Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Odaberite jezik stranice

Bortezomib Sun (bortezomib) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01XX32

Updated on site: 05-Oct-2017

Naziv lijekaBortezomib Sun
ATK šifraL01XX32
Tvarbortezomib
ProizvođačSUN Pharmaceutical Industries (Europe) B.V.

1.NAZIV LIJEKA

Bortezomib SUN 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica sadrži 3,5 mg bortezomiba (u obliku estera boronatne kiseline i manitola).

Nakon rekonstitucije, 1 ml otopine za supkutanu injekciju sadrži 2,5 mg bortezomiba.

Nakon rekonstitucije, 1 ml otopine za intravensku injekciju sadrži 1 mg bortezomiba.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za otopinu za injekciju.

Bijeli do gotovo bijeli liofilizirani prašak ili kolačić.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Bortezomib SUN je indiciran kao monoterapija ili u kombinaciji s pegiliranim liposomalnim doksorubicinom ili deksametazonom za liječenje odraslih bolesnika s progresivnim multiplim mijelomom koji su prethodno primili najmanje jednu liniju terapije i već su prošli transplantaciju hematopoetskih matičnih stanica ili ona za njih nije bila prikladna.

Bortezomib SUN je indiciran u kombinaciji s melfalanom i prednizonom za liječenje odraslih bolesnika s prethodno neliječenim multiplim mijelomom za koje nije prikladna kemoterapija u visokim dozama s transplantacijom hematopoetskih matičnih stanica.

Bortezomib SUN je indiciran u kombinaciji s deksametazonom ili s deksametazonom i talidomidom kao uvodno liječenje odraslih bolesnika s prethodno neliječenim multiplim mijelomom za koje je prikladna kemoterapija u visokim dozama s transplantacijom hematopoetskih matičnih stanica.

Bortezomib SUN je indiciran u kombinaciji s rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom za liječenje odraslih bolesnika s prethodno neliječenim limfomom plaštenih stanica za koje nije prikladna transplantacija hematopoetskih matičnih stanica.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje se mora započeti i provoditi pod nadzorom liječnika specijalista koji je kvalificiran i iskusan u primjeni kemoterapije. Bortezomib SUN mora rekonstituirati zdravstveni radnik.

Doziranje pri liječenju progresivnog multiplog mijeloma (bolesnici koji su prethodno primili barem jednu liniju liječenja)

Monoterapija

Bortezomib SUN se primjenjuje putem intravenske ili supkutane injekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 površine tijela, dva puta tjedno tijekom dva tjedna, 1., 4., 8. i 11. dana, u ciklusu liječenja

od 21 dan. Ovo razdoblje od 3 tjedna smatra se jednim ciklusom liječenja. Preporučuje se da bolesnici prime još 2 ciklusa liječenja Bortezomib SUN-om nakon potvrđenog kompletnog odgovora. Također se preporučuje da bolesnici u kojih postoji terapijski odgovor, ali nije postignuta kompletna remisija, prime ukupno 8 ciklusa terapije Bortezomib SUN-om. Između dviju uzastopnih doza Bortezomib SUN-a mora proteći najmanje 72 sata.

Prilagodbe doze za vrijeme i kod ponovnog uvođenja monoterapije

Liječenje Bortezomib SUN-om mora se prekinuti po javljanju svake nehematološke toksičnosti 3. stupnja ili bilo kakve hematološke toksičnosti 4. stupnja, isključujući neuropatiju, kako je objašnjeno u daljnjem tekstu (vidjeti također dio 4.4).

Kad se simptomi toksičnosti povuku, može se ponovno uvesti liječenje Bortezomib SUN-om uz dozu smanjenu za 25 % (1,3 mg/m2 smanjeno na 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 smanjeno na 0,7 mg/m2). Ako se toksičnost ne povuče ili se ponovno pojavi pri najnižoj dozi, mora se razmotriti prestanak primjene Bortezomib SUN-a, osim ako je korist od liječenja neupitno veća od rizika.

Neuropatska bol i/ili periferna neuropatija

Bolesnici kod kojih se razvije neuropatska bol povezana s bortezomibom i/ili periferna neuropatija liječit će se prema uputama u Tablici 1 (vidjeti dio 4.4). Bolesnici s već prisutnom teškom neuropatijom mogu se liječiti Bortezomib SUN-om nakon pomne procjene omjera rizika i koristi.

Tablica 1: Preporučene* prilagodbe doziranja kod neuropatije povezane s bortezomibom

Težina neuropatije

Prilagodba doziranja

1. stupanj (asimptomatski; gubitak dubokih

Nema

tetivnih refleksa ili parestezija) bez bolova ili

 

gubitka funkcije

 

1. stupanj s bolovima ili 2. stupanj (umjereni

Smanjiti dozu Bortezomib SUN-a na 1,0 mg/m2

simptomi; ograničavaju instrumentalne aktivnosti

ili

svakodnevnog života (ADL od engl. Activities of

Promijeniti raspored primjene Bortezomib SUN-a

Daily Living**))

na 1,3 mg/m2 jedanput tjedno

2. stupanj s bolovima ili 3. stupanj (teški

Prekinuti liječenje Bortezomib SUN-om dok se

simptomi;

simptomi toksičnosti ne povuku. Kad se

ograničavaju aktivnosti samozbrinjavanja u

toksičnost povuče, ponovno uvesti liječenje

svakodnevnom životu***)

Bortezomib SUN-om i smanjiti dozu na

 

0,7 mg/m2 jedanput tjedno.

4. stupanj (po život opasne posljedice; indicirana

Prekinuti primjenu Bortezomib SUN-a

je hitna intervencija) i/ili teška autonomna

 

neuropatija

 

* Prema prilagodbama doziranja u ispitivanjima liječenja multiplog mijeloma faze II i III i iskustvima nakon stavljanja lijeka u promet. Stupnjevanje prema Zajedničkim mjerilima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (engl. NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0).

**Instrumentalni ADL: odnosi se na pripremu obroka, kupnju namirnica ili odjeće, korištenje telefona, rukovanje novcem, itd.;

***ADL samozbrinjavanja: odnosi se na kupanje, oblačenje i svlačenje, hranjenje, odlazak na toalet, uzimanje lijekova i ne

odnosi se na bolesnike koji leže nepokretni u krevetu.

Kombinirano liječenje s pegiliranim liposomalnim doksorubicinom

Bortezomib SUN se primjenjuje putem intravenske ili supkutane injekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 površine tijela, dva puta tjedno tijekom dva tjedna, 1., 4., 8. i 11. dana, u ciklusu liječenja od 21 dan. Ovo razdoblje od 3 tjedna smatra se jednim ciklusom liječenja. Između dviju uzastopnih doza Bortezomib SUN-a mora proteći najmanje 72 sata.

Pegilirani liposomalni doksorubicin se primjenjuje u dozi od 30 mg/m2 na 4. dan ciklusa liječenja Bortezomib SUN-om, putem intravenske infuzije u trajanju od 1 sata, nakon primjene injekcije Bortezomib SUN-a.

Može se primijeniti do 8 ciklusa ovog kombiniranog liječenja sve dok bolesnik ne doživi progresiju i dok podnosi liječenje. Bolesnici koji postignu potpuni odgovor mogu nastaviti liječenje tijekom najmanje 2 ciklusa nakon prvog dokaza potpunog odgovora, čak i ako to zahtjeva liječenje u više od

8 ciklusa. Bolesnici čije razine paraproteina nastave padati nakon 8 ciklusa, također mogu nastaviti liječenje sve dok ga podnose i dok imaju odgovor.

Za dodatne informacije vezane uz pegilirani liposomalni doksorubicin, vidjeti odgovarajući Sažetak opisa svojstava lijeka.

Kombinacija s deksametazonom

Bortezomib SUN se primjenjuje putem intravenske ili supkutane injekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 površine tijela, dva puta tjedno tijekom dva tjedna, 1., 4., 8. i 11. dana, u ciklusu liječenja od 21 dan. Ovo razdoblje od 3 tjedna smatra se jednim ciklusom liječenja. Između dviju uzastopnih doza Bortezomib SUN-a mora proteći najmanje 72 sata.

Deksametazon od 20 mg se primjenjuje oralno 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. dan tijekom ciklusa liječenja Bortezomib SUN-om.

Bolesnici koji postignu odgovor ili stabilnu bolest nakon 4 ciklusa tijekom ovog kombiniranog liječenja mogu nastaviti primati istu kombinaciju tijekom maksimalno 4 dodatna ciklusa.

Za dodatne informacije vezane uz deksametazon vidjeti odgovarajući Sažetak opisa svojstava lijeka.

Prilagodbe doza u kombiniranom liječenju za bolesnike s progresivnim multiplim mijelomom

Za prilagodbu doze Bortezomib SUN-a u kombiniranom liječenju slijedite smjernice za promjenu doze opisane u tekstu iznad, pod monoterapija.

Doziranje kod bolesnika s prethodno neliječenim multiplim mijelomom za koje transplantacija hematopoetskih matičnih stanica nije prikladna

Kombinirano liječenje uz melfalan i prednizon

Bortezomib SUN se primjenjuje u obliku intravenske ili supkutane injekcije, u kombinaciji s oralnim melfalanom i oralnim prednizonom, kao što je prikazano u Tablici 2. Ovo razdoblje od 6 tjedana smatra se jednim ciklusom liječenja. Tijekom 1. do 4. ciklusa Bortezomib SUN se primjenjuje dva puta tjedno na 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32. dan. Od 5. do 9. ciklusa Bortezomib SUN se primjenjuje jednom tjedno, na 1., 8., 22. i 29. dan. Između dviju uzastopnih doza Bortezomib SUN-a mora proteći najmanje 72 sata.

Melfalan i prednizon trebaju se primijeniti oralno 1., 2., 3. i 4. dan prvog tjedna svakog ciklusa liječenja Bortezomib SUN-om.

Primjenjuje se devet ciklusa ovog kombiniranog liječenja.

Tablica 2: Preporučeno doziranje Bortezomib SUN-a kada se primjenjuje u kombinaciji s melfalanom i prednizonom

Bortezomib SUN dva puta tjedno (1. – 4. ciklus)

Tjedan

 

 

 

 

 

 

Bzmb

Dan

--

--

Dan

Dan

Dan

Period

Dan

Dan

Dan

Dan

Period

(1,3 mg/m2)

 

 

odmora

odmora

M (9 mg/m2)

Dan

Dan

Dan

Dan

--

--

Period

--

--

--

--

Period

P (60 mg/m2)

 

 

odmora

 

 

 

 

odmora

Bortezomib SUN jednom tjedno (5. – 9. ciklus)

Tjedan

 

 

 

Bzmb

Dan

--

--

--

Dan 8

Period

Dan 22

Dan 29

Period

(1,3 mg/m2)

 

 

 

 

odmora

 

 

odmora

M (9 mg/m2)

Dan

Dan

Dan

Dan

--

Period

--

 

Period

P (60 mg/m2)

 

odmora

 

 

odmora

Bzmb = Bortezomib SUN; M = melfalan, P = prednizon

Prilagodbe doze za vrijeme i kod ponovnog uvođenja kombiniranog liječenja melfalanom i prednizonom

Prije početka novog ciklusa liječenja:

-Broj trombocita mora biti ≥ 70 x 109/l, a apsolutni broj neutrofila mora biti ≥ 1,0 x 109/l

-Nehematološke toksičnosti moraju se povući na 1. stupanj ili početnu težinu

Tablica 3: Prilagodbe doziranja tijekom sljedećih ciklusa liječenja Bortezomib SUN-om u kombinaciji s melfalanom i prednizonom

Toksičnost

Prilagodba ili odgađanje doziranja

Hematološka toksičnost tijekom ciklusa

Razmotriti smanjenje doze melfalana za 25 % u

- Ako se primijetilo produljeno trajanje

sljedećem ciklusu.

neutropenije 4. stupnja ili

 

trombocitopenije ili trombocitopenija s

 

krvarenjem u prethodnom ciklusu

 

 

 

- Ako je broj trombocita ≤ 30 x 109/l ili

Liječenje Bortezomib SUN-om mora se prekinuti

apsolutni broj neutrofila (ABN)

 

≤ 0,75 109/l na dan primjene doze

 

Bortezomib SUN-a (osim 1. dana)

 

 

 

- Ako se prekine primjena nekoliko doza

Doza Bortezomib SUN-a mora se smanjiti za

Bortezomib SUN-a u jednom ciklusu (≥ 3

jednu razinu doze (s 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 ili

doze tijekom primjene dva puta tjedno ili

s 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2)

≥ 2 doze tijekom primjene jedanput na

 

tjedan)

 

≥ 3. stupanj nehematoloških toksičnosti

Liječenje Bortezomib SUN-om mora se

 

prekinuti dok se simptomi toksičnosti ne

 

povuku na 1. stupanj ili početnu težinu. Potom

 

se ponovno može uvesti liječenje Bortezomib

 

SUN-om u dozi smanjenoj za jednu razinu (s

 

1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 ili s 1 mg/m2 na

 

0,7 mg/m2). Kod neuropatske boli povezane s

 

bortezomibom i/ili periferne neuropatije

 

pričekajte s primjenom i/ili prilagodite dozu

 

Bortezomib SUN-a kako je prikazano u Tablici

 

1.

Za dodatne informacije o melfalanu i prednizonu vidjeti odgovarajuće Sažetke opisa svojstava tih lijekova.

Doziranje kod bolesnika s prethodno neliječenim multiplim mijelomom za koje je prikladna transplantacija hematopoetskih matičnih stanica (uvodno liječenje)

Kombinirano liječenje uz deksametazon

Bortezomib SUN se primjenjuje putem intravenske ili supkutane injekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 površine tijela, dva puta tjedno tijekom dva tjedna, 1., 4., 8. i 11. dana, u ciklusu liječenja od 21 dan. Ovo razdoblje od 3 tjedna smatra se jednim ciklusom liječenja. Između dviju uzastopnih doza Bortezomib SUN-a mora proteći najmanje 72 sata.

Deksametazon od 40 mg se primjenjuje oralno 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dan tijekom ciklusa liječenja Bortezomib SUN-om.

Primjenjuju se 4 ciklusa ovog kombiniranog liječenja.

Kombinirano liječenje uz deksametazon i talidomid

Bortezomib SUN se primjenjuje putem intravenske ili supkutane injekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 površine tijela, dva puta tjedno tijekom dva tjedna, 1., 4., 8. i 11. dana, u ciklusu liječenja od 28 dana. Ovo razdoblje od 4 tjedna smatra se jednim ciklusom liječenja.

Između dviju uzastopnih doza Bortezomib SUN-a mora proteći najmanje 72 sata. Deksametazon od 40 mg se primjenjuje oralno 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dan tijekom ciklusa liječenja Bortezomib SUN-om.

Talidomid se primjenjuje oralno, 50 mg dnevno, od 1. do 14. dana i, u slučaju da se podnosi, doza se povisuje na 100 mg tijekom 15. – 28. dana, a potom se može dalje povisiti na 200 mg dnevno od

2. ciklusa (vidjeti Tablicu 4).

Primjenjuju se 4 ciklusa ovog kombiniranog liječenja. Preporučeno je da bolesnici s najmanje parcijalnim odgovorom prime 2 dodatna ciklusa.

Tablica 4: Doziranje za kombinirano liječenje Bortezomib SUN-om za bolesnike s prethodno neliječenim multiplim mijelomom za koje je transplantacija hematopoetskih matičnih stanica prikladna

Bzmb+ Dx

 

1. do 4. ciklus

 

 

 

 

Tjedan

 

 

 

 

Bzmb (1,3 mg/m2)

Dan 1, 4

 

Dan 8, 11

 

Period odmora

 

Dx 40 mg

Dan 1, 2, 3, 4

 

Dan 8, 9, 10, 11

 

-

 

Bzmb+Dx+T

 

 

1. ciklus

 

 

 

 

Tjedan

 

 

 

Bzmb (1,3 mg/m2)

Dan 1, 4

 

Dan 8, 11

Period

 

Period

 

 

 

 

 

odmora

 

odmora

 

T 50 mg

Dnevno

 

Dnevno

-

 

-

 

T 100 mga

-

 

-

Dnevno

 

Dnevno

 

Dx 40 mg

Dan 1, 2, 3, 4

 

Dan 8, 9, 10, 11

-

 

-

 

 

 

2. do 4.b ciklus

 

 

 

 

Bzmb (1,3 mg/m2)

Dan 1, 4

 

Dan 8, 11

Period

 

Period

 

 

 

 

 

odmora

 

odmora

 

T 200 mga

Dnevno

 

Dnevno

Dnevno

 

Dnevno

 

Dx 40 mg

Dan 1, 2, 3, 4

 

Dan 8, 9, 10, 11

-

-

Bzmb=Bortezomib SUN; Dx=deksametazon; T=talidomid

a Doza talidomida se povisuje na 100 mg od 3. tjedna 1. ciklusa samo ako se podnosi doza od 50 mg, a na 200 mg od 2. ciklusa nadalje ako se podnosi doza od 100 mg.

b Bolesnicima koji nakon 4 ciklusa postignu najmanje parcijalni odgovor može se dati do 6 ciklusa

Prilogodbe doze za bolesnike za koje je prikladna transplantacija

Za prilagodbe doziranja Bortezomib SUN-a potrebno je slijediti smjernice za promjenu doze opisane za monoterapiju.

Dodatno, kad se Bortezomib SUN primjenjuje u kombinaciji s ostalim kemoterapeuticima, u slučaju toksičnosti u obzir se moraju uzeti prikladne redukcije doza tih lijekova, u skladu s preporukama iz Sažetka opisa svojstava lijeka.

Doziranje za bolesnike s prethodno neliječenim limfomom plaštenih stanica (MCL, od engl. mantle cell lymphoma)

Kombinirano liječenje uz rituksimab, ciklofosfamid doksorubicin i prednizon (BzmbR-CAP)

Bortezomib SUN se primjenjuje putem intravenske injekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 površine tijela, dva puta tjedno tijekom dva tjedna 1., 4., 8. i 11. dana, nakon čega slijedi period odmora od 10 dana tijekom 12. – 21. dana. Ovo razdoblje od 3 tjedna smatra se jednim ciklusom liječenja. Preporučuje se šest ciklusa liječenja Bortezomib SUN-om, iako se bolesnicima za koje je odgovor prvi put zabilježen u 6. ciklusu mogu dati dva dodatna ciklusa liječenja Bortezomib SUN- om. Između dviju uzastopnih doza Bortezomib SUN-a mora proteći najmanje 72 sata.

Sljedeći lijekovi primjenjuju se 1. dan svakog 3-tjednog ciklusa liječenja Bortezomib SUN-om kao intravenske infuzije: rituksimab 375 mg/m2, ciklofosfamid 750 mg/m2 i doksorubicin 50 mg/m2. Prednizon se primjenjuje peroralno, 100 mg/m2 1., 2., 3., 4. i 5. dan svakog ciklusa liječenja Bortezomib SUN-om.

Prilagodbe doza tijekom liječenja za bolesnike s prethodno neliječenim limfomom plaštenih stanica

Prije početka novog ciklusa liječenja:

-Broj trombocita mora biti ≥ 100 000 stanica/μl i apsolutni broj neutrofila mora biti ≥ 1500 stanica/μl

-Broj trombocita mora biti ≥ 75 000 stanica/μl u bolesnika s infiltracijom koštane srži i sa sekvestracijom u slezeni

-Hemoglobin ≥ 8 g/dl

-Nehematološke toksičnosti moraju se povući na 1. stupanj ili početno stanje.

Liječenje Bortezomib SUN-om mora se prekinuti u slučaju nastupa bilo koje nehematološke toksičnosti ≥ stupnja 3 povezane s bortezomibom (isključujući neuropatiju) ili hematološke toksičnosti ≥ stupnja 3 (također vidjeti dio 4.4). Za prilagodbe doza vidjeti Tablicu 5 ispod.

Faktori stimulacije kolonija granulocita mogu se primijeniti za hematološku toksičnost sukladno lokalnoj standardnoj praksi. Profilaktička primjena faktora stimulacije kolonija granulocita mora se uzeti u obzir kod ponovljenih zakašnjelih primjena ciklusa. Kada je klinički prikladna za liječenje trombocitopenije u obzir se mora uzeti transfuzija trombocita.

Tablica 5: Prilagodbe doza tijekom liječenja za bolesnike s prethodno neliječenim limfomom plaštenih stanica

Toksičnost

Prilagodba ili odgađanje doziranja

Hematološka toksičnost

 

-

neutropenija ≥ stupnja 3 s vrućicom,

Liječenje Bortezomib SUN-om mora se prekinuti

 

neutropenija stupnja 4 koja traje duže od 7

do 2 tjedna, dok bolesnik ne dostigne apsolutni

 

dana, broj trombocita < 10 000 stanica/μl

broj neutrofila ≥ 750 stanica/μl i broj trombocita

 

 

≥ 25 000 stanica/μl.

 

 

- Ako se nakon prestanka primjene Bortezomib

 

 

SUN-a, toksičnost ne povuče kako je

 

 

definirano iznad, Bortezomib SUN se mora

 

 

prestati primjenjivati.

 

 

- Ako se toksičnost povuče, tj. bolesnik ima

 

 

apsolutni broj neutrofila ≥ 750 stanica/μl i

 

 

broj trombocita ≥ 25 000 stanica/μl,

 

 

Bortezomib SUN se može ponovno uvesti u

 

 

dozi smanjenoj za jednu razinu doze (s

 

 

1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 ili s 1 mg/m2 na

 

 

0,7 mg/m2).

-

Ako je broj trombocita < 25 000 stanica/μl.

Liječenje Bortezomib SUN-om mora se prekinuti

 

ili apsolutni broj neutrofila < 750 stanica/μl

 

 

na dan primjene doze Bortezomib SUN-a

 

 

(različit od 1. dana svakog ciklusa)

 

Nehematološke toksičnosti stupnja ≥ 3 za koje se

Liječenje Bortezomib SUN-om mora se prekinuti

smatra da su povezane s Bortezomib SUN-om

dok se simptomi toksičnosti ne povuku do

 

 

stupnja ili manjeg. Tada se Bortezomib SUN

 

 

može ponovno uvesti u dozi smanjenoj za jednu

 

 

razinu doze (s 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2, ili s

 

 

1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). Kod neuropatske boli

 

 

povezane s bortezomibom i/ili periferne

 

 

neuropatije, pričekajte s primjenom i/ili

 

 

prilagodite dozu Bortezomib SUN-a kako je

 

 

prikazano u Tablici 1.

Dodatno, kada se Bortezomib SUN daje u kombinaciji s drugim kemoterapeuticima, u slučaju toksičnosti u obzir se moraju uzeti prikladna smanjenja doza tih lijekova, sukladno preporukama u odgovarajućem Sažetku opisa svojstava lijeka.

Posebne populacije

Stariji

Nema dokaza koji ukazuju da je neophodna prilagodba doze u bolesnika starijih od 65 godina s multiplim mijelomom ili s limfomom plaštenih stanica.

Ne postoje ispitivanja o primjeni bortezomiba u starijih bolesnika s prethodno neliječenim multiplim mijelomom za koje je prikladna kemoterapija u visokim dozama, s transplantacijom hematopoetskih matičnih stanica.

Stoga se ne mogu dati preporuke za dozu u ovoj populaciji.

U ispitivanju kod bolesnika s prethodno neliječenim limfomom plaštenih stanica, 42,9 % i 10,4 % bolesnika izloženih bortezomibu bilo je dobi unutar raspona 65 – 74 godine odnosno ≥ 75 godina starosti. Bolesnici u dobi ≥ 75 godina oba su režima, BzmbR-CAP i R-CHOP, podnosili lošije (vidjeti dio 4.8).

Oštećenje jetre

Bolesnicima s blagim oštećenjem jetre prilagodba doze nije potrebna i treba ih liječiti preporučenim dozama. U bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre liječenje bortezomibom treba započeti smanjenom dozom od 0,7 mg/m2 po injekciji tijekom prvog ciklusa liječenja, a naknadno povećanje doze na 1,0 mg/m2 ili daljnje smanjenje doze na 0,5 mg/m2 može se razmotriti na temelju podnošljivosti liječenja za bolesnika (vidjeti Tablicu 6 i dijelove 4.4 i 5.2).

Tablica 6: Preporučena prilagodba početne doze Bortezomib SUN-a u bolesnika s oštećenjem jetre

Stupanj oštećenja

Razina bilirubina

Razine SGOT

Prilagodba početne doze

jetre*

 

(AST)

 

Blago

≤ 1,0 x GGN

> GGN

Nema

 

> 1,0 x – 1,5 x GGN

Bilo koja

Nema

Umjereno

> 1,5 x – 3 x GGN

Bilo koja

U prvom ciklusu liječenja

Teško

> 3 x GGN

Bilo koja

smanjiti dozu Bortezomib

 

 

 

SUN-a na 0,7 mg/m2.

 

 

 

Razmotriti povećanje doze na

 

 

 

1,0 mg/m2 ili daljnje smanjenje

 

 

 

doze na 0,5 mg/m2 u sljedećim

 

 

 

ciklusima na temelju

 

 

 

bolesnikova podnošenja

 

 

 

liječenja.

Kratice: SGOT = serumska glutamat oksaloacetat transaminaza;

AST = aspartat aminotransferaza; GGN = gornja granica normalnog raspona.

*Prema klasifikaciji Radne skupine za poremećaj funkcije organa Nacionalnog instituta za rak za kategorizaciju oštećenja jetre (blago, umjereno, teško).

Oštećenje bubrega

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina [CrCL] > 20 ml/min/1,73 m2) farmakokinetika bortezomiba nije promijenjena, stoga prilagodbe doze u ovih bolesnika nisu potrebne. Nije poznato je li farmakokinetika bortezomiba promijenjena u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega koji nisu na dijalizi (CrCL < 20 ml/min/1,73 m2). Budući da dijaliza može smanjiti koncentracije bortezomiba, Bortezomib SUN treba primijeniti nakon postupka dijalize (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost bortezomiba u djece do 18 godina starosti nisu ustanovljene (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2). Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.1, ali ne mogu se dati preporuke za doziranje.

Način primjene lijeka

Bortezomib SUN namijenjen je za intravensku ili supkutanu primjenu.

Bortezomib SUN ne smije se primijeniti drugim putevima primjene. Intratekalna primjena dovela je do smrti.

Intravenska injekcija

Rekonstituirana otopina Bortezomib SUN-a primjenjuje se intravenskom bolus injekcijom u trajanju od 3 – 5 sekundi kroz periferni ili centralni venski kateter, koji se potom mora isprati 9 mg/ml (0,9 %) otopinom za injekciju natrijevog klorida. Između dviju uzastopnih doza Bortezomib SUN-a mora proteći najmanje 72 sata.

Supkutana injekcija

Rekonstituirana otopina Bortezomib SUN-a primjenjuje se supkutano u bedro (desno ili lijevo) ili abdomen (desnu ili lijevu stranu). Otopina se mora injicirati supkutano pod kutom od 45 – 90°. Za uzastopne injekcije treba mijenjati mjesta primjene injekcije.

Ako se nakon supkutane injekcije Bortezomib SUN-a pojave reakcije na mjestu primjene, supkutano se može primijeniti otopina Bortezomib SUN-a manje koncentracije (bortezomib 3,5 mg rekonstituirati na 1 mg/ml umjesto na 2,5 mg/ml) ili se preporučuje prijeći na intravensku injekciju.

Kada se Bortezomib SUN daje u kombinaciji s drugim lijekovima, za upute o primjeni tih lijekova pogledajte njihov Sažetak opisa svojstava lijeka.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar, na bor ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Akutna difuzna infiltrativna plućna i perikardijalna bolest.

Kada se Bortezomib SUN primjenjuje u kombinaciji s drugim lijekovima, za dodatne kontraindikacije pogledajte Sažetke opisa svojstava lijeka tih lijekova.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Kada se Bortezomib SUN primjenjuje u kombinaciji s drugim lijekovima, prije započinjanja liječenja Bortezomib SUN-om morate se konzultirati sa Sažetkom opisa svojstava lijeka tih lijekova. Kada se primjenjuje talidomid, potrebna je posebna pažnja vezana uz mjere prevencije i testiranje na trudnoću (vidjeti dio 4.6).

Intratekalna primjena

Nenamjerna intratekalna primjena bortezomiba dovela je do smrtnih slučajeva. Bortezomib SUN je namijenjen za intravensku ili supkutanu primjenu. Bortezomib SUN se ne smije primijeniti intratekalno.

Gastrointestinalna toksičnost

Gastrointestinalna toksičnost, uključujući mučninu, proljev, povraćanje i zatvor, vrlo su česti kod liječenja bortezomibom. Manje su česti prijavljeni slučajevi ileusa (vidjeti dio 4.8).

Stoga bolesnike kod kojih se pojavi zatvor treba pomno pratiti.

Hematološka toksičnost

Liječenje bortezomibom vrlo je često povezano s hematološkim toksičnostima (trombocitopenija, neutropenija i anemija).

U ispitivanjima s bolesnicima s relapsom multiplog mijeloma liječenih bortezomibom i s bolesnicima s prethodno neliječnim limfomom plaštenih stanica liječenih bortezomibom u kombinaciji s rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BzmbR-CAP), jedna od najčešćih hematoloških toksičnosti bila je prolazna trombocitopenija. Trombociti su bili najniži 11. dana svakog ciklusa liječenja bortezomibom i obično su se povukli do početnog stanja do sljedećeg ciklusa. Nije

bilo dokaza kumulativne trombocitopenije. U ispitivanjima multiplog mijeloma s jednim lijekom najniža izmjerena srednja vrijednost broja trombocita bila je približno 40 % početne vrijednosti a 50 % u ispitivanju limfoma plaštenih stanica. U bolesnika s uznapredovalim mijelomom, težina

trombocitopenije bila je povezana s brojem trombocita prije liječenja: kod početnog broja trombocita < 75 000/μl, 90 % od 21 bolesnika imalo je ≤ 25 000/μl trombocita za vrijeme ispitivanja, uključujući njih 14 % s < 10 000/μl; nasuprot tome, kod početnog broja trombocita > 75 000/μl, samo 14 % od 309 bolesnika imalo je ≤ 25 000/μl trombocita za vrijeme ispitivanja.

U bolesnika s limfomom plaštenih stanica (isptivanje LYM-3002), postojala je viša incidencija (56,7 % naspram 5,8 %) trombocitopenije stupnja ≥ 3 u skupini liječenoj bortezomibom (BzmbR- CAP) u usporedbi sa skupinom koja nije liječena bortezomibom (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon [R-CHOP]). Dvije liječene skupine imale su sličnu ukupnu incidenciju događaja krvarenja svih stupnjeva (6,3 % u BzmbR-CAP skupini i 5,0 % u R-CHOP skupini), kao i stupnja 3 i višeg za događaje krvarenja (BzmbR-CAP: 4 bolesnika [1,7 %]; R-CHOP: 3 bolesnika [1,2 %]). U BzmbR-CAP skupini, 22,5 % bolesnika primilo je transfuzije trombocita u usporedbi s 2,9 % bolesnika u R-CHOP skupini.

Gastrointestinalno i intracerebralno krvarenje bilo je prijavljeno u vezi s liječenjem bortezomibom. Stoga, broj trombocita potrebno je odrediti prije svake doze bortezomiba. Liječenje bortezomibom mora se prekinuti kad je broj trombocita < 25 000/μl, a u slučaju kombinacije s melfalanom i prednizonom kad je broj trombocita ≤ 30 000/μl (vidjeti dio 4.2). Moguću korist od liječenja treba pažljivo ocijeniti u odnosu na rizik, osobito u slučaju umjerene do teške trombocitopenije i čimbenika rizika za krvarenje.

Za vrijeme liječenja bortezomibom potrebno je često određivati kompletnu i diferencijalnu krvnu sliku (KKS), uključujući broj trombocita. Transfuzija trombocita mora se uzeti u obzir kada je klinički prikladna (vidjeti dio 4.2).

U bolesnika s limfomom plaštenih stanica, zabilježena je prolazna reverzibilna neutropenija između ciklusa, bez dokaza kumulativne neutropenije. Neutrofili su bili najniži 11. dan svakog ciklusa liječenja bortezomibom i obično su se povukli na početnu vrijednost do sljedećeg ciklusa. U ispitivanju LYM-3002, potpora u vidu faktora stimulacije kolonija primijenjena je na 78 % bolesnika u BzmbR-CAP skupini te na 61 % bolesnika u R-CHOP skupini. Budući da bolesnici s neutropenijom imaju povećan rizik od infekcija, oni se moraju nadzirati na znakove i simptome infekcije, te što prije liječiti. Faktori stimulacije kolonija granulocita mogu se primijeniti za hematološku toksičnost sukladno lokalnoj standardnoj praksi.

Profilaktička primjena faktora stimulacije kolonija granulocita mora se uzeti u obzir kod ponovljenih zakašnjelih primjena ciklusa (vidjeti dio 4.2).

Reaktivacija virusa herpes zoster

U bolesnika koji se liječe bortezomibom preporučuje se antivirusna profilaksa. U ispitivanju faze III kod bolesnika s prethodno neliječenim multiplim mijelomom, ukupna incidencija reaktivacije virusa herpes zoster bila je češća u bolesnika koji su primali bortezomib + melfalan + prednizon nego u onih koji su primali melfalan + prednizon (14 % naspram 4 %).

U bolesnika s limfomom plaštenih stanica (ispitivanje LYM-3002), incidencija infekcije virusom herpes zoster bila je 6,7 % u BzmbR-CAP skupini i 1,2 % u R-CHOP skupini (vidjeti dio 4.8).

Reaktivacija virusa hepatitisa B (HBV) i infekcija

Kada se rituksimab koristi u kombinaciji s bortezomibom u bolesnika koji imaju rizik od infekcije s HBVom, prije početka liječenja uvijek se mora provoditi probir na HBV. Nositelji hepatitisa B i bolesnici s hepatitisom B u anamnezi moraju se strogo nadzirati na kliničke i laboratorijske znakove aktivne infekcije HBV-om tijekom i nakon kombiniranog liječenja rituksimabom i bortezomibom. Mora se uzeti u obzir antivirusna profilaksa. Za više informacija pogledajte Sažetak opisa svojstava lijeka za rituksimab.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Vrlo rijetko su bili zabilježeni slučajevi John Cunningham (JC) virusne infekcije nepoznate uzročnosti, koji su rezultirali progresivnom multifokalnom leukoencefalopatijom (PML) i smrću kod bolesnika liječenih bortezomibom. Bolesnici kojima je dijagnosticirana PML, prethodno ili konkomitantno su uzimali imunosupresivnu terapiju. Većina slučajeva PML-a bila je dijagnosticirana unutar 12 mjeseci od primjene prve doze bortezomiba. Bolesnike je potrebno redovito pratiti radi mogućnosti pojave novih ili pogoršanja postojećih neuroloških simptoma ili znakova koji mogu upućivati na PML, kao dio diferencijalne dijagnoze problema SŽS-a. Ako se sumnja na PML, bolesnika je potrebno uputiti na specijalistički pregled, te započeti odgovarajuće dijagnostičke postupke za PML. Ako je dijagnosticiran PML, liječenje bortezomibom treba prekinuti.

Periferna neuropatija

Liječenje bortezomibom vrlo je često povezano s perifernom neuropatijom, koja je pretežno senzorna. Međutim, prijavljeni su slučajevi teške motorne neuropatije sa ili bez senzorne periferne neuropatije. Incidencija periferne neuropatije povećava se u početku liječenja, a primijećeno je da je najveća tijekom 5. ciklusa.

Preporučuje se pažljivo praćenje bolesnika zbog simptoma neuropatije kao što su osjećaj žarenja, hiperestezija, hipoestezija, parestezija, nelagoda, neuropatska bol ili slabost.

U ispitivanju faze III uspoređena je intravenska primjena bortezomiba u odnosu na supkutanu primjenu, incidencija periferne neuropatije stupnja ≥ 2 bila je 24 % u skupini sa supkutanom primjenom injekcije i 41 % u intravenskoj skupini (p=0,0124). Periferna neuropatija stupnja ≥3 pojavila se kod 6 % bolesnika u skupini liječenoj supkutano, u usporedbi sa 16 % u skupini

liječenoj intravenski (p=0,0264). Incidencija perifrene neuropatije svih stupnjeva uz intravensku primjenu bortezomiba bila je niža u prethodnim ispitivanjima s bortezomibom primijenjenim intravenski, nego u ispitivanju MMY-3021.

Bolesnike kod kojih se pojavi nova ili im se pogorša postojeća periferna neuropatija mora se neurološki pregledati, a po potrebi im treba promijeniti dozu, vremenski raspored primjene ili promijeniti put primjene na supkutani (vidjeti dio 4.2). Neuropatiju se liječilo potpornim mjerama i drugim terapijama.

U bolesnika koji primaju bortezomib u kombinaciji s lijekovima za koje je poznato da su povezani s neuropatijom (npr. talidomidom), mora se razmotriti rano i redovito praćenje, neurološkom procjenom, simptoma neuropatije proizašlih tijekom liječenja, te se u obzir mora uzeti prikladno smanjenje doze ili prekid liječenja.

Uz perifernu neuropatiju, nekim nuspojavama može pridonijeti i autonomna neuropatija, kao što je posturalna hipotenzija i teški zatvor s ileusom. Podaci o autonomnoj neuropatiji i njezinom doprinosu tim nuspojavama su ograničeni.

Napadaji

Epileptički napadaji su manje često prijavljeni u bolesnika bez prethodnih epileptičkih napadaja ili epilepsije u anamnezi.

Poseban nadzor je potreban u liječenju bolesnika s nekim od čimbenika rizika za nastanak epileptičkih napadaja.

Hipotenzija

Liječenje bortezomibom često je povezano s ortostatskom/posturalnom hipotenzijom. Većina nuspojava je blage do umjerene naravi i bilježe se tijekom cijelog liječenja. Bolesnici koji su razvili ortostatsku hipotenziju za vrijeme liječenja bortezomibom (injiciran intravenski) nisu imali znakove ortostatske hipotenzije prije liječenja bortezomibom. U većine je bolesnika bilo potrebno liječiti ortostatsku hipotenziju. Manjina bolesnika s ortostatskom hipotenzijom doživjela je sinkope. Ortostatska/posturalna hipotenzija nije bila akutno povezana s bolus infuzijom bortezomiba.

Mehanizam ovog događaja nije poznat, premda djelomično može biti posljedica autonomne neuropatije. Autonomna neuropatija može biti povezana s bortezomibom ili bortezomib može pogoršati postojeće stanje kao što su dijabetička neuropatija ili neuropatija kod amiloidoze. Savjetuje se oprez kad se liječe bolesnici koji imaju sinkopu u anamnezi i primaju lijekove za koje se zna da su povezani s hipotenzijom ili koji su dehidrirani zbog rekurentnog proljeva ili povraćanja. Liječenje ortostatske/posturalne hipotenzije može uključivati prilagodbu antihipertenzivnih lijekova, rehidraciju ili primjenu mineralokortikoida i/ili simpatomimetika. Bolesnike se mora uputiti da potraže liječnički savjet ako osjete simptome omaglice, ošamućenosti ili nesvjestice.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES, od engl. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome)

Prijavljeni su slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) kod bolesnika koji su primali bortezomib. PRES je rijetko neurološko stanje koje je često reverzibilno, brzo se razvija, a može biti predstavljeno napadajima, hipertenzijom, glavoboljom, letargijom, smetenošću, sljepoćom i drugim poremećajima vida i neurološkim poremećajima. Za potvrdu dijagnoze koristi se prikaz mozga, po mogućnosti magnetska rezonanca (MRI, od engl. Magnetic Resonance Imaging). U bolesnika u kojih se razvije PRES mora se prekinuti primjena bortezomiba.

Zatajenje srca

Tijekom liječenja bortezomibom prijavljen je akutni razvoj ili egzacerbacija kongestivnog zatajenja srca i/ili novonastalo smanjenje ejekcijske frakcije lijevog ventrikula. Zadržavanje tekućine može biti predisponirajući čimbenik za pojavu znakova i simptoma zatajenja srca. Bolesnike s čimbenicima rizika za razvoj ili s postojećom bolešću srca mora se pomno pratiti.

Elektrokardiogramske pretrage

U kliničkim ispitivanjima prijavljeni su izolirani slučajevi produljenja QT intervala, ali uzročno posljedična povezanost nije ustanovljena.

Plućni poremećaji

U rijetkim slučajevima prijavljena je akutna difuzna infiltrativna bolest pluća nepoznate etiologije, kao što je pneumonitis, intersticijska pneumonija, infiltracija pluća i akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) u bolesnika koji su primali bortezomib (vidjeti dio 4.8). Neki od tih događaja imali su smrtni ishod. Preporučuje se napraviti rendgenogram pluća prije liječenja, da posluži kao početni nalaz u slučaju mogućih plućnih promjena nakon liječenja.

U slučaju pojave novih ili pogoršanja postojećih plućnih simptoma (npr. kašalj, dispneja), bolesnicima se mora napraviti brza dijagnostička obrada, te ih je potrebno liječiti na odgovarajući način. Potrebno je razmotriti omjer koristi i rizika prije nastavka liječenja bortezomibom.

Tijekom kliničkog ispitivanja, dvoje bolesnika (od 2) koji su primali visoku dozu citarabina (2 g/m2 na dan) kontinuiranom infuzijom u trajanju od 24 sata s daunorubicinom i bortezomibom zbog relapsa akutne mijeloične leukemije umrla su od ARDS-a na početku liječenja, a ispitivanje je bilo prekinuto. Stoga se ne preporučuje ovaj kombinirani režim s istodobnom primjenom visokih doza citarabina

(2 g/m2 na dan) kontinuiranom infuzijom u trajanju od 24 sata.

Oštećenje bubrega

Bubrežne komplikacije česte su u bolesnika s multiplim mijelomom. Bolesnike s oštećenjem bubrega treba pomno pratiti (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Oštećenje jetre

Bortezomib metaboliziraju enzimi jetre. Izloženost bortezomibu povećana je u bolesnika s umjereno ili teško oštećenom jetrom; te bolesnike treba liječiti smanjenim dozama bortezomiba i pomno ih pratiti na znakove toksičnosti (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Jetrene reakcije

U rijetkim je slučajevima zabilježeno zatajenje jetre u bolesnika s ozbiljnim zdravstvenim stanjem koji su istodobno primali bortezomib i konkomitantne lijekove. Druge prijavljene jetrene reakcije uključuju povišenje jetrenih enzima, hiperbilirubinemiju i hepatitis. Takve promjene mogu biti reverzibilne nakon prekida liječenja bortezomibom (vidjeti dio 4.8).

Sindrom lize tumora

Budući da je bortezomib citotoksično sredstvo i može brzo uništiti zloćudne plazma stanice i stanice limfoma plaštenih stanica, mogu se pojaviti komplikacije zbog sindroma lize tumora. Rizik od sindroma lize tumora postoji u bolesnika s velikom tumorskom masom prije liječenja. Te je bolesnike potrebno pomno pratiti i poduzeti odgovarajuće mjere opreza.

Istodobno primijenjeni lijekovi

Bolesnike treba pomno pratiti kada primaju bortezomib u kombinaciji s jakim inhibitorima enzima CYP3A4. Potreban je oprez kad se bortezomib kombinira sa supstratima enzima CYP3A4 ili CYP2C19 (vidjeti dio 4.5).

Potrebno je potvrditi normalnu funkciju jetre i s oprezom pristupiti bolesnicima koji uzimaju oralne hipoglikemike (vidjeti dio 4.5).

Reakcije koje bi mogle biti posredovane imunokompleksima

Manje su često prijavljene reakcije koje bi mogle biti posredovane imunokompleksima, kao što su reakcija tipa serumske bolesti, poliartritis s osipom i proliferativni glomerulonefritis. Primjena bortezomiba mora se prekinuti ako se pojave ozbiljne reakcije.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

In vitro ispitivanja pokazuju da je bortezomib slabi inhibitor izoenzima citokroma P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Na osnovi ograničenog doprinosa (7 %) enzima CYP2D6 metabolizmu bortezomiba, ne očekuje se da će fenotip slabog CYP2D6 metabolizatora utjecati na cjelokupnu raspoloživost bortezomiba.

Ispitivanje interakcija lijekova kojim se procjenjivao učinak ketokonazola, jakog CYP3A4 inhibitora na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), pokazalo je prosječno povećanje AUC bortezomiba za 35 % (CI90 % [1,032 do 1,772]) na temelju podataka o 12 bolesnika. Stoga je potrebno pomno pratiti bolesnike kad im se daje bortezomib u kombinaciji s jakim inhibitorima enzima CYP3A4 (npr. ketokonazol, ritonavir).

U ispitivanju interakcija lijekova kojim se procjenjivao učinak omeprazola, jakog inhibitora CYP2C19 na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), nije bilo značajnog učinka na farmakokinetiku bortezomiba na temelju podataka o 17 bolesnika.

Ispitivanje interakcija lijekova kojim se procjenjivao učinak rifampicina, jakog CYP3A4 induktora, na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), pokazalo je prosječno smanjenje AUC bortezomiba za 45 % na temelju podataka o 6 bolesnika. Stoga se ne preporučuje istodobna primjena bortezomiba i jakih induktora enzima CYP3A4 (npr. rifampicina, karbamazepina, fenitoina, fenobarbitala i Gospine trave), jer djelotvornost može biti smanjena.

U istom ispitivanju interakcija lijekova u kojem se procjenjivao učinak deksametazoma, slabijeg induktora CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), nije bilo značajnog učinka na farmakokinetiku bortezomiba na temelju podataka o 7 bolesnika.

Ispitivanje interakcija lijekova u kojem se procjenjivao učinak melfalana i prednizona na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), pokazalo je srednje povećanje AUC bortezomiba od 17 % na temelju podataka o 21 bolesniku. To se ne smatra klinički značajnim.

Tijekom kliničkih ispitivanja, hipoglikemija je bila manje često, a hiperglikemija često zabilježena u bolesnika s dijabetesom koji su primali oralne hipoglikemike. U bolesnika na terapiji oralnim antidijabeticima koji se liječe bortezomibom može biti potrebno pomno praćenje razine glukoze u krvi i prilagodba doze antidijabetika.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Kontracepcija u muškaraca i žena

Muškarci i žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i do 3 mjeseca nakon liječenja.

Trudnoća

Nema dostupnih kliničkih podataka o izloženosti bortezomibu tijekom trudnoće. Teratogeni potencijal bortezomiba nije u potpunosti istražen.

U nekliničkim ispitivanjima bortezomib nije imao učinke na embrionalno/fetalni razvoj štakora i kunića pri najvišim dozama koje su ženke mogle podnijeti. Nisu provedena ispitivanja na životinjama koja bi utvrdila učinak bortezomiba na porod i postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Bortezomib se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje bortezomibom.

Ako se bortezomib primjenjuje tijekom trudnoće ili ako bolesnica zatrudni za vrijeme primanja ovog lijeka, bolesnicu se mora upozoriti na mogući rizik za fetus.

Talidomid je poznata teratogena djelatna tvar za ljude koja uzrokuje teška po život opasna oštećenja po rođenju. Talidomid je kontraindiciran tijekom trudnoće i u žena s reproduktivnim potencijalom osim ako nisu postignuti svi uvjeti talidomidskog programa prevencije trudnoće Celgene. Bolesnici koji primaju bortezomib u kombinaciji s talidomidom moraju se pridržavati programa za sprječavanje trudnoće. Za dodatne informacije pogledajte Sažetak opisa svojstava lijeka za talidomid.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se bortezomib u majčino mlijeko. Zbog mogućnosti ozbiljnih nuspojava u dojene djece, za vrijeme liječenja bortezomibom potrebno je prekinuti dojenje.

Plodnost

Nisu provedena ispitivanja utjecaja bortezomiba na plodnost (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Bortezomib može umjereno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bortezomib može vrlo često biti povezan s umorom, često s omaglicom, manje često sa sinkopom i često s ortostatskom/posturalnom hipotenzijom ili zamagljenim vidom. Stoga bolesnici moraju biti oprezni kad upravljaju vozilima ili rade sa strojevima (vidjeti dio 4.8).

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Ozbiljne nuspojave koje su manje često bile prijavljene tijekom liječenja bortezomibom uključuju zatajenje srca, sindrom lize tumora, plućnu hipertenziju, sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije, akutne difuzne infiltrativne plućne poremećaje i rijetku autonomnu neuropatiju. Najčešće prijavljene nuspojave tijekom liječenja bortezomibom jesu mučnina, proljev, zatvor, povraćanje, umor, pireksija, trombocitopenija, anemija, neutropenija, periferna neuropatija (uključujući senzornu), glavobolja, parestezija, smanjeni apetit, dispneja, osip, herpes zoster i mialgija.

Tablični sažetak nuspojava

Multipli mijelom

Za nuspojave u Tablici 7 ispitivači su smatrali da postoji barem mogućnost ili vjerojatnost uzročno- posljedične povezanosti s bortezomibom. Ove nuspojave temelje se na integriranom setu podataka od 5476 bolesnika od kojih je 3996 bilo liječeno bortezomibom u dozi 1,3 mg/m2 te je uvršteno u Tablicu 7.

Sveukupno, bortezomib je primijenjen za liječenje multiplog mijeloma u 3974 bolesnika.

Nuspojave u daljnjem tekstu navedene su prema klasifikaciji organskih sustava i skupini učestalosti. Učestalost se definira kao: Vrlo često (1/10); često (1/100 i < 1/10); manje često (1/1000 i

< 1/100); rijetko (1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Temelj za izradu Tablice 7 bila je verzija 14.1 MedDRA-e.

Također su uključene nuspojave zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet, a koje nisu bile primijećene u kliničkim ispitivanjima.

Tablica 7: Nuspojave u bolesnika s multiplim mijelomom liječenih bortezomibom kao jedinim lijekom ili u kombinaciji

Klasifikacija organskih

Incidencija

Nuspojava

sustava

 

 

Infekcije i infestacije

Često

Herpes zoster (uključujući diseminirani i oftalmički),

 

 

pneumonija*, herpes simpleks*, gljivična infekcija*

 

Manje često

Infekcija*, bakterijske infekcije*, virusne infekcije *,

 

 

sepsa (uključujući septički šok)*, bronhopneumonija,

 

 

infekcija virusom herpesa*, herpetični

 

 

meningoencefalitis#, bakterijemija (uključujući

 

 

stafilokoknu), hordeolum (ječmenac), influenca, celulitis,

 

 

infekcija povezana s proizvodom, kožna infekcija*,

 

 

infekcija uha*, infekcija stafilokokom, infekcija zuba*

 

Rijetko

Meningitis (uključujući bakterijski), infekcija Epstein-

 

 

Barrovim virusom, genitalni herpes, tonzilitis,

 

 

mastoiditis, sindrom umora nakon virusa

Dobroćudne, zloćudne i

Rijetko

Zloćudna novotvorina, plazmocitna leukemija, karcinom

nespecificirane

 

renalnih stanica, izraslina, Mycosis fungoides,

novotvorine (uključujući

 

dobroćudna novotvorina*

ciste i polipe)

 

 

Poremećaji krvi i limfnog

Vrlo često

Trombocitopenija *, neutropenija *, anemija*

sustava

Često

Leukopenija*, limfopenija *

 

Manje često

Pancitopenija*, febrilna neutropenija, koagulopatija*,

 

 

leukocitoza*, limfadenopatija, hemolitička anemija#

 

Rijetko

Diseminirana intravaskularna koagulacija,

 

 

trombocitoza*, sindrom hiperviskoznosti, nespecificirani

 

 

poremećaj trombocita, trombocitopenijska purpura,

 

 

nespecificirani poremećaj krvi, hemoragijska dijateza,

 

 

limfocitna infiltracija

Poremećaji imunološkog

Manje često

Angioedem#, preosjetljivost*

sustava

Rijetko

Anafilaktički šok, amiloidoza, reakcija tipa III

 

 

posredovana imunokompleksima

Endokrini poremećaji

Manje često

Cushingov sindrom*, hipertireoza*, neadekvatno lučenje

 

 

antidiuretskog hormona

 

Rijetko

Hipotireoza

Poremećaji metabolizma i

Vrlo često

Smanjeni apetit

prehrane

Često

Dehidracija, hipokalijemija*, hiponatrijemija*,

 

 

abnormalna glukoza u krvi*, hipokalcijemija*,

 

 

Klasifikacija organskih

Incidencija

Nuspojava

sustava

 

 

 

 

abnormalni enzimi*

 

Manje često

Sindrom lize tumora, izostanak uspješnog rasta*,

 

 

hipomagenzijemija*, hipofosfatemija*, hiperkalijemija*,

 

 

hiperkalcijemija*, hipernatrijemija*, abnormalna

 

 

mokraćna kiselina*, dijabetes melitus*, zadržavanje

 

 

tekućine

 

Rijetko

Hipermagnezijemija*, acidoza, neravnoteža elektrolita*,

 

 

preopterećenje tekućinom, hipokloremija*, hipovolemija,

 

 

hiperkloremija*, hiperfosfatemija*, poremećaj

 

 

metabolizma, nedostatak vitamina B kompleksa,

 

 

nedostatak vitamina B12, giht, pojačani apetit,

 

 

netolerancija na alkohol

Psihijatrijski poremećaji

Često

Poremećaji i smetnje rasploženja *, anksiozni

 

 

poremećaj*, poremećaji i smetnje spavanja*

 

Manje često

Mentalni poremećaj*, halucinacije*, psihotični

 

 

poremećaj*, konfuzija*, nemir

 

Rijetko

Suicidalne misli*, poremećaj prilagodbe, delirij, smanjen

 

 

libido

Poremećaji živčanog

Vrlo često

Neuropatije*, periferna senzorna neuropatija,

sustava

 

disestezija*, neuralgija*

 

Često

Motorna neuropatija*, gubitak svijesti (uključujući

 

 

sinkopu), omaglica*, disgeuzija*, letargija, glavobolja*

 

Manje često

Tremor, periferna senzoričko-motorna neuropatija,

 

 

diskinezija*, smetnje koordinacije i ravnoteže u malom

 

 

mozgu *, gubitak pamćenja (isključujući demenciju)*,

 

 

encefalopatija*, sindrom posteriorne reverzibilne

 

 

encefalopatije#, neurotoksičnost, poremećaji s

 

 

epileptičkim napadajima*, postherpetička neuralgija,

 

 

poremećaj govora*, sindrom nemirnih nogu, migrena,

 

 

išijas, poremećaj pozornosti, abnormalni refleksi*,

 

 

parosmija

 

Rijetko

Cerebralno krvarenje *, intrakranijalno krvarenje

 

 

(uključujući subarahnoidalno)*, edem mozga, tranzitorni

 

 

ishemijski napadaj, koma, neravnoteža autonomnog

 

 

živčanog sustava, autonomna neuropatija, kranijalna

 

 

paraliza*, paraliza*, pareza*, presinkopa, sindrom

 

 

moždanog debla, cerebrovaskularni poremećaj, lezije

 

 

korjena živca, psihomotorna hiperaktivnost, kompresija

 

 

kralježnične moždine, nespecificirani kognitivni

 

 

poremećaj, motorna disfunkcija, nespecificirani

 

 

poremećaj živčanog sustava, radikulitis, slinjenje,

 

 

hipotonija

Poremećaji oka

Često

Oticanje oka*, abnormalan vid*, konjunktivitis*

 

Manje često

Krvarenje u oku*, infekcija kapka*, upala oka*,

 

 

diplopija, suho oko*, iritacija oka*, bolno oko, pojačano

 

 

suzenje, iscjedak iz oka

 

Rijetko

Kornelane lezije*, egzoftalmus, retinitis, skotom,

 

 

nespecificirani poremećaj oka (uključujući kapak),

 

 

stečeni dakrioadenitis, fotofobija, fotopsija, optička

 

 

neuropatija#, različiti stupnjevi oštećenja vida (do

 

 

sljepoće)*

Poremećaji uha i labirinta

Često

Vertigo*

 

 

Klasifikacija organskih

Incidencija

Nuspojava

sustava

 

 

 

Manje često

Disakuzija (uključujući tinitus)*, oštećenje sluha (do i

 

 

uključujući gluhoću), nelagoda uha*

 

Rijetko

Krvarenje u uhu, vestibularni neuronitis, nespecificirani

 

 

poremećaj uha

Srčani poremećaji

Manje često

Tamponada srca#, kardiopulmonalni arest *, fibrilacija

 

 

srca (uključujući atrijsku), srčano zatajenje (uključujući

 

 

lijevo i desno ventrikularno)*, aritmija*, tahikardija*,

 

 

palpitacije, angina pektoris, perikarditis (uključujući

 

 

perikardijalni izljev)*, kardiomiopatija*, ventrikularna

 

 

disfunkcija*, bradikardija

 

Rijetko

Undulacija atrija, infarkt miokarda*, atrioventrikularni

 

 

blok*, kardiovaskularni poremećaj (uključujući

 

 

kardiogeni šok), Torsade de pointes, nestabilna angina,

 

 

poremećaji srčanih zalistaka*, insuficijencija koronarnih

 

 

arterija, sinusni arest

Krvožilni poremećaji

Često

Hipotenzija*, ortostatska hipotenzija, hipertenzija *

 

Manje često

Cerebrovaskularni događaj#, duboka venska tromboza*,

 

 

krvarenje*, tromboflebitis (uključujući površinski),

 

 

kolaps cirkulacije (uključujući hipovolemijski šok),

 

 

flebitis, crvenilo uz osjećaj vrućine*, hematomi

 

 

(uključujući perirenalne)*, slaba periferna cirkulacija*,

 

 

vaskulitis, hiperemija (uključujući okularna)*

 

Rijetko

Periferna embolija, limfedem, bljedoća, eritromelalgija,

 

 

vazodilatacija, diskoloracija vena, venska insuficijencija

Poremećaji dišnog

Često

Dispneja*, epistaksa, infekcija gornjih/donjih dišnih

sustava, prsišta i

 

puteva*, kašalj*

sredoprsja

Manje često

Plućna embolija, pleuralni izljev, plućni edem

 

 

(uključujući akutni), plućno alveolarno krvarenje#,

 

 

bronhospazam, kronična opstruktivna bolest pluća*,

 

 

hipoksemija*, kongestija dišnih puteva*, hipoksija,

 

 

pleuritis*, štucanje, rinoreja, disfonija, piskanje

 

Rijetko

Respiracijska insuficijencija, akutni respiratorni distres

 

 

sindrom, apneja, pneumotoraks, atelektaza, plućna

 

 

hipertenzija, hemoptiza, hiperventilacija, ortopneja,

 

 

pneumonitis, respiratorna alkaloza, tahipneja, plućna

 

 

fibroza, bronhijalni poremećaj*, hipokapnija*,

 

 

intersticijska bolest pluća, infitracija pluća, stezanje u

 

 

grlu, suhoća grla, povećana sekrecija gornjih dišnih

 

 

puteva, iritacija grla, sindrom gornjih dišnih puteva koji

 

 

je uzrok kašlja

Poremećaji probavnog

Vrlo često

Mučnina i simptomi povraćanja*, proljev*, konstipacija

sustava

Često

Gastrointestinalno krvarenje (uključujući mukozno)*,

 

 

dispepsija, stomatitis*, distenzija abdomena,

 

 

orofaringealna bol*, bolovi u abdomenu (uključujući

 

 

gastrointestinalnu bol i bol slezene)*, poremećaj u

 

 

ustima*, flatulencija

 

Manje često

Pankreatitis (uključujući kronični) *, hematemeza,

 

 

oticanje usnica*, gastrointestinalna opstrukcija

 

 

(uključujući opstrukciju tankog crijeva, ileus)*, nelagoda

 

 

u abdomenu, ulceracije u ustima*, enteritis*, gastritis*,

 

 

krvarenje desni, gastroezofagealna refluksna bolest*,

 

 

kolitis (uključujući clostridium difficile)*, ishemijski

 

 

Klasifikacija organskih

Incidencija

Nuspojava

sustava

 

 

 

 

kolitis#, gastrointestinalna upala*, disfagija, sindrom

 

 

iritabilnog crijeva, nespecificirani gastrointestinalni

 

 

poremećaj, obložen jezik, poremećaj gastrointestinalne

 

 

pokretljivosti*, poremećaj žlijezda slinovnica*

 

Rijetko

Akutni pankreatitis, peritonitis*, edem jezika*, ascites,

 

 

ezofagitis, heilitis, nemogućnost kontroliranja stolice,

 

 

atonija analnog sfinktera, fekalom*, gastrointestinalna

 

 

ulceracija i perforacija*, gingivalna hipertrofija,

 

 

megakolon, rektalni iscjedak, orofaringealni mjehurići*,

 

 

bol usnica, periodontitis, analna fisura, promjene

 

 

uobičajenog rada crijeva, proktalgija, abnormalna stolica

Poremećaji jetre i žuči

Često

Abnormalni jetreni enzimi*

 

Manje često

Hepatotoksičnost (uključujući poremećaj jetre),

 

 

hepatitis*, kolestaza

 

Rijetko

Zatajenje jetre, hepatomegalija, Budd-Chiarijev sindrom,

 

 

citomegalovirusni hepatitis, krvarenje jetre, kolelitijaza

Poremećaji kože i

Često

Osip*, pruritus*, eritem, suha koža

potkožnog tkiva

Manje često

Multiformni eritem, urtikarija, akutna febrilna neutrofilna

 

 

dermatoza, izbijanje kožnih promjena uzrokovano

 

 

toksičnim učinkom lijeka, toksična epidermalna

 

 

nekroliza#, Stevens-Johnsonov sindrom#, dermatitis*,

 

 

poremećaj dlake*, petehije, ekhimoza, lezije kože,

 

 

purpura, kožna masa*, psorijaza, hiperhidroza, noćno

 

 

znojenje, dekubitalni ulkus#, akne*, mjehur*, poremećaj

 

 

pigmentacije*

 

Rijetko

Kožna reakcija, Jessnerova limfocitna infiltracija,

 

 

sindrom palmarno plantarne eritrodisestezije (sindrom

 

 

šaka stopalo), potkožno krvarenje, Livedo reticularis,

 

 

kožna induracija, papule, reakcija fotoosjetljivosti,

 

 

seboreja, hladan znoj, nespecificirani kožni poremećaj,

 

 

eritroza, kožni čirevi, poremećaj noktiju

Poremećaji mišićno-

Vrlo često

Mišićno-koštana bol*

koštanog sustava i

Često

Mišićni spazmi*, bol u ekstremitetima, mišićna slabost

vezivnog tkiva

Manje često

Mišićni trzaji, oticanje zglobova, artritis*, ukočenost

 

 

zglobova, miopatije*, osjećaj težine

 

Rijetko

Rabdomioliza, sindrom temporomandibularnog zgloba,

 

 

fistula, izljev u zglobovima, bol u čeljusti, poremećaj

 

 

kostiju, infekcije i upale mišićno koštanog sustava i

 

 

vezivnog tkiva*, sinovijalna cista

Poremećaji bubrega i

Često

Oštećenje bubrega*

mokraćnog sustava

Manje često

Akutno zatajenje bubrega, kronično zatajenje bubrega*,

 

 

infekcija mokraćnog sustava*, znakovi i simptomi

 

 

mokraćnog sustava*, hematurija*, retencija mokraće,

 

 

poremećaj mokrenja*, proteinurija, azotemija, oligurija*,

 

 

polakizurija

 

Rijetko

Iritacija mjehura

Poremećaji

Manje često

Vaginalno krvarenje, genitalna bol*, erektilna disfunkcija

reproduktivnog sustava i

Rijetko

Poremećaj testisa*, prostatitis, poremećaj dojki u žena,

dojki

 

osjetljivost epididimisa, epididimitis, bol zdjelice,

 

 

ulceracija na vulvi

Prirođeni, obiteljski i

Rijetko

Aplazija, gastrointestinalne malformacije, ihtioza

genetski poremećaji

 

 

 

 

Klasifikacija organskih

Incidencija

Nuspojava

sustava

 

 

Opći poremećaji i

Vrlo često

Pireksija*, umor, astenija

reakcije na mjestu

Često

Edemi (uključujući periferne), zimica, bol*, malaksalost*

primjene

Manje često

Pogoršanje općeg fizičkog zdravlja*, edem lica*, reakcija

 

 

na mjestu injiciranja*, poremećaj sluznice*, bol u prsištu,

 

 

poremećaj hodanja, osjećaj hladnoće, ekstravazacija*,

 

 

komplikacije povezane s kateterom*, promjene žeđi*,

 

 

nelagoda u prsištu, osjećaj promjene temperature tijela*,

 

 

bol na mjestu injiciranja*

 

Rijetko

Smrt (uključujući iznenadnu), multiorgansko zatajenje,

 

 

krvarenje na mjestu injiciranja*, hernija (uključujući

 

 

hijatus)*, poremećaj cijeljenja*, upala, flebitis na mjestu

 

 

injiciranja*, osjetljivost, ulkus, iritabilnost, bol u prsištu

 

 

ne-srčanog porijekla, bol na mjestu katetera, osjećaj

 

 

stranog tijela

Pretrage

Često

Smanjena težina

 

Manje često

Hiperbilirubinemija*, abnormalan nalaz proteina*,

 

 

povećana težina, abnormalan krvni nalaz*, povišen C-

 

 

reaktivni protein

 

Rijetko

Abnormalni plinovi u krvi*, abnormalnosti

 

 

elektrokardiograma (uključujući QT produljenje)*,

 

 

abnormalan međunarodni normalizirani omjer (INR)*,

 

 

snižen pH želuca, povećana agregacija trombocita,

 

 

povišen troponin I, identifikacija virusa i serologija*,

 

 

abnormalan nalaz urina*

Ozljede, trovanja i

Manje često

Pad, kontuzija

proceduralne

Rijetko

Reakcije transfuzije, lomovi*, tresavica*, ozljeda lica,

komplikacije

 

ozljeda zgloba*, opekline, laceracija, proceduralna bol,

 

 

radijacijske ozljede*

Operativni i medicinski

Rijetko

Aktivacija makrofaga

postupci

 

 

* Grupiranje više od jednog MedDRA preporučenog izraza.

# Nuspojave nakon stavljanja lijeka u promet

 

Limfom plaštenih stanica (MCL)

Sigurnosni profil bortezomiba u 240 bolesnika s MCL-om liječenih s 1,3 mg/m2 bortezomiba u kombinaciji s rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BzmbR-CAP), naspram 242 bolesnika liječenih s rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i prednizonom [R-CHOP] bio je relativno sukladan onom zapaženom u bolesnika s multiplim mijelomom s glavnim razlikama koje su opisane ispod. Dodatne identificirane nuspojave povezane s primjenom kombiniranog liječenja (BzmbR-CAP) bile su infekcija hepatitisom B (< 1 %) i ishemija miokarda (1,3 %). Slične incidencije ovih događaja u obje skupine, ukazale su na to da se ove nuspojave ne mogu pripisati samom bortezomibu. Značajne razlike u populaciji bolesnika s limfomom plaštenih stanica kada se usporede s ispitivanjima s bolesnicima s multiplim mijelomom bile su ≥ 5 % viša incidencija hematoloških nuspojava (neutropenija, trombocitopenija, leukopenija, anemija, limfopenija), periferna senzorna neuropatija, hipertenzija, pireksija, pneumonija, stomatitis i poremećaji dlakavosti.

Nuspojave identificirane poput onih s incidencijom ≥ 1 %, slične ili veće incidencije u BzmbR-CAP skupini s barem mogućom ili vjerojatnom uzročnom povezanošću s komponentama skupine BzmbR- CAP navedene su u Tablici 8 ispod. Također su uključene nuspojave identificirane u skupini BzmbR- CAP za koje su ispitivači smatrali da imaju barem moguću ili vjerojatnu uzročnu povezanost s bortezomibom na temelju na povijesnih podataka u ispitivanjima multiplog mijeloma.

Nuspojave u daljnjem tekstu navedene su prema klasifikaciji organskih sustava i skupini učestalosti. Učestalost se definira kao: Vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i

< 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Temelj za izradu Tablice 8 bila je verzija 16 MedDRAe.

Tablica 8: Nuspojave u bolesnika s limfomom plaštenih stanica liječenih s BzmbR-CAP

Klasifikacija organskih

Incidencija

Nuspojava

sustava

 

 

Infekcije i infestacije

Vrlo često

Pneumonija*

 

Često

Sepsa (uključujući septički šok)*, herpes zoster

 

 

(uključujući diseminirani i oftalmički), infekcija virusom

 

 

herpesa*, bakterijske infeckcije*, infekcija gornjih/donjih

 

 

dišnih puteva*, gljivična infekcija*, herpes simpleks*

 

Manje često

Hepatitis B, infekcija*, bronhopneumonija

Poremećaji krvi i limfnog

Vrlo često

Trombocitopenija*, febrilna neutropenija, neutropenija*,

sustava

 

leukopenija*, anemija*, limfopenija*

 

Manje često

Pancitopenija*

Poremećaji imunološkog

Često

Preosjetljivost*

sustava

Manje često

Anafilaktička reakcija

Poremećaji metabolizma i

Vrlo često

Smanjeni apetit

prehrane

Često

Hipokalijemija *, abnormalna vrijednost glukoze u krvi

 

 

*, hiponatrijemija*, dijabetes melitus*, retencija tekućine

 

Manje često

Sindrom lize tumora

Psihijatrijski poremećaji

Često

Poremećaji i smetnje spavanja*

Poremećaji živčanog

Vrlo često

Periferna senzorna neuropatija, disestezija*, neuralgija*

sustava

Često

Neuropatije*, motorna neuropatija*, gubitak svijesti

 

 

(uključujući sinkopu), encefalopatija*, periferna

 

 

senzorno-motorna neuropatija, omaglica*, disgeuzija*,

 

 

autonomna neuropatija

 

Manje često

Neravnoteža autonomnog živčanog sustava

Poremećaji oka

Često

Abnormalan vid*

Poremećaji uha i labirinta

Često

Disakuzija (uključujući tinitus)*

 

Manje često

Vertigo*, oštećenje sluha (do i uključujući gluhoću)

Srčani poremećaji

Često

Fibrilacija srca (uključujući atrijsku), aritmija*, srčano

 

 

zatajenje (uključujući lijevo i desno ventrikularno)*,

 

 

ishemija miokarda, ventrikularna disfunkcija*

 

Manje često

Kardiovaskularni poremećaj (uključujući kardiogeni šok)

Krvožilni poremećaji

Često

Hipertenzija*, hipotenzija*, ortostatska hipotenzija

Poremećaji dišnog

Često

Dispneja*, kašalj*, štucanje

sustava, prsišta i

Manje često

Akutni respiratorni distres sindrom, plućna embolija,

sredoprsja

 

pneumonitis, plućna hipertenzija, plućni edem

 

 

(uključujući akutni)

Poremećaji probavnog

Vrlo često

Mučnina i simptomi povraćanja*, proljev *, stomatitis*,

sustava

 

konstipacija

 

Često

Gastrointestinalno krvarenje (uključujući mukozno)*,

 

 

distenzija abdomena, dispepsija, orofaringealna bol *,

 

 

gastritis*, ulceracije u ustima*, nelagoda u abdomenu,

 

 

disfagija, gastrointestinalna upala*, bol u abdomenu

 

 

(uključujući gastrointestinalnu bol i bol slezene)*,

 

 

poremećaj u ustima*

 

Manje često

Kolitis (uključujući clostridium difficile)*

Poremećaji jetre i žuči

Često

Hepatotoksičnost (uključujući poremećaj jetre)

 

Manje često

Zatajenje jetre

 

 

Klasifikacija organskih

Incidencija

Nuspojava

sustava

 

 

Poremećaji kože i

Vrlo često

Poremećaj dlakavosti*

potkožnog tkiva

Često

Pruritus*, dermatitis*, osip*

Poremećaji mišićno-

Često

Mišićni spazmi*, mišićno-koštana bol*, bol u

koštanog sustava i

 

ekstremitetima

vezivnog tkiva

 

 

Poremećaji bubrega i

Često

Infekcija mokraćnog sustava*

mokraćnog sustava

 

 

Opći poremećaji i

Vrlo često

Pireksija*, umor, astenija

reakcije na mjestu

Često

Edem (uključujući periferni), zimica, reakcija na mjestu

primjene

 

injekcije*, malaksalost*

Pretrage

Često

Hiperbilirubinemija*, abnormalan nalaz analize

 

 

proteina*, smanjena težina, povećana težina

* Grupiranje više od jednog MedDRA preporučenog izraza.

Opis odabranih nuspojava

Reaktivacija virusa herpes zoster

Multipli mijelom

Antivirusna profilaksa se primijenila u 26 % bolesnika u skupini koja je primala Bzmb+M+P. Incidencija herpes zostera u skupini bolesnika koja je primala Bzmb+M+P bila je 17 % u onih kojima se nije primijenila antivirusna profilaksa, u usporedbi s 3 % bolesnika kojima se primijenila antivirusna profilaksa.

Limfom plaštenih stanica

Antivirusna profilaksa bila je primijenjena u 137 od 240 bolesnika (57 %) u BzmbR-CAP skupini. Incidencija herpes zostera među bolesnicima u BzmbR-CAP skupini bila je 10,7 % za bolesnike kojima nije bila primijenjena antivirusna profilaksa u uspredbi s 3,6 % za bolesnike kojima je primijenjena antivirusna profilaksa (vidjeti dio 4.4).

Reaktivacija virusa hepatitisa B (HBV) i infekcija

Limfom plaštenih stanica

Infekcija HBV-om sa smrtonosnim ishodima pojavila se kod 0,8 % (n=2) bolesnika u skupini koja nije liječena bortezomibom (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon; R- CHOP) i u 0,4 % (n=1) bolesnika koji su primali bortezomib u kombinaciji s rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BzmbR-CAP). Ukupna incidencija infekcija hepatitisom B bila je slična u bolesnika liječenih s BzmbR-CAP i liječnih s R-CHOP (0,8 % odnosno 1,2 %).

Periferna neuropatija u kombiniranim režimima

Multipli mijelom

U ispitivanjima u kojima je bortezomib bio primijenjen kao uvodno liječenje u kombinaciji s deksametazonom (ispitivanje IFM-2005-01), i deksametazonom-talidomidom (ispitivanje MMY- 3010), incidencija periferne neuropatije u kombiniranim režimima prikazana je u tablici dolje:

Tablica 9: Incidencija periferne neuropatije tijekom uvodnog liječenja u odnosu na toksičnost i prekid liječenja radi periferne neuropatije

 

IFM-2005-01

MMY-3010

 

VDDx

BzmbDx

TDx

BzmbTDx

 

(N=239)

(N=239)

(N=126)

(N=130)

Incidencija PN (%)

 

 

 

 

Svi stupnjevi PN

≥ Stupanj 2 PN

 

 

 

 

≥ Stupanj 3 PN

< 1

Prekid radi PN (%)

< 1

VDDx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon; BzmbDx=bortezomib, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon; BzmbTDx=bortezomib, doksorubicin, deksametazon; PN=periferna neuropatija

Važno: Periferna neuropatija je uključila preferirane termine: periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija, periferna senzorna neuropatija i polineuropatija.

Limfom plaštenih stanica

U ispitivanju LYM-3002 u kojem je bortezomib primijenjen s rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (R-CAP), incidencija periferne neuropatije u kombiniranim režimima prikazana je u tablici ispod:

Tablica 10: Incidencija periferne neuropatije u ispitivanju LYM-3002 prema toksičnosti i prekidu liječenja radi periferne neuropatije

 

BzmbR-CAP

R-CHOP

 

(N=240)

(N=242)

Incidencija PN (%)

 

 

Svi stupnjevi PN

≥ Stupanj 2 PN

≥ Stupanj 3 PN

Prekid radi PN (%)

< 1

BzmbR-CAP=bortezomib, rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin i prednizon; R-CHOP= rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon; PN=periferna neuropatija

Periferna neuropatija uključila je preporučene izraze: periferna senzorna neuropatija, periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija i periferna senzorno-motorna neuropatija

Stariji bolesnici s MCL-om

42,9 % i 10,4 % bolesnika u sklupini BzmbR-CAP bilo je dobi unutar raspona 65-74 godine odnosno ≥ 75 godina starosti. Iako su bolesnici u dobi od ≥ 75 godina, podnosili lošije i BzmbR-CAP i R- CHOP, stopa ozbiljnih nuspojava u BzmbR-CAP skupini bila je 68 %, u usporedbi s 42 % u R-CHOP skupini.

Primjetne razlike sigurnosnog profila bortezomiba primijenjenog kao monoterapija supkutano u odnosu na intravensku primjenu

U ispitivanju faze III bolesnici koji su primili bortezomib supkutano u odnosu na intravensku primjenu, ukupno su imali 13 % manju incidenciju nuspojava stupnja toksičnosti 3 ili više, koje su proizašle iz liječenja i 5 % manju incidenciju prekida primjene bortezomiba. Ukupna incidencija proljeva, gastrointestinalne i abdominalne boli, astenijskih stanja, infekcija gornjih dišnih putova i perifernih neuropatija, bila je 12 % – 15 % niža u skupini supkutane primjene nego u intravenskoj skupini. Dodatno, incidencija perifernih neuropatija stupnja 3 ili više bila je 10 % niža, a stopa prekida primjene zbog perifernih neuropatija bila je 8 % niža za supkutanu skupinu u usporedbi s intravenskom skupinom.

Šest posto bolesnika imalo je nuspojave na mjestu supkutane primjene, uglavnom crvenilo. Medijan od 6 dana bio je potreban za prolazak nuspojave, a kod dvoje bolesnika bila je potrebna promjena doze. Dvoje (1 %) bolesnika imalo je teške reakcije; 1 slučaj pruritusa i 1 slučaj crvenila.

Incidencija smrti za vrijeme liječenja bila je 5 % u skupini liječenoj supkutano a 7 % u skupini liječenoj intravenski. Incidencija smrti od „Progresije bolesti” bila je 18 % u supkutanoj skupini i 9 % u intravenskoj skupini.

Ponavljanje liječenja u bolesnika s relapsom multiplog mijeloma

U ispitivanju u kojem se liječenje bortezomibom primijenilo ponovno kod 130 bolesnika s relapsom multiplog mijeloma, koji su prethodno imali barem parcijalni odgovor na režim liječenja koji je uključivao bortezomib, najčešći štetni događaji svih stupnjeva, koji su se pojavili u barem 25 %

bolesnika bili su trombocitopenija (55 %), neuropatija (40 %), anemija (37 %), proljev (35 %) i konstipacija (28 %). Periferna neuropatija svih stupnjeva i periferna neuropatija stupnja ≥ 3 bile su uočene u 40 % odnosno 8,5 % bolesnika.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

U bolesnika je predoziranje dozom koja je više od dvostruko veća od preporučene bilo povezano s akutnim početkom simptomatske hipotenzije i trombocitopenije sa smrtnim ishodima. Za neklinička ispitivanja kardiovaskularne sigurnosne farmakologije vidjeti dio 5.3.

Specifičan antidot kod predoziranja bortezomibom nije poznata. U slučaju predoziranja potrebno je pratiti vitalne znakove bolesnika te im pružiti odgovarajuće potporne mjere za održavanje krvnog tlaka (kao što je tekućina, presorni lijekovi i/ili inotropni lijekovi) i tjelesne temperature (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastični lijekovi, ostali antineoplastici, ATK oznaka: L01XX32.

Mehanizam djelovanja

Bortezomib je inhibitor proteasoma. On je posebno oblikovan da inhibira aktivnost poput kimotripsina 26S proteasoma u stanicama sisavaca. 26S proteasom je veliki proteinski kompleks koji razgrađuje ubikvitinirane proteine. Put ubikvitin - proteasom igra ključnu ulogu u regulaciji prometa specifičnih proteina i tako održava homeostazu unutar stanica. Inhibicijom 26S proteasoma sprječava se ova ciljana proteoliza i utječe na višestruku kaskadu signala unutar stanica, što naposljetku rezultira smrću stanica raka.

Bortezomib je visoko selektivan za proteasome. U koncentraciji od 10 μM, bortezomib ne inhibira niti jedan od probranih raznih receptora i proteaza i pokazuje više nego 1500 puta veću selektivnost prema proteasomima nego sljedećem enzimu prema kojem ima afinitet. Kinetika inhibicije proteasoma ocjenjivala se in vitroi pokazalo se da se bortezomib razdvaja od proteasoma uz t½ od 20 minuta, pokazujući tako da je inhibicija proteasoma bortezomibom reverzibilna.

Bortezomibom posredovana inhibicija proteasoma utječe na stanice raka na više načina, uključujući između ostaloga, iako to nije jedini način, i promjenu regulacijskih proteina koji kontroliraju odvijanje staničnog ciklusa i aktivaciju nuklearnog faktora kappa B (NF-kB). Inhibicija proteasoma rezultira zastojem staničnog ciklusa i apoptozom. NF-kB je transkripcijski čimbenik čija je aktivacija potrebna za mnoge aspekte tumorigeneze, uključujući rast i preživljenje stanica, angiogenezu, interakcije između stanica i metastaze. Kod mijeloma, bortezomib utječe na sposobnost interakcije stanica mijeloma s mikrookolišem koštane srži.

Pokusi su pokazali da je bortezomib citotoksičan za razne vrste stanica raka i da su stanice raka osjetljivije od normalnih stanica na proapoptotičke učinke inhibicije proteasoma. Bortezomib smanjuje rast tumora in vivo u mnogim nekliničkim modelima tumora, uključujući multipli mijelom.

Podaci ispitivanja in vitro, ex-vivoi na životinjskim modelima pokazuju da bortezomib povećava diferencijaciju i aktivnost osteoblasta i inhibira funkciju osteoklasta. Ovi su učinci bili primijećeni u bolesnika s multiplim mijelomom koji su imali uznapredovalu osteolitičku bolest i liječili su se bortezomibom.

Klinička djelotvornost u prethodno neliječenih bolesnika s multiplim mijelomom

Prospektivno, međunarodno, randomizirano (1:1) kliničko ispitivanje faze III otvorenog tipa (MMY- 3002 VISTA) koje je uključilo 682 bolesnika, provedeno je da bi se utvrdilo hoće li bortezomib (1,3 mg/m2 primijenjen intravenskom injekcijom) u kombinaciji s melfalanom (9 mg/m2) i prednizonom (60 mg/m2) rezultirati boljim vremenom do progresije bolesti (TTP od engl. time to

progression) u usporedbi s melfalanom (9 mg/m2) i prednizonom (60 mg/m2) u prethodno neliječenih bolesnika s multiplim mijelomom. Liječenje se primjenjivalo tijekom najviše 9 ciklusa (približno 54 tjedna) i prekinuto je u početnoj fazi zbog progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Medijan dobi bolesnika u ispitivanju bio je 71 godina, 50 % bili su muškarci, 88 % bili su bijele rase a medijan rezultata funkcionalnog stanja po Karnofskom za bolesnike je bio 80. Bolesnici su imali mijelom IgG/IgA/lakih lanaca u 63 %/25 %/8 % slučajeva, medijan hemoglobina od 105 g/l, i medijan broja trombocita od 221,5 x 109/l. Slični udjeli bolesnika imali su klirens kreatinina ≤ 30 ml/min (3 % u svakoj skupini).

U vrijeme unaprijed planirane privremene analize postigla se primarna mjera ishoda, vrijeme do progresije te je bolesnicima u M+P kraku studije bilo ponuđeno liječenje Bzmb+M+P. Medijan praćenja iznosio je 16,3 mjeseci. Finalno ažuriranje podataka o preživljenju napravilo se uz medijan praćenja od 60,1 mjeseci. Primijećeno je statistički značajno veće preživljenje u skupini liječenoj s Bzmb+M+P (HR=0,695; p=0,00043) usprkos naknadnim terapijama koje uključuju liječenje bortezomibom. Medijan preživljenja za skupinu koja je primala Bzmb+M+P bio je 56,4 mjeseci u odnosu na 43,1 za skupinu koja je primala M+P. Rezultati djelotvornosti prikazani su u Tablici 11:

Tablica 11: Rezultati djelotvornosti nakon finalnog ažuriranja podataka o preživljenju u ispitivanju VISTA

Ishod djelotvornosti

Bzmb+M+P

 

M+P

 

n=344

 

n=338

Vrijeme do progresije

 

 

 

Događaji n (%)

101 (29)

 

152 (45)

Medijana (95 % CI)

20,7 mjeseci

 

15,0 mjeseci

 

(17,6, 24,7)

 

(14,1, 17,9)

Omjer hazardab

 

0,54

(95 % CI)

 

(0,42, 0,70)

p-vrijednostc

 

0,000002

Preživljavanje bez progresije

 

 

 

bolesti

 

 

 

Događaji n (%)

135 (39)

 

190 (56)

Medijana (95 % CI)

18,3 mjeseci

 

14,0 mjeseci

 

(16,6, 21,7)

 

(11,1, 15,0)

Omjer hazardab

 

0,61

(95 % CI)

 

(0,49, 0,76)

p-vrijednostc

 

0,00001

Ukupno preživljavanje*

 

 

 

Događaji (smrti) n (%)

176 (51,2)

 

211 (62,4)

Medijana

56,4 mjeseci

 

43,1 mjeseci

(95 % CI)

(52,8, 60,9)

 

(35,3, 48,3)

Omjer hazardab

 

0,695

(95 % CI)

 

(0,567, 0,852)

p-vrijednostc

 

0,00043

Stopa odgovora

n=337

 

n=331

 

 

 

Ishod djelotvornosti

Bzmb+M+P

 

M+P

 

 

n=344

 

n=338

populacijae n=668

 

 

 

CRf

n (%)

102 (30)

 

12 (4)

PRf

n (%)

136 (40)

 

103 (31)

nCR n (%)

5 (1)

 

CR+PRf n (%)

238 (71)

 

115 (35)

p-vrijednostd

 

< 10-10

Smanjenje serumskog M

n=336

 

n=331

proteina

 

 

 

populacijag n=667

 

 

 

>=90 % n (%)

151 (45)

 

34 (10)

Vrijeme do prvog odgovora u

 

 

 

CR + PR

 

 

 

Medijan

1,4 mjeseci

 

4,2 mjeseci

Medijana trajanja odgovora

 

 

 

CRf

 

24,0 mjeseci

 

12,8 mjeseci

CR+PRf

19,9 mjeseci

 

13,1 mjeseci

Vrijeme do sljedeće terapije

 

 

 

Događaji n (%)

224 (65,1)

 

260 (76,9)

Medijana

27,0 mjeseci

 

19,2 mjeseci

(95 % CI)

(24,7, 31,1)

 

(17,0, 21,0)

Omjer hazardab

 

0,557

(95 % CI)

 

(0,462, 0,671)

p-vrijednostc

 

< 0,000001

a Kaplan-Meierova analiza.

b Procjena omjera hazarda (HR) temelji se na Coxovom modelu proporcionalnog rizika prilagođenom prema čimbenicima stratifikacije: β2-mikroglobulinu, albuminu i regiji. Omjer hazarda manji od 1 pokazuje da VMP ima prednost

c Nominalna p-vrijednost utemeljena na stratificiranom log-rank testu prilagođenom za čimbenike stratifikacije: β2- mikroglobulin, albumin i regiju

d p-vrijednost za stopu odgovora (CR+PR) iz Cochran Mantel-Haenszelovog hi-kvadrat testa prilagođenog za čimbenike stratifikacije

e Populacija s odgovorom uključuje bolesnike koji imaju mjerljivu bolest na početku ispitivanja f CR = Kompletni odgovor; PR=Parcijalni odgovor. EBMT kriteriji

g Svi randomizirani bolesnici sa sekrecijskom bolešću

* Ažurirano preživljenje na temelju medijana trajanja praćenja od 60,1 mjesec CI=Interval pouzdanosti

Bolesnici kod kojih je transplantacija matičnih stanica prikladna

Dva randomizirana, otvorena, multicentrična ispitivanja faze III (IFM-2005-01, MMY-3010) bila su provedena radi utvrđivanja sigurnosti i djelotvornosti bortezomiba u dvostrukoj ili trostrukoj kombinaciji s drugim kemoterapeuticima, kao uvodno liječenje prije transplantacije matičnih stanica u bolesnika s prethodno neliječenim multiplim mijelomom.

U ispitivanju IFM-2005-01 bortezomib u kombinaciji s deksametazonom [BzmbDx, n=240] bio je uspoređen s vinkristinom-doksorubicinom-deksametazonom [VDDx, n=242]. Bolesnici u BzmbDx skupini primili su četiri 21 dnevna ciklusa, od kojih je svaki uključivao bortezomib (1,3 mg/m2 primijenjen intravenski dva puta na tjedan 1., 4., 8. i 11. dana), i oralni deksametazon (40 mg/dan od 1. do 4. i 9. do 12. dana, u 1. i 2. ciklusu, te 1. do 4. dan u 3. i 4. ciklusu).

Autologne transplantate matičnih stanica primilo je 198 (82 %) bolesnika odnosno 208 (87 %) bolesnika u VDDx i BzmbDx skupinama; većina bolesnika prošla je jednu transplantaciju. Demografske karakteristike bolesnika, te osnovne karakteristike bolesti bile su slične među liječenim skupinama. Medijan dobi bolesnika u ispitivanju bio je 57 godina, 55 % bili su muškarci i 48 % bolesnika imalo je citogenetiku visokog rizika. Medijan trajanja liječenja bio je 13 tjedana za skupinu VDDx i 11 tjedana za BzmbDx skupinu. Medijan broja ciklusa koje su primile obje skupine bio je 4

ciklusa. Primarni ishod djelotvornosti ispitivanja bio je post-indukcijska stopa odgovora (CR+nCR). Statistički značajna razlika CR+nCR bila je uočena u korist skupine s bortezomibom u kombinaciji s deksametazonom i talidomidom. Sekundarne mjere ishoda djelotvornosti uključile su posttransplantcijske stope odgovora (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), preživljenje bez progresije i ukupno preživljenje. Glavni rezultati djelotvornosti prikazani su u Tablici 12.

Tablica 12: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja IFM-2005-01

Mjere ishoda

BzmbDx

VDDx

 

OR; 95 % CI; P

 

 

 

 

vrijednosta

IFM-2005-01

N=240 (ITT

N=242 (ITT

 

 

populacija)

populacija)

 

RR (Postindukcijska)

 

 

 

 

*CR+nCR

14,6 (10,4, 19,7)

6,2

(3,5, 10,0)

2,58 (1,37, 4,85); 0,003

CR+nCR+VGPR+PR

77,1 (71,2, 82,2)

60,7

(54,3, 66,9)

2,18 (1,46, 3,24); < 0,001

(95 % CI)

 

 

 

 

RR

 

 

 

 

(Posttransplantacijska)b

37,5 (31,4, 44,0)

23,1

(18,0, 29,0)

1,98 (1,33, 2,95); 0,001

CR+nCR

79,6 (73,9, 84,5)

74,4

(68,4, 79,8)

1,34 (0,87, 2,05); 0,179

CR+nCR+VGPR+PR

 

 

 

 

(95 % CI)

 

 

 

 

CI= interval pouzdanosti; CR=kompletni odgovor; nCR=blizu kompletnog odgovora; ITT=populacija bolesnika s namjerom liječenja; RR=stopa odgovora; Bzmb=bortezomib; BzmbDx=bortezomib, deksametazon; VDDx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon; VGPR=vrlo dobar parcijalni odgovor; PR=parcijalni odgovor; OR=omjer izgleda.

*Primarni ishod

a OR za stope odgovora temeljeno na Mantel-Haenszel procjeni zajedničkog omjera izgleda za stratificirane tablice; p- vrijednosti Cochran Mantel-Haenszelovog testa.

b Odnosi se na stope odgovora nakon druge transplantacije za ispitanike koji su prošli drugu transplantaciju (42/240 [18 % ] u BzmbDx skupini i 52/242 [21 %] u VDDx skupini).

Važno: OR > 1 ukazuje na prednost za uvodno liječenje koje sadrži Bzmb.

U ispitivanju MMY-3010 uvodno liječenje bortezomibom u kombinaciji s talidomidom i deksametazonom [BzmbTDx, n=130] bilo je uspoređeno s liječenjem talidomidom-deksametazonom [TDx, n=127]. Bolesnici u BzmbTDx skupini primili su šest 4-tjedna ciklusa, od kojih je svaki uključivao bortezomib (1,3 mg/m2 primijenjen dva puta na tjedan 1., 4., 8.i 11. dan, nakon čega je uslijedio 17-dnevni period odmora od 12. do 28. dana), deksametazon (40 mg primijenjeno oralno 1. do 4. i 8.do 11. dan), i talidomid (primijenjen oralno 50 mg na dan 1. – 14. dan, doza povišena na 100 mg 15. – 28.dana a nakon toga na 200 mg na dan).

Jednu autolognu transplantaciju matičnih stanica primilo je 105 (81 %) bolesnika odnosno 78 (61 %) bolesnika u BzmbTDx i TDx skupini. Demografske karakteristike bolesnika, te osnovne karakteristike bolesti bile su slične među liječenim skupinama. Medijan dobi bolesnika u BzmbTDx odnosno TDx skupini, bio je 57 naspram 56 godina, 99 % naspram 98 % bolesnika bili su bijele rase, a 58 % naspram 54 % bili su muškarci. U BzmbTDx skupini 12 % bolesnika bili su citogenetički svrstani u skupinu visokog rizika naspram 16 % bolesnika u TDx skupini. Medijan trajanja liječenja bio je 24,0 tjedna, i medijan broja primljenih ciklusa liječenja bio je 6,0, te je bio dosljedan unutar liječenih skupina.

Primarne mjere ishoda ispitivanja bile su postindukcijske i posttransplantcijske stope odgovora (CR+nCR). Statistički značajna razlika CR+nCR bila je uočena u korist skupine s bortezomibom u kombinaciji s deksametazonom i talidomidom. Sekundarne mjere ishoda uključile su preživljenje bez progresije i ukupno preživljenje. Glavni rezultati djelotvornosti prikazani su u Tablici 13.

Tablica 13: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja MMY-3010

Mjere ishoda

BzmbTDx

TDx

OR; 95 % CI; P

 

 

 

vrijednosta

MMY-3010

N=130 (ITT

N=127 (ITT

 

 

populacija)

populacija)

 

*RR (Postindukcijska)

 

 

 

 

 

 

CR+nCR

49,2 (40,4, 58,1)

17,3 (11,2, 25,0)

4,63 (2,61, 8,22); < 0,001a

CR+nCR+PR % (95 %

84,6 (77,2, 90,3)

61,4 (52,4, 69,9)

3,46 (1,90, 6,27); < 0,001a

CI)

 

 

 

* RR

 

 

 

(Posttransplantacijska)

55,4 (46,4, 64,1)

34,6 (26,4, 43,6)

2,34 (1,42, 3,87); 0,001a

CR+nCR

77,7 (69,6, 84,5)

56,7 (47,6, 65,5)

2,66 (1,55, 4,57); < 0,001a

CR+nCR+PR % (95 %

 

 

 

CI)

 

 

 

CI= interval pouzdanosti; CR=kompletni odgovor; nCR=blizu kompletnog odgovora; ITT=populacija bolesnika uključenih u ispitivanje; RR=stopa odgovora; Bzmb=bortezomib; BzmbTDx=bortezomib, talidomid, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon; PR=Djelomični odgovor; OR=Omjer izgleda

*Primarna mjera ishoda

a OR za stope odgovora temeljeno na Mantel-Haenszel procjeni zajedničkog omjera izlgleda za stratificirane tablice; p- vrijednosti Cochran Mantel-Haenszelovog testa.

Važno: OR > 1 ukazuje na prednost za uvodno liječenje koje sadrži Bzmb

Klinička djelotvornost kod relapsa ili refraktornog multiplog mijeloma

Sigurnost i djelotvornost primjene bortezomiba (primjenjenog intravenskom injekcijom) u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 procjenjivale su se u 2 ispitivanja: randomiziranom, komparativnom ispitivanju faze III (APEX), u usporedbi s deksametazonom (Dex) u 669 bolesnika s relapsom ili refraktornim multiplim mijelomom koji su prethodno bili primili 1 – 3 linije terapije te ispitivanju faze II u jednoj skupini od 202 bolesnika s relapsom i refraktornim multiplim mijelomom, koji su prethodno primili najmanje 2 linije terapije i u kojih je bolest napredovala za vrijeme posljednje terapije.

U ispitivanju faze III, liječenje bortezomibom značajno je produljilo vrijeme do progresije bolesti i dovelo do značajno produljenog preživljenja te značajno veće stope odgovora u usporedbi s liječenjem deksametazonom (vidjeti Tablicu 14) u svih bolesnika, kao i u bolesnika koji su prethodno primili 1 liniju terapije. Kao posljedica unaprijed planirane privremene analize, skupini koja je primala deksametazon liječenje je zaustavljeno na preporuku radne skupine koja je pratila ispitivanja i svim je bolesnicima nakon toga ponuđeno liječenje bortezomibom bez obzira na stanje bolesti. Zbog ovog ranog prelaska na drugi lijek, medijan trajanja praćenja preživjelih bolesnika bio je 8,3 mjeseca. I u bolesnika koji su bili refraktorni na zadnje prethodno liječenje i onih koji nisu bili refraktorni, ukupno preživljavanje bilo je značajno dulje i stopa odgovora bila je značajno viša u skupini koja je primala bortezomib.

Od 669 uključenih bolesnika, 245 (37 %) bilo je u dobi od 65 godina ili starije. Parametri odgovora kao i TTP ostali su značajno bolji u skupini koja je primala bortezomib neovisno o dobi. Bez obzira na razine β2-mikroglobulina na početku ispitivanja, svi parametri djelotvornosti (vrijeme do progresije i ukupno preživljenje, kao i stopa odgovora) bili su značajno bolji u skupini koja je primala bortezomib.

U populaciji s refraktornom bolešću u ispitivanju faze II, odgovore na liječenje je utvrdilo neovisno ocjenjivačko povjerenstvo, a odgovor se procjenjivao prema kriterijima Europske skupine za presađivanje koštane srži. Medijan preživljenja svih uključenih bolesnika bio je 17 mjeseci (raspon < 1 do 36+ mjeseci). Ovo je preživljenje bilo veće od medijana preživljenja od šest do devet mjeseci

koje su očekivali ispitivači savjetnici kod populacije sličnih bolesnika. Prema multivarijantnoj analizi, stopa odgovora nije ovisila o vrsti mijeloma, funkcionalnom stanju, deleciji kromosoma 13 ili broju i vrsti prethodnih liječenja. Bolesnici koji su prethodno primili 2 do 3 terapijske sheme imali su stopu odgovora od 32 % (10/32), a bolesnici koji su prethodno primili više od 7 terapijskih shema imali su stopu odgovora od 31 % (21/67).

Tablica 14: Sažetak ishoda bolesti u ispitivanjima faze III (APEX) i faze II

 

Faza III

Faza III

Faza III

Faza II

 

 

 

1 linija prethodnog

> 1 linija

≥ 2

 

Svi bolesnici

prethodnog

prethod

 

liječenja

 

 

 

liječenja

ne linije

 

 

 

 

 

Odnos događaja

Bzmb

Dex

Bzmb

Dex

Bzmb

Dex

Bzmb

i vremena

n=333a

n=336a

n=132a

n=119a

n=200a

n=217a

n=202a

TTP, dani

189b

106b

212d

169d

148b

87b

(95 % CI)

[148, 211]

[86, 128]

[188,

[105,

[129,

[84, 107]

[154,

 

 

 

267]

191]

192]

 

281]

1-godišnje

 

 

 

 

 

 

 

preživljenje,

 

 

 

 

 

 

 

%

80d

66d

89d

72d

 

(95 % CI)

[74, 85]

[59, 72]

[82, 95]

[62, 83]

[64, 82]

[53, 71]

Najbolji

Bzmb

Dex

Bzmb

Dex

Bzmb

Dex

Bzmb

odgovor

n=315c

n=312c

n=128

n=110

n=187

n=202

n=193

(%)

 

 

 

 

 

 

 

CR

20 (6)b

2 (<1)b

8 (6)

2 (2)

12 (6)

0 (0)

(4)**

CR+nCR

41 (13)b

5 (2)b

16 (13)

4 (4)

25 (13)

1 (<1)

(10)**

CR+nCR+PR

121 (38)b

56 (18)b

57 (45)d

29 (26)d

64 (34)b

27 (13)b

(27)**

CR+nCR+PR+M

146 (46)

108 (35)

66 (52)

45 (41)

80 (43)

63 (31)

(35)**

R

 

 

 

 

 

 

 

Medijan

242 (8,0)

169 (5,6)

246 (8,1)

189 (6,2)

238 (7,8)

126 (4,1)

385*

trajanja

 

 

 

 

 

 

 

Dani (mjeseci)

 

 

 

 

 

 

 

Vrijeme

38*

odgovora

 

 

 

 

 

 

 

CR+PR (dani)

 

 

 

 

 

 

 

a Populacija bolesnika s namjerom liječenja (ITT od engl. Intent to treat)

b p-vrijednost iz stratificiranog log-rank testa; analiza po liniji liječenja isključuje stratifikaciju po prethodnim liječenjima; p < 0,0001

c Populacija s terapijskim odgovorom uključuje bolesnike koji su imali mjerljivu bolesti na početku liječenja i primili su najmanje 1 dozu ispitivanog lijeka.

d p-vrijednost iz Cochran Mantel-Haenszelovog hi-kvadrat testa prilagođena za čimbenike stratifikacije; analiza po liniji terapije isključuje stratifikaciju po prethodnim liječenjima

* CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+) TTP=Vrijeme do progresije bolesti

CI=Interval pouzdanosti Bzmb=bortezomib; Dx=deksametazon

CR=Kompletni odgovor; nCR=blizu kompletnog odgovora PR=Parcijalni odgovor; MR=Minimalni odgovor

U ispitivanju faze II, bolesnici koji nisu postigli optimalni terapijski odgovor kod liječenja samo bortezomibom mogli su primiti visoku dozu deksametazona zajedno s bortezomibom. Prema planu ispitivanja, bolesnici su mogli primiti deksametazon ako je njihov odgovor na liječenje samo bortezomibom bio slabiji od optimalnog. Ukupno je 74 bolesnika koje se moglo procijeniti, primilo deksametazon u kombinaciji s bortezomibom. Osamnaest posto bolesnika postiglo je ili je imalo poboljšan odgovor [MR (11 %) ili PR (7 %)] uz kombinirano liječenje.

Klinička djelotvornost uz supkutanu primjenu bortezomiba u bolesnika s relapsnim/refraktornim multiplim mijelomom

U otvorenom, randomiziranom ispitivanju neinferiornosti, faze III uspoređena je djelotvornost i sigurnost supkutane primjene bortezomiba u odnosu na intravensku primjenu. U ispitivanje su uključena 222 bolesnika s relapsnim/refraktornim multiplim mijelomom koji su bili randomizirani u omjeru 2:1 kako bi primili bortezomib 1,3 mg/m2, bilo supkutano ili intravenski, u 8 ciklusa.

Bolesnicima koji nisu dostigli optimalni odgovor (manje od potpunog terapijskog odgovora [CR, od engl. Complete Response]) na liječenje samo bortezomibom nakon 4 ciklusa bilo je dozvoljeno primanje 20 mg deksametazona dnevno, na dan primjene i dan poslije primjene bortezomiba. Bolesnici s osnovnom perifrenom neuropatijom stupnja ≥ 2 ili s brojem trombocita < 50 000/µl bili su isključeni. U ukupno 218 bolesnika bila je moguća procjena odgovora.

Ovo ispitivanje doseglo je svoj primarni cilj, neinferiornost u stopi odgovora (CR+PR) nakon 4 ciklusa samostalno primijenjenog bortezomiba za oba puta primjene, i supkutano i intravenski, 42 % u obje skupine. Dodatno, ishodi djelotvornosti povezani sa sekundarnim odgovorom i vremenom do događaja pokazali su dosljedne rezultate za supkutanu i intravensku primjenu (Tablica 15).

Tablica 15: Sažetak analize djelotvornosti usporedbe supkutane i intravenske primjene bortezomiba

 

Bortezomib intravenska

Bortezomib supkutana

 

skupina

skupina

Populacija procjenjiva na

n=73

n=145

odgovor

 

 

Stopa odgovora u 4 ciklusa n (%)

 

 

ORR (CR+PR)

31 (42)

61 (42)

p-vrijednosta

0,00201

CR n (%)

6 (8)

9 (6)

PR n (%)

25 (34)

52 (36)

nCR n (%)

4 (5)

9 (6)

Stopa odgovora u 8 ciklusa n (%)

 

 

ORR (CR+PR)

38 (52)

76 (52)

p-vrijednosta

 

0,0001

CR n (%)

9 (12)

15 (10)

PR n (%)

29 (40)

61 (42)

nCR n (%)

7 (10)

14 (10)

Populacija uključena u ispitivanjeb

n=74

n=148

TTP, mjeseci

9,4

10,4

(95 % CI)

(7,6, 10,6)

(8,5, 11,7)

Omjer hazarda (95 % CI)c

0,839 (0,564, 1,249)

p-vrijednostd

 

0,38657

Preživljenje bez progresije,

8,0

10,2

mjeseci

 

 

(95 % CI)

(6,7, 9,8)

(8,1, 10,8)

Omjer hazarda (95 % CI)c

0,824 (0,574, 1,183)

p-vrijednostd

 

0,295

1-godišnje opće preživljenje (%)e

76,7

72,6

(95 % CI)

(64,1, 85,4)

(63,1, 80,0)

a p-vrijednost za hipotezu neinferiornosti u SC skupni ostaje na najmanje 60 % stope odgovora u IV skupini. b 222 ispitanika bilo je uključeno u ispitivanje; 221 ispitanik bio je liječen bortezomibom

c Procjena omjera hazarda temelji se na Coxovom modelu proporcionalnog rizika prilagođenom prema čimbenicima stratifikacije: ISS stupnjevanje i broj prethodnih linija.

d Log rank test prilagođen za čimbenike stratifikacije: ISS stupnjevanje i broj prethodnih linija. e medijan trajanja praćenja jest 11,8 mjeseci

Kombinirano liječenje bortezomiba s pegiliranim liposomalnim doksorubicinom (ispitivanje DOXIL-MMY-3001)

Randomizirano, otvoreno, multicentrično ispitivanje faze III, usporednih skupina, bilo je provedeno sa 646 bolesnika kod kojih se uspoređivala sigurnost i djelotvornost bortezomiba plus pegilirani liposomalni doksorubicin naspram monoterapija bortezomibom u bolesnika s multiplim mijelomom koji su barem jednom prethodno liječeni, te kod kojih nije došlo do progresije dok su primali antraciklinsko liječenje. Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je TTP dok su sekundarne mjere

ishoda djelotvornosti bile OS ili ORR (CR+PR), prema kriterijima Europske Skupine za Krv i Transplantaciju Srži (EBMT).

Planom ispitivanja definirana prijevremena analiza (temeljeno na 249 TTP događaja) bila je okidač za prijevremeni završetak ispitivanja djelotvornosti. Ova prijevremena analiza je pokazala redukciju TTP rizika za 45 % (95 % CI; 29 – 57 %, p < 0,0001) za bolesnike koji su liječeni kombinacijskom terapijom bortezomiba i pegiliranog liposomalnog doksorubicina. Medijan TTP-a bio je 6,5 mjeseci za bolesnike na monoterapiji bortezomibom u usporedbi s 9,3 mjeseci za bolesnike na kombiniranoj terapiji bortezomibom plus pegilirani liposomalni doksorubicin. Ovi rezultati, iako nisu zreli, sačinjavali su planom ispitivanja definiranu konačnu analizu.

Konačna analiza za ukupno preživljenje (OS) napravljena nakon medijana praćenja u trajanju od 8,6 godina, nije pokazala značajnu razliku u OS između dviju liječenih skupina. Medijan OS bio je 30,8 mjeseci (95 % CI; 25,2 – 36,5 mjeseci) za bolesnike na monoterapiji bortezomibom i 33,0 mjeseci (95 % CI; 28,9 – 37,1 mjeseci) za bolesnike na kombiniranom liječenju bortezomibom s pegiliranim liposomalnim doksorubicinom.

Kombinirano liječenje bortezomibom s deksametazonom

Radi nepostojanja bilo kakve izravne usporedbe između bortezomiba i bortezomiba u kombinaciji s deksametazonom u bolesnika s progresivnim multiplim mijelomom provedena je statistička analiza odgovarajućih parova radi usporedbe rezultata nerandomizirane skupine bortezomiba u kombinaciji s deksametazonom (otvoreno ispitivanje faze II, MMY-2045), s rezultatima koji su dobiveni u skupini na monoterapiji bortezomibom iz različitih ispitvanja faze III (M34101-039 [APEX] i DOXIL MMY- 3001), u istoj indikaciji.

Analiza odgovarajućih parova je statistička metoda u kojoj se bolesnici u liječenoj skupini (npr. bortezomib u kombinaciji s deksametazonom) i bolesnici u usporednoj skupini (npr. bortezomib) učine usporedivima s obzirom na zbunjujuće čimbenike tako da se indivdualno uparuju ispitanici u ispitivanju. Ovo umanjuje učinke uočenih zbunjujućih čimbenika kada se procijenjuje učinak liječenja koristeći nerandomizirane podatke.

Identificirano je 127 odgovarajućih parova. Analiza je pokazala poboljšani ORR (CR+PR) (omjer izgleda 3,769; 95 % CI 2,045 – 6,947; p < 0,001), PFS (omjer hazarda 0,511; 95 % CI 0,309 – 0,845; p=0,008), TTP (omjer hazarda 0,385; 95 % CI 0,212 – 0,698; p=0,001) za bortezomib u kombinaciji s deksametazonom nad monoterapijom bortezomibom.

Dostupni su ograničeni podaci o ponovljenom liječenju bortezomibom pri relapsu mulitiplog mijeloma.

Otvoreno isptivanje faze II s jednom skupinom, MMY-2036 (RETRIEVE), bilo je provedeno kako bi se utvrdile djelotvornost i sigurnost ponovljenog liječenja bortezomibom. Stotinu i trideset bolesnika (≥ 18 godina starosti) s multiplim mijelomom koji su prethodno imali barem parcijalan odgovor na režim koji je uključivao bortezomib bilo je ponovno liječeno nakon progresije. Najmanje 6 mjeseci nakon prethodne terapije započela je primjena bortezomiba uz zadnju toleriranu dozu od 1,3 mg/m2 (n=93) ili ≤ 1,0 mg/m2 (n=37) te je primijenjen 1., 4., 8. i 11. dan svaka 3 tjedna do maksimalno 8 ciklusa, bilo kao jedini lijek ili u kombinaciji s deksametazonom u skladu sa standardnim liječenjem. Deksametazon je bio primijenjen u kombinaciji s bortezomibom u 83 bolesnika u 1. ciklusu te u dodatnih 11 bolesnika koji su deksametazon primili tijekom ponovnog liječenja bortezomibom. Primarna mjera ishoda bio je najbolje potvrđen odgovor na liječenje procijenjen prema EBMT kriterijima. Ukupna najbolja stopa odgovora (CR + PR), na ponovljeno liječenje u 130 bolesnika, bila je 38,5 % (95 % CI: 30,1, 47,4).

Klinička djelotvornost kod prethodno neliječenog limfoma plaštenih stanica (MCL) Ispitivanje LYM-3002 bilo je randomizirano, otvoreno ispitivanje faze III koje je uspoređivalo

djelotvornost i sigurnost kombinacije bortezomiba, rituksimaba, ciklofosfamida, doksorubicina i prednizona (BzmbR-CAP; n=243) s onima kombinacije rituksimaba, ciklofosfamida, doksorubicina, vinkristina, i prednizona (R-CHOP; n=244) u odraslih bolesnika s prethodno neliječenim limfomom plaštenih stanica (Stadij II, III ili IV). Bolesnici u skupini liječenoj BzmbR-CAP primili su bortezomib (1,3 mg/m2; 1., 4., 8., 11. dan, dani perioda odmora 12 – 21), rituksimab 375 mg/m2 i.v. 1. dan; ciklofosfamid 750 mg/m2 i.v. 1. dan; doksorubicin 50 mg/m2 i.v. 1. dan i prednizon 100 mg/m2

peroralno 1. do 5. dan 21-dnevnog ciklusa liječenja bortezomibom. Bolesnicima za koje je odgovor na liječenje prvi put zabilježen u 6. ciklusu, primijenjena su dva dodatna ciklusa liječenja.

Primarni ishod djelotvornosti bilo je preživljenje bez progresije na temelju ocjene Nezavisnog odbora za procjenu (od engl. Independent Review Committee, IRC). Sekundarni ishodi su uključili, vrijeme do progresije (TTP), vrijeme do sljedećeg liječenja limfoma (od engl. time to next anti-lymphoma treatment, TNT), trajanje intervala bez liječenja (od engl. treatment free interval TFI), ukupnu stopu odgovora (od engl. overall response rate, ORR) i stopu kompletnog odgovora (od engl. complete response, CR/CRu), ukupno preživljenje (od engl. overall survival, OS) i trajanje odgovora.

Demografski podaci i karakteristike bolesti na početku ispitivanja općenito su bile dobro izbalansirane unutar dvije liječene skupine: medijan dobi bolesnika bio je 66 godina, 74 % su bili muškarci, 66 % su bili bijele rase, a 32 % azijskog porijekla, 69 % bolesnika imalo je pozitivan aspirat koštane srži i/ili pozitivnu biopsiju koštane srži na limfom plaštenih stanica, 54 % bolesnika imalo je skor Internacionalnog indeksa prognoze (od engl. International Prognostic Index, IPI) ≥ 3, i 76 % imalo je stadij IV bolesti. Trajanje liječenja (medijan=17 tjedana) i trajanje praćenja (medijan=40 mjeseci) bili su usporedivi u obje liječene skupine. Medijan od 6 ciklusa primili su bolesnici u obje liječene skupine, a 14 % ispitanika u BzmbR-CAP skupini i 17 % bolesnika u R-CHOP skupini primilo je 2 dodatna ciklusa. Većina bolesnika u obje skupine završilo je liječenje, 80 % u BzmbR-CAP skupini i 82 % u R-CHOP skupini. Rezultati djelotvornosti prikazani su u Tablici 16:

Tablica 16: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja LYM-3002

Ishod djelotvornosti

BzmbR-CAP

R-CHOP

 

n: ITT bolesnici

 

Preživljavanje bez progresije (IRC)a

 

 

 

Događaji n (%)

133 (54,7 %)

165 (67,6 %)

HRb (95 % CI)=0,63

Medijanc(95 % CI) (mjeseci)

24,7 (19,8; 31,8)

14,4 (12; 16,9)

(0,50; 0,79)

 

 

 

p-vrijednostd < 0,001

Stopa odgovora

 

 

 

n: bolesnici procjenjivi na odgovor

 

Ukupni kompletni odgovor

122 (53,3 %)

95 (41,7 %)

ORe (95 % CI)=1,688

(CR+CRu)f n(%)

 

 

(1,148; 2,481)

 

 

 

p-vrijednostg=0,007

Ukupni odgovor (CR+CRu+PR)h

211 (92,1 %)

204 (89,5 %)

ORe (95 % CI)=1,428

n(%)

 

 

(0,749; 2,722)

 

 

 

p-vrijednostg=0,275

a Temeljeno na ocjeni Nezavisnog odbora za procjenu (IRC) (samo radiološki podaci).

b Procjena omjera hazarda temelji se na Coxovom modelu stratificiranom prema IPI riziku i stadiju bolesti. Omjer hazarda < 1 ukazuje na prednost za BzmbR-CAP.

c Temeljeno na Kaplan-Meierovim procjenama.

d Temeljeno na Log rank testu stratificiranom s IPI rizikom i stadijem bolesti.

e Koristi se Mantel-Haenszelova procjena zajedničkog omjera izgleda za stratificirane tablice, s IPI rizikom i stadijem bolesti kao stratifikacijskim faktorima. OR > 1 ukazuje na prednost za uvodno liječenje za BzmbR-CAP.

f Uključuje sve CR+CRu, prema IRC, koštanu srž i LDH.

g P-vrijednost Cochran Mantel-Haenszelovog hi-kvadrat testa, s IPI i stadijem bolesti kao stratifikacijskim faktorima. h Uključuje sve radiološke CR+CRu+PR prema IRC neovisno o potvrdi koštanom srži i LDH.

CR=Kompletni odgovor; CRu=Nepotvrđeni kompletni odgovor; PR=Djelomični odgovor; CI=Interval pouzdanosti, HR=Omjer hazarda;

OR=Omjer izgleda; ITT=Populacija namijenjena za liječenje

Medijan preživljenja bez progresije prema procjeni ispitivača bio je 30,7 mjeseci u BzmbR-CAP skupini i 16,1 mjeseci u R-CHOP skupini (omjer hazarda [HR]=0,51; p < 0,001). Statistički značajna korist (p < 0,001) za BzmbR-CAP liječenu skupinu u odnosu na R-CHOP skupinu bila je zapažena za TTP (medijan 30,5 naspram 16,1 mjesec), TNT (medijan 44,5 naspram 24,8 mjeseci) i TFI (medijan 40,6 naspram 20,5 mjeseci). Medijan trajanja kompletnog odgovora bio je 42,1 mjesec u BzmbR-CAP skupini u usporedbi s 18 mjeseci u R-CHOP skupini. Trajanje ukupnog odgovora bilo je 21,4 mjeseca duže u BzmbR-CAP skupini (medijan 36,5 mjeseci naspram 15,1 mjeseci u R-CHOP skupini). S medijanom trajanja praćenja od 40 mjeseci, medijan OS (56,3 mjeseci u R-CHOP skupini, i nije postignut u BzmbR-CAP skupini) bio je u korist BzmbR-CAP skupine, (procijenjeni HR=0,80;

p=0,173). Postojao je trend prema produženom ukupnom preživljenju u korist BzmbR-CAP skupine; procijenjena stopa 4-godišnjeg preživljenja bila je 53,9 % u R-CHOP skupini i 64,4 % u BzmbR-CAP skupini.

Bolesnici prethodno liječeni zbog amiloidoze lakih lanaca (AL)

Provedeno je ispitivanje otvorenog, nerandomiziranog tipa faze I/II da bi se utvrdila sigurnost i djelotvornost primjene bortezomiba u bolesnika prethodno liječenih zbog amiloidoze lakih lanaca (AL). Nisu bili primijećeni novi sigurnosni pokazatelji tijekom ispitivanja, a konkretno bortezomib nije pogoršao oštećenja ciljnih organa (srce, bubreg i jetra). U eksplorativnoj analizi djelotvornosti, stopa odgovora od 67,3 % (uključujući CR stopu od 28,6 %) prema mjerenju hematološkog odgovora (M-protein) bila je zabilježena u 49 procijenjenih bolesnika liječenih maksimalnim dopuštenim dozama od 1,6 mg/m2 na tjedan i 1,3 mg/m2 dvaput na tjedan. U ovim kohortama prema dozi, kombinirana stopa jednogodišnjeg preživljavanja iznosila je 88,1 %.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja bortezomiba u svim podskupinama pedijatrijske populacije u multiplom mijelomu i u limfomu plaštenih stanica (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Ispitivanje faze II u kojem su se ispitivali aktivnost, sigurnost i farmakokinetika u jednoj skupini bolesnika, provedeno od strane Skupine za dječju onkologiju (engl. Childrens Oncology Group), procijenilo je aktivnost dodavanja bortezomiba u ponovno uvedenu kemoterapiju s više lijekova u pedijatrijskih i mladih odraslih bolesnika s limfoidnim malignim bolestima (pre-B-stanična akutna limfoblastična leukemija [ALL], T-stanična ALL i T-stanični limfoblastični limfom [LL]). Učinkovito ponovno uvođenje režima kemoterapije s više lijekova bilo je primijenjeno u 3 bloka. Bortezomib je bio primijenjen samo u 1. i 2.bloku zbog izbjegavanja mogućeg preklapanja toksičnosti s istodobno primijenjenim lijekovima u bloku 3.

Kompletni odgovor (engl. complete response, CR) bio je procijenjen na kraju 1. bloka. U bolesnika s B-staničnom ALL s relapsom unutar 18 mjeseci od dijagnoze (n = 27) stopa kompletnog odgovora bila je 67% (95% CI: 46, 84); stopa četveromjesečnog preživljenja bez događaja bila je 44% (95% CI: 26, 62). U bolesnika s B-staničnom ALL s relapsom unutar 18-36 mjeseci od dijagnoze (n = 33) stopa kompletnog odgovora bila je 79% (95% CI: 61, 91) i stopa četveromjesečnog preživljenja bez događaja bila je 73% (95% CI: 54, 85). Stopa kompletnog odgovora u bolesnika s T-staničnom ALL s prvim relapsom (n = 22) bio je 68% (95% CI: 45, 86) i stopa četveromjesečnog preživljenja bez događaja bila je 67% (95% CI: 42, 83). Prijavljeni podaci o djelotvornosti smatraju se neuvjerljivima (vidjeti dio 4.2).

Ukupno je bilo uključeno i procijenjeno na sigurnost 140 bolesnika s ALL ili LL; medijan dobi bio je 10 godina (raspon od 1 do 26). Nisu zabilježena nova sigurnosna pitanja kada je bortezomib bio dodan standardnoj osnovnoj pedijatrijskoj kemoterapiji za pre-B-staničnu ALL. Sljedeće nuspojave (stupnja ≥ 3) zabilježene su u većoj incidenciji kod režima liječenja koji sadrži bortezomib u usporedbi s ispitivanjem s povijesnom kontrolom u kojem je osnovni režim davan samostalno: u

1.bloku periferna senzorna neuropatija (3% naspram 0%); ileus (2,1% naspram 0%); hipoksija (8% naspram 2%). Nisu dostupne informacije o mogućim posljedicama ili stopama povlačenja periferne neuropatije u ovom ispitivanju. Također su zabilježene više incidencije za infekcije sa stupnjem

3 (24% naspram 19% u 1. bloku i 22% naspram 11% u 2. bloku), povišen ALT (17% naspram 8% u

2.bloku), hipokalemija (18% naspram 6% u 1. bloku i 21% naspram 12% u 2. bloku), te hiponatrijemija (12% naspram 5% u 1. bloku i 4% naspram 0 u 2. bloku).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon intravenske primjene bolus doze od 1,0 mg/m2 odnosno 1,3 mg/m2 u 11 bolesnika s multiplim mijelomom čije su vrijednosti klirensa kreatinina bile više od 50 ml/min, srednje vrijednosti maksimalne koncentracije bortezomiba u plazmi nakon prve doze iznosile su 57 odnosno 112 ng/ml. Nakon sljedećih doza, primijećene srednje vrijednosti maksimalne koncentracije u plazmi bile su u rasponu od 67 do 106 ng/ml kod doze od 1,0 mg/m2 i 89 do 120 ng/ml kod doze od 1,3 mg/m2.

Nakon intravenske bolusne ili supkutane injekcije u dozi od 1,3 mg/m2 primijenjene bolesnicima s multiplim mijelomom (n=14 u intravenskoj skupini, n=17 u supkutanoj skupini), ukupna sistemska

izloženost nakon primjene ponovljenih doza (AUCtrajanja) bila je jednaka za supkutane i intravenske primjene. Cmax nakon supkutane primjene (20,4 ng/ml) bila je niža nego kod intravenske primjene

(223 ng/ml). AUCtrajanja omjera geometrijske sredine bila je 0,99; a 90 % interval pouzdanosti bio je 80,18 % – 122,80 %.

Distribucija

Prosječni volumen distribucije (Vd) bortezomiba kretao se u rasponu od 1659 l do 3294 l nakon jednokratne ili ponovljene intravenske primjene doze od 1,0 mg/m2 ili 1,3 mg/m2 bolesnicima s multiplim mijelomom. Ovi podaci ukazuju da se bortezomib znatno distribuira u periferna tkiva. U rasponu koncentracije bortezomiba od 0,01 do 1,0 μg/ml, vezanje za proteine ljudske plazme in vitro u prosjeku je iznosilo 82,9 %. Udio bortezomiba vezanog za proteine plazme nije ovisio o koncentraciji.

Biotransformacija

In vitro ispitivanja na mikrosomima ljudske jetre i ljudskim izoenzimima citokroma P450 s ekspresijom cDNK pokazuju da se bortezomib primarno metabolizira oksidacijom putem enzima citokroma P450, 3A4, 2C19 i 1A2. Glavni metabolički put je deboronacija čime se oblikuju dva deboronirana metabolita koji se nakon toga hidroksiliraju do nekoliko metabolita. Deboronirani metaboliti bortezomiba ne djeluju kao inhibitori 26S proteasoma.

Eliminacija

Prosječno poluvrijeme eliminacije (t1/2) bortezomiba nakon višekratnog doziranja kretao se u rasponu od 40 – 193 sata. Bortezomib se brže eliminira nakon prve doze u usporedbi sa sljedećim dozama. Srednji ukupni tjelesni klirens nakon prve doze iznosio je 102 l/h kod doze od 1,0 mg/m2 i 112 l/h kod doze od 1,3 mg/m2, a nakon sljedećih doza kretao se u rasponu od 15 to 32 l/h kod doze od 1,0 mg/m2 i 18 do 32 l/h kod doze od 1,3 mg/m2.

Posebne populacije

Oštećenje jetre

Učinak oštećenja jetre na farmakokinetiku bortezomiba procijenio se u ispitivanju faze I tijekom prvog ciklusa liječenja, uključujući primarno 61 bolesnika s primarno solidnim tumorima i raznim stupnjevima oštećenja jetre u dozama bortezomiba u rasponu od 0,5 do 1,3 mg/m2.

U usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom jetre, blago oštećenje funkcije jetre nije promijenilo prema dozi normalizirani AUC bortezomiba. Međutim, srednje vrijednosti AUC normalizirane prema dozi bile su povećane za približno 60 % u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre. U bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre preporučuje se niža početna doza i te bolesnike treba pomno pratiti (vidjeti dio 4.2, Tablica 6).

Oštećenje bubrega

Provedeno je farmakokinetičko ispitivanje u bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja bubrega koji su bili podijeljeni prema vrijednostima klirensa kreatinina (CrCL) u sljedeće skupine:

Normalno (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73 m2, n=12), blago (CrCL=40 – 59 ml/min/1,73 m2, n=10), umjereno (CrCL=20 – 39 ml/min/1,73 m2, n=9) i teško (CrCL < 20 ml/min/1,73 m2, n=3). Skupina

bolesnika na dijalizi koji su primali dozu nakon dijalize također je bila uključena u ispitivanje (n=8). Bolesnicima su bile primijenjene intravenske doze od 0,7 do 1,3 mg/m2 bortezomiba dvaput tjedno. Izloženost bortezomibu (prema dozi normalizirani AUC i Cmax) bila je usporediva unutar svih skupina (vidjeti dio 4.2).

Dob

Farmakokinetika bortezomiba bila je okarakterizirana nakon primjene intravenske bolusne injekcije dva puta tjedno u dozi od 1,3 mg/m2 u 104 pedijatrijska bolesnika (u dobi od 2-16 godina) s akutnom limfoblastičnom leukemijom (ALL) ili akutnom mijeloidnom leukemijom (AML). Na temelju populacijske farmakokinetičke analize klirens bortezomiba povećava se s porastom površine tijela (engl. body surface area, BSA). Geometrijska sredina (%CV) klirensa bila je 7,79 (25%) l/h/m2, volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže bio je 834 (39%) l/m2, i poluvijek eliminacije bio je 100 (44%) sati. Nakon korekcije za BSA učinak, drugi demografski podaci poput dobi, tjelesne težine i spola nisu imali klinički značajne učinke na klirens bortezomiba. BSA-normalizirani klirens bortezomiba u pedijatrijskih bolesnika bio je sličan onom zabilježenom u odraslih.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Pri koncentracijama od samo 3,125 μg/ml, što je bila najniža koncentracija koja se ispitivala, bortezomib je pokazao klastogenu aktivnost (strukturalne kromosomske aberacije) u in vitro testu kromosomske aberacije na stanicama jajnika kineskog hrčka (CHO od engl. Chinese hamster ovary). Bortezomib nije bio genotoksičan kad se ispitivao in vitro mutagenim testom (Amesov test) i in vivo mikronukleusnim ispitivanjem u miševa.

Ispitivanja razvojne toksičnosti u štakora i kunića pokazala su embrio-fetalne letalne učinke pri dozama toksičnima za majku, ali nije bilo izravne embrio-fetalne toksičnosti u dozama nižim od onih toksičnih za majku. Nisu provedena ispitivanja utjecaja na plodnost, ali napravljena je procjena reproduktivnih tkiva u ispitivanjima opće toksičnosti. U šestomjesečnom ispitivanju na štakorima primijećeni su degenerativni učinci na testise i jajnike. Stoga postoji velika vjerojatnost da bi bortezomib mogao utjecati na plodnost kako u mužjaka, tako i u ženke. Nisu provedena ispitivanja utjecaja na perinatalni i postnatalni razvoj.

U ispitivanjima opće toksičnosti u više ciklusa koja su provedena u štakora i majmuna, glavni ciljni organi bili su probavni sustav, što se očitovalo povraćanjem i/ili proljevom; hematopoetska i limfatična tkiva što se očitovalo citopenijama u perifernoj krvi, atrofijom limfnog tkiva i krvotvornom hipocelularnošću koštane srži; periferna neuropatija (primijećena u majmuna, miševa i pasa) koja je uključivala aksone senzornih živaca; i blage promjene na bubrezima. Svi ti ciljni organi djelomično su se ili potpuno oporavili nakon prestanka liječenja.

Na temelju ispitivanja na životinjama čini se da je prolazak bortezomiba kroz krvno-moždanu barijeru ograničen, ako uopće postoji, a važnost tog nalaza za ljude nije poznata.

Ispitivanja kardiovaskularne sigurnosne farmakologije u majmuna i pasa pokazala su da su intravenske doze koje su približno dva do tri puta veće od preporučene kliničke doze izražene na temelju mg/m2 povezane s povećanjem broja otkucaja srca, smanjenjem kontraktilnosti, hipotenzijom i smrću. U pasa su smanjena srčana kontraktilnost i hipotenzija reagirale na akutnu intervenciju primjene lijekova s pozitivnim inotropnim učinkom ili presornih lijekova.

Štoviše, u ispitivanjima na psima bilo je primijećeno blago povećanje korigiranog QT intervala.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Manitol (E421)

6.2Inkompatibilnosti

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

6.3Rok valjanosti

Neotvorena bočica 9 mjeseci.

Rekonstituirana otopina

S mikrobiološkog gledišta, rekonstituirana otopina se mora primijeniti odmah nakon pripreme. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja pripremljene otopine do primjene odgovornost su korisnika. Međutim, dokazana kemijska i fizikalna stabilnost rekonstituirane otopine je 8 sati na temperaturi od 25 °C kad se prije primjene čuva u originalnoj bočici i/ili štrcaljki. Ukupno vrijeme čuvanja rekonstituiranog lijeka prije primjene ne smije prijeći 8 sati.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.

Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Cjevasta staklena bočica (staklo tip 1) od 10 ml sa sivim brombutilnim gumenim čepom i aluminijskim prstenom sa svijetlozelenom kapicom koja sadrži 3,5 mg bortezomiba.

Bočica se nalazi u prozirnom blister pakiranju koje se sastoji od podloška i poklopca. Jedno pakiranje sadrži 1 bočicu za jednokratnu primjenu.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Opće mjere opreza

Bortezomib je citotoksično sredstvo. Stoga je potreban oprez tijekom rukovanja i pripreme Bortezomib SUN-a. Preporučuje se nošenje rukavica i druge zaštitne odjeće kako bi se sprječio dodir s kožom.

Aseptična tehnika mora se strogo poštovati tijekom cijelog postupka rukovanja Bortezomib SUN-om budući da lijek ne sadrži konzervanse.

Nenamjerna intratekalna primjena bortezomiba dovela je do smrtnih slučajeva. Bortezomib SUN je namijenjen za intravensku ili supkutanu primjenu. Bortezomib SUN se ne smije primijeniti intratekalno.

Upute za rekonstituciju

Bortezomib SUN mora rekonstituirati zdravstveni radnik.

Intravenska injekcija

Bočicu od 10 ml Bortezomib SUN-a treba rekonstituirati pomoću 3,5 ml 0,9 %-tne otopine natrijevog klorida za injekciju (9 mg/ml). Otapanje liofiliziranog praška gotovo je u manje od 2 minute. Nakon rekonstitucije, jedan ml otopine sadrži 1 mg bortezomiba. Rekonstituirana otopina je bistra i bezbojna, s konačnim pH od 4 do 7.

Prije primjene rekonstituirana otopina mora se vizualno pregledati na prisutnost čestica i promjenu boje. Ako se primijeti promjena boje ili prisutnost čestica, rekonstituirana otopina mora se odbaciti.

Supkutana injekcija

Bočicu od 10 ml Bortezomib SUN-a treba rekonstituirati pomoću 1,4 ml 0,9 %-tne otopine natrijevog klorida za injekciju (9 mg/ml). Otapanje liofiliziranog praška gotovo je u manje od 2 minute. Nakon rekonstitucije, jedan ml otopine sadrži 2,5 mg bortezomiba. Rekonstituirana otopina je bistra i bezbojna, s konačnim pH od 4 do 7. Prije primjene rekonstituirana otopina mora se vizualno pregledati na prisutnost čestica i promjenu boje. Ako se primijeti promjena boje ili prisutnost čestica, rekonstituirana otopina mora se odbaciti.

Zbrinjavanje

Bortezomib SUN je samo za jednokratnu primjenu. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Nizozemska

8.BROJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/16/1102/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 22. srpnja 2016.

Datum posljednje obnove:

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept