Sadržaj članka
- 1. NAZIV LIJEKA
- 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
- 3. FARMACEUTSKI OBLIK
- 4. KLINIČKI PODACI
- 4.1 Terapijske indikacije
- 4.2 Doziranje i način primjene
- 4.3 Kontraindikacije
- 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
- 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
- 4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
- 4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
- 4.8 Nuspojave
- 4.9 Predoziranje
- 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
- 6. FARMACEUTSKI PODACI
- 7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
- 8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
- 9. DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA
- 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.
1.NAZIV LIJEKA
CABOMETYX 20 mg filmom obložene tablete
CABOMETYX 40 mg filmom obložene tablete
CABOMETYX 60 mg filmom obložene tablete
2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
CABOMETYX 20 mg filmom obložene tablete
Jedna filmom obložena tableta sadrži kabozantinib
Pomoćne tvari s poznatim učinkom
Jedna filmom obložena tableta sadrži 15,54 mg laktoze.
CABOMETYX 40 mg filmom obložene tablete
Jedna filmom obložena tableta sadrži kabozantinib
Pomoćne tvari s poznatim učinkom
Jedna filmom obložena tableta sadrži 31,07 mg laktoze.
CABOMETYX 60 mg filmom obložene tablete
Jedna filmom obložena tableta sadrži kabozantinib
Pomoćne tvari s poznatim učinkom
Jedna filmom obložena tableta sadrži 46,61 mg laktoze.
Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.
3.FARMACEUTSKI OBLIK
Filmom obložena tableta.
CABOMETYX 20 mg filmom obložene tablete
Tablete su žute boje, okrugle bez ureza, s utisnutim “XL” s jedne strane i “20” s druge strane tablete.
CABOMETYX 40 mg filmom obložene tablete
Tablete su žute boje, trokutastog oblika bez ureza, s utisnutim “XL” s jedne strane i “40” s druge strane tablete.
CABOMETYX 60 mg filmom obložene tablete
Tablete su žute boje, ovalnog oblika bez ureza, s utisnutim “XL” s jedne strane i “60” s druge strane tablete.
4. KLINIČKI PODACI
4.1Terapijske indikacije
CABOMETYX je indiciran za liječenje uznapredovalog karcinoma bubrežnih stanica (engl. renal cell carcinoma, RCC) u odraslih, nakon prethodne terapije usmjerene na vaskularni endotelni faktor rasta (engl. vascular endothelial growth factor, VEGF) .
4.2Doziranje i način primjene
Liječenje CABOMETYXOM treba započeti liječnik s iskustvom u primjeni lijekova protiv raka.
Doziranje
CABOMETYX (kabozantinib) tablete i COMETRIQ (kabozantinib) kapsule nisu bioekvivalentne i ne smiju se međusobno zamjenjivati (vidjeti dio 5.2). Ako bolesnik mora prijeći s kapsula kabozantiniba na tablete kabozantiniba, bolesnik treba nastaviti s dozom CABOMETYXA ne višom od 60 mg ili ne višom od trenutne doze COMETRIQA (koja god je manja).
Preporučena doza CABOMETYXA je 60 mg jednom dnevno. Liječenje treba nastaviti sve dok bolesnik ima kliničku korist od terapije ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.
Zbrinjavanje suspektnih nuspojava lijeka može zahtijevati privremeno prekidanje terapije CABOMETYXOM i/ili smanjenje doze (vidjeti Tablicu 1). Kada je potrebno smanjenje doze, preporučuje se smanjenje na 40 mg dnevno, a zatim na 20 mg dnevno. Prekid uzimanja doza preporučuje se u slučaju zbrinjavanja toksičnosti stupnja 3 ili većeg po
U slučaju da bolesnik propusti uzeti dozu, propuštenu dozu ne smije uzeti ako do sljedeće doze ima manje od
12 sati.

Tablica 1: Preporučene prilagodbe doza CABOMETYXA u slučaju nuspojava
Nuspojava i težina | Prilagodba liječenja | |
|
| |
Nuspojave 1. i 2. stupnja koje su | Prilagodba doze obično nije potrebna. | |
podnošljive i lako se zbrinjavaju | Razmotrite uvođenje potpornih mjera prema indikacijama. | |
| ||
|
| |
2. stupanj nuspojava koje su | Prekinite liječenje dok se nuspojave ne povuku do ≤ 1. stupnja. | |
nepodnošljive i ne mogu se zbrinuti | Uvedite potporne mjere prema indikacijama. | |
smanjenjem doze ili potpornim mjerama. | ||
| ||
| Razmotrite ponovno uvođenje liječenja sa smanjenom dozom. | |
|
| |
3. stupanj nuspojava (osim abnormalnih | Prekinite liječenje dok se nuspojave ne povuku do ≤ 1. stupnja. | |
laboratorijskih nalaza koji nisu klinički | Uvedite potporne mjere prema indikacijama. | |
značajni) | ||
| ||
| Ponovo uvedite liječenje sa smanjenom dozom. | |
|
| |
4. stupanj nuspojava (osim abnormalnih | Prekinite liječenje. | |
laboratorijskih nalaza koji nisu klinički | Uvedite odgovarajuću medicinsku njegu. | |
značajni) | ||
| ||
| Ako se nuspojava povuče do ≤ 1. stupnja, ponovno započnite | |
| liječenje sa smanjenom dozom. | |
| Ako se nuspojava ne povuče, trajno prekinite liječenje | |
| CABOMETYXOM. | |
|
|
Napomena: Stupnjevi toksičnosti određeni su u skladu s verzijom 4.0 Zajedničkih kriterija terminologije za nuspojave Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events,
Lijekovi koji se uzimaju istodobno
Istodobna primjena lijekova koji su jaki inhibitori CYP3A4, mora se provoditi uz oprez, a kronična istodobna primjena lijekova koji su jaki induktori CYP3A4 mora se izbjegavati (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).
Mora se razmotriti odabir zamjenskog lijeka koji se uzima istodobno, a koji nema ili ima minimalnu mogućnost indukcije ili inhibicije CYP3A4.
Posebne populacije
Stariji bolesnici
Nije preporučena specifična prilagodba doze prilikom primjene kabozantiniba u starijih osoba (≥ 65 godina).
Rasa
Postoji malo iskustva s primjenom kabozantiniba u bolesnika drugih rasnih skupina osim bijelaca.
Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega
Kabozantinib se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega.
Ne preporučuje se primjena kabozantiniba u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega jer sigurnost i djelotvornost u ovoj populaciji nisu ustanovljene.
Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre
U bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre preporučena doza iznosi 40 mg jednom dnevno. Bolesnike treba pratiti radi nuspojava te po potrebi treba razmotriti prilagodbu doze ili prekid liječenja (vidjeti dio 4.2). Ne preporučuje se primjena kabozantiniba u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre jer sigurnost i djelotvornost u ovoj populaciji nisu ustanovljene.
Bolesnici s oštećenjem funkcije srca
Postoje ograničeni podaci o bolesnicima s oštećenjem funkcije srca. Nije moguće dati specifične preporuke o doziranju.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost kabozantiniba u djece i adolescenata u dobi do 18 godina nisu još ustanovljene.
Nema dostupnih podataka.
Način primjene
CABOMETYX je namijenjen za peroralnu primjenu. Tablete se trebaju progutati cijele i ne smije ih se zdrobiti. Bolesnike treba uputiti da ništa ne jedu najmanje 2 sata prije i jedan sat poslije uzimanja
CABOMETYXA.
4.3Kontraindikacije
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
S obzirom da se većina događaja može razviti u ranoj fazi liječenja, liječnik mora pažljivo pratiti bolesnika tijekom prvih osam tjedana liječenja kako bi odredio jesu li potrebne prilagodbe doze. Događaji koji se uglavnom javljaju rano uključuju hipokalcijemiju, hipokalijemiju, trombocitopeniju, hipertenziju, sindrom
Zbog nuspojava je doza smanjena u 59,8 %, a doziranje prekinuto u 70 % bolesnika liječenih kabozantinibom u pivotalnom kliničkom ispitivanju. Dva smanjenja doza bila su potrebna u 19,3 % bolesnika. Medijan vremena do prvog smanjenja doze iznosio je 55 dana, a do prvog prekida doziranja 38 dana.
Perforacije i fistule
Prilikom primjene kabozantiniba zabilježene su ozbiljne, u nekim slučajevima i smrtonosne, gastrointestinalne (GI) perforacije i fistule. U bolesnika koji imaju upalnu bolest crijeva (npr. Crohnovu bolest, ulcerozni kolitis, peritonitis, divertikulitis ili apendicitis), imaju infiltraciju GI sustava tumorom ili koji imaju komplikacije prethodne GI operacije (naročito komplikacije koje su povezane s usporenim ili nepotpunim cijeljenjem) mora se napraviti pažljiva procjena prije početka terapije kabozantinibom te ih se, slijedom navedenog, mora pažljivo pratiti zbog moguće pojave simptoma perforacija i fistula uključujući i apscese. Perzistirajući ili ponavljajući proljev za vrijeme liječenja može biti rizični čimbenik za razvoj analne fistule. U bolesnika u kojih se pojavi GI perforacija ili fistula koja se ne može odgovarajuće zbrinuti mora se prekinuti primjena kabozantiniba.
Tromboembolijski događaji
Prilikom primjene kabozantiniba zabilježeni su događaji venske tromboembolije, uključujući plućnu emboliju, te događaji arterijske tromboembolije. Kabozantinib se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika koji imaju povećan rizik od ovakvih događaja ili ih imaju u anamnezi. U bolesnika koji razviju akutni infarkt miokarda ili bilo koju drugu klinički značajnu arterijsku tromboembolijsku komplikaciju, primjena kabozantiniba mora se prekinuti.
Krvarenje
Prilikom primjene kabozantiniba zabilježeno je teško krvarenje. U bolesnika koji u anamnezi imaju podatak o teškom krvarenju mora se napraviti pažljiva procjena prije početka liječenja kabozantinibom. Kabozantinib se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim krvarenjem ili s rizikom od teškog krvarenja.
Komplikacije s ranama
Prilikom primjene kabozantiniba zabilježene su komplikacije s ranama. Ako je moguće, liječenje kabozantinibom treba prekinuti najmanje 28 dana prije zakazane operacije, uključujući dentalne operacije.
Odluku o nastavku terapije kabozantinibom nakon operacije mora se donijeti na temelju kliničke procjene o adekvatnom zacjeljivanju rane. Primjena kabozantiniba mora se prekinuti u bolesnika u kojih se jave komplikacije s cijeljenjem rana koje zahtijevaju medicinsku intervenciju.
Hipertenzija
Prilikom primjene kabozantiniba zabilježena je hipertenzija. Prije uvođenja kabozantiniba krvni tlak treba biti dobro kontroliran. Tijekom liječenja kabozantinibom sve se bolesnike mora kontrolirati zbog hipertenzije te po potrebi liječiti standardnom antihipertenzivnom terapijom. U slučaju perzistirajuće hipertenzije prisutne unatoč primjeni antihipertenziva, doza kabozantiniba mora se smanjiti. Ako je hipertenzija teška iperzistira unatoč primjeni antihipertenzivne terapije i smanjenju doze kabozantiniba, primjena kabozantiniba se mora prekinuti. Ako se javi hipertenzivna kriza, primjena kabozantiniba mora se prekinuti.
Sindrom
Prilikom primjene kabozantiniba zabilježen je sindrom
Proteinurija
Prilikom primjene kabozantiniba zabilježena je proteinurija. Tijekom liječenja kabozantinibom mora se redovito kontrolirati proteine u urinu. U bolesnika u kojih se razvije nefrotski sindrom primjena kabozantiniba se mora prekinuti.
Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije
Prilikom primjene kabozantiniba zabilježen je sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS), također poznat kao sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES). Mogućnost postojanja ovog sindroma treba razmotriti u svakog bolesnika u kojeg je prisutno više simptoma, uključujući napadaje, glavobolju, poremećaje vida, konfuziju i promjenu mentalne funkcije. U bolesnika s
Produljenje QT intervala
Kabozantinib treba oprezno primijeniti u bolesnika s anamnezom produljenja QT intervala, u bolesnika koji uzimaju antiaritmike ili bolesnika s relevantnom prethodno postojećom srčanom bolesti, bradikardijom ili poremećajima ravnoteže elektrolita. Kada se primjenjuje kabozantinib, treba razmotriti povremeno praćenje
Induktori i inhibitori CYP3A4
Kabozantinib je supstrat CYP3A4. Istodobna primjena kabozantiniba s jakim inhibitorom CYP3A4 ketokonazolom dovela je do porasta plazmatske izloženosti kabozantinibu. Potreban je oprez prilikom primjene kabozantiniba s lijekovima koji su jaki inhibitori CYP3A4. Istodobna primjena kabozantiniba s jakim induktorom CYP3A4 rifampicinom dovela je do smanjenja plazmatske izloženosti kabozantinibu.
Prema tome, mora se izbjegavati kronična primjena lijekova koji su jaki induktori CYP3A4 s kabozantinibom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).
Supstrati
U sustavu za ispitivanje prolaska u oba smjera na
Inhibitori MRP2
Primjena inhibitora MRP2 može dovesti do povećanja koncentracija kabozantiniba u plazmi. Stoga istodobnoj primjeni inhibitora MRP2 (npr. ciklosporina, efavirenza, emtricitabina) treba pristupiti s oprezom (vidjeti dio 4.5).
Upozorenja povezana s pomoćnim tvarima
Bolesnici s rijetkim nasljednim problemima netolerancije na galaktozu, nedostatka Lapp laktaze ili malapsorpcije
4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
Učinak drugih lijekova na kabozantinib
Inhibitori i induktori CYP3A4
Primjena jakog inhibitora CYP3A4 ketokonazola (400 mg dnevno tijekom 27 dana) u zdravih dobrovoljaca izazvala je smanjenje klirensa kabozantiniba (za 29 %) te povećanje plazmatske izloženosti kabozantinibu
(AUC) nakon primjene jedne doze za 38 %. Stoga se istodobna primjena jakih inhibitora CYP3A4 (npr. ritonavira, itrakonazola, eritromicina, klaritromicina, soka od grejpa) s kabozantinibom mora provoditi uz oprez.
Primjena jakog induktora CYP3A4 rifampicina (600 mg dnevno tijekom 31 dana) u zdravih dobrovoljaca izazvala je povećanje klirensa kabozantiniba (za 4,3 puta) te smanjenje plazmatske izloženosti kabozantinibu
(AUC) za 77 %. Stoga se istodobna kronična primjena jakih induktora CYP3A4 (npr. fenitoina, karbamazepina, rifampicina, fenobarbitala ili biljnih pripravaka koji sadrže gospinu travu [Hypericum perforatum]) s kabozantinibom mora izbjegavati.
Lijekovi koji mijenjaju pH želuca
Istodobna primjena inhibitora protonske pumpe (IPP) esomeprazola (40 mg dnevno tijekom 6 dana) s jednokratnom dozom od 100 mg kabozantiniba u zdravih dobrovoljaca nije imala klinički značajan učinak na plazmatsku izloženost kabozantinibu (AUC). Nije potrebno prilagođavanje doze kada se lijekovi koji mijenjaju pH želuca (tj. inhibitori protonske pumpe, antagonisti H2 receptora i antacidi) primjenjuju istodobno s kabozantinibom.
Inhibitori MRP2
In vitro podaci pokazuju da je kabozantinib supstrat MRP2. Stoga primjena inhibitora MRP2 može dovesti do povećanja koncentracija kabozantiniba u plazmi.
Sekvestranti žučne kiseline
Sekvestranti žučne kiseline poput kolestiramina i lijeka Cholestagel mogu ući u interakciju s kabozantinibom i utjecati na apsorpciju (ili reapsorpciju) te dovesti do mogućeg smanjenja izloženosti (vidjeti dio 5.2). Nije poznat klinički značaj ovih mogućih interakcija.
Učinak kabozantiniba na druge lijekove
Učinak kabozantiniba na farmakokinetiku kontracepcijskih steroida nije ispitan. Budući da nije sigurno da se kontracepcijski učinak neće promijeniti, preporučuje se korištenje dodatne metode kontracepcije, kao što su mehanička sredstva kontracepcije.
Supstrati
U sustavu za ispitivanje prolaska u oba smjera na
4.6Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene reproduktivne dobi/Kontracepcija u muškaraca i žena
Žene reproduktivne dobi moraju biti savjetovane da izbjegavaju trudnoću dok primaju kabozantinib. Ženske partnerice muških bolesnika koji primaju kabozantinib također moraju izbjegavati trudnoću. Muški i ženski bolesnici te njihovi partneri moraju koristiti djelotvorne metode kontracepcije tijekom terapije i najmanje 4 mjeseca nakon završetka primanja terapije. Budući da postoji mogućnost da oralni kontraceptivi ne predstavljaju „učinkovitu metodu kontracepcije“, moraju se koristiti uz dodatnu metodu, kao što su mehanička sredstva kontracepcije (vidjeti dio 4.5).
Trudnoća
Nisu provedena ispitivanja s primjenom kabozantiniba u trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala embriofetalne i teratogene učinke (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat. Kabozantinib se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje kabozantinibom.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se kabozantinib i/ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. S obzirom da postoji mogućnost da naškodi dojenčetu, majke moraju prekinuti dojenje za vrijeme liječenja kabozantinibom te najmanje 4 mjeseca nakon završetka terapije.
Plodnost
Nema podataka o učinku na ljudsku plodnost. Na temelju pretkliničkih podataka o sigurnosti primjene, plodnost u muškaraca i žena može biti ugrožena liječenjem kabozantinibom (vidjeti dio 5.3). Muškarce i žene mora se savjetovati da potraže savjet i razmisle o očuvanju plodnosti prije liječenja.
4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
Kabozantinib malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nuspojave kao što su umor i slabost se povezuju s kabozantinibom. Stoga se mora savjetovati oprez prilikom upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.
4.8Nuspojave
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće ozbiljne nuspojave povezane s kabozantinibom su bol u abdomenu (3 %), pleuralni izljev (3 %), proljev (2 %) i mučnina (2 %). Najčešće nuspojave bilo kojeg stupnja (nuspojave koje su se javile u najmanje
25 % bolesnika) uključuju proljev (74 %), umor (56 %), mučninu (50 %), smanjeni apetit (46 %), sindrom
Tablični popis nuspojava
U tablici 2 navedene su nuspojave prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i kategorijama učestalosti. Učestalost se temelji na svim stupnjevima i definira se kao: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i<1/10); manje često (≥1/1000 i<1/100). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane slijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.
Tablica 2: Nuspojave zabilježene uz kabozantinib
MedDRA klasifikacija | vrlo često | često | manje često |
prema organskim |
|
|
|
sustavima |
|
|
|
|
|
|
|
Infekcije i infestacije |
| apsces |
|
|
|
|
|
Poremećaji krvi i | anemija |
|
|
limfnog sustava |
|
|
|
|
|
|
|
Endokrini poremećaji | hipotireoza |
|
|
|
|
|
|
Poremećaji | smanjeni apetit, | dehidracija |
|
metabolizma i prehrane | hipofosfatemija, |
|
|
| hipoalbuminemija, |
|
|
| hipomagnezijemija, |
|
|
| hiponatrijemija, |
|
|
| hipokalijemija, |
|
|
| hiperkalijemija, |
|
|
| hipokalcijemija, |
|
|
| hiperbilirubinemija |
|
|
|
|
|
|
Poremećaji živčanog | disgeuzija, glavobolja, |
| konvulzije |
sustava | omaglica |
|
|
|
|
|
|
Poremećaji uha i |
| tinitus |
|
labirinta |
|
|
|
|
|
|
|
Krvožilni poremećaji | hipertenzija | plućna embolija |
|
|
|
|
|
Poremećaji dišnog | disfonija, dispneja, kašalj |
|
|
sustava, prsišta i |
|
|
|
sredoprsja |
|
|
|
|
|
|
|
Poremećaji probavnog | proljev, mučnina, | bol u gornjem dijelu | analna fistula, |
sustava | povraćanje, stomatitis, | abdomena, | pankreatitis |
| konstipacija, bol u | gastroezofagealna |
|
| abdomenu, dispepsija | refluksna bolest, |
|
|
| hemoroidi |
|
|
|
|
|
Poremećaji jetre i žuči |
|
| kolestatski hepatitis |
|
|
|
|
Poremećaji kože i | sindrom palmarno- | pruritus, alopecija |
|
potkožnog tkiva | plantarne eritrodizestezije, |
|
|
| osip, suha koža |
|
|
|
|
|
|
Poremećaji mišićno- | bol u ekstremitetima, |
| osteonekroza čeljusti |
koštanog sustava i | spazam mišića, artralgija |
|
|
vezivnog tkiva |
|
|
|
|
|
|
|
Poremećaji bubrega i | proteinurija |
|
|
mokraćnog sustava |
|
|
|
|
|
|
|

MedDRA klasifikacija | vrlo često | često | manje često |
prema organskim |
|
|
|
sustavima |
|
|
|
|
|
|
|
Opći poremećaji i | umor, upala sluznice, | periferni edem |
|
reakcije na mjestu | astenija |
|
|
primjene |
|
|
|
|
|
|
|
Pretrage | smanjenje tjelesne težine, |
|
|
| porast |
|
|
|
|
| |
| kreatinina, porast |
|
|
| triglicerida, |
|
|
| hiperglikemija, |
|
|
| hipoglikemija, |
|
|
| limfopenija, neutropenija, |
|
|
| trombocitopenija, porast |
|
|
|
|
| |
| porast kolesterola u krvi, |
|
|
| porast lipaze |
|
|
|
|
|
|
Opis odabranih nuspojava
- Cometriq - Ipsen Pharma
- Nutropinaq - Ipsen Pharma
- Increlex - Ipsen Pharma
Popisanih lijekova na recept. Proizvođač: "Ipsen Pharma"
Podaci o sljedećim nuspojavama temelje se na podacima bolesnika koji su primali Cabometyx od 60 mg peroralno jednom dnevno u pivotalnom ispitivanju
Gastrointestinalna (GI) perforacija
GI perforacije zabilježene su u 0,9 % bolesnika s
Fistule
Fistule su zabilježene u 1,2 % (4/331) bolesnika liječenih kabozantinibom i uključivale su analne fistule u 0,6 % (2/331) bolesnika liječenih kabozantinibom. Jedan događaj bio je 3. stupnja, ostali su bili 2.stupnja.
Medijan vremena do pojave bio je 30,3 tjedana.
Krvarenje
Incidencija teških hemoragijskih događaja (≥ 3. stupanj) bila je 2,1 % u bolesnika s
Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS)
U ovom ispitivanju nije bilo zabilježenih slučajeva RPLS, ali je pojava
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
4.9Predoziranje
Ne postoji posebno liječenje za predoziranje kabozantinibom, a mogući simptomi predoziranja nisu utvrđeni.
U slučaju sumnje na predoziranje, mora se prestati s primjenom kabozantiniba te uvesti potpornu njegu.
Metaboličke kliničke laboratorijske parametre mora se pratiti barem jednom tjedno ili kako se klinički smatra
potrebnim za procjenu bilo kojih mogućih promjena. Nuspojave povezane s predoziranjem treba liječiti simptomatski.
5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
5.1Farmakodinamička svojstva
Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, inhibitori protein kinaze, ATK oznaka: L01XE26.
Mehanizam djelovanja
Kabozantinib je mala molekula koja inhibira različite receptorske tirozin kinaze (RTK) povezane s rastom tumora i angiogenezom, patološkom pregradnjom kostiju, rezistencijom na lijek te metastatskom progresijom raka. Ispitivano je inhibitorno djelovanje kabozantiniba na razne kinaze te se ustanovilo da je kabozantinib inhibitor MET (receptor za faktor rasta hepatocita) i VEGF (vaskularni endotelni faktor rasta) receptora.
Pored toga, kabozantinib inhibira druge tirozin kinaze, uključujući receptor GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, receptor za faktor rasta matičnih stanica (KIT), TRKB,
Farmakodinamički učinci
Kabozantinib je pokazao inhibiciju rasta tumora ovisnu o dozi, utjecao na regresiju tumora i/ili inhibirao metastaze u širokom spektru pretkliničkih modela tumora.
Elektrofiziologija srca
U kontroliranom kliničkom ispitivanju u bolesnika s medularnim rakom štitnjače zabilježeno je povećanje u odnosu na početne vrijednosti QT intervala korigiranog po Fridericia formuli (QTcF) od 10 - 15 ms na
29. dan (ali ne na 1. dan) nakon početka liječenja kabozantinibom (pri dozi od 140 mg jednom dnevno). Ovaj učinak nije bio povezan s promjenom oblika srčane krivulje ili promjenama ritma. Nijedan od ispitanika koji su primali kabozantinib u ovom ispitivanju nije imao QTcF >500 ms, kao i niti jedan od ispitanika koji su primali kabozantinib u ispitivanju
Klinička djelotvornost i sigurnost
Klinički podaci za karcinom bubrežnih stanica
Sigurnost i djelotvornost CABOMETYXA procijenjene su u randomiziranom, multicentričnom, otvorenom ispitivanju faze 3. Bolesnici (N=658) s uznapredovalim
Mjere sekundarnog ishoda za procjenu djelotvornosti bile su stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) i ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS). Procjene tumora provođene su svakih
8 tjedana tijekom prvih 12 mjeseci, a nakon toga svakih 12 tjedana.
Početni demografski podaci i karakteristike bolesti u skupinama koje su primale CABOMETYX i everolimus bili su slični. Većina bolesnika bili su muškarci (75 %), s medijanom dobi od 62 godine. Sedamdeset i jedan posto (71 %) bolesnika prethodno je primilo samo jedan VEGFR TKI; 41 % bolesnika primilo je sunitinib kao jedini prethodni VEGFR TKI. Prema Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) prognostičkim kriterijima, 46 % bolesnika imalo je dobru prognozu (0 rizičnih faktora), 42 % srednju (1 rizični faktor) i 13 % lošu prognozu (2 ili 3 rizična faktora). Pedeset i četiri posto (54 %) bolesnika imalo je 3 ili više organa zahvaćenih metastatskom bolešću, uključujući pluća (63 %), limfne čvorove (62 %), jetru
(29 %) i kosti (22 %). Medijan trajanja liječenja bio je 7,6 mjeseci (raspon 0,3

Pokazalo se statistički značajno poboljšanje
Eksplorativne analize
Rezultati stope objektivnog odgovora prikazani su u Tablici 4.
Slika 1:
progresije | rvuSeiv a l | 1,0 | |
0,9 | |||
|
| ||
|
| 0,8 | |
bez n- fr e | 0,7 | ||
| |||
preživljenja | rgorPfe s s o bolesti | 0,6 | |
0,5 | |||
|
| ||
|
| 0,4 | |
Vjerojatnost | baborPility o | 0,3 | |
0,2 | |||
|
| ||
|
| 0,1 | |
|
| 0,0 |
| |
Broj pod rizikom: | |
No. at Risk |
|
CABOMETYX | |
li | |
Everolimus |
|
CABOMETYX
Everolimus
1 2 | 1 5 | 1 8 | |||
|
| Mjesecio n th s |
|
|
|
Tablica 3: Prikaz rezultata
| Populacija za primarnu analizu | Populacija s namjerom liječenja | ||||
|
| (ITT) |
| |||
Mjera ishoda | CABOMETYX |
| Everolimus | CABOMETYX |
| Everolimus |
| N=187 |
| N=188 | N=330 |
| N=328 |
Medijan | 7,4 (5,6; 9,1) |
| 3,8 (3,7; 5,4) | 7,4 (6,6; 9,1) |
| 3,9 (3,7; 5,1) |
(95 % CI), mjeseci |
|
|
|
|
|
|
HR (95 % CI), | 0,58 (0,45; 0,74); p<0,0001 | 0,51 (0,41; 0,62); p<0,0001 | ||||
|
|
|
|
|
|
1 stratificirani

Slika 2:
P r o b a b ility o f O v e ra ll S u r v iv a l
Vjerojatnost ukupnog preživljenja
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
| C A B O M E T Y X |
|
|
|
|
|
|
| |
CABOMETYX |
|
|
|
|
|
|
|
| |
| E v e ro lim u s |
|
|
|
|
|
|
|
|
Everolimus |
|
|
|
|
|
|
|
| |
1 2 | 1 5 | 1 8 | 2 1 | 2 4 | 2 7 | 3 0 |
Broj pod rizikom:
CABOMETYX | |
Everolimus |
Mjeseci
M o n th s
Tablica 4: Prikaz rezultata
| Primarna analiza | ORR u populaciji s namjerom | ||
| populaciji s namjerom liječenja | liječenja prema procjeni | ||
| prema | ispitivača | ||
Mjera ishoda | CABOMETYX | Everolimus | CABOMETYX | Everolimus |
| N=330 | N=328 | N=330 | N=328 |
ORR (samo | 17% (13%, 22%) | 3% (2%, 6%) | 24% (19%, 29%) | 4% (2%, 7%) |
parcijalni odgovori) |
|
|
|
|
(95 % CI) |
|
|
|
|
p<0,0001 | p<0,0001 | |||
Parcijalni odgovor | 17% | 3% | 24% | 4% |
Medijan vremena | 1,91 (1,6; 11,0) | 2,14 (1,9; 9,2) | 1,91 (1,3; 9,8) | 3,50 (1,8; 5,6) |
do prvog odgovora, |
|
|
|
|
mjeseci (95 % CI) |
|
|
|
|
Stabilna bolest kao | 65% | 62% | 63% | 63% |
najbolji odgovor |
|
|
|
|
Progresivna bolest | 12% | 27% | 9% | 27% |
kao najbolji |
|
|
|
|
odgovor |
|
|
|
|
1 |
|
|
|
|
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka CABOMETYX u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju karcinoma bubrega i karcinoma bubrežne nakapnice (osim nefroblastoma, nefroblastomatoze, sarkoma svijetlih stanica, mezoblastičnog nefroma, medularnog karcinoma bubrega i rabdoidnog tumora bubrega) (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
5.2Farmakokinetička svojstva
Apsorpcija
Nakon peroralne primjene kabozantiniba, vršne koncentracije kabozantiniba u plazmi postignute su za 2 do 3 sata nakon uzimanja doze. Profili ovisnosti koncentracije u plazmi o vremenu pokazuju drugu vršnu vrijednost apsorpcije otprilike 24 sata nakon primjene, što ukazuje na mogućnost da kabozantinib podliježe enterohepatičkoj cirkulaciji.
Ponavljanje dnevne doze kabozantiniba od 140 mg tijekom 19 dana rezultiralo je otprilike četverostruko do peterostruko većom srednjom vrijednosti akumulacije kabozantiniba (temeljeno na AUC) u usporedbi s primjenom jedne doze; stanje dinamičke ravnoteže postignuto je otprilike
Obrok s visokim udjelom masti umjereno je povećao Cmax i AUC vrijednosti (41 %, odnosno 57 %) u odnosu na stanje natašte u zdravih dobrovoljaca pri primjeni jedne peroralne doze kabozantiniba od 140 mg. Ne postoje podaci o točnom učinku hrane uzete 1 sat nakon primjene kabozantiniba.
Bioekvivalencija između oblika kapsule i tablete kabozantiniba nije se mogla dokazati nakon primjene jedne doze od 140 mg u zdravih ispitanika. Uočen je porast Cmax za 19 % pri primjeni tableta (CABOMETYX) u usporedbi s primjenom kapsula (COMETRIQ). Uočena je razlika u AUC između tableta kabozantiniba
(CABOMETYX) i kapsula kabozantiniba (COMETRIQ) manja od 10 %.
Distribucija
Kabozantinib se in vitro izrazito veže za proteine u ljudskoj plazmi (≥ 99,7 %). Na osnovi populacijsko- farmakokinetičkog (PK) modela, volumen distribucije (Vz) iznosi otprilike 319 l (SE: ± 2,7 %). Vezanje za proteine nije bilo izmijenjeno u ispitanika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre.
Biotransformacija
Kabozantinib se metabolizirao in vivo. Četiri metabolita su bila prisutna u plazmi pri izloženosti (AUC) većoj od 10 % u odnosu na ishodišnu tvar, a to su:
Kabozantinib je supstrat za metabolizam putem CYP3A4 in vitro; budući da je neutralizirajuće protutijelo na CYP3A4 inhibiralo stvaranje metabolita XL184
(tj. smanjenje <20 %).
Eliminacija
Prema populacijskoj PK analizikabozantiniba iz podataka prikupljenih od 318 bolesnika s
Farmakokinetika u posebnim populacijama bolesnika
Oštećenje funkcije bubrega
Rezultati ispitivanja u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega ukazuju na to da su omjeri geometrijskih srednjih vrijednosti dobivenih metodom najmanjih kvadrata za kabozantinib u plazmi, Cmax i
do 140,11 %) za ispitanike s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega. Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije bubrega nisu ispitivani.
Oštećenje funkcije jetre
Rezultati ispitivanja u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre ukazuju na to da se izloženost
Rasa
Populacijska PK analiza nije otkrila klinički značajne razlike u PK kabozantiniba na temelju rase.
5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene
Nuspojave koje nisu zabilježene u kliničkim ispitivanjima, ali su zapažene u životinja pri razinama izloženosti sličnima razinama kliničke izloženosti u ljudi i s mogućom važnošću za kliničku primjenu, bile su sljedeće:
U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza u štakora i pasa u trajanju do 6 mjeseci, ciljni organi za toksičnost bili su GI trakt, koštana srž, limfno tkivo, bubreg te nadbubrežno tkivo i tkivo reproduktivnog trakta. Razina bez primijećenih štetnih učinaka (NOAEL) za ovenalaze bila je manja od razina kliničke izloženosti u ljudi pri predviđenoj terapijskoj dozi.
Kabozantinib nije pokazao mutageni ili klastogeni potencijal u standardnom skupu testova genotoksičnosti. Kabozantinib se nije pokazao kancerogen na rasH2 mišjem modelu pri nešto višoj izloženosti nego što je predviđena terapijska izloženost u ljudi.
Ispitivanja plodnosti u štakora pokazala su smanjenu plodnost u mužjaka i ženki. Pored toga, zabilježena je hipospermatogeneza u mužjaka pasa pri razinama izloženosti manjima od razina kliničke izloženosti u ljudi pri primjeni predviđene terapijske doze.
Provedena su ispitivanja embriofetalnog razvoja u štakora i kunića. Kabozantinib je u štakora uzrokovao postimplantacijski gubitak embrija, fetalni edem, rascjep nepca/usne, aplaziju kože te savijen ili rudimentarni rep. U kunića je kabozantinib uzrokovao promjene u mekom tkivu fetusa (smanjena veličina slezene, smanjenje ili gubitak srednjeg plućnog krila) te povećanu incidenciju ukupnih malformacija u fetusa. NOAEL za embriofetalnu toksičnost i teratogene nalaze bile su manje od razina kliničke izloženosti u ljudi pri primjeni predviđene terapijske doze.
U mladih štakora (koji su usporedivi s pedijatrijskom populacijom starosti >2 godine) u kojih je primjenjen kabozantinib došlo je do povećanja parametara leukocita, smanjenja hematopoeze, pubescentnog/nezrelog ženskog spolnog sustava (bez odgođenog vaginalnog otvaranja), abnormalnosti zuba, smanjenog mineralnog sadržaja i gustoće kostiju, pigmentacije jetre i limfocitne hiperplazije limfnih čvorova. Promjene na maternici/jajnicima te smanjena hematopoeza pokazale su se prolaznima, dok su učinci na parametre kostiju i pigmentaciju jetre bili dugoročni. Ispitivanja na mladim štakorima (koji su usporedivi s pedijatrijskom populacijom starosti <2 godine) pokazala su slične nalaze povezane s liječenjem, ali se pokazalo da su osjetljiviji na toksičnost povezanu s kabozantinibom pri usporedivim razinama doza.
6.FARMACEUTSKI PODACI
6.1Popis pomoćnih tvari
Sadržaj tablete mikrokristalična celuloza bezvodna laktoza
hidroksipropilceluloza umrežena karmelozanatrij
bezvodni, koloidni silicijev dioksid magnezijev stearat
žuti željezov oksid(E172)
6.2Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3Rok valjanosti
3 godine.
6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva nikakve posebne uvjete čuvanja.
6.5Vrsta i sadržaj spremnika
PVC/PCTFE blister s pokrovom od aluminijske folije kroz koju se protisne tableta; sadrži 7 filmom obloženih tableta. Svaka kutija sadrži 4 blistera s 28 filmom obloženih tableta.
HDPE boca s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu i tri spremnika sa sredstvom za sušenje
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
6.6Posebne mjere za zbrinjavanje
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.
7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Ipsen Pharma
65 quai Georges Gorse
92100
8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
CABOMETYX 20 mg filmom obložene tablete
EU/1/16/1136/001
EU/1/16/1136/002
CABOMETYX 40 mg filmom obložene tablete
EU/1/16/1136/003
EU/1/16/1136/004
CABOMETYX 60 mg filmom obložene tablete
EU/1/16/1136/005
EU/1/16/1136/006
9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA
- Esmya
- Docetaxel kabi
- Armisarte (pemetrexed actavis)
- Eporatio
- Pandemic influenza vaccine h5n1 medimmune
- Apidra
Popisanih lijekova na recept:
10.DATUM REVIZIJE TEKSTA
Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.
Komentari