Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Bosulif (bosutinib (as monohydrate)) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01XE14

Updated on site: 05-Oct-2017

Naziv lijekaBosulif
ATK šifraL01XE14
Tvarbosutinib (as monohydrate)
ProizvođačPfizer Ltd

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Bosulif 100 mg filmom obložene tablete

Bosulif 500 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Bosulif 100 mg filmom obložene tablete

Jedna filmom obložena tableta sadrži 100 mg bosutiniba (u obliku hidrata).

Bosulif 500 mg filmom obložene tablete

Jedna filmom obložena tableta sadrži 500 mg bosutiniba (u obliku hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta.

Bosulif 100 mg filmom obložene tablete

Žuta, ovalna, bikonveksna, filmom obložena tableta s utisnutom oznakom "Pfizer" na jednoj strani i "100" na drugoj strani.

Bosulif 500 mg filmom obložene tablete

Crvena, ovalna, bikonveksna, filmom obložena tableta s utisnutom oznakom "Pfizer" na jednoj strani i "500" na drugoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Bosulif je indiciran u liječenju odraslih bolesnika s kroničnom mijeloičnom leukemijom s pozitivnim Philadelphia kromosomom (Ph+ KML) u kroničnoj fazi, ubrzanoj fazi i blastičnoj fazi koji su prethodno liječeni s jednim ili više inhibitora tirozin kinaze [engl. tyrosine kinase inhibitor, TKI] te u kojih se imatinib, nilotinib i dasatinib ne smatraju prikladnim opcijama liječenja.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje mora započeti liječnik iskusan u dijagnosticiranju i liječenju bolesnika s KML-om.

Doziranje

Preporučena doza je 500 mg bosutiniba jedanput dnevno. U kliničkim ispitivanjima liječenje bosutinibom trajalo je do progresije bolesti ili dok ga bolesnik više nije tolerirao.

Prilagođavanje doze

U kliničkom ispitivanju faze 2 u odraslih bolesnika s prethodno liječenom Ph+ leukemijom, postupno povećanje doze na 600 mg jedanput dnevno s hranom bilo je dopušteno u bolesnika koji nisu imali teške ili uporne umjerene nuspojave ni pod jednom od sljedećih okolnosti. Ukupno 85 bolesnika

(15,2%) koji su započeli liječenje s </= 500 mg (n=558) primili su postupna povećanja doze do 600 mg bosutiniba.

Okolnosti za postupno povećanje doze

-Neuspjeh u postizanju potpunog hematološkog odgovora (engl. complete hematologic response, CHR) do 8. tjedna.

-Neuspjeh u postizanju potpunog citogenetskog odgovora (engl. complete cytogenetic response, CCyR) do 12. tjedna.

Doze veće od 600 mg/dan još nisu ispitivane i stoga se ne smiju davati.

Prilagođavanja doze zbog nuspojava Prilagođavanja doze zbog nehematoloških nuspojava

Ako se razvije klinički značajna umjerena ili teška nehematološka toksičnost, liječenje bosutinibom mora se prekinuti, a može se nastaviti s 400 mg jedanput dnevno nakon nestanka toksičnosti. Ako je klinički primjereno, nužno je razmotriti ponovno postupno povećanje doze do 500 mg jedanput dnevno (vidjeti dio 4.4).

Porast jetrenih transaminaza: ako se javi porast jetrenih transaminaza > 5 × institucionalne gornje granice normale (GGN), liječenje bosutinibom mora se prekinuti do oporavka na ≤ 2,5 × GGN, a može se nastaviti nakon toga s 400 mg jedanput dnevno. Ako oporavak traje duže od 4 tjedna, mora se razmisliti o prekidu liječenja bosutinibom. Ako se javi porast transaminaza ≥ 3 × GGN istodobno s porastom bilirubina > 2 × GGN i alkalne fosfataze < 2 × GGN, mora se prekinuti liječenje bosutinibom (vidjeti dio 4.4).

Proljev: kod proljeva stupnja 3- 4 prema Zajedničkim terminološkim kriterijima za nuspojave Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria Adverse Events, NCI CTCAE), liječenje bosutinibom mora se prekinuti i može se nastaviti s 400 mg jedanput dnevno kad dođe do oporavka do stupnja ≤ 1 (vidjeti dio 4.4).

Prilagođavanja doze zbog hematoloških nuspojava

Preporučuje se smanjivanje doza kod teških ili upornih neutropenija i trombocitopenija kao što je opisano u Tablici 1:

Tablica 1 – Prilagođavanja doze zbog neutropenije i trombocitopenije

ABNa < 1,0×109/l

Obustaviti bosutinib sve do ABN-a 1,0×109/l i trombocita 50×109/l.

i/ili

Nastaviti liječenje bosutinibom istom dozom ako dođe do oporavka

trombociti < 50×109/l

unutar 2 tjedna. Ako vrijednosti krvne slike ostaju niske > 2 tjedna,

smanjiti dozu za 100 mg i nastaviti liječenje.

 

Ako se citopenija ponovno pojavi, smanjiti dozu za 100 mg kad dođe do

 

oporavka i nastaviti liječenje.

Doze manje od 300 mg/dan nisu još procijenjene.

a ABN = apsolutni broj neutrofila

Posebne populacije bolesnika Stariji bolesnici (≥ 65 godina)

Nisu potrebne specifične preporuke za doze u starijih bolesnika. Budući da postoje samo ograničene informacije u starijih osoba, nužan je oprez u tih bolesnika.

Oštećenje funkcije bubrega

Bolesnici sa serumskim kreatininom >1,5 × GGN bili su isključeni iz ispitivanja KML-a. Tijekom ispitivanja zapaženo je povećanje izloženosti (AUC, engl. area under the curve) u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega.

U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina [CrCL] 30 do 50 ml/min, izračunato Cockroft-Gaultovom formulom), preporučena doza je 400 mg bosutiniba dnevno (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL <30 ml/min, izračunato Cockroft-Gaultovom formulom), preporučena doza je 300 mg bosutiniba dnevno (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Postupno povećanje doze na 500 mg jedanput dnevno u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega ili na 400 mg jedanput dnevno u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega može se razmotriti u bolesnika koji nisu imali teške ili uporne umjerene nuspojave ni pod jednom od sljedećih okolnosti.

Okolnosti za postupno povećanje doze

-Neuspjeh u postizanju potpunog hematološkog odgovora (CHR) do 8. tjedna.

-Neuspjeh u postizanju potpunog citogenetskog odgovora (CCyR) do 12. tjedna.

Srčani poremećaji

Iz kliničkih ispitivanja isključeni su bolesnici s nekontroliranom ili značajnom srčanom bolešću (npr. nedavni infarkt miokarda, kongestivno zatajenje srca ili nestabilna angina). Nužan je oprez u bolesnika sa značajnim srčanim poremećajima (vidjeti dio 4.4).

Nedavni ili trenutačni klinički značajni poremećaj probavnog sustava

Iz kliničkih ispitivanja isključeni su bolesnici s nedavnim ili trenutačnim klinički značajnim gastrointestinalnim poremećajem (npr. teško povraćanje i/ili proljev). Nužan je oprez u bolesnika s nedavnim ili trenutačnim klinički značajnim gastrointestinalnim poremećajem (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost bosutiniba u djece mlađe od 18 godina još nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Bosulif se mora uzimati peroralno jedanput dnevno s hranom (vidjeti dio 5.2). Ako se propusti doza, bolesnik ne smije primiti dodatnu dozu. Bolesnik mora uzeti uobičajenu propisanu dozu sljedećeg dana.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Oštećenje funkcije jetre (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Poremećaji funkcije jetre

Liječenje bosutinibom povezano je s porastom serumskih transaminaza (ALT, AST).

Porast transaminaza većinom se javljao na početku liječenja (od bolesnika koji su imali porast transaminaza bilo kojeg stupnja, > 80% imalo je prvi događaj unutar prvih 3 mjeseca). Bolesnici koji primaju bosutinib moraju napraviti testove jetrene funkcije prije početka liječenja, zatim svaki mjesec tijekom prva 3 mjeseca liječenja i kad god je to klinički indicirano.

Bolesnici s porastom transaminaza moraju biti zbrinuti privremenim prekidom liječenja bosutinibom (nužno je razmotriti smanjivanje doze nakon oporavka do 1. stupnja ili do početne vrijednosti) i/ili trajnim prekidom liječenja bosutinibom. Porast transaminaza, naročito kada je istodobno prisutno i povećanje bilirubina, može biti rani znak oštećenja jetre izazvanog lijekovima i te se bolesnike mora odgovarajuće zbrinuti (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Proljev i povraćanje

Liječenje bosutinibom povezano je s proljevom i povraćanjem, stoga bolesnici s nedavnim ili trenutačnim klinički značajnim gastrointestinalnim poremećajem moraju koristiti ovaj lijek uz oprez i to samo nakon pažljive procjene omjera koristi i rizika jer su takvi bolesnici bili isključeni iz kliničkih ispitivanja. Bolesnike s proljevom i povraćanjem se mora zbrinuti liječenjem koje se temelji na standardnoj skrbi, uključujući antidijaroik ili antiemetik i/ili nadoknadu tekućina. Nadalje, ti se događaji mogu također zbrinuti privremenim prekidom bosutiniba, smanjivanjem doze i/ili trajnim prekidom liječenja bosutinibom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). Antiemetik domperidon ima potencijal produljiti QT interval (QTc) i izazvati aritimije "torsade de pointes", stoga je nužno izbjeći istodobnu primjenu domperidona. Smije se koristi samo ako drugi lijekovi nisu bili djelotvorni. U tim je situacijama obavezna individualna procjena omjera koristi i rizika, a bolesnike se mora pratiti kako bi se uočila pojava produljenog QTc intervala.

Mijelosupresija

Liječenje bosutinibom povezano je s mijelosupresijom koja se definira kao anemija, neutropenija i trombocitopenija. Tjedno se mora kontrolirati kompletnu krvnu sliku tijekom prvog mjeseca, zatim jedanput mjesečno nakon toga ili kad god je to klinički indicirano. Mijelosupresija se mora/smije zbrinjavati privremenim prekidom bosutiniba, smanjivanjem doze i/ili trajnim prekidom liječenja bosutinibom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Zadržavanje tekućine

Liječenje bosutinibom može biti povezano sa zadržavanjem tekućine, uključujući perikardijalni izljev, pleuralni izljev i plućni edem. Bolesnici moraju biti praćeni i zbrinuti liječenjem koje se temelji na standardnoj skrbi. Nadalje, ti se događaji mogu također zbrinjavati privremenim prekidom liječenja bosutinibom, smanjivanjem doze i/ili trajnim prekidom liječenja bosutinibom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Serumska lipaza

Zapažen je porast serumske lipaze. Preporučuje se oprez u bolesnika koji u anamnezi imaju pankreatitis. Ako su porasti serumske lipaze popraćeni abdominalnim simptomima, mora se prekinuti primjena bosutiniba i razmotriti prikladne dijagnostičke mjere kako bi se isključio pankreatitis (vidjeti dio 4.2).

Infekcije

Bosutinib može uzrokovati povećanu sklonost bolesnika bakterijskim, gljivičnim, virusnim ili protozoalnim infekcijama.

Proaritmički potencijal

Zapaženo je produljenje QTc-a bez popratne aritmije, a očitano je automatskim uređajem. Bosutinib se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika koji u anamnezi imaju produljenje QTc-a ili imaju za to predispoziciju, koji imaju nekontroliranu ili značajnu srčanu bolest uključujući nedavni infarkt miokarda, kongestivno zatajenje srca, nestabilnu anginu ili klinički značajnu bradikardiju ili koji uzimaju lijekove za koje se zna da produljuju QTc (npr. antiaritmici i drugi lijekovi koji mogu produljiti QTc [vidjeti dio 4.5]). Prisutnost hipokalijemije i hipomagnezijemije može dodatno pojačati taj učinak.

Preporučuje se praćenje učinka na QTc i preporučeno je snimanje ishodišnog elektrokardiograma (EKG-a) prije početka terapije bosutinibom te kad god je to klinički indicirano. Hipokalijemiju ili hipomagnezijemiju se mora korigirati prije primjene bosutiniba te se povremeno mora pratiti tijekom terapije.

Oštećenje funkcije bubrega

Liječenje bosutinibom može rezultirati klinički značajnim smanjenjem funkcije bubrega u bolesnika s KML-om. U bolesnika liječenih bosutinibom u kliničkim ispitivanjima zabilježeno je smanjenje procijenjene brzine glomerularne filtracije (eGFR) tijekom vremena. U globalnom kliničkom ispitivanju faze 1/2 s jednom skupinom bolesnika, bolesnici s prethodno liječenim i uznapredovalim Ph+ leukemijama imali su medijan smanjenja u odnosu na početne vrijednosti eGFR-a od

5,29 ml/min/1,73 m2 nakon 3 mjeseca, od 7,11 ml/min/1,73 m2 nakon 6 mjeseci i od

10,92 ml/min/1,73 m2 nakon 36 mjeseci. Bolesnici s KML-om koji prethodno nisu bili liječeni imali su medijan smanjenja u odnosu na početne vrijednosti eGFR-a od 5,06 ml/min/1,73 m2 nakon 3 mjeseca, od 7,65 ml/min/1,73 m2 nakon 6 mjeseci i od 15,62 ml/min/1,73 m² nakon 48 mjeseci. Važno je procijeniti funkciju bubrega prije početka liječenja i pažljivo je pratiti tijekom terapije bosutinibom, uz poseban oprez kod bolesnika s postojećim oštećenjem bubrega ili kod bolesnika koji imaju faktore rizika za disfunkciju bubrega, uključujući istodobnu primjenu lijekova s potencijalom nefrotoksičnosti poput diuretika, inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE inhibitora), antagonista angiotenzinskih receptora i nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAIL).

U ispitivanju oštećenja funkcije bubrega, izloženost bosutinibu bila je povećana kod ispitanika s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega. Preporučuje se smanjivanje doza u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Bolesnici sa serumskim kreatininom >1,5 × GGN bili su isključeni iz ispitivanja KML-a. Temeljem farmakokinetičke analize populacije, tijekom ispitivanja zapaženo je povećanje izloženosti lijeku (AUC) na početku liječenja bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Klinički podaci su vrlo ograničeni (n = 3) u bolesnika s KML-om i umjerenim oštećenjem funkcije bubrega koji primaju povećanu dozu od 600 mg bosutiniba.

Teške kožne reakcije

Bosutinib može izazvati teške kožne reakcije poput Stevens-Johnsonova sindroma i toksične epidermalne nekrolize. Bosutinib treba trajno prekinuti u bolesnika koji su iskusili tešku kožnu reakciju tijekom liječenja.

Sindrom lize tumora

Zbog moguće pojave sindroma lize tumora, prije početka terapije bosutinibom preporučuje se korekcija klinički značajne dehidracije i liječenje visokih razina uratne kiseline (vidjeti dio 4.8).

Ponovna aktivacija hepatitisa B

U bolesnika koji su kronični nositelji virusa hepatitisa B (HBV) pojavila se ponovna aktivacija tog virusa nakon što su primili inhibitore BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim je slučajevima došlo do akutnog zatajenja jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda.

Bolesnike je potrebno testirati na infekciju HBV-om prije početka liječenja bosutinibom. Prije početka liječenja bolesnika s pozitivnim serološkim nalazima na HBV (uključujući one s aktivnom bolešću) te za bolesnike za koje se pokaže da su pozitivni na HBV tijekom liječenja, potrebno je savjetovati se sa stručnjacima za bolesti jetre i liječenje HBV infekcije. Nositelje virusa HBV kojima je potrebno liječenje bosutinibom potrebno je pozorno nadzirati radi utvrđivanja eventualnih znakova i simptoma aktivne infekcije HBV-om tijekom terapije te nekoliko mjeseci nakon završetka terapije (vidjeti dio 4.8).

Inhibitori CYP3A

Nužno je izbjegavati istodobnu primjenu bosutiniba sa snažnim ili umjerenim inhibitorima CYP3A jer će doći do porasta koncentracije bosutiniba u plazmi (vidjeti dio 4.5).

Ako je moguće, preporučuje se odabir zamjenskog istodobnog lijeka bez ili s minimalnim potencijalom inhibiranja CYP3A.

Ako se tijekom liječenja bosutinibom mora primijeniti snažni ili umjereni inhibitor CYP3A, mora se razmotriti prekid terapije bosutinibom ili smanjenje doze bosutiniba.

Induktori CYP3A

Nužno je izbjegavati istodobnu primjenu bosutiniba sa snažnim ili umjerenim induktorima CYP3A jer će doći do smanjenja koncentracije bosutiniba u plazmi (vidjeti dio 4.5).

Učinak hrane

Moraju se izbjegavati proizvodi od grejpa, uključujući sok od grejpa i drugu hranu za koju se zna da inhibira CYP3A (vidjeti dio 4.5).

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Učinci drugih lijekova na bosutinib

Inhibitori CYP3A

Nužno je izbjegavati istodobnu primjenu bosutiniba sa snažnim inhibitorima CYP3A (uključujući, između ostalog itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, nefazodon, mibefradil, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, boceprevir, telaprevir, proizvode od grejpa uključujući sok od grejpa) ili umjerenim inhibitorima CYP3A (uključujući, između ostalog flukonazol, ciprofloksacin, eritromicin, diltiazem, verapamil, amprenavir, atazanavir, darunavir/ritonavir, fosamprenavir, aprepitant, krizotinib, imatinib) jer će doći do porasta koncentracije bosutiniba u plazmi.

Nužan je oprez ako se istodobno s bosutinibom koriste blagi inhibitori CYP3A.

Ako je moguće, preporučuje se odabir zamjenskog istodobnog lijeka bez ili s minimalnim potencijalom inhibiranja enzima CYP3A.

Ako se tijekom liječenja bosutinibom mora primijeniti snažni ili umjereni inhibitor CYP3A, mora se razmotriti prekid terapije bosutinibom ili smanjenje doze bosutiniba.

U ispitivanju provedenom na 24 zdrava ispitanika koji su natašte uzimali 5 dnevnih doza od 400 mg ketokonazola (snažan inhibitor CYP3A) istodobno s jednom dozom od 100 mg bosutiniba, ketokonazol je povisio Cmax bosutiniba za 5,2 puta i AUC bosutiniba u plazmi za 8,6 puta, u usporedbi s primjenom samog bosutiniba.

U ispitivanju s 20 zdravih ispitanika, u kojih je jedna doza od 125 mg aprepitanta (umjerenog inhibitora CYP3A) primijenjena istodobno s jednom dozom od 500 mg bosutiniba u stanju sitosti, aprepitant je povećao Cmax bosutiniba za 1,5-puta i AUC bosutiniba u plazmi za 2,0-puta u usporedbi s primjenom samog bosutiniba.

Induktori CYP3A

Nužno je izbjegavati istodobnu primjenu bosutiniba sa snažnim induktorima CYP3A (uključujući, između ostalog karbamazepin, fenitoin, rifampicin, gospinu travu) ili umjerenim induktorima CYP3A (uključujući, između ostalog bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil, nafcilin) jer će doći do smanjenja koncentracije bosutiniba u plazmi.

Na temelju velikog smanjenja izloženosti bosutinibu koje se javilo kod istodobne primjene bosutiniba i rifampicina, nije izgledno da će povećavanje doze bosutiniba, pri istodobnoj primjeni sa snažnim ili umjerenim induktorima CYP3A, u dovoljnoj mjeri nadoknaditi gubitak izloženosti lijeku.

Potreban je oprez ako se s bosutinibom istodobno primjenjuju blagi induktori CYP3A.

Nakon istodobne primjene jedne doze bosutiniba i 6 dnevnih doza od 600 mg rifampicina u 24 zdrava ispitanika u stanju sitosti, izloženost bosutinibu (Cmax i AUC u plazmi) smanjila se na 14% odnosno 6% vrijednosti u odnosu na primjenu 500 mg samog bosutiniba.

Inhibitori protonske pumpe (IPP)

Nužan je oprez kada se bosutinib primjenjuje istodobno s IPP. Kao zamjenu IPP-ma mora se uzeti u obzir antacide kratkog djelovanja, a vremena primjene bosutiniba i antacida moraju biti odvojena (tj. bosutinib se uzima ujutro, a antacidi navečer) kadgod je to moguće. Bosutinib pokazuje in vitro topljivost u vodi u ovisnosti o pH. U ispitivanju na 24 zdrava ispitanika kod istodobne primjene natašte jedne oralne doze bosutinba (400 mg) s višekratnim oralnim dozama lanzoprazola (60 mg), Cmax i AUC bosutiniba smanjili su se na 54% odnosno 74% vrijednosti, u odnosu na primjenu bosutiniba (400 mg) samog.

Učinci bosutiniba na druge lijekove

U ispitivanju provedenom na 27 zdravih ispitanika u kojem je jedna doza od 500 mg bosutiniba primijenjena istodobno s jednom dozom od 150 mg dabigatraneteksilatmesilata (supstrata p- glikoproteina [P-gp]) u stanju sitosti, bosutinib nije povećao Cmax niti AUC dabigatrana u plazmi, u usporedbi s primjenom samog dabigatraneteksilatmesilata. Rezultati ispitivanja upućuju na to da bosutinib ne pokazuje klinički značajne učinke inhibicije P-gp-a.

Jedno in vitro ispitivanje pokazuje da pri terapijskim dozama nije izgledna pojava interakcija između lijekova kao posljedica indukcije bosutiniba na metabolizam lijekova koji su supstrati za CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4.

In vitro ispitivanja pokazuju da pri terapijskim dozama nije izgledna pojava kliničkih interakcija između lijekova kao posljedica inhibicije bosutiniba na metabolizam lijekova koji su supstrati za CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, ili CYP3A4/5.

Antiaritmici i ostale tvari koje mogu produljiti QT interval

Bosutinib se mora oprezno primjenjivati u bolesnika koji imaju ili mogu razviti produljeni QT interval, uključujući bolesnike koji uzimaju antiaritmike kao što su amiodaron, dizopiramid, prokainamid, kinidin i sotalol ili druge lijekove koji mogu dovesti do produljenja QT intervala kao što su klorokin, halofantrin, klaritromicin, domperidon, haloperidol, metadon i moksifloksacin (vidjeti dio 4.4).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi je potrebno savjetovati da koriste učinkovitu kontracepciju i izbjegavaju trudnoću tijekom liječenja bosutinibom. Nadalje, bolesnicu je nužno upozoriti da povraćanje ili proljev mogu smanjiti učinkovitost oralne kontracepcije sprječavajući potpunu apsorpciju.

Trudnoća

Ograničeni su podaci o primjeni bosutiniba u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se koristiti bosutinib tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju. Ako bolesnica koristi bosutinib tijekom trudnoće, ili zatrudni za vrijeme uzimanja bosutiniba, mora biti obaviještena o potencijalnom riziku za plod.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se bosutinib i njegovi metaboliti u majčino mlijeko u ljudi. Ispitivanje s radioaktivno [14C] obilježenim bosutinibom na štakorima pokazalo je izlučivanje radioaktivnosti izvedene iz bosutiniba u majčino mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti mogući rizik za dojenče. Dojenje se mora prekinuti za vrijeme liječenja bosutinibom.

Plodnost

Na temelju nekliničkih rezultata, bosutinib ima potencijal oštećenja reproduktivne funkcije i plodnosti u ljudi (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Bosutinib ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, ako se u bolesnika koji uzima bosutinib pojave omaglica, umor, oštećenje vida ili druge nuspojave s potencijalnim utjecajem na sposobnost sigurnog upravljanja vozilima ili rada sa strojevima, bolesnik se mora suzdržati od tih aktivnosti dokle god traju nuspojave.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Ukupno 870 bolesnika s Ph+ leukemijom primilo je najmanje jednu dozu bosutiniba kao jedinog lijeka. To su bili ili novodijagnosticirani bolesnici, ili u kroničnoj fazi Ph+ KML, ili oni koji su imali rezistenciju ili intoleranciju na prethodnu terapiju KML-a u kroničnoj, ubrzanoj ili blastičnoj fazi, ili oni s Ph+ akutnom limfoblastičnom leukemijom (ALL). Od tih bolesnika, 248 bilo je iz ispitivanja faze 3 u prethodno neliječenih bolesnika s KML-om, 570 i 52 bilo je iz 2 ispitivanja faze 1/2 s prethodno liječenim Ph+ leukemijama. Medijan trajanja terapije bio je 16,6 mjeseci (raspon: 0,03 do 30,4 mjeseci), odnosno 11 mjeseci (raspon: 0,03 do 55,1 mjeseci) i 5,5 mjeseci (raspon: 0,3 do 30,4 mjeseci).

Najmanje 1 nuspojava bilo kojeg stupnja toksičnosti bila je prijavljena u 848 (97,5%) bolesnika. Najčešće prijavljivane nuspojave u 20% bolesnika bile su proljev (78,5%), mučnina (42,1%), trombocitopenija (38,5%), povraćanje (37,1%), bol u abdomenu (33,4%), osip (32,4%), anemija (27,4 %), pireksija (23,4%) i porast alanin-aminotransferaze (ALT) (22,3%). Najmanje jedna nuspojava 3. stupnja ili 4. stupnja prijavljena je u 531 (61,0%) bolesnika. Nuspojave 3. stupnja ili 4. stupnja prijavljene u 5% bolesnika bile su trombocitopenija (25,4%), anemija (12,3%), neutropenija (11,5%), porast ALT (10,2%), proljev (9,1%), osip (6,1%), porast lipaze (5,2%) i porast aspartat- aminotransferaze (AST) (5,0%).

Tablični prikaz nuspojava

Sljedeće nuspojave prijavljene su u bolesnika tijekom kliničkih ispitivanja bosutiniba (Tablica 2). One predstavljaju procjenu podataka o nuspojavama u 870 bolesnika s novodijagnosticiranim Ph+ KML- om u kroničnoj, ubrzanoj ili blastičnoj fazi ili s Ph+ ALL s rezistencijom ili intolerancijom na prethodno liječenje i koji su primili najmanje jednu dozu bosutiniba kao jedinog lijeka. Te su nuspojave navedene u skladu s klasifikacijom organskih sustava unutar skupina učestalosti. Kategorije učestalosti su definirane na sljedeći način: vrlo često ( 1/10), često ( 1/100 i < 1/10), manje često ( 1/1000 i < 1/100), rijetko ( 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 2 - Nuspojave bosutiniba

Klasifikacija

Učestalost

Nuspojave

Svih stupnjeva

3. stupnja

4. stupnja

organskih sustava

 

 

n (%)

n (%)

n (%)

Infekcije i

Vrlo često

Infekcija dišnih

(11,4)

4 (0,5)

infestacije

 

putevaa

 

 

 

 

 

Često

Pneumonijab

(5,2)

21 (2,4)

5 (0,6)

 

 

Influenca

(5,4)

2 (0,2)

 

 

Bronhitis

(3,1)

1 (0,1)

 

 

Nazofaringitis

(9,3)

Klasifikacija

Učestalost

Nuspojave

Svih stupnjeva

3. stupnja

4. stupnja

organskih sustava

 

 

n (%)

n (%)

n (%)

Dobroćudne,

Manje često

Sindrom lize

4 (0,5)

2 (0,2)

zloćudne i

 

tumora*

 

 

 

 

nespecificirane

 

 

 

 

 

 

novotvorine

 

 

 

 

 

 

(uključujući ciste i

 

 

 

 

 

 

polipe)

 

 

 

 

 

 

Poremećaji krvi i

Vrlo često

Trombocitopenija

335 (38,5)

127 (14,6)

94 (10,8)

limfnog sustava

 

Neutropenija

141 (16,2)

67 (7,7)

33 (3,8)

 

 

Anemija

238 (27,4)

82 (9,4)

25 (2,9)

 

 

Leukopenija

(10,8)

31 (3,6)

8 (0,9)

 

Često

Febrilna neutropenija

(1,5)

8 (0,9)

3 (0,3)

 

Manje često

Granulocitopenija

2 (0,2)

2 (0,2)

Poremećaji

Često

Preosjetljivost na

(1,4)

7 (0,8)

imunološkog

 

lijek

 

 

 

 

sustava

Manje često

Anafilaktički šok

2 (0,2)

2 (0,2)

Poremećaji

Vrlo često

Smanjen apetit

109 (12,5)

4 (0,5)

metabolizma i

Često

Dehidracija

(2,3)

2 (0,2)

prehrane

 

Hiperkalijemija

(2,6)

2 (0,2)

1 (0,1)

 

 

Hipofosfatemija

(6,2)

18 (2,1)

Poremećaji

Vrlo često

Glavobolja

148 (17,0)

9 (1,0)

3 (0,3)

živčanog sustava

Često

Omaglica

(8,5)

2 (0,2)

 

 

Disgeuzija

(2,1)

Poremećaji uha i

Manje često

Tinitus

8 (0,9)

labirinta

 

 

 

 

 

 

Srčani poremećaji

Često

Perikardijalni izljev

(1,8)

2 (0,2)

1 (0,1)

 

 

Produljenje QT

(1,1)

1 (0,1)

 

 

intervala u

 

 

 

 

 

 

elektrokardiogramuc

 

 

 

 

 

Manje često

Perikarditis

1 (0,1)

1 (0,1)

Krvožilni

Često

Hipertenzijad

(5,5)

14 (1,6)

poremećaji

 

 

 

 

 

 

Poremećaji dišnog

Vrlo često

Kašalj

125 (14,4)

sustava, prsišta i

Često

Dispneja

(9,4)

15 (1,7)

3 (0,3)

sredoprsja

 

Pleuralni izljev

(6,0)

14 (1,6)

1 (0,1)

 

Manje često

Zatajenje disanja

5 (0,6)

1 (0,1)

1 (0,1)

 

 

Akutni plućni edem

3 (0,3)

1 (0,1)

1 (0,1)

 

 

Plućna hipertenzija

4 (0,5)

1 (0,1)

Poremećaji

Vrlo često

Proljev

683 (78,5)

78 (9,0)

1 (0,1)

probavnog sustava

 

Povraćanje

323 (37,1)

25 (2,9)

 

 

Mučnina

366 (42,1)

10 (1,1)

 

 

Bol u abdomenue

291 (33,4)

15 (1,7)

 

Često

Gastritis

(2,9)

3 (0,3)

1 (0,1)

 

Manje često

Akutni pankreatitis

3 (0,3)

2 (0,2)

1 (0,1)

 

 

Gastrointestinalno

6 (0,7)

5 (0,6)

 

 

krvarenje f

 

 

 

 

Klasifikacija

Učestalost

Nuspojave

Svih stupnjeva

3. stupnja

4. stupnja

organskih sustava

 

 

n (%)

n (%)

n (%)

Poremećaji jetre i

Vrlo često

Porast alanin-

194 (22,3)

79 (9,1)

10 (1,1)

žuči

 

aminotransferaze

 

 

 

 

 

 

Porast aspartat-

160 (18,4)

41 (4,7)

3 (0,3)

 

 

aminotransferaze

 

 

 

 

 

Često

Hepatotoksičnostg

(1,7)

5 (0,6)

1 (0,1)

 

 

Poremećaj jetrene

(3,1)

8 (0,9)

3 (0,3)

 

 

funkcije

 

 

 

 

 

 

Porast bilirubina u

(3,8)

8 (0,9)

 

 

krvi

 

 

 

 

 

 

Porast gama-

(3,3)

7 (0,8)

 

 

glutamiltransferaze

 

 

 

 

 

Manje često

Oštećenje jetre

2 (0,2)

1 (0,1)

1 (0,1)

Poremećaji kože i

Vrlo često

Osiph

282 (32,4)

51 (5,9)

2 (0,2)

potkožnog tkiva

Često

Urtikarija

(3,0)

2 (0,2)

1 (0,1)

 

 

Akne

(2,9)

 

 

Svrbež

(8,2)

3 (0,3)

 

Manje često

Multiformni eritem

1 (0,1)

1 (0,1)

 

 

Eksfolijativni osip

6 (0,7)

1 (0,1)

 

 

Izbijanje kožnih

5 (0,6)

1 (0,1)

 

 

promjena

 

 

 

 

 

 

uzrokovano lijekom

 

 

 

 

 

Nepoznato

Stevens-Johnsonov

---

 

---

---

 

 

sindrom i toksična

 

 

 

 

 

 

epidermalna

 

 

 

 

 

 

nekroliza*

 

 

 

 

Poremećaji

Vrlo često

Artralgija

(11,0)

3 (0,3)

mišićno-koštanog

Često

Mialgija

(5,6)

3 (0,3)

sustava i vezivnog

 

Bol u leđima

(8,3)

7 (0,8)

1 (0,1)

tkiva

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

Često

Zatajenje bubrega

(1,5)

2 (0,2)

1 (0,1)

bubrega i

Manje često

Akutno zatajenje

7 (0,8)

3 (0,3)

1 (0,1)

mokraćnog

 

bubrega

 

 

 

 

sustava

 

Oštećenje funkcije

8 (0,9)

1 (0,1)

 

 

bubrega

 

 

 

 

Opći poremećaji i

Vrlo često

Pireksija

204 (23,4)

6 (0,7)

1 (0,1)

reakcije na mjestu

 

Edemi

100 (11,5)

1 (0,1)

primjene

 

Umorj

169 (19,4)

14 (1,6)

1 (0,1)

 

Često

Bol u prsištuk

(7,0)

4 (0,5)

1 (0,1)

 

 

Bolovi

(4,7)

5 (0,6)

 

 

Astenija

(9,9)

7 (0,8)

2 (0,2)

Pretrage

Često

Porast lipaze

(8,7)

41 (4,7)

4 (0,5)

 

 

Porast kreatinina u

(4,8)

2 (0,2)

 

 

krvi

 

 

 

 

 

 

Porast amilaze u krvi

(3,6)

7 (0,8)

 

 

Porast kreatin-

(3,2)

3 (0,3)

2 (0,2)

 

 

fosfokinaze u krvi

 

 

 

 

Sljedeći su izrazi kombinirani:

 

 

 

 

 

aInfekcija dišnih puteva, infekcija gornjih dišnih puteva, infekcija donjih dišnih puteva, virusna infekcija gornjih dišnih puteva, virusna infekcija dišnih puteva.

bPneumonija, bronhopneumonija, primarna atipična pneumonija, lobarna pneumonija.

cProduljeni QTc interval u elektrokardiogramu, sindrom dugog QTc intervala.

dKrvožilni hipertenzivni poremećaji, povećani krvni tlak

eBol u abdomenu, bol u gornjem dijelu abdomena, bol u donjem dijelu abdomena, nelagoda u abdomenu, osjetljivost abdomena, bol u gastrointestinalnom sustavu.

fGastrointestinalno krvarenje, krvarenje iz želuca, krvarenje iz gornjeg dijela gastrointestinalnog sustava.

gHepatotoksičnost, toksični hepatitis, citolitički hepatitis.

hOsip, makulopapulozni osip, makularni osip, pruritični osip, generalizirani osip, papularni osip.

iEdem, edem lica, lokalizirani edem, periferni edem.

jUmor, malaksalost.

kBol u prsištu, nelagoda u prsištu.

*Nuspojava identificirana nakon stavljanja lijeka u promet

Opis odabranih nuspojava

Opisi koji se nalaze u nastavku temelje se na populaciji uključenoj u ispitivanju sigurnosti lijeka koja se sastojala od 870 bolesnika koji su dobili najmanje jednu dozu bosutiniba u ispitivanju faze 3 s novodijagnosticiranim Ph+ CP KML-om (engl. chronic phase, CP), ili u kliničkim ispitivanjima faze 1/2 s jednom skupinom bolesnika u koja su bili uključeni bolesnici s rezistencijom ili intolerancijom na prethodnu terapiju Ph+ KML-a u kroničnoj, ubrzanoj ili blastičnoj fazi, ili Ph+ ALL-a.

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Od 224 (26%) bolesnika s prijavljenim nuspojavama anemije, 5 bolesnika prekinulo je liječenje bosutinibom zbog anemije. Od tih bolesnika, maksimalna toksičnost 1. ili 2. stupnja pojavila se u 125 (56%) bolesnika, 3. stupnja u 76 bolesnika (34%) i 4. stupnja u 23 (10%) bolesnika. Među tim bolesnicima, medijan vremena do prvog događaja bio je 28 dana (raspon: 1 do 658 dana), a medijan trajanja po događaju bio je 12 dana (raspon: 1 do 502 dana).

Od 135 (16%) bolesnika s prijavljenim nuspojavama neutropenije, 13 bolesnika prekinulo je liječenje bosutinibom zbog neutropenije. Događaji maksimalne toksičnosti 1. ili 2. stupnja pojavile su se u 37 (27%) bolesnika. Neutropenija maksimalne toksičnosti 3. stupnja pojavila se u 66 (49%) bolesnika, a 4. stupnja u 32 (24%) bolesnika. Medijan vremena do prvog događaja bio je 56 dana (raspon: 2 do 840 dana), a medijan trajanja po događaju bio je 14 dana (raspon: 1 do 454 dana).

Od 326 (38%) bolesnika s prijavljenim nuspojavama trombocitopenije, 29 (9%) bolesnika prekinulo je liječenje bosutinibom zbog trombocitopenije. Događaji maksimalnog 1. ili 2. stupnja pojavili su se u 115 (35%) bolesnika. Trombocitopenija maksimalne toksičnosti 3. stupnja pojavila se u 124 (38%) bolesnika, a 4. stupnja u 87 (27%) bolesnika. Među bolesnicima s nuspojavama u obliku trombocitopenije, medijan vremena do prvog događaja bio je 28 dana (raspon: 1 do 968 dana), a medijan trajanja po događaju bio je 14 dana (raspon: 1 do 666 dana).

Poremećaji jetre i žuči

Među bolesnicima s prijavljenim nuspojavama porasta ALT-a ili AST-a (svih stupnjeva), medijan vremena do početka koji je opažen u ispitivanju bio je 28 dana, s rasponom do početka od 6 do 841 dana za ALT i od 1 do 680 dana za AST. Medijan trajanja događaja bio je 15 dana (raspon: 1 do 336 dana) i 14 dana (raspon: 1 do 595 dana) za ALT, odnosno za AST.

U cijelom razvojnom programu, istodobni porast transaminaza ≥ 3 × GGN i bilirubina > 2 × GGN s alkalnom fosfatazom < 2 × GGN javio se bez očitih uzroka u 1/1209 (< 0,1%) ispitanika liječenih bosutinibom. Ti su nalazi dobiveni u ispitivanju bosutiniba u kombinaciji s letrozolom u bolesnice s metastatskim rakom dojke.

Ponovna aktivacija hepatitisa B

Ponovna aktivacija hepatitisa B zabilježena je u vezi s inhibitorima BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim je slučajevima došlo do akutnog zatajenja jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji probavnog sustava

Od 681 (78%) bolesnika koji su imali proljev, 665 bolesnika imalo je događaje proljeva povezane uz lijek, a 8 bolesnika prekinulo je liječenje bosutinibom zbog tog događaja. Istodobno su davani lijekovi za liječenje proljeva u 461 (68%) bolesnika. Maksimalna toksičnost proljeva bila je 1. ili 2. stupnja u

89% bolesnika, 3. stupnja u 11% bolesnika, a 1 bolesnik (< 1%) imao je događaj 4. stupnja. Među bolesnicima s proljevom medijan vremena do prvog događaja bio je 2 dana (raspon: 1 do 594 dana), a medijan trajanja proljeva bilo kojeg stupnja bio je 2 dana (raspon: 1 do 910 dana).

Među 681 bolesnikom s proljevom, 104 bolesnika (15%) bilo je zbrinuto prekidom liječenja, a od toga je 98 (94%) ponovno izloženo bosutinibu. Od bolesnika koji su ponovno izloženi lijeku, 95 (97%) nije imalo ponovno taj događaj, ili nije prekinulo liječenje bosutinibom zbog posljedičnog događaja proljeva.

Srčani poremećaji

Tri bolesnika (0,3%) imala su produljenje QTcF intervala (više od 500 ms). Osam (0,9%) bolesnika, uključujući 2 bolesnika s produljenim QTcF intervalom većim od 500 ms, imalo je porast QTcF intervala u odnosu na početne vrijednosti preko 60 ms. Bolesnici koji su na početku ispitivanja imali nekontroliranu ili značajnu kardiovaskularnu bolest, uključujući produljeni QTc, nisu bili uključeni u klinička ispitivanja (vidjeti dijelove 5.1 i 5.3).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Iskustvo s predoziranjem bosutinibom u kliničkim ispitivanjima ograničeno je na izolirane slučajeve. Bolesnike koji su predozirani bosutinibom mora se promatrati i pružiti im odgovarajuće potporno liječenje.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, inhibitori protein-kinaze, ATK oznaka: L01XE14.

Mehanizam djelovanja

Bosutinib pripada farmakološkoj skupini lijekova poznatih kao inhibitori kinaze. Bosutinib inhibira abnormalnu Bcr-Abl kinazu koja pospješuje KML. Ispitivanja modela upućuju na to da se bosutinib vezuje s kinaznom domenom Bcr-Abl-a. Bosutinib također inhibira obitelj Src kinaza, uključujući Src, Lyn i Hck. Bosutinib minimalno inhibira receptor trombocitnog čimbenika rasta (PDGF) i c-Kit.

U in vitro ispitivanjima bosutinib inhibira proliferaciju i preživljenje odabranih staničnih linija KML- a, staničnih linija Ph+ ALL i primarnih primitivnih stanica KML-a dobivenih od bolesnika. Bosutinib je inhibirao 16 od 18 oblika Bcr-Abl-a rezistentnih na imatinib izraženih u mijeloidnim staničnim linijama miševa. Liječenje bosutinibom smanjilo je veličinu tumora KML-a u atimičnih miševa i inhibiralo rast mišjih mijeloidnih tumora koji su izrazili oblike Bcr-Abl-a rezistentne na imatinib. Nadalje, bosutinib inhibira receptorske tirozin-kinaze c-Fms, receptore EphA i B, obitelj Trk kinaza, obitelj Axl kinaza, obitelj Tec kinaza, određene članove obitelji ErbB kinaza, nereceptorsku tirozin- kinazu Csk, serin/treonin kinaze obitelji Ste20 i dvije proteinske kinaze ovisne o kalmodulinu.

Farmakodinamički učinci

Učinak primjene bosutiniba 500 mg na korigirani QTc procijenjen je u randomiziranom, dvostruko slijepom (što se tiče bosutiniba) ispitivanju s jednokratnom dozom i križnom zamjenom skupina, kontrolirano placebom i moksifloksacinom kao poznatim lijekom u zdravih ispitanika.

Podaci iz navedenog ispitivanja upućuju da bosutinib ne produljuje QTc u zdravih ispitanika pri preporučenoj dozi od 500 mg dnevno s hranom i u uvjetima koji uzrokuju supraterapijske koncentracije u plazmi. Nakon primjene jedne oralne doze bosutiniba 500 mg (terapijska doza) i bosutiniba 500 mg s ketokonazolom 400 mg (za postizanje supraterapijskih koncentracija bosutiniba) u zdravih ispitanika, gornja granica jednostranog 95%-tnog intervala pouzdanosti (IP) oko aritmetičke sredine promjene QTc-a bila je manja od 10 ms u svim vremenskim točkama nakon doze i nisu zapažene nuspojave koje bi upućivale na produljenje QTc.

U ispitivanju na ispitanicima s oštećenjem jetre zapaženo je povećavanje učestalosti produljenja QTc-a > 450 ms s pogoršavanjem jetrene funkcije. U kliničkom ispitivanju faze 1/2 u bolesnika s prethodno liječenim Ph+ leukemijama promjene QTcF intervala > 60 ms u odnosu na početne vrijednosti zapažene su u 6 (1,1%) od 562 bolesnika. U kliničkom ispitivanju faze 3 u bolesnika s novodijagnosticiranim Ph+ CP KML-om promjene QTcF intervala > 60 ms u odnosu na početne vrijednosti zapažene su u 2 (0,8%) od 248 bolesnika koja su primala bosutinib. Ne može se isključiti proaritmički potencijal bosutiniba.

Klinička djelotvornost

Kliničko ispitivanje u bolesnika s KML-om u kroničnoj fazi, ubrzanoj fazi i blastičnoj fazi s rezistencijom ili intolerancijom na imatinib.

Provedeno je otvoreno, multicentrično ispitivanje faze 1/2, s jednom skupinom bolesnika zbog procjene djelotvornosti i sigurnosti bosutiniba 500 mg jedanput dnevno u bolesnika s KML-om i rezistencijom ili intolerancijom na imatinib, s odvojenim kohortama za kroničnu, ubrzanu i blastičnu fazu bolesti, a koji su prethodno liječeni s 1 inhibitorom tirozin kinaze (TKI-om) (imatinib) ili više od 1 TKI-a (imatinib nakon kojeg je slijedio dasatinib i/ili nilotinib).

U navedenom ispitivanju sudjelovalo je 570 bolesnika liječenih Bosulifom, uključujući bolesnike s CP KML-om prethodno liječene samo 1 TKI-om (imatinib), bolesnike s CP KML-om prethodno liječene imatinibom i najmanje 1 dodatnim TKI-om (dasatinib i/ili nilotinib), bolesnike s KML-om u ubrzanoj ili blastičnoj fazi prethodno liječene najmanje 1 TKI-om (imatinib) i bolesnike s Ph+ ALL-om prethodno liječene najmanje 1 TKI-om (imatinib).

Mjera primarnog ishoda djelotvornosti u navedenom ispitivanju bila je stopa velikog citogenetskog odgovora (engl. MCyR, major cytogenetic response) u 24. tjednu u bolesnika s CP KML-om rezistentnih na imatinib, koji su prethodno liječeni 1 TKI-om (imatinib). Druge mjere ishoda djelotvornosti uključuju kumulativnu stopu MCyR-a, vrijeme do MCyR-a i njegovo trajanje, vrijeme do CHR-a i njegovo trajanje u bolesnika s CP KML-om koji su prethodno liječeni samo 1 TKI-om (imatinib). Za bolesnike koji su prethodno liječeni imatinibom i najmanje 1 dodatnim TKI-om mjere ishoda uključuju kumulativnu stopu MCyR-a, vrijeme do MCyR-a i njegovo trajanje te vrijeme do CHR-a i njegovo trajanje. Za bolesnike s AP i BP KML-om (engl. accelerated phase (AP), i blast phase (BP)) koji su prethodno liječeni najmanje 1 TKI-om (imatinib) mjere ishoda bile su kumulativni ukupni hematološki odgovor (engl. OHR, overall hematologic response), vrijeme do OHR-a i njegovo trajanje. Druge mjere ishoda djelotvornosti uključuju transformaciju u AP/BP, preživljenje bez progresije (engl. PFS, progression free survival) i ukupno preživljenje u svim kohortama.

Kronična faza

Rezultati djelotvornosti u bolesnika s Ph+ CP KML-om koji su prethodno liječeni imatinibom i najmanje 1 dodatnim TKI-om (minimalno praćenje 25 mjeseci i medijan trajanja liječenja od 8,6 mjeseci) i rezultati djelotvornosti u bolesnika s Ph+ CP KML-om koji su prethodno liječeni samo imatinibom (minimalno praćenje 24 mjeseca i medijan trajanja liječenja od 22,1 mjeseca) prikazani su u Tablici 3. U nastavku su opisani rezultati djelotvornosti u podskupini bolesnika prema odobrenoj indikaciji.

Razmotrena je djelotvornost u bolesnika identificiranih u ispitivanoj populaciji u fazi 1/2 u kojih nije uspjelo liječenje samim imatinibom ili imatinibom kojem je uslijedio 1 ili oba TKI-a druge generacije (dasatinib i nilotinib) i u kojih se ostali (jedan ili više) odobreni TKI ne smatraju prikladnim izborom liječenja na temelju prisutnih komorbiditeta, anamneze nepodnošenja TKI-a ili rezistencije Bcr-Abl-a

zbog mutacije. Od 52 identificirana bolesnika, 36 bolesnika bilo je u subpopulaciji s CP KML-om (od kojih je 21 prethodno primio 2 TKI-a, a 15 je prethodno primilo 1 TKI).

Od 21 identificiranog bolesnika s CP KML-om koji su liječeni bosutinibom nakon zatajenja imatiniba i jednog dodatnog TKI-a druge generacije, 9 je imalo veliki citogenetski odgovor (MCyR) ili bolje od toga, uključujući 2 bolesnika s potpunim molekularnim odgovorom (engl. CMR, complete molecular response), 1 bolesnika s velikim molekularnim odgovorom (engl. MMR, major molecular response), 4 bolesnika s potpunim citogenetskim odgovorom (CCyR) i 2 bolesnika s djelomičnim citogenetskim odgovorom (engl. PCyR, partial cytogenetic response), a liječenje je trajalo dulje od 24 tjedna. Osim toga, 7 drugih bolesnika imalo je odgovor CHR na liječenje bosutinibom. Među 9 bolesnika s odgovorom MCyR ili boljim od toga, MCyR je trajao u rasponu od 8 do 204 tjedna, a liječenje je trajalo u rasponu od 35 do 215+ tjedana.

Te je kriterije zadovoljilo 15 bolesnika koji su dobivali imatinib i nijedan drugi TKI druge generacije. Od tih 15 bolesnika s nezadovoljenom medicinskom potrebom koji su prethodno dobivali samo imatinib, 9 bolesnika je imalo odgovor MCyR ili bolji od toga na liječenje bosutinibom, uključujući 3 bolesnika s CMR-om, 1 bolesnika s MMR-om, 4 bolesnika s CCyR-om, i 1 bolesnika s PCyR-om, a MCyR je trajao u rasponu od 12 do 155 tjedna, a liječenje je trajalo u rasponu od 24 do 197+ tjedna.

Bolesnici s KML-om u ubrzanoj i blastičnoj fazi

Rezultati djelotvornosti za AP (minimalno praćenje 12 mjeseci i medijan trajanja liječenja od 10 mjeseci) i BP (minimalno praćenje 18 mjeseci i medijan trajanja liječenja od 2,8 mjeseca) u bolesnika s Ph+ KML-om prikazani su u Tablici 3. U nastavku su opisani rezultati djelotvornosti u podskupini bolesnika prema odobrenoj indikaciji.

Liječenje samim imatinibom ili imatinibom kojem je uslijedio jedan ili oba TKI-a druge generacije (dasatinib i nilotinib) nije uspjelo u subpopulaciji od 16 bolesnika u uznapredovaloj fazi (5 bolesnika s AP KML-om i 11 bolesnika s BP KML-om) za koje se ostali (1 ili više) odobreni TKI nisu smatrali prikladnim opcijama liječenja na temelju prisutnih komorbiditeta, anamneze nepodnošenja TKI-a, ili rezistencije zbog mutacije Bcr-Abl-a. Od navedenih bolesnika, 4 od 5 bolesnika u AP-u imalo je značajno trajanje liječenja u rasponu od 46 do 114 tjedna s odgovorima koji su uključivali CMR (1 bolesnik), CCyR (2 bolesnika) i veliki hematološki odgovor (engl. MaHR, major hematologic response) (1 bolesnik), s jednim bolesnikom još na liječenju. Među 11 bolesnika s BP KML-om,

3 bolesnika ostalo je na liječenju dulje od 24 tjedna sa značajnim odgovorima (2 bolesnika s CCyR-om i 1 bolesnik s MaHR-om) te s trajanjem liječenja u rasponu od 46 do 118 tjedna s 1 bolesnikom još na liječenju.

Tablica 3 - Rezultati djelotvornosti u prethodno liječenih bolesnika s KML-om u kroničnoj i uznapredovaloj fazi*

 

Ph+ CP KML s

Ph+ CP KML

Ubrzana faza

Blastična faza

 

prethodnim

s prethodnim

s prethodnim

s prethodnim

 

liječenjem samo

liječenjem

liječenjem

liječenjem

 

imatinibom

imatinibom i

najmanje

najmanje

 

 

dasatinibom ili

imatinibom

imatinibom

 

 

nilotinibom

 

 

Kumulativni

N=266

N=110

N=69

N=54

citogenetski odgovora

 

 

 

 

MCyR, % (95%-tni

59,0 (52,9; 65,0)

40,9 (31,6; 50,7)

34,8 (23,7; 47,2)

29,6 (18,0; 43,6)

IP)

 

 

 

 

CCyR, % (95%-tni

48,1 (42,0; 54,3)

31,8 (23,3; 41,4)

24,6 (15,1; 36,5)

20,4 (10,6; 33,5)

IP)

 

 

 

 

 

Ph+ CP KML s

Ph+ CP KML

Ubrzana faza

Blastična faza

 

prethodnim

s prethodnim

s prethodnim

s prethodnim

 

liječenjem samo

liječenjem

liječenjem

liječenjem

 

imatinibom

imatinibom i

najmanje

najmanje

 

 

dasatinibom ili

imatinibom

imatinibom

 

 

nilotinibom

 

 

Vrijeme do MCyR-a

12,3 (12,1; 12,9)

12,3 (12,0; 22,3)

12 (8,1; 12,3)

8,2 (4,3; 12,1)

samo za bolesnike koji su

 

 

 

 

odgovorili na liječenjeb, u

 

 

 

 

tjednima (95%-tni IP)

 

 

 

 

Trajanje MCyR-ab

N=157

N=45

N=24

N=16

K-M u 1. godini %

76,5 (68,5; 82,7)

74,0 (56,9; 85,1)

62,4 (38,6; 79,1)

7,9 (0,5; 29,8)

(95%-tni IP)

 

 

N/Pc

N/Pc

K-M u 2. godini %

76,5 (68,5; 82,7)

70,9 (53,5; 82,8)

(95%-tni IP)

 

 

73,0 (36.1, N/E)

28,9 (11,9; 29,6)

Medijan, u tjednima

N/D

N/D

 

 

(95%-tni IP)

 

 

 

 

Kumulativni hematološki

 

 

 

 

odgovord

N=287

N=115

N=69

N=60

Ukupni, % (95%-tni

N/P

N/P

55,1 (42,6; 67,1)

28,3 (17,5; 41,4)

IP)

 

 

 

 

Veliki, % (95%-tni

N/P

N/P

46,4 (34,3; 58,8)

18,3 (9,5; 30,4)

IP)

 

 

34,8 (23,7; 47,2)

15,0 (7,1; 26,6)

Potpuni, % (95%-tni

85,0 (80,4; 88,9)

73,0 (64,0; 80,9)

IP)

 

 

 

 

Vrijeme do OHR-a

N/P

N/P

8,9 (4,1; 12,0)

samo za bolesnike koji

 

 

(11,1; 12,1)

 

su odgovorili na

 

 

 

 

liječenje, u tjednima

 

 

 

 

(95%-tni IP)

 

 

 

 

Trajanje CHR/OHR-ae

N=244

N=84

N=38

N=17

K-M u 1. godini %

84,6 (79,0; 88,8)

72,6 (60,7; 81,5)

80,0 (60,5; 90,5)

25,0 (7,8; 47,2)

(95%-tni IP)

 

 

N/Pc

N/Pc

K-M u 2. godini, %

72,1 (65,2; 77,8)

67,4 (54,9; 77,2)

(95%-tni IP)

 

 

 

31,5 (28,9; 48,0)

Medijan, u tjednima

N/D

N/D

N/D

(95%-tni IP)

 

 

 

 

Transformacija u AP/BPf

N=288

N=118

N=63

N/P

Tranformacija tijekom

 

liječenja, n

 

 

 

 

Preživljenje bez

N=288

N=119

N=76

N=64

progresijeg

91,3 (86,8; 94,3)

78,3 (67,9; 85,6)

 

 

K-M u 1. godini, %

64,9 (51,8; 75,3)

14,4 (6,0; 26,4)

(95%-tni IP)

80,6 (74,3; 85,4)

75,1 (64,2; 83,1)

N/Pc

N/Pc

K-M u 2. godini, %

(95%-tni IP)

N/D

N/D

 

 

Medijan, mjeseci

22,1 (14,6;

5,5 (3,2; 8,3)

(95%-tni IP)

 

 

N/M)

 

Ukupno preživljenjeg

N=288

N=119

N=76

N=64

K-M u 1. godini, %

96,8 (94,0; 98,3)

91,4 (84,6; 95,3)

76,0 (64,7; 84,2)

43,8 (31,3; 55,6)

(95%-tni IP)

90,6 (86,5; 93,5)

84,0 (75,8; 89,6)

N/Pc

N/Pc

K-M u 2. godini, %

(95%-tni IP)

N/D

N/D

 

 

Medijan, mjeseci

N/D

11,1 (8,9; 19,8)

(95%-tni IP)

 

 

 

 

* Za rezultate djelotvornosti u podskupini bolesnika prema odobrenoj indikaciji, vidjeti gornji tekst.

Datum prikazanog stanja: 15. veljače 2012. za bolesnike u CP liječene imatinibom i najmanje jednim drugim TKI-om i 28. ožujka 2011. za bolesnike u AP, BP i CP liječene samo imatinibom.

Kratice: K-M= Kaplan-Meier, N/P= Nije primjenjivo, N/D = Nije dostignuto, N/M= Nije moguće procijeniti, IP= Interval pouzdanosti, MCyR= Veliki citogenetski odgovor, CCyR= Potpuni citogenetski odgovor, OHR= Ukupni hematološki odgovor, CHR= Potpuni hematološki odgovor.

Kriteriji citogenetskog odgovora: veliki citogenetski odgovor uključivao je potpune (0% Ph+ metafaza u koštanoj srži ili < 1% pozitivnih stanica u fluorescentnoj in situ hibridizaciji [FISH]) ili parcijalne (1%-35%) citogenetske odgovore. Citogenetski odgovori su bili temeljeni na postotku Ph+ metafaza među >/= 20 metafaznih stanica u svakom uzorku koštane srži. FISH analiza (>/= 200 stanica) može se koristiti za citogenetske procjene nakon početka ako nije bilo dostupno >/= 20 metafaza.

Ukupni hematološki odgovor (OHR) = veliki hematološki odgovor (potpuni hematološki odgovor i bez dokaza leukemije) ili povratak u kroničnu fazu. Svi su odgovori potvrđeni nakon 4 tjedna. Potpuni hematološki odgovor (CHR) za AP i BP KML: broj leukocita manji ili jednak institucionalnoj gornjoj granici normale (GGN), broj trombocita veći ili jednak 100 000/mm3 i manji od 450 000/mm3, apsolutni broj neutrofila (ABN) veći ili jednak 1,0×109/L, odsustvo blasta ili promijelocita u perifernoj krvi, manje od 5% mijelocita + metamijelocita u koštanoj srži, manje od 20% bazofila u perifernoj krvi i odsustvo ekstramedularne zahvaćenosti. Bez dokaza leukemije: zadovoljava sve ostale kriterije za CHR osim što može imati trombocitopeniju (broj trombocita veći ili jednak

20 000/mm3 i manji od 100 000/mm3) i/ili neutropeniju (ABN veći ili jednak 0,5×109/L i manji od 1,0×109/L). Povratak u kroničnu fazu = nestanak obilježja koji određuju ubrzanu ili blastičnu fazu, ali još uvijek u kroničnoj fazi.

aUključuje bolesnike (N) s važećom početnom procjenom. Za bolesnike u CP-u, analize omogućuju bolesnicima koji su odgovorili na liječenje na početku i održali odgovor nakon početka da zadrže status bolesnika koji su odgovorili na liječenje. Minimalno vrijeme praćenja (vrijeme od prve doze zadnjem bolesniku do datuma podataka prikazanog stanja) od 24 mjeseca za bolesnike u CP-u liječene samo imatinibom, 25 mjeseci za bolesnike u CP-u liječene imatinibom i najmanje jednim drugim TKI-om, 12 mjeseci za bolesnike u AP-u i 18 mjeseci za bolesnike u BP-u.

bZa bolesnike u kroničnoj fazi (CP), uključuje bolesnike (N) koji su dostigli ili održali MCyR.

cZa bolesnike u ubrzanoj fazi (AP) i blastičnoj fazi (BP), dvogodišnji podaci nisu poznati jer je minimalno vrijeme praćenja 12, odnosno 18 mjeseci.

dVeličina uzorka (N) uključuje bolesnike s važećom početnom hematološkom procjenom. Te analize omogućuju bolesnicima koji su odgovorili na liječenje na početku i održali odgovor nakon početka da zadrže status bolesnika koji su odgovorili na liječenje.

eUključuje bolesnike (N) koji su dostigli ili održali CHR za bolesnike u CP-u i OHR za bolesnike u AP-u i BP-u.

fUključujući bolesnike (N) s najmanje 1 hematološkom procjenom nakon početka.

gUključujući bolesnike (N) koji su dobili najmanje jednu dozu bosutiniba.

Temeljeno na ograničenim kliničkim podacima iz ispitivanja iz faze 1/2, zapaženo je nešto dokaza kliničke aktivnosti u bolesnika s mutacijama Bcr-Abl-a (vidjeti Tablicu 4).

Tablica 4 - Odgovor prema statusu mutacije Bcr-Abl-a na početku u procjenjivoj populaciji s CP KML-om: prije toga liječeni imatinibom i dasatinibom i /ili nilotinibom (treća linija)

Status mutacije Bcr-Abl-a na početku

Incidencija na

Dostignut ili održan MCyR

Resp/Evalb (%)

 

početku n (%)a

n=110

Utvrđena mutacija

86 (100,0)

32/82 (39,0)

Bez mutacije

(53,5)

18/45 (40,0)

 

 

 

 

Najmanje jedna mutacija

(46,5)

14/37 (37,8)

Mutacije rezistentne na dasatinib

(11,6)

1/9 (11,1)

E255K/V

(2,3)

F317L

(9,3)

1/7 (14,3)

Mutacije rezistentne na nilotinib c

(14,0)

7/12 (58,3)

Y253H

(7,0)

5/6 (83,3)

E255K/V

(2,3)

F359C/V

(5,8)

3/5 (60,0)

Datum prikazanog stanja: 15. veljače 2012.

Kratice: MCyR= veliki citogenetski odgovor, Resp= bolesnici koji su odgovorili na liječenje (engl. responders), Eval= procjenjivo (engl. evaluable).

Napomena: mutacije na početku identificirane su prije bolesnikove prve doze ispitivanog lijeka.

aPostotak se temelji na broju bolesnika s utvrđenom mutacijom na početku.

bProcjenjiva populacija uključuje bolesnike koji su imali važeću početnu procjenu bolesti.

cJedan ispitanik imao je više od jedne mutacije u ovoj kategoriji.

Jedan bolesnik s mutacijom E255V, prethodno liječen nilotinibom, postigao je CHR kao najbolji odgovor.

In vitro ispitivanje pokazalo je da je bosutinib imao ograničenu aktivnost protiv mutacije T315I ili V299L. Stoga se u bolesnicima s tim mutacijama ne očekuje klinička aktivnost.

Kliničko ispitivanje prethodno neliječenog KML-a u kroničnoj fazi

Provedeno je međunarodno, multicentrično, randomizirano, otvoreno, usporedno ispitivanje, faze 3, za utvrđivanje djelotvornosti i sigurnosti u novodijagnosticiranih bolesnika s Ph+ CP KML-om. Bolesnici su randomizirani na način 1:1 za liječenje ili bosutinibom 500 mg jedanput dnevno ili imatinibom

400 mg jedanput dnevno.

Primarni cilj ispitivanja bilo je uspoređivanje CCyR-a nakon jedne godine u bolesnika s novodijagnosticiranim Ph+ CP KML-om koji su dobivali bosutinib u usporedbi s bolesnicima koji su dobivali imatinib. Primarni cilj nije postignut. Drugi ciljevi djelotvornosti bili su procjena MMR-a, procjena trajanja CCyR-a, CHR-a, i MMR-a te procjena vremena transformacije u AP/BP.

Populacija predviđena za liječenje (engl. Intent-to-Treat, ITT) obuhvaćala je ukupno 250 bolesnika randomiziranih za dobivanje bosutiniba i 252 bolesnika randomiziranih za dobivanje imatiniba. Randomizacija bolesnika bila je raslojena prema Sokal rezultatu (engl. Sokal score) i geografskom području.

Minimalno 24 mjeseca nakon prvog posjeta posljednjeg bolesnika i s medijanom trajanja liječenja od 27,51 mjeseci, 62,9 % bolesnika randomiziranih u skupini bosutiniba i 71,3% bolesnika randomiziranih u skupini imatiniba još je dobivalo prvu liniju liječenja. Rezultati djelotvornosti prikazani su u Tablici 5. Na temelju tih rezultata, nije ustanovljen pozitivni omjer koristi i rizika bosutiniba u bolesnika s prethodno neliječenom KML-om u kroničnoj fazi.

Tablica 5 - Rezultati djelotvornosti u novodijagnosticiranih bolesnika s KML-om u kroničnoj fazi, populacija ITT

 

Bosutinib

Imatinib

p-vrijednosta

 

(n=250)

(n=252)

 

CCyR, % (95%-tni IP)

 

 

 

U 24. mjesecub

57,6 (51,5; 63,7)

65,1 (59,2; 71,0)

0,081

U 12. mjesecuc

70,0 (64,3; 75,7)

67,9 (62,1; 73,6)

0,601

Kumulativni CCyRb

78,8 (73,7; 83,9)

81,0 (76,1; 85,8)

0,546

MMRd, % (95%-tni IP)

 

 

 

U 24. mjesecub

46,8 (40,6; 53,0)

41,3 (35,2; 47,3)

0,205

U 12. mjesecub

39,2 (33,1; 45,3)

25,4 (20,0; 30,8)

< 0,001

Kumulativni MMRb

61,2 (55,2; 67,2)

52,0 (45,8; 58,2)

0,035

Medijan vremena do

 

 

 

MMR-a samo za bolesnike

 

 

 

koji su odgovorili na

36,0 (35,4; 36,3)

48,3 (48,1; 59,7)

0,004

liječenje, u tjednimab,

 

 

 

(95%-tni IP)

 

 

 

Procjena K-M ukupnog

 

 

 

preživljenja u 24.

97,4 (94,3; 98,8)

94,7 (91,0; 96,9)

n/d

mjesecub % (95%-tni IP)

 

 

 

aAnalize su bile raslojene prema Sokalovoj skupini rizika (niska, srednja, visoka) i regiji. Sve p-vrijednosti su dvostrane.

bPrikaz stanja na 26. rujna 2011., minimalno vrijeme praćenja: 24 mjeseca

cPrikaz stanja na 31. kolovoza 2010., minimalno vrijeme praćenja: 12 mjeseci

dMMR (osjetljivost 3-log) definira se kao [(kopije Bcr-a/kopije Abl-a)IS] </= 0,001 i kopije Abl-a >/= 3000 i CMR (osjetljivost 4,5-log) definira se kao [(kopije Bcr-a/kopije Abl-a)IS] </= 0,000032 i kopije Abl-a >/= 25614 Nije napravljena prilagodba za višekratna ispitivanja.

Kratice: n/d= nije dostupno, IP= interval pouzdanosti; CCyR= potpuni citogenetski odgovor; MMR= veliki molekularni odgovor, CMR= potpuni molekularni odgovor, IS= međunarodna ljestvica (engl. international scale).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka

Bosulifa u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije s KML-om (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Uvjetno odobrenje

Ovaj lijek je odobren po shemi takozvanog “uvjetnog odobrenja“. To znači da se očekuju dodatni podaci o ovom lijeku.

Europska agencija za lijekove svake će godine procjenjivati sve nove informacije koje postanu dostupne te će se tekst sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon primjene jedne doze bosutiniba (500 mg) s hranom u zdravih ispitanika, apsolutna bioraspoloživost je bila 34%. Apsorpcija je bila relativno spora, a medijan vremena do vršne koncentracije (tmax) dostignut je nakon 6 sati. Aritmetička sredina ± SD Cmax vrijednosti bila je 112 ± 29 ng/ml, a aritmetička sredina AUC-a bila je 2740 ± 790 ng•h/ml. Bosutinib pokazuje poraste AUC-a i Cmax proporcionalne dozi u rasponu doze od 200 do 600 mg. Hrana je povećala Cmax bosutiniba za 1,8 puta, a AUC bosutiniba za 1,7 puta u usporedbi sa stanjem natašte. Nakon 15 dnevnih doza tableta bosutiniba s hranom u bolesnika s KML-om, aritmetička sredina Cmax bila je 200 ± 12 ng/ml, a aritmetička sredina AUC-a bila je 3650 ± 425 ng•h/ml. Topljivost bosutiniba je pH ovisna, a apsorpcija se smanjuje s povećanjem želučanog pH (vidjeti dio 4.5).

Distribucija

Nakon jedne doze od 500 mg bosutiniba s hranom, bosutinib je imao aritmetičku sredinu prividnog volumena distribucije od 9560 ± 3030 l, što upućuje da se bosutinib opsežno distribuira u ekstravaskularno tkivo.

Bosutinib se izrazito vezivao za ljudske proteine plazme in vitro (94%) i ex vivo u zdravih ispitanika (96%), a vezivanje nije ovisilo o koncentraciji.

Biotransformacija

In vitro i in vivo ispitivanja pokazala su da se metabolizam bosutiniba (ishodišnog lijeka) u ljudi pretežno odvija preko jetre. Nakon primjene jedne ili višekratnih doza bosutiniba (400 ili 500 mg) u ljudi, čini se da su glavni cirkulirajući metaboliti bili oksidekloriniran (M2) i N-desmetiliran (M5) bosutinib, a bosutinib N-oksid (M6) bio je sporedni cirkulirajući metabolit. Sistemska izloženost N- desmetiliranog metabolita bila je 25% ishodišnog lijeka, dok je oksidekloriniran metabolit bio 19% ishodišnog lijeka. Sva tri metabolita pokazala su aktivnost koja je bila 5% od aktivnosti bosutiniba u analizi proliferacije fibroblasta koje je transformirao Src i koji nisu bili vezani za čvrstu podlogu. U fecesu su glavne komponente povezane uz lijek bile bosutinib i N-desmetil bosutinib. In vitro ispitivanja na mikrosomima ljudske jetre pokazuju da je CYP3A4 bio glavni izoenzim citokroma P450 uključen u metabolizam bosutiniba, a ispitivanja interakcije lijekova pokazala su da ketokonazol i rifampicin imaju značajni učinak na farmakokinetiku bosutiniba (vidjeti dio 4.5). Metabolizam bosutiniba nije zapažen s enzimima CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ili 3A5.

Eliminacija

Nakon jedne oralne doze od 500 mg bosutiniba s hranom, aritmetička sredina poluvijeka eliminacije bila je približno 34 sata, a aritmetička sredina klirensa (Cl/F) bila je 197 + 57 l/h. U ispitivanju masene bilance nakon oralne primjene bosutiniba, prosječno 94,6% od ukupne doze nađeno je u roku od 9 dana, glavni put ekskrecije bio je feces (91,3%), a 3,29% doze nađeno je u urinu. U roku od 96 sati nađeno je sedamdesetpet posto doze. Ekskrecija nepromijenjenog bosutiniba u urinu je bila niska, približno 1% doze, kako u zdravih ispitanika tako i u onih s uznapredovalim malignim solidnim tumorima.

Posebne skupine bolesnika

Oštećenje funkcije jetre: doza od 200 mg bosutiniba primijenjena s hranom procijenjena je u kohorti od 18 ispitanika s oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadiji A, B i C) i 9 odgovarajućih zdravih ispitanika. Cmax bosutiniba u plazmi porastao je za 2,4 puta, odnosno 2 puta i 1,5 puta u Child-Pugh stadiju A, B odnosno C, a AUC bosutiniba u plazmi porastao je za 2,3 puta, odnosno 2 puta i 1,9 puta. U bolesnika s oštećenjem funkcije jetre t1/2 bosutiniba porastao je u odnosu na zdrave ispitanike.

Oštećenje funkcije bubrega: u ispitivanju oštećenja funkcije bubrega, jedna doza od 200 mg primijenjena je s hranom u 26 ispitanika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega i u 8 odgovarajućih zdravih dobrovoljaca. Oštećenje funkcije bubrega temeljeno je na CrCl (izračunato Cockcroft-Gaultovom formulom) <30 ml/min (teško oštećenje funkcije bubrega), 30 CrCl

50 ml/min (umjereno oštećenje funkcije bubrega), ili 50 <CrCl 80 ml/min (blago oštećenje funkcije bubrega). Ispitanici s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega imali su 35%-tno, odnosno 60%-tno povećanje AUC-a u odnosu na zdrave ispitanike. Maksimalna izloženost Cmax porasla je u skupinama s umjerenim i teškim oštećenjem za 28%, odnosno 34%. Izloženost bosutinibu nije porasla u ispitanika s blagim oštećenjem funkcije bubrega. Poluvijek eliminacije bosutiniba u ispitanika s oštećenjem funkcije bubrega sličan je poluvijeku eliminacije u zdravih ispitanika.

Temeljem farmakokinetičkog modeliranja populacije, predviđeno je da će dnevna doza od 400 mg u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega i dnevna doza od 300 mg u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega rezultirati sličnim AUC-om kao u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega koji primaju dnevnu dozu od 500 mg.

Dob, spol i rasa: nisu provedena formalna ispitivanja radi procjene učinaka navedenih demografskih čimbenika. Farmakokinetičke analize populacije u bolesnika s Ph+ leukemijom ili malignim solidnim tumorom upućuju da nema klinički značajnih učinaka dobi, spola, tjelesne težine i rase.

Pedijatrijska populacija: Bosulif još nije ispitan u djece mlađe od 18 godina.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Bosutinib je procijenjen u ispitivanjima sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljene doze, genotoksičnosti, reproduktivne toksičnosti i fototoksičnosti.

Sigurnosna farmakologija

Bosutinib nije imao učinaka na respiratorne funkcije. U ispitivanju središnjeg živčanog sustava, štakori liječeni bosutinibom imali su smanjene zjenice i poremećeni hod. Razina kod koje se ne opaža učinak (engl. no observed effect level, NOEL) na veličinu zjenice nije ustanovljena, ali NOEL za poremećaj hoda pojavio se kod izloženosti > 8 puta od one u bolesnika s KML-om koji su dobivali dozu od 500 mg. Aktivnost bosutiniba in vitro u analizama hERG upućuje na potencijal produljenja repolarizacije srčanih klijetki (QTc interval). U ispitivanju peroralne primjene bosutiniba u pasa bosutinib nije izazvao promjene u krvnom tlaku, abnormalne atrijske ili ventrikularne aritmije, ili produljenje PR, QRS ili QTc u EKG-u kod izloženosti do 2 puta (uspoređujući Cmax i na temelju nevezane frakcije u odgovarajućim vrstama) veće od kliničke izloženosti pri dozi od 500 mg. Opažen je odgođeni porast srčane frekvencije. U ispitivanju intravenske primjene u pasa, zapaženi su prolazni porast srčane frekvencije i smanjenje krvnog tlaka te minimalno produljenje QTc (<10 msek) kod izloženosti u rasponu od 4,2 do 14,6 puta većih od kliničke izloženosti nakon doze od 500 mg. Odnos između opaženih učinaka i liječenja lijekom nije bilo moguće utvrditi sa sigurnošću.

Toksičnost ponovljenih doza

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza u štakora u trajanju do šest mjeseci i u pasa u trajanju do 9 mjeseci pokazala su da je primarni ciljni organ toksičnosti bosutiniba gastrointestinalni sustav. Klinički znakovi toksičnosti uključivali su promjene fecesa i bili su povezani sa smanjenim unosom hrane i gubitkom tjelesne težine koji su ponekad doveli do smrti ili elektivne eutanazije.

Opažene histopatološke promjene bile su dilatacija lumena, hiperplazija vrčastih stanica, krvarenje, erozija i edem intestinalnog trakta te sinusna eritrocitoza i krvarenje u mezenterijalnim limfnim čvorovima. Jetra je također identificirana kao ciljni organ u štakora. Toksičnosti su bile obilježene povećanjem težine jetre u korelaciji s hepatocelularnom hipertrofijom koja se pojavila u odsustvu povišenih jetrenih enzima ili mikroskopskih znakova hepatocelularne citotoksičnosti te je važnost u ljudi nepoznata. Usporedba izloženosti među vrstama upućuje da su izloženosti koje nisu izazvale štetne učinke u 6-mjesečnom i 9-mjesečnom ispitivanju toksičnosti u štakora i u pasa bile slične ili nešto veće u odnosu na izloženost u ljudi nakon višekratnih doza od 500 mg.

Genotoksičnost

Ispitivanja genotoksičnosti u bakterijskim in vitro sustavima te u sisavaca u in vitro i in vivo sustavima, sa i bez metaboličke aktivacije, nisu pokazala mutageni potencijal bosutiniba.

Reproduktivna toksičnost i razvojna toksičnost

U ispitivanju plodnosti na štakorima plodnost je bila nešto smanjena u mužjaka. U ženki su zabilježeni porast embrionalnih resorpcija, smanjenja implantacija i vijabilnih embrija. Doza pri kojoj nije bilo opaženih štetnih učinaka na reprodukciju u mužjaka (30 mg/kg/dan) i ženki (3 mg/kg/dan) rezultirala je kod izloženosti lijeku jednake 0,5 odnosno 0,2 puta izloženosti u ljudi nakon kliničke doze od

500 mg (na temelju nevezanog AUC-a u odgovarajućim vrstama).

Fetalna izloženost radioaktivnosti izvedenoj iz bosutiniba tijekom trudnoće dokazana je u ispitivanju transplacentarnog prijenosa u gravidnih Sprague-Dawley štakora. Razina kod koje se ne opaža štetni učinak razvojne toksičnosti (engl. no observed adverse effect level, NOAEL) u štakora pojavila se kod izloženosti lijeku jednake 1,2 puta izloženosti u ljudi pri dozi od 500 mg. U ispitivanju razvojne toksičnosti na kunićima, pri dozi toksičnoj za majku, zapažene su anomalije na fetusu (okoštavanje sternebra, a na dva fetusa opažene su razne visceralne promjene) i lagano smanjenje fetalne tjelesne težine. Izloženost najvišoj dozi ispitanoj u kunića (10 mg/kg) koja nije rezultirala štetnim učincima na

fetusu iznosila je 0,7 puta izloženosti u ljudi pri dozi od 500 mg (na temelju nevezanog AUC-a u odgovarajućim vrstama).

Nakon jedne oralne (10 mg/kg) primjene radioaktivno [14C] obilježenog bosutiniba u Sprague-Dawley štakora tijekom laktacije, radioaktivnost se odmah izlučila u majčino mlijeko nakon samo pola sata od doze. Koncentracija radioaktivnosti u mlijeku bila je do 8 puta veća nego u plazmi. To je omogućilo pojavu mjerljivih koncentracija radioaktivnosti u plazmi okota tijekom dojenja.

Kancerogenost

Bosutinib nije bio kancerogen u dvogodišnjem ispitivanju kancerogenosti provedenom na štakorima.

Fototoksičnost

Bosutinib je pokazao sposobnost apsorpcije svjetlosti u rasponima UV-B i UV-A te se distribuirao u kožu i srednju očnu ovojnicu pigmentiranih štakora. Međutim, bosutinib nije pokazao potencijal za fototoksičnost kože ili očiju u pigmentiranih štakora koji su izloženi bosutinibu u prisutnosti UV zračenja pri izloženostima bosutinibu najmanje 8 puta većima od izloženosti u ljudi pri dozi od

500 mg.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete

mikrokristalična celuloza (E460) umrežena karmelozanatrij (E468) poloksamer 188

povidon (E1201) magnezijev stearat (E470b)

Film ovojnica poli(vinilni alkohol) titanijev dioksid (E171) makrogol 3350

talk (E553b)

Dodatno za Bosulif 100 mg filmom obložene tablete

željezov oksid, žuti (E172)

Dodatno za Bosulif 500 mg filmom obložene tablete

željezov oksid, crveni (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

4 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Bosulif 100 mg filmom obložene tablete

Bijeli, neprozirni, troslojni PVC/ACLAR/PVC blister zatvoren folijom kroz koju se protisnu tablete, koji sadrži 14 ili 15 tableta.

Svaka kutija sadrži 28 ili 30 tableta (2 blistera po pakiranju) ili 112 tableta (8 blistera po pakiranju).

Bosulif 500 mg filmom obložene tablete

Bijeli, neprozirni, troslojni PVC/ACLAR/PVC blister zatvoren folijom kroz koju se protisnu tablete, koji sadrži 14 ili 15 tableta.

Svaka kutija sadrži 28 ili 30 tableta (2 blistera po pakiranju).

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Pfizer Ltd

Ramsgate Road

Sandwich, Kent CT13 9NJ

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Bosulif 100 mg filmom obložene tablete

EU/1/13/818/001

EU/1/13/818/002

EU/1/13/818/005

Bosulif 500 mg filmom obložene tablete

EU/1/13/818/003

EU/1/13/818/004

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 27. ožujka 2013.

Datum posljednje obnove odobrenja: 7. siječnja 2016.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept