Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Caelyx (doxorubicin hydrochloride) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01DB

Updated on site: 05-Oct-2017

Naziv lijekaCaelyx
ATK šifraL01DB
Tvardoxorubicin hydrochloride
ProizvođačJanssen-Cilag International N.V.

1.NAZIV LIJEKA

Caelyx 2 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan ml lijeka Caelyx sadrži 2 mg doksorubicinklorida u obliku pegiliranih liposoma.

Caelyx je liposomalna formulacija pri čemu je doksorubicinklorid inkapsuliran u liposomima na čiju je površinu vezan metoksipolietilen glikol (MPEG). Taj se postupak naziva pegilacija i štiti liposome od mononuklearnog fagocitnog sustava, što produljuje vrijeme njihove cirkulacije u krvi.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Koncentrat za otopinu za infuziju.

Suspenzija je sterilna, prozirna i crvena.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Caelyx je indiciran:

-Kao monoterapija u bolesnika s metastatskim karcinomom dojke kod kojih postoji povećani rizik od srčanih poremećaja.

-Za liječenje uznapredovalog karcinoma jajnika u žena u kojih liječenje prvom linijom kemoterapije na bazi platine nije bilo uspješno.

-U kombinaciji s bortezomibom za liječenje progresivnog multiplog mijeloma u bolesnika koji su prethodno primili najmanje jednu liniju liječenja i koji su prošli presađivanje koštane srži ili za isto nisu bili pogodni.

-Za liječenje Kaposijevog sarkoma povezanog s AIDS-om u bolesnika s niskim brojem CD4 stanica (< 200 CD4 limfocita/mm3) i proširenom mukokutanom ili visceralnom bolešću.

Caelyx se može koristiti kao prva linija sistemske kemoterapije ili kao druga linija kemoterapije u bolesnika s Kaposijevim sarkomom povezanim s AIDS-om u kojih je bolest napredovala unatoč prethodnoj kombiniranoj sistemskoj kemoterapiji koja je uključivala najmanje dva od ovih lijekova: vinka alkaloid, bleomicin i standardni doksorubicin (ili drugi antraciklin), ili koji nisu podnosili tu terapiju.

4.2Doziranje i način primjene

Caelyx se smije primjenjivati samo pod nadzorom specijaliste onkologa s iskustvom u primjeni citotoksičnih lijekova.

Caelyx ima jedinstvena farmakokinetička svojstva i ne smije se zamjenjivati s drugim oblicima doksorubicinklorida.

Doziranje

Karcinom dojke/karcinom jajnika

Caelyx se primjenjuje intravenski u dozi od 50 mg/m2 jedanput svaka 4 tjedna, do progresije bolesti odnosno dok bolesnik podnosi liječenje.

Multipli mijelom

Caelyx se primjenjuje u dozi od 30 mg/m² u obliku jednosatne infuzije koja se daje 4. dana trotjednog protokola s bortezomibom, neposredno nakon infuzije bortezomiba. Protokol s bortezomibom sastoji se od primjene 1,3 mg/m² bortezomiba 1., 4., 8. i 11. dan svaka 3 tjedna. Ovu dozu treba ponavljati sve dok bolesnici pokazuju zadovoljavajući terapijski odgovor i podnose liječenje. Primjena tih dvaju lijekova može se 4. dan odgoditi do 48 sati, ako je to medicinski opravdano. Doze bortezomiba primjenjuju se u razmaku od najmanje 72 sata.

Kaposijev sarkom povezan s AIDS-om

Caelyx se primjenjuje intravenski u dozi od 20 mg/m2 svaka dva do tri tjedna. Izbjegavajte intervale kraće od 10 dana, jer se u tom slučaju ne može isključiti nakupljanje lijeka i povećana toksičnost. Preporučuje se liječiti bolesnike dva do tri mjeseca kako bi se postigao terapijski odgovor. Liječenje nastavite kako je potrebno za održavanje terapijskog odgovora.

Za sve bolesnike

Ako bolesnik pokazuje rane simptome ili znakove reakcije na infuziju (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8), odmah prekinite infuziju i primijenite odgovarajuću premedikaciju (antihistaminik i/ili kratkodjelujući kortikosteroid) te nastavite s infuzijom, ali smanjite brzinu protoka.

Smjernice za prilagodbu doze Caelyxa

Zbog liječenja nuspojava kao što su palmarno-plantarna eritrodizestezija (PPE), stomatitis ili hematološka toksičnost, dozu je moguće smanjiti ili odgoditi primjenu lijeka. Smjernice za prilagodbu doze Caelyxa, zbog ovih nuspojava prikazane su u tablicama koje slijede. Stupnjevanje toksičnosti u tim tablicama temelji se na Općim kriterijima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria - NCI-CTC).

U tablicama za PPE (tablica 1) i stomatitis (tablica 2) opisan je način prilagodbe doze primjenjen u kliničkim ispitivanjima liječenja karcinoma dojke ili jajnika (prilagodba preporučenog četverotjednog ciklusa liječenja): ako se takve toksičnosti pojave u bolesnika s Kaposijevim sarkomom povezanim s AIDS-om, preporučeni ciklus liječenja od 2 do 3 tjedna može se prilagoditi na sličan način.

Tablica za hematološku toksičnost (tablica 3) prikazuje način prilagodbe doze primjenjen u kliničkim ispitivanjima liječenja bolesnika s karcinomom dojke ili jajnika. Prilagodba doze u bolesnika s Kaposijevim sarkomom povezanim s AIDS-om prikazana je u dijelu 4.8.

Tablica 1. Palmarno – plantarna eritrodizestezija

Tjedan nakon prethodne doze Caelyxa

Procjena postojećeg

4. tjedan

5. tjedan

6. tjedan

stupnja toksičnosti

 

 

 

1. stupanj

Ponoviti dozu osim

Ponoviti dozu osim

Smanjiti dozu za

(blagi eritem, oticanje

ako je bolesnik

ako je bolesnik

25%; povratak na 4-

ili ljuštenje koje ne

prethodno imao 3. ili

prethodno imao 3. ili

tjedni interval

ometa svakodnevne

4. stupanj kožne

4. stupanj kožne

 

aktivnosti)

toksičnosti, u tom

toksičnosti, u tom

 

 

slučaju potrebno je

slučaju potrebno je

 

 

pričekati još jedan

pričekati još jedan

 

 

tjedan

tjedan

 

2. stupanj

Pričekati još jedan

Pričekati još jedan

Smanjiti dozu za

(eritem, ljuštenje ili

tjedan

tjedan

25%; povratak na 4-

oticanje koji ometaju,

 

 

tjedni interval

ali ne sprječavaju

 

 

 

normalne fizičke

 

 

 

aktivnosti; mjehurići

 

 

 

ili ulceracije promjera

 

 

 

manjeg od 2 cm)

 

 

 

3. stupanj

Pričekati još jedan

Pričekati još jedan

Prekinuti primjenu

(nastanak mjehurića,

tjedan

tjedan

 

ulceracija ili oticanje

 

 

 

koji ometaju hodanje

 

 

 

ili normalne

 

 

 

svakodnevne

 

 

 

aktivnosti; ne može

 

 

 

nositi uobičajenu

 

 

 

odjeću)

 

 

 

4. stupanj

Pričekati još jedan

Pričekati još jedan

Prekinuti primjenu

(difuzni ili lokalni

tjedan

tjedan

 

proces koji uzrokuje

 

 

 

infekcijske

 

 

 

komplikacije, ili

 

 

 

vezanost za krevet ili

 

 

 

hospitalizacija)

 

 

 

Tablica 2. Stomatitis

 

 

 

 

Tjedan nakon prethodne doze Caelyxa

Procjena postojećeg

4. tjedan

5. tjedan

6. tjedan

stupnja toksičnosti

 

 

 

1. stupanj

Ponoviti dozu osim

Ponoviti dozu osim

Smanjiti dozu za

(bezbolni ulkusi,

ako je bolesnik

ako je bolesnik

25%; povratak na 4-

eritem ili blaga

prethodno imao

prethodno imao

tjedni interval ili

osjetljivost)

stomatitis 3. ili

stomatitis 3. ili

prekinuti primjenu

 

4. stupnja, u tom

4. stupnja, u tom

ovisno o procjeni

 

slučaju potrebno je

slučaju potrebno je

liječnika

 

pričekati još jedan

pričekati još jedan

 

 

tjedan

tjedan

 

2. stupanj

Pričekati još jedan

Pričekati još jedan

Smanjiti dozu za

(bolni eritem, edemi

tjedan

tjedan

25%; povratak na 4-

ili ulkusi, ali bolesnik

 

 

tjedni interval ili

može jesti)

 

 

prekinuti primjenu

 

 

 

ovisno o procjeni

 

 

 

liječnika

3. stupanj

Pričekati još jedan

Pričekati još jedan

Prekinuti primjenu

(bolni eritem, edemi

tjedan

tjedan

 

ili ulkusi, bolesnik ne

 

 

 

može jesti)

 

 

 

4. stupanj

Pričekati još jedan

Pričekati još jedan

Prekinuti primjenu

(potrebna parenteralna

tjedan

tjedan

 

ili enteralna potpora)

 

 

 

 

 

 

 

Tablica 3.

Hematološka toksičnost (apsolutni broj neutrofila [ANC] ili broj trombocita) –

 

Liječenje bolesnica s karcinomom dojke ili jajnika

STUPANJ

ANC

TROMBOCITI

PRILAGODBA

1. stupanj

1500 – 1900

75 000 – 150 000

Nastaviti liječenje bez smanjenja

 

 

 

doze.

2. stupanj

1000 – < 1500

50 000 – < 75 000

Pričekati dok ANC bude 1500 i

 

 

 

trombociti 75 000; nastaviti

 

 

 

primjenu bez smanjenja doze.

3. stupanj

500 – < 1000

25 000 – < 50 000

Pričekati dok ANC bude 1500 i

 

 

 

trombociti 75 000; nastaviti

 

 

 

primjenu bez smanjenja doze.

4. stupanj

< 500

< 25 000

Pričekati dok ANC bude 1500 i

 

 

 

trombociti 75 000; smanjiti dozu

 

 

 

za 25% ili nastaviti punom dozom uz

 

 

 

potporu čimbenikom rasta.

U bolesnika s multiplim mijelomom koji se liječe Caelyxom u kombinaciji s bortezomibom i koji razviju PPE ili stomatitis, dozu Caelyxa potrebno je prilagoditi kako je opisano u gornjoj tablici 1, odnosno 2. Tablica 4 pokazuje druge prilagodbe doze primjenjene u kliničkom ispitivanju liječenja bolesnika s multiplim mijelomom koji su primali kombinaciju lijekova Caelyx i bortezomib. Za detaljnije informacije o doziranju i prilagodbi doze bortezomiba, vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za bortezomib.

Tablica 4. Prilagodbe doze kod kombiniranog liječenja lijekovima caelyx i bortezomib – bolesnici s multiplim mijelomom

Stanje bolesnika

Caelyx

bortezomib

Vrućica ≥ 38 C i

Nemojte primijeniti dozu u

Smanjite sljedeću dozu za 25%.

ANC < 1000/mm3

ovom ciklusu ako su navedene

 

 

nuspojave uočene prije 4. dana

 

 

ciklusa; ako se jave nakon 4.

 

 

dana, smanjite sljedeću dozu

 

 

za 25%.

 

Bilo koji dan primjene lijeka

Nemojte primijeniti dozu u

Nemojte primijeniti dozu; ako 2

nakon 1. dana svakog ciklusa:

ovom ciklusu ako su navedene

ili više doza tijekom jednog

Broj trombocita

nuspojave uočene prije 4. dana

ciklusa nisu primjenjene, smanjite

< 25 000/mm3

ciklusa; ako se jave nakon 4.

dozu za 25% u sljedećim

Hemoglobin < 8 g/dl

dana, smanjite sljedeću dozu

ciklusima.

ANC < 500/mm3

za 25% u sljedećim ciklusima

 

 

ako je doza bortezomiba

 

 

smanjena zbog hematološke

 

 

toksičnosti.*

 

3. ili 4. stupanj

Nemojte primijeniti dozu prije

Nemojte primijeniti dozu prije

nehematološke toksičnosti

oporavka do < 2. stupnja

oporavka na < 2. stupnja

povezane s lijekom

toksičnosti i smanjite sve

toksičnosti i smanjite sve sljedeće

 

sljedeće doze za 25%.

doze za 25%.

Neuropatska bol ili periferna

Nije potrebna prilagodba doze.

Vidjeti Sažetak opisa svojstava

neuropatija

 

lijeka za bortezomib.

* Za dodatne informacije o doziranju i prilagodbama doze bortezomiba, vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za bortezomib.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Farmakokinetika Caelyxa utvrđena na malom broju bolesnika s povišenom razinom ukupnog bilirubina ne razlikuje se od one u bolesnika s normalnom razinom ukupnog bilirubina. Međutim, bez dodatnog iskustva, a na temelju uočenog u programu kliničkih ispitivanja liječenja karcinoma dojke i jajnika, u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre potrebno je smanjiti dozu Caelyxa na sljedeći način: kod uvođenja lijeka, ako je bilirubin između 1,2 – 3,0 mg/dl prva se doza smanjuje za 25%. Ako je bilirubin > 3,0 mg/dl, prva se doza smanjuje za 50%. Ako bolesnik podnese prvu dozu bez povećanja razine serumskog bilirubina ili vrijednosti jetrenih enzima, doza se u 2. ciklusu može povećati na sljedeću višu razinu, tj. ako je prva doza bila smanjena za 25%, povećajte je na punu dozu u 2. ciklusu; ako je prva doza bila smanjena za 50%, povećajte je na 75% pune doze u 2. ciklusu. Dozu je moguće povećati do pune doze u sljedećim ciklusima ukoliko se lijek dobro podnosi. Caelyx se može primijeniti u bolesnika s metastazama u jetri i istovremeno povišenom razinom bilirubina i jetrenih enzima do 4 puta iznad gornje granice normale. Prije primjene Caelyxa, provjerite funkciju jetre pomoću uobičajenih laboratorijskih pretraga, kao što su određivanje ALT/AST, alkalne fosfataze i bilirubina.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Budući da se doksorubicin metabolizira u jetri i izlučuje putem žuči, nije potrebno prilagođivati dozu. Podaci populacijske farmakokinetike (ispitane u rasponu klirensa kreatinina od 30 - 156 ml/min) pokazuju da funkcija bubrega ne utječe na klirens Caelyxa. Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka za bolesnike s klirensom kreatinina manjim od 30 ml/min.

Bolesnici s Kaposijevim sarkomom povezanim s AIDS-om koji su splenektomirani

Budući da nema iskustva s primjenom Caelyxa u bolesnika koji su imali splenektomiju, ne preporučuje se liječenje ovim lijekom.

Pedijatrijska populacija

Iskustvo u djece je ograničeno. Caelyx se ne preporučuje u bolesnika mlađih od 18 godina.

Starije osobe

Populacijska analiza pokazuje da dob u ispitivanom rasponu (21 – 75 godina) ne mijenja značajno farmakokinetiku Caelyxa.

Način primjene

Caelyx se primjenjuje u obliku intravenske infuzije. Za daljnje upute za pripremu i posebne mjere za rukovanje lijekom vidjeti dio 6.6.

Nemojte primjenjivati Caelyx u obliku bolus injekcije ili nerazrijeđene otopine. Preporučuje se infuzijsku cijev za Caelyx spojiti preko postraničnog otvora infuzijske cijevi za intravensku primjenu 5%-tne (50 mg/ml) glukoze, kako bi se postiglo dodatno razrjeđenje i smanjio rizik za trombozu i ekstravazaciju. Infuzija se može primijeniti kroz perifernu venu. Nemojte primjenjivati putem infuzijske cijevi s ugrađenim filterom. Caelyx se ne smije davati intramuskularnim ili supkutanim putem (vidjeti dio 6.6).

Za doze < 90 mg: Caelyx razrijediti u 250 ml 5%-tne (50 mg/ml) otopine glukoze za infuziju. Za doze 90 mg: Caelyx razrijediti u 500 ml 5%-tne (50 mg/ml) otopine glukoze za infuziju.

Karcinom dojke/karcinom jajnika/multipli mijelom

Kako bi se smanjio rizik za reakciju na infuziju, početna se doza primjenjuje brzinom koja ne prelazi 1 mg/minuta. Ako nema reakcije na infuziju, sljedeće infuzije Caelyxa mogu se primijeniti u trajanju od 60 minuta.

U bolesnika s reakcijom na infuziju, istu je potrebno prilagoditi na sljedeći način:

5% ukupne doze treba dati polaganom infuzijom tijekom prvih 15 minuta. Ukoliko nema reakcije na infuziju, brzina infuzije može se tijekom sljedećih 15 minuta udvostručiti. U slučaju dobrog podnošenja infuzije istu je moguće dovršiti tijekom sljedećih sat vremena, uz ukupno trajanje cijele infuzije od 90 minuta.

Kaposijev sarkom povezan s AIDS-om

Doza Caelyxa razrjeđuje se u 250 ml 5%-tne (50 mg/ml) otopine glukoze za infuziju i primjenjuje intravenskom infuzijom tijekom 30 minuta.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Caelyx se ne smije primjenjivati za liječenje Kaposijevog sarkoma povezanog s AIDS-om koji se može učinkovito liječiti lokalnom terapijom ili sistemskim alfa-interferonom.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

S obzirom na razlike u farmakokinetičkom profilu i rasporedu doziranja, Caelyx se ne smije naizmjenično primjenjivati s drugim oblicima doksorubicinklorida.

Kardiotoksičnost

Preporučuje se rutinsko ponavljanje EKG pregleda u svih bolesnika koji primaju Caelyx. Prolazne promjene u EKG nalazu, kao što su izravnavanje T-vala, depresija S-T segmenta i benigne aritmije, ne smatraju se obaveznim indikacijama za prekid liječenja Caelyxom. Međutim, skraćenje QRS kompleksa smatra se indikativnijim za srčanu toksičnost. Nastupi li ova promjena, potrebno je razmotriti primjenu biopsije endomiokarda, pretrage koja će definitivno potvrditi radi li se o antraciklinskom oštećenju miokarda.

Postupci procjene i praćenja srčanih funkcija koji su specifičniji od EKG-a su ehokardiografsko mjerenje ejekcijske frakcije lijeve klijetke ili, po mogućnosti, višekanalna angiografija (MUGA). Ovi se postupci moraju rutinski primijeniti prije početka liječenja Caelyxom i redovito ponavljati tijekom liječenja. Procjena funkcije lijeve klijetke smatra se obvezatnom prije svake primjene Caelyxa koja premašuje doživotnu kumulativnu dozu antraciklina od 450 mg/m2.

Gore spomenute pretrage i postupci praćenja rada srca tijekom liječenja antraciklinima primjenjuju se sljedećim redoslijedom: EKG pregled, mjerenje ejekcijske frakcije lijeve klijetke, biopsija endomiokarda. Ako rezultat neke pretrage pokaže moguće oštećenje srca povezano s liječenjem Caelyxom, potrebno je pažljivo procijeniti korist od nastavka liječenja u odnosu na rizik od oštećenja miokarda.

U bolesnika sa srčanom bolešću kojima je potrebno liječenje, primijenite Caelyx samo kada je korist od liječenja veća od rizika za bolesnika.

Budite oprezni kod bolesnika s oštećenom srčanom funkcijom koji primaju Caelyx.

U slučaju sumnje na kardiomiopatiju, npr. kad je ejekcijska frakcija lijeve klijetke znatno smanjena u odnosu na vrijednosti prije liječenja i/ili je niža od prognostički važne vrijednosti (npr., < 45%), moguće je razmotriti biopsiju endomiokarda, a korist od nastavka liječenja mora se pažljivo procijeniti u odnosu na rizik od razvoja ireverzibilnog srčanog oštećenja.

Kongestivno zatajenje srca zbog kardiomiopatije može nastupiti iznenada, bez prethodnih promjena u EKG-u, a može se pojaviti i nekoliko tjedana nakon prekida liječenja.

Potreban je oprez u bolesnika koji su primali druge antracikline. Ukupna doza doksorubicinklorida uključuje i svako prethodno (ili istovremeno) liječenje kardiotoksičnim spojevima, kao što su drugi antraciklini/antrakinoni ili npr., 5-fluorouracil. Kardiotoksičnost može nastati i pri kumulativnim dozama antraciklina manjim od 450 mg/m2 u bolesnika koji su prethodno prošli zračenje sredoprsja ili onih koji istovremeno primaju ciklofosfamid.

Kardiološki sigurnosni profil kod preporučenog rasporeda doziranja za karcinom dojke i karcinom jajnika (50 mg/m2) sličan je sigurnosnom profilu doze od 20 mg/m2 u bolesnika s Kaposijevim sarkomom povezanim s AIDS-om (vidjeti dio 4.8).

Mijelosupresija

Mnogi bolesnici koji se liječe Caelyxom na početku liječenja imaju mijelosupresiju zbog čimbenika kao što su postojeća infekcija HIV-om ili brojni lijekovi koje uzimaju istovremeno ili su ih prije uzimali, ili tumori koji zahvaćaju koštanu srž. U pivotalnom kliničkom ispitivanju u bolesnica s karcinomom jajnika liječenih dozom od 50 mg/m2 mijelosupresija je općenito bila blaga do umjerena, reverzibilna i nije bila povezana s epizodama neutropenijske infekcije ili sepse. Štoviše, u kontroliranom kliničkom ispitivanju Caelyxa u usporedbi s topotekanom, incidencija sepse povezane s liječenjem bila je znatno manja u bolesnica s karcinomom jajnika liječenih Caelyxom nego u skupini liječenoj topotekanom. Slično niska incidencija mijelosupresije nađena je u bolesnica s metastatskim karcinomom dojke koje su primale Caelyx kao prvu liniju u kliničkom ispitivanju. Za razliku od iskustva u bolesnica s karcinomom dojke ili karcinomom jajnika, čini se da je mijelosupresija nuspojava koja ograničava dozu u bolesnika s Kaposijevim sarkomom povezanim s AIDS-om (vidjeti

dio 4.8). Zbog moguće supresije koštane srži, za vrijeme trajanja liječenja Caelyxom potrebne su česte kontrole krvne slike, a obavezno prije primjene svake doze Caelyxa.

Trajna teška mijelosupresija može dovesti do superinfekcije ili krvarenja.

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima kod bolesnika s Kaposijevim sarkomom povezanim s AIDS- om u usporedbi s protokolom bleomicin/vinkristin, oportunističke infekcije bile su prividno češće za vrijeme liječenja Caelyxom. Bolesnici i liječnici moraju biti svjesni ove povećane incidencije i prema potrebi poduzeti odgovarajuće korake.

Sekundarne hematološke zloćudne bolesti

Kao i kod drugih antineoplastičkih sredstava koji izazivaju oštećenje DNK, u bolesnika koji su istovremeno bili liječeni doksorubicinom zabilježene su sekundarne akutne mijeloidne leukemije i mijelodisplazije. Stoga svaki bolesnik koji se liječi doksorubicinom treba biti pod hematološkim nadzorom.

Sekundarne neoplazme u ustima

Vrlo su rijetko prijavljeni slučajevi sekundarnog karcinoma usta u bolesnika koji su dugotrajno (duže od jedne godine) izloženi Caelyxu ili u onih koji primaju ukupnu dozu Caelyxa veću od 720 mg/m2. Slučajevi sekundarnog karcinoma usta bili su dijagnosticirani i tijekom liječenja Caelyxom, kao i do 6 godina nakon posljednje doze. Bolesnici se moraju pregledavati u redovitim intervalima na prisutnost ulceracija u ustima ili bilo koje nelagode u ustima koja bi mogla ukazivati na sekundarni karcinom usta.

Reakcije povezane s infuzijom

Nakon početka infuzije Caelyxa, u roku od nekoliko minuta mogu nastupiti ozbiljne, po nekad po život opasne reakcije na infuziju, nalik alergijskim ili anafilaktoidnim reakcijama, uz simptome koji uključuju astmu, napade crvenila, urtikariju, bolove u prsištu, vrućicu, hipertenziju, tahikardiju, svrbež, znojenje, nedostatak daha, edem lica, zimice, bolove u leđima, stezanje u prsištu i grlu i/ili hipotenziju. Vrlo rijetko primijećene su i konvulzije povezane s reakcijama na infuziju (vidjeti

dio 4.8). Privremeni prekid infuzije obično dovodi do povlačenja ovih simptoma bez daljnjeg liječenja. Međutim, pri ruci treba imati lijekove za hitno liječenje ovih simptoma (npr. antihistaminike, kortikosteroide, adrenalin i antikonvulzive), kao i opremu za pružanje hitne pomoći. U većine bolesnika liječenje se može nastaviti nakon što se svi simptomi povuku bez ponavljanja. Reakcije na infuziju rijetko se ponavljaju nakon prvog ciklusa liječenja. U svrhu smanjenja rizika za reakciju na infuziju, početnu dozu treba primijeniti brzinom koja nije veća od 1 mg u minuti (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici s dijabetesom

Imajte na umu da svaka bočica Caelyxa sadrži saharozu i da se doza primjenjuje u 5%-tnoj (50 mg/ml) otopini glukoze za infuziju.

Za česte nuspojave zbog kojih je potrebno prilagoditi dozu ili prekinuti primjenu, vidjeti dio 4.8.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena formalna ispitivanja interakcija drugih lijekova s Caelyxom, iako su provedena kombinirana ispitivanja faze II s konvencionalnim kemoterapijskim sredstvima u bolesnica sa zloćudnim ginekološkim bolestima. Budite oprezni kod istovremene primjene lijekova za koje se zna da ulaze u interakciju sa standardnim doksorubicinkloridom. Caelyx, kao i drugi pripravci doksorubicinklorida, mogu pojačati toksičnost drugih antitumorskih terapija. Za vrijeme kliničkih ispitivanja u bolesnica sa solidnim tumorima (uključujući karcinom dojke i jajnika), koje su istovremeno primale ciklofosfamid ili taksane, nisu primijećeni nikakvi dodatni znakovi toksičnosti. U bolesnika s AIDS-om, pogoršanje hemoragijskog cistitisa izazvanog ciklofosfamidom i pojačanje hepatotoksičnosti 6-merkaptopurina zabilježeni su uz primjenu standardnog doksorubicinklorida. Potreban je oprez pri istovremenoj primjeni drugih citotoksičnih sredstava, osobito onih mijelotoksičnih..

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Postoji sumnja da doksorubicinklorid uzrokuje ozbiljne urođene mane kad se primjenjuje tijekom trudnoće. Stoga se Caelyx ne smije primjenjivati za vrijeme trudnoće osim ako ne postoji jasna potreba.

Žene reproduktivne dobi

Ženama u reproduktivnoj dobi potrebno je savjetovati izbjegavanje trudnoće dok one ili njihov muški partner primaju Caelyx te tijekom šest mjeseci nakon prestanka terapije Caelyxa (vidjeti dio 5.3).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se Caelyx u majčino mlijeko. Zbog toga što se mnogi lijekovi, uključujući antracikline, izlučuju u majčino mlijeko i zbog mogućnosti ozbiljnih nuspojava u dojene djece, majke moraju prekinuti dojenje prije početka liječenja Caelyxom. Ženama s HIV infekcijom liječnici preporučuju da ne doje svoju djecu ni u kojim okolnostima, kako bi izbjegle prijenos HIV-a.

Plodnost

Učinak doksorubicinklorida na plodnost u ljudi nije procijenjena (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Caelyx ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, u do sada provedenim kliničkim ispitivanjima omaglica i pospanost nisu bile često povezane (< 5%) s primjenom lijeka Caelyx. Bolesnici koji pate od ovih simptoma moraju izbjegavati upravljanje vozilima i rad sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće zabilježena nuspojava u kliničkim ispitivanjima u bolesnica s karcinomom dojke/jajnika (50 mg/m2 svaka 4 tjedna) bila je palmarno-plantarna eritrodizestezija (PPE). Zabilježena je ukupna incidencija PPE od 44,0% - 46,1%. PPE je većinom bio blag, s time da su teški slučajevi (stupanj 3) zabilježeni u 17% - 19,5%. Zabilježena incidencija životno opasnih slučajeva (stupanj 4) bila je < 1%. PPE je manje često prouzročio trajni prekid liječenja (3,7% - 7,0%). PPE karakteriziraju bolne, makularne erupcije po koži. U bolesnica s ovom nuspojavom, ona općenito nastane nakon dva ili tri ciklusa liječenja. Poboljšanje obično nastupi u roku od jednog do dva tjedna, a u nekim slučajevima može biti potrebno i do 4 tjedna ili dulje do potpunog povlačenja. Za profilaksu i liječenje PPE primjenjivani su piridoksin u dozi od 50 - 150 mg na dan i kortikosteroidi, međutim, ova liječenja

nisu ocjenjivana u ispitivanjima faze III. Druge metode sprječavanja i liječenja PPE uključuju hlađenje šaka i stopala izlaganjem hladnoj vodi (namakanje, kupke ili plivanje), izbjegavanje pretjerane topline/vruće vode i nepokrivanje (ne nositi čarape, rukavice ili uske cipele). Čini se da je PPE primarno povezan s rasporedom doza i može se ublažiti produljenjem intervala između doza za 1 -

2 tjedna (vidjeti dio 4.2). Međutim, ova reakcija u nekih bolesnika može biti teška i onesposobljavajuća te može zahtijevati prekid liječenja. Stomatitis/mukozitis i mučnina također su često uočavani u populacije bolesnica s karcinomom dojke/jajnika, dok je u programu liječenja Kaposijevog sarkoma povezanog s AIDS-om (20 mg/m2 svaka 2 tjedna) mijelosupresija (većinom leukopenija) bila najčešća nuspojava (vidi Karposijev sarkom povezan s AIDS-om). PPE je bio uočen u 16% bolesnika s multiplim mijelomom liječenih kombinacijom lijekova Caelyx i bortezomib. PPE 3. stupnja bio je uočen u 5% bolesnika. Nije bilo 4. stupnja PPE. Najčešće zabilježene nuspojave (povezane s lijekom koje se javljaju za vrijeme liječenja) u kombiniranoj terapiji (Caelyx + bortezomib) bile su mučnina (40%), proljev (35%), neutropenija (33%), trombocitopenija (29%), povraćanje (28%), umor (27%) i zatvor (22%).

Program liječenja karcinoma dojke

U kliničkom ispitivanju faze III (I97-328), 509 bolesnica s uznapredovalim karcinomom dojke koje prethodno nisu primale kemoterapiju zbog metastatske bolesti bile su liječene Caelyxom (n=254) u

dozi od 50 mg/m2 svaka 4 tjedna ili doksorubicinom (n=255) u dozi od 60 mg/m2 svaka 3 tjedna. Sljedeće su nuspojave bile učestalije s doksorubicinom nego s Caelyxom: mučnina (53% naspram 37%; stupanj 3/4 5% naspram 3%), povraćanje (31% naspram 19%; stupanj 3/4 4% naspram manje od 1%), bilo kakva alopecija (66% naspram 20%), izražena alopecija (54% naspram 7%), i neutropenija (10% naspram 4%; stupanj 3/4 8% naspram 2%).

Mukozitis (23% naspram 13%; stupanj 3/4 4% naspram 2%) i stomatitis (22% naspram 15%; stupanj 3/4 5% naspram 2%) bili su češći uz Caelyx nego uz doksorubicin. Prosječno trajanje najčešćih teških (stupanj 3/4) promjena u obje skupine bilo je 30 dana ili kraće. Vidjeti tablicu 5 za potpuni popis nuspojava zabilježenih u bolesnika liječenih Caelyxom.

Incidencija životno opasnih (stupanj 4) hematoloških posljedica bila je < 1,0%, a sepsa je zabilježena u 1% bolesnika. Potpora čimbenikom rasta bila je neophodna u 5,1% bolesnika, a potpora transfuzijom za 5,5% (vidjeti dio 4.2).

Učestalost klinički značajnih laboratorijskih poremećaja (stupanj 3 i 4) u ovoj skupini bila je niska, uz povišeni ukupni bilirubin uočen u 2,4%, AST u 1,6% i ALT u < 1% bolesnika. Nisu uočena klinički značajna povećanja kreatinina u serumu.

Tablica 5. Nuspojave povezane s liječenjem, uočene u kliničkim ispitivanjima karcinoma dojke (50 mg/m2 svaka 4 tjedna) (bolesnice liječene Caelyxom) po stupnju težine, MedDRA klasifikaciji organskih sustava i MedDRA izrazu

vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100)

CIOMS III

Nuspojave prema

Karcinom dojke

Karcinom dojke

Karcinom dojke

organskom sustavu

svi stupnjevi težine

n=404

 

n=254

n=254

(1-5%)

 

( 5%)

( 5% )

prethodno nezabilježeni

 

 

 

u kliničkim ispitivanjima

Infekcije i infestacije

 

 

 

Često

faringitis

 

folikulitis, gljivična

 

 

 

infekcija, groznica na

 

 

 

usnama (neherpetična),

 

 

 

infekcija gornjih dišnih

 

 

 

puteva

Manje često

 

faringitis

 

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

 

Često

leukopenija, anemija,

leukopenija, anemija

trombocitopenija

 

neutropenija,

 

 

 

trombocitopenija

 

 

Manje često

 

neutropenija

 

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

 

Vrlo često

anoreksija

 

 

Često

 

anoreksija

 

Poremećaji živčanog sustava

 

 

Često

parestezija

parestezija

periferna neuropatija

Manje često

somnolencija

 

 

Poremećaji oka

 

 

 

Često

 

 

suzenje, zamagljen vid

Srčani poremećaji

 

 

 

Često

 

 

ventrikularna aritmija

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Često

 

 

epistaksa

Poremećaji probavnog sustava

 

 

Vrlo često

mučnina, stomatitis,

 

 

 

povraćanje

 

 

Često

bolovi u trbuhu,

bolovi u trbuhu, proljev,

bol u ustima

 

konstipacija, proljev,

mučnina, stomatitis

 

 

dispepsija, ulceracije u

 

 

 

ustima

 

 

Manje često

 

ulceracije u ustima,

 

 

 

zatvor, povraćanje

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

 

 

 

 

Vrlo često

PPE*, alopecija, osip

PPE*

 

Često

suha koža, promjene

osip

bulozna erupcija,

 

boje kože, poremećaj

 

dermatitis, eritematozni

 

pigmentacije, eritem

 

osip, poremećaj noktiju,

Manje često

 

poremećaj pigmentacije,

ljuskava koža

 

 

 

 

eritem

 

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

Često

 

 

grčevi u nogama, bolovi

 

 

 

u kostima, mišićno-

 

 

 

koštana bol

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

 

 

Često

 

 

bol u dojkama

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

Vrlo često

astenija, umor,

 

 

 

nespecificirani

 

 

 

mukozitis

 

 

 

 

 

 

Često

slabost, vrućica, bol

astenija, nespecificirani

edem, edem nogu.

 

 

mukozitis

 

 

 

 

 

Manje često

 

umor, slabost, bol

 

*palmarno-plantarna eritrodizestezija (sindrom šake i stopala).

Program liječenja karcinoma jajnika

512 bolesnica s karcinomom jajnika (podskupina od 876 bolesnica sa solidnim tumorom) primalo je Caelyx u dozi od 50 mg/m2 u kliničkim ispitivanjima. Vidjeti tablicu 6 zbog nuspojava uočenih u bolesnica liječenih Caelyxom.

Tablica 6 Nuspojave povezane s liječenjem uočene u kliničkim ispitivanjima karcinoma jajnika (50 mg/m2 svaka 4 tjedna) (bolesnice liječene Caelyxom) po stupnju težine, MedDRA klasifikaciji organskih sustava i MedDRA izrazu

Vrlo često (≥ 1/10); Često (≥ 1/100, < 1/10); Manje često (≥ 1/1000, < 1/100)

CIOMS III

Nuspojave po

Karcinom jajnika

Karcinom jajnika

Karcinom jajnika

organskim

svi stupnjevi težine

n=512

sustavima

n=512

n=512

(1-5%)

 

( 5% )

( 5%)

 

Infekcije i infestacije

Često

faringitis

 

infekcija, oralna

 

 

 

monilijaza, herpes

 

 

 

zoster, infekcija

Manje često

 

faringitis

mokraćnih puteva

 

 

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

 

Vrlo često

leukopenija, anemija,

neutropenija

 

 

neutropenija,

 

 

 

trombocitopenija

 

 

Često

 

leukopenija, anemija,

hipokromna anemija

 

 

trombocitopenija

 

Poremećaji imunološkog sustava

 

 

Često

 

 

alergijske reakcije

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

 

Vrlo često

anoreksija

 

 

Često

 

 

dehidracija, kaheksija

Manje često

 

anoreksija

 

Psihijatrijski poremećaji

 

 

Često

 

 

tjeskoba, depresija,

 

 

 

nesanica

Poremećaji živčanog sustava

 

 

Često

parestezija,

 

glavobolja, omaglica,

 

somnolencija

 

neuropatija, hipertonija

Manje često

 

parestezija, somnolencija

 

Poremećaji oka

 

 

 

Često

 

 

konjunktivitis

Srčani poremećaji

 

 

 

 

 

 

 

Često

 

 

kardiovaskularni

 

 

 

poremećaj

Krvožilni poremećaji

 

 

 

Često

 

 

vazodilatacija

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

 

Često

 

 

dispneja, učestalo

 

 

 

kašljanje

Poremećaji probavnog sustava

 

 

Vrlo često

konstipacija, proljev,

 

 

 

mučnina, stomatitis,

 

 

 

povraćanje

 

 

Često

bolovi u trbuhu,

mučnina, stomatitis,

ulceracije u ustima,

 

dispepsija, ulceracije u

povraćanje, bolovi u

ezofagitis, mučnina i

 

ustima

trbuhu, proljev

povraćanje, gastritis,

 

 

 

disfagija, suha usta,

 

 

 

nadutost, gingivitis,

 

 

 

promjene okusa

Manje često

 

konstipacija, dispepsija,

 

 

 

ulceracije u ustima

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Vrlo često

PPE*, alopecija, osip

PPE*

 

Često

suha koža, promjene

alopecija, osip

vezikulobulozni osip,

 

boje kože

 

pruritus, eksfolijativni

 

 

 

dermatitis, kožni

 

 

 

poremećaj,

 

 

 

makulopapularni osip,

 

 

 

znojenje, akne, kožni

 

 

 

ulkus

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

Često

 

 

križobolja, mialgija

Poremećaji bubrega i mokraćnih puteva

 

 

Često

 

 

dizurija

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

 

 

Često

 

 

vaginitis

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

Vrlo često

astenija, poremećaj

 

 

 

sluznica

 

 

Često

vrućica, bol

astenija, poremećaj

zimice, bolovi u prsištu,

 

 

sluznica, bol

malaksalost, periferni

 

 

 

edemi

Manje često

 

vrućica

 

Pretrage

 

 

 

Često

 

 

smanjenje tjelesne

 

 

 

težine

 

 

 

 

*palmarno-plantarna eritrodizestezija (sindrom šaka-stopalo).

Mijelosupresija je uglavnom bila blaga do umjerena i lako liječiva. Sepsa povezana s leukopenijom nije bila česta (< 1%). Potpora čimbenikom rasta nije bila često potrebna (< 5%), dok je potpora transfuzijom bila potrebna u približno 15% bolesnica (vidjeti dio 4.2).

U podskupini od 410 bolesnica s karcinomom jajnika, klinički značajni laboratorijski poremećaji koji su se javili u kliničkim ispitivanjima lijeka Caelyx uključivali su povećanje ukupnog bilirubina (obično u bolesnica s metastazama u jetri) (5%) i razine kreatinina u serumu (5%). Povećanje razine AST bilo je manje često (< 1%).

Bolesnice sa solidnim tumorima: u većoj kohorti od 929 bolesnica sa solidnim tumorima (uključujući karcinom dojke i karcinom jajnika), pretežno liječenih dozom od 50 mg/m2 svaka 4 tjedna, sigurnosni profil i incidencija nuspojava bile su usporedive s onima u bolesnica liječenih u pivotalnim ispitivanjima karcinoma dojke i karcinoma jajnika.

Program liječenja multiplog mijeloma

U kliničkom ispitivanju faze III, od 646 bolesnika s multiplim mijelomom koji su prethodno primili najmanje jednu liniju terapije, 318 bolesnika liječeno je kombiniranom terapijom Caelyxa u dozi od 30 mg/m2 u obliku jednosatne intravenske infuzije primijenjene 4. dan nakon bortezomiba koji se primjenjivao u dozi od 1,3 mg/m² 1., 4., 8. i 11. dana svaka tri tjedna, ili monoterapijom bortezomiba. Vidjeti tablicu 7 za nuspojave uočene u ≥ 5% bolesnika liječenih kombiniranom terapijom lijekovima Caelyx i bortezomib.

Neutropenija, trombocitopenija i anemija bile su najčešće hematološke nuspojave kako uz kombinirano liječenje Caelyxom i bortezomibom, tako i uz monoterapiju bortezomibom. Incidencija neutropenije 3. i 4. stupnja bila je veća u skupini liječenoj kombiniranom terapijom nego u skupini koja je primala monoterapiju (28% naspram 14%). Incidencija trombocitopenije 3. i 4. stupnja bila je

veća u skupini liječenoj kombinacijom lijekova nego u skupini koja je primala monoterapiju (22% naspram 14%). Incidencija anemije bila je slična u obje skupine (7% naspram 5%).

Stomatitis je bio češći u skupini s kombiniranim liječenjem (16%) nego u skupini koja je primala monoterapiju (3%), a težina stomatitisa je u većini slučajeva bila 2. stupnja ili manja. Stomatitis 3. stupnja zabilježen je u 2% bolesnika u skupini koja je primala kombiniranu terapiju. Nije bio zabilježen niti jedan slučaj stomatitisa 4. stupnja.

Mučnina i povraćanje bili su češći u skupini koja je primala kombiniranu terapiju (40% i 28%) nego u skupini koja je primala monoterapiju (32% i 15%) i bili su uglavnom 1. i 2. stupnja težine.

Liječenje s jednim ili oba lijeka moralo se prekinuti zbog nuspojava u 38% bolesnika. Česte nuspojave, koje su dovele do prekida liječenja bortezomibom i Caelyxom, uključivale su PPE, neuralgiju, perifernu neuropatiju, perifernu senzornu neuropatiju, trombocitopeniju, smanjenu ejekcijsku frakciju i umor.

Tablica 7. Nuspojave povezane s liječenjem multiplog mijeloma u kliničkim ispitivanjima (Caelyx 30 mg/m2 u kombinaciji s bortezomibom svaka 3 tjedna)po stupnju težine, MedDRA klasifikaciji organskih sustava i MedDRA izrazu

Vrlo često (≥ 1/10); Često (≥ 1/100, < 1/10); Manje često (≥ 1/1000, < 1/100)

CIOMS III

Nuspojave po

Svi stupnjevi težine

Stupanj 3/4**

Svi stupnjevi težine

organskim sustavima

n=318

n=318

n=318

 

( 5%)

( 5% )

(1-5%)

 

 

 

 

Infekcije i infestacije

 

 

 

Često

herpes simpleks, herpes

herpes zoster

pneumonija,

 

zoster

 

nazofaringitis, infekcija

 

 

 

gornjih dišnih puteva,

 

 

 

oralna kandidijaza

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

 

Vrlo često

anemija, neutropenija,

neutropenija,

 

 

trombocitopenija

trombocitopenija

 

Često

leukopenija

anemija, leukopenija

febrilna neutropenija,

 

 

 

limfopenija

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

 

Vrlo često

anoreksija

 

 

Često

smanjen apetit

anoreksija

dehidracija,

 

 

 

hipokalijemija,

 

 

 

hiperkalijemija,

 

 

 

hipomagnezijemija,

 

 

 

hiponatrijemija,

 

 

 

hipokalcemija

Manje često

 

smanjen apetit

 

Psihijatrijski poremećaji

 

 

 

 

 

 

Često

nesanica

 

tjeskoba

 

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

 

Vrlo često

periferna senzorna

 

 

 

neuropatija, neuralgija,

 

 

 

glavobolja

 

 

 

 

 

 

Često

periferna neuropatija,

 

neuralgija, periferna

letargija, hipoestezija,

 

neuropatija, parestezija,

 

neuropatija,

sinkopa, disestezija

 

polineuropatija,

 

neuropatija

 

 

omaglica, dizgeuzija

 

 

 

Manje često

 

 

glavobolja, periferna

 

 

 

 

senzorna

 

 

 

 

neuropatija,

 

 

 

 

parestezija,

 

 

 

 

omaglica

 

Poremećaji oka

 

 

 

 

Često

 

 

 

konjunktivitis

Krvožilni poremećaji

 

 

 

 

Često

 

 

 

hipotenzija, ortostatska

 

 

 

 

hipotenzija, napadi

 

 

 

 

crvenila, hipertenzija,

 

 

 

 

flebitis

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

 

 

Često

dispneja

 

 

kašalj, epistaksa, dispneja

 

 

 

 

pri naporu

 

 

 

 

 

Manje često

 

 

dispneja

 

Poremećaji probavnog sustava

 

 

 

Vrlo često

mučnina, proljev,

 

 

 

 

povraćanje, konstipacija,

 

 

 

 

stomatitis

 

 

 

Često

bolovi u trbuhu,

 

mučnina, proljev,

bolovi u gornjem dijelu

 

 

dispepsija

 

povraćanje,

trbuha, ulceracije u ustima,

 

 

 

stomatitis

suha usta, disfagija,

 

 

 

 

aftozni stomatitis

Manje često

 

 

konstipacija, bolovi

 

 

 

 

u trbuhu, dispepsija

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

 

Vrlo često

PPE*, osip

 

 

 

Često

suha koža

 

PPE*

pruritus, papularni osip,

 

 

 

 

alergijski dermatitis,

 

 

 

 

eritem, hiperpigmentacija

 

 

 

 

kože, petehije, alopecija,

 

 

 

 

erupcija izazvana lijekom

Manje često

 

 

osip

 

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

Često

bol u ekstremitetima

 

 

artralgija, mialgija, spazmi

 

 

 

 

mišića, mišićna slabost,

 

 

 

 

mišićno-koštana bol,

 

 

 

 

mišićno-koštana bol u

 

 

 

 

prsištu

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

 

 

 

 

 

 

 

 

Često

 

 

 

eritem skrotuma

 

 

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često

astenija, umor, pireksija

 

 

Često

 

astenija, umor

periferni edemi, zimice,

 

 

 

bolest slična gripi,

 

 

 

malaksalost, hipertermija

Manje često

 

pireksija

 

 

 

 

 

Pretrage

 

 

 

Često

snižena tjelesna težina

 

povišena aspartat

 

 

 

aminotransferaza,

 

 

 

smanjena ejekcijska

 

 

 

frakcija, povišen kreatinin

 

 

 

u krvi, povišena alanin

 

 

 

aminotransferaza

*Palmarno-plantarna eritrodizestezija (sindrom šaka-stopalo).

**Nuspojave 3./4. stupnja temelje se na uvjetima za nuspojave svih stupnjeva težine uz ukupnu incidenciju ≥ 5% (vidjeti popis nuspojava u prvom stupcu).

Program liječenja Kaposijevog sarkoma povezanog s AIDS-om

Klinička ispitivanja u bolesnika s Kaposijevim sarkomom povezanim s AIDS-om liječenih dozom od 20 mg/m2 Caelyxa pokazuju da je mijelosupresija bila najčešća nuspojava koja se smatra povezanom s Caelyxom i koja se javljala vrlo često (u približno jedne polovice bolesnika).

Leukopenija je najčešća nuspojava Caelyxa u ove populacije; primijećene su i neutropenija, anemija i trombocitopenija. Ovi se učinci mogu javiti na početku liječenja. Zbog hematološke toksičnosti može biti potrebno smanjiti dozu ili prekinuti ili odgoditi terapiju. Privremeno prekinite liječenje bolesnika Caelyxom kad im je ANC < 1.000/mm3 i/ili broj trombocita < 50.000/mm3. U sljedećim se ciklusima može istovremeno dati G-CSF (ili GM-CSF) kako bi se poboljšala krvna slika kad je ANC

< 1.000/mm3. Hematološka toksičnost teža je kod bolesnika s Kaposijevim sarkomom povezanim s AIDS-om nego kod bolesnica s karcinomom jajnika (vidjeti gore dio za bolesnice s karcinomom jajnika).

Nuspojave dišnog sustava bile su česte u kliničkim ispitivanjima Caelyxa i mogu biti povezane s oportunističkim infekcijama u populacije s AIDS-om. Oportunističke infekcije znaju se javiti u bolesnika s Kaposijevim sarkomom nakon primjene Caelyxa, a često se opaze u bolesnika s imunodeficijencijom prouzročenom HIV-om. Najčešće oportunističke infekcije u kliničkim ispitivanjima bile su kandidijaza, infekcija citomegalovirusom, herpes simpleks infekcija, upala pluća prouzročena Pneumocystis carinii i infekcija Mycobacterium avium kompleksom.

Tablica 8. Nuspojave primijećene u bolesnika s Kaposijevim sarkomom povezanim s AIDS- om prema kategorijama učestalosti po CIOMS III

vrlo često (> 1/10); često (> 1/100, < 1/10); manje često (> 1/1000, < 1/100)

Infekcije i infestacije

često

oralna monilijaza

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

vrlo često

neutropenija, anemija, leukopenija

često

trombocitopenija

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

često

anoreksija

Psihijatrijski poremećaji

 

manje često

konfuzija

Poremećaji živčanog sustava

 

često

omaglica

 

 

manje često

parestezija

Poremećaji oka

 

često

retinitis

Krvožilni poremećaji

 

često

vazodilatacija

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

često

dispneja

Poremećaji probavnog sustava

 

vrlo često

mučnina

često

proljev, stomatitis, povraćanje, ulceracije u

 

ustima, bolovi u trbuhu, glositis, konstipacija,

 

mučnina i povraćanje

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

često

alopecija, osip

manje često

palmarno-plantarna eritrodizestezija (PPE)

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

često

astenija, vrućica, akutne reakcije povezane s

 

infuzijom

Pretrage

 

često

smanjenje tjelesne težine

Druge manje česte (< 5%) nuspojave bile su reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaktičku reakciju. Nakon stavljanja lijeka u promet, u ove je populacije rijetko bila uočena bulozna erupcija.

Klinički značajni laboratorijski poremećaji bili su česti ( 5%), uključujući povećanje razine alkalne fosfataze, AST i bilirubina za koje se vjeruje da je povezano s osnovnom bolešću, a ne Caelyxom. Smanjenje hemoglobina i trombocita zabilježeno je manje često (< 5%). Sepsa povezana s leukopenijom rijetko je bila primijećena (< 1%). Neke od ovih abnormalnosti mogu biti povezane s osnovnom infekcijom HIV-om, a ne s Caelyxom.

Svi bolesnici

Tijekom liječenja Caelyxom, u 100 od 929 bolesnika (10,8%) sa solidnim tumorima prijavljene su reakcije povezane s infuzijom definirane u skladu sa sljedećim Costart izrazima: alergijska reakcija, anafilaktoidna reakcija, astma, edem lica, hipotenzija, vazodilatacija, urtikarija, križobolja, bol u prsištu, zimice, vrućica, hipertenzija, tahikardija, dispepsija, mučnina, vrtoglavica, dispneja, faringitis, osip, svrbež, znojenje, reakcije na mjestu primjene injekcije i interakcije s lijekovima. Trajni prekid liječenja nije bio čest, zabilježene učestalosti od samo 2%. Slična incidencija reakcija na infuziju (12,4%) i prekida liječenja (1,5%) primijećena je u programu liječenja karcinoma dojke. U bolesnika s multiplim mijelomom koji su primali Caelyx i bortezomib, reakcije povezane s infuzijom zabilježene su s učestalošću od 3%. U bolesnika s Kaposijevim sarkomom povezanim s AIDS-om, reakcije povezane s infuzijom bile su obilježene napadima crvenila, nedostatkom daha, edemom lica, glavoboljom, zimicama, bolom u leđima, stezanjem u prsištu i grlu i/ili hipotenzijom, s očekivanom učestalošću od 5% do 10%. Vrlo su rijetko su bile uočene konvulzije povezane s reakcijom na infuziju. U svih bolesnika reakcije povezane s infuzijom prvenstveno su se pojavile tijekom prve infuzije. Privremenim prekidom infuzije ovi simptomi obično nestanu bez dodatne terapije. U gotovo svih bolesnika liječenje Caelyxom može se nastaviti nakon što se svi simptomi povuku, bez ponovne pojave. Reakcije na infuziju rijetko se ponavljaju nakon prvog ciklusa liječenja Caelyxom (vidjeti

dio 4.2).

U bolesnika liječenih Caelyxom zabilježena je mijelosupresija praćena anemijom, trombocitopenijom, leukopenijom i, rijetko, febrilnom neutropenijom.

Stomatitis je bio uočen u bolesnika koji su primali kontinuiranu infuziju konvencionalnog doksorubicinklorida i bio je čest u bolesnika koji su primali Caelyx. To nije spriječilo dovršavanje

liječenja u tih bolesnika i obično nije bilo potrebno smanjivati dozu, osim ako zbog stomatitisa bolesnik nije mogao jesti. U tom se slučaju razmak između doza može produljiti za 1 - 2 tjedna ili se može smanjiti doza (vidjeti dio 4.2).

Povećana incidencija kongestivnog zatajenja srca povezana je s liječenjem doksorubicinom u doživotnim kumulativnim dozama > 450 mg/m2 ili pri nižim dozama u bolesnika s rizičnim čimbenicima za srčanu bolest. Biopsije endomiokarda u devet od deset bolesnika s Kaposijevim sarkomom povezanim s AIDS-om koji su primili kumulativnu dozu Caelyxa veću od 460 mg/m2 nisu pokazale prisutnost antraciklinom prouzročene kardiomiopatije. Preporučena doza Caelyxa za bolesnike s Kaposijevim sarkomom povezanim s AIDS-om iznosi 20 mg/m2 svaka dva do tri tjedna. Kumulativna doza pri kojoj bi kardiotoksičnost bila razlog za zabrinutost u ovih bolesnika s Kaposijevim sarkomom povezanim s AIDS-om (> 400 mg/m2) bila bi doza primljena u više od

20 ciklusa liječenja Caelyxom tijekom 40 do 60 tjedana.

Dodatno su učinjene biopsije endomiokarda u 8 bolesnika sa solidnim tumorima koji su primili kumulativne doze antraciklina od 509 mg/m2 – 1,680 mg/m2. Prema Billinghamovoj ljestvici bodovanja kardiotoksičnost je bila stupnja 0 – 1,5. Ovi stupnjevi odgovaraju stanju odsutnosti srčane toksičnosti ili blage srčane toksičnosti.

U pivotalnom ispitivanju faze III usporedbe s doksorubicinom, 58/509 (11,4%) randomiziranih ispitanika (10 liječenih Caelyxom u dozi od 50 mg/m2/svaka 4 tjedna nasuprot 48 liječenih doksorubicinom u dozi od 60 mg/m2/svaka 3 tjedna) ispunilo je za vrijeme liječenja ili praćenja kriterije za kardiotoksičnost definirane planom ispitivanja. Kardiotoksičnost je bila definirana kao smanjenje za 20 ili više bodova u odnosu na početno stanje ako je LVEF u mirovanju i dalje bio u normalnom rasponu, ili kao smanjenje za 10 ili više bodova ako je došlo do promjene LVEF (ispod donje granice normale). Niti jedan od 10 ispitanika liječenih Caelyxom koji su pokazivali znakove kardiotoksičnosti prema LVEF kriterijima, nije razvio znakove i simptome kroničnog zatajenja srca. Nasuprot tomu, 10 od 48 ispitanika liječenih doksorubicinom koji su pokazivali znakove kardiotoksičnosti prema LVEF kriterijima razvilo je i znakove i simptome kroničnog zatajenja srca.

U bolesnika sa solidnim tumorima, uključujući podskupinu bolesnica s karcinomom dojke ili jajnika, liječenih dozom od 50 mg/m2 po ciklusu uz doživotnu kumulativnu dozu antraciklina do

1532 mg/m2, incidencija klinički značajno poremećene srčane funkcije bila je niska. Od 418 bolesnika liječenih Caelyxom u dozi od 50 mg/m2 po ciklusu, kojima je na početku ispitivanja izmjerena ejekcijska frakcija lijeve klijetke (LVEF) i učinjeno najmanje jedno MUGA mjerenje tijekom praćenja, 88 bolesnika primilo je kumulativnu dozu antraciklina od > 400 mg/m2, što predstavlja razinu izloženosti povezanu s povećanim rizikom od kardiovaskularne toksičnosti kod konvencionalnog doksorubicina. Samo je 13 od ovih 88 bolesnika (15%) imalo najmanje jednu klinički značajnu promjenu u LVEF nalazu, koja je definirana kao vrijednost LVEF manja od 45% ili smanjenje LVEF za najmanje 20 bodova u odnosu na početno stanje. Nadalje, samo je u

jednog bolesnika (kumulativna doza antraciklina od 944 mg/m2) prekinuto ispitivano liječenje zbog kliničkih simptoma kongestivnog zatajenja srca.

Kao i s drugim antineoplastičkim lijekovima koji oštećuju DNK, u bolesnika koji su primili kombinirano liječenje doksorubicinom zabilježene su sekundarne akutne mijeloidne leukemije i mijelodisplazije. Stoga svaki bolesnik koji se liječi doksorubicinom treba biti pod hematološkim nadzorom.

Premda je lokalna nekroza nakon ekstravazacije bila vrlo rijetka, Caelyx se smatra iritansom. Ispitivanja na životinjama pokazuju da primjena doksorubicinklorida u liposomalnom obliku smanjuje mogućnost oštećenja zbog ekstravazacije. Ako se pojave bilo kakvi znakovi ili simptomi ekstravazacije (npr. bockanje, eritem), odmah prekinite infuziju i nastavite s primjenom lijeka kroz drugu venu. Primjena leda na mjesto ekstravazacije tijekom približno 30 minuta može pomoći u ublažavanju lokalne reakcije. Caelyx se ne smije davati intramuskularnim ili supkutanim putem.

Recidiv kožne reakcije zbog prethodne terapije zračenjem rijetko se javlja uz primjenu lijeka Caelyx.

Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet

Nuspojave identificirane nakon stavljanja lijeka Caelyx u promet opisane su u Tablici 9. Učestalosti su prikazane prema slijedećoj konvenciji:

Vrlo često

1/10

Često

1/100 i < 1/10

Manje često

1/1000 i < 1/100

Rijetko

1/10 000 < 1/1000

Vrlo rijetko

< 1/10 000 uključujući izolirane prijave

Tablica 9. Nuspojave identificirane nakon stavljanja lijeka Caelyx u promet

Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)

vrlo rijetko

sekundarna neoplazma u ustima1

Krvožilni poremećaji

 

manje često

venska tromboembolija, uključujući

 

tromboflebitis, vensku trombozu i plućnu

 

emboliju

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

vrlo rijetko

multiformni eritem, Stevens-Johnsononov

 

sindrom i toksična epidermalna nekroliza

1Slučajevi sekundarnog karcinoma u ustima bili su prijavljeni u bolesnika koji su dugotrajno (duže od jedne godine) izloženi Caelyxu ili u onih kod koji primaju ukupnu dozu Caelyxa veću od 720 mg/m2 (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Akutno predoziranje doksorubicinkloridom pogoršava toksične učinke mukozitisa, leukopenije i trombocitopenije. Liječenje akutnog predoziranja teško mijelosuprimiranih bolesnika sastoji se od hospitalizacije, antibiotika, transfuzija trombocita i granulocita i simptomatskog liječenja mukozitisa.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: citotoksični antibiotici (antraciklini i slični pripravci), ATK oznaka: L01DB01.

Mehanizam djelovanja

Djelatna tvar u Caelyxu je doksorubicinklorid, citotoksični antraciklinski antibiotik koji se dobiva iz Streptomyces peucetius var. caesius. Točan mehanizam antitumorskog djelovanja doksorubicina nije poznat. Općenito se vjeruje da je inhibicija sinteze DNK, RNK i sinteze bjelančevina odgovorna za većinu citotoksičnih učinaka. To je vjerojatno rezultat interkalacije antraciklina između susjednih parova baza u dvostrukoj uzvojnici DNK, čime se sprječava njihovo razdvajanje kod replikacije.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Randomizirano ispitivanje faze III u kojem je Caelyx uspoređivan s doksorubicinom u bolesnica s metastatskim karcinomom dojke dovršilo je 509 bolesnica. Cilj određen planom ispitivanja bio je pokazati neinferiornost Caelyxa u odnosu na doksorubicin te je i postignut, a omjer rizika (HR) za preživljenje bez napredovanja bolesti iznosio je 1,00 (95% CI za HR=0,82 – 1,22). Omjer rizika za preživljenje bez napredovanja bolesti pri liječenju, nakon prilagođivanja na prognostičke varijable bio

je u skladu s preživljenjem bez napredovanja bolesti u cjelokupne populacije uključene u ispitivanje (ITT populacija).

Primarna analiza kardiotoksičnosti pokazala je da je rizik od razvoja srčanog poremećaja kao posljedice kumulativne doze antraciklina bio značajno niži uz Caelyx nego doksorubicin (HR=3,16, p < 0,001). U kumulativnim dozama većima od 450 mg/m2 nije bilo srčanih poremećaja uz Caelyx.

Komparativno ispitivanje faze III u kojem je Caelyx uspoređivan s topotekanom u bolesnica s epitelnim karcinomom jajnika nakon neuspješne prve linije kemoterapije na bazi platine, dovršile su 474 bolesnice. Postojala je korist za opće preživljenje (OS) u bolesnica liječenih Caelyxom u odnosu na bolesnice liječene topotekanom, kako je pokazao omjer rizika (HR) od 1,216 (95% CI: 1,000; 1,478), p=0,050. Postotak preživljenja bolesnica koje su primale Caelyx na kraju 1. godine ispitivanja iznosio je 56,3%, na kraju 2. godine 34,7%, a na kraju 3. godine 20,2% u usporedbi s postotkom preživljenja od 54,0%, 23,6% odnosno 13,2% u bolesnica liječenih topotekanom.

U podskupini bolesnica koje su reagirale na platinu, razlika je bila veća: HR od 1,432 (95% CI: 1,066; 1,923), p=0,017. Postotci preživljenja bolesnica koje su primale Caelyx iznosili su 74,1% na kraju 1. godine, 51,2% na kraju 2. godine i 28,4% na kraju 3. godine u usporedbi s 66,2%, 31,0% i 17,5% u bolesnica liječenih topotekanom.

Liječenje je bilo slično u podskupini bolesnica otpornih na platinu: HR od 1,069 (95% CI: 0,823; 1,387), p=0,618. Postotci preživljenja bolesnica koje su primale Caelyx iznosili su 41,5% na kraju 1. godine, 21,1% na kraju 2. godine i 13,8% na kraju 3. godine u usporedbi s preživljenjem od 43,2%, 17,2% i 9,5% u bolesnica liječenih topotekanom.

Randomizirano, multicentrično ispitivanje faze III otvorenog tipa na usporednim skupinama kojim se uspoređivala djelotvornost i sigurnost primjene kombiniranog liječenja Caelyxom i bortezomibom s monoterapijom bortezomibom u bolesnika s multiplim mijelomom koji su prethodno primili barem 1 liniju liječenja i u kojih bolest nije napredovala za vrijeme liječenja antraciklinima, uključilo je 646 bolesnika. U bolesnika liječenih kombiniranom terapijom Caelyxa i bortezomiba nastupilo je značajno poboljšanje vremena do napredovanja bolesti (TTP) kao primarnog ishoda ispitivanja u usporedbi s bolesnicima liječenima monoterapijom bortezomibom, kao što je pokazalo smanjenje rizika (RR) za 35% (95% CI: 21-47%), p < 0,0001, na temelju 407 TTP događaja. Medijan za TTP iznosio je 6,9 mjeseci u bolesnika liječenih monoterapijom bortezomibom u usporedbi s 8,9 mjeseci u bolesnika liječenih kombinacijom Caelyxa i bortezomiba. Planom ispitivanja definirana privremena analiza (na temelju 249 TTP događaja) potaknula je prijevremeni prekid ispitivanja zbog djelotvornosti. Ova privremena analiza pokazala je smanjenje rizika za TTP od 45% (95% CI: 29-57%), p < 0,0001. Medijan za TTP iznosio je 6,5 mjeseci kod bolesnika liječenih monoterapijom bortezomibom u usporedbi s 9,3 mjeseca kod bolesnika liječenih kombinacijom Caelyxa i bortezomiba. Ovi rezultati, premda nisu konačni, čine završnu analizu određenu planom ispitivanja.

Konačna analiza za ukupno preživljenje (OS) napravljena nakon medijana praćenja u trajanju od 8,6 godina nije pokazala značajnu razliku u OS između dviju liječenih skupina. Medijan OS bio je

30,8 mjeseci (95% CI: 25,2-36,5 mjeseci) za bolesnike na monoterapiji bortezomibom i 33,0 mjeseci (95% CI: 28,9-37,1 mjeseci) za bolesnike na kombiniranom liječenju Caelyxom s bortezomibom.

5.2Farmakokinetička svojstva

Caelyx je pegilirani liposomalni oblik doksorubicinklorida koji se dugo zadržava u krvotoku. Na površini pegiliranih liposoma nalaze se umetnuti segmenti hidrofilnog polimera metoksipolietilen glikola (MPEG). Ove linearne skupine MPEG-a pružaju se s površine liposoma, stvarajući zaštitni omotač koji smanjuje interakcije između dvoslojne lipidne membrane i komponenata plazme. To omogućuje liposomima Caelyxa da dulje vrijeme cirkuliraju krvotokom. Pegilirani liposomi dovoljno su mali (prosječni promjer od približno 100 nm) da neoštećeni prođu (ekstravazacija) kroz krhke krvne žile koje opskrbljuju tumor. Prodiranje pegiliranih liposoma iz krvnih žila i njihov ulazak i nakupljanje u tumoru dokazano je u miševa s C-26 karcinomima debelog crijeva i u transgeničnih miševa s lezijama sličnim Kaposijevom sarkomu. Osim toga, pegilirani liposomi imaju slabo propusni lipidni

matriks i unutarnji vodeni puferski sustav, koji zajedno čine omotač oko doksorubicinklorida i čuvaju ga dok se liposomi nalaze u krvotoku.

Farmakokinetika Caelyxa u plazmi u ljudi značajno se razlikuje od farmakokinetike standardnih pripravaka doksorubicinklorida zabilježene u literaturi. Farmakokinetika Caelyxa u manjim dozama (10 mg/m2 – 20 mg/m2) je linearna. U rasponu doza od 10 mg/m2 – 60 mg/m2, farmakokinetika Caelyxa je nelinearna. Standardni doksorubicinklorid opsežno se raspodjeljuje u tkiva (volumen raspodjele: 700 do 1100 l/m2) i brzo eliminira klirensom (24 do 73 l/h/m2). Nasuprot tomu, farmakokinetički profil Caelyxa pokazuje da je Caelyx uglavnom ograničen na vaskularni volumen tekućine i da klirens doksorubicina u krvi ovisi o liposomalnom nosaču. Doksorubicin se oslobađa nakon što liposomi izađu iz krvotoka i uđu u tkivo.

U ekvivalentnim dozama, vrijednosti plazmatske koncentracije i AUC Caelyxa koje uglavnom predstavljaju pegilirani liposomalni doksorubicinklorid (sadrži 90% do 95% izmjerenog doksorubicina), značajno su veće od onih koje se postižu standardnim pripravcima doksorubicinklorida.

Caelyx se ne može primjenjivati naizmjence s drugim oblicima doksorubicinklorida.

Populacijska farmakokinetika

Farmakokinetika Caelyxa procijenjena je populacijskim farmakokinetskim pristupom u 120 bolesnika u 10 različitih kliničkih ispitivanja. Farmakokinetiku Caelyxa u rasponu doza od 10 mg/m2 do

60 mg/m2 najbolje opisuje nelinearni model u dva odjeljka s eliminacijom prema kinetici nultog reda i Michaelis-Mentenovoj kinetici. Prosječni intrinzički klirens Caelyxa bio je 0,030 l/h/m2 (raspon 0,008 do 0.152 l/h/m2), a prosječni centralni volumen raspodjele bio je 1,93 l/m2 (raspon 0,96 –

3,85 l/m2) i približavao se vrijednosti plazmatskog volumena. Prividni poluvijek kretao se u rasponu 24 – 231 sat, uz prosjek od 73,9 sati.

Bolesnice s karcinomom dojke

Farmakokinetika Caelyxa utvrđena u 18 bolesnica s karcinomom dojke bila je slična farmakokinetici utvrđenoj u većoj populaciji od 120 bolesnika s raznim karcinomima. Prosječni intrinzički klirens bio je 0,016 l/h/m2 (raspon 0,008 – 0,027 l/h/m2), prosječni centralni volumen raspodjele bio je

1,46 l/m2 (raspon 1,10 – 1,64 l/m2). Prosječni poluvijek bio je 71,5 sati (raspon 45,2 – 98,5 sati).

Bolesnice s karcinomom jajnika

Farmakokinetika Caelyxa utvrđena u 11 bolesnica s karcinomom jajnika bila je slična farmakokinetici utvrđenoj u većoj populaciji od 120 bolesnika s raznim karcinomima. Prosječni intrinzički klirens bio je 0,021 l/h/m2 (raspon 0,009 – 0,041 l/h/m2), a prosječni centralni volumen raspodjele bio je 1,95 l/m2 (raspon 1,67 – 2,40 l/m2). Prosječni prividni poluvijek bio je 75,0 sati (raspon 36,1 – 125 sati).

Bolesnici s Kaposijevim sarkomom povezanim s AIDS-om

Farmakokinetika Caelyxa u plazmi utvrđena je u 23 bolesnika s Kaposijevim sarkomom koji su primili jednokratnu dozu od 20 mg/m2 primijenjenu infuzijom u trajanju od 30 minuta. Farmakokinetički parametri Caelyxa (koji primarno predstavljaju pegilirani liposomalni doksorubicinklorid i niske razine neinkapsuliranog doksorubicinklorida) izmjereni nakon doze od 20 mg/m2 prikazani su u tablici 10.

Tablica 10. Farmakokinetički parametri u bolesnika s Kaposijevim sarkomom povezanim s AIDS-om liječenih Caelyxom

Srednja vrijednost + standardna pogreška

Parametar

20 mg/m2 (n=23)

Maksimalna koncentracija u plazmi* (µg/ml)

8,34

0,49

Klirens iz plazme (l/h/m2)

0,041

0,004

Volumen raspodjele (l/m2)

2,72 0,120

AUC (µg/ml h)

590,00 58,7

1 poluvijek (sati)

5,2

1,4

2 poluvijek (sati)

 

 

55,0 4,8

*Mjereno na kraju 30-minutne infuzije

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U ispitivanjima toksičnosti ponovljene doze na životinjama, profil toksičnosti Caelyxa čini se vrlo sličnim profilu zabilježenom u ljudi koji dugotrajno primaju infuzije standardnog doksorubicinklorida. Kod Caelyxa, inkapsuliranost doksorubicinklorida u pegiliranim liposomima razultira različitom jačinom ovih učinaka, kako je dalje navedeno.

Kardiotoksičnost

Ispitivanja u kunića pokazala su da je Caelyx manje kardiotoksičan nego konvencionalni pripravci doksorubicinklorida.

Toksični učinci na kožu

U ispitivanjima provedenima nakon ponovljene primjene Caelyxa u štakora i pasa, ozbiljne kožne upale i stvaranje ulkusa opažene su uz klinički značajne doze. U ispitivanju na psima, nastanak i težina tih lezija smanjili su se sniženjem doze ili produljenjem razmaka između primjene doza. Slične lezije na koži, koje su opisane kao palmarno-plantarna eritrodizestezija, uočene su i u bolesnika nakon dugotrajne intravenske infuzije (vidjeti dio 4.8).

Anafilaktoidni odgovor

Za vrijeme ispitivanja toksičnosti ponovljene doze u pasa, nakon primjene pegiliranih liposoma (placebo) primijećen je akutni odgovor obilježen hipotenzijom, bljedoćom sluznica, salivacijom, povraćanjem i razdobljima hiperaktivnosti nakon kojih su slijedile hipoaktivnost i letargija. Sličan, ali manje težak odgovor bio je primijećen i u pasa liječenih Caelyxom i standardnim doksorubicinom.

Premedikacija antihistaminicima smanjila je jačinu hipotenzivnog odgovora. Međutim, reakcija nije bila opasna po život i psi su se brzo oporavili nakon prekida liječenja.

Lokalna toksičnost

Ispitivanja potkožne podnošljivosti pokazuju da Caelyx, nasuprot standardnom doksorubicinkloridu, uzrokuje blažu lokalnu nadraženost ili oštećenje tkiva nakon eventualne ekstravazacije.

Mutagenost i kancerogenost

Premda ova ispitivanja nisu provedena s Caelyxom, doksorubicinklorid, farmakološki djelatan sastojak Caelyxa, mutagen je i kancerogen. Pegilirani placebo liposomi niti su mutageni niti genotoksični.

Reproduktivna toksičnost

Caelyx je izazvao blagu do umjerenu atrofiju jajnika i testisa u miševa nakon jednokratne doze od 36 mg/kg. Smanjena težina testisa i hipospermija bile su prisutne u štakora nakon ponovljenih doza0,25 mg/kg na dan, a difuzna degeneracija sjemenih kanalića i izrazito smanjenje spermatogeneze uočeno je u pasa nakon ponovljene doze od 1 mg/kg na dan (vidjeti dio 4.6).

Nefrotoksičnost

Ispitivanje je pokazalo da Caelyx u jednokratnoj intravenskoj dozi koja je više nego dvaput veća od kliničke doze toksično djeluje na bubrege u majmuna. Bubrežna toksičnost uočena je čak i uz niže jednokratne doze doksorubicinklorida u štakora i kunića. Budući da analiza baze podataka o sigurnosti primjene nakon stavljanja lijeka u promet ne ukazuje na značajnu nefrotoksičnost Caelyxa, navedeni nalazi dobiveni u majmuna možda nisu važni za procjenu rizika u bolesnika.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

-(2-[1,2-distearoil-sn-glicero(3)fosfooksi]etilkarbamoil)- -metoksipoli(oksietilen)-40 natrijeva sol (MPEG-DSPE)

potpuno hidrogenirani fosfatidilkolin iz soje (HSPC) kolesterol

amonijev sulfat saharoza histidin

voda za injekcije kloridna kiselina natrijev hidroksid

6.2Inkompatibilnosti

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

6.3Rok valjanosti

20 mjeseci.

Nakon razrjeđivanja:

-Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost lijeka u primjeni je 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8°C.

-S mikrobiološkog stajališta, lijek se mora odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja pripremljenog lijeka odgovornost su korisnika, a lijek se ne smije držati dulje od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C.

-Djelomično iskorištene bočice moraju se odbaciti.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Bočice od stakla tipa I, svaka sa silikoniziranim sivim brombutilnim čepom i aluminijskim prstenom, s volumenom lijeka za primjenu od 10 ml (20 mg) ili 25 ml (50 mg).

Caelyx je dostupan u pakiranjima s jednom ili deset bočica. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Nemojte koristiti materijal koji pokazuje znakove taloženja ili sadrži neke druge čestice.

Potreban je oprez kod rukovanja otopinom Caelyxa. Obvezatno je korištenje rukavica. Ako Caelyx dođe u dodir s kožom ili sluznicama, odmah ga temeljito isperite vodom i sapunom. Način rukovanja lijekom Caelyx i njegovo uklanjanje moraju biti sukladni načinu rukovanja i uklanjanja drugih antitumorskih lijekova sukladno nacionalnim propisima.

Odredite dozu Caelyxa koju ćete primijeniti (na temelju preporučene doze i površine tijela bolesnika). Izvucite odgovarajući volumen Caelyxa u sterilnu štrcaljku. Morate se strogo pridržavati aseptične tehnike, budući da Caelyx ne sadrži nikakav konzervans niti bakteriostatsko sredstvo. Odgovarajuća

doza lijeka Caelyx mora se prije primjene razrijediti u 5%-tnoj (50 mg/ml) otopini glukoze za infuziju. Za doze < 90 mg, razrijedite Caelyx u 250 ml, a za doze 90 mg, razrijedite Caelyx u 500 ml. Doza se može primijeniti infuzijom u trajanju od 60 ili 90 minuta, kako je opisano u dijelu 4.2.

Uporaba bilo kojeg drugog otapala osim 5%-tne (50 mg/ml) otopine glukoze za infuziju ili prisutnost bilo kakvog bakteriostatskog sredstva, kao što je benzilni alkohol, može izazvati taloženje Caelyxa.

Preporučuje se spajanje linije za infuziju Caelyxa preko postraničnog ulaza na cijevi za intravensku infuziju 5%-tne (50 mg/ml) glukoze. Infuzija se može dati kroz perifernu venu. Nemojte koristiti infuzijske cijevi s ugrađenim filtrima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgija

8.BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/96/011/001

EU/1/96/011/002

EU/1/96/011/003

EU/1/96/011/004

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 21. lipnja 1996.

Datum posljednje obnove odobrenja: 19. svibnja 2006.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept