Cabometyx (cabozantinib s-malate) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01XE26

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

CABOMETYX 20 mg filmom obložene tablete

CABOMETYX 40 mg filmom obložene tablete

CABOMETYX 60 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

CABOMETYX 20 mg filmom obložene tablete

Jedna filmom obložena tableta sadrži kabozantinib (S)-malat u količini koja odgovara 20 mg kabozantiniba.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Jedna filmom obložena tableta sadrži 15,54 mg laktoze.

CABOMETYX 40 mg filmom obložene tablete

Jedna filmom obložena tableta sadrži kabozantinib (S)-malat u količini koja odgovara 40 mg kabozantiniba.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Jedna filmom obložena tableta sadrži 31,07 mg laktoze.

CABOMETYX 60 mg filmom obložene tablete

Jedna filmom obložena tableta sadrži kabozantinib (S)-malat u količini koja odgovara 60 mg kabozantiniba.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Jedna filmom obložena tableta sadrži 46,61 mg laktoze.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta.

CABOMETYX 20 mg filmom obložene tablete

Tablete su žute boje, okrugle bez ureza, s utisnutim “XL” s jedne strane i “20” s druge strane tablete.

CABOMETYX 40 mg filmom obložene tablete

Tablete su žute boje, trokutastog oblika bez ureza, s utisnutim “XL” s jedne strane i “40” s druge strane tablete.

CABOMETYX 60 mg filmom obložene tablete

Tablete su žute boje, ovalnog oblika bez ureza, s utisnutim “XL” s jedne strane i “60” s druge strane tablete.

4. KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

CABOMETYX je indiciran za liječenje uznapredovalog karcinoma bubrežnih stanica (engl. renal cell carcinoma, RCC) u odraslih, nakon prethodne terapije usmjerene na vaskularni endotelni faktor rasta (engl. vascular endothelial growth factor, VEGF) .

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje CABOMETYXOM treba započeti liječnik s iskustvom u primjeni lijekova protiv raka.

Doziranje

CABOMETYX (kabozantinib) tablete i COMETRIQ (kabozantinib) kapsule nisu bioekvivalentne i ne smiju se međusobno zamjenjivati (vidjeti dio 5.2). Ako bolesnik mora prijeći s kapsula kabozantiniba na tablete kabozantiniba, bolesnik treba nastaviti s dozom CABOMETYXA ne višom od 60 mg ili ne višom od trenutne doze COMETRIQA (koja god je manja).

Preporučena doza CABOMETYXA je 60 mg jednom dnevno. Liječenje treba nastaviti sve dok bolesnik ima kliničku korist od terapije ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Zbrinjavanje suspektnih nuspojava lijeka može zahtijevati privremeno prekidanje terapije CABOMETYXOM i/ili smanjenje doze (vidjeti Tablicu 1). Kada je potrebno smanjenje doze, preporučuje se smanjenje na 40 mg dnevno, a zatim na 20 mg dnevno. Prekid uzimanja doza preporučuje se u slučaju zbrinjavanja toksičnosti stupnja 3 ili većeg po CTCAE-u ili nepodnošljivih toksičnosti stupnja 2. Smanjenje doze se preporučuje u slučaju nuspojava koje, ako potraju, mogu postati ozbiljne ili nepodnošljive.

U slučaju da bolesnik propusti uzeti dozu, propuštenu dozu ne smije uzeti ako do sljedeće doze ima manje od

12 sati.

Tablica 1: Preporučene prilagodbe doza CABOMETYXA u slučaju nuspojava

Napomena: Stupnjevi toksičnosti određeni su u skladu s verzijom 4.0 Zajedničkih kriterija terminologije za nuspojave Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE, v4.0)

Lijekovi koji se uzimaju istodobno

Istodobna primjena lijekova koji su jaki inhibitori CYP3A4, mora se provoditi uz oprez, a kronična istodobna primjena lijekova koji su jaki induktori CYP3A4 mora se izbjegavati (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Mora se razmotriti odabir zamjenskog lijeka koji se uzima istodobno, a koji nema ili ima minimalnu mogućnost indukcije ili inhibicije CYP3A4.

Posebne populacije

Stariji bolesnici

Nije preporučena specifična prilagodba doze prilikom primjene kabozantiniba u starijih osoba (≥ 65 godina).

Rasa

Postoji malo iskustva s primjenom kabozantiniba u bolesnika drugih rasnih skupina osim bijelaca.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Kabozantinib se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega.

Ne preporučuje se primjena kabozantiniba u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega jer sigurnost i djelotvornost u ovoj populaciji nisu ustanovljene.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

U bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre preporučena doza iznosi 40 mg jednom dnevno. Bolesnike treba pratiti radi nuspojava te po potrebi treba razmotriti prilagodbu doze ili prekid liječenja (vidjeti dio 4.2). Ne preporučuje se primjena kabozantiniba u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre jer sigurnost i djelotvornost u ovoj populaciji nisu ustanovljene.

Bolesnici s oštećenjem funkcije srca

Postoje ograničeni podaci o bolesnicima s oštećenjem funkcije srca. Nije moguće dati specifične preporuke o doziranju.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost kabozantiniba u djece i adolescenata u dobi do 18 godina nisu još ustanovljene.

Nema dostupnih podataka.

Način primjene

CABOMETYX je namijenjen za peroralnu primjenu. Tablete se trebaju progutati cijele i ne smije ih se zdrobiti. Bolesnike treba uputiti da ništa ne jedu najmanje 2 sata prije i jedan sat poslije uzimanja

CABOMETYXA.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

S obzirom da se većina događaja može razviti u ranoj fazi liječenja, liječnik mora pažljivo pratiti bolesnika tijekom prvih osam tjedana liječenja kako bi odredio jesu li potrebne prilagodbe doze. Događaji koji se uglavnom javljaju rano uključuju hipokalcijemiju, hipokalijemiju, trombocitopeniju, hipertenziju, sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (PPES), proteinuriju i gastrointestinalne (GI) događaje (bol u abdomenu, upalu sluznice, konstipaciju, proljev, povraćanje).

Zbog nuspojava je doza smanjena u 59,8 %, a doziranje prekinuto u 70 % bolesnika liječenih kabozantinibom u pivotalnom kliničkom ispitivanju. Dva smanjenja doza bila su potrebna u 19,3 % bolesnika. Medijan vremena do prvog smanjenja doze iznosio je 55 dana, a do prvog prekida doziranja 38 dana.

Perforacije i fistule

Prilikom primjene kabozantiniba zabilježene su ozbiljne, u nekim slučajevima i smrtonosne, gastrointestinalne (GI) perforacije i fistule. U bolesnika koji imaju upalnu bolest crijeva (npr. Crohnovu bolest, ulcerozni kolitis, peritonitis, divertikulitis ili apendicitis), imaju infiltraciju GI sustava tumorom ili koji imaju komplikacije prethodne GI operacije (naročito komplikacije koje su povezane s usporenim ili nepotpunim cijeljenjem) mora se napraviti pažljiva procjena prije početka terapije kabozantinibom te ih se, slijedom navedenog, mora pažljivo pratiti zbog moguće pojave simptoma perforacija i fistula uključujući i apscese. Perzistirajući ili ponavljajući proljev za vrijeme liječenja može biti rizični čimbenik za razvoj analne fistule. U bolesnika u kojih se pojavi GI perforacija ili fistula koja se ne može odgovarajuće zbrinuti mora se prekinuti primjena kabozantiniba.

Tromboembolijski događaji

Prilikom primjene kabozantiniba zabilježeni su događaji venske tromboembolije, uključujući plućnu emboliju, te događaji arterijske tromboembolije. Kabozantinib se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika koji imaju povećan rizik od ovakvih događaja ili ih imaju u anamnezi. U bolesnika koji razviju akutni infarkt miokarda ili bilo koju drugu klinički značajnu arterijsku tromboembolijsku komplikaciju, primjena kabozantiniba mora se prekinuti.

Krvarenje

Prilikom primjene kabozantiniba zabilježeno je teško krvarenje. U bolesnika koji u anamnezi imaju podatak o teškom krvarenju mora se napraviti pažljiva procjena prije početka liječenja kabozantinibom. Kabozantinib se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim krvarenjem ili s rizikom od teškog krvarenja.

Komplikacije s ranama

Prilikom primjene kabozantiniba zabilježene su komplikacije s ranama. Ako je moguće, liječenje kabozantinibom treba prekinuti najmanje 28 dana prije zakazane operacije, uključujući dentalne operacije.

Odluku o nastavku terapije kabozantinibom nakon operacije mora se donijeti na temelju kliničke procjene o adekvatnom zacjeljivanju rane. Primjena kabozantiniba mora se prekinuti u bolesnika u kojih se jave komplikacije s cijeljenjem rana koje zahtijevaju medicinsku intervenciju.

Hipertenzija

Prilikom primjene kabozantiniba zabilježena je hipertenzija. Prije uvođenja kabozantiniba krvni tlak treba biti dobro kontroliran. Tijekom liječenja kabozantinibom sve se bolesnike mora kontrolirati zbog hipertenzije te po potrebi liječiti standardnom antihipertenzivnom terapijom. U slučaju perzistirajuće hipertenzije prisutne unatoč primjeni antihipertenziva, doza kabozantiniba mora se smanjiti. Ako je hipertenzija teška iperzistira unatoč primjeni antihipertenzivne terapije i smanjenju doze kabozantiniba, primjena kabozantiniba se mora prekinuti. Ako se javi hipertenzivna kriza, primjena kabozantiniba mora se prekinuti.

Sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije

Prilikom primjene kabozantiniba zabilježen je sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (PPES). U teškim slučajevima PPES-a mora se razmotriti prekid liječenja kabozantinibom. Kada se PPES povuče do 1. stupnja, primjena kabozantiniba mora se nastaviti sa smanjenom dozom.

Proteinurija

Prilikom primjene kabozantiniba zabilježena je proteinurija. Tijekom liječenja kabozantinibom mora se redovito kontrolirati proteine u urinu. U bolesnika u kojih se razvije nefrotski sindrom primjena kabozantiniba se mora prekinuti.

Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije

Prilikom primjene kabozantiniba zabilježen je sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS), također poznat kao sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES). Mogućnost postojanja ovog sindroma treba razmotriti u svakog bolesnika u kojeg je prisutno više simptoma, uključujući napadaje, glavobolju, poremećaje vida, konfuziju i promjenu mentalne funkcije. U bolesnika s RPLS-om liječenje kabozantinibom se mora prekinuti.

Produljenje QT intervala

Kabozantinib treba oprezno primijeniti u bolesnika s anamnezom produljenja QT intervala, u bolesnika koji uzimaju antiaritmike ili bolesnika s relevantnom prethodno postojećom srčanom bolesti, bradikardijom ili poremećajima ravnoteže elektrolita. Kada se primjenjuje kabozantinib, treba razmotriti povremeno praćenje

EKG-a i elektrolita tijekom liječenja (serumski kalcij, kalij i magnezij).

Induktori i inhibitori CYP3A4

Kabozantinib je supstrat CYP3A4. Istodobna primjena kabozantiniba s jakim inhibitorom CYP3A4 ketokonazolom dovela je do porasta plazmatske izloženosti kabozantinibu. Potreban je oprez prilikom primjene kabozantiniba s lijekovima koji su jaki inhibitori CYP3A4. Istodobna primjena kabozantiniba s jakim induktorom CYP3A4 rifampicinom dovela je do smanjenja plazmatske izloženosti kabozantinibu.

Prema tome, mora se izbjegavati kronična primjena lijekova koji su jaki induktori CYP3A4 s kabozantinibom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Supstrati P-glikoproteina

U sustavu za ispitivanje prolaska u oba smjera na MDCK-MDR1 stanicama kabozantinib se pokazao kao inhibitor (IC50 = 7,0 μM), ali ne i supstrat transportnog djelovanja P-glikoproteina (P-gp). Prema tome, moguće je da kabozantinib može povećati plazmatske koncentracije supstrata P-gp-a koji se primjenjuju istodobno s kabozantinibom. Ispitanike je potrebno upozoriti u vezi uzimanja supstrata P-gp-a (npr. feksofenadina, aliskirena, ambrisentana, dabigatraneteksilata, digoksina, kolhicina, maraviroka, posakonazola, ranolazina, saksagliptina, sitagliptina, talinolola, tolvaptana) za vrijeme primjene kabozantiniba (vvidjeti dio 4.5).

Inhibitori MRP2

Primjena inhibitora MRP2 može dovesti do povećanja koncentracija kabozantiniba u plazmi. Stoga istodobnoj primjeni inhibitora MRP2 (npr. ciklosporina, efavirenza, emtricitabina) treba pristupiti s oprezom (vidjeti dio 4.5).

Upozorenja povezana s pomoćnim tvarima

Bolesnici s rijetkim nasljednim problemima netolerancije na galaktozu, nedostatka Lapp laktaze ili malapsorpcije glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Učinak drugih lijekova na kabozantinib

Inhibitori i induktori CYP3A4

Primjena jakog inhibitora CYP3A4 ketokonazola (400 mg dnevno tijekom 27 dana) u zdravih dobrovoljaca izazvala je smanjenje klirensa kabozantiniba (za 29 %) te povećanje plazmatske izloženosti kabozantinibu

(AUC) nakon primjene jedne doze za 38 %. Stoga se istodobna primjena jakih inhibitora CYP3A4 (npr. ritonavira, itrakonazola, eritromicina, klaritromicina, soka od grejpa) s kabozantinibom mora provoditi uz oprez.

Primjena jakog induktora CYP3A4 rifampicina (600 mg dnevno tijekom 31 dana) u zdravih dobrovoljaca izazvala je povećanje klirensa kabozantiniba (za 4,3 puta) te smanjenje plazmatske izloženosti kabozantinibu

(AUC) za 77 %. Stoga se istodobna kronična primjena jakih induktora CYP3A4 (npr. fenitoina, karbamazepina, rifampicina, fenobarbitala ili biljnih pripravaka koji sadrže gospinu travu [Hypericum perforatum]) s kabozantinibom mora izbjegavati.

Lijekovi koji mijenjaju pH želuca

Istodobna primjena inhibitora protonske pumpe (IPP) esomeprazola (40 mg dnevno tijekom 6 dana) s jednokratnom dozom od 100 mg kabozantiniba u zdravih dobrovoljaca nije imala klinički značajan učinak na plazmatsku izloženost kabozantinibu (AUC). Nije potrebno prilagođavanje doze kada se lijekovi koji mijenjaju pH želuca (tj. inhibitori protonske pumpe, antagonisti H2 receptora i antacidi) primjenjuju istodobno s kabozantinibom.

Inhibitori MRP2

In vitro podaci pokazuju da je kabozantinib supstrat MRP2. Stoga primjena inhibitora MRP2 može dovesti do povećanja koncentracija kabozantiniba u plazmi.

Sekvestranti žučne kiseline

Sekvestranti žučne kiseline poput kolestiramina i lijeka Cholestagel mogu ući u interakciju s kabozantinibom i utjecati na apsorpciju (ili reapsorpciju) te dovesti do mogućeg smanjenja izloženosti (vidjeti dio 5.2). Nije poznat klinički značaj ovih mogućih interakcija.

Učinak kabozantiniba na druge lijekove

Učinak kabozantiniba na farmakokinetiku kontracepcijskih steroida nije ispitan. Budući da nije sigurno da se kontracepcijski učinak neće promijeniti, preporučuje se korištenje dodatne metode kontracepcije, kao što su mehanička sredstva kontracepcije.

Supstrati P-glikoproteina

U sustavu za ispitivanje prolaska u oba smjera na MDCK-MDR1 stanicama kabozantinib se pokazao kao inhibitor (IC50 = 7,0 μM), ali ne i supstrat transportnog djelovanja P-gp-a. Prema tome, moguće je da kabozantinib može povećati plazmatske koncentracije supstrata P-gp-a koji se primjenjuje istodobno s kabozantinibom. Ispitanike je potrebno upozoriti u vezi uzimanja supstrata P-gp-a (npr. feksofenadina, aliskirena, ambrisentana, dabigatraneteksilata, digoksina, kolhicina, maraviroka, posakonazola, ranolazina, saksagliptina, sitagliptina, talinolola, tolvaptana) za vrijeme primjene kabozantiniba.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi/Kontracepcija u muškaraca i žena

Žene reproduktivne dobi moraju biti savjetovane da izbjegavaju trudnoću dok primaju kabozantinib. Ženske partnerice muških bolesnika koji primaju kabozantinib također moraju izbjegavati trudnoću. Muški i ženski bolesnici te njihovi partneri moraju koristiti djelotvorne metode kontracepcije tijekom terapije i najmanje 4 mjeseca nakon završetka primanja terapije. Budući da postoji mogućnost da oralni kontraceptivi ne predstavljaju „učinkovitu metodu kontracepcije“, moraju se koristiti uz dodatnu metodu, kao što su mehanička sredstva kontracepcije (vidjeti dio 4.5).

Trudnoća

Nisu provedena ispitivanja s primjenom kabozantiniba u trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala embriofetalne i teratogene učinke (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat. Kabozantinib se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje kabozantinibom.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se kabozantinib i/ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. S obzirom da postoji mogućnost da naškodi dojenčetu, majke moraju prekinuti dojenje za vrijeme liječenja kabozantinibom te najmanje 4 mjeseca nakon završetka terapije.

Plodnost

Nema podataka o učinku na ljudsku plodnost. Na temelju pretkliničkih podataka o sigurnosti primjene, plodnost u muškaraca i žena može biti ugrožena liječenjem kabozantinibom (vidjeti dio 5.3). Muškarce i žene mora se savjetovati da potraže savjet i razmisle o očuvanju plodnosti prije liječenja.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Kabozantinib malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nuspojave kao što su umor i slabost se povezuju s kabozantinibom. Stoga se mora savjetovati oprez prilikom upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće ozbiljne nuspojave povezane s kabozantinibom su bol u abdomenu (3 %), pleuralni izljev (3 %), proljev (2 %) i mučnina (2 %). Najčešće nuspojave bilo kojeg stupnja (nuspojave koje su se javile u najmanje

25 % bolesnika) uključuju proljev (74 %), umor (56 %), mučninu (50 %), smanjeni apetit (46 %), sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (PPES) (42 %), hipertenziju (37 %), povraćanje (32 %), smanjenje tjelesne težine (31 %) i konstipaciju (25 %).

Tablični popis nuspojava

U tablici 2 navedene su nuspojave prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i kategorijama učestalosti. Učestalost se temelji na svim stupnjevima i definira se kao: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i<1/10); manje često (≥1/1000 i<1/100). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane slijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.

Tablica 2: Nuspojave zabilježene uz kabozantinib

Opis odabranih nuspojava

Podaci o sljedećim nuspojavama temelje se na podacima bolesnika koji su primali Cabometyx od 60 mg peroralno jednom dnevno u pivotalnom ispitivanju RCC-a (dio 5.1).

Gastrointestinalna (GI) perforacija

GI perforacije zabilježene su u 0,9 % bolesnika s RCC-om liječenih kabozantinibom(3/331). Događaji su bili 2. ili 3. stupnja. Medijan vremena do pojave bio je 10,0 tjedana. U kliničkom programu primjene kabozantiniba bilo je pojave smrtonosnih perforacija.

Fistule

Fistule su zabilježene u 1,2 % (4/331) bolesnika liječenih kabozantinibom i uključivale su analne fistule u 0,6 % (2/331) bolesnika liječenih kabozantinibom. Jedan događaj bio je 3. stupnja, ostali su bili 2.stupnja.

Medijan vremena do pojave bio je 30,3 tjedana.

Krvarenje

Incidencija teških hemoragijskih događaja (≥ 3. stupanj) bila je 2,1 % u bolesnika s RCC-om liječenih kabozantinibom. Medijan vremena do pojave bio je 20,9 tjedana. U kliničkom programu primjene kabozantiniba bilo je pojave smrtonosnih krvarenja.

Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS)

U ovom ispitivanju nije bilo zabilježenih slučajeva RPLS, ali je pojava RPLS-a bila zabilježena u drugim kliničkim ispitivanjima.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Ne postoji posebno liječenje za predoziranje kabozantinibom, a mogući simptomi predoziranja nisu utvrđeni.

U slučaju sumnje na predoziranje, mora se prestati s primjenom kabozantiniba te uvesti potpornu njegu.

Metaboličke kliničke laboratorijske parametre mora se pratiti barem jednom tjedno ili kako se klinički smatra

potrebnim za procjenu bilo kojih mogućih promjena. Nuspojave povezane s predoziranjem treba liječiti simptomatski.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, inhibitori protein kinaze, ATK oznaka: L01XE26.

Mehanizam djelovanja

Kabozantinib je mala molekula koja inhibira različite receptorske tirozin kinaze (RTK) povezane s rastom tumora i angiogenezom, patološkom pregradnjom kostiju, rezistencijom na lijek te metastatskom progresijom raka. Ispitivano je inhibitorno djelovanje kabozantiniba na razne kinaze te se ustanovilo da je kabozantinib inhibitor MET (receptor za faktor rasta hepatocita) i VEGF (vaskularni endotelni faktor rasta) receptora.

Pored toga, kabozantinib inhibira druge tirozin kinaze, uključujući receptor GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, receptor za faktor rasta matičnih stanica (KIT), TRKB, Fms-sličnu tirozin kinazu 3 (FLT3) i

TIE-2.

Farmakodinamički učinci

Kabozantinib je pokazao inhibiciju rasta tumora ovisnu o dozi, utjecao na regresiju tumora i/ili inhibirao metastaze u širokom spektru pretkliničkih modela tumora.

Elektrofiziologija srca

U kontroliranom kliničkom ispitivanju u bolesnika s medularnim rakom štitnjače zabilježeno je povećanje u odnosu na početne vrijednosti QT intervala korigiranog po Fridericia formuli (QTcF) od 10 - 15 ms na

29. dan (ali ne na 1. dan) nakon početka liječenja kabozantinibom (pri dozi od 140 mg jednom dnevno). Ovaj učinak nije bio povezan s promjenom oblika srčane krivulje ili promjenama ritma. Nijedan od ispitanika koji su primali kabozantinib u ovom ispitivanju nije imao QTcF >500 ms, kao i niti jedan od ispitanika koji su primali kabozantinib u ispitivanju RCC-a (pri dozi od 60 mg).

Klinička djelotvornost i sigurnost

Klinički podaci za karcinom bubrežnih stanica

Sigurnost i djelotvornost CABOMETYXA procijenjene su u randomiziranom, multicentričnom, otvorenom ispitivanju faze 3. Bolesnici (N=658) s uznapredovalim RCC-om svijetlih stanica koji su prethodno primili najmanje jedan inhibitor receptorske tirozin kinaze VEGF receptora (VEGFR TKI) bili su randomizirani (1:1) kako bi primali CABOMETYX (N=330) ili everolimus (N=328). Bolesnici su prethodno mogli primati i druge terapije, uključujući citokine i protutijela na VEGF, receptor programirane smrti 1 (PD-1) ili njegove ligande. Bilo je dopušteno uključenje bolesnika s liječenim metastazama na mozgu. Preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) bilo je procijenjeno od strane odbora za slijepu neovisnu radiološku procjenu te je primarna analiza provedena među prvih 375 randomiziranih ispitanika.

Mjere sekundarnog ishoda za procjenu djelotvornosti bile su stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) i ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS). Procjene tumora provođene su svakih

8 tjedana tijekom prvih 12 mjeseci, a nakon toga svakih 12 tjedana.

Početni demografski podaci i karakteristike bolesti u skupinama koje su primale CABOMETYX i everolimus bili su slični. Većina bolesnika bili su muškarci (75 %), s medijanom dobi od 62 godine. Sedamdeset i jedan posto (71 %) bolesnika prethodno je primilo samo jedan VEGFR TKI; 41 % bolesnika primilo je sunitinib kao jedini prethodni VEGFR TKI. Prema Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) prognostičkim kriterijima, 46 % bolesnika imalo je dobru prognozu (0 rizičnih faktora), 42 % srednju (1 rizični faktor) i 13 % lošu prognozu (2 ili 3 rizična faktora). Pedeset i četiri posto (54 %) bolesnika imalo je 3 ili više organa zahvaćenih metastatskom bolešću, uključujući pluća (63 %), limfne čvorove (62 %), jetru

(29 %) i kosti (22 %). Medijan trajanja liječenja bio je 7,6 mjeseci (raspon 0,3 -20,5) za bolesnike koji su primali CABOMETYX i 4,4 mjeseca (raspon 0,21 -18,9) za bolesnike koji su primali everolimus.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene kabozantiniba, vršne koncentracije kabozantiniba u plazmi postignute su za 2 do 3 sata nakon uzimanja doze. Profili ovisnosti koncentracije u plazmi o vremenu pokazuju drugu vršnu vrijednost apsorpcije otprilike 24 sata nakon primjene, što ukazuje na mogućnost da kabozantinib podliježe enterohepatičkoj cirkulaciji.

Ponavljanje dnevne doze kabozantiniba od 140 mg tijekom 19 dana rezultiralo je otprilike četverostruko do peterostruko većom srednjom vrijednosti akumulacije kabozantiniba (temeljeno na AUC) u usporedbi s primjenom jedne doze; stanje dinamičke ravnoteže postignuto je otprilike 15-og dana.

Obrok s visokim udjelom masti umjereno je povećao Cmax i AUC vrijednosti (41 %, odnosno 57 %) u odnosu na stanje natašte u zdravih dobrovoljaca pri primjeni jedne peroralne doze kabozantiniba od 140 mg. Ne postoje podaci o točnom učinku hrane uzete 1 sat nakon primjene kabozantiniba.

Bioekvivalencija između oblika kapsule i tablete kabozantiniba nije se mogla dokazati nakon primjene jedne doze od 140 mg u zdravih ispitanika. Uočen je porast Cmax za 19 % pri primjeni tableta (CABOMETYX) u usporedbi s primjenom kapsula (COMETRIQ). Uočena je razlika u AUC između tableta kabozantiniba

(CABOMETYX) i kapsula kabozantiniba (COMETRIQ) manja od 10 %.

Distribucija

Kabozantinib se in vitro izrazito veže za proteine u ljudskoj plazmi (≥ 99,7 %). Na osnovi populacijsko- farmakokinetičkog (PK) modela, volumen distribucije (Vz) iznosi otprilike 319 l (SE: ± 2,7 %). Vezanje za proteine nije bilo izmijenjeno u ispitanika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre.

Biotransformacija

Kabozantinib se metabolizirao in vivo. Četiri metabolita su bila prisutna u plazmi pri izloženosti (AUC) većoj od 10 % u odnosu na ishodišnu tvar, a to su: XL184-N-oksid, XL184 produkt razgradnje amida, XL184 monohidroksi sulfat i 6-dezmetilsulfat produkta razgradnje amida. Svaki od dva nekonjugirana metabolita (XL184-N-oksid i XL184 produkt razgradnje amida), koja posjeduju <1 % potentnosti ishodišnog kabozantiniba za inhibiciju ciljne kinaze, predstavlja <10 % ukupne plazmatske izloženosti lijeku.

Kabozantinib je supstrat za metabolizam putem CYP3A4 in vitro; budući da je neutralizirajuće protutijelo na CYP3A4 inhibiralo stvaranje metabolita XL184 N-oksida za >80 % pri inkubaciji s mikrosomima ljudske jetre (HLM) kataliziranoj NADPH-om; za razliku od toga, neutralizirajuća protutijela na CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 i CYP2E1 nisu imala učinak na stvaranje metabolita kabozantiniba. Neutralizirajuće protutijelo na CYP2C9 pokazalo je minimalni učinak na stvaranje metabolita kabozantiniba

(tj. smanjenje <20 %).

Eliminacija

Prema populacijskoj PK analizikabozantiniba iz podataka prikupljenih od 318 bolesnika s RCC-om i 63 zdrava dobrovoljca nakon peroralne primjene doza od 60 mg, 40 mg i 20 mg, terminalni poluvijek kabozantiniba u plazmi iznosi približno 99 sati. Srednja vrijednost klirensa (CL/F) u stanju dinamičke ravnoteže procijenjena je na 2,2 l/h. Unutar perioda prikupljanja od 48 dana nakon primjene jedne doze 14C- kabozantiniba u zdravih dobrovoljaca, otprilike 81 % od ukupno primijenjene radioaktivnosti je izlučeno, od čega 54 % fecesom i 27 % urinom.

Farmakokinetika u posebnim populacijama bolesnika

Oštećenje funkcije bubrega

Rezultati ispitivanja u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega ukazuju na to da su omjeri geometrijskih srednjih vrijednosti dobivenih metodom najmanjih kvadrata za kabozantinib u plazmi, Cmax i AUC0-inf bili 19 % i 30 % viši za ispitanike s blagim oštećenjem funkcije bubrega (90 % CI za Cmax 91,60 % do 155,51 %;

AUC0-inf 98,79 % do 171,26 %) te 2 % i 6-7 % viši (90 % CI za Cmax 78,64 % do 133,52 %; AUC0-inf 79,61 %

do 140,11 %) za ispitanike s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega. Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije bubrega nisu ispitivani.

Oštećenje funkcije jetre

Rezultati ispitivanja u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre ukazuju na to da se izloženost (AUC0-inf) povećala za 81 % i 63 % u ispitanika s blagim, odnosno umjerenim oštećenjem funkcije jetre (90 % CI za AUC0-inf: 121,44 % do 270,34 % za blago i 107,37 % do 246,67 % za umjereno oštećenje). Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije jetre nisu ispitivani.

Rasa

Populacijska PK analiza nije otkrila klinički značajne razlike u PK kabozantiniba na temelju rase.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Nuspojave koje nisu zabilježene u kliničkim ispitivanjima, ali su zapažene u životinja pri razinama izloženosti sličnima razinama kliničke izloženosti u ljudi i s mogućom važnošću za kliničku primjenu, bile su sljedeće:

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza u štakora i pasa u trajanju do 6 mjeseci, ciljni organi za toksičnost bili su GI trakt, koštana srž, limfno tkivo, bubreg te nadbubrežno tkivo i tkivo reproduktivnog trakta. Razina bez primijećenih štetnih učinaka (NOAEL) za ovenalaze bila je manja od razina kliničke izloženosti u ljudi pri predviđenoj terapijskoj dozi.

Kabozantinib nije pokazao mutageni ili klastogeni potencijal u standardnom skupu testova genotoksičnosti. Kabozantinib se nije pokazao kancerogen na rasH2 mišjem modelu pri nešto višoj izloženosti nego što je predviđena terapijska izloženost u ljudi.

Ispitivanja plodnosti u štakora pokazala su smanjenu plodnost u mužjaka i ženki. Pored toga, zabilježena je hipospermatogeneza u mužjaka pasa pri razinama izloženosti manjima od razina kliničke izloženosti u ljudi pri primjeni predviđene terapijske doze.

Provedena su ispitivanja embriofetalnog razvoja u štakora i kunića. Kabozantinib je u štakora uzrokovao postimplantacijski gubitak embrija, fetalni edem, rascjep nepca/usne, aplaziju kože te savijen ili rudimentarni rep. U kunića je kabozantinib uzrokovao promjene u mekom tkivu fetusa (smanjena veličina slezene, smanjenje ili gubitak srednjeg plućnog krila) te povećanu incidenciju ukupnih malformacija u fetusa. NOAEL za embriofetalnu toksičnost i teratogene nalaze bile su manje od razina kliničke izloženosti u ljudi pri primjeni predviđene terapijske doze.

U mladih štakora (koji su usporedivi s pedijatrijskom populacijom starosti >2 godine) u kojih je primjenjen kabozantinib došlo je do povećanja parametara leukocita, smanjenja hematopoeze, pubescentnog/nezrelog ženskog spolnog sustava (bez odgođenog vaginalnog otvaranja), abnormalnosti zuba, smanjenog mineralnog sadržaja i gustoće kostiju, pigmentacije jetre i limfocitne hiperplazije limfnih čvorova. Promjene na maternici/jajnicima te smanjena hematopoeza pokazale su se prolaznima, dok su učinci na parametre kostiju i pigmentaciju jetre bili dugoročni. Ispitivanja na mladim štakorima (koji su usporedivi s pedijatrijskom populacijom starosti <2 godine) pokazala su slične nalaze povezane s liječenjem, ali se pokazalo da su osjetljiviji na toksičnost povezanu s kabozantinibom pri usporedivim razinama doza.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Sadržaj tablete mikrokristalična celuloza bezvodna laktoza

hidroksipropilceluloza umrežena karmelozanatrij

bezvodni, koloidni silicijev dioksid magnezijev stearat

Film-ovojnica hipromeloza 2910 titanijev dioksid (E171) triacetin

žuti željezov oksid(E172)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva nikakve posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

PVC/PCTFE blister s pokrovom od aluminijske folije kroz koju se protisne tableta; sadrži 7 filmom obloženih tableta. Svaka kutija sadrži 4 blistera s 28 filmom obloženih tableta.

HDPE boca s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu i tri spremnika sa sredstvom za sušenje

(silika-gel). Svaka boca sadrži 30 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Ipsen Pharma

65 quai Georges Gorse

92100 Boulogne-Billancourt Francuska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

CABOMETYX 20 mg filmom obložene tablete

EU/1/16/1136/001

EU/1/16/1136/002

CABOMETYX 40 mg filmom obložene tablete

EU/1/16/1136/003

EU/1/16/1136/004

CABOMETYX 60 mg filmom obložene tablete

EU/1/16/1136/005

EU/1/16/1136/006

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.