Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Bydureon (exenatide) – Sažetak opisa svojstava lijeka - A10BX04

Updated on site: 05-Oct-2017

Naziv lijekaBydureon
ATK šifraA10BX04
Tvarexenatide
ProizvođačAstraZeneca AB

Sadržaj članka

1.NAZIV LIJEKA

Bydureon 2 mg prašak i otapalo za suspenziju za injekciju s produljenim oslobađanjem

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica sadrži 2 mg eksenatida.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i otapalo za suspenziju za injekciju s produljenim oslobađanjem.

Prašak: bijeli do bjelkasti prašak.

Otapalo: bistra, bezbojna do blijedožuta ili blijedosmeđa otopina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Bydureon je indiciran za liječenje šećerne bolesti tipa 2 u kombinaciji s

metforminom

sulfonilurejom

tiazolidindionom

metforminom i sulfonilurejom

metforminom i tiazolidindionom

u odraslih bolesnika u kojih kontrola glikemije nije adekvatno regulirana najvišim podnošljivim dozama tih peroralnih lijekova.

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučena doza je 2 mg eksenatida jednom tjedno.

U bolesnika koji prelaze s eksenatida s trenutačnim oslobađanjem (Byetta) na eksenatid s produljenim oslobađanjem (Bydureon) može doći do prolaznog povišenja koncentracija glukoze u krvi, koje se uglavnom poboljša unutar prva dva tjedna nakon početka terapije.

Kada se eksenatid s produljenim oslobađanjem dodaje postojećoj terapiji metforminom i/ili tiazolidindionom, može se nastaviti dotadašnjom dozom metformina i/ili tiazolidindiona. Kada se eksenatid s produljenim oslobađanjem dodaje terapiji sulfonilurejom, treba razmotriti smanjenje doze sulfonilureje kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).

Eksenatid s produljenim oslobađanjem treba primijeniti jednom tjedno, istoga dana svakoga tjedna. Ako je potrebno, može se promijeniti dan primjene lijeka, sve dok se sljedeća doza primjenjuje barem jedan dan (24 sata) kasnije. Eksenatid s produljenim oslobađanjem se može primijeniti u bilo koje doba dana, uz obrok ili bez njega.

Ako se propusti doza, treba je primijeniti što je prije praktično moguće. Sljedeću injekciju bolesnik može opet primijeniti na odabrani dan za injekciju. Međutim, u razdoblju od 24 sata smije se primijeniti samo jedna injekcija.

Primjena eksenatida s produljenim oslobađanjem ne zahtijeva dodatnu samokontrolu glikemije. Samokontrola glikemije će možda biti potrebna radi prilagođavanja doze sulfonilureje.

Ako se nakon obustave eksenatida s produljenim oslobađanjem započinje primjena drugog lijeka za snižavanje glukoze, treba uzeti u obzir produljeno oslobađanje lijeka (vidjeti dio 5.2).

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu s obzirom na dob. Međutim, budući da se bubrežna funkcija uglavnom smanjuje s dobi, treba uzeti u obzir bolesnikovu bubrežnu funkciju (vidjeti bolesnici s oštećenjem bubrega). Kliničko iskustvo u bolesnika starijih od 75 godina je vrlo oskudno (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu za bolesnike s blagim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 50 do 80 ml/min). Kliničko iskustvo u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 30 do 50 ml/min) vrlo je oskudno (vidjeti dio 5.2). Eksenatid s produljenim oslobađanjem se ne preporučuje u tih bolesnika.

Ne preporučuje se primjena eksenatida s produljenim oslobađanjem u bolesnika u završnom stadiju bubrežne bolesti ni u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje jetre

U bolesnika s oštećenjem jetre nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost eksenatida s produljenim oslobađanjem u djece i adolescenata mlađih od 18 godina još nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.2 međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

Eksenatid s produljenim oslobađanjem je namijenjen za samoprimjenu od strane bolesnika. Svaki set smije koristiti samo jedna osoba i namijenjen je za jednokratnu uporabu.

Prije početka liječenja eksenatidom s produljenim oslobađanjem, izrazito se preporučuje da zdravstveni djelatnici obuče bolesnike i njegovatelje. „Upute za korisnika“ koje su priložene u kutiji lijeka moraju se pažljivo slijediti.

Svaka doza se mora primijeniti supkutanom injekcijom u područje abdomena, bedra ili stražnjeg dijela nadlaktice odmah nakon suspenzije praška u otapalu.

Za uputu o pripremi suspenzije lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6 i „Upute za korisnika“.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Eksenatid s produljenim oslobađanjem se ne smije primjenjivati u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1 ni za liječenje dijabetičke ketoacidoze.

Eksenatid s produljenim oslobađanjem se ne smije primjenjivati intravenskom ili intramuskularnom injekcijom.

Oštećenje bubrega

U bolesnika u završnom stadiju bubrežne bolesti koji su na dijalizi, jednokratne doze eksenatida s trenutnim oslobađanjem povećale su učestalost i težinu gastrointestinalnih nuspojava; stoga se ne preporučuje primjena eksenatida s produljenim oslobađanjem u bolesnika u završnom stadiju bubrežne bolesti ili u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min). Kliničko iskustvo u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega vrlo je oskudno pa se primjena eksenatida s produljenim oslobađanjem ne preporučuje.

Zabilježeni su manje česti slučajevi promijenjene bubrežne funkcije s primjenom eksenatida, uključujući povišen serumski kreatinin, oštećenje bubrega, pogoršanje kroničkog zatajivanja bubrega i akutno zatajenje bubrega, zbog kojeg je ponekad bila potrebna hemodijaliza. Neki od tih događaja nastupili su u bolesnika koji su imali stanja koja mogu utjecati na hidrataciju, uključujući mučninu, povraćanje i/ili proljev i/ili primanje lijekova koji mogu utjecati na bubrežnu funkciju/stanje hidratacije. Istodobno primijenjeni lijekovi uključivali su inhibitore angiotenzin konvertirajućih enzima, antagoniste angiotenzina II, nesteroidne protuupalne lijekove i diuretike. Opažena je reverzibilnost promijenjene bubrežne funkcije nakon uvođenja potpornog liječenja i obustave lijekova koji su je potencijalno mogli uzrokovati, uključujući eksenatid.

Teška gastrointestinalna bolest

Eksenatid s produljenim oslobađanjem se nije ispitivao u bolesnika s teškom gastrointestinalnom bolešću, uključujući gastroparezu. Primjena ovog lijeka često je povezana s gastrointestinalnim nuspojavama, uključujući mučninu, povraćanje i proljev. Stoga se ne preporučuje primjena eksenatida s produljenim oslobađanjem u bolesnika s teškom gastrointestinalnom bolešću.

Akutni pankreatitis

Primjena agonista GLP-1 receptora povezuje se s rizikom od razvoja akutnog pankreatitisa. Zabilježeni su spontano prijavljeni slučajevi akutnog pankreatitisa kod primjene eksenatida s produljenim oslobađanjem. Opaženo je da uz potpornu terapiju dolazi do povlačenja pankreatitisa, ali su prijavljeni vrlo rijetki slučajevi nekrotizirajućeg ili hemoragičnog pankreatitisa i/ili smrti. Bolesnike treba upoznati s karakterističnim simptomom akutnog pankreatitisa: ustrajnom, jakom boli u abdomenu. Sumnja li se na pankreatitis, treba prekinuti primjenu eksenatida s produljenim oslobađanjem; ako je potvrđen akutni pankreatitis, eksenatid s produljenim oslobađanjem se ne smije ponovo početi primjenjivati. Potreban je oprez kod bolesnika koji imaju pankreatitis u povijesti bolesti.

Lijekovi u istodobnoj primjeni

Nije ispitivana istodobna primjena eksenatida s produljenim oslobađanjem s inzulinom, derivatima D-fenilalanina (meglitinidima), inhibitorima alfa-glukozidaze, inhibitorima dipeptidil peptidaze-4 ili drugim agonistima GLP-1 receptora. Istodobna primjena eksenatida s produljenim oslobađanjem i eksenatida s trenutnim oslobađanjem nije ispitivana te se ne preporučuje.

Interakcija s varfarinom

Kod istodobne primjene varfarina i eksenatida spontano su prijavljeni slučajevi povećanja INR-a (međunarodnog normaliziranog omjera), ponekad povezani s krvarenjem (vidjeti dio 4.5).

Hipoglikemija

Rizik od hipoglikemije bio je povećan kada se eksenatid s produljenim oslobađanjem u kliničkim ispitivanjima primjenjivao u kombinaciji sa sulfonilurejom. Nadalje, u kliničkim ispitivanjima u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega, koji su primali kombinaciju sa sulfonilurejom imali su povećanu incidenciju hipoglikemije u usporedbi s bolesnicima s normalnom bubrežnom funkcijom. Kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije povezane s primjenom sulfonilureje, treba razmotriti smanjenje doze sulfonilureje.

Nagli gubitak tjelesne težine

U bolesnika koji su liječeni eksenatidom prijavljen je nagli gubitak tjelesne težine po stopi od > 1,5 kg na tjedan. Ovako brz gubitak težine može imati štetne posljedice. Bolesnike koji brzo gube na tjelesnoj težini treba pratiti zbog znakova i simptoma kolelitijaze.

Obustava liječenja

Nakon obustave liječenja učinak eksenatida s produljenim oslobađanjem može trajati sve dok se tijekom 10 tjedana ne snize plazmatske razine eksenatida. O tome treba voditi računa prilikom odabira drugog lijeka i izbora doze, s obzirom da se nuspojave mogu nastaviti, a djelotvornost, barem djelomično, i dalje održavati dok se ne snize razine eksenatida.

Pomoćne tvari

Sadrži natrij: Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Sulfonilureja

Možda će biti potrebno prilagoditi dozu sulfonilureje zbog povećanog rizika od hipoglikemije povezane s terapijom sulfonilurejom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Pražnjenje želuca

Rezultati ispitivanja u kojemu se paracetamol koristio kao pokazatelj pražnjenja želuca ukazuju na to da je učinak eksenatida s produljenim oslobađanjem na usporavanje želučanog pražnjenja neznatan i ne očekuje se klinički značajno smanjenje brzine i opsega apsorpcije istodobno primijenjenih peroralnih lijekova. Stoga nije potrebna prilagodba doze lijekova osjetljivih na odgođeno pražnjenje

želuca.

Kada su tablete paracetamola od 1000 mg, uz obrok ili bez njega, primijenjene nakon 14-tjedne terapije eksenatidom s produljenim oslobađanjem, nisu opažene značajne promjene AUC-a paracetamola u usporedbi s kontrolnim razdobljem. Cmax paracetamola smanjen je za 16% (natašte) odnosno 5% (nakon obroka), a tmax se povećao s otprilike 1 sat u kontrolnom razdoblju na 1,4 sata (natašte) odnosno 1,3 sata (nakon obroka).

Sljedeća ispitivanja interakcija provedena su s eksenatidom s trenutnim oslobađanjem u dozi od 10 µg, ali ne i s eksenatidom s produljenim oslobađanjem:

Varfarin

Kada se varfarin primjenjivao 35 minuta nakon eksenatida s trenutnim oslobađanjem, opažena je odgoda tmax od oko 2 sata. Nisu opaženi klinički značajni učinci na Cmax ili AUC. Tijekom istodobne primjene varfarina i eksenatida s produljenim oslobađanjem spontano je prijavljen povećan INR. Treba pratiti vrijednosti INR-a tijekom započinjanja terapije eksenatidom s produljenim oslobađanjem u bolesnika na varfarinu i/ili derivatima kumarola (vidjeti dio 4.8).

Inhibitori hidroksimetilglutaril koenzim A reduktaze

Kad je eksenatid s trenutnim oslobađanjem primijenjen istodobno s jednom dozom lovastatina

(40 mg), AUC lovastatina smanjen je za približno 40%, a Cmax za približno 28%, dok je tmax odgođen za oko 4 sata u usporedbi s primjenom samog lovastatina. U 30-tjednim placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima eksenatida s trenutnim oslobađanjem, istodobna primjena eksenatida i inhibitora HMG KoA reduktaze nije bila povezana s konzistentnim promjenama lipidnih profila (vidjeti dio 5.1). Iako nije potrebna unaprijed utvrđena prilagodba doze, treba odgovarajuće kontrolirati lipidne profile.

Digoksin i lizinopril

U ispitivanjima interakcija učinka eksenatida s trenutnim oslobađanjem na digoksin i lizinopril nije bilo klinički značajnih učinaka na Cmax ili AUC, no opažena je odgoda tmax od oko 2 sata.

Etinilestradiol i levonorgestrel

Primjena kombiniranog oralnog kontraceptiva (30 μg etinilestradiola i 150 μg levonorgestrela) jedan sat prije primjene eksenatida s trenutnim oslobađanjem nije promijenio AUC, Cmax ili Cmin etinilestradiola ili levonorgestrela. Primjena oralnog kontraceptiva 35 minuta nakon eksenatida nije

utjecala na AUC, ali je rezultirala smanjenjem Cmax etinilestradiola za 45% i smanjenjem Cmax levonorgestrela za 27-41% te odgodom tmax za 2-4 sata zbog produljenog pražnjenja želuca. Smanjenje Cmax je ograničenog kliničkog značaja i nije potrebno prilagođavati doziranje oralnih kontraceptiva.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija s eksenatidom provedena su samo u odraslih.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

S obzirom na dug period ispiranja eksenatida s produljenim oslobađanjem iz organizma, žene reproduktivne dobi moraju koristiti kontracepciju tijekom liječenja eksenatidom s produljenim oslobađanjem. Eksenatid s produljenim oslobađanjem treba obustaviti najmanje 3 mjeseca prije planirane trudnoće.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni eksenatida s produljenim oslobađanjem u trudnica. Istraživanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Eksenatid s produljenim oslobađanjem se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, već se preporučuje primjena inzulina.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se eksenatid u majčino mlijeko. Eksenatid s produljenim oslobađanjem se ne smije primjenjivati tijekom dojenja.

Plodnost

Nisu provedena ispitivanja učinaka na plodnost u ljudi.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Eksenatid s produljenim oslobađanjem malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Kada se eksenatid s produljenim oslobađanjem primjenjuje u kombinaciji sa sulfonilurejom, bolesnicima treba savjetovati da poduzmu mjere opreza kako bi izbjegli hipoglikemiju za vrijeme upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave uglavnom su bile vezane uz gastrointestinalni trakt (mučnina koja je bila najčešća nuspojava i povezivala se s početkom liječenja te se smanjivala tijekom vremena, i proljev). Osim toga, javljale su se reakcije na mjestu injekcije (svrbež, noduli, eritem), hipoglikemija (sa sulfonilurejom) i glavobolja. Većina nuspojava povezanih s eksenatidom s produljenim oslobađanjem bila je blagog do umjerenog intenziteta.

Nakon stavljanja eksenatida s trenutnim oslobađanjem u promet, prijavljen je akutni pankreatitis uz nepoznatu učestalost i akutno zatajenje bubrega prijavljeno je manje često (vidjeti dio 4.4).

Tablični sažetak nuspojava

U Tablici 1 u nastavku sažeto su prikazane učestalosti nuspojava eksenatida s produljenim oslobađanjem prikupljene iz kliničkih ispitivanja i spontanih prijava (nisu zamijećene u kliničkim ispitivanjima, učestalost je nepoznata).

Izvor podataka za klinička ispitivanja eksenatida sastoji se od 18 placebom kontroliranih ispitivanja, 21 ispitivanja s aktivnim komparatorom i 2 otvorena ispitivanja. Osnovna terapija uključivala je dijetu i tjelovježbu, metformin, sulfonilureju, tiazolidindion ili kombinaciju oralnih lijekova za snižavanje glukoze.

Nuspojave su navedene preporučenim MedDRA izrazima i prema organskim sustavima i apsolutnoj učestalosti. Učestalosti su definirane kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), manje često (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), te nepoznata učestalost (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 1: Nuspojave eksenatida s produljenim oslobađanjem identificirane u kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavama

Klasifikacija organskih

 

 

Učestalost pojavljivanja

 

 

sustava / pojmovi

 

 

 

 

 

 

 

nuspojava

 

 

 

 

 

 

 

 

Vrlo

Često

Manje često

Rijetko

 

Vrlo

Nepoznato

 

često

 

 

 

 

rijetko

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

 

 

imunološkog sustava

 

 

 

 

 

 

 

anafilaktička reakcija

 

 

 

X1

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

 

 

metabolizma i prehrane

 

 

 

 

 

 

 

hipoglikemija (sa

X1

 

 

 

 

 

 

sulfonilurejom)

 

 

 

 

 

 

 

smanjen tek

 

X1

 

 

 

 

 

dehidracija

 

 

X1

 

 

 

 

Poremećaji živčanog

 

 

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

 

glavobolja

 

X1

 

 

 

 

 

omaglica

 

X1

 

 

 

 

 

disgeuzija

 

 

X1

 

 

 

 

somnolencija

 

 

X1

 

 

 

 

Poremećaji probavnog

 

 

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

 

intestinalna opstrukcija

 

 

X1

 

 

 

 

akutni pankreatitis

 

 

 

 

 

 

X2

(vidjeti dio 4.4)

 

 

 

 

 

 

 

mučnina

X1

 

 

 

 

 

 

povraćanje

 

X1

 

 

 

 

 

proljev

X1

 

 

 

 

 

 

dispepsija

 

X1

 

 

 

 

 

bol u abdomenu

 

X1

 

 

 

 

 

gastroezofagealna

 

X1

 

 

 

 

 

refluksna bolest

 

 

 

 

 

 

 

distenzija abdomena

 

X1

 

 

 

 

 

podrigivanje

 

 

X1

 

 

 

 

zatvor

 

X1

 

 

 

 

 

flatulencija

 

X1

 

 

 

 

 

Poremećaji kože i

 

 

 

 

 

 

 

potkožnog tkiva

 

 

 

 

 

 

 

makularni i papularni

 

 

 

 

 

 

X2

osip

 

 

 

 

 

 

 

svrbež i/ili urtikarija

 

X1

 

 

 

 

 

angioneurotski edem

 

 

 

 

 

 

X2

apscesi i celulitis na

 

 

 

 

 

 

X2

mjestu injekcije

 

 

 

 

 

 

 

hiperhidroza

 

 

X1

 

 

 

 

alopecija

 

 

X1

 

 

 

 

Poremećaji bubrega i

 

 

 

 

 

 

 

mokraćnog sustava

 

promijenjena bubrežna

X1

funkcija, uključujući

 

akutno zatajenje bubrega,

 

pogoršanje kroničnog

 

zatajenja bubrega,

 

poremećaj funkcije

 

bubrega, povišene razine

 

kreatinina u serumu

 

(vidjeti dio 4.4)

 

Opći poremećaji i

 

reakcije na mjestu

 

primjene

 

svrbež na mjestu

X1

injekcije

 

umor

X1

eritem na mjestu injekcije

X1

osip na mjestu injekcije

X1

astenija

X1

osjećaj nervoze

X1

Pretrage

 

povišenje međunarodnog

X2

normaliziranog omjera

 

(vidjeti dio 4.4)

 

1Stopa na temelju podataka iz dovršenih dugoročnih ispitivanja sigurnosti i djelotvornosti eksenatida s produljenim oslobađanjem n=2868 ukupno (bolesnici na sulfonilureji n=1002).

2Stopa na temelju podataka iz spontanih prijava za eksenatid s produljenim oslobađanjem (nepoznati nazivnik).

Opis odabranih nuspojava

Hipoglikemija

Incidencija hipoglikemije je bila povećana kada se eksenatid s produljenim oslobađanjem primjenjivao u kombinaciji sa sulfonilurejom (24,0% naspram 5,4%) (vidjeti dio 4.4). Kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije povezane s uzimanjem sulfonilureje, može se razmotriti smanjenje doze sulfonilureje (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Eksenatid s produljenim oslobađanjem je bio povezan sa značajno nižom incidencijom epizoda hipoglikemije nego bazalni inzulin u bolesnika koji su također primali terapiju metforminom (3% naspram 19%) te u bolesnika koji su također primali terapiju metforminom i sulfonilurejom (20% naspram 42%).

U 11 je studija eksenatida s produljenim oslobađanjem većina epizoda (99,9% n=649) hipoglikemije bila manja, i povukla se peroralnom primjenom ugljikohidrata. Prijavljen je jedan bolesnik s jakom hipoglikemijom, budući da je imao nisku vrijednost glukoze u krvi (2,2 mmol/l), što je zahtijevalo pomoć liječenjem peroralnim ugljikohidratima, čime je događaj razriješen.

Mučnina

Najčešće prijavljena nuspojava bila je mučnina. Općenito je barem jednu epizodu mučnine prijavilo 20% bolesnika liječenih eksenatidom s produljenim oslobađanjem u usporedbi s 34% bolesnika koji su primali eksenatid s trenutnim oslobađanjem. Epizode mučnine većinom su bile blage do umjerene. U većine bolesnika koji su na početku liječenja imali mučninu njezina se učestalost smanjila s nastavkom terapije.

Incidencija prekida liječenja zbog nuspojava tijekom 30-tjednog kontroliranog ispitivanja bila je 6% za bolesnike liječene eksenatidom s produljenim oslobađanjem, a 5% za bolesnike liječene eksenatidom s trenutnim oslobađanjem. Najčešće nuspojave koje su dovele do prekida liječenja u obje

liječene skupine bile su mučnina i povraćanje. Do prekida liječenja zbog mučnine došlo je, jednako kao i zbog povraćanja, u < 1% bolesnika liječenih eksenatidom s produljenim oslobađanjem te u 1% bolesnika liječenih eksenatidom s trenutnim oslobađanjem.

Reakcije na mjestu injekcije

Reakcije na mjestu injekcije opažene su češće u bolesnika liječenih eksenatidom s produljenim oslobađanjem naspram bolesnika koji su primali usporedni lijek (16% naspram raspona od 2-7%) tijekom 6-mjesečne kontrolirane faze ispitivanja. Ove reakcije na mjestu injekcije uglavnom su bile blage i obično nisu vodile do prekida sudjelovanja u ispitivanju. Bolesnici mogu biti liječeni ublažavanjem simptoma i istodobno nastaviti s liječenjem. Svakog tjedna narednu injekciju treba primijeniti na drugo mjesto. Nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljeni su slučajevi s apscesima i celulitisom na mjestu primjene injekcije.

Mali potkožni čvorići na mjestu injekcije opaženi su vrlo često u kliničkim ispitivanjima, što je u skladu s poznatim svojstvima formulacija s poli (D,L-laktid ko-glikolidnim) polimernim mikrosferama. Većina pojedinačnih čvorića bila je asimptomatska, nije ometala sudjelovanje u ispitivanju i povukla se kroz 4-8 tjedana.

Imunogenost

U skladu s potencijalnim imunogenim svojstvima proteinskih i peptidnih farmaceutskih lijekova, bolesnici mogu razviti protutijela na eksenatid nakon liječenja eksenatidom s produljenim oslobađanjem. U većine bolesnika koji razviju protutijela, razina titra se tijekom vremena smanjuje.

Prisutnost protutijela (visokih ili niskih titara) nije pretkazatelj kontrole glikemije za pojedinog bolesnika.

U kliničkim ispitivanjima eksenatida s produljenim oslobađanjem otprilike 45% bolesnika imalo je nizak titar protutijela na eksenatid na ishodu ispitivanja. Sveukupno gledajući, postotak bolesnika s pozitivnim protutijelima bio je konzistentan u svim kliničkim ispitivanjima. Ukupno je razina kontrole glikemije (HbA1c) bila usporediva s onim opaženim u bolesnika koji nisu imali titar protutijela. U prosjeku je u ispitivanjima faze 3, 12% bolesnika imalo povišen titar protutijela. U jednog dijela tih bolesnika je na kraju kontroliranog dijela ispitivanja izostao glikemijski odgovor na eksenatid s produljenim oslobađanjem; 2,6% bolesnika nije pokazalo poboljšanje razine glukoze uz viši titar protutijela, dok 1,6% bolesnika nije imalo poboljšanje razine glukoze uz negativan nalaz protutijela.

Bolesnici koji su razvili protutijela na eksenatid češće su imali reakcije na mjestu injekcije (na primjer: crvenilo kože i svrbež), ali su inače imali slične stope i vrste nuspojava kao i oni bez protutijela na eksenatid.

U bolesnika liječenih eksenatidom s produljenim oslobađanjem incidencija potencijalno imunogenih reakcija na mjestu injekcije (najčešće pruritus s eritemom ili bez njega) tijekom 30-tjednog i dva 26- tjedna ispitivanja bila je 9%. Te su reakcije manje često opažene u bolesnika koji su imali negativan nalaz protutijela (4%) u usporedbi s bolesnicima koji su bili pozitivni na protutijela (13%), s incidencijom većom u onih s višim titrom protutijela.

Pregledom uzoraka pozitivnih na protutijela nije utvrđena značajna unakrsna reaktivnost sa sličnim endogenim peptidima (glukagonom ili GLP-1).

Nagli gubitak težine

U 30-tjednom ispitivanju je približno 3% (n=4/148) bolesnika liječenih eksenatidom s produljenim oslobađanjem imalo barem jedno razdoblje naglog gubitka tjelesne težine (zabilježeni gubitak težine između dvije uzastopne posjete veći od 1,5 kg/tjedan).

Povećanje srčane frekvencije

Srednje povećanje srčane frekvencije od 2,6 otkucaja po minuti od početne vrijednosti (74 otkucaja po minuti) je bilo primijećeno u objedinjenim kliničkim studijama eksenatida s produljenim oslobađanjem. Petnaest posto bolesnika liječenih eksenatidom s produljenim oslobađanjem je imalo

srednja povećanja srčane frekvencije od ≥10 otkucaja po minuti; prosječno 5% do 10% ispitanika u drugim liječenim skupinama je imalo srednje povećanje srčane frekvencije od ≥10 otkucaja po minuti.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Učinci predoziranja eksenatidom (na temelju kliničkih ispitivanja s eksenatidom s trenutnim oslobađanjem) uključuju tešku mučninu, teško povraćanje i brzo smanjivanje koncentracija glukoze u krvi. U slučaju predoziranja treba započeti odgovarajuće potporno liječenje u skladu s bolesnikovim kliničkim znakovima i simptomima.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za šećernu bolest, ostali lijekovi za snižavanje glukoze u krvi, isključ. inzuline, ATK oznaka: A10BX04.

Mehanizam djelovanja

Eksenatid je agonist receptora peptida-1 nalik glukagonu (engl. glucagon-like peptide-1, GLP-1) koji iskazuje nekoliko antihiperglikemijskih djelovanja peptida-1 nalik glukagonu (GLP-1). Slijed aminokiselina u eksenatidu djelomično se preklapa sa slijedom u ljudskom GLP-1. Dokazano je da se eksenatid in vitro veže na poznati ljudski GLP-1 receptor i aktivira ga, uz mehanizam djelovanja posredovan cikličkim AMP-om i/ili drugim intracelularnim signalnim putevima.

Ovisno o glukozi, eksenatid povećava lučenje inzulina iz beta stanica gušterače. Kako se koncentracija glukoze u krvi smanjuje, lučenje inzulina opada. Kada se eksenatid primjenjivao u kombinaciji s metforminom i/ili tiazolidindionom, nije opaženo povećanje incidencije hipoglikemije u odnosu na placebo u kombinaciji s metforminom i/ili tiazolidindionom, što može biti zbog ovog inzulinotropnog mehanizma ovisnog o glukozi (vidjeti dio 4.4).

Eksenatid potiskuje lučenje glukagona, koje je neprimjereno povećano u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2. Niže koncentracije glukagona dovode do smanjenja jetrene produkcije glukoze. Međutim, eksenatid ne utječe na normalan odgovor glukagona i drugih hormonskih odgovora na hipoglikemiju.

Eksenatid usporava pražnjenje želuca te na taj način smanjuje brzinu kojom se glukoza iz hrane pojavljuje u krvotoku.

Pokazano je da primjena eksenatida smanjuje unos hrane, zbog smanjena apetita i povećane sitosti.

Farmakodinamički učinci

Eksenatid poboljšava glikemijsku kontrolu u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 putem održanih učinaka snižavanja koncentracija glukoze, nakon obroka i natašte. Za razliku od nativnog GLP-1, eksenatid s produljenim oslobađanjem u ljudi posjeduje farmakokinetički i farmakodinamički profil prikladan za primjenu jednom tjedno.

Farmakodinamičko ispitivanje s eksenatidom pokazalo je da se u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 (n=13), kao odgovor na intravenski bolus glukoze, ponovno uspostavlja prva faza lučenja inzulina i poboljšava druga faza lučenja inzulina.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Rezultati dugotrajnih kliničkih ispitivanja eksenatida s produljenim oslobađanjem prikazani su u nastavku; ovim je ispitivanjima obuhvaćeno 1628 ispitanika (804 liječenih eksenatidom s produljenim oslobađanjem), od čega 54% muškaraca i 46% žena, 281 ispitanik (141 liječenih eksenatidom s produljenim oslobađanjem) je imao ≥65 godina starosti.

Kontrola glikemije

U dva je ispitivanja eksenatid s produljenim oslobađanjem u dozi od 2 mg jednom tjedno uspoređivan s primjenom eksenatida s trenutnim oslobađanjem u dozi od 5 µg dvaput dnevno tijekom 4 tjedna, nakon čega je slijedila primjena eksenatida s trenutnim oslobađanjem u dozi od 10 µg dvaput dnevno. Jedno je ispitivanje trajalo 24 tjedna (n=252), a drugo 30 tjedana (n=295), nakon čega je slijedio otvoreni produžetak ispitivanja u kojem su svi bolesnici liječeni eksenatidom s produljenim oslobađanjem u dozi od 2 mg jednom tjedno tijekom narednih 7 godina (n=243). U oba ispitivanja smanjenja HbA1c bila su očita u obje liječene skupine već prilikom prvog mjerenja HbA1c nakon primjene liječenja (tjedni 4 ili 6).

Primjena eksenatida s produljenim oslobađanjem rezultirala je statistički značajnim smanjenjem HbA1c u usporedbi s bolesnicima koji su primali eksenatid s trenutnim oslobađanjem (Tablica 2).

Klinički značajan učinak na HbA1c eksenatida s produljenim oslobađanjem i eksenatida s trenutnim oslobađanjem opažen je kod liječenih ispitanika u oba ispitivanja bez obzira na osnovnu antidijabetičku terapiju.

U ta dva ispitivanja, klinički i statistički značajno više ispitanika na eksenatidu s produljenim oslobađanjem u usporedbi s primjenom eksenatida s trenutnim oslobađanjem postiglo je smanjenje HbA1c na ≤ 7% (p < 0,05) ili < 7% (p < 0,0001).

I bolesnici koji su primali eksenatid s produljenim oslobađanjem i oni koji su primali eksenatid s trenutnim oslobađanjem postigli su smanjenje tjelesne težine u odnosu na početne vrijednosti, iako razlika između dviju liječenih skupina nije bila značajna.

U nastavku ispitivanja bez kontrolne skupine, bolesnici koje se moglo ocijeniti, a koji su se prebacili s eksenatida s trenutnim oslobađanjem na eksenatid s produljenim oslobađanjem u 30. tjednu (n=121), postigli su jednako poboljšanje u HbA1c od -2,0% u 52. tjednu u odnosu na početnu vrijednost, kao i bolesnici liječeni eksenatidom s produljenim oslobađanjem.

Svim bolesnicima koji su završili nastavak ispitivanja bez kontrolne skupine, u trajanju od 7 godina (n=122 od 243 bolesnika uključenih u fazu nastavka), HbA1c se postupno povećao tijekom vremena od 52. tjedna nadalje, ali je i dalje, nakon 7 godina, bio smanjen u odnosu na početnu vrijednost (-1,1%). U tih bolesnika, gubitak tjelesne težine je bio održan tijekom 7 godina.

Tablica 2: Rezultati dva ispitivanja eksenatida s produljenim oslobađanjem naspram eksenatida s trenutnim oslobađanjem u kombinaciji samo s dijetom i tjelovježbom, metforminom i/ili sulfonilurejom odnosno metforminom i/ili tiazolidindionom (analizom su obuhvaćeni svi ispitanici s namjerom liječenja)

24-tjedno ispitivanje

Eksenatid s

Eksenatid s

 

produljenim

trenutnim

 

oslobađanjem

oslobađanjem,

 

2 mg

10 µg dvaput

 

 

dnevno

N

Srednja vrijednost HbA1c (%)

 

 

Početna vrijednost

8,5

8,4

Promjena u odnosu na početnu vrijednost (± SE)

-1,6 (±0,1)**

-0,9 (±0,1)

Srednja vrijednost razlike promjene u odnosu na

-0,67 (-0,94; -0,39) **

početne vrijednosti između liječenja (95% CI)

 

 

Bolesnici (%) koji su postigli HbA1c 7%

Promjena glukoze u plazmi natašte (mmol/l)

-1,4 (±0,2)

-0,3 (±0,2)

SE)

 

 

Srednja vrijednost tjelesne težine (kg)

 

 

Početna vrijednost

Promjena u odnosu na početnu vrijednost (± SE)

-2,3 (±0,4)

-1,4 (±0,4)

Srednja vrijednost razlike promjene u odnosu na

-0,95 (-1,91; 0,01)

početne vrijednosti između liječenja (95% CI)

 

 

30-tjedno ispitivanje

 

 

 

 

 

N

Srednja vrijednost HbA1c (%)

 

 

Početna vrijednost

8,3

8,3

Promjena u odnosu na početnu vrijednost (± SE)

-1,9 (±0,1)*

-1,5 (±0,1)

Srednja vrijednost razlika promjene u odnosu na

-0,33 (-0,54; -0,12) *

početne vrijednosti između liječenja (95% CI)

 

 

Bolesnici (%) koji su postigli HbA1c 7%

Promjena glukoze u plazmi natašte (mmol/l)

-2,3 (±0,2)

-1,4(±0,2)

SE)

 

 

Srednja vrijednost tjelesne težine (kg)

 

 

Početna vrijednost

Promjena u odnosu na početnu vrijednost (± SE)

-3,7 (±0,5)

-3,6 (±0,5)

Srednja vrijednost razlike promjene u odnosu na

-0,08 (-1,29; 1,12)

početne vrijednosti između liječenja (95% CI)

 

 

SE = standardna pogreška, CI= interval pouzdanosti, * p < 0,05, **p < 0,0001

Provedeno je ispitivanje u trajanju od 26 tjedana, u kojemu se eksenatid s produljenim oslobađanjem u dozi od 2 mg uspoređivao s inzulinom glarginom primijenjenim jednom dnevno. Eksenatid s produljenim oslobađanjem se pokazao boljim od inzulina glargina što se tiče promjene vrijednosti HbA1c. U usporedbi s liječenjem inzulinom glarginom, liječenje eksenatidom s produljenim oslobađanjem je značajno snizilo prosječnu tjelesnu težinu i bilo je povezano s manje hipoglikemijskih događaja (Tablica 3).

Tablica 3: Rezultati 26-tjednog ispitivanja eksenatida s produljenim oslobađanjem naspram inzulin glargina u kombinaciji s metforminom ili kombinacijom metformin/sulfonilureja (analizom su obuhvaćeni svi ispitanici s namjerom liječenja)

 

Eksenatid s

Inzulin

 

produljenim

glargin1

 

oslobađanjem

 

 

2 mg

 

n

Srednja vrijednost HbA1c (%)

 

 

Početna vrijednost

8,3

8,3

Promjena u odnosu na početnu vrijednost (± SE)

-1,5 (±0,1)*

-1,3 (±0,1)*

Srednja vrijednost razlike promjene od početnih

-0,16 (-0,29; -0,03)*

vrijednosti između liječenja (95% CI)

 

 

Bolesnici (%) koji su postigli HbA1c ≤ 7%

Promjena glukoze u plazmi natašte (mmol/l) (± SE)

-2,1 (±0,2)

-2,8 (±0,2)

Srednja vrijednost tjelesne težine (kg)

 

 

Početna vrijednost

Promjena u odnosu na početnu vrijednost (± SE)

-2,6 (±0,2)

+1,4 (±0,2)

Srednja vrijednost razlike promjene od početnih

-4,05 (-4,57; -3,52) *

vrijednosti između liječenja (95% CI)

 

 

SE = standardna pogreška, CI= interval pouzdanosti, * p < 0,05

1 Inzulin glargin bio je doziran prema ciljnoj koncentraciji glukoze od 4,0 do 5,5 mmol/l (72 do 100 mg/dl). Srednja vrijednost doze inzulina glargina na početku liječenja bila je 10,1 IU/dan, a povećala se na 31,1 IU/dan za bolesnike liječene inzulinom glarginom.

Rezultati 156-tjednog ispitivanja su bili konzistentni s onima prethodno prijavljenima u privremenom izvješću nakon 26 tjedana. Liječenje eksenatidom s produljenim oslobađanjem je uvijek značajno poboljšalo kontrolu glikemije i tjelesne težine, u usporedbi s liječenjem inzulinom glarginom. Sigurnosni podaci nakon 156 tjedana su bili konzistentni s onima prijavljenima nakon 26 tjedana.

U 26-tjednom dvostruko slijepom ispitivanju eksenatid s produljenim oslobađanjem je uspoređivan s najvišim dnevnim dozama sitagliptina i pioglitazona u ispitanika koji su uzimali i metformin. Sve liječene skupine imale su značajno smanjenje HbA1c u usporedbi s početnim vrijednostima. Eksenatid s produljenim oslobađanjem se pokazao superiornim i od sitagliptina i od pioglitazona s obzirom na promjene HbA1c u odnosu na početne vrijednosti.

Eksenatid s produljenim oslobađanjem je postigao značajno veće smanjenje tjelesne težine u usporedbi sa sitagliptinom. Bolesnici na pioglitazonu su dobili na tjelesnoj težini (Tablica 4).

Tablica 4: Rezultati 26-tjednog ispitivanja eksenatida s produljenim oslobađanjem naspram sitagliptina i naspram pioglitazona u kombinaciji s metforminom (analizom su obuhvaćeni svi ispitanici s namjerom liječenja).

 

Eksenatid s

 

Sitagliptin

 

Pioglitazon

 

produljenim

 

100 mg

 

45 mg

 

oslobađanjem

 

 

 

 

2 mg

 

 

 

 

n

 

 

Srednja vrijednost HbA1c (%)

 

 

 

 

 

Početna vrijednost

8,6

 

8,5

 

8,5

Promjena u odnosu na početnu vrijednost (± SE)

-1,6 (±0,1)*

 

-0,9 (±0,1)*

 

-1,2 (±0,1)*

Srednja vrijednost razlike promjene od

 

-0,63 (-0,89; -0,37)**

 

početnih vrijednosti između liječenja (95%

 

 

 

 

 

CI) naspram sitagliptina

 

 

 

 

 

Srednja vrijednost razlike promjene od

 

-0,32 (-0,57; -0,06,)*

 

početnih vrijednosti između liječenja (95%

 

 

 

 

 

CI) naspram pioglitazona

 

 

 

 

 

Bolesnici (%) koji su postigli HbA1c 7%

 

 

Promjena glukoze u plazmi natašte (mmol/l)

-1,8 (±0,2)

 

-0,9 (±0,2)

 

-1,5 (±0,2)

(± SE)

 

 

 

 

 

Srednja vrijednost tjelesne težine (kg)

 

 

 

 

 

Početna vrijednost

 

 

Promjena u odnosu na početnu vrijednost (± SE)

-2,3 (±0,3)

 

-0,8 (±0,3)

 

+2,8 (±0,3)

Srednja vrijednost razlike promjene od

 

-1,54 (-2,35; -0,72)*

 

početnih vrijednosti između liječenja (95%

 

 

 

 

 

CI) naspram sitagliptina

 

 

 

 

 

Srednja vrijednost razlike promjene od

 

-5,10 (-5,91; -4,28)**

 

početnih vrijednosti između liječenja (95%

 

 

 

 

 

CI) naspram pioglitazona

 

 

 

 

 

SE = standardna pogreška, CI= interval pouzdanosti, * p < 0,05, **p < 0,0001

Tjelesna težina

Smanjenje tjelesne težine u u usporedbi s početnim vrijednostima opaženo je u svim ispitivanjima eksenatida s produljenim oslobađanjem. To je smanjenje tjelesne težine viđeno u bolesnika liječenih eksenatidom s produljenim oslobađanjem bez obzira na pojavu mučnine, iako je smanjenje bilo veće u skupini bolesnika koji su imali mučninu (srednja vrijednost smanjenja od -2,9 kg do -5,2 kg s mučninom, naspram -2,2 kg do -2,9 kg bez mučnine).

Udio bolesnika u koji su imali i smanjenje tjelesne težine i sniženje razine HbA1c kretao se u rasponu od 70 do 79% (udio bolesnika koji su imali smanjenje HbA1c kretao se u rasponu od 88% do 96%).

Glukoza u plazmi/serumu

Liječenje eksenatidom s produljenim oslobađanjem rezultiralo je značajnim smanjenjima koncentracija glukoze u plazmi/serumu natašte, ta smanjenja su se vidjela već nakon 4 tjedna. Opaženo je i dodatno smanjenje koncentracija nakon obroka. Poboljšanje koncentracija glukoze u plazmi natašte održalo se tijekom 52 tjedna.

Funkcija beta-stanica

Klinička ispitivanja s eksenatidom s produljenim oslobađanjem ukazala su na poboljšanje funkcije beta-stanica, koristeći mjere kao što je procjena modela homeostaze (engl. Homeostasis Assessment Model, HOMA-B). Trajnost učinka na funkciju beta stanica bio je održan tijekom 52 tjedna.

Krvni tlak

U ispitivanjima eksenatida s produljenim oslobađanjem opaženo je sniženje sistoličkog krvnog tlaka (2,9 mmHg do 4,7 mmHg). U 30-tjednom ispitivanju usporedbe s eksenatidom s trenutnim oslobađanjem i eksenatid s produljenim oslobađanjem i eksenatid s trenutnim oslobađanjem su značajno snižavali sistolički krvni tlak od početnih vrijednosti (4,7 ± 1,1 mmHg odnosno

3,4 ± 1,1 mmHg), a razlika između liječenja nije bila značajna. Poboljšanje krvnog tlaka bilo je održano tijekom 52 tjedna.

Lipidi natašte

Eksenatid s produljenim oslobađanjem nije pokazao štetne učinke na lipidne parametre.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja eksenatida s produljenim oslobađanjem u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u šećernoj bolesti tipa 2 (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni ).

5.2Farmakokinetička svojstva

Svojstva apsorpcije eksenatida odražavaju svojstva produljenog oslobađanja formulacije eksenatida s produljenim oslobađanjem. Jednom apsorbiran u krvotok, eksenatid se distribuira i eliminira prema svojim poznatim sustavnim farmakokinetičkim svojstvima (kako je opisano u ovom dijelu).

Apsorpcija

Nakon tjedne primjene eksenatida s produljenim oslobađanjem u dozi od 2 mg, srednja vrijednost koncentracije eksenatida premašila je najniže djelotvorne koncentracije (~ 50 pg/ml) u 2 tjedna, s daljnjim postupnim povećanjem prosječne koncentracije eksenatida u plazmi tijekom 6 do 7 tjedana. Nakon toga su se koncentracije eksenatida održavale na otprilike 300 pg/ml, što ukazuje na to da je postignuto stanje dinamičke ravnoteže. Stanje dinamičke ravnoteže koncentracija eksenatida održava se tijekom intervala od jednog tjedna između doza, uz minimalne fluktuacije najviše i najniže koncentracije u odnosu na ovu prosječnu terapijsku koncentraciju.

Distribucija

Prosječan prividni volumen distribucije eksenatida nakon supkutane primjene jedne doze je 28 l.

Biotransformacija i eliminacija

Neklinička ispitivanja pokazala su da se eksenatid uglavnom eliminira glomerularnom filtracijom s naknadnom proteolitičkom degradacijom. Prosječan prividni klirens eksenatida je 9 l/h. Ova farmakokinetička svojstva eksenatida neovisna su o dozi. Približno 10 tjedana nakon prekida terapije eksenatidom s produljenim oslobađanjem, srednje vrijednosti koncentracija eksenatida u plazmi pale su ispod najnižih mjerljivih koncentracija.

Posebne populacije

Oštećenje bubrega

Populacijska farmakokinetička analiza u bolesnika s oštećenjem bubrega koji su primali eksenatid s produljenim oslobađanjem u dozi od 2 mg ukazuju na moguće povećanje sustavne izloženosti od približno 74% u bolesnika s umjerenim (n=10) te približno 23% u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega (n=56) (medijan predikcije u svakoj skupini), u usporedbi s bolesnicima (n=84) s normalnom bubrežnom funkcijom.

Insuficijencija jetre

Nisu provedena farmakokinetička ispitivanja u bolesnika s insuficijencijom jetre. Eksenatid se primarno odstranjuje putem bubrega; stoga se ne očekuje da će disfunkcija jetre utjecati na koncentracije eksenatida u krvi.

Spol, rasa i tjelesna težina

Spol, rasa i tjelesna težina nemaju klinički značajnog utjecaja na farmakokinetiku eksenatida.

Starije osobe

Podaci o starijim bolesnicima su ograničeni, ali ne ukazuju na izrazite promjene u izloženosti eksenatidu s povećanjem dobi do oko 75 godina starosti.

U farmakokinetičkom ispitivanju eksenatida s trenutnim oslobađanjem u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, primjena eksenatida (10 µg) rezultirala je srednjom vrijednošću povećanja AUC-a eksenatida za 36% u 15 starijih ispitanika u dobi od 75 do 85 godina u usporedbi s 15 ispitanika u dobi od 45 do 65 godina, što je najvjerojatnije povezano sa smanjenom bubrežnom funkcijom u starijoj dobnoj skupini (vidjeti dio 4.2).

Pedijatrijska populacija

U farmakokinetičkom ispitivanju s primjenom jedne doze eksenatida s trenutnim oslobađanjem u 13 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 u dobi između 12 i 16 godina, primjena eksenatida (5 µg) rezultirala je nešto nižom srednjom vrijednošću AUC-a (16% niže) i Cmax (25% niže) u usporedbi s vrijednostima opaženih u odraslih. Nisu provedena farmakokinetička ispitivanja eksenatida s produljenim oslobađanjem u pedijatrijskoj populaciji.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti provedenih s eksenatidom s trenutnim ili produljenim oslobađanjem.

U ispitivanju karcinogenosti eksenatida s produljenim oslobađanjem, u trajanju od 104 tjedna, opaženo je statistički značajno povećanje incidencije tumora C-stanica štitnjače (adenomi i/ili karcinomi) u štakora pri svim dozama (1,4 do 26 puta veća izloženost od kliničke izloženosti kod primjene eksenatida s produljenim oslobađanjem u ljudi). Značaj ovog nalaza za ljude trenutno nije poznat.

Ispitivanja s eksenatidom provedena na životinjama nisu ukazala na štetne učinke s obzirom na plodnost; visoke doze eksenatida izazvale su učinke na skeletu i smanjile fetalni i neonatalni rast.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Prašak poli(D,L-laktid-ko-glikolid) saharoza

Otapalo karmelozanatrij natrijev klorid polisorbat 20

natrijev dihidrogenfosfat hidrat natrijev hidrogenfostat heptahidrat voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

3 godine

Nakon pripreme suspenzije

Suspenzija se mora injicirati odmah nakon miješanja praška i otapala.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 C – 8 C). Ne zamrzavati.

Set se prije uporabe može čuvati najdulje 4 tjedna na temperaturi ispod 30°C.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon miješanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Prašak je pakiran u staklenu bočicu (staklo tipa I) volumena 3 ml, koja je zatvorena čepom od klorobutilne gume i aluminijskim zatvaračem s plastičnom „flip-off“ kapicom.

Otapalo je pakirano u staklenu napunjenu štrcaljku (staklo tipa I) volumena 1,5 ml, koja je zatvorena čepom od bromobutilne gume i gumenim klipom.

Svaki jednodozni set sadrži jednu bočicu s 2 mg eksenatida, jednu napunjenu štrcaljku s 0,65 ml otapala, jedan priključak za bočicu i dvije igle za injekciju (jedna je rezervna).

Pakiranje od 4 jednodozna seta i višestruko pakiranje koje se sastoji od 12 (3 pakiranja od po 4) jednodozna seta. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Bolesnika treba uputiti da nakon svake injekcije štrcaljku zbrine na siguran način, s još uvijek pričvršćenom iglom. Bolesnik ne mora sačuvati niti jedan dio seta za jednokratnu uporabu.

Otapalo se prije uporabe mora vizualno provjeriti. Otapalo se smije koristiti samo ako je bistro i ne sadrži čestice. Nakon pripreme suspenzije, mješavina se smije primijeniti samo ako je bijele do bjelkaste boje i mutna.

Eksenatid s produljenim oslobađanjem se mora injicirati odmah nakon suspenzije praška u otapalu.

Eksenatid s produljenim oslobađanjem koji je bio zamrznut ne smije se koristiti.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Švedska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/11/696/001-002

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 17. lipnja 2011.

Datum posljednje obnove: 18. veljače 2016.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1.NAZIV LIJEKA

Bydureon 2 mg prašak i otapalo za suspenziju za injekciju s produljenim oslobađanjem u napunjenoj brizgalici

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna napunjena brizgalica sadrži 2 mg eksenatida. Nakon pripreme suspenzije, jedna brizgalica isporučuje dozu od 2 mg u 0,65 ml.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i otapalo za suspenziju za injekciju s produljenim oslobađanjem.

Prašak: bijeli do bjelkasti prašak.

Otapalo: bistra, bezbojna do blijedožuta ili blijedosmeđa otopina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Bydureon je indiciran za liječenje šećerne bolesti tipa 2 u kombinaciji s

metforminom

sulfonilurejom

tiazolidindionom

metforminom i sulfonilurejom

metforminom i tiazolidindionom

u odraslih bolesnika u kojih kontrola glikemije nije adekvatno regulirana najvišim podnošljivim dozama tih peroralnih lijekova.

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučena doza je 2 mg eksenatida jednom tjedno.

U bolesnika koji prelaze s eksenatida s trenutnim oslobađanjem (Byetta) na eksenatid s produljenim oslobađanjem može doći do prolaznog povišenja koncentracija glukoze u krvi, koje se uglavnom poboljša unutar prva dva tjedna nakon početka terapije.

Kada se eksenatid s produljenim oslobađanjem dodaje postojećoj terapiji metforminom i/ili tiazolidindionom, može se nastaviti dotadašnjom dozom metformina i/ili tiazolidindiona. Kada se eksenatid s produljenim oslobađanjem dodaje terapiji sulfonilurejom, treba razmotriti smanjenje doze sulfonilureje kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).

Eksenatid s produljenim oslobađanjem treba primijeniti jednom tjedno, istoga dana svakoga tjedna. Ako je potrebno, može se promijeniti dan primjene lijeka, sve dok se sljedeća doza primjenjuje barem jedan dan (24 sata) kasnije. Eksenatid s produljenim oslobađanjem se može primijeniti u bilo koje doba dana, uz obrok ili bez njega.

Ako se propusti doza, treba je primijeniti što je prije praktično moguće. Sljedeću injekciju bolesnik može opet primijeniti na odabrani dan za injekciju. Međutim, u razdoblju od 24 sata smije se primijeniti samo jedna injekcija.

Primjena eksenatida s produljenim oslobađanjem ne zahtijeva dodatnu samokontrolu glikemije. Samokontrola glikemije će možda biti potrebna radi prilagođavanja doze sulfonilureje.

Ako se nakon obustave eksenatida s produljenim oslobađanjem započinje primjena drugog lijeka za snižavanje glukoze, treba uzeti u obzir produljeno oslobađanje lijeka (vidjeti dio 5.2).

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu s obzirom na dob. Međutim, budući da se bubrežna funkcija uglavnom smanjuje s dobi, treba uzeti u obzir bolesnikovu bubrežnu funkciju (vidjeti bolesnici s oštećenjem bubrega). Kliničko iskustvo u bolesnika starijih od 75 godina je vrlo oskudno (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu za bolesnike s blagim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 50 do 80 ml/min). Kliničko iskustvo u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 30 do 50 ml/min) vrlo je oskudno (vidjeti dio 5.2). Eksenatid s produljenim oslobađanjem se ne preporučuje u tih bolesnika.

Ne preporučuje se primjena eksenatida s produljenim oslobađanjem u bolesnika u završnom stadiju bubrežne bolesti ni u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje jetre

U bolesnika s oštećenjem jetre nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost eksenatida s produljenim oslobađanjem u djece i adolescenata mlađih od 18 godina još nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.2 međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

Eksenatid s produljenim oslobađanjem je namijenjen za samoprimjenu od strane bolesnika. Svaku brizgalicu smije koristiti samo jedna osoba i namijenjena je za jednokratnu uporabu.

Prije početka liječenja eksenatidom s produljenim oslobađanjem, izrazito se preporučuje da zdravstveni djelatnici obuče bolesnike i njegovatelje. „Upute za korisnika“ koje su priložene u kutiji lijeka moraju se pažljivo slijediti.

Svaka doza se mora primijeniti supkutanom injekcijom u područje abdomena, bedra ili stražnjeg dijela nadlaktice odmah nakon suspenzije praška u otapalu.

Za uputu o pripremi suspenzije lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6 i „Upute za korisnika“.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Eksenatid s produljenim oslobađanjem se ne smije primjenjivati u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1 ni za liječenje dijabetičke ketoacidoze.

Eksenatid s produljenim oslobađanjem se ne smije primjenjivati intravenskom ili intramuskularnom injekcijom.

Oštećenje bubrega

U bolesnika u završnom stadiju bubrežne bolesti koji su na dijalizi, jednokratne doze eksenatida s trenutnim oslobađanjem povećale su učestalost i težinu gastrointestinalnih nuspojava; stoga se ne preporučuje primjena eksenatida s produljenim oslobađanjemu bolesnika u završnom stadiju bubrežne bolesti ili u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min). Kliničko iskustvo u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega vrlo je oskudno pa se primjena eksenatida s produljenim oslobađanjem ne preporučuje.

Zabilježeni su manje česti slučajevi promijenjene bubrežne funkcije s primjenom eksenatida, uključujući povišen serumski kreatinin, oštećenje bubrega, pogoršanje kroničkog zatajivanja bubrega i akutno zatajenje bubrega, zbog kojeg je ponekad bila potrebna hemodijaliza. Neki od tih događaja nastupili su u bolesnika koji su imali stanja koja mogu utjecati na hidrataciju, uključujući mučninu, povraćanje i/ili proljev i/ili primanje lijekova koji mogu utjecati na bubrežnu funkciju/stanje hidratacije. Istodobno primijenjeni lijekovi uključivali su inhibitore angiotenzin konvertirajućih enzima, antagoniste angiotenzina II, nesteroidne protuupalne lijekove i diuretike. Opažena je reverzibilnost promijenjene bubrežne funkcije nakon uvođenja potpornog liječenja i obustave lijekova koji su je potencijalno mogli uzrokovati, uključujući eksenatid.

Teška gastrointestinalna bolest

Eksenatid s produljenim oslobađanjem se nije ispitivao u bolesnika s teškom gastrointestinalnom bolešću, uključujući gastroparezu. Primjena ovog lijeka često je povezana s gastrointestinalnim nuspojavama, uključujući mučninu, povraćanje i proljev. Stoga se ne preporučuje primjena eksenatida s produljenim oslobađanjemu bolesnika s teškom gastrointestinalnom bolešću.

Akutni pankreatitis

Primjena agonista GLP-1 receptora povezuje se s rizikom od razvoja akutnog pankreatitisa. Zabilježeni su spontano prijavljeni slučajevi akutnog pankreatitisa kod primjene eksenatida s produljenim oslobađanjem. Opaženo je da uz potpornu terapiju dolazi do povlačenja pankreatitisa, ali su prijavljeni vrlo rijetki slučajevi nekrotizirajućeg ili hemoragičnog pankreatitisa i/ili smrti. Bolesnike treba upoznati s karakterističnim simptomom akutnog pankreatitisa: ustrajnom, jakom boli u abdomenu. Sumnja li se na pankreatitis, treba prekinuti primjenu eksenatida s produljenim oslobađanjem; ako je potvrđen akutni pankreatitis, eksenatid s produljenim oslobađanjemn se ne smije ponovo početi primjenjivati. Potreban je oprez kod bolesnika koji imaju pankreatitis u povijesti bolesti.

Lijekovi u istodobnoj primjeni

Nije ispitivana istodobna primjena eksenatida s produljenim oslobađanjems inzulinom, derivatima D-fenilalanina (meglitinidima), inhibitorima alfa-glukozidaze, inhibitorima dipeptidil peptidaze-4 ili drugim agonistima GLP-1 receptora. Istodobna primjena eksenatida s produljenim oslobađanjemi eksenatida s trenutnim oslobađanjem nije ispitivana te se ne preporučuje.

Interakcija s varfarinom

Kod istodobne primjene varfarina i eksenatida spontano su prijavljeni slučajevi povećanja INR-a (međunarodnog normaliziranog omjera), ponekad povezani s krvarenjem (vidjeti dio 4.5).

Hipoglikemija

Rizik od hipoglikemije bio je povećan kada se eksenatid s produljenim oslobađanjem u kliničkim ispitivanjima primjenjivao u kombinaciji sa sulfonilurejom. Nadalje, u kliničkim ispitivanjima u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega, koji su primali kombinaciju sa sulfonilurejom imali su povećanu incidenciju hipoglikemije u usporedbi s bolesnicima s normalnom bubrežnom funkcijom. Kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije povezane s primjenom sulfonilureje, treba razmotriti smanjenje doze sulfonilureje.

Nagli gubitak tjelesne težine

U bolesnika koji su liječeni eksenatidom prijavljen je nagli gubitak tjelesne težine po stopi od > 1,5 kg na tjedan. Ovako brz gubitak težine može imati štetne posljedice. Bolesnike koji brzo gube na tjelesnoj težini treba pratiti zbog znakova i simptoma kolelitijaze.

Obustava liječenja

Nakon obustave liječenja učinak eksenatida s produljenim oslobađanjemmože trajati sve dok se tijekom 10 tjedana ne snize plazmatske razine eksenatida. O tome treba voditi računa prilikom odabira drugog lijeka i izbora doze, s obzirom da se nuspojave mogu nastaviti, a djelotvornost, barem djelomično, i dalje održavati dok se ne snize razine eksenatida.

Pomoćne tvari

Sadrži natrij: Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Sulfonilureja

Možda će biti potrebno prilagoditi dozu sulfonilureje zbog povećanog rizika od hipoglikemije povezane s terapijom sulfonilurejom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Pražnjenje želuca

Rezultati ispitivanja u kojemu se paracetamol koristio kao pokazatelj pražnjenja želuca ukazuju na to da je učinak eksenatida s produljenim oslobađanjemna usporavanje želučanog pražnjenja neznatan i ne očekuje se klinički značajno smanjenje brzine i opsega apsorpcije istodobno primijenjenih peroralnih lijekova. Stoga nije potrebna prilagodba doze lijekova osjetljivih na odgođeno pražnjenje želuca.

Kada su tablete paracetamola od 1000 mg, uz obrok ili bez njega, primijenjene nakon 14-tjedne terapije eksenatidom s produljenim oslobađanjem, nisu opažene značajne promjene AUC-a paracetamola u usporedbi s kontrolnim razdobljem. Cmax paracetamola smanjen je za 16% (natašte) odnosno 5% (nakon obroka), a tmax se povećao s otprilike 1 sat u kontrolnom razdoblju na 1,4 sata (natašte) odnosno 1,3 sata (nakon obroka).

Sljedeća ispitivanja interakcija provedena su s eksenatidom s trenutnim oslobađanjem u dozi od 10 µg, ali ne i s eksenatidom s produljenim oslobađanjem:

Varfarin

Kada se varfarin primjenjivao 35 minuta nakon eksenatida s trenutnim oslobađanjem, opažena je odgoda tmax od oko 2 sata. Nisu opaženi klinički značajni učinci na Cmax ili AUC. Tijekom istodobne primjene varfarina i eksenatida s produljenim oslobađanjem spontano je prijavljen povećan INR. Treba pratiti vrijednosti INR-a tijekom započinjanja terapije eksenatidom s produljenim oslobađanjem u bolesnika na varfarinu i/ili derivatima kumarola (vidjeti dio 4.8).

Inhibitori hidroksimetilglutaril koenzim A reduktaze

Kad je eksenatid s trenutnim oslobađanjem primijenjen istodobno s jednom dozom lovastatina

(40 mg), AUC lovastatina smanjen je za približno 40%, a Cmax za približno 28%, dok je tmax odgođen za oko 4 sata u usporedbi s primjenom samog lovastatina. U 30-tjednim placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima eksenatida s trenutnim oslobađanjem, istodobna primjena eksenatida i inhibitora HMG KoA reduktaze nije bila povezana s konzistentnim promjenama lipidnih profila (vidjeti dio 5.1). Iako nije potrebna unaprijed utvrđena prilagodba doze, treba odgovarajuće kontrolirati lipidne profile.

Digoksin i lizinopril

U ispitivanjima interakcija učinka eksenatida s trenutnim oslobađanjem na digoksin i lizinopril nije bilo klinički značajnih učinaka na Cmax ili AUC, no opažena je odgoda tmax od oko 2 sata.

Etinilestradiol i levonorgestrel

Primjena kombiniranog oralnog kontraceptiva (30 μg etinilestradiola i 150 μg levonorgestrela) jedan sat prije primjene eksenatida s trenutnim oslobađanjem nije promijenio AUC, Cmax ili Cmin etinilestradiola ili levonorgestrela. Primjena oralnog kontraceptiva 35 minuta nakon eksenatida nije utjecala na AUC, ali je rezultirala smanjenjem Cmax etinilestradiola za 45% i smanjenjem Cmax

levonorgestrela za 27-41% te odgodom tmax za 2-4 sata zbog produljenog pražnjenja želuca. Smanjenje Cmax je ograničenog kliničkog značaja i nije potrebno prilagođavati doziranje oralnih kontraceptiva.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija s eksenatidom provedena su samo u odraslih.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

S obzirom na dug period ispiranja eksenatida s produljenim oslobađanjem iz organizma, žene reproduktivne dobi moraju koristiti kontracepciju tijekom liječenja eksenatidom s produljenim oslobađanjem. Eksenatid s produljenim oslobađanjem treba obustaviti najmanje 3 mjeseca prije planirane trudnoće.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni eksenatida s produljenim oslobađanjem u trudnica. Istraživanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Eksenatid s produljenim oslobađanjem se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, već se preporučuje primjena inzulina.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se eksenatid u majčino mlijeko. Eksenatid s produljenim oslobađanjem se ne smije primjenjivati tijekom dojenja.

Plodnost

Nisu provedena ispitivanja učinaka na plodnost u ljudi.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Eksenatid s produljenim oslobađanjem malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Kada se eksenatid s produljenim oslobađanjem primjenjuje u kombinaciji sa sulfonilurejom, bolesnicima treba savjetovati da poduzmu mjere opreza kako bi izbjegli hipoglikemiju za vrijeme upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave uglavnom su bile vezane uz gastrointestinalni trakt (mučnina koja je bila najčešća nuspojava i povezivala se s početkom liječenja te se smanjivala tijekom vremena, i proljev). Osim toga, javljale su se reakcije na mjestu injekcije (svrbež, noduli, eritem), hipoglikemija (sa sulfonilurejom) i glavobolja. Većina nuspojava povezanih s eksenatidom s produljenim oslobađanjem bila je blagog do umjerenog intenziteta.

Nakon stavljanja eksenatida s trenutnim oslobađanjem u promet, prijavljen je akutni pankreatitis uz nepoznatu učestalost i akutno zatajenje bubrega prijavljeno je manje često (vidjeti dio 4.4).

Tablični sažetak nuspojava

U Tablici 1 u nastavku sažeto su prikazane učestalosti nuspojava eksenatida s produljenim oslobađanjem prikupljene iz kliničkih ispitivanja i spontanih prijava (nisu zamijećene u kliničkim ispitivanjima, učestalost je nepoznata).

Izvor podataka za klinička ispitivanja eksenatida sastoji se od 18 placebom kontroliranih ispitivanja, 21 ispitivanja s aktivnim komparatorom i 2 otvorena ispitivanja. . Osnovna terapija uključivala je dijetu i tjelovježbu, metformin, sulfonilureju, tiazolidindion ili kombinaciju oralnih lijekova za snižavanje glukoze.

Nuspojave su navedene preporučenim MedDRA izrazima i prema organskim sustavima i apsolutnoj učestalosti. Učestalosti su definirane kao vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), manje često (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), te nepoznata učestalost (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 1: Nuspojave eksenatida s produljenim oslobađanjemidentificirane u kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavama

Klasifikacija organskih

 

 

Učestalost pojavljivanja

 

 

sustava / pojmovi

 

 

 

 

 

 

 

nuspojava

 

 

 

 

 

 

 

 

Vrlo

Često

Manje često

Rijetko

 

Vrlo

Nepoznato

 

često

 

 

 

 

rijetko

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

 

 

imunološkog sustava

 

 

 

 

 

 

 

anafilaktička reakcija

 

 

 

X1

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

 

 

metabolizma i prehrane

 

 

 

 

 

 

 

hipoglikemija (sa

X1

 

 

 

 

 

 

sulfonilurejom)

 

 

 

 

 

 

 

smanjen tek

 

X1

 

 

 

 

 

dehidracija

 

 

X1

 

 

 

 

Poremećaji živčanog

 

 

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

 

glavobolja

 

X1

 

 

 

 

 

omaglica

 

X1

 

 

 

 

 

disgeuzija

 

 

X1

 

 

 

 

somnolencija

 

 

X1

 

 

 

 

Poremećaji probavnog

 

 

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

 

intestinalna opstrukcija

 

 

X1

 

 

 

 

akutni pankreatitis

 

 

 

 

 

 

X2

(vidjeti dio 4.4)

 

 

 

 

 

 

 

mučnina

X1

 

 

 

 

 

 

povraćanje

 

X1

 

 

 

 

 

proljev

X1

 

 

 

 

 

 

dispepsija

 

X1

 

 

 

 

 

bol u abdomenu

 

X1

 

 

 

 

 

gastroezofagealna

 

X1

 

 

 

 

 

refluksna bolest

 

 

 

 

 

 

 

distenzija abdomena

 

X1

 

 

 

 

 

podrigivanje

 

 

X1

 

 

 

 

zatvor

 

X1

 

 

 

 

 

flatulencija

 

X1

 

 

 

 

 

Poremećaji kože i

 

 

 

 

 

 

 

potkožnog tkiva

 

 

 

 

 

 

 

makularni i papularni

 

 

 

 

 

 

X2

osip

 

 

 

 

 

 

 

svrbež i/ili urtikarija

 

X1

 

 

 

 

 

angioneurotski edem

 

 

 

 

 

 

X2

apscesi i celulitis na

 

 

 

 

 

 

X2

mjestu injekcije

 

 

 

 

 

 

 

hiperhidroza

 

 

X1

 

 

 

 

alopecija

 

 

X1

 

 

 

 

Poremećaji bubrega i

 

 

 

 

 

 

 

mokraćnog sustava

 

 

 

 

 

 

 

promijenjena bubrežna

X1

funkcija, uključujući

 

akutno zatajenje bubrega,

 

pogoršanje kroničnog

 

zatajenja bubrega,

 

poremećaj funkcije

 

bubrega, povišene razine

 

kreatinina u serumu

 

(vidjeti dio 4.4)

 

Opći poremećaji i

 

reakcije na mjestu

 

primjene

 

svrbež na mjestu

X1

injekcije

 

umor

X1

eritem na mjestu injekcije

X1

osip na mjestu injekcije

X1

astenija

X1

osjećaj nervoze

X1

Pretrage

 

povišenje međunarodnog

X2

normaliziranog omjera

 

(vidjeti dio 4.4)

 

1Stopa na temelju podataka iz dovršenih dugoročnih ispitivanja sigurnosti i djelotvornosti eksenatida s produljenim oslobađanjem n=2868 ukupno (bolesnici na sulfonilureji n=1002).

2Stopa na temelju podataka iz spontanih prijava za eksenatid s produljenim oslobađanjem (nepoznati nazivnik).

Opis odabranih nuspojava

Hipoglikemija

Incidencija hipoglikemije je bila povećana kada se eksenatid s produljenim oslobađanjem primjenjivao u kombinaciji sa sulfonilurejom (24,0% naspram 5,4%) (vidjeti dio 4.4). Kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije povezane s uzimanjem sulfonilureje, može se razmotriti smanjenje doze sulfonilureje (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Eksenatid s produljenim oslobađanjem je bio povezan sa značajno nižom incidencijom epizoda hipoglikemije nego bazalni inzulin u bolesnika koji su također primali terapiju metforminom (3% naspram 19%) te u bolesnika koji su također primali terapiju metforminom i sulfonilurejom (20% naspram 42%).

U 11 je studija eksenatida s produljenim oslobađanjem većina epizoda (99,9% n=649) hipoglikemije bila manja, i povukla se peroralnom primjenom ugljikohidrata. Prijavljen je jedan bolesnik s jakom hipoglikemijom, budući da je imao nisku vrijednost glukoze u krvi (2,2 mmol/l), što je zahtijevalo pomoć liječenjem peroralnim ugljikohidratima, čime je događaj razriješen.

Mučnina

Najčešće prijavljena nuspojava bila je mučnina. Općenito je barem jednu epizodu mučnine prijavilo 20% bolesnika liječenih eksenatidom s produljenim oslobađanjem u usporedbi s 34% bolesnika koji su primali eksenatid s trenutnim oslobađanjem. Epizode mučnine većinom su bile blage do umjerene. U većine bolesnika koji su na početku liječenja imali mučninu njezina se učestalost smanjila s nastavkom terapije.

Incidencija prekida liječenja zbog nuspojava tijekom 30-tjednog kontroliranog ispitivanja bila je 6% za bolesnike liječene eksenatidom s produljenim oslobađanjem, a 5% za bolesnike liječene eksenatidom s trenutnim oslobađanjem. Najčešće nuspojave koje su dovele do prekida liječenja u obje liječene skupine bile su mučnina i povraćanje. Do prekida liječenja zbog mučnine došlo je, jednako

kao i zbog povraćanja, u < 1% bolesnika liječenih eksenatidom s produljenim oslobađanjem te u 1% bolesnika liječenih eksenatidom s trenutnim oslobađanjem.

Reakcije na mjestu injekcije

Reakcije na mjestu injekcije opažene su češće u bolesnika liječenih eksenatidom s produljenim oslobađanjem naspram bolesnika koji su primali usporedni lijek (16% naspram raspona od 2-7%) tijekom 6-mjesečne kontrolirane faze ispitivanja. Ove reakcije na mjestu injekcije uglavnom su bile blage i obično nisu vodile do prekida sudjelovanja u ispitivanju. Bolesnici mogu biti liječeni ublažavanjem simptoma i istodobno nastaviti s liječenjem. Svakog tjedna narednu injekciju treba primijeniti na drugo mjesto. Nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljeni su slučajevi s apscesima i celulitisom na mjestu primjene injekcije.

Mali potkožni čvorići na mjestu injekcije opaženi su vrlo često u kliničkim ispitivanjima, što je u skladu s poznatim svojstvima formulacija s poli (D,L-laktid ko-glikolidnim) polimernim mikrosferama. Većina pojedinačnih čvorića bila je asimptomatska, nije ometala sudjelovanje u ispitivanju i povukla se kroz 4-8 tjedana.

Imunogenost

U skladu s potencijalnim imunogenim svojstvima proteinskih i peptidnih farmaceutskih lijekova, bolesnici mogu razviti protutijela na eksenatid nakon liječenja eksenatidom s produljenim oslobađanjem. U većine bolesnika koji razviju protutijela, razina titra se tijekom vremena smanjuje.

Prisutnost protutijela (visokih ili niskih titara) nije pretkazatelj kontrole glikemije za pojedinog bolesnika.

U kliničkim ispitivanjima eksenatida s produljenim oslobađanjem otprilike 45% bolesnika imalo je nizak titar protutijela na eksenatid na ishodu ispitivanja. Sveukupno gledajući, postotak bolesnika s pozitivnim protutijelima bio je konzistentan u svim kliničkim ispitivanjima. Ukupno je razina kontrole glikemije (HbA1c) bila usporediva s onim opaženim u bolesnika koji nisu imali titar protutijela. U prosjeku je u ispitivanjima faze 3, 12% bolesnika imalo povišen titar protutijela. U jednog dijela tih bolesnika je na kraju kontroliranog dijela ispitivanja izostao glikemijski odgovor na eksenatid s produljenim oslobađanjem; 2,6% bolesnika nije pokazalo poboljšanje razine glukoze uz viši titar protutijela, dok 1,6% bolesnika nije imalo poboljšanje razine glukoze uz negativan nalaz protutijela.

Bolesnici koji su razvili protutijela na eksenatid češće su imali reakcije na mjestu injekcije (na primjer: crvenilo kože i svrbež), ali su inače imali slične stope i vrste nuspojava kao i oni bez protutijela na eksenatid.

U bolesnika liječenih eksenatidom s produljenim oslobađanjem incidencija potencijalno imunogenih reakcija na mjestu injekcije (najčešće pruritus s eritemom ili bez njega) tijekom 30-tjednog i dva 26- tjedna ispitivanja bila je 9%. Te su reakcije manje često opažene u bolesnika koji su imali negativan nalaz protutijela (4%) u usporedbi s bolesnicima koji su bili pozitivni na protutijela (13%), s incidencijom većom u onih s višim titrom protutijela.

Pregledom uzoraka pozitivnih na protutijela nije utvrđena značajna unakrsna reaktivnost sa sličnim endogenim peptidima (glukagonom ili GLP-1).

Nagli gubitak težine

U 30-tjednom ispitivanju je približno 3% (n=4/148) bolesnika liječenih eksenatidom s produljenim oslobađanjem imalo barem jedno razdoblje naglog gubitka tjelesne težine (zabilježeni gubitak težine između dvije uzastopne posjete veći od 1,5 kg/tjedan).

Povećanje srčane frekvencije

Srednje povećanje srčane frekvencije od 2,6 otkucaja po minuti od početne vrijednosti (74 otkucaja po minuti) je bilo primijećeno u objedinjenim kliničkim studijama eksenatida s produljenim oslobađanjem. Petnaest posto bolesnika liječenih eksenatidom s produljenim oslobađanjem je imalo

srednja povećanja srčane frekvencije od ≥10 otkucaja po minuti; prosječno 5% do 10% ispitanika u drugim liječenim skupinama je imalo srednje povećanje srčane frekvencije od ≥10 otkucaja po minuti.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Učinci predoziranja eksenatidom (na temelju kliničkih ispitivanja s eksenatidom s trenutnim oslobađanjem) uključuju tešku mučninu, teško povraćanje i brzo smanjivanje koncentracija glukoze u krvi. U slučaju predoziranja treba započeti odgovarajuće potporno liječenje u skladu s bolesnikovim kliničkim znakovima i simptomima.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za šećernu bolest, ostali lijekovi za snižavanje glukoze u krvi, isključ. inzuline, ATK oznaka: A10BX04.

Mehanizam djelovanja

Eksenatid je agonist receptora peptida-1 nalik glukagonu (engl. glucagon-like peptide-1, GLP-1) koji iskazuje nekoliko antihiperglikemijskih djelovanja peptida-1 nalik glukagonu (GLP-1). Slijed aminokiselina u eksenatidu djelomično se preklapa sa slijedom u ljudskom GLP-1. Dokazano je da se eksenatid in vitro veže na poznati ljudski GLP-1 receptor i aktivira ga, uz mehanizam djelovanja posredovan cikličkim AMP-om i/ili drugim intracelularnim signalnim putevima.

Ovisno o glukozi, eksenatid povećava lučenje inzulina iz beta stanica gušterače. Kako se koncentracija glukoze u krvi smanjuje, lučenje inzulina opada. Kada se eksenatid primjenjivao u kombinaciji s metforminom i/ili tiazolidindionom, nije opaženo povećanje incidencije hipoglikemije u odnosu na placebo u kombinaciji s metforminom i/ili tiazolidindionom, što može biti zbog ovog inzulinotropnog mehanizma ovisnog o glukozi (vidjeti dio 4.4).

Eksenatid potiskuje lučenje glukagona, koje je neprimjereno povećano u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2. Niže koncentracije glukagona dovode do smanjenja jetrene produkcije glukoze. Međutim, eksenatid ne utječe na normalan odgovor glukagona i drugih hormonskih odgovora na hipoglikemiju.

Eksenatid usporava pražnjenje želuca te na taj način smanjuje brzinu kojom se glukoza iz hrane pojavljuje u krvotoku.

Pokazano je da primjena eksenatida smanjuje unos hrane, zbog smanjena apetita i povećane sitosti.

Farmakodinamički učinci

Eksenatid poboljšava glikemijsku kontrolu u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 putem održanih učinaka snižavanja koncentracija glukoze, nakon obroka i natašte. Za razliku od nativnog GLP-1, Eksenatid s produljenim oslobađanjem u ljudi posjeduje farmakokinetički i farmakodinamički profil prikladan za primjenu jednom tjedno.

Farmakodinamičko ispitivanje s eksenatidom pokazalo je da se u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 (n=13), kao odgovor na intravenski bolus glukoze, ponovno uspostavlja prva faza lučenja inzulina i poboljšava druga faza lučenja inzulina.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Rezultati dugotrajnih kliničkih ispitivanja eksenatida s produljenim oslobađanjem prikazani su u nastavku; ovim je ispitivanjima obuhvaćeno 1628 ispitanika (804 liječenih eksenatidom s produljenim oslobađanjem), od čega 54% muškaraca i 46% žena, 281 ispitanik (141 liječenih eksenatidom s produljenim oslobađanjem) je imao ≥65 godina starosti.

Kontrola glikemije

U dva je ispitivanja eksenatida s produljenim oslobađanjem u dozi od 2 mg jednom tjedno uspoređivan s primjenom eksenatida s trenutnim oslobađanjem u dozi od 5 µg dvaput dnevno tijekom 4 tjedna, nakon čega je slijedila primjena eksenatida s trenutnim oslobađanjem u dozi od 10 µg dvaput dnevno. Jedno je ispitivanje trajalo 24 tjedna (n=252), a drugo 30 tjedana (n=295), nakon čega je slijedio otvoreni produžetak ispitivanja u kojem su svi bolesnici liječeni eksenatidom s produljenim oslobađanjem u dozi od 2 mg jednom tjedno tijekom narednih 7 godina (n=243). U oba ispitivanja smanjenja HbA1c bila su očita u obje liječene skupine već prilikom prvog mjerenja HbA1c nakon primjene liječenja (tjedni 4 ili 6).

Primjena eksenatida s produljenim oslobađanjem rezultirala je statistički značajnim smanjenjem HbA1c u usporedbi s bolesnicima koji su primali eksenatid s trenutnim oslobađanjem (Tablica 2).

Klinički značajan učinak na HbA1c eksenatida s produljenim oslobađanjem i eksenatida s trenutnim oslobađanjem dnevno opažen je kod liječenih ispitanika u oba ispitivanja bez obzira na osnovnu antidijabetičku terapiju.

U ta dva ispitivanja, klinički i statistički značajno više ispitanika na eksenatidau s produljenim oslobađanjem u usporedbi s primjenom eksenatida s trenutnim oslobađanjem postiglo je smanjenje HbA1c na ≤ 7% (p < 0,05) ili < 7% (p < 0,0001).

I bolesnici koji su primali eksenatid s produljenim oslobađanjem i oni koji su primali eksenatid s trenutnim oslobađanjem postigli su smanjenje tjelesne težine u odnosu na početne vrijednosti, iako razlika između dviju liječenih skupina nije bila značajna.

U nastavku ispitivanja bez kontrolne skupine, bolesnici koje se moglo ocijeniti, a koji su se prebacili s eksenatida s trenutnim oslobađanjem na eksenatid s produljenim oslobađanjem u 30. tjednu (n=121), postigli su jednako poboljšanje u HbA1c od -2,0% u 52. tjednu u odnosu na početnu vrijednost, kao i bolesnici liječeni eksenatidom s produljenim oslobađanjem.

Svim bolesnicima koji su završili nastavak ispitivanja bez kontrolne skupine, u trajanju od 7 godina (n=122 od 243 bolesnika uključenih u fazu nastavka), HbA1c se postupno povećao tijekom vremena od 52. tjedna nadalje, ali je i dalje, nakon 7 godina, bio smanjen u odnosu na početnu vrijednost (-1,1%). U tih bolesnika, gubitak tjelesne težine je bio održan tijekom 7 godina.

Tablica 2: Rezultati dva ispitivanja eksenatida s produljenim oslobađanjem naspram eksenatida s trenutnim oslobađanjem u kombinaciji samo s dijetom i tjelovježbom, metforminom i/ili sulfonilurejom odnosno metforminom i/ili tiazolidindionom (analizom su obuhvaćeni svi ispitanici s namjerom liječenja)

24-tjedno ispitivanje

Eksenatid s

Eksenatid s

 

produljenim

trenutnim

 

oslobađanjem

oslobađanjem,

 

2 mg

10 µg dvaput

 

 

dnevno

N

Srednja vrijednost HbA1c (%)

 

 

Početna vrijednost

8,5

8,4

Promjena u odnosu na početnu vrijednost (± SE)

-1,6 (±0,1)**

-0,9 (±0,1)

Srednja vrijednost razlike promjene u odnosu na

-0,67 (-0,94; -0,39) **

početne vrijednosti između liječenja (95% CI)

 

 

Bolesnici (%) koji su postigli HbA1c 7%

Promjena glukoze u plazmi natašte (mmol/l)

-1,4 (±0,2)

-0,3 (±0,2)

SE)

 

 

Srednja vrijednost tjelesne težine (kg)

 

 

Početna vrijednost

Promjena u odnosu na početnu vrijednost (± SE)

-2,3 (±0,4)

-1,4 (±0,4)

Srednja vrijednost razlike promjene u odnosu na

-0,95 (-1,91; 0,01)

početne vrijednosti između liječenja (95% CI)

 

 

30-tjedno ispitivanje

 

 

 

 

 

N

Srednja vrijednost HbA1c (%)

 

 

Početna vrijednost

8,3

8,3

Promjena u odnosu na početnu vrijednost (± SE)

-1,9 (±0,1)*

-1,5 (±0,1)

Srednja vrijednost razlika promjene u odnosu na

-0,33 (-0,54; -0,12) *

početne vrijednosti između liječenja (95% CI)

 

 

Bolesnici (%) koji su postigli HbA1c 7%

Promjena glukoze u plazmi natašte (mmol/l)

-2,3 (±0,2)

-1,4(±0,2)

SE)

 

 

Srednja vrijednost tjelesne težine (kg)

 

 

Početna vrijednost

Promjena u odnosu na početnu vrijednost (± SE)

-3,7 (±0,5)

-3,6 (±0,5)

Srednja vrijednost razlike promjene u odnosu na

-0,08 (-1,29; 1,12)

početne vrijednosti između liječenja (95% CI)

 

 

SE = standardna pogreška, CI= interval pouzdanosti, * p < 0,05, **p < 0,0001

Provedeno je ispitivanje u trajanju od 26 tjedana, u kojemu se eksenatid s produljenim oslobađanjem u dozi od 2 mg uspoređivao s inzulinom glarginom primijenjenim jednom dnevno. Eksenatid s produljenim oslobađanjem se pokazao boljim od inzulina glargina što se tiče promjene vrijednosti HbA1c. U usporedbi s liječenjem inzulinom glarginom, liječenje eksenatidom s produljenim oslobađanjem je značajno snizilo prosječnu tjelesnu težinu i bilo je povezano s manje hipoglikemijskih događaja (Tablica 3).

Tablica 3: Rezultati 26-tjednog ispitivanja eksenatida s produljenim oslobađanjem naspram inzulin glargina u kombinaciji s metforminom ili kombinacijom metformin/sulfonilureja (analizom su obuhvaćeni svi ispitanici s namjerom liječenja)

 

Eksenatid s

Inzulin

 

produljenim

glargin1

 

oslobađanjem

 

 

2 mg

 

n

Srednja vrijednost HbA1c (%)

 

 

Početna vrijednost

8,3

8,3

Promjena u odnosu na početnu vrijednost (± SE)

-1,5 (±0,1)*

-1,3 (±0,1)*

Srednja vrijednost razlike promjene od početnih

-0,16 (-0,29; -0,03)*

vrijednosti između liječenja (95% CI)

 

 

Bolesnici (%) koji su postigli HbA1c ≤ 7%

Promjena glukoze u plazmi natašte (mmol/l) (± SE)

-2,1 (±0,2)

-2,8 (±0,2)

Srednja vrijednost tjelesne težine (kg)

 

 

Početna vrijednost

Promjena u odnosu na početnu vrijednost (± SE)

-2,6 (±0,2)

+1,4 (±0,2)

Srednja vrijednost razlike promjene od početnih

-4,05 (-4,57; -3,52) *

vrijednosti između liječenja (95% CI)

 

 

SE = standardna pogreška, CI= interval pouzdanosti, * p < 0,05

1 Inzulin glargin bio je doziran prema ciljnoj koncentraciji glukoze od 4,0 do 5,5 mmol/l (72 do 100 mg/dl). Srednja vrijednost doze inzulina glargina na početku liječenja bila je 10,1 IU/dan, a povećala se na 31,1 IU/dan za bolesnike liječene inzulinom glarginom.

Rezultati 156-tjednog ispitivanja su bili konzistentni s onima prethodno prijavljenima u privremenom izvješću nakon 26 tjedana. Liječenje eksenatidom s produljenim oslobađanjem je uvijek značajno poboljšalo kontrolu glikemije i tjelesne težine, u usporedbi s liječenjem inzulinom glarginom. Sigurnosni podaci nakon 156 tjedana su bili konzistentni s onima prijavljenima nakon 26 tjedana.

U 26-tjednom dvostruko slijepom ispitivanju eksenatid s produljenim oslobađanjem je uspoređivan s najvišim dnevnim dozama sitagliptina i pioglitazona u ispitanika koji su uzimali i metformin. Sve liječene skupine imale su značajno smanjenje HbA1c u usporedbi s početnim vrijednostima. Eksenatid s produljenim oslobađanjem se pokazao superiornim i od sitagliptina i od pioglitazona s obzirom na promjene HbA1c u odnosu na početne vrijednosti.

Eksenatid s produljenim oslobađanjem je postigao značajno veće smanjenje tjelesne težine u usporedbi sa sitagliptinom. Bolesnici na pioglitazonu su dobili na tjelesnoj težini (Tablica 4).

Tablica 4: Rezultati 26-tjednog ispitivanja eksenatida s produljenim oslobađanjem naspram sitagliptina i naspram pioglitazona u kombinaciji s metforminom (analizom su obuhvaćeni svi ispitanici s namjerom liječenja).

 

Eksenatid s

 

Sitagliptin

 

Pioglitazon

 

produljenim

 

100 mg

 

45 mg

 

oslobađanjem

 

 

 

 

2 mg

 

 

 

 

n

 

 

Srednja vrijednost HbA1c (%)

 

 

 

 

 

Početna vrijednost

8,6

 

8,5

 

8,5

Promjena u odnosu na početnu vrijednost (± SE)

-1,6 (±0,1)*

 

-0,9 (±0,1)*

 

-1,2 (±0,1)*

Srednja vrijednost razlike promjene od

 

-0,63 (-0,89; -0,37)**

 

početnih vrijednosti između liječenja (95%

 

 

 

 

 

CI) naspram sitagliptina

 

 

 

 

 

Srednja vrijednost razlike promjene od

 

-0,32 (-0,57; -0,06,)*

 

početnih vrijednosti između liječenja (95%

 

 

 

 

 

CI) naspram pioglitazona

 

 

 

 

 

Bolesnici (%) koji su postigli HbA1c 7%

 

 

Promjena glukoze u plazmi natašte (mmol/l)

-1,8 (±0,2)

 

-0,9 (±0,2)

 

-1,5 (±0,2)

(± SE)

 

 

 

 

 

Srednja vrijednost tjelesne težine (kg)

 

 

 

 

 

Početna vrijednost

 

 

Promjena u odnosu na početnu vrijednost (± SE)

-2,3 (±0,3)

 

-0,8 (±0,3)

 

+2,8 (±0,3)

Srednja vrijednost razlike promjene od

 

-1,54 (-2,35; -0,72)*

 

početnih vrijednosti između liječenja (95%

 

 

 

 

 

CI) naspram sitagliptina

 

 

 

 

 

Srednja vrijednost razlike promjene od

 

-5,10 (-5,91; -4,28)**

 

početnih vrijednosti između liječenja (95%

 

 

 

 

 

CI) naspram pioglitazona

 

 

 

 

 

SE = standardna pogreška, CI= interval pouzdanosti, * p < 0,05, **p < 0,0001

Tjelesna težina

Smanjenje tjelesne težine u u usporedbi s početnim vrijednostima opaženo je u svim ispitivanjima eksenatida s produljenim oslobađanjem. To je smanjenje tjelesne težine viđeno u bolesnika liječenih eksenatidom s produljenim oslobađanjem bez obzira na pojavu mučnine, iako je smanjenje bilo veće u skupini bolesnika koji su imali mučninu (srednja vrijednost smanjenja od -2,9 kg do -5,2 kg s mučninom, naspram -2,2 kg do -2,9 kg bez mučnine).

Udio bolesnika u koji su imali i smanjenje tjelesne težine i sniženje razine HbA1c kretao se u rasponu od 70 do 79% (udio bolesnika koji su imali smanjenje HbA1c kretao se u rasponu od 88% do 96%).

Glukoza u plazmi/serumu

Liječenje eksenatidom s produljenim oslobađanjem rezultiralo je značajnim smanjenjima koncentracija glukoze u plazmi/serumu natašte, ta smanjenja su se vidjela već nakon 4 tjedna. Opaženo je i dodatno smanjenje koncentracija nakon obroka. Poboljšanje koncentracija glukoze u plazmi natašte održalo se tijekom 52 tjedna.

Funkcija beta-stanica

Klinička ispitivanja s eksenatidom s produljenim oslobađanjem ukazala su na poboljšanje funkcije beta-stanica, koristeći mjere kao što je procjena modela homeostaze (engl. Homeostasis Assessment Model, HOMA-B). Trajnost učinka na funkciju beta stanica bio je održan tijekom 52 tjedna.

Krvni tlak

U ispitivanjima eksenatida s produljenim oslobađanjem opaženo je sniženje sistoličkog krvnog tlaka (2,9 mmHg do 4,7 mmHg). U 30-tjednom ispitivanju usporedbe s eksenatidom s trenutnim oslobađanjem i eksenatid s produljenim oslobađanjem i eksenatid s trenutnim oslobađanjem su značajno snižavali sistolički krvni tlak od početnih vrijednosti (4,7 ± 1,1 mmHg odnosno

3,4 ± 1,1 mmHg), a razlika između liječenja nije bila značajna. Poboljšanje krvnog tlaka bilo je održano tijekom 52 tjedna.

Lipidi natašte

Eksenatid s produljenim oslobađanjem nije pokazao štetne učinke na lipidne parametre.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja eksenatida s produljenim oslobađanjem u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u šećernoj bolesti tipa 2 (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni ).

5.2Farmakokinetička svojstva

Svojstva apsorpcije eksenatida odražavaju svojstva produljenog oslobađanja formulacije eksenatida s produljenim oslobađanjem. Jednom apsorbiran u krvotok, eksenatid se distribuira i eliminira prema svojim poznatim sustavnim farmakokinetičkim svojstvima (kako je opisano u ovom dijelu).

Apsorpcija

Nakon tjedne primjene eksenatida s produljenim oslobađanjem u dozi od 2 mg, srednja vrijednost koncentracije eksenatida premašila je najniže djelotvorne koncentracije (~ 50 pg/ml) u 2 tjedna, s daljnjim postupnim povećanjem prosječne koncentracije eksenatida u plazmi tijekom 6 do 7 tjedana. Nakon toga su se koncentracije eksenatida održavale na otprilike 300 pg/ml, što ukazuje na to da je postignuto stanje dinamičke ravnoteže. Stanje dinamičke ravnoteže koncentracija eksenatida održava se tijekom intervala od jednog tjedna između doza, uz minimalne fluktuacije najviše i najniže koncentracije u odnosu na ovu prosječnu terapijsku koncentraciju.

Distribucija

Prosječan prividni volumen distribucije eksenatida nakon supkutane primjene jedne doze je 28 l.

Biotransformacija i eliminacija

Neklinička ispitivanja pokazala su da se eksenatid uglavnom eliminira glomerularnom filtracijom s naknadnom proteolitičkom degradacijom. Prosječan prividni klirens eksenatida je 9 l/h. Ova farmakokinetička svojstva eksenatida neovisna su o dozi. Približno 10 tjedana nakon prekida terapije eksenatidom s produljenim oslobađanjem, srednje vrijednosti koncentracija eksenatida u plazmi pale su ispod najnižih mjerljivih koncentracija.

Posebne populacije

Oštećenje bubrega

Populacijska farmakokinetička analiza u bolesnika s oštećenjem bubrega koji su primali eksenatid s produljenim oslobađanjem u dozi od 2 mg ukazuju na moguće povećanje sustavne izloženosti od približno 74% u bolesnika s umjerenim (n=10) te približno 23% u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega (n=56) (medijan predikcije u svakoj skupini), u usporedbi s bolesnicima (n=84) s normalnom bubrežnom funkcijom.

Insuficijencija jetre

Nisu provedena farmakokinetička ispitivanja u bolesnika s insuficijencijom jetre. Eksenatid se primarno odstranjuje putem bubrega; stoga se ne očekuje da će disfunkcija jetre utjecati na koncentracije eksenatida u krvi.

Spol, rasa i tjelesna težina

Spol, rasa i tjelesna težina nemaju klinički značajnog utjecaja na farmakokinetiku eksenatida.

Starije osobe

Podaci o starijim bolesnicima su ograničeni, ali ne ukazuju na izrazite promjene u izloženosti eksenatidu s povećanjem dobi do oko 75 godina starosti.

U farmakokinetičkom ispitivanju eksenatida s trenutnim oslobađanjem u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, primjena eksenatida (10 µg) rezultirala je srednjom vrijednošću povećanja AUC-a eksenatida za 36% u 15 starijih ispitanika u dobi od 75 do 85 godina u usporedbi s 15 ispitanika u dobi od 45 do 65 godina, što je najvjerojatnije povezano sa smanjenom bubrežnom funkcijom u starijoj dobnoj skupini (vidjeti dio 4.2).

Pedijatrijska populacija

U farmakokinetičkom ispitivanju s primjenom jedne doze eksenatida s trenutnim oslobađanjem u 13 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 u dobi između 12 i 16 godina, primjena eksenatida (5 µg) rezultirala je nešto nižom srednjom vrijednošću AUC-a (16% niže) i Cmax (25% niže) u usporedbi s vrijednostima opaženih u odraslih. Nisu provedena farmakokinetička ispitivanja eksenatida s produljenim oslobađanjem u pedijatrijskoj populaciji.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti provedenih s eksenatidom s trenutnim ili produljenim oslobađanjem.

U ispitivanju karcinogenosti eksenatida s produljenim oslobađanjem, u trajanju od 104 tjedna, opaženo je statistički značajno povećanje incidencije tumora C-stanica štitnjače (adenomi i/ili karcinomi) u štakora pri svim dozama (1,4 do 26 puta veća izloženost od kliničke izloženosti kod primjene eksenatida s produljenim oslobađanjem u ljudi). Značaj ovog nalaza za ljude trenutno nije poznat.

Ispitivanja s eksenatidom provedena na životinjama nisu ukazala na štetne učinke s obzirom na plodnost; visoke doze eksenatida izazvale su učinke na skeletu i smanjile fetalni i neonatalni rast.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Prašak poli(D,L-laktid-ko-glikolid) saharoza

Otapalo karmelozanatrij natrijev klorid polisorbat 20

natrijev dihidrogenfosfat hidrat natrijev hidrogenfostat heptahidrat voda za injekcije

natrijev hidroksid (za podešavanje pH)

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

3 godine

Nakon pripreme suspenzije

Suspenzija se mora injicirati odmah nakon miješanja praška i otapala.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 C – 8 C). Ne zamrzavati.

Brizgalice se prije uporabe mogu čuvati najdulje 4 tjedna na temperaturi ispod 30°C. Na kraju tog razdoblja brizgalica se mora iskoristiti ili baciti.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon miješanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Jedna brizgalica s dvije komore sadrži eksenatid u obliku praška i otapalo u ulošku od stakla tip I koji je na jednome kraju zatvoren čepom od klorobutilne gume i aluminijskim zaštitnim zatvaračem, a na drugome klipom od klorobutilne gume. Dvije su komore odvojene još jednim klipom od klorobutilne gume. Sa svakom se brizgalicom isporučuje jedna igla. Svaka kutija sadrži i jednu rezervnu iglu. Smiju se koristiti samo igle isporučene s brizgalicom.

Pakiranja od 4 jednodozne napunjene brizgalice i višestruko pakiranje koje sadrži 12 (3 pakiranja s 4) jednodoznih napunjenih brizgalica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Napunjena brizgalica namijenjena je samo za jednokratnu uporabu.

Prašak u jednoj komori mora se pomiješati s otapalom u drugoj komori napunjene brizgalice. Otapalo se prije uporabe mora vizualno provjeriti. Otapalo se smije koristiti samo ako je bistro i ne sadrži čestice. Nakon pripreme suspenzije, mješavina se smije primijeniti samo ako je bijele do

bjelkaste boje i mutna. Za dodatne informacije o suspenziji i primjeni vidjeti Uputu o lijeku i Upute za korisnika.

Smiju se koristiti samo prilagođene igle koje se isporučuju s brizgalicom.

Eksenatid s produljenim oslobađanjem se mora injicirati supkutano odmah nakon miješanja praška i otapala.

Eksenatid s produljenim oslobađanjem koji je bio zamrznut ne smije se koristiti.

Bolesnika je potrebno uputiti da nakon svake injekcije brizgalicu s još uvijek pričvršćenom iglom zbrine na siguran način.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Švedska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/11/696/003-004

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 17. lipnja 2011.

Datum posljednje obnove: 18. veljače 2016.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept