez kad se Bortezomib Hospira kombinira sa supstratima enzima CYP3A4 ili CYP2C19 (vidjeti dio 4.5).

Potrebno je potvrditi normalnu funkciju jetre i s oprezom pristupiti bolesnicima koji uzimaju oralne hipoglikemike (vidjeti dio 4.5).

Reakcije koje bi mogle biti posredovane imunokompleksima

Manje su često prijavljene reakcije koje bi mogle biti posredovane imunokompleksima, kao što su reakcija tipa serumske bolesti, poliartritis s osipom i proliferativni glomerulonefritis. Primjena bortezomiba mora se prekinuti ako se pojave ozbiljne reakcije.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

In vitro ispitivanja pokazuju da je bortezomib slabi inhibitor izoenzima citokroma P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Na osnovi ograničenog doprinosa (7%) enzima CYP2D6 metabolizmu bortezomiba, ne očekuje se da će fenotip slabog CYP2D6 metabolizatora utjecati na cjelokupnu raspoloživost bortezomiba.

Ispitivanje interakcija lijekova kojim se procjenjivao učinak ketokonazola, jakog CYP3A4 inhibitora na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), pokazalo je prosječno povećanje AUC bortezomiba za 35% (CI90% [1,032 do 1,772]) na temelju podataka o 12 bolesnika. Stoga je potrebno pomno pratiti bolesnike kad im se daje bortezomib u kombinaciji s jakim inhibitorima enzima CYP3A4 (npr. ketokonazol, ritonavir).

U ispitivanju interakcija lijekova kojim se procjenjivao učinak omeprazola, jakog inhibitora CYP2C19 na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), nije bilo značajnog učinka na farmakokinetiku bortezomiba na temelju podataka o 17 bolesnika.

Ispitivanje interakcija lijekova kojim se procjenjivao učinak rifampicina, jakog CYP3A4 induktora, na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), pokazalo je prosječno smanjenje AUC-a bortezomiba za 45% na temelju podataka o 6 bolesnika. Stoga se ne preporučuje istodobna primjena bortezomiba i jakih induktora enzima CYP3A4 (npr. rifampicina, karbamazepina, fenitoina, fenobarbitala i gospine trave), jer djelotvornost može biti smanjena.

U istom ispitivanju interakcija lijekova u kojem se procjenjivao učinak deksametazoma, slabijeg induktora CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), nije bilo značajnog učinka na farmakokinetiku bortezomiba na temelju podataka o 7 bolesnika.

Ispitivanje interakcija lijekova u kojem se procjenjivao učinak melfalana i prednizona na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), pokazalo je srednje povećanje AUC-a bortezomiba od 17% na temelju podataka o 21 bolesniku. To se ne smatra klinički značajnim.

Tijekom kliničkih ispitivanja, hipoglikemija je bila manje često, a hiperglikemija često zabilježena u bolesnika s dijabetesom koji su primali oralne hipoglikemike. U bolesnika na terapiji oralnim antidijabeticima koji se liječe lijekom Bortezomib Hospira može biti potrebno pomno praćenje razine glukoze u krvi i prilagodba doze antidijabetika.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Kontracepcija u muškaraca i žena

Bolesnice reproduktivne dobi i muški bolesnici moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i do 3 mjeseca nakon liječenja.

Trudnoća

Nema dostupnih kliničkih podataka o izloženosti bortezomibu tijekom trudnoće. Teratogeni potencijal bortezomiba nije u potpunosti istražen.

U nekliničkim ispitivanjima bortezomib nije imao učinke na embrionalno/fetalni razvoj štakora i kunića pri najvišim dozama koje su ženke mogle podnijeti. Nisu provedena ispitivanja na životinjama koja bi utvrdila učinak bortezomiba na porod i postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Bortezomib Hospira se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje lijekom Bortezomib Hospira. Ako se Bortezomib Hospira primjenjuje tijekom trudnoće ili ako bolesnica zatrudni za vrijeme primanja ovog lijeka, bolesnicu se mora upozoriti na mogući rizik za fetus.

Talidomid je poznata za ljude teratogena djelatna tvar koja uzrokuje teška po život opasna prirođena oštećenja. Talidomid je kontraindiciran tijekom trudnoće i u žena s reproduktivnim potencijalom osim ako nisu zadovoljeni svi uvjeti talidomidskog programa prevencije trudnoće. Bolesnici koji primaju Bortezomib Hospira u kombinaciji s talidomidom moraju se pridržavati programa prevencije trudnoće za talidomid. Za dodatne informacije pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka za talidomid.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se bortezomib u majčino mlijeko. Zbog mogućnosti ozbiljnih nuspojava u dojene djece, za vrijeme liječenja lijekom Bortezomib Hospira potrebno je prekinuti dojenje.

Plodnost

Nisu provedena ispitivanja utjecaja lijeka Bortezomib Hospira na plodnost (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Bortezomib Hospira može umjereno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bortezomib Hospira može vrlo često biti povezan s umorom, često s omaglicom, manje često sa sinkopom i često s ortostatskom/posturalnom hipotenzijom ili zamagljenim vidom. Stoga bolesnici moraju biti oprezni kad upravljaju vozilima ili rade sa strojevima (vidjeti dio 4.8).

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Ozbiljne nuspojave koje su manje često bile prijavljene tijekom liječenja bortezomibom uključuju zatajenje srca, sindrom lize tumora, plućnu hipertenziju, sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije, akutne difuzne infiltrativne plućne poremećaje i rijetku autonomnu neuropatiju. Najčešće prijavljene nuspojave tijekom liječenja bortezomibom jesu mučnina, proljev, konstipacija, povraćanje, umor, pireksija, trombocitopenija, anemija, neutropenija, periferna neuropatija (uključujući senzornu), glavobolja, parestezija, smanjeni apetit, dispneja, osip, herpes zoster i mijalgija.

Tablični sažetak nuspojava

Multipli mijelom

Za nuspojave u Tablici 7 ispitivači su smatrali da postoji barem mogućnost ili vjerojatnost uzročno- posljedične povezanosti s bortezomibom. Ove nuspojave temelje se na integriranom setu podataka od 5476 bolesnika od kojih je 3996 bilo liječeno bortezomibom u dozi 1,3 mg/m2 te je uvršteno u Tablicu 7. Sveukupno, bortezomib je primijenjen za liječenje multiplog mijeloma u 3974 bolesnika.

Nuspojave u daljnjem tekstu navedene su prema klasifikaciji organskih sustava i skupini učestalosti. Učestalost se definira kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Temelj za izradu tablice 7 bila je verzija 14.1 MedDRAe.

Također su uključene nuspojave zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet, a koje nisu bile primijećene u kliničkim ispitivanjima.

Tablica 7: Nuspojave u bolesnika s multiplim mijelomom liječenih bortezomibom kao jedinim lijekom ili u kombinaciji

Klasifikacija

 

 

organskih

Incidencija

Nuspojava

sustava

 

 

Infekcije i infestacije

Često

herpes zoster (uključujući diseminirani

 

 

i oftalmički), pneumonija*, herpes

 

 

simpleks*, gljivična infekcija*

 

Manje često

infekcija*, bakterijske infekcije*,

 

 

virusne infekcije *, sepsa (uključujući

 

 

septički šok)*, bronhopneumonija,

 

 

infekcija virusom herpesa*, herpetični

 

 

meningoencefalitis#, bakterijemija

 

 

(uključujući stafilokoknu), hordeolum

 

 

(ječmenac), influenca, celulitis,

 

 

infekcija povezana s proizvodom,

 

 

kožna infekcija*, infekcija uha*,

 

 

infekcija stafilokokom, infekcija zuba*

 

Rijetko

meningitis (uključujući bakterijski),

 

 

infekcija Epstein-Barrovim virusom,

 

 

genitalni herpes, tonzilitis, mastoiditis,

 

 

sindrom umora nakon virusa

Dobroćudne, zloćudne i

Rijetko

zloćudna novotvorina, plazmocitna

nespecificirane novotvorine

 

leukemija, karcinom renalnih stanica,

(uključujući ciste i polipe)

 

izraslina, Mycosis fungoides,

 

 

dobroćudna novotvorina*

Poremećaji krvi i limfnog

Vrlo često

trombocitopenija *, neutropenija *,

sustava

 

anemija*

 

Često

leukopenija*, limfopenija*

 

 

 

 

Manje često

pancitopenija*, febrilna neutropenija,

 

 

koagulopatija*, leukocitoza*,

 

 

limfadenopatija, hemolitička anemija#

 

Rijetko

diseminirana intravaskularna

 

 

koagulacija, trombocitoza*, sindrom

 

 

hiperviskoznosti, nespecificirani

 

 

poremećaj trombocita,

 

 

trombocitopenijska purpura,

 

 

nespecificirani poremećaj krvi,

 

 

hemoragijska dijateza, limfocitna

 

 

infiltracija

Poremećaji imunološkog

Manje često

angioedem#, preosjetljivost*

sustava

 

 

 

Rijetko

anafilaktički šok, amiloidoza, reakcija

 

 

tipa III posredovana

 

 

imunokompleksima

Endokrini poremećaji

Manje često

Cushingov sindrom*, hipertireoza*,

 

 

neadekvatno lučenje antidiuretskog

 

 

hormona

 

Rijetko

hipotireoza

Poremećaji metabolizma i

Vrlo često

smanjeni apetit

prehrane

 

 

 

 

dehidracija, hipokalijemija*,

 

Često

hiponatrijemija*, abnormalna glukoza u

 

 

krvi*, hipokalcijemija*, abnormalni

 

 

enzimi*

 

Manje često

sindrom lize tumora, izostanak

 

 

uspješnog rasta*, hipomagenzijemija*,

 

 

hipofosfatemija*, hiperkalijemija*,

 

 

hiperkalcijemija*, hipernatrijemija*,

 

 

abnormalna mokraćna kiselina*,

 

 

dijabetes melitus*, zadržavanje

 

 

tekućine

 

Rijetko

hipermagnezijemija*, acidoza,

 

 

neravnoteža elektrolita*,

 

 

preopterećenje tekućinom,

 

 

hipokloremija*, hipovolemija,

 

 

hiperkloremija*, hiperfosfatemija*,

 

 

poremećaj metabolizma, nedostatak

 

 

vitamina B kompleksa, nedostatak

 

 

vitamina B12, giht, pojačani apetit,

 

 

netolerancija alkohola

Psihijatrijski poremećaji

Često

poremećaji i smetnje raspoloženja*,

 

 

anksiozni poremećaj*, poremećaji i

 

 

smetnje spavanja*

 

Manje često

mentalni poremećaj*, halucinacije*,

 

 

psihotični poremećaj*, konfuzija*,

 

 

nemir

 

Rijetko

suicidne misli*, poremećaj prilagodbe,

 

 

delirij, smanjen libido

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često

neuropatije*, periferna senzorna

 

 

neuropatija, disestezija*, neuralgija*

 

Često

motorna neuropatija*, gubitak svijesti

 

 

(uključujući sinkopu), omaglica*,

 

 

disgeuzija*, letargija, glavobolja*

 

Manje često

tremor, periferna senzorno-motorna

 

 

neuropatija, diskinezija*, smetnje

 

 

koordinacije i ravnoteže u malom

 

 

mozgu *, gubitak pamćenja

 

 

(isključujući demenciju)*,

 

 

encefalopatija*, sindrom posteriorne

 

 

reverzibilne encefalopatije#,

 

 

neurotoksičnost, poremećaji s

 

 

epileptičkim napadajima*,

 

 

postherpetička neuralgija, poremećaj

 

 

govora*, sindrom nemirnih nogu,

 

 

migrena, išijas, poremećaj pozornosti,

 

 

abnormalni refleksi*, parosmija

 

Rijetko

cerebralno krvarenje*, intrakranijalno

 

 

krvarenje (uključujući

 

 

subarahnoidalno)*, edem mozga,

 

 

tranzitorna ishemijska ataka, koma,

 

 

neravnoteža autonomnog živčanog

 

 

sustava, autonomna neuropatija,

 

 

kranijalna paraliza*, paraliza*, pareza*,

 

 

presinkopa, sindrom moždanog debla,

 

 

cerebrovaskularni poremećaj, lezije

 

 

korijena živca, psihomotorna

 

 

hiperaktivnost, kompresija kralježnične

 

 

moždine, nespecificirani kognitivni

 

 

poremećaj, motorna disfunkcija,

 

 

nespecificirani poremećaj živčanog

 

 

sustava, radikulitis, slinjenje, hipotonija

Poremećaji oka

Često

oticanje oka*, abnormalan vid*,

 

 

konjunktivitis*

 

Manje često

krvarenje u oku*, infekcija kapka*,

 

 

upala oka*, diplopija, suho oko*,

 

 

iritacija oka*, bol u oku, pojačano

 

 

suzenje, iscjedak iz oka

 

Rijetko

kornelane lezije*, egzoftalmus,

 

 

retinitis, skotom, nespecificirani

 

 

poremećaj oka (uključujući kapak),

 

 

stečeni dakrioadenitis, fotofobija,

 

 

fotopsija, optička neuropatija#, različiti

 

 

stupnjevi oštećenja vida (do sljepoće)*

Poremećaji uha i labirinta

Često

vrtoglavica*

 

Manje često

disakuzija (uključujući tinitus)*,

 

 

oštećenje sluha (do i uključujući

 

 

gluhoću), nelagoda u uhu*

 

Rijetko

krvarenje u uhu, vestibularni neuronitis,

 

 

nespecificirani poremećaj uha

Srčani poremećaji

Manje često

tamponada srca#, kardiopulmonalni

 

 

arest *, fibrilacija srca (uključujući

 

 

atrijsku), srčano zatajenje (uključujući

 

 

lijevo i desno ventrikularno)*,

 

 

aritmija*, tahikardija*, palpitacije,

 

 

angina pektoris, perikarditis

 

 

(uključujući perikardijalni izljev)*,

 

 

kardiomiopatija*, ventrikularna

 

 

disfunkcija*, bradikardija

 

Rijetko

undulacija atrija, infarkt miokarda*,

 

 

atrioventrikularni blok*,

 

 

kardiovaskularni poremećaj

 

 

(uključujući kardiogeni šok), Torsade

 

 

de pointes, nestabilna angina,

 

 

poremećaji srčanih zalistaka*,

 

 

insuficijencija koronarnih arterija,

 

 

sinusni arest

Krvožilni poremećaji

Često

hipotenzija*, ortostatska hipotenzija,

 

 

hipertenzija*

 

Manje često

cerebrovaskularni događaj#, duboka

 

venska tromboza*, krvarenje*,

 

 

tromboflebitis (uključujući površinski),

 

 

kolaps cirkulacije (uključujući

 

 

hipovolemijski šok), flebitis, crvenilo

 

 

uz osjećaj vrućine*, hematomi

 

 

(uključujući perirenalne)*, slaba

 

 

periferna cirkulacija*, vaskulitis,

 

 

hiperemija (uključujući okularnu*)

 

Rijetko

periferna embolija, limfedem, bljedoća,

 

 

eritromelalgija, vazodilatacija,

 

 

diskoloracija vena, venska

 

 

insuficijencija

Poremećaji dišnog sustava,

Često

dispneja*, epistaksa, infekcija

prsišta i sredoprsja

 

gornjih/donjih dišnih puteva*, kašalj*

 

 

plućna embolija, pleuralni izljev, plućni

 

Manje često

edem (uključujući akutni), plućno

 

 

alveolarno krvarenje#, bronhospazam,

 

 

kronična opstruktivna bolest pluća*,

 

 

hipoksemija*, kongestija dišnih

 

 

puteva*, hipoksija, pleuritis*, štucanje,

 

 

rinoreja, disfonija, piskanje

 

Rijetko

Respiratorno zatajenje, akutni

 

 

respiratorni distres sindrom, apneja,

 

 

pneumotoraks, atelektaza, plućna

 

 

hipertenzija, hemoptiza,

 

 

hiperventilacija, ortopneja,

 

 

pneumonitis, respiratorna alkaloza,

 

 

tahipneja, plućna fibroza, bronhijalni

 

 

poremećaj*, hipokapnija*, intersticijska

 

 

bolest pluća, infitracija pluća, stezanje

 

 

u grlu, suhoća grla, povećana sekrecija

 

 

gornjih dišnih puteva, iritacija grla,

 

 

sindrom gornjih dišnih puteva koji je

 

 

uzrok kašlja

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često

mučnina i simptomi povraćanja*,

 

 

proljev*, konstipacija

 

Često

gastrointestinalno krvarenje

 

 

(uključujući mukozno)*, dispepsija,

 

 

stomatitis*, distenzija abdomena,

 

 

orofaringealna bol*, bolovi u

 

 

abdomenu (uključujući

 

 

gastrointestinalnu bol i bol slezene)*,

 

 

poremećaj u ustima*, flatulencija

 

Manje često

pankreatitis (uključujući kronični) *,

 

 

hematemeza, oticanje usnica*,

 

 

gastrointestinalna opstrukcija

 

 

(uključujući ileus)*, nelagoda u

 

 

abdomenu, ulceracije u ustima*,

 

 

enteritis*, gastritis*, krvarenje desni,

 

 

gastroezofagealna refluksna bolest*,

 

 

kolitis (uključujući Clostridium

 

 

difficile)*, ishemijski kolitis#,

 

 

gastrointestinalna upala*, disfagija,

 

 

sindrom iritabilnog crijeva,

 

 

nespecificirani gastrointestinalni

 

 

poremećaj, obložen jezik, poremećaj

 

 

gastrointestinalnog motiliteta*,

 

 

poremećaj žlijezda slinovnica*

 

Rijetko

akutni pankreatitis, peritonitis*, edem

 

 

jezika*, ascites, ezofagitis, heilitis,

 

 

fekalna inkontinencija, atonija analnog

 

 

sfinktera, fekalom*, gastrointestinalna

 

 

ulceracija i perforacija*, gingivalna

 

 

hipertrofija, megakolon, rektalni

 

 

iscjedak, orofaringealni mjehurići*, bol

 

 

usnica, periodontitis, analna fisura,

 

 

promjene uobičajenog rada crijeva,

 

 

proktalgija, abnormalna stolica

Poremećaji jetre i žuči

Često

abnormalni jetreni enzimi*

 

Manje često

hepatotoksičnost (uključujući

 

 

poremećaj jetre), hepatitis*, kolestaza

 

Rijetko

zatajenje jetre, hepatomegalija, Budd-

 

 

Chiarijev sindrom, citomegalovirusni

 

 

hepatitis, krvarenje jetre, kolelitijaza

Poremećaji kože i

Često

osip*, pruritus*, eritem, suha koža

potkožnog tkiva

Manje često

multiformni eritem, urtikarija, akutna

 

 

febrilna neutrofilna dermatoza,

 

 

izbijanje kožnih promjena uzrokovano

 

 

toksičnim učinkom lijeka, toksična

 

 

epidermalna nekroliza#, Stevens-

 

 

Johnsonov sindrom#, dermatitis*,

 

 

poremećaj dlake*, petehije, ekhimoza,

 

 

lezije kože, purpura, kožna masa*,

 

 

psorijaza, hiperhidroza, noćno znojenje,

 

 

dekubitalni ulkus#, akne*, blister*,

 

 

poremećaj pigmentacije*

 

Rijetko

kožna reakcija, Jessnerova limfocitna

 

 

infiltracija, sindrom palmarno plantarne

 

 

eritrodisestezije (sindrom šaka stopalo),

 

 

potkožno krvarenje, Livedo reticularis,

 

 

kožna induracija, papule, reakcija

 

 

fotoosjetljivosti, seboreja, hladan znoj,

 

 

nespecificirani kožni poremećaj,

 

 

eritroza, kožni čirevi, poremećaj

 

 

noktiju

Poremećaji mišićno-koštanog

Vrlo često

mišićno-koštana bol*

sustava i vezivnog tkiva

 

 

 

Često

mišićni spazmi*, bol u ekstremitetima,

 

 

mišićna slabost

 

Manje često

mišićni trzaji, oticanje zglobova,

 

 

artritis*, ukočenost zglobova,

 

 

miopatije*, osjećaj težine

 

Rijetko

rabdomioliza, sindrom

 

 

temporomandibularnog zgloba, fistula,

 

 

izljev u zglobovima, bol u čeljusti,

 

 

poremećaj kostiju, infekcije i upale

 

 

mišićno koštanog sustava i vezivnog

 

 

tkiva*, sinovijalna cista

Poremećaji bubrega i

Često

oštećenje bubrega *

mokraćnog sustava

 

 

 

Manje često

akutno zatajenje bubrega, kronično

 

 

zatajenje bubrega*, infekcija

 

 

mokraćnog sustava*, znakovi i

 

 

simptomi mokraćnog sustava*,

 

 

hematurija*, retencija mokraće,

 

 

poremećaj mokrenja*, proteinurija,

 

 

azotemija, oligurija*, polakizurija

 

Rijetko

iritacija mjehura

Poremećaji reproduktivnog

Manje često

vaginalno krvarenje, genitalna bol*,

sustava i dojki

 

erektilna disfunkcija

 

Rijetko

poremećaj testisa*, prostatitis,

 

 

poremećaj dojki u žena, osjetljivost

 

 

epididimisa, epididimitis, bol u zdjelici,

 

 

ulceracija na vulvi

Prirođeni, obiteljski i genetski

Rijetko

aplazija, gastrointestinalne

poremećaji

 

malformacije, ihtioza

Opći poremećaji i reakcije na

Vrlo često

pireksija*, umor, astenija

mjestu primjene

 

 

 

Često

edemi (uključujući periferne), zimica,

 

 

bol*, malaksalost*

 

Manje često

pogoršanje općeg fizičkog zdravlja*,

 

 

edem lica*, reakcija na mjestu

 

 

injiciranja*, poremećaj sluznice*, bol u

 

 

prsištu, poremećaj hodanja, osjećaj

 

 

hladnoće, ekstravazacija*, komplikacije

 

 

povezane s kateterom*, promjene

 

 

žeđi*, nelagoda u prsištu, osjećaj

 

 

promjene temperature tijela*, bol na

 

 

mjestu injiciranja*

 

Rijetko

smrt (uključujući iznenadnu),

 

 

multiorgansko zatajenje, krvarenje na

 

 

mjestu injiciranja*, hernija (uključujući

 

 

hijatus)*, poremećaj cijeljenja*, upala,

 

 

flebitis na mjestu injiciranja*,

 

 

osjetljivost, ulkus, iritabilnost, bol u

 

 

prsištu ne-srčanog porijekla, bol na

 

 

mjestu katetera, osjećaj stranog tijela

Pretrage

Često

smanjena težina

 

Manje često

hiperbilirubinemija*, abnormalan nalaz

 

 

proteina*, povećana težina, abnormalan

 

 

krvni nalaz*, povišen C-reaktivni

 

 

protein

 

Rijetko

abnormalni plinovi u krvi*,

 

 

abnormalnosti elektrokardiograma

 

 

(uključujući QT produljenje)*,

 

 

abnormalan međunarodni normalizirani

 

 

omjer (INR)*, snižen pH želuca,

 

 

povećana agregacija trombocita,

 

 

povišen troponin I, identifikacija virusa

 

 

i serologija*, abnormalan nalaz urina*

Ozljede, trovanja i proceduralne

Manje često

pad, kontuzija

komplikacije

 

 

 

Rijetko

reakcije transfuzije, lomovi*,

 

 

tresavica*, ozljeda lica, ozljeda

 

 

zgloba*, opekline, laceracija,

 

 

proceduralna bol, radijacijske ozljede*

Operativni i medicinski postupci

Rijetko

aktivacija makrofaga

* Grupiranje više od jednog MedDRA

preporučenog izraza.

 

# Nuspojave nakon stavljanja lijeka u promet

 

_____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

Limfom plaštenih stanica (MCL)

Sigurnosni profil bortezomiba u 240 bolesnika s MCLom liječenih s 1,3 mg/m2 bortezomiba u kombinaciji s rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP), naspram 242 bolesnika liječena rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i prednizonom [R-CHOP] bio je relativno sukladan onom zapaženom u bolesnika s multiplim mijelomom s glavnim razlikama koje su opisane ispod. Dodatne identificirane nuspojave povezane s primjenom kombiniranog liječenja (BR-CAP) bile su infekcija hepatitisom B (< 1%) i ishemija miokarda (1,3%). Slične incidencije ovih događaja u obje skupine, ukazale su na to da se ove nuspojave ne mogu pripisati samom bortezomibu. Značajne razlike u populaciji bolesnika s limfomom plaštenih stanica kada se usporede s ispitivanjima s bolesnicima s multiplim mijelomom bile su ≥ 5% viša incidencija hematoloških nuspojava (neutropenija, trombocitopenija, leukopenija, anemija, limfopenija), periferna senzorna neuropatija, hipertenzija, pireksija, pneumonija, stomatitis i poremećaji dlakavosti. Nuspojave identificirane poput onih s incidencijom ≥ 1%, slične ili veće incidencije u BR-CAP skupini s barem mogućom ili vjerojatnom uzročnom povezanošću s komponentama skupine BR-CAP, navedene su u Tablici 8 ispod. Također su uključene nuspojave identificirane u skupini BR-CAP za koje su ispitivači smatrali da imaju barem moguću ili vjerojatnu uzročnu povezanost s bortezomibom na temelju podataka iz prošlosti u ispitivanjima multiplog mijeloma.

Nuspojave u daljnjem tekstu navedene su prema klasifikaciji organskih sustava i skupini učestalosti. Učestalost se definira kao: vrlo često (1/10); često (1/100 i < 1/10); manje često (1/1000 i < 1/100); rijetko (1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Temelj za izradu tablice 8 bila je verzija 16 MedDRAe.

Tablica 8: Nuspojave u bolesnika s limfomom plaštenih stanica liječenih s BR-CAP

Klasifikacija

Incidencija

Nuspojava

organskih sustava

 

 

 

 

 

Infekcije i infestacije

Vrlo često

pneumonija*

 

Često

sepsa (uključujući septički šok)*, herpes zoster

 

 

(uključujući diseminirani i oftalmički), infekcija virusom

 

 

herpesa*, bakterijske infekcije*, infekcija gornjih/donjih

 

 

dišnih puteva*, gljivična infekcija*, herpes simpleks*

 

Manje često

hepatitis B, infekcija*, bronhopneumonija

Poremećaji krvi i

Vrlo često

trombocitopenija*, febrilna neutropenija, neutropenija*,

limfnog sustava

 

leukopenija*, anemija*, limfopenija*

 

Manje često

pancitopenija*

Poremećaji

Često

preosjetljivost*

imunološkog

Manje često

anafilaktička reakcija

sustava

 

 

Poremećaji

Vrlo često

smanjeni apetit

metabolizma i

Često

hipokalijemija *, abnormalna vrijednost glukoze u krvi*,

prehrane

 

hiponatrijemija*, dijabetes melitus*, retencija tekućine

 

Manje često

sindrom lize tumora

 

 

 

Psihijatrijski

Često

poremećaji i smetnje spavanja*

poremećaji

 

 

Poremećaji živčanog

Vrlo često

periferna senzorna neuropatija, disestezija*, neuralgija*

sustava

Često

neuropatije*, motorna neuropatija*, gubitak svijesti

 

 

(uključujući sinkopu), encefalopatija*, periferna

 

 

senzorno-motorna neuropatija, omaglica*, disgeuzija*,

 

 

autonomna neuropatija

 

Manje često

neravnoteža autonomnog živčanog sustava

Poremećaji oka

Često

abnormalan vid*

Poremećaji uha i

Često

disakuzija (uključujući tinitus)*

labirinta

 

 

 

Manje često

vrtoglavica*, oštećenje sluha (do i uključujući gluhoću)

Srčani poremećaji

Često

fibrilacija srca (uključujući atrijsku), aritmija*, srčano

 

 

zatajenje (uključujući lijevo i desno ventrikularno)*,

 

 

ishemija miokarda, ventrikularna disfunkcija*

 

Manje često

kardiovaskularni poremećaj (uključujući kardiogeni šok)

Krvožilni poremećaji

Često

hipertenzija*, hipotenzija*, ortostatska hipotenzija

 

 

 

Poremećaji dišnog

Često

dispneja*, kašalj*, štucanje

sustava, prsišta i

Manje često

akutni respiratorni distres sindrom, plućna embolija,

sredoprsja

 

pneumonitis, plućna hipertenzija, plućni edem

 

 

(uključujući akutni)

Poremećaji probavnog

Vrlo često

mučnina i simptomi povraćanja*, proljev *, stomatitis*,

sustava

 

konstipacija

 

Često

gastrointestinalno krvarenje (uključujući mukozno)*,

 

 

distenzija abdomena, dispepsija, orofaringealna bol *,

 

 

gastritis*, ulceracije u ustima*, nelagoda u abdomenu,

 

 

disfagija, gastrointestinalna upala*, bol u abdomenu

 

 

(uključujući gastrointestinalnu bol i bol slezene)*,

 

 

poremećaj u ustima*

 

Manje često

kolitis (uključujući clostridium difficile)*

Poremećaji jetre i žuči

Često

hepatotoksičnost (uključujući poremećaj jetre)

 

Manje često

zatajenje jetre

Poremećaji kože i

Vrlo često

poremećaj dlakavosti*

potkožnog tkiva

Često

svrbež*, dermatitis*, osip*

 

 

 

Poremećaji mišićno-

Često

mišićni spazmi*, mišićno-koštana bol*, bol u

koštanog sustava i

 

ekstremitetima

vezivnog tkiva

 

 

Poremećaji bubrega i

Često

infekcija mokraćnog sustava*

mokraćnog sustava

 

 

Opći poremećaji i

Vrlo često

pireksija*, umor, astenija

reakcije na mjestu

Često

edem (uključujući periferni), zimica, reakcija na mjestu

primjene

 

injekcije*, malaksalost*

Pretrage

Često

hiperbilirubinemija*, abnormalan nalaz analize

 

 

proteina*, smanjena težina, povećana težina

*Grupiranje više od jednog MedDRA preporučenog izraza.

Opis odabranih nuspojava

Reaktivacija virusa herpes zoster

Multipli mijelom

Antivirusna profilaksa se primijenila u 26% bolesnika u skupini koja je primala B+M+P. Incidencija herpes zostera u skupini bolesnika koja je primala B+M+P bila je 17% u onih kojima se nije primijenila antivirusna profilaksa, u usporedbi s 3% bolesnika kojima se primijenila antivirusna profilaksa.

Limfom plaštenih stanica

Antivirusna profilaksa bila je primijenjena u 137 od 240 bolesnika (57%) u BR-CAP skupini. Incidencija herpes zostera među bolesnicima u BR-CAP skupini bila je 10,7% za bolesnike kojima nije bila primijenjena antivirusna profilaksa u usporedbi s 3,6% za bolesnike kojima je primijenjena antivirusna profilaksa (vidjeti dio 4.4).

Reaktivacija virusa hepatitisa B (HBV) i infekcija

Limfom plaštenih stanica

Infekcija HBVom sa smrtonosnim ishodima pojavila se kod 0,8% (n=2) bolesnika u skupini koja nije liječena bortezomib (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon; R-CHOP ) i u 0,4% (n=1) bolesnika koji su primali bortezomib u kombinaciji s rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP). Ukupna incidencija infekcija hepatitisom B bila je slična u bolesnika liječenih s BR-CAP i liječenih s R-CHOP (0,8% odnosno 1,2%).

Periferna neuropatija u kombiniranim režimima

Multipli mijelom

U ispitivanjima u kojima je bortezomib bio primijenjen kao uvodno liječenje u kombinaciji s deksametazonom (ispitivanje IFM-2005-01), i deksametazonom-talidomidom (ispitivanje MMY- 3010), incidencija periferne neuropatije u kombiniranim režimima prikazana je u tablici dolje:

Tablica 9: Incidencija periferne neuropatije tijekom uvodnog liječenja u odnosu na toksičnost i prekid liječenja radi periferne neuropatije

 

IFM-2005-01

MMY-3010

 

 

VDDx

BDx

TDx

 

BTDx

 

(N=239)

(N=239)

(N=126)

 

(N=130)

Incidencija PN (%)

 

 

 

 

 

Svi stupnjevi PN

 

≥ Stupanj 2 PN

 

≥ Stupanj 3 PN

< 1

 

Prekid radi PN (%)

< 1

VDDx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon; BDx=bortezomib, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon; BTDx=bortezomib, talidomid, deksametazon; PN=periferna neuropatija

Napomena: Periferna neuropatija je uključila preferirane termine: periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija, periferna senzorna neuropatija i polineuropatija.

Limfom plaštenih stanica

U ispitivanju LYM-3002 u kojem je bortezomib primijenjen s rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (R-CAP),incidencija periferne neuropatije u kombiniranim režimima prikazana je u tablici ispod:

Tablica 10: Incidencija periferne neuropatije u ispitivanju LYM-3002 prema toksičnosti i prekidu liječenja radi periferne neuropatije

 

BR-CAP

R-CHOP

 

 

 

 

(N=240)

(N=242)

 

Incidencija PN (%)

 

 

 

Svi stupnjevi PN

 

≥ Stupanj 2 PN

 

≥ Stupanj 3 PN

 

Prekid radi PN (%)

< 1

 

BR-CAP=bortezomib, rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin i prednizon; R-CHOP= rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon; PN=periferna neuropatija

Periferna neuropatija uključila je preporučene izraze: periferna senzorna neuropatija, periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija i periferna senzomotorna neuropatija

Stariji bolesnici s MCL-om

42,9% i 10,4% bolesnika u BR-CAP skupini bilo je u dobi unutar raspona 65-74 godina odnosno ≥ 75 godina starosti. Iako su bolesnici u dobi od ≥ 75 godina, podnosili lošije i BR-CAP i R-CHOP, stopa ozbiljnih nuspojava u BR-CAP skupini bila je 68%, u usporedbi s 42% u R-CHOP skupini.

Primjetne razlike sigurnosnog profila bortezomiba primjenjenog kao monoterapija supkutano u odnosu na intravensku primjenu

U ispitivanju faze III bolesnici koji su primili bortezomib supkutano u odnosu na intravensku primjenu, imali su 13% manju ukupnu incidenciju nuspojava stupnja toksičnosti 3 ili više, koje su proizašle iz liječenja i 5% manju incidenciju prekida primjene bortezomiba. Ukupna incidencija proljeva, gastrointestinalne i abdominalne boli, astenijskih stanja, infekcija gornjih dišnih putova i perifernih neuropatija, bila je 12%-15% niža u skupini supkutane primjene nego u intravenskoj skupini. Dodatno, incidencija perifernih neuropatija stupnja 3 ili više bila je 10% niža, a stopa prekida primjene zbog perifernih neuropatija bila je 8% niža za supkutanu skupinu u usporedbi s intravenskom skupinom.

Šest posto bolesnika imalo je nuspojave na mjestu supkutane primjene, uglavnom crvenilo. Medijan od 6 dana bio je potreban za prolazak nuspojave, a kod dvoje bolesnika bila je potrebna promjena doze. Dvoje (1%) bolesnika imalo je teške reakcije; 1 slučaj pruritusa i 1 slučaj crvenila.

Incidencija smrti za vrijeme liječenja bila je 5% u skupini liječenoj supkutano a 7% u skupini liječenoj intravenski. Incidencija smrti od “Progresivne bolesti” bila je 18% u supkutanoj skupini i 9% u intravenskoj skupini.

Ponavljanje liječenja u bolesnika s relapsom multiplog mijeloma

U ispitivanju u kojem se liječenje bortezomibom primijenilo ponovno kod 130 bolesnika s relapsom multiplog mijeloma, koji su prethodno imali barem parcijalni odgovor na režim liječenja koji je uključivao bortezomib, najčešći štetni događaji svih stupnjeva, koji su se pojavili u barem 25% bolesnika bili su trombocitopenija (55%), neuropatija (40%), anemija (37%), proljev (35%) i konstipacija (28%). Periferna neuropatija svih stupnjeva i periferna neuropatija stupnja ≥ 3 bile su

uočene u 40% odnosno 8,5% bolesnika.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

U bolesnika je predoziranje dozom koja je više od dvostruko veća od preporučene bilo povezano s akutnim početkom simptomatske hipotenzije i trombocitopenije sa smrtnim ishodima. Za neklinička ispitivanja kardiovaskularne sigurnosne farmakologije, vidjeti dio 5.3.

Specifičan antidot kod predoziranja bortezomibom nije poznat. U slučaju predoziranja potrebno je pratiti vitalne znakove bolesnika te im pružiti odgovarajuće potporne mjere za održavanje krvnog tlaka (kao što je tekućina, presorni lijekovi i/ili inotropni lijekovi) i tjelesne temperature (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastični lijekovi, ostali antineoplastici, ATK oznaka: L01XX32.

Mehanizam djelovanja

Bortezomib je inhibitor proteasoma. On je posebno oblikovan da inhibira aktivnost poput kimotripsina 26S proteasoma u stanicama sisavaca. 26S proteasom je veliki proteinski kompleks koji razgrađuje ubikvitinirane proteine. Put ubikvitin - proteasom igra ključnu ulogu u regulaciji prometa specifičnih proteina i tako održava homeostazu unutar stanica. Inhibicijom 26S proteasoma sprječava se ova ciljana proteoliza i utječe na višestruku kaskadu signala unutar stanica, što naposljetku rezultira smrću stanica raka.

Bortezomib je visoko selektivan za proteasome. U koncentraciji od 10 µM, bortezomib ne inhibira niti jedan od probranih raznih receptora i proteaza i pokazuje više nego 1500 puta veću selektivnost prema proteasomima nego sljedećem enzimu prema kojem ima afinitet. Kinetika inhibicije proteasoma ocjenjivala se in vitro i pokazalo se da se bortezomib razdvaja od proteasoma uz t½ od 20 minuta, pokazujući tako da je inhibicija proteasoma bortezomibom reverzibilna.

Bortezomibom posredovana inhibicija proteasoma utječe na stanice raka na više načina, uključujući između ostaloga, iako to nije jedini način, i promjenu regulacijskih proteina koji kontroliraju odvijanje staničnog ciklusa i aktivaciju nuklearnog faktora kappa B (NF-kB). Inhibicija proteasoma rezultira zastojem staničnog ciklusa i apoptozom. NF-kB je transkripcijski čimbenik čija je aktivacija potrebna za mnoge aspekte tumorigeneze, uključujući rast i preživljenje stanica, angiogenezu, interakcije između stanica i metastaze. Kod mijeloma, bortezomib utječe na sposobnost interakcije stanica mijeloma s mikrookolišem koštane srži.

Pokusi su pokazali da je bortezomib citotoksičan za razne vrste stanica raka i da su stanice raka osjetljivije od normalnih stanica na proapoptotičke učinke inhibicije proteasoma. Bortezomib smanjuje rast tumora in vivo u mnogim nekliničkim modelima tumora, uključujući multipli mijelom.

Podaci ispitivanja in vitro, ex-vivo i na životinjskim modelima pokazuju da bortezomib povećava diferencijaciju i aktivnost osteoblasta i inhibira funkciju osteoklasta. Ovi su učinci bili primijećeni u bolesnika s multiplim mijelomom koji su imali uznapredovalu osteolitičku bolest i liječili su se bortezomibom.

Klinička djelotvornost u prethodno neliječenih bolesnika s multiplim mijelomom

Prospektivno, međunarodno, randomizirano (1:1) kliničko ispitivanje faze III otvorenog tipa (MMY- 3002 VISTA) koje je uključilo 682 bolesnika, provedeno je da bi se utvrdilo hoće li bortezomib (1,3 mg/m2 primjenjen intravenskom injekcijom) u kombinaciji s melfalanom (9 mg/m2) i prednizonom (60 mg/m2) rezultirati boljim vremenom do progresije bolesti (TTP od engl. time to progression) u usporedbi s melfalanom (9 mg/m2) i prednizonom (60 mg/m2) u prethodno neliječenih bolesnika s multiplim mijelomom. Liječenje se primjenjivalo tijekom najviše 9 ciklusa (približno 54 tjedna) i prekinuto je u početnoj fazi zbog progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Medijan dobi bolesnika u ispitivanju bio je 71 godina, 50% bili su muškarci, 88% bili su bijele rase a medijan rezultata funkcionalnog stanja po Karnofskom za bolesnike je bio 80. Bolesnici su imali mijelom IgG/IgA/lakih lanaca u 63%/25%/8% slučajeva, medijan hemoglobina od 105 g/l, i medijan broja trombocita od 221,5 x 109/l. Slični udjeli bolesnika imali su klirens kreatinina ≤ 30 ml/min (3% u svakoj skupini).

U vrijeme unaprijed planirane privremene analize postigla se primarna mjera ishoda, vrijeme do progresije te je bolesnicima u M+P kraku ispitivanja bilo ponuđeno liječenje B+M+P. Medijan praćenja iznosio je 16,3 mjeseci. Finalno ažuriranje podataka o preživljenju napravilo se uz medijan praćenja od 60,1 mjeseci. Primijećeno je statistički značajno veće preživljenje u skupini liječenoj s B+M+P (HR=0,695; p=0,00043) usprkos naknadnim terapijama koje uključuju liječenje bortezomibom. Medijan preživljenja za skupinu koja je primala B+M+P bio je 56,4 mjeseci u odnosu na 43,1 za skupinu koja je primala M+P. Rezultati djelotvornosti prikazani su u Tablici 11.

Tablica 11: Rezultati djelotvornosti nakon finalnog ažuriranja podataka o preživljenju u ispitivanju VISTA

Ishod djelotvornosti

B+M+P

M+P

 

n=344

n=338

Vrijeme do progresije

 

 

Događaji n (%)

101 (29)

152 (45)

Medijana (95% CI)

20,7 mjeseci (17,6; 24,7)

15,0 mjeseci (14,1; 17,9)

Omjer hazardab (95% CI)

0,54 (0,42; 0,70)

 

p-vrijednostc

0,000002

 

Preživljenje bez progresije bolesti

 

 

Događaji n (%)

135 (39)

190 (56)

Medijana (95% CI)

18,3 mjeseca (16,6; 21,7)

14,0 mjeseci (11,1; 15,0)

Omjer hazardab (95% CI)

0,61 (0,49; 0,76)

 

p-vrijednostc

0,00001

 

Ukupno preživljenje*

 

 

Događaji (smrti) n (%)

176 (51,2)

211 (62,4)

Medijana (95% CI)

56,4 mjeseca (52,8; 60,9)

43,1 mjesec (35,3; 48,3)

Omjer hazardab (95% CI)

0,695 (0,567; 0,852)

 

p-vrijednostc

0,00043

 

Stopa odgovora

 

 

populacijae n = 668

n=337

n=331

CRf n (%)

102 (30)

12 (4)

PRf n (%)

136 (40)

103 (31)

nCR n (%)

5 (1)

CR+PRf n (%)

238 (71)

115 (35)

p-vrijednostd

< 10-10

 

Smanjenje serumskog M proteina

 

 

populacijag n=667

n=336

n=331

>=90% n (%)

151 (45)

34 (10)

Vrijeme do prvog odgovora u CR +

 

 

PR

 

 

Medijan

1,4 mjeseca

4,2 mjeseca

Medijana trajanja odgovora

CRf

24,0 mjeseca

12,8 mjeseci

CR+PRf

19,9 mjeseci

13,1 mjesec

Vrijeme do sljedeće terapije

224 (61,5)

260 (76,9)

događaji n (%)

 

 

Medijana (95% CI)

27,0 mjeseci (24,7; 31,1)

19,2 mjeseci (17,0; 21,0)

Omjer hazardab (95% CI)

0,557 (0,462; 0,671)

 

p-vrijednostc

< 0,000001

 

aKaplan-Meierova analiza.

bProcjena omjera hazarda (HR) temelji se na Coxovom modelu proporcionalnog rizika prilagođenom prema čimbenicima stratifikacije: β2-mikroglobulinu, albuminu i regiji. Omjer hazarda manji od 1 pokazuje da VMP ima prednost.

cNominalna p-vrijednost utemeljena na stratificiranom log-rank testu prilagođenom za čimbenike stratifikacije:

β2-mikroglobulin, albumin i regiju.

dp-vrijednost za stopu odgovora (CR+PR) iz Cochran Mantel-Haenszelovog hi-kvadrat testa prilagođenog za čimbenike stratifikacije.

ePopulacija s odgovorom uključuje bolesnike koji imaju mjerljivu bolest na početku ispitivanja.

fCR=Kompletni odgovor; PR=Parcijalni odgovor. EBMT kriteriji

gSvi randomizirani bolesnici sa sekrecijskom bolešću.

* Ažurirano preživljenje na temelju medijana trajanja praćenja od 60,1 mjesec CI=Interval pouzdanosti

Bolesnici kod kojih je transplantacija matičnih stanica prikladna

Dva randomizirana, otvorena, multicentrična ispitivanja faze III (IFM-2005-01, MMY-3010) bila su provedena radi utvrđivanja sigurnosti i djelotvornosti bortezomiba u dvostrukoj ili trostrukoj kombinaciji s drugim kemoterapeuticima, kao uvodno liječenje prije transplantacije matičnih stanica u bolesnika s prethodno neliječenim multiplim mijelomom.

U ispitivanju IFM-2005-01 bortezomib u kombinaciji s deksametazonom [BDx, n=240] bio je uspoređen s vinkristinom-doksorubicinom-deksametazonom [VDDx, n=242]. Bolesnici u BDx skupini primili su četiri 21-dnevna ciklusa, od kojih je svaki uključivao bortezomib (1,3 mg/m2 primijenjen intravenski dva puta tjedno na 1., 4., 8. i 11. dan), i oralni deksametazon (40 mg/dan od 1. do 4. i 9. do 12. dana, u 1. i 2. ciklusu, te 1. do 4. dan u 3. i 4. ciklusu).

Autologne transplantate matičnih stanica primilo je 198 (82%) bolesnika odnosno 208 (87%) bolesnika u VDDx odnosno BDx skupinama; većina bolesnika prošla je samo jednu transplantaciju. Demografske karakteristike bolesnika, te karakteristike bolesti na početku liječenja bile su slične među liječenim skupinama.Medijan dobi bolesnika u ispitivanju bio je 57 godina, 55% bili su muškarci i 48% bolesnika imalo je citogenetiku visokog rizika. Medijan trajanja liječenja bio je 13 tjedana za skupinu VDDx i 11 tjedana za BDx skupinu. Medijan broja primljenih ciklusa u obje skupine bio je 4 ciklusa. Primarni ishod djelotvornosti ispitivanja bio je post-indukcijska stopa odgovora (CR+nCR). Statistički značajna razlika CR+nCR bila je uočena u korist skupine koja je primala bortezomib u kombinaciji s deksametazonom. Sekundarni ishod djelotvornosti uključio je posttransplantacijske stope odgovora (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), preživljenje bez progresije i ukupno preživljenje. Glavni rezultati djelotvornosti prikazani su u Tablici 12.

Tablica 12: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja IFM-2005-01

Mjere ishoda

BDx

VDDx

 

OR; 95% CI; P

 

 

 

 

vrijednosta

IFM-2005-01

N=240 (ITT

N=242 (ITT

 

 

populacija)

populacija)

 

RR (Postindukcijska)

 

 

 

 

*CR+nCR

14,6 (10,4; 19,7)

6,2

(3,5; 10,0)

2,58 (1,37; 4,85);

CR+nCR+VGPR+PR % (95%

77,1 (71,2; 82,2)

60,7

(54,3; 66,9)

0,003

CI)

 

 

 

2,18 (1,46; 3,24); <

 

 

 

 

0,001

 

 

 

 

 

RR

 

 

 

(Posttransplantacijska)b

37,5 (31,4; 44,0)

23,1 (18,0; 29,0)

1,98 (1,33; 2,95);

CR+nCR

79,6 (73,9; 84,5)

74,4 (68,4; 79,8)

0,001

CR+nCR+VGPR+PR % (95%

 

 

1,34 (0,87; 2,05);

CI)

 

 

0,179

 

 

 

 

CI= interval pouzdanosti; CR=kompletni odgovor; nCR=blizu kompletnog odgovora; ITT=Populacija bolesnika s namjerom liječenja (ITT, od engl. Intent to Treat) ; RR=stopa odgovora; B= bortezomib; BDx= bortezomib, deksametazon; VDDx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon; VGPR=vrlo dobar parcijalni odgovor; PR=parcijalni odgovor; OR=omjer izgleda.

* Primarni ishod

aOR za stope odgovora temeljeno na Mantel-Haenszel procjeni zajedničkog omjera izlgleda za stratificirane tablice; p- vrijednosti po Cochran Mantel-Haenszelovom testu.

bOdnosi se na stope odgovora nakon druge transplantacije za ispitanike koji su prošl drugu transplantaciju (42/240 [18% ] u BDx skupini i 52/242 [21%] u VDDx skupini).

Napomena: OR > 1 ukazuje na prednost za uvodno liječenje koje sadrži bortezomib.

U ispitivanju MMY-3010 uvodno liječenje bortezomibom u kombinaciji s talidomidom i deksametazonom [BTDx, n=130] bilo je uspoređeno s liječenjem talidomidom-deksametazonom [TDx, n=127]. Bolesnici u BTDx skupini primili su šest 4-tjednih ciklusa, od kojih je svaki uključivao bortezomib (1,3 mg/m2 primijenjen dva puta tjedno na 1., 4., 8.i 11. dan, nakon čega je uslijedio 17- dnevni period odmora od 12. do 28. dana), deksametazon (40 mg primijenjeno oralno 1. do 4. i 8.do 11. dan), i talidomid (primijenjen oralno 50 mg dnevno na 1.-14. dan, doza povišena na 100 mg 15.- 28. dana a nakon toga na 200 mg na dan).

Samo jednu autolognu transplantaciju matičnih stanica primilo je 105 (81%) bolesnika odnosno 78 (61%) bolesnika u BTDx i TDx skupini. Demografske karakteristike bolesnika, te karakteristike bolesti na početku liječenja bile su slične među liječenim skupinama. Medijan dobi bolesnika u BTDx odnosno TDx skupini, bio je 57 naspram 56 godina, 99% naspram 98% bolesnika bili su bijele rase, a 58% naspram 54% bili su muškarci. U BTDx skupini 12% bolesnika bili su citogenetički svrstani u skupinu visokog rizika naspram 16% bolesnika u TDx skupini. Medijan trajanja liječenja bio je 24,0 tjedna, i medijan broja primljenih ciklusa liječenja bio je 6,0, te je bio dosljedan unutar liječenih skupina. Primarne mjere ishoda djelotvornosti ispitivanja bile su postindukcijske i posttransplantcijske stope odgovora (CR+nCR). Statistički značajna razlika CR+nCR bila je uočena u korist skupine s bortezomibom u kombinaciji s deksametazonom i talidomidom. Sekundarne mjere ishoda uključile su preživljenje bez progresije i ukupno preživljenje. Glavni rezultati djelotvornosti prikazani su u Tablici 13.

Tablica 13: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja MMY-3010

Mjere ishoda

BTDx

TDx

OR; 95% CI; P vrijednosta

 

 

 

 

 

MMY-3010

N=130

N=127

 

 

 

(ITT populacija)

(ITT populacija)

 

 

 

 

 

 

 

*RR (Postindukcijska)

 

 

 

 

CR+nCR

49,2 (40,4; 58,1)

17,3 (11,2; 25,0)

4,63

(2,61; 8,22);

CR+nCR+PR %

84,6 (77,2; 90,3)

61,4 (52,4; 69,9)

< 0,001a

3,46

(1,90; 6,27);

(95% CI)

 

 

< 0,001a

*RR (Posttransplantacijska)

 

 

 

(1,42; 3,87); 0,001a

CR+nCR

55,4 (46,4; 64,1)

34,6 (26,4; 43,6)

2,34

CR+nCR+PR %

77,7 (69,6; 84,5)

56,7 (47,6; 65,5)

2,66

(1,55; 4,57);

(95% CI)

 

 

< 0,001a

CI= interval pouzdanosti; CR=kompletni odgovor; nCR=blizu kompletnog odgovora; ITT=populacija bolesnika s namjerom liječenja; RR=stopa odgovora; B= bortezomib; BTDx= bortezomib, talidomid, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon; PR=parcijalni odgovor; OR=omjer izgleda;

* Primarna mjera ishoda

a OR za stope odgovora temeljeno na Mantel Haenszel procjeni zajedničkog omjera izlgleda za stratificirane tablice; p- vrijednosti po Cochran Mantel Haenszelovom testu.

Napomena: OR > 1 ukazuje na prednost za uvodno liječenje koje sadrži bortezomib

Klinička djelotvornost kod relapsa ili refraktornog multiplog mijeloma

Sigurnost i djelotvornost primjene bortezomiba (primijenjenog intravenskom injekcijom) u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 procjenjivale su se u 2 ispitivanja: randomiziranom, komparativnom ispitivanju faze III (APEX), u usporedbi s deksametazonom (Dex) u 669 bolesnika s relapsom ili refraktornim multiplim mijelomom koji su prethodno bili primili 1-3 linije terapije te ispitivanju faze II u jednoj skupini od 202 bolesnika s relapsom i refraktornim multiplim mijelomom, koji su prethodno primili najmanje 2 linije terapije i u kojih je bolest napredovala za vrijeme posljednje terapije.

U ispitivanju faze III, liječenje bortezomibom značajno je produljilo vrijeme do progresije bolesti i dovelo do značajno produljenog preživljenja te značajno veće stope odgovora u usporedbi s liječenjem deksametazonom (vidjeti tablicu 14) u svih bolesnika, kao i u bolesnika koji su prethodno primili 1 liniju terapije. Kao posljedica unaprijed planirane privremene analize, skupini koja je primala deksametazon liječenje je zaustavljeno na preporuku povjerenstva za nadzor podataka i svim je bolesnicima nakon toga ponuđeno liječenje bortezomibom bez obzira na stanje bolesti. Zbog ovog ranog prelaska na drugi lijek, medijan trajanja praćenja preživjelih bolesnika bio je 8,3 mjeseca. I u bolesnika koji su bili refraktorni na zadnje prethodno liječenje i onih koji nisu bili refraktorni, ukupno preživljenje bilo je značajno dulje i stopa odgovora bila je značajno viša u skupini koja je primala bortezomib.

Od 669 uključenih bolesnika, 245 (37%) bilo je u dobi od 65 godina ili starije. Parametri odgovora kao i TTP ostali su značajno bolji u skupini koja je primala bortezomib neovisno o dobi. Bez obzira na razine β2-mikroglobulina na početku ispitivanja, svi parametri djelotvornosti (vrijeme do progresije i ukupno preživljenje, kao i stopa odgovora) bili su značajno bolji u skupini koja je primala bortezomib.

U populaciji s refraktornom bolešću u ispitivanju faze II, odgovore na liječenje je utvrdilo neovisno ocjenjivačko povjerenstvo, a odgovor se procjenjivao prema kriterijima Europske skupine za presađivanje koštane srži. Medijan preživljenja svih uključenih bolesnika bio je 17 mjeseci (raspon <1 do 36+ mjeseci). Ovo je preživljenje bilo veće od medijana preživljenja od šest do devet mjeseci koje su očekivali ispitivači savjetnici kod populacije sličnih bolesnika. Prema multivarijantnoj analizi,stopa odgovora nije ovisila o vrsti mijeloma, funkcionalnom stanju, deleciji kromosoma 13 ili broju i vrsti prethodnih liječenja. Bolesnici koji su prethodno primili 2 do 3 terapijske sheme imali su stopu odgovora od 32% (10/32), a bolesnici koji su prethodno primili više od 7 terapijskih shema imali su stopu odgovora od 31% (21/67).

Tablica 14: Sažetak ishoda bolesti u ispitivanjima faze III (APEX) i faze II

 

Faza III

 

Faza III

 

Faza III

 

Faza II

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Svi bolesnici

1 linija prethodnog

> 1 linije

 

≥ 2

 

 

 

liječenja

 

prethodnog

prethodne

 

 

 

 

 

liječenja

 

linije

 

 

 

 

 

 

 

 

Odnos

B

Dex

B

Dex

B

Dex

B

događaja

n=333a

n=336a

n=132a

n=119a

n=200a

n=217a

n=202a

i vremena

189b

106b

212d

169d

148b

87b

 

TTP, dani

[95% CI]

[148,211]

[86,128]

[188,267]

[105,191]

[129,192]

[84,107]

[154,281]

1 godina

80d

66d

89d

72d

preživljenja,%

[74,85]

[59,72]

[82,95]

[62,83]

[64,82]

[53,71]

 

[95% CI]

 

 

 

 

 

 

 

Najbolji

B

 

 

Dex

B

 

Dex

B

 

Dex

B

odgovor

n=315c

n=312c

n=128

n=110

n=187

n=202

n=193

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CR

(6)b

2 (< 1)b

8 (6)

2 (2)

(6)

0 (0)

(4)**

CR+nCR

(13)b

5 (2)b

(13)

4 (4)

(13)

1 (< 1)

(10)**

CR+nCR+PR

(38)b

56 (18)b

(45)d

(26)d

(34)b

(13)b

(27)**

CR+nCR+

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PR+MR

(46)

108 (35)

(52)

(41)

(43)

(31)

(35)**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medijan

(8,0)

246 (8,1)

189 (6,2)

238 (7,8)

385*

trajanja

dani (mjeseci)

 

 

 

(5,6)

 

 

 

 

 

 

(4,1)

 

Vrijeme do

 

 

 

 

 

 

38*

odgovora

 

 

 

 

 

 

CR+PR (dani)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aPopulacija bolesnika s namjerom liječenja .

bp-vrijednost iz stratificiranog log-rank testa; analiza po liniji liječenja isključuje stratifikaciju po prethodnim liječenjima; p < 0,0001

cPopulacija s terapijskim odgovorom uključuje bolesnike koji su imali mjerljivu bolest na početku liječenja i primili su najmanje 1 dozu ispitivanog lijeka.

dp-vrijednost iz Cochran Mantel-Haenszelovog hi-kvadrat testa prilagođena za čimbenike stratifikacije; analiza po liniji terapije isključuje stratifikaciju po prethodnim liječenjima

* CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+) NP nije primjenjivo, NE nije evaluirano TTP-Vrijeme do progresije bolesti

CI=Interval pouzdanosti B=bortezomib; Dex=deksametazon

CR=Kompletni odgovor; nCR=blizu kompletnog odgovora PR=Parcijalni odgovor; MR=Minimalni odgovor

U ispitivanju faze II, bolesnici koji nisu postigli optimalni terapijski odgovor kod liječenja samo bortezomibom mogli su primiti visoku dozu deksametazona zajedno s bortezomibom. Prema planu ispitivanja, bolesnici su mogli primiti deksametazon ako je njihov odgovor na liječenje samo bortezomibom bio slabiji od optimalnog. Ukupno je 74 bolesnika, koje se moglo procijeniti, primilo deksametazon u kombinaciji s bortezomibom. Osamnaest posto bolesnika postiglo je ili je imalo poboljšan odgovor [MR (11%) ili PR (7%)] uz kombinirano liječenje.

Klinička djelotvornost uz supkutanu primjenu bortezomiba u bolesnika s relapsnim/refraktornim multiplim mijelomom

U otvorenom, randomiziranom ispitivanju neinferiornosti, faze III uspoređena je djelotvornost i sigurnost supkutane primjene bortezomiba, u odnosu na intravensku primjenu. U ispitivanje su uključena 222 bolesnika s relapsnim/refraktornim multiplim mijelomom, koji su bili randomizirani u omjeru 2:1, kako bi primili bortezomib 1,3 mg/m2 bilo supkutano ili intravenski u 8 ciklusa. Bolesnicima koji nisu dostigli optimalni odgovor (manje od kompletnog terapijskog odgovora [CR, engl. Complete Response]) na liječenje samo bortezomibom, nakon 4 ciklusa, bilo je dozvoljeno primanje 20 mg deksametazona dnevno, na dan primjene i dan poslije primjene bortezomiba. Bolesnici koji su na početku ispitivanja imali perifrenu neuropatiju stupnja ≥ 2 ili s brojem trombocita < 50 000/μl bili su isključeni. U ukupno 218 bolesnika bila je moguća procjena odgovora.

Ovo ispitivanje doseglo je svoj primarni cilj, neinferiornost u stopi odgovora (CR+PR) nakon 4 ciklusa samostalno primijenjenog bortezomiba i za supkutanu i za intravensku primjenu, 42% u obje skupine. Dodatno, ishodi djelotvornosti povezani sa sekundarnim odgovorom i vremenom do događaja pokazali su dosljedne rezultate za supkutanu i intravensku primjenu (tablica 15).

Tablica 15: Sažetak analize djelotvornosti usporedbom supkutane i intravenske primjene bortezomiba

 

Bortezomib

Bortezomib supkutana

 

intravenska skupina

skupina

Populacija u kojoj se odgovor može

n=73

n=145

procijeniti

 

 

Stopa odgovora u 4 ciklusa n (%)

31 (42)

61 (42)

ORR (CR+PR)

 

 

p-vrijednosta

0.00201

 

CR n (%)

6 (8)

9 (6)

PR n (%)

25 (34)

52 (36)

nCR n (%)

4 (5)

9 (6)

Stopa odgovora u 8 ciklusa n (%)

 

 

ORR (CR+PR)

38 (52)

76 (52)

p-vrijednosta

0.0001

 

CR n (%)

9 (12)

15 (10)

PR n (%)

29 (40)

61 (42)

nCR n (%)

7 (10)

14 (10)

ITT Populacijab

n=74

n=148

TTP, mjeseci

9.4

10.4

(95% CI)

(7.6, 10.6)

(8.5, 11.7)

Omjer hazarda (95% CI)c

0.839 (0.564, 1.249)

 

p-vrijednostd

0.38657

 

Preživljenje bez progresije, mjeseci

8.0

10.2

(95% CI)

(6.7, 9.8)

(8.1, 10.8)

Omjer hazarda (95% CI)c

0.824 (0.574, 1.183)

 

p-vrijednostd

0.295

 

1-godišnje opće preživljenje (%)e

76.7

72.6

(95% CI)

(64.1, 85.4)

(63.1, 80.0)

ap-vrijednost za hipotezu neinferiornosti u SC skupni ostaje na najmanje 60% stope odgovora u IV skupini.

b222 ispitanika bilo je uključeno u ispitivanje; 221 ispitanik bio je liječen s bortezomibom

cProcjena omjera hazarda temelji se na Coxovom modelu prilagođenom prema čimbenicima stratifikacije: ISS stupnjevanje

ibroj prethodnih linija.

dLog rank test prilagođen za čimbenike stratifikacije: ISS stupnjevanje i broj prethodnih linija.

eMedijan trajanja praćenja je 11,8 mjeseci

Kombinirano liječenje bortezomibom s pegiliranim liposomalnim doksorubicinom (ispitivanje DOXIL- MMY-3001)

Randomizirano, otvoreno, multicentrično ispitivanje faze III, usporednih skupina, bilo je provedeno sa 646 bolesnika kod kojih se uspoređivala sigurnost i djelotvornost bortezomiba plus pegilirani liposomalni doksorubicin naspram monoterapija bortezomibom, u bolesnika s multiplim mijelomom koji su barem jednom prethodno liječeni, te kod kojih nije došlo do progresije dok su primali antraciklinsko liječenje. Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je TTP dok su sekundarne mjere ishoda djelotvornosti bile OS i ORR (CR+PR), prema kriterijima Europske skupine za krv i transplantaciju srži (EBMT).

Planom ispitivanja definirana privremena analiza (temeljeno na 249 TTP događaja) bila je okidač za prijevremeni završetak ispitivanja djelotvornosti. Ova privremena analiza je pokazala redukciju TTP rizika za 45 % (95 % CI; 29-57 %, p < 0,0001) za bolesnike koji su liječeni kombinacijskom terapijom bortezomiba i pegiliranog liposomalnog doksorubicina. Medijan TTP-a bio je 6,5 mjeseci za bolesnike na monoterapiji bortezomibom u usporedbi s 9,3 mjeseci za bolesnike na kombiniranoj terapiji bortezomibom plus pegilirani liposomalni doksorubicin. Ovi rezultati, iako nisu zreli, sačinjavali su planom ispitivanja definiranu konačnu analizu.

Konačna analiza za ukupno preživljenje (OS) napravljena nakon medijana praćenja u trajanju od 8,6 godina nije pokazala značajnu razliku u OS između dviju liječenih skupina. Medijan OS bio je 30,8 mjeseci (95% CI; 25,2-36,5 mjeseci) za bolesnike na monoterapiji bortezomibom i 33,0 mjeseci (95% CI; 28,9-37,1 mjeseci) za bolesnike na kombiniranom liječenju bortezomibom s pegiliranim liposomalnim doksorubicinom.

Kombinirano liječenje bortezomibom s deksametazonom

Radi nepostojanja bilo kakve izravne usporedbe između bortezomiba i bortezomiba u kombinaciji s deksametazonom u bolesnika s progresivnim multiplim mijelomom, provedena je statistička analiza odgovarajućih parova, radi usporedbe rezultata nerandomizirane skupine bortezomiba u kombinaciji s deksametazonom (otvoreno ispitivanje faze II, MMY-2045), s rezultatima koji su dobiveni u skupini na monoterapiji bortezomibom iz različitih randomiziranih ispitvanja faze III (M34101-039 [APEX] i DOXIL MMY-3001), u istoj indikaciji.

Analiza odgovarajućih parova je statistička metoda u kojoj se bolesnici u liječenoj skupini (npr. bortezomib u kombinaciji s deksametazonom) i bolesnici u usporednoj skupini (npr. bortezomib) učine usporedivima s obzirom na zbunjujuće čimbenike, tako da se indivdualno uparuju ispitanici u ispitivanju. Ovo umanjuje učinke uočenih zbunjujućih čimbenika kada se procjenjuje učinak liječenja koristeći nerandomizirane podatke.

Identificirano je 127 odgovarajućih parova bolesnika. Analiza je pokazala poboljšani ORR (CR+PR) (omjer izgleda 3,769; 95% CI 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (omjer hazarda 0,511; 95% CI 0,309- 0,845; p=0,008), TTP (omjer hazarda 0,385; 95% CI 0,212-0,698; p=0,001) za bortezomib u kombinaciji s deksametazonom nad monoterapijom bortezomibom.

Dostupni su ograničeni podaci o ponovljenom liječenju bortezomibom pri relapsu mulitiplog mijeloma. Otvoreno ispitivanje faze II s jednom skupinom, MMY-2036 (RETRIEVE), bilo je provedeno kako bi se utvrdile djelotvornost i sigurnost ponovljenog liječenja bortezomibom. Stotinu i trideset bolesnika (≥ 18 godina starosti) s multiplim mijelomom koji su prethodno imali barem parcijalan odgovor na režim koji je uključivao bortezomib bili su ponovno liječeni nakon progresije. Najmanje 6 mjeseci nakon prethodne terapije, započela je primjena bortezomiba uz zadnju toleriranu dozu od 1,3 mg/m2 (n=93) ili ≤ 1,0 mg/m2 (n=37) te je primijenjen na 1., 4., 8. i 11. dan svaka 3 tjedna do maksimalno 8 ciklusa, bilo kao jedini lijek ili u kombinaciji s deksametazonom u skladu sa standardnim liječenjem. Deksametazon je bio primijenjen u kombinaciji s bortezomibom u 83 bolesnika u 1. ciklusu, te u dodatnih 11 bolesnika koji su deksametazon primili tijekom ponovnog liječenja bortezomibom. Primarna mjera ishoda bio je najbolje potvrđen odgovor na ponovljeno liječenje procijenjen prema EBMT kriterijima. Ukupna najbolja stopa odgovora (CR + PR), na ponovljeno liječenje u 130 bolesnika, bila je 38,5% (95% CI: 30,1; 47,4).

Klinička djelotvornost kod prethodno neliječenog limfoma plaštenih stanica (MCL) Ispitivanje LYM 3002 bilo je randomizirano, otvoreno ispitivanje faze III koje je uspoređivalo

djelotvornost i sigurnost kombinacije bortezomiba, rituksimaba, ciklofosfamida, doksorubicina i prednizona (BR-CAP; n=243) s kombinacijom rituksimaba, ciklofosfamida, doksorubicina, vinkristina, i prednizona (R-CHOP; n=244) u odraslih bolesnika s prethodno neliječenim limfomom plaštenih stanica (Stadij II, III ili IV). Bolesnici u skupini liječenoj s BR-CAP primili su bortezomib (1,3 mg/m2; na 1., 4., 8., 11. dan, period odmora 12.-21. dan), rituksimab 375 mg/m2 i.v. na 1. dan; ciklofosfamid 750 mg/m2 i.v. na 1. dan; doksorubicin 50 mg/m2 i.v. na 1. dan i prednizon 100 mg/m2 peroralno na 1. do 5. dan 21-dnevnog ciklusa liječenja bortezomibom. Bolesnicima za koje je odgovor na liječenje prvi put zabilježen u 6. ciklusu, primijenjena su dva dodatna ciklusa liječenja.

Primarni ishod djelotvornosti bilo je preživljenje bez progresije na temelju ocjene Neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva (od engl. Independent Review Committee, IRC). Sekundarni ishodi su uključili, vrijeme do progresije (TTP), vrijeme do sljedećeg liječenja limfoma (od engl. time to next anti-lymphoma treatment, TNT), trajanje intervala bez liječenja (od engl. treatment free interval, TFI), ukupnu stopu odgovora (od engl. overall response rate, ORR) i stopu kompletnog odgovora (od engl. complete response, CR/CRu), ukupno preživljenje (od engl. overall survival, OS) i trajanje odgovora.

Demografski podaci i karakteristike bolesti na početku ispitivanja općenito su bile dobro izbalansirane unutar dvije liječene skupine: medijan dobi bolesnika bio je 66 godina, 74% su bili muškarci, 66% su bili bijele rase, a 32% azijskog porijekla, 69% bolesnika imalo je pozitivan aspirat koštane srži i/ili pozitivnu biopsiju koštane srži na limfom plaštenih stanica, 54% bolesnika imalo je skor Internacionalnog indeksa prognoze (od engl. International Prognostic Index, IPI) ≥ 3, i 76% imalo je stadij IV bolesti. Trajanje liječenja (medijan=17 tjedana) i trajanje praćenja (medijan=40 mjeseci) bili su usporedivi u obje liječene skupine. Medijan od 6 ciklusa primili su bolesnici u obje liječene skupine, a 14% ispitanika u BR-CAP skupini i 17% bolesnika u R-CHOP skupini primilo je 2 dodatna ciklusa. Većina bolesnika u obje skupine završila je liječenje, 80% u BR-CAP skupini i 82% u R-

CHOP skupini. Rezultati djelotvornosti prikazani su u Tablici 16:

Tablica 16: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja LYM-3002

Ishod djelotvornosti

BR-CAP

R-CHOP

 

n: ITT bolesnici

 

Preživljenje bez progresije (IRC)a

 

 

 

Događaji n (%)

133 (54,7%)

165 (67,6%)

HRb (95% CI)=0,63

 

 

 

(0,50; 0,79)

Medijanc (95% CI) (mjeseci)

24,7 (19,8; 31,8)

14,4 (12; 16,9)

p-vrijednostd < 0,001

 

 

 

 

Stopa odgovora

 

 

 

n: bolesnici u kojih se može

 

procijeniti odgovor

 

 

 

Ukupni kompletni odgovor

122 (53,3%)

95 (41,7%)

ORe (95% CI)=1,688

(CR+CRu)f n(%)

 

 

(1,148; 2,481)

 

 

 

p-vrijednostg=0,007

Ukupni odgovor

211 (92,1%)

204 (89,5%)

ORe (95% CI)=1.428

(CR+CRu+PR)h n(%)

 

 

(0,749; 2,722)

 

 

 

p-valueg=0,275

a Temeljeno na ocjeni Neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva (IRC) (samo radiološki podaci).

b Procjena omjera hazarda temelji se na Coxovom modelu stratificiranom prema IPI riziku i stadiju bolesti. Omjer hazarda < 1 ukazuje na prednost za BR-CAP.

cTemeljeno na Kaplan-Meierovim procjenama.

dTemeljeno na Log rank testu stratificiranom s IPI rizikom i stadijem bolesti.

eKoristi se Mantel-Haenszelova procjena zajedničkog omjera izgleda za stratificirane tablice, s IPI rizikom i stadijem bolesti kao stratifikacijskim faktorima. Omjer izgleda (OR) > 1 ukazuje na prednost za BR-CAP.

fUključuje sve CR + CRu, prema IRC, koštanu srž i LDH.

gP-vrijednost Cochran Mantel-Haenszelovog hi-kvadrat testa, s IPI i stadijem bolesti kao stratifikacijskim faktorima.

hUključuje sve radiološke CR+CRu+PR prema IRC neovisno o potvrdi koštanom srži i LDH.

CR=Kompletni odgovor; CRu=Nepotvrđeni kompletni odgovor; PR=Djelomični odgovor; CI=Interval pouzdanosti, HR=Omjer hazrda; OR=Omjer izgleda; ITT=Populacija s namjerom liječenja

Medijan preživljenja bez progresije prema procjeni ispitivača bio je 30,7 mjeseci u BR-CAP skupini i 16,1 mjeseci u R-CHOP skupini (omjer hazarda [HR]=0,51; p < 0,001). Statistički značajna korist (p < 0,001) za BR-CAP liječenu skupinu u odnosu na R-CHOP skupinu bila je zapažena za TTP (medijan 30,5 naspram 16,1 mjesec), TNT (medijan 44,5 naspram 24,8 mjeseci) i TFI (medijan 40,6 naspram 20,5 mjeseci). Medijan trajanja kompletnog odgovora bio je 42,1 mjesec u BR-CAP skupini u usporedbi s 18 mjeseci u R-CHOP skupini. Trajanje ukupnog odgovora bilo je 21,4 mjeseca duže u BR-CAP skupini (medijan 36,5 mjeseci naspram 15,1 mjeseci u R-CHOP skupini). S medijanom trajanja praćenja od 40 mjeseci, medijan OS (56,3 mjeseci u R-CHOP skupini, i nije postignut u BR- CAP skupini) bio je u korist BR-CAP skupine, (procijenjeni HR=0,80; p=0,173). Postojao je trend prema produženom ukupnom preživljenju u korist BR-CAP skupine; procijenjena stopa 4-godišnjeg preživljenja bila je 53,9% u R-CHOP skupini i 64,4% u BR-CAP skupini.

Bolesnici prethodno liječeni zbog amiloidoze lakih lanaca (AL)

Provedeno je ispitivanje otvorenog, nerandomiziranog tipa faze I/II da bi se utvrdila sigurnost i djelotvornost primjene bortezomiba u bolesnika prethodno liječenih zbog amiloidoze lakih lanaca (AL). Nisu bili primijećeni novi sigurnosni pokazatelji tijekom ispitivanja, a konkretno bortezomib nije pogoršao oštećenja ciljnih organa (srce, bubreg i jetra). U eksplorativnoj analizi djelotvornosti, stopa odgovora od 67,3% (uključujući CR stopu od 28,6%) prema mjerenju hematološkog odgovora (M-protein) bila je zabilježena u 49 procijenjenih bolesnika liječenih maksimalnim dopuštenim dozama od 1,6 mg/m2 na tjedan i 1,3 mg/m2 dvaput na tjedan. U ovim kohortama prema dozi, kombinirana stopa jednogodišnjeg preživljenja iznosila je 88,1%.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanje faze II u kojem su se ispitivali aktivnost, sigurnost i farmakokinetika u jednoj skupini bolesnika, provedeno od strane Skupine za dječju onkologiju (od engl.Childrens Oncology Group),

procijenilo je aktivnost dodavanja bortezomiba u ponovno uvedenu kemoterapiju s više lijekova u pedijatrijskih i mladih odraslih bolesnika s limfoidnim malignim bolestima (pre-B-stanična akutna limfoblastična leukemija [ALL], T-stanična ALL i T-stanični limfoblastični limfom [LL]). Učinkovito ponovno uvođenje režima kemoterapije s više lijekova bilo je primijenjeno u 3 bloka. Bortezomib je bio primijenjen samo u 1. i 2. bloku zbog izbjegavanja mogućeg preklapanja toksičnosti s istodobno primijenjenim lijekovima u bloku 3.

Kompletni odgovor (od engl. complete response, CR) bio je procijenjen na kraju 1. bloka. U bolesnika s B-staničnom ALL s relapsom unutar 18 mjeseci od dijagnoze (n = 27) stopa kompletnog odgovora bila je 67% (95% CI: 46, 84); stopa četveromjesečnog preživljenja bez događaja bila je 44% (95% CI:26, 62). U bolesnika s B-staničnom ALL s relapsom unutar 18-36 mjeseci od dijagnoze (n = 33) stopa kompletnog odgovora bila je 79% (95% CI: 61, 91) i stopa četveromjesečnog preživljenja bez događaja bila je 73% (95% CI: 54, 85). Stopa kompletnog odgovora u bolesnika s T-staničnom ALL s prvim relapsom (n = 22) bio je 68% (95% CI: 45, 86 ) i stopa četveromjesečnog preživljenja bez događaja bila je 67% (95% CI: 42, 83). Prijavljeni podaci o djelotvornosti smatraju se neuvjerljivima (vidjeti dio 4.2).

Ukupno je bilo uključeno i procijenjeno na sigurnost 140 bolesnika s ALL ili LL; medijan dobi bio je 10 godina (raspon od 1 do 26). Nisu zabilježena nova sigurnosna pitanja kada je bortezomib bio dodan standardnoj osnovnoj pedijatrijskoj kemoterapiji za pre-B-staničnu ALL. Sljedeće nuspojave (stupnja ≥ 3) zabilježene su u većoj incidenciji kod režima liječenja koji sadrži bortezomib u usporedbi s ispitivanjem s povijesnom kontrolom u

kojem je osnovni režim davan samostalno: u 1. bloku periferna senzorna neuropatija (3% naspram 0%); ileus (2,1% naspram 0%); hipoksija (8% naspram 2%). Nisu dostupne informacije o mogućim posljedicama ili stopama povlačenja periferne neuropatije u ovom ispitivanju. Također su zabilježene više incidencije za infekcije sa stupnjem ≥ 3 neutropenije (24% naspram 19% u 1. bloku i 22% naspram 11% u 2. bloku), povišen ALT (17%

naspram 8% u 2. bloku), hipokalemija (18% naspram 6% u 1. bloku i 21% naspram 12% u 2. bloku), te hiponatrijemija (12% naspram 5% u 1. bloku i 4% naspram 0 u 2. bloku).

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja referentnog lijeka koji sadrži bortezomib u svim podskupinama pedijatrijske populacije u multiplom mijelomu i u limfomu plaštenih stanica (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.1Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon intravenske primjene bolus doze od 1,0 mg/m2 odnosno 1,3 mg/m2 u 11 bolesnika s multiplim mijelomom čije su vrijednosti klirensa kreatinina bile više od 50 ml/min, srednje vrijednosti maksimalne koncentracije bortezomiba u plazmi nakon prve doze iznosile su 57 odnosno 112 ng/ml. Nakon sljedećih doza, primijećene srednje vrijednosti maksimalne koncentracije u plazmi bile su u rasponu od 67 do 106 ng/ml kod doze od 1,0 mg/m2 i 89 do 120 ng/ml kod doze od 1,3 mg/m2.

Nakon intravenske bolusne ili supkutane injekcije u dozi od 1,3 mg/m2 primijenjene bolesnicima s multiplim mijelomom (n=14 u intravenskoj skupini, n=17 u supkutanoj skupini), ukupna sistemska

izloženost nakon primjene ponovljenih doza (AUCtrajanja) bila je jednaka za supkutane i intravenske primjene. Cmax nakon supkutane primjene (20,4 ng/ml) bila je niža nego kod intravenske primjene (223

ng/ml). AUCtrajanja omjera geometrijske sredine bila je 0,99; a 90% interval pouzdanosti bio je 80,18% - 122,80%.

Distribucija

Prosječni volumen distribucije (Vd) bortezomiba kretao se u rasponu od 1659 l do 3294 l nakon jednokratne ili ponovljene intravenske primjene doze od 1,0 mg/m2 ili 1,3 mg/m2 bolesnicima s multiplim mijelomom. Ovi podaci ukazuju da se bortezomib znatno distribuira u periferna tkiva. U rasponu koncentracije bortezomiba od 0,01 do 1,0 μg/ml, vezanje za proteine ljudske plazme in vitro u prosjeku je iznosilo 82,9%. Udio bortezomiba vezanog za proteine plazme nije ovisio o koncentraciji.

Biotransformacija

In vitro ispitivanja na mikrosomima ljudske jetre i ljudskim izoenzimima citokroma P450 s ekspresijom cDNK pokazuju da se bortezomib primarno metabolizira oksidacijom putem enzima citokroma P450, 3A4, 2C19 i 1A2. Glavni metabolički put je deboronacija čime se oblikuju dva deboronirana metabolita koji se nakon toga hidroksiliraju do nekoliko metabolita. Deboronirani metaboliti bortezomiba ne djeluju kao inhibitori 26S proteasoma.

Eliminacija

Prosječno poluvrijeme eliminacije (t1/2) bortezomiba nakon višekratnog doziranja kretao se u rasponu od 40-193 sata. Bortezomib se brže eliminira nakon prve doze u usporedbi sa sljedećim dozama. Srednji ukupni tjelesni klirens nakon prve doze iznosio je 102 l/h kod doze od 1,0 mg/m2 i 112 l/h kod doze od 1,3 mg/m2, a nakon sljedećih doza kretao se u rasponu od 15 to 32 l/h kod doze od 1,0 mg/m2 i 18 do 32 l/h kod doze od 1,3 mg/m2.

Posebne populacije

Oštećenje jetre

Učinak oštećenja jetre na farmakokinetiku bortezomiba procijenio se u ispitivanju faze I tijekom prvog ciklusa liječenja, uključujući primarno 61 bolesnika s primarno solidnim tumorima i raznim stupnjevima oštećenja jetre u dozama bortezomiba u rasponu od 0,5 do 1,3 mg/m2.

U usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom jetre, blago oštećenje funkcije jetre nije promijenilo prema dozi normalizirani AUC bortezomiba. Međutim, srednje vrijednosti AUC normalizirane prema dozi bile su povećane za približno 60% u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre. U bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre preporučuje se niža početna doza i te bolesnike treba pomno pratiti (vidjeti dio 4.2, tablica 6).

Oštećenje bubrega

Provedeno je farmakokinetičko ispitivanje u bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja bubrega koji su bili podijeljeni prema vrijednostima klirensa kreatinina (CrCL) u sljedeće skupine: normalno (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73 m2, n=12), blago (CrCL=40-59 ml/min/1,73 m2, n=10), umjereno (CrCL=20-39 ml/min/1,73 m2, n=9) i teško (CrCL < 20 ml/min/1,73 m2, n=3). Skupina bolesnika na dijalizi koji su primali dozu nakon dijalize također je bila uključena u ispitivanje (n=8). Bolesnicima su bile primijenjene intravenske doze od 0,7 do 1,3 mg/m2 bortezomiba dva puta na tjedan. Izloženost bortezomibu (prema dozi normalizirani AUC i Cmax) bila je usporediva unutar svih skupina (vidjeti dio 4.2).

Dob

Farmakokinetika bortezomiba bila je okarakterizirana nakon primjene intravenske bolusne injekcije dva puta tjedno u dozi od 1,3 mg/m2 u 104 pedijatrijska bolesnika (u dobi od 2-16 godina) s akutnom limfoblastičnom leukemijom (ALL) ili akutnom mijeloidnom leukemijom (AML). Na temelju populacijske farmakokinetičke analize klirens bortezomiba povećava se s porastom površine tijela (od engl.body surface area, BSA). Geometrijska sredina (%CV) klirensa bila je 7,79 (25%) l/h/m2, volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže bio je 834 (39%) l/m2, i poluvijek eliminacije bio je 100 (44%) sati. Nakon korekcije za BSA učinak, drugi demografski podaci poput dobi, tjelesne težine i spola nisu imali klinički značajne učinke na klirens bortezomiba. BSA-normalizirani klirens bortezomiba u pedijatrijskih bolesnika bio je sličan onom zabilježenom u odraslih.

5.2Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Pri koncentracijama od samo 3,125 μg/ml, što je bila najniža koncentracija koja se ispitivala, bortezomib je pokazao klastogenu aktivnost (strukturalne kromosomske aberacije) u in vitro testu kromosomske aberacije na stanicama jajnika kineskog hrčka (CHO od engl. Chinese hamster ovary). Bortezomib nije bio genotoksičan kad se ispitivao in vitro mutagenim testom (Amesov test) i in vivo mikronukleusnim ispitivanjem u miševa.

Ispitivanja razvojne toksičnosti u štakora i kunića pokazala su embrio-fetalne letalne učinke pri dozama toksičnima za majku, ali nije bilo izravne embrio-fetalne toksičnosti u dozama nižim od onih

toksičnih za majku. Nisu provedena ispitivanja utjecaja na plodnost, ali napravljena je procjena reproduktivnih tkiva u ispitivanjima opće toksičnosti. U šestomjesečnom ispitivanju na štakorima primijećeni su degenerativni učinci i na testise i na jajnike. Stoga postoji velika vjerojatnost da bi bortezomib mogao utjecati na plodnost kako u mužjaka, tako i u ženke. Nisu provedena ispitivanja utjecaja na perinatalni i postnatalni razvoj.

U ispitivanjima opće toksičnosti u više ciklusa koja su provedena u štakora i majmuna, glavni ciljni organi bili su probavni sustav, što se očitovalo povraćanjem i/ili proljevom; hematopoetska i limfatična tkiva što se očitovalo citopenijama u perifernoj krvi, atrofijom limfnog tkiva i krvotvornom hipocelularnošću koštane srži; periferna neuropatija (primijećena u majmuna, miševa i pasa) koja je uključivala aksone senzornih živaca; i blage promjene na bubrezima. Svi ti ciljni organi djelomično su se ili potpuno oporavili nakon prestanka liječenja.

Na temelju ispitivanja na životinjama čini se da je prolazak bortezomiba kroz krvno-moždanu barijeru ograničen, ako uopće postoji, a važnost tog nalaza za ljude nije poznata.

Ispitivanja kardiovaskularne sigurnosne farmakologije u majmuna i pasa pokazala su da su intravenske doze koje su približno dva do tri puta veće od preporučene kliničke doze izražene na temelju mg/m2 povezane s povećanjem broja otkucaja srca, smanjenjem kontraktilnosti, hipotenzijom i smrću. U pasa su smanjena srčana kontraktilnost i hipotenzija reagirale na akutnu intervenciju primjene lijekova s pozitivnim inotropnim učinkom ili presornih lijekova. Štoviše, u ispitivanjima na psima bilo je primijećeno blago povećanje korigiranog QT intervala.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

manitol (E421)

6.2Inkompatibilnosti

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

6.3Rok valjanosti

Neotvorena bočica 3 godine.

Rekonstituirana otopina

Rekonstituirana otopina se mora primijeniti odmah nakon pripreme. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja pripremljene otopine do primjene odgovornost su korisnika. Međutim, dokazana kemijska i fizikalna stabilnost rekonstituirane otopine u primjeni je 8 sati na temperaturi od 5°C do 25°C kad se prije primjene čuva u originalnoj bočici i/ili štrcaljki. Ukupno vrijeme čuvanja rekonstituiranog lijeka, prije primjene, ne smije prijeći 8 sati.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.

Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Za uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti dio 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Staklena bočica (staklo tip 1) od 10 ml sa gumenim čepom i aluminijskim zatvaračem koja sadrži 3,5

mg bortezomiba.

Jedno pakiranje sadrži 1 bočicu za jednokratnu primjenu.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Opće mjere opreza

Bortezomib je citotoksično sredstvo. Stoga je potreban oprez tijekom rukovanja i pripreme lijeka Bortezomib Hospira. Preporučuje se nošenje rukavica i druge zaštitne odjeće kako bi se spriječio dodir s kožom.

Aseptična tehnika mora se strogo poštovati tijekom cijelog postupka rukovanja lijekom Bortezomib Hospira budući da lijek ne sadrži konzervanse.

Nenamjerna intratekalna primjena lijeka Bortezomib Hospira dovela je do smrtnih slučajeva. Bortezomib Hospira 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju namijenjen je za intravensku ili supkutanu primjenu. Bortezomib Hospira se ne smije primjeniti intratekalno.

Upute za rekonstituciju

Bortezomib Hospira mora rekonstituirati zdravstveni radnik.

Intravenska injekcija

Bočicu od 10 ml lijeka Bortezomib Hospira treba rekonstituirati pomoću 3,5 ml 0,9 %-tne otopine natrijevog klorida za injekciju (9 mg/ml). Otapanje liofiliziranog praška traje manje od 2 minute. Nakon rekonstitucije, jedan ml otopine sadrži 1 mg bortezomiba. Rekonstituirana otopina je bistra i bezbojna, s konačnim pH od 4 do 7. Prije primjene rekonstituirana otopina mora se vizualno pregledati na prisutnost čestica i promjenu boje. Ako se primijeti promjena boje ili prisutnost čestica, rekonstituirana otopina mora se baciti.

Supkutana injekcija

Bočicu od 10 ml lijeka Bortezomib Hospira treba rekonstituirati pomoću 1,4 ml 0,9 %-tne otopine natrijevog klorida za injekciju (9 mg/ml). Otapanje liofiliziranog prašaka traje manje od 2 minute. Nakon rekonstitucije, jedan ml otopine sadrži 2,5 mg bortezomiba. Rekonstituirana otopina je bistra i bezbojna, s konačnim pH od 4 do 7. Prije primjene rekonstituirana otopina mora se vizualno pregledati na prisutnost čestica i promjenu boje. Ako se primijeti promjena boje ili prisutnost čestica, rekonstituirana otopina mora se baciti.

Zbrinjavanje

Bortezomib Hospira je samo za jednokratnu primjenu. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Hospira UK Limited

Horizon, Honey lane

Hurley

SL6 6RJ

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/16/1114/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 25 srpanj 2016

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept