Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Bronchitol (mannitol) – Sažetak opisa svojstava lijeka - R05CB16

Updated on site: 05-Oct-2017

Naziv lijekaBronchitol
ATK šifraR05CB16
Tvarmannitol
ProizvođačPharmaxis Pharmaceuticals Limited

1.NAZIV GOTOVOG LIJEKA

Bronchitol 40 mg prašak inhalata, tvrde kapsule

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka tvrda kapsula sadrži 40 mg manitola.

Srednja inhalacijska doza po kapsuli iznosi 32,2 mg.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak inhalata, tvrda kapsula.

Prozirne, bezbojne tvrde kapsule s oznakom ‘PXS 40 mg’ koje sadrže bijeli ili gotovo bijeli prašak.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Bronchitol je indiciran za liječenje cistične fibroze (CF) u odraslih u dobi od 18 godina i više kao dodatna terapija radi postizanja najboljih standarda njege.

4.2Doziranje i način primjene

Početna doza Bronchitola mora se pacijentu dati pod nadzorom i praćenjem iskusnog liječnika ili drugog zdravstvenog djelatnika koji je prošao odgovarajuću obuku i ima mogućnosti izvođenja spirometrije, praćenja zasićenosti kisikom (SpO2) i postupanja u slučaju akutnog bronhospazma (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8) uključujući odgovarajuću primjenu opreme za reanimaciju.

Doziranje

Procjena početne doze

Prije početka liječenja Bronchitolom je procijeniti bronhijalnu hiperreaktivnost na inhalirani manitol u svih pacijenata tijekom primjene početne doze (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Pacijentu treba prethodno dati bronhodilatator 5-15 minuta prije primjene početne doze, ali tek nakon mjerenja početnog FEV1 i SpO2 (zasićenost krvi kisikom). Sva mjerenja FEV1 i praćenje SpO2 moraju se obaviti 60 sekundi nakon inhalacije doze lijeka.

Tijekom procjene početne doze pacijentu je važno pokazati ispravnu tehniku inhalacije.

Procjena početne doze mora se provesti u skladu sa sljedećim koracima:

1.korak: Prije primjene početne doze pacijentu su izmjerene početne vrijednosti FEV1 i SpO2

2.korak: Pacijent inhalira 40 mg (1 kapsula od 40 mg) i prati se SpO2

3.korak: Pacijent inhalira 80 mg (2 kapsule od 40 mg) i prati se SpO2

4.korak: Pacijent inhalira 120 mg (3 kapsule od 40 mg), mjeri se FEV1 i prati se SpO2

5.korak: Pacijent inhalira 160 mg (4 kapsule od 40 mg), mjeri se FEV1 i prati se SpO2

6.korak: Pacijentu se mjeri FEV1 15 minuta nakon primjene početne doze.

Nakon što prođu procjenu početne doze, pacijenti s astmom mogu doživjeti reverzibilni privremeni blagi bronhospazam, zbog čega sve pacijente treba nadzirati dok im se vrijednost FEV1 ne vrati na razinu početne vrijednosti.

Režim primjene terapijske doze

Režim primjene terapijske doze ne smije se propisivati dok se ne provede procjena početne doze.

Pacijent mora dovršiti i proći procjenu početne doze prije no što započne tretman Bronchitolom.

Bronhodilator se mora uzimati 5-15 minuta prije svake doze Bronchitol.

Preporučena doza Bronchitola je 400 mg dva puta dnevno. To zahtijeva inhalaciju sadržaja deset kapsula putem inhalatora dva puta dnevno.

Doza se mora uzeti ujutro i navečer, s tim da se večernja doza mora uzeti 2-3 sata prije spavanja.

Za pacijente koji primaju nekoliko respiratornih terapija preporučen je sljedeći redoslijed:

1.Bronhodilatator

2.Bronchitol

3.Fizioterapija/tjelovježba

4.Dornaza alfa (ako je primjenjivo)

5.Inhalacijski antibiotici (ako je primjenjivo)

Posebne populacije pacijenata

Stariji pacijenti (≥ 65 godina)

Nema dovoljno podataka za ovu populaciju koji bi ukazivali na to bi li dozu trebalo prilagoditi.

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Bronchitol nije posebno ispitan u pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Dostupni podaci ispitivanja DPM-CF-301 i 302 pokazuju da za te populacije pacijenata nije potrebno izvršiti prilagodbu doze.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Bronchitol u djece i adolescenata u dobi od 6 do 18 godina nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim, nije moguće dati preporuku o doziranju.

Sigurnost i djelotvornost lijeka Bronchitol u djece mlađe od 6 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Bronchitol se koristi za inhalaciju, pomoću inhalatora isporučenog u paketu. Ne smije se primjenjivati bilo kojim drugim putem uz pomoć bilo kojeg drugog inhalatora. Kapsule se ne smiju progutati.

Svaka kapsula mora se zasebno umetnuti u uređaj. Sadržaj kapsule inhalira se putem inhalatora u jednom ili dva udaha. Nakon inhalacije, praznu je kapsulu potrebno baciti prije umetanja nove kapsule u inhalator, uz što je moguće manji vremenski razmak između dviju kapsula.

Inhalator se mora zamijeniti nakon jednog tjedna uporabe. Ako inhalator zahtijeva čišćenje, mora se provjeriti je li uređaj prazan, potom se treba operati toplom vodom i pustiti da se temeljito osuši na zraku prije ponovne uporabe.

Detaljne upute o načinu uporabe inhalatora mogu se potražiti u uputi za pacijenta. Pacijente treba savjetovati da pažljivo pročitaju uputu.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar.

Bronhijalna hiperreaktivnost na inhalirani manitol (vidjeti dio 4.4).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Hiperreaktivnost na manitol

Pacijente se mora nadzirati zbog hiperreaktivnosti na inhalirani manitol tijekom procjenjivanja učinka početne doze, a prije nego se započne s uzimanjem terapijske doze Bronchitola. Pacijentu koji ne može podnijeti spirometriju ili dovršiti procjenu početne doze ne smije se propisati Bronchitol. Hiperreaktivnim pacijentima ne smije se propisati terapijska doza Bronchitola (vidi dio 4.3.).

Primjenjuju se uobičajene mjere opreza u vezi s praćenjem bronhijalne hiperreaktivnosti (vidi dio

4.2.).

Smatra se da u pacijenta postoji hiperreaktivnost na inhalirani manitol te mu se ne smije propisati terapijska doza ako tijekom uzimanja početne doze u bilo kojem od sljedećih slučajeva:

-smanjenje vrijednosti SpO2 za ≥ 10% u odnosu na početnu vrijednost u bilo kojem trenutku procjene

-smanjenje vrijednosti FEV1 za ≥ 20% u odnosu na početnu vrijednost pri kumulativnoj dozi od 240 mg

-vrijednost FEV1 pala je za 20- < 50% (u odnosu na početnu vrijednost) na kraju procjene i nije se vratila na < 20% unutar 15 minuta

-smanjenje vrijednosti FEV1 za ≥ 50% (u odnosu na početnu vrijednost) na kraju procjene.

Kod sumnje na hiperreaktivnu reakciju uzrokovanu terapijom, prestati uzimati Bronchitol.

Bronhospazam

Kao i pri inhalacijskoj terapiji drugim lijekovima, klinička ispitivanja pokazala su da inhalacija Bronchitola može uzrokovati bronhospazam, čak i u pacijenata u kojih nije došlo do hiperreaktivnosti na početnu dozu inhaliranog manitola (vidjeti dio 4.8). Bronhospazam je potrebno tretirati bronhodilatatorom ili na drugi medicinski prihvatljiv način.

U slučaju dokaza o postojanju terapijom induciranog bronhospazma, liječnik mora pažljivo procijeniti odnos koristi i mogućih komplikacija za pacijenta u slučaju daljnje primjene Bronchitola.

Svi pacijenti moraju biti pregledani nakon približno šest tjedana terapije Bronchitolom kako bi se utvrdilo postojanje znakova i simptoma bronhospazma induciranog aktivnom supstancom. U slučaju nesigurnosti, potrebno je ponoviti procjenu početne doze opisane u dijelu 4.2.

Astma

Sigurnost/djelotvornost manitola u pacijenata s astmom nije dovoljno ispitana. Pacijente s astmom mora se pažljivo nadzirati kako bi se primjetili znaci i simptomi pogoršanja astme nakon uzimanja početne doze Bronchitola.

Pacijente se mora savjetovati da svom liječniku prijave znakove i simptome pogoršanja astme tijekom terapije lijekom. U slučaju dokaza o postojanju terapijom induciranog bronhospazma, liječnik mora pažljivo procijeniti odnos koristi i mogućih komplikacija za pacijenta u slučaju daljnje primjene

Bronchitola. Bronhospazam je potrebno tretirati bronhodilatatorom ili na drugi medicinski prihvatljiv način.

Hemoptiza

Klinička ispitivanja pokazala su učestalu pojavu hemoptize kod primjene Bronchitola. Bronchitol nije ispitan u pacijenata s anamnezom značajnih epizoda hemoptize (> 60 ml) u prethodna tri mjeseca.

Stoga, te pacijente treba pažljivo nadzirati te prekinuti primjenu Bronchitola u slučaju obilne hemoptize. Smatra se da je obilna/teška hemoptiza:

akutno krvarenje ≥ 240 ml tijekom razdoblja od 24 sata

opetovano krvarenje ≥ 100 ml/dan tijekom nekoliko dana

Ponovno uvođenje ili prekid primjene Bronchitola nakon manjih epizoda hemoptize treba se temeljiti na kliničkoj procjeni.

Kašalj

Klinička ispitivanja pokazala su vrlo učestalu pojavu kašlja kod primjene Bronchitola (vidjeti dio 4.8). Pacijente je važno naučiti ispravnoj tehnici inhalacije tijekom liječenja te ih treba savjetovati da svom liječniku prijave slučajeve trajnog kašlja tijekom primjene Bronchitola.

Oslabljena funkcija pluća

Sigurnost i djelotvornost nisu utvrđene u pacijenata čija je vrijednost FEV1 30% niža od procijenjene

(vidjeti dio 5.1). U tih pacijenata nije preporučena primjena Bronchitola.

Bronhiektazije nepovezane s cističnom fibrozom

Sigurnost i djelotvornost lijeka nisu utvrđene u pacijenata s bronhiektazijama nepovezanim s cističnom fibrozom. Iz tog razloga, liječenje Bronchitolom nije preporučeno.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija.

Međutim, u kliničkim ispitivanjima Bronchitol je korišten zajedno sa standardnim lijekovima za liječenje cistične fibroze, kao što su mukolitici, antibiotici (uključujući tobramicin i natrijev kolistimetat), bronhodilatatori, enzimi gušterače, vitamini, inhalacijski i sistemski kortikosteroidi i analgetici.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Podaci o primjeni manitola u trudnica ograničeni su. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju (vidjeti dio 5.3). Budući da učinci moguće hiperreaktivne reakcije na majku i/ili fetus nisu poznati, potreban je oprez pri propisivanju Bronchitola trudnicama. Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavanje primjene lijeka Bronchitol tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se manitol u majčino mlijeko u ljudi. Nema podataka o izlučivanju manitola u mlijeko životinja. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Mora se odlučiti treba li prekinuti dojenje ili liječenje lijekom Bronchitol uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja Bronchitolom za ženu.

Plodnost

Nema kliničkih podataka o utjecaju manitola na plodnost. Ispitivanja učinka inhalacije manitola na reprodukciju u životinja nisu provedena. Međutim, ispitivanja provedena s peroralnom primjenom manitola pokazala su da nema učinaka na plodnost (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

Bronchitol ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila lijeka

Procjena početne doze

Najčešća zabilježena nuspojava povezana s primjenom Bronchitola tijekom procjene početne doze je kašalj (3,6% pacijenata) (vidjeti dio 4.4).

Najvažnija zabilježena nuspojava povezana s uporabom Bronchitola tijekom procjene početne doze je bronhospazam (vidjeti dio 4.4).

Terapijska doza

Najčešća zabilježena nuspojava povezana s primjenom Bronchitola je kašalj (vidjeti dio 4.4). Kašalj je primijećen u 10,2% pacijenata u odnosu na 5,0% pacijenata iz kontrolne skupine. Učestala pojava bio je i kašalj koji je uzrokovao prekid terapije i primijećen je u 4,7% pacijenata iz skupine koja je liječena

Bronchitolom.

Najvažnija zabilježena nuspojava povezana s primjenom Bronchitola je hemoptiza. Udio pacijenata u ispitivanjima 301 i 302 u kojih je kao nuspojava zabilježena hemoptiza bio je 7,3% i 2,9% u skupini liječenoj Bronchitolom u odnosu na 3,4% i 0% u kontrolnoj skupini. Ukupna incidencija hemoptize, uključujući tijekom egzacerbacije, iznosila je 15,8% u skupini koja je uzimala manitol i 14,6% u kontrolnoj skupini (vidjeti dio 4.4).

Tablični popis nuspojava

Učestalosti navedene u tablicama 1 i 2 temelje se na zapažanjima na dan pregleda te tijekom dva usporedna klinička ispitivanja učinaka Bronchitola (sigurnosna populacija, 361 pacijent koji uzima Bronchitol).

Učestalosti su definirane kako slijedi:

vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); manje često (≥ 1/1000 do <1/100); rijetko (≥ 1/10 000 do <1/1000); vrlo rijetko (≥ 1/100 000 do < 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1: Učestalost nuspojava Bronchitola tijekom faze liječenja i na dan pregleda

Klasifikacija organskih sustava

Vrlo često

Često

Manje često

Infekcije i infestacije

 

 

Kliconoša bakterijskih

 

 

 

bolesti

 

 

 

Oralna kandidijaza

 

 

 

Infekcija uzrokovana

 

 

 

stafilokokom

Poremećaji metabolizma i

 

 

Smanjen apetit

prehrane

 

 

Dijabetes povezan s

 

 

 

cističnom fibrozom

 

 

 

Dehidracija1

Psihijatrijski poremećaji

 

 

Početna nesanica

 

 

 

Morbidne misli

Poremećaji živčanog sustava

 

Glavobolja

Omaglica2

Poremećaji uha i labirinta

 

 

Bol u uhu

Poremećaji dišnog sustava,

Kašalj

Hemoptiza

Piskanje1

prsišta i sredoprsja

 

Pogoršanje stanja2

Prisustvo bakterija u

 

 

Faringolaringealna bol

sputumu

 

 

Kašalj1

Astma

 

 

Nelagoda u prsima2

Rinoreja

 

 

Piskanje

Bronhospazam2

 

 

Produktivni kašalj

Uzorak sputuma pozitivan

 

 

Nadraženost grla

na gljivice

 

 

 

Disfonija

 

 

 

Dispneja

 

 

 

Hiperventilacija

 

 

 

Opstruktivni poremećaj

 

 

 

dišnih putova

 

 

 

Kongestija dišnih puteva

 

 

 

Promjena boje sputuma

 

 

 

Bronhitis

 

 

 

Bronhopneumonija

 

 

 

Infekcija pluća

 

 

 

Faringitis

 

 

 

Infekcija gornjih dišnih

 

 

 

puteva

 

 

 

Hipoksija1

 

 

 

Produktivni kašalj1

 

 

 

Smanjen forsirani

 

 

 

ekspiracijski volumen

 

 

 

zraka1

 

 

 

Bol u prsima1

 

 

 

Nadraženost grla1

Poremećaji probavnog sustava

 

Povraćanje uzrokovano

Mučnina2

 

 

kašljem

Povraćanje1

 

 

Povraćanje

Proljev1

 

 

 

Podrigivanje

 

 

 

Nadutost

 

 

 

Gastroezofagealna

 

 

 

refluksna bolest

 

 

 

Glosodinija

 

 

 

Dizanje želuca2

 

 

 

Stomatitis

 

 

 

Bol u gornjem dijelu

 

 

 

abdomena1

 

 

 

Aftozni stomatitis1

 

 

 

Odinofagija1

 

 

 

Povraćanje uzrokovano

 

 

 

kašljem1

Poremećaji kože i potkožnog

 

 

Akne

tkiva

 

 

Hladan znoj

 

 

 

Pruritus

 

 

 

Osip

 

 

 

Pruritički osip

Poremećaji mišićno-koštanog

 

 

Mišićno-koštana bol u

sustava i vezivnog tkiva

 

 

prsima

 

 

 

Artralgija

 

 

 

Bol u leđima

 

 

 

Ukočenost zglobova

 

 

 

Mišićno-koštana bol

Poremećaji bubrega i

 

 

Inkontinencija mokraće

mokraćnog sustava

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

 

 

Bolest nalik gripi

mjestu primjene

 

 

Umor2

 

 

 

Bol zbog hernije

 

 

 

Malaksalost

 

 

 

Pireksija

Pretrage

 

 

Povišenje alkalne fosfataze

 

 

 

u krvi1

1Nuspojava koja se pojavila na dan probira

 

 

2Nuspojava koja se pojavila tijekom faze liječenja i na dan probira

 

Opis odabranih nuspojava

Dvadeset i sedam (7%) pacijenata od 389 uključenih u ispitivanje 301 i 14 (4,1%) pacijenata od 342 uključena u ispitivanje 302 nisu razvrstani zbog pozitivnog testa tolerancije na manitol (MTT, engl. mannitol tolerance test). U ispitivanju 301, najučestalije nuspojave zabilježene tijekom MTT-a bile su kašalj u 18 (4,8%) ispitanika, piskanje/bronhospazam u osam (2,1%) ispitanika i nelagoda u prsima u šest (1,6%) ispitanika. U ispitivanju 302, najučestalija klinička pojava ili simptom zabilježena tijekom

MTT-a bio je kašalj (7,9%).

Pedijatrijska populacija (u dobi od 6 do 17 godina)

Učestalost, vrsta i intenzitet nuspojava u djece slični su onima zabilježenima u odraslih.

Početna doza (u dobi od 6 do 17 godina)

Najčešća zabilježena nuspojava povezana s uporabom Bronchitola tijekom procjene početne doze među pedijatrijskom populacijom je kašalj (4,8% pacijenata).

Najvažnija zabilježena nuspojava povezana s primjenom Bronchitola tijekom procjene početne doze među pedijatrijskom populacijom je bronhospazam.

Režim primjene terapijske doze (u dobi od 6 do 17 godina)

Najčešća zabilježena nuspojava povezana s uporabom Bronchitola je kašalj. Kašalj je primijećen u

7,8% pacijenata u odnosu na 3,8% pacijenata iz kontrolne skupine.

Najvažnija zabilježena nuspojava povezana s uporabom Bronchitola je hemoptiza.

Tablica 2: Učestalost nuspojava Bronchitola tijekom faze liječenja i na dan pregleda za pedijatrijsku populaciju (u dobi od 6 do 17 godina)

Klasifikacija organskih sustava

Vrlo često

Često

Manje često

Psihijatrijski poremećaji

 

 

Početna nesanica

Poremećaji živčanog sustava

 

Glavobolja

Vrtoglavica2

Poremećaji uha i labirinta

 

 

Bol u uhu

Poremećaji dišnog sustava,

 

Kašalj2

Bronhitis

prsišta i sredoprsja

 

Pogoršanje stanja

Bronhopneumonija

 

 

Hemoptiza

Disfonija

 

 

Faringolaringealna bol

Hiperventilacija

 

 

Prisustvo bakterija u

Promjena boje sputuma

 

 

sputumu

Nadraženost grla

 

 

Nelagoda u prsima

Faringitis

 

 

Piskanje

Infekcija gornjih dišnih

 

 

Astma

putova

 

 

Produktivni kašalj

Bronhospazam1

 

 

 

Dispneja

 

 

 

Nelagoda u prsima1

 

 

 

Bol u prsima1

Poremećaji probavnog sustava

 

Povraćanje

Mučnina2

 

 

Povraćanje uzrokovano

Povraćanje1

 

 

kašljem

Odinofagija1

 

 

 

Povraćanje uzrokovano

 

 

 

kašljem1

 

 

 

Dizanje želuca1

Poremećaji kože i potkožnog

 

 

Pruritus

tkiva

 

 

Pruristički osip

Poremećaji mišićno-koštanog

 

 

Mišićno-koštana bol u

sustava i vezivnog tkiva

 

 

prsima

Poremećaji bubrega i

 

 

Inkontinencija mokraće

mokraćnog sustava

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

 

 

Pireksija

mjestu primjene

 

 

 

1Nuspojava koja se pojavila na dan probira

2Nuspojava koja se pojavila tijekom faze liječenja i na dan probira

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

U osjetljivih osoba može doći do sužavanja bronhija u slučaju prekomjerne inhalacije. U slučaju pretjeranog kašlja i bronhokonstrikcije treba dati beta2 agonist te kisik, po potrebi.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: pripravci za liječenje kašlja i prehlade, mukolitici. ATK oznaka:

R05CB16

Mehanizam djelovanja

Bronchitol je lijek za inhalaciju s hiperosmotskim učinkom. Iako točan mehanizam djelovanja nije poznat, inhalirani manitol može promijeniti viskoelastična svojstva sluznice, povećati hidraciju pericilijarnog tekućeg sloja te doprinijeti pojačanom uklanjanju zaostalog sekreta iz sluznice putem mukocilijarne aktivnosti. Produktivni kašalj može doprinijeti uklanjanju sputuma.

Farmakodinamički učinci

U otvorenom ispitivanju reakcije na dozu u ITT populacije, DPM-CF-202, srednja (SD) postotna promjena vrijednosti FEV1 za dozu od 400 mg iznosila je 8,75 (SD: 12,4) te -1,569 (SD: 9,0) za dozu od 40 mg (p < 0,0001).

Klinička djelotvornost i sigurnost

Provedena su dva dvostruko slijepa, randomizirana, paralelna, kontrolirana, intervencijska ispitivanja faze 3 u trajanju od 26 tjedana (DPM-CF-301 i DPM-CF-302) u kojima su 324 (DPM-CF-301) i 318 (DPM-CF-302) pacijenata u dobi od 6 godina i više razvrstani u omjeru 3 : 2 u skupinu koja dva puta dnevno provodi inhalaciju manitolom od 400 mg i kontrolnu skupinu (inhalacija manitolom od 50 mg dva puta dnevno). Dvadeset sedam (7%) od 389 pacijenata uključenih u ispitivanje 301 i 14 (4,1%) pacijenata od 342 pacijenta uključena u ispitivanje 302 nisu razvrstani zbog pozitivnog testa tolerancije na manitol (MTT), koja se definira kao 1) smanjenje vrijednosti FEV1 za > 20% u odnosu na početnu vrijednost u središnjoj točki (4. korak); ili 2) smanjenje početne vrijednosti za > 20 % u odnosu na početnu vrijednost na kraju testa te nemogućnost vraćanja na < 20% unutar 15 minuta; ili 3) smanjenje vrijednosti FEV1 za > 50% u odnosu na srednju vrijednost na kraju testa (6. korak); ili 4) smanjenje vrijednosti SpO2 na < 89% tijekom postupka. Testovi tolerancije na manitol (MTT) za dodatnih 4% (n = 27) pacijenata iz dvaju ispitivanja nisu bili potpuni te ti pacijenti također nisu bili razvrstani.

Srednji (SD) postotak početne vrijednosti FEV1 procijenjen u ispitivanju DPM-CF-301 (sigurnosna populacija, N = 295) iznosio je 62,4 (SD: 16,45) za skupinu koja je uzimala manitol i 61,4 (SD: 16,3) za kontrolnu skupinu. Ti su podaci za ispitivanje DPM-CF-302 (N = 305) sljedeći: 65,24 (SD: 13,90) i

64,35 (SD: 15,29). U ispitivanju DPM-CF-301, 64,4 % populacije pacijenata činile su odrasle osobe, dok je ista brojka u ispitivanju DPM-CF-302 bila 49,5%. Pedeset pet posto (%) pacijenata u ispitivanju DPM-CF-301 primalo je rekombinantnu humanu deoksiribonukleazu I (rhDNase), dok je ta brojka u ispitivanju DPM-CF-302 bila 75%. Postotak pacijenata koji su primali inhalacijske

antibiotike iznosio je 55% u ispitivanju DPM-CF-301 te 56% u ispitivanju DPM-CF-302. Istodobna primjena hipertonične fiziološke otopine nije bila dopuštena u tim ispitivanjima.

Primarni prethodno specificirani ishod tj. promjena FEV1 (ml) u odnosu na početnu vrijednost u modificirane ITT (mITT) populacije (n = 269 i 297 u ispitivanjima DPM-CF-301 i DPM-CF-302) uspoređena s kontrolom tijekom razdoblja od 26 tjedana prikazana je u tablici 1, zajedno s vrijednosti FEV1 prikazanoj u obliku apsolutne i relativne promjene procijenjenog postotka (%).

Tablica 1 – Promjena vrijednosti FEV1 u odnosu na početnu vrijednost tijekom 26 tjedana u mITT i odrasle populacije

 

 

Procjena veličine učinka

 

 

DPM-CF-301

DPM-CF-302

 

FEV1

p vrijednost

FEV1

p vrijednost

 

(95% CI)

(95% CI)

 

 

 

 

 

Ukupna

populacija

 

 

N = 269

N = 297

Apsolutni ml

94,5

<0,001

54,1

0,059

(46,2; 142,7)

(-1,97; 110,3)

Procijenjeni apsolutni %

2,4

0,001

1,9

0,052

(0,9; 3,9)

(-0,02; 3,8)

 

 

 

Procijenjeni relativni %

3,5

0,007

3,6

0,033

(1,0; 6,1)

(0,3; 6,9)

 

 

 

 

 

Odrasla populacija

 

 

N = 171

N = 144

 

 

 

 

 

Apsolutni ml

108,5

<0,001

85,9

0,038

(47,6; 169,4)

(4,6; 167,3)

 

 

 

Procijenjeni apsolutni %

2,7

0,004

2,3

0,095

(0,9; 4,5)

(-0,4; 5,1)

 

 

 

Procijenjeni relativni %

4,3

0,008

5,0

0,040

(1,1; 7,5)

(0,2; 9,8)

 

 

 

Za osobe koje uzimaju rhDNase u ispitivanju 301, procijenjena relativna postotna promjena FEV1 % u odnosu na početnu vrijednost tijekom 26 tjedana iznosila je 2,83 (95% CI -0,62, 6,27). Relativna promjena za osobe koje ne uzimaju rhDNase iznosila je 4,30 (95% CI 0,53, 8,07). U ispitivanju 302, relativna promjena (95% CI) za osobe koje uzimaju rhDNase iznosila je 3,21 (-0,61, 7,03) te 4,73 (- 1,93, 11,40) za osobe koje ne uzimaju rhDNase.

Broj ispitanika s barem jednom protokolom definiranom pulmonalnom egzacerbacijom (PDPE, definiran prisustvom barem 4 simptoma i znaka te uporabom intravenskih antibiotika) iznosio je 18,1% u skupini koja je uzimala manitol te 28% u kontrolnoj skupini ispitivanja 301 (ITT populacija). U ispitivanju 302, PDPE je imalo 15,2% ispitanika iz skupine koja je uzimala manitol i 19% ispitanika iz kontrolne skupine.

Procijenjeni učinak liječenja (srednja promjena i 95% CI u odnosu na početnu vrijednost tijekom 26 tjedana, mITT populacija) na FVC iznosio je 108,78 ml (95% CI: 49,21, 168,35) u ispitivanju 301 te 71,4 ml (95% CI: 10,57, 132,13) u ispitivanju 302.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Bronchitol u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene (vidi dio 4.2).

U ispitivanjima DPM-CF-301 i 302, procijenjeni relativni % FEV1 u odnosu na kontrolnu skupinu u djece (u dobi od 6 do 11 godina) poboljšan je za 0,44% (95% CI -5,90, 6,77, N = 43) te 6,1% (95% CI -1,28, 13,54, N = 59) tijekom 26 tjedana (p = 0,892 i 0,104).

U usporedbi s kontrolnom skupinom, procijenjena relativna promjena % FEV1 u adolescenata (u dobi od 12 do 17 godina) poboljšala se za 3,31% (95% CI -2,29, 8,90, N = 55) i 0,42% (95% CI -5,45, 6,29, N = 94) tijekom 26 tjedana (p = 0,245 i 0,888).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

U ispitivanju provedenom na 18 zdravih odraslih muških dobrovoljaca, apsolutna bioraspoloživost manitola u obliku praška za inhalaciju u usporedbi s manitolom koji se uzima intravenski iznosila je 0,59% ± 0,15.

Stopa i opseg apsorpcije manitola nakon inhalacije bili su vrlo slični onima koji su zabilježeni nakon peroralne primjene. Tmax nakon inhalacije iznosio je 1,5 ± 0,5 sati.

U ispitivanju provedenom na 9 pacijenata s cističnom fibrozom (6 odraslih, 3 adolescenta), primjenom jedne doze od 400 mg manitola za inhalaciju (1. dan), a potom dva puta dnevno tijekom 7 dana (2.-7. dan), farmakokinetički parametri bili su slični za odrasle i adolescente, osim dužeg prosječnog prividnog poluvijeka u adolescenata (1. dan = 7,29 sati, 7. dan = 6,52 sata) u odnosu na odrasle osobe (1. dan = 6,10 sati, 7. dan = 5,42 sata). Usporedba AUC između 1. i 7. dana pokazala je neovisnost farmakokinetike o vremenu, ukazujući na linearnost pri razini doze koja je korištena u ovom ispitivanju.

Biotransformacija

Mali postotak sistemski apsorbiranog manitola metabolizira se u jetri na glikogen i ugljični dioksid. Ispitivanja provedena na štakorima, miševima i ljudima pokazala su da manitol ne sadrži toksične metabolite. Metabolitički put inhaliranog manitola nije istražen u farmakokinetičkim ispitivanjima.

Distribucija

Ispitivanja depozicije lijeka u plućima pokazala su depoziciju inhaliranog manitola od 24,7%, čime je potvrđena njegova distribucija do ciljnog organa. Neklinička toksikološka ispitivanja pokazuju da se manitol inhaliran u pluća apsorbira u krvotok, uz postizanje maksimalne koncentracije seruma nakon 1 sata. Nema dokaza da se manitol nakuplja u tijelu, zbog čega distribucija inhaliranog manitola nije istražena u PK ispitivanjima.

Eliminacija

Kumulativna količina manitola koji se izlučuje u urin tijekom razdoblja od 24 sata bila je slična za inhalirani (55%) i oralno uzet (54%) manitol. Pri intravenskoj primjeni, manitol se gotovo nepromijenjen eliminira glomerularnom filtracijom te se tijekom 24 sata u urin izluči 87% doze. Srednji terminalni poluvijek u odraslih osoba iznosio je približno 4 do 5 sati iz seruma te približno 3,66 sati iz urina.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Bronchitol u djece i adolescenata u dobi od 6 do 18 godina nisu ustanovljene.

Ograničeni podaci dostupni za adolescente u dobi od 12 do 17 godina pokazuju da su farmakokinetička svojstva inhaliranog manitola slična onima u odraslih osoba. Nema dostupnih podataka za djecu mlađu od 12 godina.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Nakon 13 tjedana primjene inhalacijskog manitola na štakorima, primijećen je povećan broj cirkulirajućih limfocita i plazmocitoza mandibularnih limfnih čvorova pri dozama koje su 9,3 puta veće od maksimalne doze. Povećan broj limfocita bio je unutar povijesnih kontrolnih vrijednosti, nije

se povećavao te je u osnovi razriješen do završetka faze ispitivanja na živim životinjama i nakon ukidanja tretmana. Taj učinak nije primijećen u drugih vrsta i nije rezultirao kliničkim znakovima.

U pasa je primijećena povećana pojava kašlja tijekom i odmah nakon primjene doze za niske i visoke inhalirane doze manitola. Nije bilo nuspojava povezanih s liječenjem nakon uzimanja doze koja je 13 puta veća od maksimalne terapijske doze.

U standardnom nizu testova genotoksičnosti nisu otkriveni mutageni ni genotoksični učinci manitola.

Manitol nije imao nadražujuća svojstva nakon izoliranog ispitivanja u oku goveda, kao ni nakon dospijevanja u oko kunića.

Nakon davanja prehrambenog manitola (≤ 5%) miševima i štakorima tijekom 2 godine nije bilo dokaza o kancerogenosti. Ispitivanja kancerogenosti inhalacijskog manitola nisu provedena.

Ispitivanja toksičnosti inhalacijskog manitola na reprodukciju i razvoj nisu provedena. Međutim, ispitivanja koja su uključivala druge načine primjene manitola pokazala su da nema štetnih učinaka na preživljavanje fetusa u miševa, štakora i hrčaka, kao ni na razvoj embrija i fetusa u štakora i kunića.

Ispitivanja učinka inhalacije manitola na reprodukciju u životinja nisu provedena. Međutim, ispitivanjima koja su uključivala peroralnu primjenu manitola nisu dokazani teratogeni učinci na miševe ili štakore pri dozama do 1,6 g/kg, kao ni na hrčke pri dozi od 1,2 g/kg.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Nema.

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine

Inhalator i njegov zatvarač baciti 1 tjedan nakon prve uporabe.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati na temperaturi ispod 30 °C.

Čuvati u originalnom blisteru radi zaštite od vlage. Kapsule se smiju izvaditi iz blistera isključivo netom prije uporabe.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Aluminijski/poliamidni/PVC/aluminijski blisteri. Kutije sadrže 10 kapsula za početno doziranje ili 280 kapsula za terapijsku primjenu.

Kutija za početnu dozu sadrži 1 blister (s 10 kapsula) i jedan inhalator.

Kutija za 2 tjedna sadrži 28 blistera (s 10 kapsula u svakom) i dva inhalatora.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

Pharmaxis Pharmaceuticals Limited,

25 Moorgate,

London,

EC2R 6AY,

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

EU/1/12/760/001-002

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 13. travanj2012.

Datum posljednjeg odobrenja:

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept