Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Odaberite jezik stranice

Capecitabine SUN (capecitabine) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01BC06

Updated on site: 05-Oct-2017

Naziv lijekaCapecitabine SUN
ATK šifraL01BC06
Tvarcapecitabine
ProizvođačSun Pharmaceutical Industries Europe B.V.
Filmom obložena tableta.

1. NAZIV LIJEKA

Kapecitabin SUN 150 mg filmom obložene tablete.

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 150 mg kapecitabina.
Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom:
Jedna filmom obložena tableta sadrži 20,69 mg laktoze, bezvodne. Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Kapecitabin SUN 150 mg filmom obložene tablete su ovalne, bikonveksneodobrentabl te, svijetle boje breskve, veličine 11,5 mm x 5,7 mm, s oznakom ´150´ s jedne strane i bez oznake s druge strane.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

 

 

nije

Kapecitabin je indiciran za adjuvantno liječenje boles ka nakon operacije karcinoma debelog crijeva

stadija III (stadij C prema Dukesovoj klasifikaciji) (vidjeti dio 5.1).

 

više

 

Kapecitabin je indiciran za liječenje metastatskog kolorektalnog karcinoma (vidjeti dio 5.1).

koji

 

 

Kapecitabin je indiciran u prvoj liniji l ječenja uznapredovalog karcinoma želuca u kombinaciji s

platinskim spojem (vidjeti dio 5.1).

 

 

Kapecitabin je u kombinaciji s docetakselom (vidjeti dio 5.1) indiciran u liječenju bolesnika s lokalno

kombinacijom taksanaLijekantraciklina ili u slučajevima u kojima daljnje liječenje antraciklinima nije indicirano.

uznapredovalim ili metastats

im karcinomom dojke nakon neuspjeha citotoksične kemoterapije

antraciklinima. Kapecitabin

također indiciran kao monoterapija u liječenju bolesnika s lokalno

uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke nakon neuspjeha kemoterapijskog liječenja

4.2Doziranje i način primjene

Kapecitabin može propisati samo liječnik specijalist s iskustvom u primjeni antineoplastičnih lijekova. Preporučuje se pomno nadzirati sve bolesnike tijekom prvog ciklusa liječenja.

U slučaju progresije bolesti ili nepodnošljive toksičnosti lijeka, liječenje treba prekinuti. Izračuni standardnih i smanjenih doza prema površini ljudskog tijela za početne doze kapecitabina od 1250 mg/m2 i 1000 mg/m2 navedeni su u Tablici 1, odnosno Tablici 2.

Doziranje

Preporučeno doziranje (vidjeti dio 5.1):

Monoterapija

Karcinom debelog crijeva, kolorektalni karcinom i karcinom dojke

Preporučena početna doza kapecitabina primijenjenog kao monoterapija u adjuvantnom liječenju

karcinoma debelog crijeva, liječenju metastatskog kolorektalnog karcinoma ili u liječenju lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke iznosi 1250 mg/m² i uzima se dvaput dnevno (ujutro i navečer; što odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od 2500 mg/m²) tijekom 14 dana, nakon čega slijedi 7 dana pauze, tj. neuzimanja lijeka. Preporučeno trajanje adjuvantnog liječenja bolesnika s karcinomom debelog crijeva stadija III je ukupno 6 mjeseci.

Kombinirana terapija

Karcinom debelog crijeva, kolorektalni karcinom i karcinom želuca

U kombiniranoj terapiji preporučenu početnu dozu kapecitabina potrebno je smanjiti na 800 – 1000 mg/m² i uzimati dvaput dnevno tijekom 14 dana, nakon čega slijedi 7 dana pauze ili na 625 mg/m² dvaput dnevno pri kontinuiranoj (svakodnevnoj) primjeni (vidjeti dio 5.1). Kada se

primjenjuje u kombinaciji s irinotekanom, preporučena početna doza je 800 mg/m² dvaput dnevno tijekom 14 dana, nakon čega slijedi 7 dana pauze uz primjenu irinotekana u dozi od 200 mg/m2

1. dana. Primjena bevacizumaba u kombiniranoj terapiji ne utječe na početnu dozu kapecitabina. U bolesnika koji uzimaju kapecitabin u kombinaciji s cisplatinom, potrebno je prije primjene cisplatina provesti premedikaciju kako bi se održala primjerena hidracija i spriječilo povraćanje, kao što je opisano u Sažetku opisa svojstava za cisplatin. Za bolesnike koji primaju kombinaciju kapecitabina i

oksaliplatina preporučuje se premedikacija antiemeticima u skladu sa Sažetkom opisa svojstava lijeka za oksaliplatin. U bolesnika s karcinomom debelog crijeva stadija III preporuč o trajanje adjuvantnog liječenja je 6 mjeseci.

pauze, dok je doza docetaksela 75 mg/m² i primjenjuje se svakaodobren3 tjedna u jednosatnoj intravenskoj infuziji. Premedikacija oralnim kortikosteroidom, kao što d ksametazon, mora započeti prije

Karcinom dojke

U kombinaciji s docetakselom preporučena početna doza kapecitabina u liječenju metastatskog

karcinoma dojke je 1250 mg/m² i uzima se dvaput dnevno tijekom 14 ana nakon čega slijedi 7 dana

primjene docetaksela u bolesnika liječenih kombinacijom kap citabina i docetaksela, prema Sažetku

opisa svojstava za docetaksel.

 

 

 

nije

 

 

Izračuni doze kapecitabina

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tablica 1 Izračuni standardnih i smanjenih doza prema tjelesnoj površini za početnu dozu

kapecitabina od 1250 mg/m2

više

 

 

 

 

 

 

Doza od 1250 mg/m2 (dvaput dnevno)

 

 

 

 

 

 

 

 

Puna doza

Broj tableta od 150 mg

Smanjena doza

Smanjena doza

 

koji

 

 

 

(75%)

(50%)

 

 

i/ili 500 mg po jednoj

 

 

primjeni (svaka doza

 

 

 

1250 mg/m2

uzima se ujutro i navečer)

950 mg/m2

625 mg/m2

Tjelesna

Doza po jednoj

 

 

 

 

Doza po jednoj

Doza po jednoj

površina (m2)

Lijekprimjeni (mg)

150 mg

 

500 mg

primjeni (mg)

primjeni (mg)

 

 

-

 

1,27 – 1,38

 

 

1,39 – 1,52

 

 

1,53 – 1,66

 

-

 

1,67 – 1,78

 

 

1,79 – 1,92

 

 

1,93 – 2,06

 

-

 

2,07 – 2,18

 

 

 

 

 

Tablica 2 Izračuni standardnih i smanjenih doza prema tjelesnoj površini za početnu dozu kapecitabina od 1000 mg/m2

 

 

Doza od 1000 mg/m2 (dvaput dnevno)

 

 

 

 

 

 

 

Puna doza

Broj tableta od 150 mg i/ili

Smanjena doza

Smanjena doza

 

 

500 mg po jednoj primjeni

(75%)

(50%)

 

 

(svaka doza uzima se ujutro

 

 

 

1000 mg/m2

 

i navečer)

750 mg/m2

500 mg/m2

Tjelesna

Doza po jednoj

 

 

Doza po jednoj

Doza po jednoj

površina (m2)

primjeni (mg)

150 mg

500 mg

primjeni (mg)

primjeni (mg)

1,26

1,27 – 1,38

1,39 – 1,52

1,53 – 1,66

1,67 – 1,78

1,79 – 1,92

1,93 – 2,06

-

2,07 – 2,18

2,19

Prilagodba doze tijekom liječenjaodobren

Općenito

Toksičnost koja se javlja kao posljedica liječenja kapecitabin m moguće je kontrolirati simptomatskim liječenjem i/ili prilagodbom doze (prekid lij č nja ili smanjenje doze). Nakon smanjenja doze ona se ne smije ponovno povećavati. Kod pojave toksičnih reakcija za koje liječnik koji provodi liječenje smatra da vjerojatno neće postati ozbiljne ili opasne po život, primjerice kod

alopecije, poremećaja okusa ili promjena na noktima, liječenje se može nastaviti istom dozom bez

 

nije

njenog smanjenja ili prekida liječenja. Bolesnicima koji uzimaju kapecitabin potrebno je naglasiti da u

više

 

slučaju pojave znakova umjerene ili teške toks čnosti odmah prekinu liječenje. Doze kapecitabina koje

su izostavljene zbog toksičnosti ne smiju se nadoknađivati. Sljedeća tablica pokazuje preporučene prilagodbe doze zbog toksičnosti:

Tablica 3 Raspored smanjivanja d ze kapecitabina (ciklusi od 3 tjedna ili kontinuirano liječenje)

 

Stupnjevi

 

Promjene doze tijekom ciklusa

Prilagodba doze u sljedećem

 

toksičnosti*

Lijek

koji

ciklusu/dozi

 

liječenja

 

 

 

(% početne doze)

 

Stupanj 1

Zadržati istu dozu

Zadržati istu dozu

 

Stupanj 2

 

 

 

 

 

-1. pojavljivanje

 

Prekinuti dok se ne svede na stupanj 0-

100%

 

-2. pojavljivanje

 

 

75%

 

-3. pojavljivanje

 

 

 

50%

 

-4. pojavljivanje

 

 

Liječenje trajno obustaviti

Nije primjenjivo

 

Stupanj 3

 

 

 

 

 

-1. pojavljivanje

 

Prekinuti dok se ne svede na stupanj 0-

75%

 

-2. pojavljivanje

 

 

50%

 

-3. pojavljivanje

 

 

Liječenje trajno obustaviti

Nije primjenjivo

 

Stupanj 4

 

 

 

 

 

-1. pojavljivanje

 

 

Trajno obustaviti

50%

 

 

 

 

ili

 

 

 

 

ako liječnik smatra da je nastavak

 

 

 

 

liječenja u interesu bolesnika, prekinuti

 

 

 

 

 

 

-2. pojavljivanje

 

 

Trajno obustaviti

Nije primjenjivo

*prema općim kriterijima toksičnosti skupine za klinička ispitivanja Kanadskoga nacionalnog instituta za rak (National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group - NCIC CTG), verzija 1 ili uobičajenom nazivlju kriterija za štetne događaje prema programu evaluacije terapije karcinoma Američkog nacionalnog instituta za rak, (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) of the Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute), verzija 4.0. Za sindrom šaka-stopalo i hiperbilirubinemiju vidjeti dio 4.4.

Hematologija

Bolesnike s početnim brojem neutrofila <1,5 x 109/l i/ili brojem trombocita <100 x 109/l ne bi trebalo liječiti kapecitabinom. Ako neplanirane laboratorijske pretrage tijekom ciklusa liječenja pokažu pad broja neutrofila ispod 1,0 x 109/l ili pad broja trombocita ispod 75 x 109/l potrebno je prekinuti liječenje kapecitabinom.

Prilagodbe doze zbog toksičnosti kada se kapecitabin primjenjuje u ciklusima od 3 tjedna u kombinaciji s drugim lijekovima

Prilagodbe doze zbog toksičnosti kada se kapecitabin primjenjuje u ciklusima od 3 tjedna u kombinaciji s drugim lijekovima moraju se provoditi u skladu s gore navedenom Tablicom 3 za kapecitabin te u skladu s odgovarajućim Sažetkom opisa svojstava drugog lijeka (lijekova).

Ako je na početku liječenja indicirana odgoda liječenja bilo kapecitabinom, bilo drugim lijekom odobren

(lijekovima), primjena cjelokupne terapije mora se odgoditi dok ne budu zadovolje i uvjeti za početak liječenja svim lijekovima.

Ako se tijekom liječenja razviju toksične reakcije koje prema mišljenju liječnika koji provodi liječenje nisu povezane s primjenom kapecitabina, liječenje kapecitabinom treba nastaviti, a dozu drugog lijeka treba prilagoditi prema Sažetku opisa svojstava tog lijeka.

nije Preporuka se odnosi na sve indikacije i svevišeskupine bolesnika.

Ukoliko je liječenje drugim lijekom ili lijekovima potrebno trajno prekinuti, liječenje kapecitabinom može se nastaviti kada se zadovolje uvjeti za nastavak l ečenja kapecitabinom.

Prilagodbe doze zbog toksičnosti kada se kapec tabin primjenjuje kontinuirano u kombinaciji s drugim

lijekovima

Prilagodbe doze zbog toksičnostikojikada se kapecitabin primjenjuje kontinuirano u kombinaciji s drugim

lijekovima moraju se provoditi u skladu s gore navedenom Tablicom 3 za kapecitabin te u skladu s odgovarajućim Sažetkom opisa sv jstava za drugi lijek (lijekove).

Prilagodba doze u posebnimLijekpopulacijama bolesnika

Oštećenje funkcije jetre

Za bolesnike s oštećenjem funkcije jetre nema dovoljno podataka o sigurnosti i djelotvornosti lijeka kako bi se mogla dati preporuka o prilagodbi doziranja. Nisu dostupne informacije za bolesnike sa oštećenjem funkcije jetre uzrokovanom cirozom ili hepatitisom.

Oštećenje funkcije bubrega

Primjena kapecitabina je kontraindicirana u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (početni klirens kreatinina manji od 30 ml/min [prema Cockroft Gaultovoj formuli]). Incidencija nuspojava 3. i 4. stupnja u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (početni klirens kreatinina

30-50 ml/min) povećana je u odnosu na ukupnu populaciju. U bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije na početku liječenja preporučuje se smanjenje doze na 75% početne doze od 1250 mg/m2. U bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije na početku liječenja nije potrebno smanjenje početne doze ako ona iznosi 1000 mg/m2. U bolesnika s blagim oštećenjem bubrežne funkcije (početnim klirensom kreatinina 51-80 ml/min) nije potrebna prilagodba početne

doze. Pažljivo praćenje i odgovarajući prekid liječenja preporučuju se u slučaju bolesnika koji razviju nuspojave 2., 3. ili 4. stupnja tijekom liječenja, nakon čega slijedi prilagodba daljnjih doza kako je navedeno u Tablici 3. Ako se izračunati klirens kreatinina smanji tijekom liječenja ispod 30 ml/min liječenje kapecitabinom treba prekinuti. Preporuke o prilagodbi doziranja u slučaju oštećenja bubrežne funkcije odnose se i na monoterapiju i na kombiniranu primjenu (vidjeti ispod odjeljak „Starije

osobe“).

Starije osobe

U monoterapiji kapecitabinom nije potrebna prilagodba početne doze. Međutim, u bolesnika u dobi od

60 godina češće se razvijaju nuspojave 3. ili 4. stupnja nego u mlađih bolesnika.

Pri primjeni kapecitabina u kombinaciji s drugim lijekovima stariji bolesnici ( 65 godina) su imali više nuspojava 3. i 4. stupnja nego mlađi, uključujući i one zbog kojih je trebalo prekinuti liječenje. Savjetuje se pažljivo praćenje bolesnika u dobi od 60 godina.

-U kombinaciji s docetakselom: u bolesnika u dobi od 60 ili više godina primijećena je povećana incidencija nuspojava 3. ili 4. stupnja i ozbiljnih nuspojava povezanih s liječenjem (vidjeti dio 5.1). Bolesnicima starim 60 ili više godina preporučuje se smanjenje početne doze kapecitabina na 75% (950 mg/m2 dvaput dnevno). Ako se u tih bolesnika ne uoče znakovi toksičnosti pri primjeni smanjene početne doze kapecitabina u kombinaciji s docetakselom, doza kapecitabina može se oprezno povećavati do 1250 mg/m2 dvaput dnevno.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene kapecitabina u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji karcinoma debelog crijeva, kolorektalnog karcinoma, karcinoma želuca i karcinoma dojke.

-Preosjetljivost na kapecitabin, ili neku od pomoćnih tvariodobrennavedenih u dijelu 6.1 ili na fluorouracil.nije

-Prethodne teške i neočekivane nuspojave na fluorop rimidinsku terapiju.

-Bolesnici s poznatim deficitom dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD) (vidjeti dio 4.4).

-Trudnoća i dojenje.

-Bolesnici s teškom leukopenijom, neutropvišenijom ili trombocitopenijom.

-Bolesnici s teškim oštećenjem jetre.

-Bolesnici s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina manji od 30 ml/min).

-Liječenje sorivudinom ilikojinjegov m kemijskim analozima, poput brivudina (vidjeti dio 4.5).

-Ako postoje kontraindikacije za bilo koji od lijekova koji se primjenjuju u kombiniranom liječenju, taj se lijek ne smije primjenjivati.

4.4 Posebna upozorenjaLijeki mjere opreza pri uporabi

Toksičnost koja ogran čava dozu uključuje proljev, bol u abdomenu, mučninu, stomatitis i sindrom šaka-stopalo (kožna reakcija na šakama i stopalima, palmarno-plantarna eritrodizestezija). Većina ovih nuspojava je reverzibilna ne zahtijeva trajni prekid liječenja, iako može biti potrebno izostaviti ili smanjiti dozu.

Proljev. Bolesnike s teškim proljevom treba pažljivo nadzirati te im u slučaju dehidracije nadoknađivati tekućinu i elektrolite. Dozvoljena je primjena uobičajenih lijekova protiv proljeva (npr. loperamida). Proljev 2. stupnja (prema NCIC CTC) definira se kao povećanje broja stolica na 4 do 6 stolica dnevno ili pojava noćnih stolica, proljev 3. stupnja definira se kao povećanje broja stolica na 7 do 9 stolica dnevno ili inkontinencija i malapsorpcija. Proljev 4. stupnja definira se kao porast broja

stolica na 10 stolica dnevno ili pojava izrazito krvavih proljeva ili pak kao potreba za parenteralnom nadoknadom tekućine. Doza se smanjuje prema potrebi (vidjeti dio 4.2).

Dehidracija. Dehidraciju treba spriječiti ili korigirati čim se pojavi. Bolesnici s anoreksijom, astenijom, mučninom, povraćanjem ili proljevom podložni su brzoj dehidraciji. Dehidracija može izazvati akutno zatajenje bubrega, osobito u bolesnika s otprije kompromitiranom bubrežnom funkcijom ili kada se kapecitabin daje istodobno s poznatim nefrotoksičnim lijekovima. Akutno zatajenje bubrega kao posljedica dehidracije može biti smrtonosno. Ako se razvije dehidracija 2. stupnja (ili višeg), potrebno je odmah prekinuti liječenje kapecitabinom i nadoknaditi tekućinu.

Liječenje ne bi trebalo ponovno započeti dok se bolesnik ne rehidrira i dok uzroci dehidracije ne budu uklonjeni ili pod kontrolom. Ukoliko je potrebno, dozu treba prilagoditi ovisno o nuspojavi (vidjeti dio 4.2).

Sindrom šaka-stopalo (poznat i kao kožna reakcija na šakama i stopalima ili palmarno-plantarna eritrodizestezija ili akralni eritem izazvan kemoterapijom). Sindrom šaka-stopalo 1. stupnja definiran je utrnulošću, dizestezijom/ parestezijama, trncima, bezbolnim otokom ili eritemom šaka i/ili stopala i/ili nelagodom koja ne ometa bolesnika u svakodnevnim aktivnostima.

Sindrom šaka-stopalo 2. stupnja očituje se bolnim eritemom i oticanjem šaka i/ili stopala i/ili nelagodom koja utječe na svakodnevnu aktivnost bolesnika.

Sindrom šaka-stopalo 3. stupnja očituje se vlažnim ljuštenjem, ulceriranjem, pojavom mjehurića i jakom boli u šakama i/ili stopalima i/ili izraženim tegobama koje uzrokuju radnu nesposobnost bolesnika i onemogućavaju njegove svakodnevne aktivnosti. Ako se razvije sindrom šaka-stopalo 2. ili 3. stupnja liječenje kapecitabinom mora se prekinuti do povlačenja tegoba ili smanjenja njihovog intenziteta na 1. stupanj. Ako se nakon sindroma šaka-stopalo 3. stupnja nastavlja liječenje kapecitabinom, dozu je potrebno smanjiti. Kad se kapecitabin i cisplatin primjenjuju u kombinaciji, ne preporučuje se uzimanje vitamina B6 (piridoksin) za simptomatsko liječenje ili sekundarnu profilaksu sindroma šaka-stopalo jer postoje izvješća da se tako može smanjiti djelotvornost cisplatina. Postoje dokazi o tome da je deksapantenol djelotvoran za profilaksu sindroma šaka-stopalo u bolesnika liječenih kapecitabinom.

Kardiotoksičnost. Kardiotoksičnost se povezuje s fluoropirimidinskom terapijom i uključuje infarkt miokarda, anginu, disritmije, kardiogeni šok, iznenadnu smrt i elektr kardiografske promjene (uključujući vrlo rijetke slučajeve produljenja QT intervala). Nuspojave mogu biti češće u bolesnika s

anamnezom koronarne bolesti. Srčane aritmije (uključujući fibrilaciju ventrikula, torsade de pointes i

 

nije

bradikardiju), angina pektoris, infarkt miokarda, srčano zataj njeodobreni kardiomiopatija zabilježeni su u

bolesnika koji su primali kapecitabin. Posebna pozornost se mora obratiti na bolesnike s ozbiljnom

bolešću srca, aritmijama i anginom pektoris u anam ezi (v djeti dio 4.8).

više

 

Hipokalcijemija ili hiperkalcijemija. Tijekom liječ nja kapecitabinom zabilježena je pojava

hipokalcijemije ili hiperkalcijemije. Pozornost se mora obratiti na bolesnike s već postojećom hipokalcijemijom ili hiperkalcijemijom ( idjeti dio 4.8).

Bolest središnjeg ili perifernog živčanog sustava. Pozornost se mora obratiti na bolesnike s bolešću središnjeg ili perifernog živčanog sustava, primjerice s metastazama u mozgu ili neuropatijom (vidjeti

dio 4.8).

koji

Šećerna bolest ili poremLijekćaji elektrolita. Pozornost se mora obratiti na bolesnike sa šećernom bolešću ili poremećajem elektrol ta koji se mogu pogoršati tijekom liječenja kapecitabinom.

Antikoagulacijska terapija derivatima kumarina. Tijekom ispitivanja interakcije s jednokratnom dozom varfarina uočeno je znatno povećanje površine ispod krivulje (AUC) (+57%) S-varfarina. Ovi rezultati ukazuju na interakciju koja je vjerojatno posljedica inhibicije izoenzimskog sustava citokroma P450 2C9 kapecitabinom. Bolesnicima koji istodobno primaju kapecitabin i oralnu antikoagulacijsku terapiju derivatima kumarina, nužno je pomno nadzirati antikoagulacijski odgovor (INR ili protrombinsko vrijeme) i u skladu s njim prilagoditi dozu antikoagulansa (vidjeti dio 4.5).

Oštećenje jetre. Budući da nema podataka o sigurnosti i djelotvornosti primjene lijeka u bolesnika s oštećenjem jetre, primjenu kapecitabina treba pomno nadzirati u bolesnika s blago do umjereno narušenom funkcijom jetre, bez obzira na to ima li bolesnik ili ne jetrene metastaze. Primjenu kapecitabina treba prekinuti ako uzimanje lijeka izazove povećanje vrijednosti bilirubina >3,0 x iznad gornje granice normale ili jetrenih aminotransferaza (ALT, AST) >2,5 x iznad gornje granice normale. Monoterapija kapecitabinom može se nastaviti kada vrijednosti bilirubina padnu 3,0 x iznad gornje granice normale, odnosno ako jetrene aminotransferaze padnu 2,5 x iznad gornje granice normale.

Oštećenje bubrežne funkcije. Incidencija nuspojava 3. i 4. stupnja u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina 30-50 ml/min) povećana je u usporedbi s ukupnom populacijom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.3).

Deficit dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD). U rijetkim je slučajevima neočekivana jaka toksičnost (npr. stomatitis, proljev, neutropenija i neurotoksičnost) povezana s primjenom 5-FU pripisana nedostatnoj aktivnosti DPD-a. Stoga se ne može isključiti povezanost između smanjenih razina DPD-a i pojačanih, potencijalno smrtonosnih toksičnih učinaka 5-FU.

Bolesnici s poznatim deficitom DPD-a ne smiju se liječiti kapecitabinom (vidjeti dio 4.3). U bolesnika s neprepoznatim deficitom DPD-a liječenih kapecitabinom može doći do po život opasne toksičnosti koja se manifestira kao akutno predoziranje (vidjeti dio 4.9). U slučaju akutne toksičnosti 2.-4. stupnja liječenje se mora odmah prekinuti dok se uočena toksičnost ne povuče. Treba razmotriti trajnu obustavu lijeka na temelju kliničke procjene nastupa, trajanja i težine opažene toksičnosti.

Oftalmološke komplikacije. Bolesnike treba pomno nadzirati zbog moguće pojave oftalmoloških komplikacija, poput keratitisa i poremećaja rožnice, osobito ako imaju poremećaje oka u anamnezi. Liječenje poremećaja oka treba započeti prema kliničkoj potrebi.

Teške kožne reakcije. Kapecitabin može potaknuti razvoj teških kožnih reakcija poput Stevens- Johnosonova sindroma i toksične epidermalne nekrolize. Primjenu kapecitabina potrebno je trajno obustaviti u bolesnika koji razviju tešku kožnu reakciju tijekom liječenja.

Pomoćne tvari. S obzirom da ovaj lijek sadržava kao pomoćnu tvar bezv dnu laktozu, bolesnici s

rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili

malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

 

odobren

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici nt rakcija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih osoba.

 

nije

 

Interakcije s drugim lijekovima

 

Supstrati izoenzima 2C9 citokroma P-450: Osim s varfarinom, nisu provedena formalna ispitivanja

 

više

interakcije lijekova izmedju kapecitabina i drugih supstrata CYP2C9. Potreban je oprez kada se

kapecitabin primjenjuje istodobno sa supstratima 2C9 (npr. s fenitoinom). Vidjeti interakcije s

kumarinskim antikoagulansima u nastavku te dio 4.4.

koji

 

Kumarinski antikoagulansi:Lijekpromijenjeni koagulacijski parametri i/ili krvarenje zabilježeni su u bolesnika koji su kapec tabin uzimali istodobno s kumarinskim antikoagulansima, kao što su varfarin i fenprokumon. To se događa unutar nekoliko dana do nekoliko mjeseci nakon početka liječenja kapecitabinom, a u nekoliko slučajeva unutar mjesec dana nakon prestanka uzimanja kapecitabina. U jednom kliničkom ispitivanju farmakokinetičkih interakcija, nakon jednokratne doze varfarina od

20 mg, uzimanje kapecitabina povećalo je AUC S-varfarina za 57% te vrijednosti INR za 91%. Budući da nije bilo utjecaja na metabolizam R-varfarina, ovi rezultati pokazuju da kapecitabin smanjuje djelovanje izoenzima 2C9, ali ne utječe na izoenzime 1A2 i 3A4. U bolesnika koji kapecitabin uzimaju istodobno s kumarinskim antikoagulansima treba redovito pratiti promjene koagulacijskih parametara (PV ili INR) i u skladu s time prilagoditi dozu antikoagulansa.

Fenitoin: povećana koncentracija fenitoina u plazmi, koja je u pojedinačnim slučajevima dovela do pojave simptoma intoksikacije fenitoinom, zabilježena je tijekom istodobnog uzimanja kapecitabina i fenitoina. U bolesnika koji istodobno uzimaju kapecitabin i fenitoin potrebno je redovito pratiti porast koncentracije fenitoina u plazmi.

Folinatna kiselina/folna kiselina: ispitivanje kombinirane primjene kapecitabina i folinatne kiseline pokazalo je da folinatna kiselina nema većeg utjecaja na farmakokinetiku kapecitabina i njezinih metabolita. Međutim folinatna kiselina djeluje na farmakodinamiku kapecitabina te njezina toksičnost može biti povećana folinatnom kiselinom: najveća podnošljiva doza (MTD – Maximum tolerated

dose) kapecitabina u monoterapiji i intermitentnom liječenju iznosi 3000 mg/m2 dnevno, a

2000 mg/m2 dnevno kad se kapecitabin daje u kombinaciji s folinatnom kiselinom (30 mg oralno dvaput dnevno). Povećana toksičnost može biti važna pri prelasku s 5-FU/LV na protokole koji sadrže kapecitabin. To može biti važno i kod primjene nadomjestaka folne kiseline zbog deficijencije folata, s obzirom na sličnost između folinatne i folne kiseline.

Sorivudin i analozi: u literaturi je opisana klinički značajna interakcija između sorivudina i 5-FU, koja proizlazi iz inhibicije dihidropirimidin dehidrogenaze sorivudinom. Ta interakcija, koja dovodi do povećanja toksičnosti fluoropirimidina, može biti smrtonosna. Stoga se kapecitabin ne smije primjenjivati sa sorivudinom ili njemu kemijski srodnim analozima, kao što je brivudin (vidjeti dio 4.3). Nakon terapije sorivudinom ili njegovim kemijskim analozima, kao što je brivudin, mora proći najmanje 4 tjedna prije početka liječenja kapecitabinom.

Antacidi: ispitivan je učinak antacida koji sadrže aluminij hidroksid i magnezij hidroksid na farmakokinetiku kapecitabina. Uočeno je blago povećanje koncentracije kapecitabina i jednog metabolita (5'-DFCR) u plazmi. Na ostala 3 glavna metabolita (5'-DFUR, 5-FU i FBAL) nije bilo učinka.

Alopurinol: interakcije s alopurinolom primijećene su za 5-FU, s mogućom sma je om djelotvornošću 5-FU. Treba izbjegavati istodobnu primjenu alopurinola i kapecitabina.

Interferon alfa: MTD kapecitabina iznosila je 2000 mg/m2 dnevno u kom inaciji s interferonom alfa-

2a (3 MIU/m2 dnevno), u usporedbi s 3000 mg/m2 dnevno kad se kapecitabin primjenjivao sam.

Radioterapija: MTD kapecitabina u monoterapiji i intermitentn m liječenju iznosi 3000 mg/m2

odobren

dnevno, a u kombinaciji s radioterapijom kod karcinoma d b log crijeva MTD kapecitabina iznosi

2000 mg/m2 dnevno pri kontinuiranoj (svakodnevnoj) pr m

ili pri uzimanju tijekom 5 dana od

ponedjeljka do petka, uz radioterapiju u trajanju od 6 tjedana.

 

nije

 

Oksaliplatin: kod primjene kapecitabina uvišekombinaciji s oksaliplatinom ili u kombinaciji s

oksaliplatinom i bevacizumabom nisu uočene klinički značajne razlike u izloženosti kapecitabinu ili njegovim metabolitima, slobodnom platinu li ukupnom platinu.

Bevacizumab: nisu uočeni kliničkikojiznača ni učinci bevacizumaba na farmakokinetičke parametre kapecitabina ili njegovih metabolita u prisutnosti oksaliplatina.

Interakcije s hranomLijek

U svim kliničkim ispitivanjima bolesnici su bili upućeni da kapecitabin uzimaju najkasnije 30 minuta nakon jela. Budući da se postojeći podaci o sigurnosti i djelotvornosti lijeka temelje na primjeni lijeka s hranom, preporučuje se da se kapecitabin uzima s hranom. Primjena s hranom smanjuje brzinu apsorpcije kapecitabina (vidjeti dio 5.2).

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi / Kontracepcija u muškaraca i žena

Žene reproduktivne dobi potrebno je savjetovati da tijekom liječenja kapecitabinom izbjegavaju trudnoću. Ako bolesnica zatrudni tijekom liječenja kapecitabinom, bolesnici se mora ukazati na moguće štetno djelovanje na fetus. Tijekom liječenja se mora primjenjivati u činkovita metoda kontracepcije.

Trudnoća

Nisu provedena ispitivanja o djelovanju kapecitabina u trudnica. Može se pretpostaviti da kapecitabin može štetiti plodu ako se daje trudnim ženama. U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti na životinjama primjena kapecitabina djelovala je embrioletalno i teratogeno. Ovi nalazi su očekivani učinci derivata fluoropirimidina. Kapecitabin se ne smije davati u trudnoći.

Tablični sažetak nuspojava
Sažetak sigurnosnog profila

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se kapecitabin u majčino mlijeko u ljudi. U mlijeku mišica u fazi laktacije nađena je znatna količina kapecitabina i njegovih metabolita. Dojenje treba prekinuti dok traje liječenje kapecitabinom.

Plodnost

Nema podataka o utjecaju kapecitabina na plodnost. U pivotalna ispitivanja kapecitabina žene reproduktivne dobi i muškarci uključeni su samo ako su pristali koristiti neku prihvatljivu metodu kontrole začeća kako bi izbjegli trudnoću tijekom trajanja ispitivanja i u razumnom razdoblju nakon toga.

U ispitivanjima na životinjama opaženi su učinci na plodnost (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Kapecitabin malo do umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Kapecitabin može uzrokovati omaglicu, umor i mučninu.

4.8 Nuspojave

Ukupni sigurnosni profil kapecitabina se temelji na podacima ododobrenpreko 3000 bolesnika koji su liječeni

kapecitabinom kao monoterapijom ili kapecitabinom kao dijelom različitih kemoterapijskih protokola, u različitim indikacijama. Ukupni sigurnosni profili monoterapije kapecitabinom su usporedivi u bolesnika s metastatskim karcinomom dojke, metastatskim k l rektalnim karcinomom i adjuvantno

liječenih bolesnika s karcinomom debelog crijeva. Vidjetinijedio 5.1 radi detalja najvažnijim studijama, uključujući njihov dizajn i glavne rezultate o djelotvornosti.

Najčešće prijavljivane i/ili klinički značajne nuspojave povezane s terapijom su poremećaji probavnog sustava (naročito proljev, mučnina, povraćanjviše, bol u trbuhu, stomatitis), sindrom šaka-stopalo

(palmarno-plantarna eritrodizestezija), umor, astenija, anoreksija, kardiotoksičnost, pogoršanje bubrežne funkcije kod bolesnika s prethodnim oštećenjem bubrežne funkcije i tromboza/embolija.

Nuspojave na lijek koje je naveokojiispitivač kao moguće, vjerojatno ili slabo povezane s primjenom kapecitabina, navedeneLijeksu u Tablici 4 za kapecitabin u monoterapiji i u Tablici 5 za kapecitabin u različitim kemoterapi skim protokolima pri različitim indikacijama.

Za klasifikaciju nuspo ava prema učestalosti koriste se sljedeće oznake: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), manje često (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000). Unutar svake od tih kategorija nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Monoterapija kapecitabinom

U Tablici 4 nalazi se popis nuspojava povezanih s primjenom kapecitabina u monoterapiji koji se temelji na združenoj analizi sigurnosnih podataka iz tri glavna ispitivanja na više od 1900 bolesnika (M66001, SO14695, SO14796). Nuspojave su svrstane u odgovarajuće kategorije prema ukupnoj incidenciji iz združene analize.

Tablica 4 Sažetak povezanih nuspojava na lijek prijavljenih u bolesnika koji su liječeni kapecitabinom kao monoterapijom

Organski sustav

Vrlo često

 

Često

 

 

Manje često

Rijetko/vrlo

 

Svi stupnjevi

Svi stupnjevi

Teške i/ili po život opasne

rijetko

 

(iskustvo nakon

 

 

 

 

 

(stupanj 3 do 4) ili one

stavljanja lijeka

 

 

 

 

 

koje se smatraju

u promet)

 

 

 

 

 

medicinski značajnima

 

Infekcije i

-

 

infekcija herpes

 

sepsa, infekcija mokraćnog

 

infestacije

 

 

virusom,

 

sustava, celulitis, tonzilitis,

 

 

 

 

nazofaringitis,

 

upala ždrijela, oralna

 

 

 

 

infekcija donjeg

 

kandidijaza, gripa,

 

 

 

 

dišnog sustava

 

gastroenteritis, gljivična

 

 

 

 

 

 

infekcija, infekcija, apsces

 

 

 

 

 

 

zuba

 

 

Dobroćudne,

-

 

-

 

lipom

 

 

zloćudne i

 

 

 

 

 

 

 

nespecificirane

 

 

 

 

 

 

 

novotvorine

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji krvi i

-

 

neutropenija,

 

febrilna neutropenija,

 

limfnog sustava

 

 

anemija

 

 

odobren

 

 

 

 

pancitopenija,

 

 

 

 

 

 

granulocitopenija,

 

 

 

 

 

 

trombocitopenija,

 

 

 

 

 

 

leukopenija, hemolitička

 

 

 

 

 

 

anemija, p višen

 

 

 

 

 

 

INR/pro uljeno

 

 

 

 

 

 

protr mbinsko vrijeme

 

 

 

 

 

nije

 

 

Poremećaji

-

 

-

 

pr osjetljivost

 

imunološkog

 

 

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

anoreksija

 

dehidracija, gubitak

šećerna bolest,

 

metabolizma i

 

 

više

hipokalijemija, poremećaj

 

 

 

tjelesne težine

 

 

prehrane

 

 

 

 

teka, malnutricija,

 

 

 

 

 

 

hipertrigliceridemija

 

Psihijatrijski

-

 

nesanica, depresija

stanje smetenosti, napad

 

poremećaji

 

 

 

 

panike, depresivno

 

 

 

 

 

 

raspoloženje, smanjen

 

 

 

 

 

 

libido

 

 

Poremećaji

-

 

glavobolja,

 

afazija, oštećenje

toksična

živčanog sustava

Lijek

kojiletargija, omaglica,

pamćenja, ataksija,

leukoencefalo-

 

 

 

parestezija,

 

sinkopa, poremećaj

patija (vrlo

 

 

 

disgeuzija

 

ravnoteže, poremećaji

rijetko)

 

 

 

 

 

osjeta, periferna

 

 

 

 

 

 

neuropatija

 

Poremećaji oka

-

 

pojačano suzenje

smanjena oštrina vida,

stenoza

 

 

 

konjunktivitis,

 

diplopija

lakrimalnog

 

 

 

nadražaj očiju

 

 

 

kanala (rijetko),

 

 

 

 

 

 

 

poremećaji

 

 

 

 

 

 

 

rožnice (rijetko),

 

 

 

 

 

 

 

keratitis (rijetko),

 

 

 

 

 

 

 

keratitis punctata

 

 

 

 

 

 

 

(rijetko)

Poremećaji uha i

-

 

-

 

vrtoglavica, bol u uhu

 

labirinta

 

 

 

 

 

 

 

Organski sustav

Vrlo često

 

Često

 

 

Manje često

Rijetko/vrlo

 

Svi stupnjevi

Svi stupnjevi

 

Teške i/ili po život opasne

rijetko

 

 

(iskustvo nakon

 

 

 

 

 

 

(stupanj 3 do 4) ili one

stavljanja lijeka

 

 

 

 

 

 

 

koje se smatraju

u promet)

 

 

 

 

 

 

medicinski značajnima

 

Srčani

-

 

-

 

 

nestabilna angina, angina

fibrilacija

poremećaji

 

 

 

 

 

pektoris, ishemija miokarda,

ventrikula (rijetko),

 

 

 

 

 

 

fibrilacija atrija, aritmija,

produljenje QT-

 

 

 

 

 

 

tahikardija, sinusna

intervala (rijetko),

 

 

 

 

 

 

tahikardija, palpitacije

Torsade de pointes

 

 

 

 

 

 

 

 

(rijetko),

 

 

 

 

 

 

 

 

bradikardija,

 

 

 

 

 

 

 

 

vazospazam

 

 

 

 

 

 

 

 

(rijetko)

Krvožilni

-

 

tromboflebitis

 

duboka venska tromboza

 

poremećaji

 

 

 

 

 

hipertenzija, petehije,

 

 

 

 

 

 

 

hipotenzija, navale

 

 

 

 

 

 

 

vrućine, periferna

 

 

 

 

 

 

 

hladnoća

 

Poremećaji

-

 

dispneja, epistaksa,

plućna embolija,

 

dišnog sustava,

 

 

kašalj, rinoreja

 

pneumotoraks, hemoptiza,

 

prsišta i

 

 

 

 

 

astma, astma, dispneja pri

 

sredoprsja

 

 

 

 

 

naporu

 

Poremećaji

proljev,

 

gastrointestinalno

opstrukcija rada crijeva,

 

probavnog

povraćanje,

 

krvarenje,

 

ascites, enteritis, gastritis

 

sustava

mučnina,

 

konstipacija, bol u

disfagija, bol u donjem

 

 

stomatitis, bol u

gornjem dijelu

 

dijelu abdomena,

 

 

trbuhu

 

trbuha, dispepsija,

 

odobren

 

 

 

zofagitis, nelagoda u

 

 

 

 

flatulencija, suha

 

abdomenu,

 

 

 

 

usta

 

 

gastroezofagealni refluks,

 

 

 

 

 

 

 

kolitis, krv u stolici

 

 

 

 

 

 

nije

 

 

Poremećaji jetre i

-

 

hiperbilirubin mija,

žutica

zatajenje jetre

žuči

 

 

odstupanja u

 

 

 

(rijetko),

 

 

 

testo ima jetrene

 

 

 

kolestatski

 

 

 

funkc je

 

 

 

hepatitis (rijetko)

 

 

 

 

više

 

 

 

 

Poremećaji kože i

sindrom

 

osip, alopecija,

 

mjehurići, vrijed kože,

kožni lupus

potkožnog tkiva

palmarno-

 

eritem, suha koža,

osip, urtikarija,

eritematozus

 

plantarne

 

svrbež,

 

fotosenzibilna reakcija,

(rijetko), teške

 

 

koji

 

 

palmarni eritem, oticanje

kožne reakcije

 

eritrodizestezije

hiperpigmentacija

 

Lijek

 

kože, makularni

 

lica, purpura, sindrom

poput Stevens-

 

 

osip, ljuštenje kože,

radijacijskog dermatitisa

Johnsonova

 

 

dermatitis,

 

(“radiation recall”)

sindroma i

 

 

poremećaj

 

 

 

toksične

 

 

pigmentacije,

 

 

 

epidermalne

 

 

 

promjene na

 

 

 

nekrolize (vrlo

 

 

 

noktima

 

 

 

rijetko) (vidjeti

 

 

 

 

 

 

 

 

dio 4.4)

Poremećaji

-

 

bol u udovima, bol

oticanje zglobova, bol u

 

mišićno-

 

 

u leđima, bol u

 

kostima, bol u licu,

 

koštanog sustava

 

 

zglobovima

 

ukočenost mišića i

 

i vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

zglobova, mišićna slabost

 

Poremećaji

-

 

-

 

 

hidronefroza, urinarna

 

bubrega i

 

 

 

 

 

inkontinencija, hematurija,

 

mokraćnog

 

 

 

 

 

noćno mokrenje, porast

 

sustava

 

 

 

 

 

vrijednosti kreatinina u krvi

 

Poremećaj

-

 

-

 

 

vaginalno krvarenje

 

reproduktivnog

 

 

 

 

 

 

 

 

sustava i dojki

 

 

 

 

 

 

 

 

Opći poremećaji i

umor, astenija

vrućica, periferni

 

edemi, zimica, bolest nalik

 

reakcije na

 

 

edem, malaksalost,

gripi, tresavica, povišena

 

mjestu primjene

 

 

bol u prsima

 

tjelesna temperatura

 

Kapecitabin u kombiniranom liječenju

U Tablici 5 nalazi se popis nuspojava povezanih s primjenom kapecitabina u različitim kemoterapijskim protokolima, u različitim indikacijama, koji se temelji na sigurnosnim podacima dobivenim od više od 3000 bolesnika. Nuspojave su svrstane u odgovarajuće kategorije ukupne učestalosti (vrlo često ili često) prema najvećoj incidenciji primijećenoj u bilo kojem od glavnih ispitivanja i navode se samo ako su dodatno primijećene uz one već zabilježene kod monoterapije kapecitabinom ili ako je njihova učestalost veća u usporedbi s monoterapijom kapecitabinom (vidjeti Tablicu 4). Manje česte nuspojave koje su prijavljene kod kapecitabina u kombiniranoj terapiji su u skladu s nuspojavama prijavljenima kod monoterapije kapecitabinom ili prijavljenima kod monoterapije lijekom koji se može primjenjivati u kombinaciji s kapecitabinom (u literaturi i/ili odgovarajućim Sažecima opisa svojstava lijeka).

Neke od nuspojava su reakcije koje se često viđaju pri primjeni kombinacijskog lijeka (npr. periferna senzorna neuropatija kod docetaksela ili oksaliplatina, povišeni krvni tlak kod bevacizumaba); ipak pogoršanje istih zbog uzimanja kapecitabina se ne može isključiti.

Tablica 5

Sažetak povezanih nuspojava prijavljenih u bolesnika liječenih kapecitabinom u

 

kombiniranom liječenju, a koje su dodatno primijećene uz one već zabilježene kod

 

monoterapije kapecitabinom ili su se javljale s većom učestalošću

onih kod

 

monoterapije kapecitabinom

 

 

 

Organski sustav

 

 

 

Vrlo često

 

Često

Rijetko/vrlo rijetko

 

 

 

 

 

Svi stupnjevi

 

Svi stupnjevi

(iskustvo nakon

 

 

 

 

 

 

stavljanja lijeka u

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

promet)

Infekcije i infestacije

 

-

 

 

 

 

 

H rp s zoster, infekcija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

odobren

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mokraćnog sustava, oralna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ka d dijaza, infekcija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nijegornjeg dišnog sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rinitis, gripa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+infekcija, oralni herpes

 

Poremećaji krvi i

 

+

 

 

+

leukopenija,

 

depresija koštane srži,

 

 

 

 

neutropenija,

 

 

 

limfnog sustava

 

+anemija, +febr lna više

 

+febrilna neutropenija

 

 

 

 

neutropenija, tr

mbocitopenija

 

 

Poremećaji

 

 

-

 

koji

 

preosjetljivost

 

imunološkog sustava

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

smanj

n apetit

 

 

 

hipokalijemija,

 

metabolizma i

 

Lijek

 

 

 

 

hiponatrijemija,

 

prehrane

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hipomagnezijemija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hipokalcijemija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hiperglikemija

 

Psihijatrijski

 

-

 

 

 

 

 

poremećaji spavanja,

 

poremećaji

 

 

 

 

 

 

 

 

anksioznost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji živčanog

 

parestezija, disestezija,

 

neurotoksičnost, tremor,

 

sustava

 

 

periferna neuropatija,

 

neuralgija, reakcija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

periferna senzorna

 

preosjetljivosti,

 

 

 

 

neuropatija, disgeuzija,

 

hipoestezija

 

 

 

 

glavobolja

 

 

 

 

 

Poremećaji oka

 

pojačano suzenje

 

poremećaji vida, suhoća

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

oka, bol u oku, oštećenje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vida, zamagljen vid

 

Poremećaji uha i

-

 

 

 

 

 

tinitus, oslabljen sluh

 

labirinta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Srčani poremećaji

-

 

 

 

 

 

fibrilacija atrija, ishemija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

miokarda/infarkt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Organski sustav

 

 

Vrlo često

Često

 

Rijetko/vrlo rijetko

 

 

 

Svi stupnjevi

Svi stupnjevi

(iskustvo nakon

 

 

 

stavljanja lijeka u

 

 

 

 

 

 

 

promet)

Krvožilni poremećaji

 

edem donjih udova,

 

crvenilo uz osjećaj

 

 

 

 

hipertenzija, +embolija i

vrućine, hipotenzija,

 

 

 

tromboza

 

hipertenzivna kriza, navale

 

 

 

 

 

 

vrućine, flebitis

 

 

Poremećaji dišnog

 

grlobolja, dizestezija ždrijela

štucavica,

 

 

sustava, prsišta i

 

 

 

 

faringolaringealna bol,

 

sredoprsja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

disfonija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji probavnog

konstipacija, dispepsija

krvarenje u gornjem dijelu

 

sustava

 

 

 

 

probavnog sustava,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ulceracije usne šupljine,

 

 

 

 

 

 

gastritis, distenzija

 

 

 

 

 

 

 

abdomena,

 

 

 

 

 

 

 

gastroezofagealna

 

 

 

 

 

 

 

refluksna bolest, bol u

 

 

 

 

 

 

usnoj šupljini, disfagija,

 

 

 

 

 

 

rektalno krvarenje,

ol u

 

 

 

 

 

 

donjem dijelu abd

mena,

 

 

 

 

 

 

oralna dizestezija, oralna

 

 

 

 

 

 

parestezija, ralna

 

 

 

 

 

 

 

hipo st zija,odobrenneugodan

 

 

 

 

 

os ćaj u abdomenu

 

Poremećaji jetre i žuči

-

 

 

poremećena funkcija jetre

 

 

 

 

 

 

nije

 

 

Poremećaji kože i

 

alopecija, promjene na

hiperhidroza, eritematozni

 

potkožnog tkiva

 

 

 

noktima

 

 

osip, urtikarija, noćno

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

znojenje

 

 

Poremećaji mišićno-

 

bol u mišićima, bol u

bol u čeljusti, spazmi

 

koštanog sustava i

 

zglobovima, bol u

više

mišića, trizmus, slabost

 

vezivnog tkiva

 

 

 

 

ekstremitetima

 

mišića

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji bubrega i

-

koji

 

hematurija, proteinurija,

akutno zatajenje

mokraćnog sustava

 

 

 

snižen klirens kreatinina,

bubrega kao

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bolno i otežano mokrenje

posljedica dehidracije

 

 

 

 

 

 

 

(rijetko)

Opći poremećaji i

 

hiperpireksija, slabost,

upala sluznica, bol u

 

reakcije na mjestu

Lijek+

 

 

ekstremitetima, bol,

 

primjene

 

letargija, osjetljivost na

 

 

promjene temperature okoline

zimica, bol u prsnom košu,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bolest slična gripi,

 

 

 

 

 

 

 

+vrućica, reakcije na

 

 

 

 

 

 

infuziju, reakcije na mjestu

 

 

 

 

 

 

injiciranja, bol na mjestu

 

 

 

 

 

 

davanja infuzije, bol na

 

 

 

 

 

 

mjestu injiciranja

 

 

Ozljede, otrovanja i

 

 

 

 

kontuzija

 

 

proceduralne

 

 

 

 

 

 

 

komplikacije

 

 

 

 

 

 

 

+za svaki pojam učestalost se temeljila na nuspojavama na lijek svih stupnjeva. Za pojmove označene s „+“ učestalost se temeljila na nuspojavama 3.-4. stupnja. Nuspojave su razvrstane prema najvišoj incidenciji zabilježenoj u bilo kojem od glavnih ispitivanja kombinacijske terapije.

Iskustva nakon stavljanja lijeka u promet

Slijedeće dodatne ozbiljne nuspojave su primijećene tijekom izloženosti nakon stavljanja lijeka u promet:

Opis odabranih nuspojava

Sindrom šaka-stopalo (vidjeti dio 4.4)

Za dozu kapecitabina od 1250 mg/m2 koja je primijenjena dvaput dnevno od 1. do 14. dana ciklusa svaka 3 tjedna učestalost od 53% do 60% svih stupnjeva sindroma šaka-stopalo uočena je u ispitivanjima monoterapije kapecitabinom (ispitivanjima adjuvantne terapije u bolesnika s karcinomom debelog crijeva, terapije bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom i terapije karcinoma dojke), a učestalost od 63% uočena je u skupini liječenoj kombinacijom kapecitabina i docetaksela zbog metastatskog karcinoma dojke. Za dozu kapecitabina od 1000 mg/m2 koja je primijenjena dvaput dnevno od 1. do 14. dana ciklusa svaka 3 tjedna učestalost od 22% do 30% svih stupnjeva sindroma šaka-stopalo uočena je u ispitivanjima kombinirane terapije kapecitabinom.

Metaanaliza 14 kliničkih ispitivanja na više od 4700 bolesnika liječenih monoterapijom kapecitabina

ili kapecitabinom u različitim kemoterapijskim protokolima, u različitim indikacijama (karcinom

(0 nasuprot ≥ 1).

odobren

debelog cijeva, kolorektalni karcinom, karcinom želuca i karcinom dojke) pokazala je da se sindrom šaka-stopalo (svi stupnjevi) razvio u 2066 (43%) bolesnika nakon medijana vr me a od 239 [95% CI 201, 288] dana od početka liječenja s kapecitabinom. U svim ispitivanjima sljedeći nezavisni čimbenici su bili statistički značajno povezani s povećanim rizikom razvoja sindroma šaka-stopalo: povećana početna doza kapecitabina (u gramima), smanjena kumulativna doza kapecitabina (0,1*kg), povećanje intenziteta relativne doze u prvih šest tjedana, produženje liječenja u ispitivanju (tjedni), starija životna dob (u intervalima od 10 godina), ženski spol i d bar ECOG status na početku liječenja

Proljev (vidjeti dio 4.4)

 

nije

 

 

Kapecitabin može inducirati pojavu proljeva, što je uoč o u najviše 50% bolesnika.

 

više

 

Rezultati metaanalize 14 kliničkih ispitivanja na še od 4700 bolesnika liječenih kapecitabinom su

pokazali da su u svim ispitivanjima sljedeći nezavisni čimbenici bili statistički značajno povezani s

povećanim rizikom pojave proljeva: povećana početna doza kapecitabina (u gramima), produženje tjedana.koji

liječenja u ispitivanju (tjedni), stari a životna dob (u intervalima od 10 godina) i ženski spol. Sljedeći nezavisni čimbenici su bili statistič značajno povezani sa smanjenim rizikom pojave proljeva:

povećana kumulativna doza kapecitabina (0,1*kg) i povećanje intenziteta relativne doze u prvih šest

Kardiotoksičnost (vLijekd eti dio 4.4)

Uz nuspojave opisane u Tablicama 4 i 5, sljedeće nuspojave s incidencijom manjom od 0,1% su bile povezane s uporabom kapecitabina kao monoterapije, temeljeno na analizi združenih podataka o kliničkoj sigurnosti primjene iz 7 kliničkih ispitivanja na 949 bolesnika (2 faze III i 5 faza II kliničkih ispitivanja u bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom i metastatskim karcinomom dojke): kardiomiopatija, zatajenje srca, iznenadna smrt i ventrikularne ekstrasistole.

Encefalopatija

Uz nuspojave opisane u Tablicama 4 i 5 te temeljeno na gore navedenoj analizi združenih podataka o kliničkoj sigurnosti primjene iz 7 kliničkih ispitivanja, encefalopatija je također bila povezana s uzimanjem kapecitabina kao monoterapije, s incidencijom manjom od 0,1%.

Posebne populacije bolesnika

Stariji bolesnici (vidjeti dio 4.2)

Analiza podataka o sigurnosti primjene kod bolesnika starih 60 i više godina liječenih monoterapijom kapecitabinom i analiza bolesnika liječenih kombinacijom kapecitabina i docetaksela, pokazala je povećanje incidencije nuspojava 3. i 4. stupnja povezanih s terapijom i ozbiljnih nuspojava povezanih s terapijom, u usporedbi s bolesnicima mlađim od 60 godina. Bolesnici stari 60 i više godina koji su

liječeni kombinacijom kapecitabina i docetaksela češće su prekidali liječenje zbog nuspojava u usporedbi s bolesnicima mlađim od 60 godina.

Rezultati metaanalize 14 kliničkih ispitivanja sa više od 4700 bolesnika liječenih kapecitabinom pokazali su da je u svim ispitivanjima starija životna dob (u intervalima od 10 godina) statistički značajno povezana s povećanim rizikom razvoja sindroma šaka-stopalo i proljeva i smanjenim rizikom razvoja neutropenije.

Spol

Rezultati metaanalize 14 kliničkih ispitivanja sa više od 4700 bolesnika liječenih kapecitabinom pokazali su da je u svim ispitivanjima zajedno ženski spol statistički značajno povezan s povećanim rizikom razvoja sindroma šaka-stopalo i proljeva te sa smanjenim rizikom razvoja neutropenije.

Bolesnici s oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dijelove 4.2, 4.4, i 5.2)

Analiza sigurnosnih podataka kod bolesnika liječenih monoterapijom kapecitabinom (kolorektalni karcinom) s postojećim oštećenjem bubrežne funkcije pokazala je višu incidenciju s terapijom povezanih nuspojava 3. i 4. stupnja u usporedbi s bolesnicima s normalnom bubrežnom funkcijom (36% kod bolesnika bez oštećenja bubrežne funkcije n=268 nasuprot 41% kod blagog oštećenja

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

odobren

Dodatku V*.

nije

bubrežne funkcije n=257 i 54% kod umjerenog oštećenja bubrežne funkcije =59) (vidjeti dio 5.2).

Bolesnici s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije imali su povećanu stopu sma jenja doze (44%) nasuprot 33% i 32% kod bolesnika bez oštećenja ili s blagim oštećenjem bub žne funkcije i češće su prekidali terapiju (21% tijekom prva dva ciklusa) nasuprot 5% i 8% kod olesnika bez oštećenja ili s blagim oštećenjem bubrežne funkcije.

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika l ka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacio alnog sustava prijave nuspojava navedenog u

4.9Predoziranje

 

koji

više

Akutno predoziranje očituje se mučn nom, povraćanjem, proljevom, mukozitisom, gastrointestinalnom

iritacijom i krvarenjem te depresijom štane srži. Liječenje predoziranja uključuje sve uobičajene

terapijske i potporne medicins

e intervencije koje su usmjerene prema uklanjanju postojećih kliničkih

simptoma i prevenciji mogućih

omplikacija.

5.

FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1

FarmakodinamičkaLijeksvojstva

 

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, antimetaboliti, pirimidinski analozi, ATK oznaka: L01BC06

Kapecitabin je necitotoksični fluoropirimidin karbamat, koji djeluje kao oralno primijenjeni prethodnik citotoksične čestice 5-fluorouracila (5-FU). Kapecitabin se aktivira u nekoliko enzimskih koraka (vidjeti dio 5.2.). Enzim uključen u završnu konverziju u 5-FU, timidin fosforilaza (ThyPase), nađen je u tumorskome tkivu, ali i u zdravim tkivima, iako obično u nižoj razini. Na ksenografskim modelima humanog karcinoma kapecitabin je pokazao sinergističko djelovanje u kombinaciji s docetakselom, što se može dovesti u vezu s povećanjem aktivnosti timidin fosforilaze uzrokovane docetakselom.

Postoje dokazi da u anaboličkom putu metabolizma 5-FU blokira reakciju metilacije deoksiuridilne kiseline u timidilnu kiselinu, interferirajući tako sa sintezom deoksiribonukleinske kiseline (DNK). Ugradnja 5-FU dovodi do inhibicije sinteze RNK i proteina. Budući da su DNK i RNK nužne za diobu i rast stanice, učinak 5-FU može stvoriti nedostatak timidina što izaziva poremećaj rasta i smrt stanice.

Učinci gubitka DNK i RNK najuočljiviji su na onim stanicama koje se najbrže dijele i koje brže metaboliziraju 5-FU.

Karcinom debelog crijeva i kolorektalni karcinom

Monoterapija kapecitabinom u adjuvantnom liječenju karcinoma debelog crijeva

Podaci iz multicentričnog, randomiziranog, kontroliranog kliničkog ispitivanja faze III u bolesnika s karcinomom debelog crijeva stadija III (stadij C prema Dukesovoj klasifikaciji) podržavaju primjenu kapecitabina u adjuvantnom liječenju bolesnika s karcinomom debelog crijeva (ispitivanje XACT; M66001). U tom ispitivanju slučajnim odabirom 1987 bolesnika liječeno je kapecitabinom

(1250 mg/m2 dvaput dnevno kroz 2 tjedna nakon čega slijedi jednotjedna pauza, ciklusi u 3-tjednim intervalima u razdoblju od 24 tjedna) ili 5-FU i leukovorinom (protokol Mayo klinike: 20 mg/m2 leukovorina i.v. i 425 mg/m2 5-FU i.v. u bolusu od prvog do petog dana, svakih 28 dana u razdoblju od 24 tjedna). Kapecitabin je bio najmanje jednako učinkovit kao i.v. 5-FU/LV prema analizi preživljenja bez znakova bolesti u populaciji bolesnika liječenih po protokolu (omjer hazarda ratio 0,92; 95% CI 0,80-1,06). U cjelokupnoj randomiziranoj populaciji testovi za utvrđivanje razlike između kapecitabina i 5-FU/LV u preživljenju bez znakova bolesti i ukupnom preživljenju pokazali su omjere hazarda od 0,88 (95% CI 0,77 – 1,01; p = 0,068), odnosno 0,86 (95% CI 0,74 – 1,01; p = 0,060). Medijan vremena praćenja u vrijeme analize iznosio je 6,9 godina. Multivarijatna Cox analiza pokazala je superiornost kapecitabina u odnosu na bolus primjenu 5-FU/LV. Slj deći čimbenici bili su prethodno specificirani u statističkoj analizi uključivanja u model: , v ijeme od kirurškog zahvata do randomizacije, spol, početna razina CEA (karcinoembrionalni antigen), status limfnih čvorova na početku i zemlja porijekla. U cjelokupnoj randomiziranoj populaciji kapecitabin se pokazao superiornijim u odnosu na 5-FU/LV u preživljenju bez znakova bolesti (omjer hazarda 0,849; 95% CI:

0,739 – 0,976; p = 0,0212) kao i u sveukupnom preživljenju ( mjer hazarda 0,828; 95% CI: 0,705 –

0,971; p = 0,0203).

 

 

odobren

Kombinirana terapija u adjuvantnom liječenju karci

 

oma debelog crijeva

Podaci iz multicentričnog, randomiziranog kontrolira

og kliničkog ispitivanja faze III u bolesnika s

 

nije

 

karcinomom debelog crijeva stadija III (Dukes C) podržavaju primjenu kapecitabina u kombinaciji s

više

 

 

 

oksaliplatinom (XELOX) u adjuvantnom l ječenju bolesnika s karcinomom debelog crijeva

(ispitivanje NO16968). U tom ispitivanju slučajnim odabirom 944 bolesnika liječeno je kapecitabinom u 3-tjednim ciklusima tijekom 24 tjedna (1000 mg/m2 dvaput dnevno u trajanju od 2 tjedna, nakon čega slijedi jednotjedna pauza) ukojimbinaciji s oksaliplatinom (130 mg/m2 u intravenskoj infuziji kroz 2 sata prvog dana ciklusa, sva a 3 tjedna); 942 bolesnika randomizirano je za liječenje bolusom 5-FU i leukovorinom. Primarnom analizom preživljenje bez znakova bolesti u populaciji bolesnika predviđenih za liječenjeLijekXELOX se pokazao značajno superiornijim u odnosu na 5-FU/LV (omjer hazarda =0,80; 95% CI=[0,69; 0,93]; p=0,0045). Trogodišnja stopa preživljenja bez znakova bolesti bila je 71% za XELOX nasuprot 67% za 5-FU/LV. Analiza za sekundarna mjera ishoda ispitivanja, preživljenje bez znakova povrata bolesti potvrđuje te rezultate s omjerom hazarda od 0,78 (95% CI=[0,67; 0,92]; p=0,0024) za XELOX u odnosu na 5-FU/LV. XELOX je pokazao trend prema poboljšanju ukupnog preživljenja uz omjer hazarda od 0,87 (95% CI=[0,72; 1,05]; p=0,1486), što znači 13%-tno smanjenje rizika od smrti. Petogodišnja stopa ukupnog preživljenja bila je 78% za XELOX nasuprot 74% za 5-FU/LV. Podaci o djelotvornosti temelje se na medijanu vremena praćenja od 59 mjeseci za ukupno preživljenje i 57 mjeseci za preživljenje bez znakova bolesti. Stopa prekida terapije zbog nuspojava bila je viša u skupini koja je primala XELOX protokol (21%) u usporedbi sa skupinom koja je primala 5-FU/LV monoterapiju (9%) u populaciji bolesnika predviđenih za liječenje.

Monoterapija kapecitabinom u liječenju metastatskog kolorektalnog karcinoma

Podaci dobiveni iz dva jednako oblikovana, multicentrična, randomizirana i kontrolirana klinička ispitivanja faze III (SO14695; SO14796) podržavaju primjenu kapecitabina u prvoj liniji liječenja metastatskog kolorektalnog karcinoma. U tim je ispitivanjima skupina od 603 bolesnika randomizirana za liječenje kapecitabinom (1250 mg/m²/dvaput dnevno tijekom 2 tjedna, nakon čega je slijedio 1 tjedan pauze, u ciklusima od 3 tjedna). Skupina od 604 bolesnika randomizirana je za liječenje 5-FU i leukovorinom (Mayo protokol: 20 mg/m² leukovorina i.v. i zatim 425 mg/ m2 5-FU i.v. u bolusu od prvog do petog dana, svakih 28 dana). Ukupni terapijski odgovor u cijeloj randomiziranoj populaciji (prema prosudbi istraživača) bio je 25,7% (kapecitabin) nasuprot 16,7% (Mayo protokol), p < 0,0002.

Tablica 6

Medijan vremena do progresije bolesti iznosio je 140 dana (kapecitabin) u odnosu na 144 dana (Mayo protokol). Medijan preživljenja iznosio je 392 dana (kapecitabin) u odnosu na 391 dan (Mayo protokol). Za sada nema podataka o usporedbi monoterapije kapecitabinom i kombinirane terapije u prvoj liniji liječenja kolorektalnoga karcinoma

Kombinirana terapija u prvoj liniji liječenja metastatskog kolorektalnog karcinoma

Podaci iz multicentričnog, randomiziranog, kontroliranog kliničkog ispitivanja faze III (NO 16966) podržavaju primjenu kapecitabina u kombinaciji s oksaliplatinom ili s oksaliplatinom i bevacizumabom u prvoj liniji liječenja metastatskog kolorektalnog karcinoma. Ispitivanje se sastojalo od dva dijela: prvog (inicijalnog) dijela u kojem je 634 bolesnika bilo randomizirano u dvije terapijske skupine: jedna skupina primala je XELOX protokol, a druga FOLFOX-4 protokol, i naknadnog 2x2 faktorijalnog dijela u kojem je 1401 bolesnik randomiziran u jednu od četiri različite terapijske skupine: XELOX i placebo, FOLFOX-4 i placebo, XELOX i bevacizumab te FOLFOX-4 i bevacizumab. Protokoli liječenja su prikazani u Tablici 6.

Protokoli liječenja u ispitivanju NO16966 (mCRC)

 

Liječenje

 

 

Početna doza

Raspored

FOLFOX-4

oksaliplatin

 

 

85 mg/m2 i.v./2 sata

oksaliplatin prvog dana, svaka 2 tjedna

ili

leukovorin

 

 

200 mg/m2 i.v./2 sata

leukovorin prvog i drugog dana, svaka 2

FOLFOX-4 i

 

 

 

 

 

 

tjedna

bevacizumab

5-fluorouracil

 

 

i.v. bolus 400 mg/m2,

i.v. bolus/infuzija 5-fluorouracila prvog i

 

 

 

 

nakon kojeg slijedi

drugog dana, svaka 2 tjedna

 

 

 

 

600 mg/ m2 i.v./22 sata

 

 

placebo ili

 

 

5 mg/kg i.v./30 – 90

prv g dana, prije FOLFOX-4 protokola,

 

bevacizumab

 

 

min

 

 

svakaodobren2 tjedna

XELOX

oksaliplatin

 

 

130 mg/m2 i.v./2 sata

oksaliplatin prvog dana, svaka 3 tjedna

ili

 

 

 

 

 

 

kapecitabin oralno dvaput dnevno

kapecitabin

 

 

 

o

 

 

 

1000 mg/m oral

 

XELOX i

 

 

 

dvaput dnevno

nije

tijekom 2 tjedna (nakon čega slijedi 1

bevacizumab

 

 

 

 

 

 

tjedan pauze)

 

placebo ili

 

 

7,5 mg/kg . ./30 – 90

prvoga dana, prije XELOX protokola,

 

bevacizumab

 

 

min

više

 

svaka 3 tjedna

 

 

 

 

 

 

 

5-fluorouracil:

intravenska b

lus in ekcija odmah nakon leukovorina

 

 

koji

 

 

 

Utvrđeno je da liječenje XELOX protokolom nije inferiorno u odnosu na liječenje FOLFOX-4 protokolom kad se uspoređujeLijek preživljenje bez progresije bolesti u populaciji pogodnih bolesnika i populaciji bolesnika pr dviđ nih za liječenje (vidjeti Tablicu 7). Rezultati ispitivanja također pokazuju da je XELOX protokol ekvivalentan FOLFOX-4 protokolu u pogledu ukupnog preživljenja (vidjeti Tablicu 7). Usporedba XELOX protokola s bevecizumabom u odnosu na FOLFOX-4 protokol s bevacizumabom bila unaprijed definirana istraživačka analiza. Kod usporedbe tih liječenih podgrupa, XELOX protokol s bevacizumabom bio je sličan FOLFOX-4 protokolu s bevacizumabom u pogledu preživljenja bez progresije bolesti (omjer hazarda 1,01; 97,5% CI 0,84; 1,22). Medijan praćenja u vrijeme primarnih analiza u populaciji bolesnika predviđenih za liječenje bio je 1,5 godinu. Podaci iz analiza nakon još jedne dodatne godine praćenja također su sadržani u Tablici 7. No, analiza preživljenja bez progresije bolesti tijekom liječenja nije potvrdila rezultate općenite analize preživljenja bez progresije bolesti i ukupnog preživljenja: omjer hazarda XELOX protokola u odnosu na FOLFOX-4 protokol iznosio je 1,24 s 97,5% CI 1,07 – 1,44. Iako analize osjetljivosti pokazuju da razlike u rasporedu protokola i odabiru vremena za procjenu tumorskog učinka utječu na analizu preživljenja bez progresije bolesti tijekom liječenja, potpuno objašnjenje tog rezultata nije poznato.

Tablica 7 Ključni rezultati djelotvornosti iz analize o neinferiornosti u ispitivanju NO 16966

PRIMARNA ANALIZA

XELOX / XELOX + P / XELOX + BV

FOLFOX-4 / FOLFOX-4 + P / FOLFOX-4 + BV

 

(EPP*: N = 967; ITT**: N = 1017)

(EPP*: N = 937; ITT**: N = 1017)

 

 

 

 

 

 

omjer hazarda

 

Populacija

 

 

Medijan vremena do pojave događaja (dani)

 

(97,5% CI)

Parametar: preživljenje bez progresije bolesti

 

 

 

 

 

EPP

 

 

1,05 (0,94; 1,18)

 

 

ITT

 

 

1,04 (0,93; 1,16)

 

 

Parametar: ukupno preživljenje

 

 

 

 

 

EPP

 

 

0,97 (0,84; 1,4)

 

 

ITT

 

 

0,96 (0,83; 1,12)

 

 

 

 

 

DODATNA

GODINA PRAĆENJA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

omjer hazarda

 

 

Populacija

 

 

Medijan vremena do pojave događaja (dani)

 

(97,5% CI)

Parametar: preživljenje bez progresije bolesti

 

 

 

 

 

EPP

 

 

1,02 (0,92; 1,14)

 

 

ITT

 

 

1,01 (0,91; 1,12)

 

 

Parametar: ukupno preživljenje

 

 

 

 

 

EPP

 

 

1,00 (0,88; 1,13)

 

 

ITT

 

 

0,99 (0,88; 1,12)

 

 

 

 

 

odobren

 

*EPP = populacija

pogodnih bolesnika; **ITT = populacija bolesnika predviđenih za liječe

je

 

U randomiziranom kontroliranom ispitivanju faze III (CAIRO) ispitivani su učinci primjene kapecitabina u početnoj dozi od 1000 mg/m2 u trajanju od 2 tjedna svaka 3 tjedna u kombinaciji s irinotekanom u prvoj liniji liječenja bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom.

820 bolesnika randomizirano je u dvije skupine za primanje sekvencijske terapije (n = 410) ili

kombinirane terapije (n = 410). Sekvencijska terapija sastojala se primjene kapecitabina

tijekom 14 dana) i oksaliplatina (130 mg/m2 1. dana)nijeu trećoj liniji liječenja. Kombinirana terapija sastojala se od primjene kapecitabina (1000 mg/m2 dvaput dnevno tijekom 14 dana) u kombinaciji s irinotekanom (250 mg/m2 1. dana) (XELIRIvišeprotokol) u prvoj liniji liječenja, a zatim od primjene kapecitabina (1000 mg/m2 dvaput dnevno t jekom 14 dana) i oksaliplatina (130 mg/m2 1. dana) u

(1250 mg/m dvaput dnevno tijekom 14 dana) u prvoj liniji lij čenja, primjene irinotekana (350 mg/m

1. dana) u drugoj liniji te, na kraju, liječenja kombinac om kapecitabina (1000 mg/m2 dvaput dnevno

drugoj liniji liječenja. Svi ciklusi liječenja primjenjivali su se u intervalima od 3 tjedna. U prvoj liniji liječenja medijan vremena preživljenkojia bez progresije bolesti u populaciji bolesnika predviđenih za liječenje iznosio je 5,8 mjeseci (95% CI 5,1 – 6,2 mjeseca) za monoterapiju kapecitabinom i

7,8 mjeseci (95% CI 7,0 – 8,3 mjeseca; p = 0,0002) za XELIRI protokol. Međutim, ovo je bilo povezano s povećanom incidencijom gastrointestinalne toksičnosti i neutropenije tijekom prvolinijskog liječenjaLijekXELIRI protokolom (26% uz XELIRI protokol i 11% kod prvolinijskog liječenja kapecitabinom).

XELIRI protokol uspoređen s kombinacijom 5-FU + irinotekan (FOLFIRI protokol) u tri randomizirana ispitivanja u bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom. XELIRI protokol obuhvaćao je primjenu kapecitabina u dozi od 1000 mg/m2 dvaput dnevno od 1. do 14. dana trotjednog ciklusa u kombinaciji s irinotekanom u dozi od 250 mg/m2 1. dana. U najvećem su ispitivanju (BICC-C) bolesnici randomizirani da otvoreno primaju FOLFIRI protokol (n=144), bolus 5-FU (mIFL) (n=145) ili XELIRI protokol (n=141), a dodatno su randomizirani na dvostruko slijepo liječenje celekoksibom ili placebom. Medijan PFS-a iznosio je 7,6 mjeseci za FOLFIRI, 5,9 mjeseci za mIFL (p=0,004 za usporedbu s FOLFIRI protokolom) i 5,8 mjeseci za XELIRI (p=0,015). Medijan OS-a bio je 23,1 mjesec za FOLFIRI, 17,6 mjeseci za mIFL (p=0,09) te 18,9 mjeseci za XELIRI (p=0,27). U bolesnika liječenih XELIRI protokolom zabilježena je znatno veća gastrointestinalna toksičnost u usporedbi s FOLFIRI protokolom (proljev u 48% bolesnika koji su primali XELIRI i 14% onih koji su primali FOLFIRI).

U ispitivanju EORTC bolesnici su randomizirani da otvoreno primaju protokole FOLFIRI (n=41) ili XELIRI (n=44) te dodatno randomizirani na dvostruko slijepo liječenje celekoksibom ili placebom. Medijani preživljenja bez progresije bolesti (PFS) i ukupnog preživljenja (OS) bili su kraći kod primjene XELIRI protokola u odnosu na FOLFIRI (PFS 5,9 naspram 9,6 mjeseci, a OS 14,8 naspram

19,9 mjeseci), a uz to su prijavljene znatno veće stope proljeva u bolesnika koji su primali XELIRI protokol (41% XELIRI, 5.1% FOLFIRI).

U ispitivanju koje su objavili Skof i sur., bolesnici su randomizirani da primaju protokole FOLFIRI ili XELIRI. Ukupna stopa odgovora iznosila je 49% u skupini koja je primala XELIRI protokol i 48% u skupini koja je primala FOLFIRI protokol (p=0,76). Na kraju liječenja 37% bolesnika koji su primali XELIRI i 26% bolesnika koji su primali FOLFIRI nisu imali znakova bolesti (p=0,56). Toksičnost je bila podjednaka kod oba režima liječenja, uz izuzetak neutropenije koja je prijavljena češće u bolesnika liječenih FOLFIRI protokolom.

Montagnani i sur. iskoristili su rezultate triju gore navedenih ispitivanja kako bi proveli sveukupnu analizu randomiziranih ispitivanja u kojima se uspoređivala primjena protokola FOLFIRI i XELIRI u liječenju metastatskog kolorektalnog karcinoma. Liječenje protokolom FOLFIRI povezano je sa značajnim smanjenjem rizika od progresije bolesti (HR: 0,76; 95% CI: 0,62-0,95; p < 0,01), što je dijelom posljedica slabe podnošljivosti XELIRI protokola.

Podaci iz randomiziranog kliničkog ispitivanja (Souglakos i sur., 2012) u kojem se uspoređivalo

n=166). U skupini B je XELIRI protokol obuhvaćao primjenu kapecitabina u dozi od 1000 mg/m2 dvaput dnevno tijekom 14 dana uz primjenu irinotekana u dozi 250 mg/m2 1. dana. Medijan

liječenje protokolom FOLFIRI i bevacizumabom s protokolom XELIRI i bevacizumabom nisu pokazali značajne razlike u PFS-u i OS-u između ta dva režimaodobrenliječenja. Boles ici su randomizirani da primaju ili FOLFIRI + bevacizumab (skupina A, n=167) ili XELIRI + vacizumab (skupina B,

preživljenja bez progresije bolesti (PFS) iznosio je 10,0 mjeseci za FOLFIRI-Bev i 8,9 mjeseci za

XELIRI-Bev (p=0,64), medijan ukupnog preživljenja 25,7 odnosno 27,5 mjeseci (p=0,55), a stope

odgovora 45,5% odnosno 39,8% (p=0,32). Bolesnici liječeni pr t kolom XELIRI i bevacizumabom prijavili su značajno veću incidenciju proljeva, febrilnenijeutropenije i sindroma šaka-stopalo nego

bolesnici koji su primali FOLFIRI i bevacizumab, uz znača no više odgoda liječenja, smanjenja doze i prekida liječenja.

Podaci iz multicentričnog, randomiziranog,višekontroliranog ispitivanja faze II (AIO KRK 0604)

podupiru primjenu kapecitabina u početnoj dozi od 800 mg/m2 tijekom 2 tjedna svaka 3 tjedna u kombinaciji s irinotekanom i bevacizumabom kao prve linije liječenja bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom. 120kojibolesn ka randomizirano je za liječenje modificiranim XELIRI

protokolom, koji je obuhvaćao kapecitabin (u dozi od 800 mg/m2 dvaput dnevno tijekom dva tjedna,

nakon čega slijedi pauza od 7 dana), irinotekan (200 mg/m2 kao 30-minutna infuzija 1. dana svaka

3 tjedna) i bevacizumab (7,5 mg/ g ao infuzija u trajanju od 30 do 90 minuta 1. dana svaka 3 tjedna).

127 bolesnika je randomizirano za liječenje kapecitabinom (1000 mg/m2 dvaput dnevno tijekom dva

tjedna, nakon čega sli di pauza od 7 dana), oksaliplatinom (130 mg/m2 kao 2-satna infuzija 1. dana svaka 3 tjedna) i bevac zumabom (7,5 mg/kg kao infuzija u trajanju od 30 do 90 minuta 1. dana svaka

3 tjedna). Odgovori na liječenje nakon razdoblja praćenja studijske populacije u srednjem trajanju od

26,2 mjeseca prikazaniLijeksu ispod:

 

 

Tablica 8

Ključni podaci o djelotvornosti ispitivanja AIO KRK

 

 

XELOX + bevacizumab

Modificiran XELIRI +

Omjer hazarda

 

 

bevacizumab

95% CI

 

(ITT: N=127)

(ITT: N= 120)

P-vrijednost

Preživljenje bez progresije bolesti nakon 6 mjeseci

 

 

ITT

76%

84%

-

95% CI

69 - 84%

77 - 90%

 

Medijan preživljenja bez progresije bolesti

 

 

ITT

10,4 mjeseca

12,1 mjesec

0,93

95% CI

9.0 - 12.0

10.8 - 13.2

0,82 – 1,07

 

 

 

P=0,30

Medijan ukupnog preživljenja

 

 

ITT

24,4 mjeseca

25,5 mjeseci

0,90

95% CI

19,3 – 30,7

21,0 – 31,0

0,68 – 1,19

 

 

 

P=0,45

Kombinirana terapija u drugoj liniji liječenja metastatskog kolorektalnog karcinoma

Podaci iz multicentričnog, randomiziranog, kontroliranog kliničkog ispitivanja faze III (NO 16967) podržavaju primjenu kapecitabina u kombinaciji s oksaliplatinom u drugoj liniji liječenja metastatskog kolorektalnog karcinoma. U tom je ispitivanju 627 bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom, koji su liječeni irinotekanom u kombinaciji s fluoropirimidinom u prvoj liniji liječenja, randomizirano u skupine liječene XELOX protokolom ili FOLFOX-4 protokolom. Raspored primjene lijeka za XELOX protokol i FOLFOX-4 protokol (bez dodatka placeba ili bevacizumaba) prikazan je u Tablici 6. Rezultati su pokazali da XELOX protokol nije manje djelotvoran od FOLFOX-4 protokola u pogledu preživljenja bez progresije bolesti u populaciji po protokolu i populaciji bolesnika predviđenih za liječenje (vidjeti Tablicu 9). Rezultati također pokazuju da je XELOX protokol jednako učinkovit kao FOLFOX-4 protokolu u pogledu ukupnog preživljenja (vidjeti Tablicu 9). Medijan praćenja u vrijeme primarnih analiza u populaciji bolesnika predviđenih za liječenje bio je 2,1 godinu; podaci iz analiza nakon dodatnih 6 mjeseci praćenja također su sadržani u Tablici 9.

Tablica 9 Ključni rezultati djelotvornosti iz analize neinferiornosti u ispitivanju NO 16967

PRIMARNA ANALIZA

 

 

XELOX

 

 

FOLFOX-4

 

 

 

(PPP*: N = 251; ITT**: N = 313)

(PPP*: N = 252; ITT**: N = 314)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

omjer hazarda

Populacija

 

Medijan vremena do pojave događaja (dani)

 

(95% CI)

Parametar: preživljenje bez progresije bolesti

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

 

1,03 (0,87; 1,24)

ITT

 

 

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

Parametar: ukupno preživljenje

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

 

 

1,07 (0,88; 1,31)

ITT

 

 

 

 

 

1,03 (0,87; 1,23)

 

 

DODATNIH 6

MJESECI PRAĆENJA

 

 

 

 

 

 

 

 

odobren

 

 

 

 

 

 

 

 

 

omjer hazarda

Populacija

 

Medijan vremena do pojave događa a (dani)

 

(95% CI)

Parametar: preživljenje bez progresije bolesti

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

nije

 

1,04 (0,87; 1,24)

ITT

 

 

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

Parametar: ukupno preživljenje

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

 

 

1,05 (0,88; 1,27)

ITT

 

 

 

 

 

1,02 (0,86; 1,21)

*PPP = populacija

po protokolu; **ITT = populacija bolesnika predviđenih za liječenje

 

 

 

 

više

 

 

 

 

Uznapredovali karcinom želuca

 

 

 

 

 

 

 

 

koji

 

 

 

 

 

 

Podaci iz multicentričnog, randomiziranog, kontroliranog kliničkog ispitivanja faze III bolesnika s uznapredovalim karcinomomLijekželuca podržavaju primjenu kapecitabina u prvoj liniji liječenja uznapredovalog karcinoma ž luca (ML17032). U tom je ispitivanju 160 bolesnika slučajnim odabirom liječeno kapecitabinom (1000 mg/m2 dvaput dnevno u trajanju od 2 tjedna, nakon čega slijedi pauza od 7 dana) i cisplatinom (80 mg/m2 u obliku dvosatne infuzije svaka 3 tjedna). Ukupno 156 bolesnika randomizirano je za liječenje s 5-FU (800 mg/m2 dnevno, kontinuirana infuzija od prvog do petog dana svaka tri tjedna) i cisplatinom (80 mg/m2 u obliku dvosatne infuzije 1. dan, svaka 3 tjedna). Kapecitabin u kombinaciji s cisplatinom nije bio inferioran kombinaciji 5-FU i cisplatina s obzirom na preživljenje bez znakova progresije bolesti u analizi prema protokolu (omjer hazarda 0,81; 95% CI 0,63 do 1,04). Medijan preživljenja bez znakova progresije bolesti iznosio je 5,6 mjeseci (kombinacija kapecitabina i cisplatina) naspram 5,0 mjeseci (kombinacija 5-FU i cisplatina). Omjer hazarda za trajanje preživljenja (ukupno preživljenje) bio je sličan omjeru hazarda preživljenja bez progresije bolesti (omjer hazarda 0,85; 95% CI 0,64 do 1,13). Medijan preživljenja iznosio je 10,5 mjeseci (kombinacija kapecitabina i cisplatina) u odnosu na 9,3 mjeseca (kombinacija 5-FU i cisplatina).

Podaci iz randomiziranog, multicentričnog ispitivanja faze III provedenog radi usporedbe kapecitabina s 5-FU i oksiplatina s cisplatinom u bolesnika s uznapredovalim karcinomom želuca podržavaju primjenu kapecitabina u prvoj liniji liječenja uznapredovalog karcinoma želuca (REAL-2). U to je ispitivanje slučajnim odabirom uključeno 1002 bolesnika u faktorijalnom dizajnu 2x2 u jednu od sljedeće 4 skupine:

Karcinom dojke

-ECF: epirubicin (50 mg/m2 kao bolus 1. dan, svaka 3 tjedna), cisplatin (60 mg/m2 kao dvosatna infuzija 1. dan, svaka 3 tjedna) i 5-FU (200 mg/m2 dnevno u obliku kontinuirane infuzije putem centralnog venskog katetera)

-ECX: epirubicin (50 mg/m2 kao bolus 1. dan, svaka 3 tjedna), cisplatin (60 mg/m2 kao dvosatna infuzija 1. dan, svaka 3 tjedna) i kapecitabin (625 mg/m2 dvaput dnevno bez pauze)

-EOF: epirubicin (50 mg/m2 kao bolus 1. dan, svaka 3 tjedna), oksaliplatin (130 mg/m2 kao dvosatna infuzija 1. dan, svaka 3 tjedna) i 5-FU (200 mg/m2 dnevno u obliku kontinuirane infuzije putem centralnog venskog katetera)

-EOX: epirubicin (50 mg/m2 kao bolus 1. dan, svaka 3 tjedna), oksaliplatin (130 mg/m2 kao dvosatna infuzija 1. dan, svaka 3 tjedna) i kapecitabin (625 mg/m2 dvaput dnevno bez pauze)

Analize osnovnih parametara djelotvornosti u populaciji prema protokolu pokazale su da liječenje kapecitabinom u usporedbi s protokolima koji sadrže 5-FU (omjer hazarda0,86; 95% CI 0,8 do 0,99) i liječenje oksaliplatinom u usporedbi s protokolima koji sadrže cisplatin (omjer hazarda 0,92; 95% CI 0,80 do 1,1) nije lošije. Medijan ukupnog preživljenja iznosio je 10,9 mjeseci za protokole koji sadrže kapecitabin i 9,6 mjeseci za protokole koji sadrže 5-FU. Medijan ukupnog preživljenja iznosio je 10,0 mjeseci za protokole koji sadrže cisplatin i 10,4 mjeseca za protokole koji sadrže oksaliplatin.

podržava zamjenu 5-FU kapecitabinom u monoterapiji i kombiniranojodobrenterapiji karcinoma probavnog sustava. Analiza združenih podataka obuhvatila je 3097nijebol snika liječenih terapijskim protokolima koji su sadržavali kapecitabin i 3074 bolesnika liječen h t rapijskim protokolima koji su sadržavali 5-

Kapecitabin je u kombinaciji s oksaliplatinom primjenjen i u liječenju uznapredovalog karcinoma želuca. Ispitivanja s kapecitabinom u monoterapiji pokazuju da kapecitabin ima učinak na uznapredovali karcinom želuca.

Karcinom debelog crijeva, kolorektalni karcinom i uznapredovali karcin m želuca: metaanaliza

Metaanaliza šest kliničkih ispitivanja (SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032)

preživljenje bio je 0,94 (95% CI: 0,89; 1,00, p=0,0489), što pokazuje da terapijski protokoli koji sadrže kapecitabin nisu inferiorni u odnosu na terapijske protokole koji sadrže 5-FU.

FU. Medijan ukupnog vremena preživljenja iznosio 703 dana (95% CI: 671; 745) u bolesnika liječenih terapijskim protokolima koji su sadržavali kapecitabin i 683 dana (95% CI: 646; 715) u bolesnika liječenih terapijskim protokolimavišekoji su sadržavali 5-FU. Omjer hazarda za ukupno

Kombinirana terapija kapecitabinomkojidocetakselom u lokalno uznapredovalom ili metastatskom karcinomu dojke

Podaci dobiveni iz jednogLijekmulticentričnog, randomiziranog i kontroliranog kliničkog ispitivanja faze III podržavaju uporabu kapecitabina u kombinaciji s docetakselom u liječenju bolesnica s lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke nakon neuspješne citotoksične kemoterapije, koja je uključivala antracikline. U tom je ispitivanju slučajnim odabirom 255 bolesnica liječeno kapecitabinom (1250 mg/m2 dvaput dnevno tijekom 2 tjedna, nakon čega je slijedila jednotjedna pauza i 75 mg/m2 docetaksela u jednosatnoj intravenskoj infuziji svaka 3 tjedna). Samo docetaksel

(100 mg/m2 u jednosatnoj intravenskoj infuziji svaka 3 tjedna) primalo je slučajnim odabirom 256 bolesnica. Preživljenje je bilo veće u skupini koja je liječena kombinacijom kapecitabina i docetaksela (p=0,0126). Medijan preživljenja iznosio je 442 dana (kombinacija kapecitabina i docetaksela), odnosno 352 dana (samo docetaksel). Ukupni terapijski odgovor u cijeloj randomiziranoj populaciji (procjena istraživača) iznosio je 41,6% (kombinacija kapecitabina i docetaksela), odnosno 29,7% (samo docetaksel), p=0,0058. Vrijeme do progresije bolesti bilo je duže u skupini koja je liječena kombinacijom kapecitabina i docetaksela (p<0,0001). Medijan vremena do progresije bolesti iznosio je 186 dana (kombinacija kapecitabina i docetaksela), odnosno 128 dana (samo docetaksel).

Monoterapija kapecitabinom nakon neuspješne kemoterapije taksanima i antraciklinima te u bolesnika u kojih antraciklinska terapija nije indicirana

Podaci iz dva multicentrična klinička ispitivanja faze II opravdavaju monoterapiju kapecitabinom u liječenju bolesnika nakon neuspjeha liječenja taksanima i antraciklinskim kemoterapijskim protokolom ili u slučaju kada nije indicirana daljnja antraciklinska terapija. U tim je ispitivanjima

kapecitabinom (1250 mg/m2 dvaput dnevno tijekom 2 tjedna, nakon čega je slijedila jednotjedna pauza) liječeno 236 bolesnika. Ukupni terapijski odgovor (procjena istraživača) iznosio je 20% (prvo ispitivanje), odnosno 25% (drugo ispitivanje). Medijan vremena do progresije bolesti iznosio je 93 i 98 dana. Medijan preživljenja iznosio je 384 i 373 dana.

Sve indikacije

Metaanaliza 14 kliničkih ispitivanja sa više od 4700 bolesnika liječenih monoterapijom kapecitabinom ili kapecitabinom u kombinaciji s različitim kemoterapijskim protokolima, u različitim indikacijama (karcinom debelog crijeva, kolorektalni karcinom, uznapredovali karcinom želuca i karcinom dojke) je pokazala da bolesnice koje su liječene kapecitabinom, a koje su razvile sindrom šaka-stopalo (HFS), imaju duži period ukupnog preživljenja u usporedbi s bolesnicama koje nisu razvile HFS: medijan ukupnog preživljenja iznosio je 1100 dana (95% CI 1007; 1200) u usporedbi s 691 dan (95% CI 15,0; 17,0) s omjerom hazarda od 0,61 (95% CI 0,56; 0,66).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja referentnog lijeka koji sadrži kapecitabin u svim podskupinama pedijatrijske populacije u indikacijama adenokarcinoma kolona i rektuma, adenokarcinoma želuca i karcinoma dojke (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika kapecitabina procjenjivana je u rasponu dnevneodobrenze 502 3514 mg/m2.

Pokazatelji aktivnosti kapecitabina, 5'-deoksi-5-fluorocitidin (5'-DFCR) i 5'-deoksi-5-fluorouridin (5'- DFUR) izmjereni 1. i 14. dan bili su slični. AUC 5-FU-a bila je 30%-35% veća 14. dan. Smanjenje doze kapecitabina smanjuje sistemnu izloženost 5-FU-u više go proporcionalno dozi, zbog nelinearne farmakokinetike aktivnoga metabolita.

Apsorpcija

više

nije

Nakon peroralne primjene kapecitabin se brzo

kst nzivno apsorbira, nakon čega slijedi ekstenzivna

konverzija u metabolite 5'-DFCR i 5'-DFUR. Pr mjena s hranom smanjuje brzinu apsorpcije kapecitabina, ali ima samo mali učinak na AUC 5'-DFUR, odnosno na AUC metabolita 5-FU. U dozi

od 1250 mg/m2 uzetoj nakon jela 14. dana liječenja vršne koncentracije kapecitabina, 5'-DFCR, 5'- DFUR, 5-FU i FBAL u plazmi (Ckojimax u µg/ml) iznosile su 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 i 5,46. Vrijeme

potrebno za postizanje vršne koncentracije u plazmi (Tmax u satima) iznosilo je 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 i 3,34. Vrijednosti AUC0- u g sat/ml iznosile su 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 i 36,3.

Distribucija Lijek

In vitro ispitivanja na l udskoj plazmi pokazuju da su kapecitabin, 5'-DFCR, 5'-DFUR i 5-FU vezani za proteine 54%, 10%, 62% 10%, i to većinom za albumin.

Biotransformacija

Kapecitabin se najprije metabolizira jetrenom karboksilesterazom u 5'-DFCR, koji se pomoću citidin deaminaze pretvara u 5'-DFUR koji se uglavnom nalazi u jetri i tumorskim tkivima. Daljnja katalitička aktivacija 5'-DFUR odvija se pomoću timidin fosforilaze (ThyPase). Enzimi koji sudjeluju u katalitičkoj aktivaciji nalaze se u tumorskim tkivima, ali i u zdravim tkivima, iako obično u nižoj razini. Enzimska biotransformacija kapecitabina u 5-FU dovodi do veće koncentracije u tumorskim tkivima. U slučaju kolorektalnih karcinoma, stvaranje 5-FU pretežno se odvija u tumorskim stromalnim stanicama. Nakon peroralne primjene kapecitabina u bolesnika s kolorektalnim karcinomom omjer koncentracije 5-FU u tkivu kolorektalnog karcinoma u odnosu na okolna tkiva iznosio je 3,2 (raspon od 0,9 do 8,0). Omjer koncentracije 5-FU u tumoru u odnosu na plazmu iznosio je 21,4 (raspon od 3,9 do 5,9; n=8), pri čemu je omjer u zdravim tkivima u odnosu na plazmu iznosio 8,9 (raspon od 3,0 do 25,8; n=8). Izmjerena je aktivnost timidin fosforilaze i nađeno je da je ona 4 puta veća u primarnom kolorektalnom karcinomu nego u okolnom zdravom tkivu. Prema imunohistokemijskim istraživanjima, izgleda da je timidin fosforilaza većinom lokalizirana u tumorskim stromalnim stanicama.

5-FU se dalje katabolizira u manje toksičan dihidro-5-fluoruracil (FUH2) pomoću enzima dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD). Dihidropiriminidaza cijepa pirimidinski prsten i nastaje 5- fluoro-ureidopropionska kiselina (FUPA). Na kraju, β-ureido-propionaza cijepa FUPA do α-fluoro-β- alanina (FBAL) koji se izlučuje urinom. Na brzinu pretvorbe ključni utjecaj ima aktivnost dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD). Pomanjkanje DPD može uzrokovati povećanu toksičnost kapecitabina (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Eliminacija

Poluvrijeme eliminacije (t1/2 u satima) kapecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU i FBAL iznosilo je 0,85; 1,11; 0,66;0,76 i 3,23. Kapecitabin i njegovi metaboliti većinom se izlučuju urinom; 95,5% primijenjene doze kapecitabina ponovno se nađe u urinu. Stolicom se izluči samo 2,6%. Urinom se izlučuje glavni metabolit FBAL, koji čini 57% primijenjene doze. Oko 3% primijenjene doze izluči urinom u nepromijenjenom obliku.

Kombinirana terapija

Klinička ispitivanja faze I u kojima se ocjenjivao učinak kapecitabina na farmakokinetiku docetaksela ili paklitaksela i obratno nisu pokazala nikakav učinak kapecitabina na farmakokinetiku docetaksela ili

paklitaksela (Cmax i AUC) niti je utvrđen učinak docetaksela ili paklitaksela na farmakokinetiku 5’-

FU i FBAL.

odobren

DFUR.

 

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Populacijska farmakokinetska analiza provedena je u skupini od 505 olesnika s kolorektalnim karcinomom nakon liječenja kapecitabinom u dozi od 1250 mg/m2 dvaput dnevno. Spol, postojanje ili nepostojanje jetrenih metastaza na početku liječenja, opći status po Karnofskom, ukupni bilirubin, serumski albumin, AST i ALT nisu imali statistički značajan učinak na farmakokinetiku 5'-DFUR, 5-

 

nije

Bolesnici s oštećenjem jetre zbog jetrenih metastaza: Prema ispitivanjima farmakokinetike u bolesnika

s karcinomom koji su imali blago do umjereno naruše u funkciju jetre zbog jetrenih metastaza,

više

 

bioraspoloživost kapecitabina i izloženost 5-FU mogu biti veći u usporedbi s bolesnicima koji nemaju narušenu funkciju jetre. Nema farmakokinet čk h podataka za bolesnike s teškim oštećenjem jetre.

Bolesnici s oštećenjem bubrežnekojifunkc je: Prema ispitivanjima farmakokinetike u bolesnika s karcinomom i s blagim do umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije, nema dokaza da klirens kreatinina utječe na farmakokineti u nepromijenjenog lijeka i 5-FU. Uočeno je da klirens kreatinina

utječe na sistemsku izloženost 5'-DFUR (35-%tno povećanje AUC kad se klirens kreatinina smanji za 50%) i FBAL (114-Lijek%tno povećanje AUC kad se klirens kreatinina smanji za 50%). FBAL je metabolit koji nema antiproliferativnu aktivnost.

Starije osobe: Na temelju rezultata populacijske farmakokinetske analize, koja je uključivala bolesnike širokoga dobnog raspona (od 27 do 86 godina) te 234 (46%) bolesnika od 65 godina ili starijih, ustanovljeno je da dob nema utjecaja na farmakokinetiku 5'-DFUR i 5-FU. AUC FBAL porasla je s dobi (20% veća dob imala je 15-%tno povećanje AUC FBAL). Do tog povećanja vjerojatno dolazi zbog promijenjene funkcije bubrega.

Faktori etničke pripadnosti: Nakon peroralne primjene 825 mg/m2 kapecitabina dvaput dnevno tijekom 14 dana, Japanci (n=18) su imali 36% niži Cmax i 24% niži AUC kapecitabina nego bijelci (n=22). Japanci su također imali 25% niži Cmax i 34% niži AUC FBAL-a nego bijelci. Klinička važnost tih razlika nije poznata. Nije bilo značajnih razlika u izloženosti drugim metabolitima (5'-DFCR, 5'-DFUR i 5-FU).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U ispitivanju toksičnosti ponovljene doze, oralna dnevna primjena kapecitabina izazvala je u cinomolgus majmuna i miševa toksične učinke na gastointestinalnom, limfnom i hematopoteskom sustavu, što je tipično za fluoropirimidine. Toksičnost je bila reverzibilna. Primijećeno je da kapecitabin može izazvati i kožnu toksičnost koja se manifestirala promjenama degenerativno-

regresivne naravi. Kapecitabin nije pokazivao toksičan učinak na SŽS i jetru. Kardiovaskularna toksičnost (npr. produljenje PR i QT intervala) utvrđena je u cinomolgus majmuna nakon intravenske primjene (100 mg/kg), ali ne i nakon ponovljene oralne doze (1379 mg/m2 na dan).

Dvogodišnjim ispitivanjem karcinogenosti na miševima nije dokazana karcinogenost kapecitabina.

Tijekom standardnih ispitivanja plodnosti, smanjena plodnost primijećena je u ženki miševa koje su primale kapecitabin. Taj se učinak pokazao reverzibilnim nakon određenog razdoblja neuzimanja lijeka. Osim toga, tijekom ispitivanja koje je trajalo 13 tjedana primijećeni su atrofija i degenerativne promjene reproduktivnih organa mužjaka miševa. Taj se učinak također pokazao reverzibilnim nakon određenog razdoblja neuzimanja lijeka (vidjeti dio 4.6).

U ispitivanjima embriotoksičnosti i teratogenosti u miševa primijećeni su povećana fetalna resorpcija ovisna o dozi i teratogenost. U majmuna su, visoke doze izazvale pobačaj i smrt ploda, ali nije bilo dokaza teratogenosti.

Kapecitabin nije bio mutagen in vitro za bakterijske stanice (Amesov test) ili stanice sisavaca

(V79/HPRT test genske mutacije na modelu kineskog hrčka). Međutim, kao i ostali analozi nukleozida (5-FU), kapecitabin je imao klastogeni učinak na ljudske limfociteodobren(in vitro), a uočen je pozitivni trend u mikronuklearnim testovima (in vivo) na koštanoj srži miša.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

 

 

nije

Jezgra tablete:

 

 

 

 

 

talk (E553b)

 

 

 

laktoza, bezvodna

 

više

 

karmelozanatrij, umrežena (E468)

 

 

 

hipromeloza (E464)

 

 

 

celuloza, mikrokristalična (E460)

 

 

magnezijev stearat (E572)

koji

 

 

Ovojnica tablete:

 

 

 

 

 

hipromeloza (E464)

titanijev dioksid (E171)Lijek

laktoza hidrat makrogol

željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, crveni (E172).

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

2 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Alu/Alu blister sadrži 10 filmom obloženih tableta. Svaka kutija sadrži 60 filmom obloženih tableta (6 blistera s 10 tableta).

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANE LIJEKA U PROMET

Sun Pharmaceutical Industries Europe BV

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Nizozemska

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/13/831/001

9.

DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 21 lipanj 2013

 

odobren

10.

DATUM REVIZIJE TEKSTA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nije

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove

http://www.ema.europa.eu.

 

više

 

 

 

 

 

Lijek

koji

 

 

 

 

 

 

Filmom obložena tableta.
1. NAZIV LIJEKA
Kapecitabin SUN 500 mg filmom obložene tablete.
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna filmom obložena tableta sadrži 500 mg kapecitabina.
Pomoćna(e) tvar(1) s poznatim učinkom:
Jedna filmom obložena tableta sadrži 68,95 mg laktoze, bezvodne. Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK

Kapecitabin SUN 500 mg filmom obložene tablette su ovalne, bikonveksneodobrentabl te, boje breskve, veličine 17,5 mm x 8,7 mm s oznakom ´500´ s jedne strane i bez oznake s uge strane.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

 

 

nije

Kapecitabin je indiciran za adjuvantno liječenje boles ka nakon operacije karcinoma debelog crijeva

stadija III (stadij C prema Dukesovoj klasifikaciji) (vidjeti dio 5.1).

 

više

 

Kapecitabin je indiciran za liječenje metastatskog kolorektalnog karcinoma (vidjeti dio 5.1).

koji

 

 

Kapecitabin je indiciran u prvoj liniji l ječenja uznapredovalog karcinoma želuca u kombinaciji s

platinskim spojem (vidjeti dio 5.1).

 

 

Kapecitabin je u kombinaciji s docetakselom (vidjeti dio 5.1) indiciran u liječenju bolesnika s lokalno

kombinacijom taksanaLijekantraciklina ili u slučajevima u kojima daljnje liječenje antraciklinima nije indicirano.

uznapredovalim ili metastats

im karcinomom dojke nakon neuspjeha citotoksične kemoterapije

antraciklinima. Kapecitabin

također indiciran kao monoterapija u liječenju bolesnika s lokalno

uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke nakon neuspjeha kemoterapijskog liječenja

4.2Doziranje i način primjene

Kapecitabin može propisati samo liječnik specijalist s iskustvom u primjeni antineoplastičnih lijekova. Preporučuje se pomno nadzirati sve bolesnike tijekom prvog ciklusa liječenja.

U slučaju progresije bolesti ili nepodnošljive toksičnosti lijeka, liječenje treba prekinuti. Izračuni standardnih i smanjenih doza prema površini ljudskog tijela za početne doze kapecitabina od 1250 mg/m2 i 1000 mg/m2 navedeni su u Tablici 1, odnosno Tablici 2.

Doziranje

Preporučeno doziranje (vidjeti dio 5.1):

Monoterapija

Karcinom debelog crijeva, kolorektalni karcinom i karcinom dojke

Preporučena početna doza kapecitabina primijenjenog kao monoterapija u adjuvantnom liječenju

karcinoma debelog crijeva, liječenju metastatskog kolorektalnog karcinoma ili u liječenju lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke iznosi 1250 mg/m² i uzima se dvaput dnevno (ujutro i navečer; što odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od 2500 mg/m²) tijekom 14 dana, nakon čega slijedi 7 dana pauze, tj. neuzimanja lijeka. Preporučeno trajanje adjuvantnog liječenja bolesnika s karcinomom debelog crijeva stadija III je ukupno 6 mjeseci.

Kombinirana terapija

Karcinom debelog crijeva, kolorektalni karcinom i karcinom želuca

U kombiniranoj terapiji preporučenu početnu dozu kapecitabina potrebno je smanjiti na 800 – 1000 mg/m² i uzimati dvaput dnevno tijekom 14 dana, nakon čega slijedi 7 dana pauze ili na 625 mg/m² dvaput dnevno pri kontinuiranoj (svakodnevnoj) primjeni (vidjeti dio 5.1). Kada se

primjenjuje u kombinaciji s irinotekanom, preporučena početna doza je 800 mg/m² dvaput dnevno tijekom 14 dana, nakon čega slijedi 7 dana pauze uz primjenu irinotekana u dozi od 200 mg/m2

1. dana. Primjena bevacizumaba u kombiniranoj terapiji ne utječe na početnu dozu kapecitabina. U bolesnika koji uzimaju kapecitabin u kombinaciji s cisplatinom, potrebno je prije primjene cisplatina provesti premedikaciju kako bi se održala primjerena hidracija i spriječilo povraćanje, kao što je opisano u Sažetku opisa svojstava za cisplatin. Za bolesnike koji primaju kombinaciju kapecitabina i

oksaliplatina preporučuje se premedikacija antiemeticima u skladu sa Sažetkom opisa svojstava lijeka za oksaliplatin. U bolesnika s karcinomom debelog crijeva stadija III preporuč o trajanje adjuvantnog liječenja je 6 mjeseci.

pauze, dok je doza docetaksela 75 mg/m² i primjenjuje se svakaodobren3 tjedna u jednosatnoj intravenskoj infuziji. Premedikacija oralnim kortikosteroidom, kao što d ksametazon, mora započeti prije

Karcinom dojke

U kombinaciji s docetakselom preporučena početna doza kapecitabina u liječenju metastatskog

karcinoma dojke je 1250 mg/m² i uzima se dvaput dnevno tijekom 14 ana nakon čega slijedi 7 dana

primjene docetaksela u bolesnika liječenih kombinacijom kap citabina i docetaksela, prema Sažetku

opisa svojstava za docetaksel.

 

 

 

nije

 

 

Izračuni doze kapecitabina

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tablica 1 Izračuni standardnih i smanjenih doza prema tjelesnoj površini za početnu dozu

kapecitabina od 1250 mg/m2

više

 

 

 

 

 

 

Doza od 1250 mg/m2 (dvaput dnevno)

 

 

 

 

 

 

 

 

Puna doza

Broj tableta od 150 mg

Smanjena doza

Smanjena doza

 

koji

 

 

 

(75%)

(50%)

 

 

i/ili 500 mg po jednoj

 

 

primjeni (svaka doza

 

 

 

1250 mg/m2

uzima se ujutro i navečer)

950 mg/m2

625 mg/m2

Tjelesna

Doza po jednoj

 

 

 

 

Doza po jednoj

Doza po jednoj

površina (m2)

Lijekprimjeni (mg)

150 mg

 

500 mg

primjeni (mg)

primjeni (mg)

 

 

-

 

1,27 – 1,38

 

 

1,39 – 1,52

 

 

1,53 – 1,66

 

-

 

1,67 – 1,78

 

 

1,79 – 1,92

 

 

1,93 – 2,06

 

-

 

2,07 – 2,18

 

 

 

 

 

Tablica 2 Izračuni standardnih i smanjenih doza prema tjelesnoj površini za početnu dozu kapecitabina od 1000 mg/m2

 

 

Doza od 1000 mg/m2 (dvaput dnevno)

 

 

 

 

 

 

 

 

Puna doza

Broj tableta od 150 mg i/ili

Smanjena doza

Smanjena doza

 

 

500 mg po jednoj primjeni

(75%)

(50%)

 

 

(svaka doza uzima se ujutro

 

 

 

1000 mg/m2

 

i navečer)

750 mg/m2

500 mg/m2

Tjelesna

Doza po jednoj

 

 

 

Doza po jednoj

Doza po jednoj

površina (m2)

primjeni (mg)

150 mg

 

500 mg

primjeni (mg)

primjeni (mg)

1,26

 

1,27 – 1,38

 

1,39 – 1,52

 

1,53 – 1,66

 

1,67 – 1,78

 

1,79 – 1,92

 

1,93 – 2,06

-

 

2,07 – 2,18

 

2,19

 

smanjenja doze ona se ne smije ponovno povećavati. Kod pojaveodobrentoksičnih reakcija za koje liječnik

Prilagodba doze tijekom liječenja

 

 

 

 

 

Općenito

 

 

 

 

 

 

Toksičnost koja se javlja kao posljedica liječenja kapecitabinom moguće je kontrolirati simptomatskim liječenjem i/ili prilagodbom doze (prekid liječenja ili smanjenje doze). Nakon

njenog smanjenja ili prekida liječenja. Bolesnicima kojinijeuzimaju kapecitabin potrebno je naglasiti da u slučaju pojave znakova umjerene ili teške toksičnosti odmah prekinu liječenje. Doze kapecitabina koje

koji provodi liječenje smatra da vjerojatno neće postati ozbil ne ili opasne po život, primjerice kod

alopecije, poremećaja okusa ili promjena na noktima, l ječenje se može nastaviti istom dozom bez

 

 

 

 

 

više

 

 

Tablica 3 Raspored smanjivanja doze kapecitabina (ciklusi od 3 tjedna ili kontinuirano liječenje)

 

Stupnjevi

 

Promjene doze tijekom ciklusa

Prilagodba doze u sljedećem

 

 

toksičnosti*

 

 

liječenja

ciklusu/ dozi

 

 

 

 

 

koji

 

(% početne doze)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stupanj 1

 

 

Zadržati istu dozu

Zadržati istu dozu

 

 

Stupanj 2

 

 

 

 

 

 

 

-1. pojavljivanje

 

Prekinuti dok se ne svede na stupanj

100%

 

 

 

Lijek

 

 

 

 

-2. pojavljivanje

 

 

 

75%

 

 

-3. pojavljivanje

 

 

 

 

50%

 

 

-4. pojavljivanje

 

 

Liječenje trajno obustaviti

Nije primjenjivo

 

 

Stupanj 3

 

 

 

 

 

 

 

-1. pojavljivanje

 

Prekinuti dok se ne svede na stupanj

75%

 

 

-2. pojavljivanje

 

 

 

50%

 

 

-3. pojavljivanje

 

 

Liječenje trajno obustaviti

Nije primjenjivo

 

 

Stupanj 4

 

 

 

 

 

 

 

-1. pojavljivanje

 

 

Trajno obustaviti

50%

 

 

 

 

 

 

ili

 

 

 

 

 

ako liječnik smatra da je nastavak

 

 

 

 

 

liječenja u interesu bolesnika,

 

 

 

 

 

prekinuti dok se ne svede na stupanj

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-2. pojavljivanje

 

 

Trajno obustaviti

Nije primjenjivo

 

su izostavljene zbog toksičnosti ne smiju se nadoknađivati. Sljedeća tablica pokazuje preporučene prilagodbe doze zbog toksičnosti:

*prema općim kriterijima toksičnosti skupine za klinička ispitivanja Kanadskoga nacionalnog instituta za rak (National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group - NCIC CTG), verzija 1 ili uobičajenom nazivlju kriterija za štetne događaje prema programu evaluacije terapije karcinoma Američkog nacionalnog instituta za rak, (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) of the Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute), verzija 4.0. Za sindrom šaka-stopalo i hiperbilirubinemiju vidjeti dio 4.4.

Hematologija

Bolesnike s početnim brojem neutrofila <1,5 x 109/l i/ili brojem trombocita <100 x 109/l ne bi trebalo liječiti kapecitabinom. Ako neplanirane laboratorijske pretrage tijekom ciklusa liječenja pokažu pad broja neutrofila ispod 1,0 x 109/l ili pad broja trombocita ispod 75 x 109/l potrebno je prekinuti liječenje kapecitabinom.

Prilagodbe doze zbog toksičnosti kada se kapecitabin primjenjuje u ciklusima od 3 tjedna u kombinaciji s drugim lijekovima

Prilagodbe doze zbog toksičnosti kada se kapecitabin primjenjuje u ciklusima od 3 tjedna u kombinaciji s drugim lijekovima moraju se provoditi u skladu s gore navedenom Tablicom 3 za kapecitabin te u skladu s odgovarajućim Sažetkom opisa svojstava drugog lijeka (lijekova).

Ako je na početku liječenja indicirana odgoda liječenja bilo kapecitabinom, bilo drugim lijekom odobren

(lijekovima), primjena cjelokupne terapije mora se odgoditi dok ne budu zadovolje i uvjeti za početak liječenja svim lijekovima.

Ako se tijekom liječenja razviju toksične reakcije koje prema mišljenju liječnika koji provodi liječenje nisu povezane s primjenom kapecitabina, liječenje kapecitabinom treba nastaviti, a dozu drugog lijeka treba prilagoditi prema Sažetku opisa svojstava tog lijeka.

nije Preporuka se odnosi na sve indikacije i svevišeskupine bolesnika.

Ukoliko je liječenje drugim lijekom ili lijekovima potrebno trajno prekinuti, liječenje kapecitabinom može se nastaviti kada se zadovolje uvjeti za nastavak l ečenja kapecitabinom.

Prilagodbe doze zbog toksičnosti kada se kapec tabin primjenjuje kontinuirano u kombinaciji s drugim

lijekovima

Prilagodbe doze zbog toksičnostikojikada se kapecitabin primjenjuje kontinuirano u kombinaciji s drugim

lijekovima moraju se provoditi u skladu s gore navedenom Tablicom 3 za kapecitabin te u skladu s odgovarajućim Sažetkom opisa sv jstava za drugi lijek (lijekove).

Prilagodba doze u posebnimLijekpopulacijama bolesnika

Oštećenje funkcije jetre

Za bolesnike s oštećenjem funkcije jetre nema dovoljno podataka o sigurnosti i djelotvornosti lijeka kako bi se mogla dati preporuka o prilagodbi doziranja. Nisu dostupne informacije za bolesnike sa oštećenjem funkcije jetre uzrokovanom cirozom ili hepatitisom.

Oštećenje funkcije bubrega

Primjena kapecitabina je kontraindicirana u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (početni klirens kreatinina manji od 30 ml/min, [prema Cockroft Gault-ovoj formuli]). Incidencija nuspojava 3. i 4. stupnja u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (početni klirens kreatinina

30-50 ml/min) povećana je u odnosu na ukupnu populaciju. U bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije na početku liječenja preporučuje se smanjenje doze na 75% početne doze od 1250 mg/m2. U bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije na početku liječenja nije potrebno smanjenje početne doze ako ona iznosi 1000 mg/m2. U bolesnika s blagim oštećenjem bubrežne funkcije (početnim klirensom kreatinina 51-80 ml/min) nije potrebna prilagodba početne

doze. Pažljivo praćenje i odgovarajući prekid liječenja preporučuju se u slučaju bolesnika koji razviju nuspojave 2., 3. ili 4. stupnja tijekom liječenja, nakon čega slijedi prilagodba daljnjih doza kako je navedeno u Tablici 3. Ako se izračunati klirens kreatinina smanji tijekom liječenja ispod 30 ml/min liječenje kapecitabinom treba prekinuti. Preporuke o prilagodbi doziranja u slučaju oštećenja bubrežne funkcije odnose se i na monoterapiju i na kombiniranu primjenu (vidjeti ispod odjeljak „Starije

osobe“).

Starije osobe

U monoterapiji kapecitabinom nije potrebna prilagodba početne doze. Međutim, u bolesnika u dobi od

60 godina češće se razvijaju nuspojave 3. ili 4. stupnja nego u mlađih bolesnika.

Pri primjeni kapecitabina u kombinaciji s drugim lijekovima stariji bolesnici ( 65 godina) su imali više nuspojava 3. i 4. stupnja nego mlađi, uključujući i one zbog kojih je trebalo prekinuti liječenje. Savjetuje se pažljivo praćenje bolesnika u dobi od 60 godina.

-U kombinaciji s docetakselom: u bolesnika u dobi od 60 ili više godina primijećena je povećana incidencija nuspojava 3. ili 4. stupnja i ozbiljnih nuspojava povezanih s liječenjem (vidjeti dio 5.1). Bolesnicima starim 60 ili više godina preporučuje se smanjenje početne doze kapecitabina na 75% (950 mg/m2 dvaput dnevno). Ako se u tih bolesnika ne uoče znakovi toksičnosti pri primjeni smanjene početne doze kapecitabina u kombinaciji s docetakselom, doza kapecitabina može se oprezno povećavati do 1250 mg/m2 dvaput dnevno.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene kapecitabina u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji karcinoma debelog crijeva, kolorektalnog karcinoma, karcinoma želuca i karcinoma dojke.

-Preosjetljivost na kapecitabin, ili neku od pomoćnih tvariodobrennavedenih u dijelu 6.1 ili na fluorouracil.nije

-Prethodne teške i neočekivane nuspojave na fluorop rimidinsku terapiju.

-Bolesnici s poznatim deficitom dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD) (vidjeti dio 4.4).

-Trudnoća i dojenje.

-Bolesnici s teškom leukopenijom, neutropvišenijom ili trombocitopenijom.

-Bolesnici s teškim oštećenjem jetre.

-Bolesnici s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina manji od 30 ml/min).

-Liječenje sorivudinom ilikojinjegov m kemijskim analozima, poput brivudina (vidjeti dio 4.5).

-Ako postoje kontraindikacije za bilo koji od lijekova koji se primjenjuju u kombiniranom liječenju, taj se lijek ne smije primjenjivati.

4.4 Posebna upozorenjaLijeki mjere opreza pri uporabi

Toksičnost koja ogran čava dozu uključuje proljev, bol u abdomenu, mučninu, stomatitis i sindrom šaka-stopalo (kožna reakcija na šakama i stopalima, palmarno-plantarna eritrodizestezija). Većina ovih nuspojava je reverzibilna ne zahtijeva trajni prekid liječenja, iako može biti potrebno izostaviti ili smanjiti dozu.

Proljev. Bolesnike s teškim proljevom treba pažljivo nadzirati te im u slučaju dehidracije nadoknađivati tekućinu i elektrolite. Dozvoljena je primjena uobičajenih lijekova protiv proljeva (npr. loperamida). Proljev 2. stupnja (prema NCIC CTC) definira se kao povećanje broja stolica na 4 do 6 stolica dnevno ili pojava noćnih stolica, proljev 3. stupnja definira se kao povećanje broja stolica na 7 do 9 stolica dnevno ili inkontinencija i malapsorpcija. Proljev 4. stupnja definira se kao porast broja

stolica na 10 stolica dnevno ili pojava izrazito krvavih proljeva ili pak kao potreba za parenteralnom nadoknadom tekućine. Doza se smanjuje prema potrebi (vidjeti dio 4.2).

Dehidracija. Dehidraciju treba spriječiti ili korigirati čim se pojavi. Bolesnici s anoreksijom, astenijom, mučninom, povraćanjem ili proljevom podložni su brzoj dehidraciji. Dehidracija može izazvati akutno zatajenje bubrega, osobito u bolesnika s otprije kompromitiranom bubrežnom funkcijom ili kada se kapecitabin daje istodobno s poznatim nefrotoksičnim lijekovima. Akutno zatajenje bubrega kao posljedica dehidracije može biti smrtonosno. Ako se razvije dehidracija 2. stupnja (ili višeg), potrebno je odmah prekinuti liječenje kapecitabinom i nadoknaditi tekućinu.

Liječenje ne bi trebalo ponovno započeti dok se bolesnik ne rehidrira i dok uzroci dehidracije ne budu uklonjeni ili pod kontrolom. Ukoliko je potrebno, dozu treba prilagoditi ovisno o nuspojavi (vidjeti dio 4.2).

Sindrom šaka-stopalo (poznat i kao kožna reakcija na šakama i stopalima ili palmarno-plantarna eritrodizestezija ili akralni eritem izazvan kemoterapijom). Sindrom šaka-stopalo 1. stupnja definiran je utrnulošću, dizestezijom/ parestezijama, trncima, bezbolnim otokom ili eritemom šaka i/ili stopala i/ili nelagodom koja ne ometa bolesnika u svakodnevnim aktivnostima.

Sindrom šaka-stopalo 2. stupnja očituje se bolnim eritemom i oticanjem šaka i/ili stopala i/ili nelagodom koja utječe na svakodnevnu aktivnost bolesnika.

Sindrom šaka-stopalo 3. stupnja očituje se vlažnim ljuštenjem, ulceriranjem, pojavom mjehurića i jakom boli u šakama i/ili stopalima i/ili izraženim tegobama koje uzrokuju radnu nesposobnost bolesnika i onemogućavaju njegove svakodnevne aktivnosti. Ako se razvije sindrom šaka-stopalo 2. ili 3. stupnja liječenje kapecitabinom mora se prekinuti do povlačenja tegoba ili smanjenja njihovog intenziteta na 1. stupanj. Ako se nakon sindroma šaka-stopalo 3. stupnja nastavlja liječenje kapecitabinom, dozu je potrebno smanjiti. Kad se kapecitabin i cisplatin primjenjuju u kombinaciji, ne preporučuje se uzimanje vitamina B6 (piridoksin) za simptomatsko liječenje ili sekundarnu profilaksu sindroma šaka-stopalo jer postoje izvješća da se tako može smanjiti djelotvornost cisplatina. Postoje dokazi o tome da je deksapantenol djelotvoran za profilaksu sindroma šaka-stopalo u bolesnika liječenih kapecitabinom.

Kardiotoksičnost. Kardiotoksičnost se povezuje s fluoropirimidinskom terapijom i uključuje infarkt miokarda, anginu, disritmije, kardiogeni šok, iznenadnu smrt i elektr kardiografske promjene (uključujući vrlo rijetke slučajeve produljenja QT intervala). Nuspojave mogu biti češće u bolesnika s

anamnezom koronarne bolesti. Srčane aritmije (uključujući fibrilaciju ventrikula, torsade de pointes i

 

nije

bradikardiju), angina pektoris, infarkt miokarda, srčano zataj njeodobreni kardiomiopatija zabilježeni su u

bolesnika koji su primali kapecitabin. Posebna pozornost se mora obratiti na bolesnike s ozbiljnom

bolešću srca, aritmijama i anginom pektoris u anam ezi (v djeti dio 4.8).

više

 

Hipokalcijemija ili hiperkalcijemija. Tijekom liječ nja kapecitabinom zabilježena je pojava

hipokalcijemije ili hiperkalcijemije. Pozornost se mora obratiti na bolesnike s već postojećom hipokalcijemijom ili hiperkalcijemijom ( idjeti dio 4.8).

Bolest središnjeg ili perifernog živčanog sustava. Pozornost se mora obratiti na bolesnike s bolešću središnjeg ili perifernog živčanog sustava, primjerice s metastazama u mozgu ili neuropatijom (vidjeti

dio 4.8).

koji

Šećerna bolest ili poremLijekćaji elektrolita. Pozornost se mora obratiti na bolesnike sa šećernom bolešću ili poremećajem elektrol ta koji se mogu pogoršati tijekom liječenja kapecitabinom.

Antikoagulacijska terapija derivatima kumarina. Tijekom ispitivanja interakcije s jednokratnom dozom varfarina uočeno je znatno povećanje površine ispod krivulje (AUC) (+57%) S-varfarina. Ovi rezultati ukazuju na interakciju koja je vjerojatno posljedica inhibicije izoenzimskog sustava citokroma P450 2C9 kapecitabinom. Bolesnicima koji istodobno primaju kapecitabin i oralnu antikoagulacijsku terapiju derivatima kumarina, nužno je pomno nadzirati antikoagulacijski odgovor (INR ili protrombinsko vrijeme) i u skladu s njim prilagoditi dozu antikoagulansa (vidjeti dio 4.5).

Oštećenje jetre. Budući da nema podataka o sigurnosti i djelotvornosti primjene lijeka u bolesnika s oštećenjem jetre, primjenu kapecitabina treba pomno nadzirati u bolesnika s blago do umjereno narušenom funkcijom jetre, bez obzira na to ima li bolesnik ili ne jetrene metastaze. Primjenu kapecitabina treba prekinuti ako uzimanje lijeka izazove povećanje vrijednosti bilirubina >3,0 x iznad gornje granice normale ili jetrenih aminotransferaza (ALT, AST) >2,5 x iznad gornje granice normale. Monoterapija kapecitabinom može se nastaviti kada vrijednosti bilirubina padnu 3,0 x iznad gornje granice normale, odnosno ako jetrene aminotransferaze padnu 2,5 x iznad gornje granice normale.

Oštećenje bubrežne funkcije. Incidencija nuspojava 3. i 4. stupnja u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina 30-50 ml/min) povećana je u usporedbi s ukupnom populacijom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.3).

Deficit dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD). U rijetkim je slučajevima neočekivana jaka toksičnost (npr. stomatitis, proljev, neutropenija i neurotoksičnost) povezana s primjenom 5-FU pripisana nedostatnoj aktivnosti DPD-a. Stoga se ne može isključiti povezanost između smanjenih razina DPD-a i pojačanih, potencijalno smrtonosnih toksičnih učinaka 5-FU. Bolesnici s poznatim deficitom DPD-a ne smiju se liječiti kapecitabinom (vidjeti dio 4.3). U bolesnika s neprepoznatim deficitom DPD-a liječenih kapecitabinom, može doći do po život opasne toksičnosti koja se manifestira kao akutno predoziranje (vidjeti dio 4.9). U slučaju akutne toksičnosti 2.-4. stupnja liječenje se mora odmah prekinuti dok se uočena toksičnost ne povuče. Treba razmotriti trajnu obustavu lijeka na temelju kliničke procjene nastupa, trajanja i težine toksičnosti.

Oftalmološke komplikacije. Bolesnike treba pomno nadzirati zbog moguće pojave oftalmoloških komplikacija, poput keratitisa i poremećaja rožnice, osobito ako imaju poremećaje oka u anamnezi. Liječenje poremećaja oka treba započeti prema kliničkoj potrebi.

Teške kožne reakcije. Kapecitabin može potaknuti razvoj teških kožnih reakcija poput Stevens- Johnosonova sindroma i toksične epidermalne nekrolize. Primjenu kapecitabina potrebno je trajno obustaviti u bolesnika koji razviju tešku kožnu reakciju tijekom liječenja.

Pomoćne tvari. S obzirom da ovaj lijek sadržava kao pomoćnu tvar bezv dnu laktozu, bolesnici s

rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili

malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

 

odobren

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici nt rakcija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih osoba.

 

nije

 

Interakcije s drugim lijekovima

 

Supstrati izoenzima 2C9 citokroma P-450: Osim s varfarinom, nisu provedena formalna ispitivanja

 

više

interakcije lijekova izmedju kapecitabina i drugih supstrata CYP2C9. Potreban je oprez kada se

kapecitabin primjenjuje istodobno sa supstratima 2C9 (npr. s fenitoinom). Vidjeti interakcije s

kumarinskim antikoagulansima u nastavku te dio 4.4.

koji

 

Kumarinski antikoagulansi:Lijekpromijenjeni koagulacijski parametri i/ili krvarenje zabilježeni su u bolesnika koji su kapec tabin uzimali istodobno s kumarinskim antikoagulansima, kao što su varfarin i fenprokumon. To se događa unutar nekoliko dana do nekoliko mjeseci nakon početka liječenja kapecitabinom, a u nekoliko slučajeva unutar mjesec dana nakon prestanka uzimanja kapecitabina. U jednom kliničkom ispitivanju farmakokinetičkih interakcija, nakon jednokratne doze varfarina od

20 mg, uzimanje kapecitabina povećalo je AUC S-varfarina za 57% te vrijednosti INR za 91%. Budući da nije bilo utjecaja na metabolizam R-varfarina, ovi rezultati pokazuju da kapecitabin smanjuje djelovanje izoenzima 2C9, ali ne utječe na izoenzime 1A2 i 3A4. U bolesnika koji kapecitabin uzimaju istodobno s kumarinskim antikoagulansima treba redovito pratiti promjene koagulacijskih parametara (PV ili INR) i u skladu s time prilagoditi dozu antikoagulansa.

Fenitoin: povećana koncentracija fenitoina u plazmi, koja je u pojedinačnim slučajevima dovela do pojave simptoma intoksikacije fenitoinom, zabilježena je tijekom istodobnog uzimanja kapecitabina i fenitoina. U bolesnika koji istodobno uzimaju kapecitabin i fenitoin potrebno je redovito pratiti porast koncentracije fenitoina u plazmi.

Folinatna kiselina/folna kiselina: ispitivanje kombinirane primjene kapecitabina i folinatne kiseline pokazalo je da folinatna kiselina nema većeg utjecaja na farmakokinetiku kapecitabina i njezinih metabolita. Međutim folinatna kiselina djeluje na farmakodinamiku kapecitabina te njezina toksičnost može biti povećana folinatnom kiselinom: najveća podnošljiva doza (MTD – Maximum tolerated

dose) kapecitabina u monoterapiji i intermitentnom liječenju iznosi 3000 mg/m2 dnevno, a

2000 mg/m2 dnevno kad se kapecitabin daje u kombinaciji s folinatnom kiselinom (30 mg oralno dvaput dnevno). Povećana toksičnost može biti važna pri prelasku s 5-FU/LV na protokole koji sadrže kapecitabin. To može biti važno i kod primjene nadomjestaka folne kiseline zbog deficijencije folata, s obzirom na sličnost između folinatne i folne kiseline.

Sorivudin i analozi: u literaturi je opisana klinički značajna interakcija između sorivudina i 5-FU, koja proizlazi iz inhibicije dihidropirimidin dehidrogenaze sorivudinom. Ta interakcija, koja dovodi do povećanja toksičnosti fluoropirimidina, može biti smrtonosna. Stoga se kapecitabin ne smije primjenjivati sa sorivudinom ili njemu kemijski srodnim analozima, kao što je brivudin (vidjeti dio 4.3). Nakon terapije sorivudinom ili njegovim kemijskim analozima, kao što je brivudin, mora proći najmanje 4 tjedna prije početka liječenja kapecitabinom.

Antacidi: ispitivan je učinak antacida koji sadrže aluminij hidroksid i magnezij hidroksid na farmakokinetiku kapecitabina. Uočeno je blago povećanje koncentracije kapecitabina i jednog metabolita (5'-DFCR) u plazmi. Na ostala 3 glavna metabolita (5'-DFUR, 5-FU i FBAL) nije bilo učinka.

Alopurinol: interakcije s alopurinolom primijećene su za 5-FU, s mogućom sma je om djelotvornošću 5-FU. Treba izbjegavati istodobnu primjenu alopurinola i kapecitabina.

oksaliplatinom i bevacizumabom nisu uočene klinički značajne razlike u izloženosti kapecitabinu ili njegovim metabolitima, slobodnom platinu ili ukupnom platinu.

Interferon alfa: MTD kapecitabina iznosila je 2000 mg/m2 dnevno u kom inaciji s interferonom alfa-

2a (3 MIU/m2 dnevno), u usporedbi s 3000 mg/m2 dnevno kad se kapecitabin primjenjivao sam.

Radioterapija: MTD kapecitabina u monoterapiji i intermitentn m liječenju iznosi 3000 mg/m2

 

odobren

dnevno, a u kombinaciji s radioterapijom kod karcinoma d b log crijeva MTD kapecitabina iznosi

2000 mg/m2 dnevno pri kontinuiranoj (svakodnevnoj) pr m

ili pri uzimanju tijekom 5 dana od

ponedjeljka do petka, uz radioterapiju u trajanju od 6 tjedana.

 

 

nije

 

Oksaliplatin: kod primjene kapecitabina u kombinaciji s oksaliplatinom ili u kombinaciji s

više

 

 

Bevacizumab: nisu uočeni kliničkikojiznača ni učinci bevacizumaba na farmakokinetičke parametre kapecitabina ili njegovih metabolita u prisutnosti oksaliplatina.

Interakcije s hranomLijek

U svim kliničkim ispitivanjima bolesnici su bili upućeni da kapecitabin uzimaju najkasnije 30 minuta nakon jela. Budući da se postojeći podaci o sigurnosti i djelotvornosti lijeka temelje na primjeni lijeka s hranom, preporučuje se da se kapecitabin uzima s hranom. Primjena s hranom smanjuje brzinu apsorpcije kapecitabina (vidjeti dio 5.2).

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi / Kontracepcija u muškaraca i žena

Žene reproduktivne dobi potrebno je savjetovati da tijekom liječenja kapecitabinom izbjegavaju trudnoću. Ako bolesnica zatrudni tijekom liječenja kapecitabinom, bolesnici se mora ukazati na moguće štetno djelovanje na fetus. Tijekom liječenja se mora primjenjivati u činkovita metoda kontracepcije.

Trudnoća

Nisu provedena ispitivanja o djelovanju kapecitabina u trudnica. Može se pretpostaviti da kapecitabin može štetiti plodu ako se daje trudnim ženama. U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti na životinjama primjena kapecitabina djelovala je embrioletalno i teratogeno. Ovi nalazi su očekivani učinci derivata fluoropirimidina. Kapecitabin se ne smije davati u trudnoći.

Tablični sažetak nuspojava
Sažetak sigurnosnog profila

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se kapecitabin u majčino mlijeko u ljudi. U mlijeku mišica u fazi laktacije nađena je znatna količina kapecitabina i njegovih metabolita. Dojenje treba prekinuti dok traje liječenje kapecitabinom.

Plodnost

Nema podataka o utjecaju kapecitabina na plodnost. U pivotalna ispitivanja kapecitabinom žene reproduktivne dobi i muškarci uključeni su samo ako su pristali koristiti neku prihvatljivu metodu kontrole začeća kako bi izbjegli trudnoću tijekom trajanja ispitivanja i u razumnom razdoblju nakon toga.

U ispitivanjima na životinjama opaženi su učinci na plodnost (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Kapecitabin malo do umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Kapecitabin može uzrokovati omaglicu, umor i mučninu.

4.8 Nuspojave

Ukupni sigurnosni profil kapecitabina se temelji na podacima ododobrenpreko 3000 bolesnika koji su liječeni

kapecitabinom kao monoterapijom ili kapecitabinom kao dijelom različitih kemoterapijskih protokola, u različitim indikacijama. Ukupni sigurnosni profili monoterapije kapecitabinom su usporedivi u bolesnika s metastatskim karcinomom dojke, metastatskim k l rektalnim karcinomom i adjuvantno

liječenih bolesnika s karcinomom debelog crijeva. Vidjetinijedio 5.1 radi detalja najvažnijim studijama, uključujući njihov dizajn i glavne rezultate o djelotvornosti.

Najčešće prijavljivane i/ili klinički značajne nuspojave povezane s terapijom su poremećaji probavnog sustava (naročito proljev, mučnina, povraćanjviše, bol u trbuhu, stomatitis), sindrom šaka-stopalo

(palmarno-plantarna eritrodizestezija), umor, astenija, anoreksija, kardiotoksičnost, pogoršanje bubrežne funkcije kod bolesnika s prethodnim oštećenjem bubrežne funkcije i tromboza/embolija.

Nuspojave na lijek koje je naveokojiispitivač kao moguće, vjerojatno ili slabo povezane s primjenom kapecitabina, navedeneLijeksu u Tablici 4 za kapecitabin u monoterapiji i u Tablici 5 za kapecitabin u različitim kemoterapi skim protokolima pri različitim indikacijama.

Za klasifikaciju nuspojava prema učestalosti koriste se sljedeće oznake: vrlo često (≥ 1/10), često

(≥ 1/100 do < 1/10), manje često (≥ 1/1,000, do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000). Unutar svake od tih kategorija nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Monoterapija kapecitabinom

U Tablici 4 nalazi se popis nuspojava povezanih s primjenom kapecitabina u monoterapiji koji se temelji na združenoj analizi sigurnosnih podataka iz tri glavna ispitivanja na više od 1900 bolesnika (M66001, SO14695, SO14796). Nuspojave su svrstane u odgovarajuće kategorije prema ukupnoj incidenciji iz združene analize.

Tablica 4

Sažetak povezanih nuspojava na lijek prijavljenih u bolesnika koji su liječeni

 

kapecitabinom kao monoterapijom

 

 

 

Organski sustav

 

Vrlo često

 

Često

 

Manje često

Rijetko/vrlo

 

 

 

 

 

 

 

 

Teške i/ili po život

rijetko

 

 

 

Svi stupnjevi

 

Svi stupnjevi

opasne (stupanj 3 do

(iskustvo nakon

 

 

 

 

 

 

 

 

4) ili one koje se

stavljanja lijeka

 

 

 

 

 

 

 

 

smatraju medicinski

u promet)

 

 

 

 

 

 

 

 

značajnima

 

Infekcije i

 

-

 

 

infekcija herpes virusom,

sepsa, infekcija

 

infestacije

 

 

 

 

nazofaringitis, infekcija

mokraćnog sustava,

 

 

 

 

 

 

donjeg dišnog sustava

celulitis, tonzilitis,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

upala ždrijela, oralna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kandidijaza, gripa,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gastroenteritis,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gljivična infekcija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

infekcija, apsces zuba

 

Dobroćudne,

 

-

 

 

-

 

 

lipom

 

zloćudne i

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nespecificirane

 

 

 

 

 

 

 

 

novotvorine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

odobren

 

Poremećaji krvi i

-

 

 

neutropenija, anemija

febrilna neutrope ija,

 

limfnog sustava

 

 

 

 

 

 

pancitopenija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

granulocitopenija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

trombocitopenija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

leuk penija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hemolitička anemija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p višen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

INR/produljeno

 

 

 

 

 

 

 

 

 

protrombinsko

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vrijeme

 

Poremećaji

 

-

 

 

-

 

nije

preosjetljivost

 

imunološkog

 

 

 

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

anoreksija

 

dehidrac ja, gubitak

šećerna bolest,

toksična

metabolizma i

 

 

 

 

tjelesne težine

 

hipokalijemija,

leukoencefalo-

prehrane

 

 

 

 

 

više

 

poremećaj teka,

patija (vrlo

 

 

 

 

 

 

 

 

malnutricija,

rijetko)

 

 

 

 

 

 

 

 

hipertrigliceridemija

 

Psihijatrijski

 

-

 

 

nesanica, depresija

stanje smetenosti,

stenoza

poremećaji

 

Lijek

koji

 

 

napad panike,

lakrimalnog

 

 

 

 

 

 

 

 

depresivno

kanala (rijetko),

 

 

 

 

 

 

 

 

raspoloženje,

poremećaji

 

 

 

 

 

 

 

 

smanjen libido

rožnice (rijetko),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

keratitis (rijetko),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

keratitis punctata

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(rijetko)

Poremećaji

 

-

 

 

glavobolja, letargija,

afazija, oštećenje

 

živčanog sustava

 

 

 

omaglica, parestezija,

pamćenja, ataksija,

 

 

 

 

 

 

disgeuzija

 

sinkopa, poremećaj

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ravnoteže, poremećaji

 

 

 

 

 

 

 

 

 

osjeta, periferna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

neuropatija

 

Poremećaji oka

-

 

 

pojačano suzenje

smanjena oštrina

 

 

 

 

 

 

konjunktivitis, nadražaj

vida, diplopija

 

 

 

 

 

 

očiju

 

 

 

Poremećaji uha i

-

 

 

-

 

 

vrtoglavica, bol u uhu

 

labirinta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Organski sustav

Vrlo često

Često

 

Manje često

Rijetko/vrlo

 

 

 

 

 

Teške i/ili po život

rijetko

 

Svi stupnjevi

Svi stupnjevi

opasne (stupanj 3 do

(iskustvo nakon

 

 

 

 

 

4) ili one koje se

stavljanja lijeka

 

 

 

 

 

smatraju medicinski

u promet)

 

 

 

 

 

značajnima

 

Srčani

-

 

-

 

nestabilna angina,

fibrilacija

poremećaji

 

 

 

 

angina pektoris,

ventrikula

 

 

 

 

 

ishemija miokarda,

(rijetko),

 

 

 

 

 

fibrilacija atrija,

produljenje QT-

 

 

 

 

 

aritmija, tahikardija,

intervala (rijetko),

 

 

 

 

 

sinusna tahikardija,

Torsade de

 

 

 

 

 

palpitacije

pointes (rijetko),

 

 

 

 

 

 

bradikardija

 

 

 

 

 

 

(rijetko),

 

 

 

 

 

 

vazospazam

 

 

 

 

 

 

(rijetko)

Krvožilni

-

 

tromboflebitis

 

duboka venska

 

poremećaji

 

 

 

 

tromboza,

 

 

 

 

 

 

hipertenzija, petehije,

 

 

 

 

 

 

hipotenzija, navale

 

 

 

 

 

 

vrućine, perif rna

 

 

 

 

 

 

hladnoća

 

Poremećaji

-

 

dispneja, epistaksa,

plućna em olija,

 

dišnog sustava,

 

 

kašalj, rinoreja

 

pneum t raks,

 

prsišta i

 

 

 

 

hemoptiza, astma pri

 

sredoprsja

 

 

 

 

nap ru

 

Poremećaji

proljev,

 

gastrointestinalno

opstrukcija rada

 

probavnog

povraćanje,

 

krvarenje, konstipaci a,

odobren

 

 

crijeva, ascites,

 

sustava

mučnina,

 

bol u gornjem dijelu

enteritis, gastritis

 

 

stomatitis, bol u

trbuha, dispepsija,

disfagija, bol u

 

 

trbuhu

 

flatulencija, suha usta

donjem dijelu

 

 

 

 

više

nije

abdomena, ezofagitis,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nelagoda u

 

 

 

 

 

abdomenu,

 

 

 

 

 

gastroezofagealni

 

 

 

 

 

refluks, kolitis, krv u

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stolici

 

Poremećaji jetre i

-

 

Hiperbilirubinemija,

žutica

zatajenje jetre

žuči

 

kojiodstupanja u testovima

 

(rijetko),

 

 

 

jetrene funkcije

 

 

kolestatski

 

 

 

 

 

 

hepatitis (rijetko)

Poremećaji kože i

s ndrom

 

osip, alopecija

 

mjehurići, vrijed

kožni lupus

potkožnog tkiva

palmarno-

 

eritem, suha koža,

kože, osip, urtikarija,

eritematozus

 

plantarneLijek

 

svrbež,

 

fotosenzibilna

(rijetko), teške

 

eritrodizestezije

hiperpigmentacija kože,

reakcija, palmarni

kožne reakcije

 

 

 

makularni osip, ljuštenje

eritem, oticanje lica,

poput Steven-

 

 

 

kože, dermatitis,

purpura, sindrom

Johnsonova

 

 

 

poremećaj pigmentacije,

radijacijskog

sindroma i

 

 

 

promjene na noktima

dermatitisa

toksične

 

 

 

 

 

(“radiation recall”)

epidermalne

 

 

 

 

 

 

nekrolize (vrlo

 

 

 

 

 

 

rijetko) (vidjeti

 

 

 

 

 

 

dio 4.4)

Poremećaji

-

 

bol u udovima, bol u

oticanje zglobova,

 

mišićno-

 

 

leđima, bol u zglobovima

bol u kostima, bol u

 

koštanog sustava

 

 

 

 

licu, ukočenost

 

i vezivnog tkiva

 

 

 

 

mišića i zglobova,

 

 

 

 

 

 

mišićna slabost

 

Organski sustav

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko/vrlo

 

 

 

Teške i/ili po život

rijetko

 

Svi stupnjevi

Svi stupnjevi

opasne (stupanj 3 do

(iskustvo nakon

 

 

 

4) ili one koje se

stavljanja lijeka

 

 

 

smatraju medicinski

u promet)

 

 

 

značajnima

 

Poremećaji

-

-

hidronefroza,

 

bubrega i

 

 

urinarna

 

mokraćnog

 

 

inkontinencija,

 

sustava

 

 

hematurija, noćno

 

 

 

 

mokrenje, porast

 

 

 

 

vrijednosti kreatinina

 

 

 

 

u krvi

 

Poremećaj

-

-

vaginalno krvarenje

 

reproduktivnog

 

 

 

 

sustava i dojki

 

 

 

 

Opći poremećaji i

umor, astenija

vrućica, periferni edem,

edemi, zimica, bolest

 

reakcije na

 

malaksalost, bol u prsima

nalik gripi, tresavica,

 

mjestu primjene

 

 

povišena tjelesna

 

 

 

 

temperatura

 

Kapecitabin u kombiniranom liječenju

odobren

 

 

 

U Tablici 5 nalazi se popis nuspojava povezanih s primjenom kapecita ina u azličitim kemoterapijskim protokolima, u različitim indikacijama, koji se temelji na sigurnosnim podacima dobivenim od više od 3000 bolesnika. Nuspojave su svrstane u g varajuće kategorije ukupne učestalosti (vrlo često ili često) prema najvećoj incidenciji primijećenoj u bilo kojem od glavnih ispitivanja i navode se samo ako su dodatno primijećene uz ne već zabilježene kod monoterapije kapecitabinom ili ako je njihova učestalost veća u uspor dbi s monoterapijom kapecitabinom (vidjeti

Tablicu 4). Manje česte nuspojave koje su prijavljene kod kapecitabina u kombiniranoj terapiji su u

skladu s nuspojavama prijavljenima kod monoterapije kapecitabinom ili prijavljenima kod

monoterapije lijekom koji se može primjenjivati u kombinacijinije sa kapecitabinom (u literaturi i/ili

odgovarajućim Sažecima opisa svojstava lijeka).

 

 

Neke od nuspojava su reakcije koje se često

iđaju pri primjeni kombinacijskog lijeka (npr. periferna

senzorna neuropatija kod docetaksela li oksaliplatina,više

povišeni krvni tlak kod bevacizumaba); ipak

pogoršanje istih zbog uzimanja kapecitabina se ne može isključiti.

 

Tablica 5 Sažetak povezanihkojinuspojava prijavljenih u bolesnika liječenih kapecitabinom u

kombiniranom liječenju, a koje su dodatno primijećene uz one već zabilježene kod

monoterapi

kapecitabinom ili su se javljale s većom učestalošću od onih kod

monoterap

kapecitabinom.

 

 

 

 

 

Lijek

 

 

 

 

Organski sustav

Vrlo često

 

 

Često

Rijetko/vrlo rijetko

 

 

Svi stupnjevi

 

 

Svi stupnjevi

(iskustvo nakon

 

 

 

 

stavljanja lijeka u

 

 

 

 

 

 

promet)

Infekcije i

-

 

 

Herpes zoster, infekcija

 

infestacije

 

 

 

mokraćnog sustava, oralna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kandidijaza, infekcija gornjeg

 

 

 

 

 

dišnog sustava rinitis, gripa,

 

 

 

 

 

+infekcija, oralni herpes

 

Poremećaji krvi i

+neutropenija,

 

depresija koštane srži, +febrilna

 

limfnog sustava

+leukopenija, +anemija,

 

neutropenija

 

 

+febrilna neutropenija,

 

 

 

 

 

trombocitopenija

 

 

 

 

Poremećaji

-

 

 

preosjetljivost

 

imunološkog

 

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

Organski sustav

Vrlo često

 

Često

Rijetko/vrlo rijetko

 

Svi stupnjevi

 

Svi stupnjevi

(iskustvo nakon

 

 

stavljanja lijeka u

 

 

 

 

 

 

promet)

Poremećaji

smanjen apetit

 

hipokalijemija, hiponatrijemija,

 

metabolizma i

 

 

 

hipomagnezijemija,

 

prehrane

 

 

 

 

 

 

 

hipokalcijemija, hiperglikemija

 

 

 

 

 

 

Psihijatrijski

-

 

 

poremećaji spavanja, anksioznost

 

poremećaji

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

parestezija, disestezija,

 

neurotoksičnost, tremor,

 

živčanog sustava

periferna neuropatija,

 

neuralgija, reakcija

 

 

 

 

 

periferna senzorna

 

preosjetljivosti, hipoestezija

 

 

neuropatija, disgeuzija,

 

 

 

 

 

glavobolja

 

 

 

 

 

Poremećaji oka

pojačano suzenje

 

poremećaji vida, suhoća oka, bol

 

 

 

 

 

u oku, oštećenje vida, zamagljen

 

 

 

 

 

vid

 

 

Poremećaji uha i

-

 

 

tinitus, oslabljen sluh

 

labirinta

 

 

 

 

 

 

Srčani poremećaji

-

 

 

fibrilacija atrija, ishemija

 

 

 

 

 

miokarda/infarkt

 

Krvožilni

edem donjih udova,

 

crvenilo uz osjećaj vrućine,

 

poremećaji

hipertenzija, +embolija i

hipotenzija, hipertenzivna kriza,

 

 

tromboza

 

 

navale vrućine, flebitis

 

 

 

 

 

 

odobren

 

Poremećaji dišnog

grlobolja, dizestezija

 

štucavica, faringolaringealna bol,

 

sustava, prsišta i

ždrijela

 

 

disfon ja

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

konstipacija, dispepsija

 

krvarenje u gornjem dijelu

 

probavnog sustava

 

 

 

nije

 

 

 

 

 

probavnog sustava, ulceracije

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

usne šupljine, gastritis, distenzija

 

 

 

 

 

abdomena, gastroezofagealna

 

 

 

koji

više

 

 

 

 

 

refluksna bolest, bol u usnoj

 

 

 

 

šupljini, disfagija, rektalno

 

 

Lijek

 

krvarenje, bol u donjem dijelu

 

 

 

abdomena, oralna dizestezija,

 

 

 

 

 

 

 

 

oralna parestezija, oralna

 

 

 

 

hipoestezija, neugodan osjećaj u

 

 

 

 

abdomenu

 

 

Poremećaji jetre i

-

 

 

poremećena funkcija jetre

 

žuči

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji kože i

alopecija, promjene na

 

hiperhidroza, eritematozni osip,

 

potkožnog tkiva

noktima

 

 

urtikarija, noćno znojenje

 

 

 

 

 

Poremećaji

bol u mišićima, bol u

 

bol u čeljusti, spazmi mišića,

 

mišićno- koštanog

zglobovima, bol u

 

trizmus, slabost mišića

 

sustava i vezivnog

 

 

ekstremitetima

 

 

 

 

tkiva

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

-

 

 

hematurija, proteinurija, snižen

akutno zatajenje

bubrega i

 

 

 

klirens kreatinina, bolno i otežano

bubrega kao posljedica

mokraćnog sustava

 

 

 

 

 

 

mokrenje

 

dehidracije (rijetko)

 

 

 

 

 

Opći poremećaji i

hiperpireksija, slabost,

 

upala sluznica, bol u

 

reakcije na mjestu

+letargija, osjetljivost na

ekstremitetima, bol, zimica, bol u

 

primjene

promjene temperature

 

prsnom košu, bolest slična gripi,

 

 

 

 

 

okoline

 

 

+vrućica, reakcije na infuziju,

 

 

 

 

 

reakcije na mjestu injiciranja, bol

 

Organski sustav

Vrlo često

Često

Rijetko/vrlo rijetko

 

Svi stupnjevi

Svi stupnjevi

(iskustvo nakon

 

stavljanja lijeka u

 

 

 

promet)

na mjestu davanja infuzije, bol na mjestu injiciranja

Ozljede, otrovanjakontuzija i proceduralne

komplikacije

+za svaki pojam učestalost se temeljila na nuspojavama na lijek svih stupnjeva. Za pojmove označene s „+“ učestalost se temeljila na nuspojavama 3.-4. stupnja. Nuspojave su razvrstane prema najvišoj incidenciji zabilježenoj u bilo kojem od glavnih ispitivanja kombinacijske terapije.

Opis odabranih nuspojava

Sindrom šaka-stopalo (vidjeti dio 4.4)

Za dozu kapecitabina od 1250 mg/m2 koja je primijenjena dvaput dnevno od 1. do 14. dana ciklusa svaka 3 tjedna učestalost od 53% do 60% svih stupnjeva sindroma šaka-stopalo uočena je u

karcinoma dojke), a učestalost od 63% uočena je u skupini liječenoj kombinacijom kapecitabina i

ispitivanjima monoterapije kapecitabinom (ispitivanjima adjuvantne terapije u bolesnika s karcinomom debelog crijeva, terapije bolesnika s metastatskimodobrenkolorektalnim karci omom i terapije

docetaksela zbog metastatskog karcinoma dojke. Za dozu kapecitabina 1000 mg/m2 koja je

primijenjena dvaput dnevno od 1. do 14. dana ciklusa svaka 3 tjedna učestalost 22% do 30% svih

stupnjeva sindroma šaka-stopalo uočena je u ispitivanjima kombinirane terapije kapecitabinom.

debelog cijeva, kolorektalni karcinom, karcinom želuca karcinom dojke) pokazala je da se sindrom

Metaanaliza 14 kliničkih ispitivanja na više od 4700 bolesnika liječenih monoterapijom kapecitabinom ili kapecitabinom u različitim kemoterapijskim protokolima,nijeu različitim indikacijama (karcinom

čimbenici su bili statistički značajno povezani s povećanim rizikom razvoja sindroma šaka-stopalo:

šaka-stopalo (svi stupnjevi) razvio u 2066 (43%) boles ika nakon medijana vremena od 239 [95% CI 201, 288] dana od početka liječenja s kapecitabinomviše . U svim ispitivanjima sljedeći nezavisni

povećana početna doza kapecitabina (u gram ma), smanjena kumulativna doza kapecitabina (0,1*kg), povećanje intenziteta relativnekojidoze u pr h est tjedana, produženje liječenja u ispitivanju (tjedni),

starija životna dob (u intervalima od 10 godina), ženski spol i dobar ECOG status na početku liječenja (0 nasuprot ≥ 1).

Proljev (vidjeti dio 4Lijek.4)

Kapecitabin može inducirati pojavu proljeva, što je uočeno u najviše 50% bolesnika.

Rezultati metaanalize 14 kliničkih ispitivanja na više od 4700 bolesnika liječenih kapecitabinom su pokazali da su u svim ispitivanjima sljedeći nezavisni čimbenici bili statistički značajno povezani s povećanim rizikom pojave proljeva: povećana početna doza kapecitabina (u gramima), produženje liječenja u ispitivanju (tjedni), starija životna dob (u intervalima od 10 godina) i ženski spol. Sljedeći nezavisni čimbenici su bili statistički značajno povezani sa smanjenim rizikom pojave proljeva: povećana kumulativna doza kapecitabina (0,1*kg) i povećanje intenziteta relativne doze u prvih šest tjedana.

Kardiotoksičnost (vidjeti dio 4.4)

Uz nuspojave opisane u Tablicama 4 i 5, sljedeće nuspojave s incidencijom manjom od 0,1% su bile povezane s uporabom kapecitabina kao monoterapije, temeljeno na analizi združenih podataka o kliničkoj sigurnosti primjene iz 7 kliničkih ispitivanja na 949 bolesnika (2 faze III i 5 faza II kliničkih ispitivanja u bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom i metastatskim karcinomom dojke): kardiomiopatija, zatajenje srca, iznenadna smrt i ventrikularne ekstrasistole.

Encefalopatija

Uz nuspojave opisane u Tablicama 4 i 5 te temeljeno na gore navedenoj analizi združenih podataka o kliničkoj sigurnosti primjene iz 7 kliničkih ispitivanja, encefalopatija je također bila povezana s uzimanjem kapecitabina kao monoterapije, s incidencijom manjom od 0,1%.

Posebne populacije bolesnika

Stariji bolesnici (vidjeti dio 4.2)

Analiza podataka o sigurnosti primjene kod bolesnika starih 60 i više godina liječenih monoterapijom kapecitabinom i analiza bolesnika liječenih kombinacijom kapecitabina i docetaksela, pokazala je povećanje incidencije nuspojava 3. i 4. stupnja povezanih s terapijom i ozbiljnih nuspojava povezanih s terapijom, u usporedbi s bolesnicima mlađim od 60 godina. Bolesnici stari 60 i više godina koji su liječeni kombinacijom kapecitabina i docetaksela češće su prekidali liječenje zbog nuspojava u usporedbi s bolesnicima mlađim od 60 godina.

Rezultati metaanalize 14 kliničkih ispitivanja sa više od 4700 bolesnika liječenih kapecitabinom pokazali su da je u svim ispitivanjima starija životna dob (u intervalima od 10 godina) statistički značajno povezana s povećanim rizikom razvoja sindroma šaka-stopalo i proljeva i smanjenim rizikom razvoja neutropenije.

odobren Bolesnici s oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dijelovenije4.2, 4.4, i 5.2)

Spol

Rezultati metaanalize 14 kliničkih ispitivanja sa više od 4700 bolesnika liječenih kapecitabinom pokazali su da je u svim ispitivanjima zajedno ženski spol statistički značajno povezan s povećanim rizikom razvoja sindroma šaka-stopalo i proljeva te sa smanjenim rizikom razvoja neutropenije.

Analiza sigurnosnih podataka kod bolesnika liječenih monot rapijom kapecitabinom (kolorektalni

karcinom) s postojećim oštećenjem bubrežne funkcije pokazala je višu incidenciju s terapijom povezanih nuspojava 3. i 4. stupnja u usporedbi s boles icima s normalnom bubrežnom funkcijom (36% kod bolesnika bez oštećenja bubrežne funkcije n=268 nasuprot 41% kod blagog oštećenja bubrežne funkcije n=257 i 54% kod umjerenog o tećenja bubrežne funkcije n=59) (vidjeti dio 5.2).

Bolesnici s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije imali su povećanu stopu smanjenja doze (44%)

nasuprot 33% i 32% kod bolesnika bez oštećenjavišeili s blagim oštećenjem bubrežne funkcije i češće su

 

 

koji

prekidali terapiju (21% tijekom prva dva ciklusa) nasuprot 5% i 8% kod bolesnika bez oštećenja ili s

blagim oštećenjem bubrežne fun cije.

Dodatku V*.

Lijek

 

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobr n a lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u

4.9Predoziranje

Akutno predoziranje očituje se mučninom, povraćanjem, proljevom, mukozitisom, gastrointestinalnom iritacijom i krvarenjem te depresijom koštane srži. Liječenje predoziranja uključuje sve uobičajene terapijske i potporne medicinske intervencije koje su usmjerene prema uklanjanju postojećih kliničkih simptoma i prevenciji mogućih komplikacija.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici (antimetabolici), pirimidinski analozi, ATK oznaka: L01BC06

Kapecitabin je necitotoksični fluoropirimidin karbamat, koji djeluje kao oralno primijenjeni prethodnik citotoksične čestice 5-fluorouracila (5-FU). Kapecitabin se aktivira u nekoliko enzimskih koraka (vidjeti dio 5.2.). Enzim uključen u završnu konverziju u 5-FU, timidin fosforilaza (ThyPase), nađen je u tumorskome tkivu, ali i u zdravim tkivima, iako obično u nižoj razini. Na ksenografskim modelima humanog karcinoma kapecitabin je pokazao sinergističko djelovanje u kombinaciji s docetakselom, što se može dovesti u vezu s povećanjem aktivnosti timidin fosforilaze uzrokovane docetakselom.

Postoje dokazi da u anaboličkom putu metabolizma 5-FU blokira reakciju metilacije deoksiuridilne kiseline u timidilnu kiselinu, interferirajući tako sa sintezom deoksiribonukleinske kiseline (DNK). Ugradnja 5-FU dovodi do inhibicije sinteze RNK i proteina. Budući da su DNK i RNK nužne za diobu i rast stanice, učinak 5-FU može stvoriti nedostatak timidina što izaziva poremećaj rasta i smrt stanice. Učinci gubitka DNK i RNK najuočljiviji su na onim stanicama koje se najbrže dijele i koje brže metaboliziraju 5-FU.

Karcinom debelog crijeva i kolorektalni karcinom

Monoterapija kapecitabinom u adjuvantnom liječenju karcinoma debelog crijeva

Podaci iz multicentričnog, randomiziranog, kontroliranog kliničkogodobrenispitivanja faze III u bolesnika s karcinomom debelog crijeva stadija III (stadij C prema Dukesovoj klasifikaciji) podržavaju primjenu kapecitabina u adjuvantnom liječenju bolesnika s karcinomom debelog c ijeva (ispitivanje XACT; M66001). U tom ispitivanju slučajnim odabirom 1987 bolesnika liječeno je kapecitabinom

(1250 mg/m2 dvaput dnevno kroz 2 tjedna nakon čega slijedi jedn tjedna pauza, ciklusi u 3-tjednim intervalima u razdoblju od 24 tjedna) ili 5-FU i leukovorinom (protokol Mayo klinike: 20 mg/m2 leukovorina i.v. i 425 mg/m2 5-FU i.v. u bolusu od prvog do pet g dana, svakih 28 dana u razdoblju od 24 tjedna). Kapecitabin je bio najmanje jednako učinkovit kao i.v. 5-FU/LV prema analizi

95% CI 0,80-1,06). U cjelokupnoj randomiziranoj populaciji testovi za utvrđivanje razlike između

preživljenja bez znakova bolesti u populaciji bolesnikanijel č nih po protokolu (omjer hazarda 0,92;

Medijan vremena praćenja u vrijeme analize znosio je 6,9 godina. Multivarijatna Cox analiza

kapecitabina i 5-FU/LV u preživljenju bez znakova bolesti ukupnom preživljenju pokazali su omjere hazarda od 0,88 (95% CI 0,77 – 1,01; p = više0,068), odnosno 0,86 (95% CI 0,74 – 1,01; p = 0,060).

pokazala je superiornost kapecitabina u odnosu na bolus primjenu 5-FU/LV. Sljedeći čimbenici bili su prethodno specificirani u statističkojianal zi uključivanja u model: dob, vrijeme od kirurškog zahvata

do randomizacije, spol, početna razina CEA (karcinoembrionalni antigen), status limfnih čvorova na početku i zemlja porijekla. U cjel upnoj randomiziranoj populaciji kapecitabina se pokazala superiornijom u odnosu na 5-FU/LV u preživljenju bez znakova bolesti (omjer hazarda 0,849; 95% CI: 0,739 – 0,976; Lijekp = 0,0212) ao i u sveukupnom preživljenju (omjer hazarda 0,828; 95% CI: 0,705

– 0,971; p = 0,0203).

Kombinirana terapija u adjuvantnom liječenju karcinoma debelog crijeva

Podaci iz multicentričnog, randomiziranog kontroliranog kliničkog ispitivanja faze III u bolesnika s karcinomom debelog crijeva stadija III (Dukes C) podržavaju primjenu kapecitabina u kombinaciji s oksaliplatinom (XELOX) u adjuvantnom liječenju bolesnika s karcinomom debelog crijeva (ispitivanje NO16968). U tom ispitivanju slučajnim odabirom 944 bolesnika liječeno je kapecitabinom u 3-tjednim ciklusima tijekom 24 tjedna (1000 mg/m2 dvaput dnevno u trajanju od 2 tjedna, nakon čega slijedi jednotjedna pauza) u kombinaciji s oksaliplatinom (130 mg/m2 u intravenskoj infuziji kroz 2 sata prvog dana ciklusa, svaka 3 tjedna); 942 bolesnika randomizirano je za liječenje bolusom 5-FU i leukovorinom. Primarnom analizom preživljenje bez znakova bolesti u populaciji bolesnika predviđenih za liječenje XELOX se pokazao značajno superiornijim u odnosu na 5-FU/LV (omjer hazarda =0,80; 95% CI=[0,69; 0,93]; p=0,0045). Trogodišnja stopa preživljenja bez znakova bolesti bila je 71% za XELOX nasuprot 67% za 5-FU/LV. Analiza za sekundarna mjera ishoda ispitivanja, preživljenje bez znakova povrata bolesti potvrđuje te rezultate s omjerom hazarda od 0,78 (95% CI=[0,67; 0,92]; p=0,0024) za XELOX u odnosu na 5-FU/LV. XELOX je pokazao trend prema poboljšanju ukupnog preživljenja uz omjer hazarda od 0,87 (95% CI=[0,72; 1,05]; p=0,1486), što znači 13%tno smanjenje rizika od smrti. Petogodišnja stopa ukupnog preživljenja bila je 78% za XELOX nasuprot 74% za 5-FU/LV. Podaci o djelotvornosti temelje se na medijanu vremena praćenja od 59 mjeseci za ukupno preživljenje i 57 mjeseci za preživljenje bez znakova bolesti. Stopa prekida

terapije zbog nuspojava bila je viša u skupini koja je primala XELOX protokol (21%) u usporedbi sa skupinom koja je primala 5-FU/LV monoterapiju (9%) u populaciji bolesnika predviđenih za liječenje.

Monoterapija kapecitabinom u liječenju metastatskog kolorektalnog karcinoma

Podaci dobiveni iz dva jednako oblikovana, multicentrična, randomizirana i kontrolirana klinička ispitivanja faze III (SO14695; SO14796) podržavaju primjenu kapecitabina u prvoj liniji liječenja metastatskog kolorektalnog karcinoma. U tim je ispitivanjima skupina od 603 bolesnika randomizirana za liječenje kapecitabinom (1250 mg/m²/dvaput dnevno tijekom 2 tjedna, nakon čega je slijedio 1 tjedan pauze, u ciklusima od 3 tjedna). Skupina od 604 bolesnika randomizirana je za liječenje 5-FU i leukovorinom (Mayo protokol: 20 mg/m² leukovorina i.v. i zatim 425 mg/ m2 5-FU i.v. u bolusu od prvog do petog dana, svakih 28 dana). Ukupni terapijski odgovor u cijeloj randomiziranoj populaciji (prema prosudbi istraživača) bio je 25,7% (kapecitabin) nasuprot 16,7% (Mayo protokol), p < 0,0002. Medijan vremena do progresije bolesti iznosio je 140 dana (kapecitabin) u odnosu na 144 dana (Mayo protokol). Medijan preživljenja iznosio je 392 dana (kapecitabin) u odnosu na 391 dan (Mayo protokol). Za sada nema podataka o usporedbi monoterapije kapecitabinom i kombinirane terapije u prvoj liniji liječenja kolorektalnoga karcinoma

Kombinirana terapija u prvoj liniji liječenja metastatskog kolorektalnog karcinoma

Podaci iz multicentričnog, randomiziranog, kontroliranog kliničkog ispitivanja faze III (NO 16966) podržavaju primjenu kapecitabina u kombinaciji s oksaliplatinom ili s oksaliplati om i bevacizumabom u prvoj liniji liječenja metastatskog kolorektalnog karcinoma. Ispitivanje se sastojalo od dva dijela: prvog (inicijalnog) dijela u kojem je 634 bolesnika bilo randomizirano u dvije terapijske skupine: jedna skupina primala je XELOX protokol, a druga FOLFOX-4 protokol, i naknadnog 2x2

faktorijalnog dijela u kojem je 1401 bolesnik randomiziran u je nu četiri različite terapijske

skupine: XELOX i placebo, FOLFOX-4 i placebo, XELOX i bevacizumab te FOLFOX-4 i

bevacizumab. Protokoli liječenja su prikazani u Tablici 6.

odobren

Tablica 6 Protokoli liječenja u ispitivanju NO16966 (mCRC)

 

 

Liječenje

 

Početna doza

 

 

Raspored

 

 

 

 

 

 

nije

 

 

FOLFOX-4

oksaliplatin

 

85 mg/m2

. ./2 sata

 

oksaliplatin prvog dana, svaka 2 tjedna

ili

leukovorin

 

200 mg/m2

i.v./2 sata

leukovorin prvog i drugog dana, svaka

FOLFOX-4 i

5-fluorouracil

 

 

više

 

2 tjedna

 

bevacizumab

 

.v. bolus 400 mg/m ,

i.v. bolus/infuzija 5-fluorouracila

 

 

 

nak n kojeg slijedi

 

prvog i drugog dana, svaka 2 tjedna

 

 

 

600 mg/ m2 i.v./22 sata

 

 

 

koji

 

 

 

 

 

 

 

placebo ili

 

5 mg/kg i.v./30 – 90

prvog dana, prije FOLFOX-4

 

bevacizumab

 

min

 

 

 

 

protokola, svaka 2 tjedna

 

 

 

 

 

XELOX

oksal platin

 

130 mg/m2 i.v./2 sata

oksaliplatin prvog dana, svaka 3tjedna

ili

 

 

 

 

 

 

 

kapecitabin oralno dvaput dnevno

kapecitabin

 

 

 

 

 

 

 

1000 mg/m oralno

 

 

 

XELOX i

Lijek

 

dvaput dnevno

 

 

tijekom 2 tjedna (nakon čega slijedi

bevacizumab

 

 

 

 

 

 

 

jedan tjedan pauze)

 

placebo ili

 

7,5 mg/kg i.v./30 – 90

prvoga dana, prije XELOX protokola,

 

bevacizumab

 

min

 

 

 

 

svaka 3 tjedna

 

5-fluorouracil:

intravenska bolus injekcija odmah nakon leukovorina

 

Utvrđeno je da liječenje XELOX protokolom nije inferiorno u odnosu na liječenje FOLFOX-4 protokolom kad se uspoređuje preživljenje bez progresije bolesti u populaciji pogodnih bolesnika i populaciji bolesnika predviđenih za liječenje (vidjeti Tablicu 7). Rezultati ispitivanja također pokazuju da je XELOX protokol ekvivalentan FOLFOX-4 protokolu u pogledu ukupnog preživljenja (vidjeti Tablicu 7). Usporedba XELOX protokola s bevecizumabom u odnosu na FOLFOX-4 protokol s bevacizumabom bila je unaprijed definirana istraživačka analiza. Kod usporedbe tih liječenih podgrupa, XELOX protokol s bevacizumabom bio je sličan FOLFOX-4 protokolu s bevacizumabom u pogledu preživljenja bez progresije bolesti (omjer hazarda 1,01; 97,5% CI 0,84; 1,22). Medijan praćenja u vrijeme primarnih analiza u populaciji bolesnika predviđenih za liječenje bio je 1,5 godinu. Podaci iz analiza nakon još jedne dodatne godine praćenja također su sadržani u Tablici 7. No, analiza

preživljenja bez progresije bolesti tijekom liječenja nije potvrdila rezultate općenite analize preživljenja bez progresije bolesti i ukupnog preživljenja: omjer hazarda XELOX protokola u odnosu na FOLFOX-4 protokol iznosio je 1,24 s 97,5% CI 1,07 – 1,44. Iako analize osjetljivosti pokazuju da razlike u rasporedu protokola i odabiru vremena za procjenu tumorskog učinka utječu na analizu preživljenja bez progresije bolesti tijekom liječenja, potpuno objašnjenje tog rezultata nije poznato.

Tablica 7 Ključni rezultati djelotvornosti iz analize o neinferiornosti u ispitivanju NO 16966

PRIMARNA ANALIZA

XELOX / XELOX + P / XELOX + BV

FOLFOX-4 / FOLFOX-4 + P / FOLFOX-4 + BV

(EPP*: N = 967; ITT**: N = 1017)

(EPP*: N = 937; ITT**: N = 1017)

 

 

 

 

 

 

omjer hazarda

Populacija

 

 

Medijan vremena do pojave događaja (dani)

 

(97,5% CI)

Parametar: preživljenje bez progresije bolesti

 

 

 

EPP

 

 

1,05 (0,94; 1,18)

ITT

 

 

1,04 (0,93; 1,16)

Parametar: ukupno preživljenje

 

 

 

 

EPP

 

 

0,97 (0,84; 1,4)

ITT

 

 

0,96 (0,83; 1,12)

 

 

 

DODATNA

GODINA PRAĆENJA

 

 

 

 

 

 

 

omjer hazarda

Populacija

 

Medijan vremena do pojave događaja (dani)

 

(97,5% CI)

Parametar: preživljenje bez progresije bolesti

 

 

 

EPP

 

 

1,02 (0,92; 1,14)

ITT

 

 

1,01 (0,91; 1,12)

Parametar: ukupno preživljenje

 

 

 

 

EPP

 

 

1,00 (0,88; 1,13)

ITT

 

 

0,99 (0,88; 1,12)

 

 

 

 

odobren

 

 

*EPP = populacija pogodnih bolesnika; **ITT = populacija bolesnika predviđenih za liječenje

 

U randomiziranom kontroliranom ispitivanju faze IIInije(CAIRO) ispitivani su učinci primjene kapecitabina u početnoj dozi od 1000 mg/m2 u traja ju od 2 tjedna svaka 3 tjedna u kombinaciji s irinotekanom u prvoj liniji liječenja bolesnika s m tastatskim kolorektalnim karcinomom.

820 bolesnika randomizirano je u dvije skupine za primanje sekvencijske terapije (n = 410) ili kombinirane terapije (n = 410). Sekvencijska terapija sastojala se od primjene kapecitabina

(1250 mg/m2 dvaput dnevno tijekom 14 dana)višeu prvoj liniji liječenja, primjene irinotekana (350 mg/m2 1. dana) u drugoj liniji te, na kraju,kojili ečenja kombinacijom kapecitabina (1000 mg/m2 dvaput dnevno tijekom 14 dana) i oksaliplatina (130 mg/m2 1. dana) u trećoj liniji liječenja. Kombinirana terapija sastojala se od primjene kapecitabina (1000 mg/m2 dvaput dnevno tijekom 14 dana) u kombinaciji s irinotekanom (250 mg/m2 1. dana) (XELIRI protokol) u prvoj liniji liječenja, a zatim od primjene kapecitabina (1000 Lijekmg/m2 dvaput dnevno tijekom 14 dana) i oksaliplatina (130 mg/m2 1. dana) u drugoj liniji liječenja. Svi ciklusi liječenja primjenjivali su se u intervalima od 3 tjedna. U prvoj liniji liječenja medijan vremena preživljenja bez progresije bolesti u populaciji bolesnika predviđenih za liječenje iznosio je 5,8 mjeseci (95% CI 5,1 – 6,2 mjeseca) za monoterapiju kapecitabinom i

7,8 mjeseci (95% CI 7,0 – 8,3 mjeseca; p = 0,0002) za XELIRI protokol. Međutim, ovo je bilo povezano s povećanom incidencijom gastrointestinalne toksičnosti i neutropenije tijekom prvolinijskog liječenja XELIRI protokolom (26% uz XELIRI protokol i 11% kod prvolinijskog liječenja kapecitabinom).

XELIRI protokol uspoređen je s kombinacijom 5-FU + irinotekan (FOLFIRI protokol) u tri randomizirana ispitivanja u bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom. XELIRI protokol obuhvaćao je primjenu kapecitabina u dozi od 1000 mg/m2 dvaput dnevno od 1. do 14. dana trotjednog ciklusa u kombinaciji s irinotekanom u dozi od 250 mg/m2 1. dana. U najvećem su ispitivanju (BICC-C) bolesnici randomizirani da otvoreno primaju FOLFIRI protokol (n=144), bolus 5-FU (mIFL) (n=145) ili XELIRI protokol (n=141), a dodatno su randomizirani na dvostruko slijepo liječenje celekoksibom ili placebom. Medijan PFS-a iznosio je 7,6 mjeseci za FOLFIRI, 5,9 mjeseci za mIFL (p=0,004 za usporedbu s FOLFIRI protokolom) i 5,8 mjeseci za XELIRI (p=0,015). Medijan OS-a bio je 23,1 mjesec za FOLFIRI, 17,6 mjeseci za mIFL (p=0,09) te 18,9 mjeseci za XELIRI (p=0,27). U bolesnika liječenih XELIRI protokolom zabilježena je znatno veća gastrointestinalna toksičnost u usporedbi s FOLFIRI protokolom (proljev u 48% bolesnika koji su primali XELIRI i 14% onih koji su primali FOLFIRI).

U ispitivanju EORTC bolesnici su randomizirani da otvoreno primaju protokole FOLFIRI (n=41) ili XELIRI (n=44) te dodatno randomizirani na dvostruko slijepo liječenje celekoksibom ili placebom. Medijani preživljenja bez progresije bolesti (PFS) i ukupnog preživljenja (OS) bili su kraći kod primjene XELIRI protokola u odnosu na FOLFIRI (PFS 5,9 naspram 9,6 mjeseci, a OS 14,8 naspram 19,9 mjeseci), a uz to su prijavljene znatno veće stope proljeva u bolesnika koji su primali XELIRI protokol (41% XELIRI, 5.1% FOLFIRI).

U ispitivanju koje su objavili Skof i sur., bolesnici su randomizirani da primaju protokole FOLFIRI ili XELIRI. Ukupna stopa odgovora iznosila je 49% u skupini koja je primala XELIRI protokol i 48% u skupini koja je primala FOLFIRI protokol (p=0,76). Na kraju liječenja 37% bolesnika koji su primali XELIRI i 26% bolesnika koji su primali FOLFIRI nisu imali znakova bolesti (p=0,56). Toksičnost je bila podjednaka kod oba režima liječenja, uz izuzetak neutropenije koja je prijavljena češće u bolesnika liječenih FOLFIRI protokolom.

Montagnani i sur. iskoristili su rezultate triju gore navedenih ispitivanja kako bi proveli sveukupnu

značajnim smanjenjem rizika od progresije bolesti (HR: 0,76; 95% CI: 0,62-0,95; p < 0,01), što je dijelom posljedica slabe podnošljivosti XELIRI protokola.

analizu randomiziranih ispitivanja u kojima se uspoređivala primjena protokola FOLFIRI i XELIRI u liječenju metastatskog kolorektalnog karcinoma. Liječenje protokolomodobrenFOLFIRI povezano je sa

Podaci iz randomiziranog kliničkog ispitivanja (Souglakos i sur., 2012) u kojem se uspoređivalo liječenje protokolom FOLFIRI i bevacizumabom s protokolom XELIRI i bevacizumabom nisu

pokazali značajne razlike u PFS-u i OS-u između ta dva režima liječenja. Bolesnici su randomizirani n=166). U skupini B je XELIRI protokol obuhvaćao nijepr m enu kapecitabina u dozi od 1000 mg/m2

da primaju ili FOLFIRI + bevacizumab (skupina A, n=167) ili XELIRI + bevacizumab (skupina B,

dvaput dnevno tijekom 14 dana uz primjenu irinoteka a u dozi od 250 mg/m2 1. dana. Medijan

preživljenja bez progresije bolesti (PFS) iznosio je 10,0 mjeseci za FOLFIRI-Bev i 8,9 mjeseci za

XELIRI-Bev (p=0,64), medijan ukupnog preživlj nja 25,7 odnosno 27,5 mjeseci (p=0,55), a stope

odgovora 45,5% odnosno 39,8% (p=0,32). Bolesnici liječeni protokolom XELIRI i bevacizumabom

prijavili su značajno veću incidenciju prolje a, febrilne neutropenije i sindroma šaka-stopalo nego

 

koji

bolesnici koji su primali FOLFIRI bevacvišezumab, uz značajno više odgoda liječenja, smanjenja doze i

prekida liječenja.

 

Podaci iz multicentričnog, randomiziranog, kontroliranog ispitivanja faze II (AIO KRK 0604) podupiru primjenu kapecitabinaLijek u početnoj dozi od 800 mg/m2 tijekom 2 tjedna svaka 3 tjedna u kombinaciji s irinotekanom bevacizumabom kao prve linije liječenja bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom. 120 bolesnika randomizirano je za liječenje modificiranim XELIRI protokolom, koji je obuhvaćao kapecitabin (u dozi od 800 mg/m2 dvaput dnevno tijekom dva tjedna, nakon čega slijedi pauza od 7 dana), irinotekan (200 mg/m2 kao 30-minutna infuzija 1. dana svaka

3 tjedna) i bevacizumab (7,5 mg/kg kao infuzija u trajanju od 30 do 90 minuta 1. dana svaka 3 tjedna). 127 bolesnika je randomizirano za liječenje kapecitabinom (1000 mg/m2 dvaput dnevno tijekom dva tjedna, nakon čega slijedi pauza od 7 dana), oksaliplatinom (130 mg/m2 kao 2-satna infuzija 1. dana svaka 3 tjedna) i bevacizumabom (7,5 mg/kg kao infuzija u trajanju od 30 do 90 minuta 1. dana svaka 3 tjedna). Odgovori na liječenje nakon razdoblja praćenja studijske populacije u srednjem trajanju od 26,2 mjeseca prikazani su ispod:

Tablica 8

Ključni podaci o djelotvornosti ispitivanja AIO KRK

 

 

XELOX + bevacizumab

Modificiran XELIRI +

Omjer hazarda

 

 

bevacizumab

95% CI

 

(ITT: N=127)

(ITT: N= 120)

P-vrijednost

Preživljenje bez progresije bolesti nakon 6 mjeseci

 

 

ITT

76%

84%

-

95% CI

69 - 84%

77 - 90%

 

Medijan preživljenja bez progresije bolesti

 

 

ITT

10,4 mjeseca

12,1 mjesec

0,93

95% CI

9.0 - 12.0

10.8 - 13.2

0,82 – 1,07

 

 

 

P=0,30

Medijan ukupnog preživljenja

 

 

ITT

24,4 mjeseca

25,5 mjeseci

0,90

95% CI

19,3 – 30,7

21,0 – 31,0

0,68 – 1,19

 

 

 

P=0,45

Kombinirana terapija u drugoj liniji liječenja metastatskog kolorektalnog karcinoma

Podaci iz multicentričnog, randomiziranog, kontroliranog kliničkog ispitivanja faze III (NO 16967)

podržavaju primjenu kapecitabina u kombinaciji s oksaliplatinom u drugoj liniji liječenja metastatskog kolorektalnog karcinoma. U tom je ispitivanju 627 bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom, koji su liječeni irinotekanom u kombinaciji s fluoropirimidinom u prvoj liniji liječenja, randomizirano u skupine liječene XELOX protokolom ili FOLFOX-4 p otokolom. Raspored primjene lijeka za XELOX protokol i FOLFOX-4 protokol (bez dodatka place a ili evacizumaba) prikazan je

predviđenih za liječenje (vidjeti Tablicu 9). Rezultati također podobrenkazuju da je XELOX protokol jednako učinkovit kao FOLFOX-4 protokolu u pogledu ukupnog prež vljenja (vidjeti Tablicu 9). Medijan

u Tablici 6. Rezultati su pokazali da XELOX protokol nije manje djel tv ran FOLFOX-4

protokola u pogledu preživljenja bez progresije bolesti u populaciji po protokolu i populaciji bolesnika

praćenja u vrijeme primarnih analiza u populaciji bolesn ka pr dviđenih za liječenje bio je 2,1 godinu;

podaci iz analiza nakon dodatnih 6 mjeseci praćenja također su sadržani u Tablici 10.

 

 

 

 

 

 

 

nije

 

Tablica 9 Ključni rezultati djelotvornosti iz analize neinferiornosti u ispitivanju NO 16967

 

 

 

PRIMARNA ANALIZA

 

 

 

XELOX

 

 

FOLFOX-4

 

 

 

(PPP*: N = 251; ITT**: N = 313)

(PPP*: N = 252; ITT**: N = 314)

 

 

 

 

 

više

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

omjer hazarda

Populacija

 

Medijan vremena do pojave događaja (dani)

 

(95% CI)

Parametar: preživljenje bez progresije b lesti

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

 

1,03 (0,87; 1,24)

ITT

 

144koji

 

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

Parametar: ukupno preživlj nje

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

 

 

1,07 (0,88; 1,31)

ITT

 

 

 

 

 

1,03 (0,87; 1,23)

 

 

Lijek

DODATNIH 6

MJESECI PRAĆENJA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

omjer hazarda

Populacija

 

Medijan vremena do pojave događaja (dani)

 

(95% CI)

Parametar: preživljenje bez progresije bolesti

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

 

 

1,04 (0,87; 1,24)

ITT

 

 

 

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

Parametar: ukupno preživljenje

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

 

 

1,05 (0,88; 1,27)

ITT

 

 

 

 

 

1,02 (0,86; 1,21)

*PPP = populacija po protokolu; **ITT = populacija bolesnika predviđenih za liječenje

Uznapredovali karcinom želuca

Podaci iz multicentričnog, randomiziranog, kontroliranog kliničkog ispitivanja faze III bolesnika s uznapredovalim karcinomom želuca podržavaju primjenu kapecitabina u prvoj liniji liječenja uznapredovalog karcinoma želuca (ML17032). U tom je ispitivanju 160 bolesnika slučajnim odabirom liječeno kapecitabinom (1000 mg/m2 dvaput dnevno u trajanju od 2 tjedna, nakon čega slijedi pauza od 7 dana) i cisplatinom (80 mg/m2 u obliku dvosatne infuzije svaka 3 tjedna). Ukupno 156 bolesnika randomizirano je za liječenje s 5-FU (800 mg/m2 dnevno, kontinuirana infuzija od prvog do petog dana svaka tri tjedna) i cisplatinom (80 mg/m2 u obliku dvosatne infuzije 1. dan, svaka 3 tjedna).

Kapecitabin u kombinaciji s cisplatinom nije bio inferioran kombinaciji 5-FU i cisplatina s obzirom na preživljenje bez znakova progresije bolesti u analizi prema protokolu (omjer hazarda 0,81; 95% CI 0,63 do 1,04). Medijan preživljenja bez znakova progresije bolesti iznosio je 5,6 mjeseci (kombinacija kapecitabina i cisplatina) naspram 5,0 mjeseci (kombinacija 5-FU i cisplatina). Omjer hazarda za trajanje preživljenja (ukupno preživljenje) bio je sličan omjeru hazarda preživljenja bez progresije bolesti (omjer hazarda 0,85; 95% CI 0,64 do 1,13). Medijan preživljenja iznosio je 10,5 mjeseci (kombinacija kapecitabina i cisplatina) u odnosu na 9,3 mjeseca (kombinacija 5-FU i cisplatina).

Podaci iz randomiziranog, multicentričnog ispitivanja faze III provedenog radi usporedbe kapecitabina s 5-FU i oksiplatina s cisplatinom u bolesnika s uznapredovalim karcinomom želuca podržavaju primjenu kapecitabina u prvoj liniji liječenja uznapredovalog karcinoma želuca (REAL-2). U to je ispitivanje slučajnim odabirom uključeno 1002 bolesnika u faktorijalnom dizajnu 2x2 u jednu od sljedeće 4 skupine:

-ECF: epirubicin (50 mg/m2 kao bolus 1. dan, svaka 3 tjedna), cisplatin (60 mg/m2 kao dvosatna infuzija 1. dan, svaka 3 tjedna) i 5-FU (200 mg/m2 dnevno u obliku kontinuirane infuzije putem centralnog venskog katetera)

-ECX: epirubicin (50 mg/m2 kao bolus 1. dan, svaka 3 tjedna), cisplatin (60 mg/m2 kao dvosatna infuzija 1. dan, svaka 3 tjedna) i kapecitabin (625 mg/m2 dvaputodobrendnevno bez pauze)

-EOF: epirubicin (50 mg/m2 kao bolus 1. dan, svaka 3 tjedna), oksaliplatin (130 mg/m2 kao infuzije

kapecitabinom u usporedbi s protokolima koji sadrženije5-FU (omjer hazarda 0,86; 95% CI 0,8 do 0,99) i liječenje oksaliplatinom u usporedbi s protokolima koji sadrže cisplatin (omjer hazarda 0,92; 95% CI 0,80 do 1,1) nije lošije. Medijan ukupnog preživlje ja iz osio je 10,9 mjeseci za protokole koji sadrže kapecitabin i 9,6 mjeseci za protokole kojivišesadrže 5-FU. Medijan ukupnog preživljenja iznosio je 10,0 mjeseci za protokole koji sadrže cisplatin 10,4 mjeseca za protokole koji sadrže oksaliplatin.

Kapecitabin je u kombinaciji skojioksaliplat nom primjenjen i u liječenju uznapredovalog karcinoma želuca. Ispitivanja s kapecitabinom u monoterapiji pokazuju da kapecitabin ima učinak na uznapredovali karcinom želuca.

Karcinom debelogLijekcrijeva, olorektalni karcinom i uznapredovali karcinom želuca: metaanaliza Metaanaliza šest kliničkih ispitivanja (SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) podržava zamjenu 5-FU kapecitabinom u monoterapiji i kombiniranoj terapiji karcinoma probavnog sustava. Analiza združenih podataka obuhvatila je 3097 bolesnika liječenih terapijskim protokolima koji su sadržavali kapecitabin 3074 bolesnika liječenih terapijskim protokolima koji su sadržavali 5- FU. Medijan ukupnog vremena preživljenja iznosio je 703 dana (95% CI: 671; 745) u bolesnika liječenih terapijskim protokolima koji su sadržavali kapecitabin i 683 dana (95% CI: 646; 715) u bolesnika liječenih terapijskim protokolima koji su sadržavali 5-FU. Omjer hazarda za ukupno preživljenje bio je 0,94 (95% CI: 0,89; 1,00, p=0,0489), što pokazuje da terapijski protokoli koji sadrže kapecitabin nisu inferiorni u odnosu na terapijske protokole koji sadrže 5-FU.

Karcinom dojke

Kombinirana terapija kapecitabinom i docetakselom u lokalno uznapredovalom ili metastatskom karcinomu dojke

Podaci dobiveni iz jednog multicentričnog, randomiziranog i kontroliranog kliničkog ispitivanja faze III podržavaju uporabu kapecitabina u kombinaciji s docetakselom u liječenju bolesnica s lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke nakon neuspješne citotoksične kemoterapije, koja je uključivala antracikline. U tom je ispitivanju slučajnim odabirom 255 bolesnica liječeno kapecitabinom (1250 mg/m2 dvaput dnevno tijekom 2 tjedna, nakon čega je slijedila jednotjedna pauza i 75 mg/m2 docetaksela u jednosatnoj intravenskoj infuziji svaka 3 tjedna). Samo docetaksel

(100 mg/m2 u jednosatnoj intravenskoj infuziji svaka 3 tjedna) primalo je slučajnim odabirom 256 bolesnica. Preživljenje je bilo veće u skupini koja je liječena kombinacijom kapecitabina i docetaksela (p=0,0126). Medijan preživljenja iznosio je 442 dana (kombinacija kapecitabina i docetaksela), odnosno 352 dana (samo docetaksel). Ukupni terapijski odgovor u cijeloj randomiziranoj populaciji (procjena istraživača) iznosio je 41,6% (kombinacija kapecitabina i docetaksela), odnosno 29,7% (samo docetaksel), p=0,0058. Vrijeme do progresije bolesti bilo je duže u skupini koja je liječena kombinacijom kapecitabina i docetaksela (p<0,0001). Medijan vremena do progresije bolesti iznosio je 186 dana (kombinacija kapecitabina i docetaksela), odnosno 128 dana (samo docetaksel).

Monoterapija kapecitabinom nakon neuspješne kemoterapije taksanima i antraciklinima te u bolesnika u kojih antraciklinska terapija nije indicirana

Podaci iz dva multicentrična klinička ispitivanja faze II opravdavaju monoterapiju kapecitabinom u liječenju bolesnika nakon neuspjeha liječenja taksanima i antraciklinskim kemoterapijskim protokolom ili u slučaju kada nije indicirana daljnja antraciklinska terapija. U tim je ispitivanjima kapecitabinom (1250 mg/m2 dvaput dnevno tijekom 2 tjedna, nakon čega je slijedila jednotjedna pauza) liječeno 236 bolesnika. Ukupni terapijski odgovor (procjena istraživača) iznosio je 20% (prvo ispitivanje), odnosno 25% (drugo ispitivanje). Medijan vremena do progresije bolesti iznosio je 93 i 98

dana. Medijan preživljenja iznosio je 384 i 373 dana.

Sve indikacijeodobren

Metaanaliza 14 kliničkih ispitivanja sa više od 4700 bolesnika liječenih monoterapijom kapecitabinom ili kapecitabinom u kombinaciji s različitim kemoterapijskim protokolima, u različitim indikacijama (karcinom debelog crijeva, kolorektalni karcinom, uznapredovali karcin m želuca i karcinom dojke) je pokazala da bolesnice koje su liječene kapecitabinom, a koje su razvile sindrom šaka-stopalo (HFS), imaju duži period ukupnog preživljenja u usporedbi s bolesnicama koje nisu razvile HFS: medijan ukupnog preživljenja iznosio je 1100 dana (95% CI 1007; 1200) u usporedbi s 691 dan (95% CI 15,0; 17,0) s omjerom hazarda od 0,61 (95% CI 0,56; 0,66).

Pedijatrijska populacija

 

 

nije

 

 

 

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja referentnog lijeka koji

sadrži kapecitabin u svim podskupinama ped jatrijske populacije u indikacijama adenokarcinoma

kolona i rektuma, adenokarcinoma želuca

karcinoma dojke (vidjeti dio 4.2 za informacije o

pedijatrijskoj primjeni).

koji

više

 

 

 

5.2 Farmakokinetička svojstva

 

 

Farmakokinetika kapecitabinaLijekprocjenjivana je u rasponu dnevne doze od 502 do 3514 mg/m . Pokazatelji aktivnosti kap citabina, 5'-deoksi-5-fluorocitidin (5'-DFCR) i 5'-deoksi-5-fluorouridin (5'- DFUR) izmjereni 1. 14. dan bili su slični. AUC 5-FU-a bila je 30%-35% veća 14. dan. Smanjenje doze kapecitabina smanjuje sistemnu izloženost 5-FU-u više nego proporcionalno dozi, zbog nelinearne farmakokinetike aktivnoga metabolita.

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene kapecitabin se brzo i ekstenzivno apsorbira, nakon čega slijedi ekstenzivna konverzija u metabolite 5'-DFCR i 5'-DFUR. Primjena s hranom smanjuje brzinu apsorpcije kapecitabina, ali ima samo mali učinak na AUC 5'-DFUR, odnosno na AUC metabolita 5-FU. U dozi od 1250 mg/m2 uzetoj nakon jela 14. dana liječenja vršne koncentracije kapecitabina, 5'-DFCR, 5'- DFUR, 5-FU i FBAL u plazmi (Cmax u µg/ml) iznosile su 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 i 5,46. Vrijeme potrebno za postizanje vršne koncentracije u plazmi (Tmax u satima) iznosilo je 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 i

3,34. Vrijednosti AUC0- u g sat/ml iznosile su 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 i 36,3.

Distribucija

In vitro ispitivanja na ljudskoj plazmi pokazuju da su kapecitabin, 5'-DFCR, 5'-DFUR i 5-FU vezani za proteine 54%, 10%, 62% i 10%, i to većinom za albumin.

Biotransformacija

Kapecitabin se najprije metabolizira jetrenom karboksilesterazom u 5'-DFCR, koji se pomoću citidin

deaminaze pretvara u 5'-DFUR koji se uglavnom nalazi u jetri i tumorskim tkivima. Daljnja katalitička aktivacija 5'-DFUR odvija se pomoću timidin fosforilaze (ThyPase). Enzimi koji sudjeluju u katalitičkoj aktivaciji nalaze se u tumorskim tkivima, ali i u zdravim tkivima, iako obično u nižoj razini. Enzimska biotransformacija kapecitabina u 5-FU dovodi do veće koncentracije u tumorskim tkivima. U slučaju kolorektalnih karcinoma, stvaranje 5-FU pretežno se odvija u tumorskim stromalnim stanicama. Nakon peroralne primjene kapecitabina u bolesnika s kolorektalnim karcinomom omjer koncentracije 5-FU u tkivu kolorektalnog karcinoma u odnosu na okolna tkiva iznosio je 3,2 (raspon od 0,9 do 8,0). Omjer koncentracije 5-FU u tumoru u odnosu na plazmu iznosio je 21,4 (raspon od 3,9 do 5,9; n=8), pri čemu je omjer u zdravim tkivima u odnosu na plazmu iznosio 8,9 (raspon od 3,0 do 25,8; n=8). Izmjerena je aktivnost timidin fosforilaze i nađeno je da je ona 4 puta veća u primarnom kolorektalnom karcinomu nego u okolnom zdravom tkivu. Prema imunohistokemijskim istraživanjima, izgleda da je timidin fosforilaza većinom lokalizirana u tumorskim stromalnim stanicama.

5-FU se dalje katabolizira u manje toksičan dihidro-5-fluoruracil (FUH2) pomoću enzima dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD). Dihidropiriminidaza cijepa pirimidinski prsten i nastaje 5- fluoro-ureidopropionska kiselina (FUPA). Na kraju, β-ureido-propionaza cijepa FUPA do α-fluoro-β- alanina (FBAL) koji se izlučuje urinom. Na brzinu pretvorbe ključni utjecaj ima aktivnost dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD). Pomanjkanje DPD može uzrokovati povećanu toksičnost kapecitabina (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Eliminacija

Poluvrijeme eliminacije (t1/2 u satima) kapecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU i FBAL iznosilo je 0,85; 1,11; 0,66;0,76 i 3,23. Kapecitabin i njegovi metaboliti većinom se izlučuju urinom; 95,5%

primijenjene doze kapecitabina ponovno se nađe u urinu. Stolic m se izluči samo 2,6%. Urinom se

izlučuje glavni metabolit FBAL, koji čini 57% primijenj ne doze.odobrenOko 3% primijenjene doze izluči

urinom u nepromijenjenom obliku.

 

nije

Kombinirana terapija

 

Klinička ispitivanja faze I u kojima se ocjenjivao učinak kapecitabina na farmakokinetiku docetaksela

 

više

 

ili paklitaksela i obratno nisu pokazala nikakav učinak kapecitabina na farmakokinetiku docetaksela ili

paklitaksela (Cmax i AUC) niti je utvrđen učinak docetaksela ili paklitaksela na farmakokinetiku 5’- DFUR.

nepostojanje jetrenih m tastaza na početku liječenja, opći status po Karnofskom, ukupni bilirubin, serumski albumin, AST ALT nisu imali statistički značajan učinak na farmakokinetiku 5'-DFUR, 5- FU i FBAL.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

 

Populacijska farmakokinetska analiza provedena je u skupini od 505 bolesnika s kolorektalnim

 

koji

karcinomom nakon liječenja apecitabinom u dozi od 1250 mg/m dvaput dnevno. Spol, postojanje ili

Lijek

 

 

Bolesnici s oštećenjem jetre zbog jetrenih metastaza: Prema ispitivanjima farmakokinetike u bolesnika s karcinomom koji su imali blago do umjereno narušenu funkciju jetre zbog jetrenih metastaza, bioraspoloživost kapecitabina i izloženost 5-FU mogu biti veći u usporedbi s bolesnicima koji nemaju narušenu funkciju jetre. Nema farmakokinetičkih podataka za bolesnike s teškim oštećenjem jetre.

Bolesnici s oštećenjem bubrežne funkcije: Prema ispitivanjima farmakokinetike u bolesnika s karcinomom i s blagim do umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije, nema dokaza da klirens kreatinina utječe na farmakokinetiku nepromijenjenog lijeka i 5-FU. Uočeno je da klirens kreatinina utječe na sistemsku izloženost 5'-DFUR (35-%tno povećanje AUC kad se klirens kreatinina smanji za 50%) i FBAL (114-%tno povećanje AUC kad se klirens kreatinina smanji za 50%). FBAL je metabolit koji nema antiproliferativnu aktivnost.

Starije osobe: Na temelju rezultata populacijske farmakokinetske analize, koja je uključivala bolesnike širokoga dobnog raspona (od 27 do 86 godina) te 234 (46%) bolesnika od 65 godina ili starijih, ustanovljeno je da dob nema utjecaja na farmakokinetiku 5'-DFUR i 5-FU. AUC FBAL porasla je s dobi (20% veća dob imala je 15-%tno povećanje AUC FBAL). Do tog povećanja vjerojatno dolazi

zbog promijenjene funkcije bubrega.

Faktori etničke pripadnosti: Nakon peroralne primjene 825 mg/m2 kapecitabina dvaput dnevno tijekom 14 dana, Japanci (n=18) su imali 36% niži Cmax i 24% niži AUC kapecitabina nego bijelci (n=22). Japanci su također imali 25% niži Cmax i 34% niži AUC FBAL-a nego bijelci. Klinička važnost tih razlika nije poznata. Nije bilo značajnih razlika u izloženosti drugim metabolitima (5'-DFCR, 5'-DFUR i 5-FU).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U ispitivanju toksičnosti ponovljene doze, oralna dnevna primjena kapecitabina izazvala je u cinomolgus majmuna i miševa toksične učinke na gastointestinalnom, limfnom i hematopoteskom sustavu, što je tipično za fluoropirimidine. Toksičnost je bila reverzibilna. Primijećeno je da kapecitabin može izazvati i kožnu toksičnost koja se manifestirala promjenama degenerativno- regresivne naravi. Kapecitabin nije pokazivao toksičan učinak na SŽS i jetru. Kardiovaskularna toksičnost (npr. produljenje PR i QT intervala) utvrđena je u cinomolgus majmuna nakon intravenske primjene (100 mg/kg), ali ne i nakon ponovljene oralne doze (1379 mg/m2 na dan).

Dvogodišnjim ispitivanjem karcinogenosti na miševima nije dokazana karcinoge ost kapecitabina.

Tijekom standardnih ispitivanja plodnosti, smanjena plodnost primijećena je u ženki miševa koje su primale kapecitabin. Taj se učinak pokazao reverzibilnim nakon određenog razdoblja neuzimanja lijeka. Osim toga, tijekom ispitivanja koje je trajalo 13 tjedana primijećeni su atrofija i degenerativne promjene reproduktivnih organa mužjaka miševa. Taj se učinak također pokazao reverzibilnim nakon

određenog razdoblja neuzimanja lijeka (vidjeti dio 4.6).

odobren

 

U ispitivanjima embriotoksičnosti i teratogenosti u m ševa primijećeni su povećana fetalna resorpcija ovisna o dozi i teratogenost. U majmuna su, visoke doze zazvale pobačaj i smrt ploda, ali nije bilo

dokaza teratogenosti.

nije

 

Kapecitabin nije bio mutagen in vitro za bakter jske stanice (Amesov test) ili stanice sisavaca (V79/HPRT test genske mutacije na modelu kineskog hrčka). Međutim, kao i ostali analozi nukleozida

(5-FU), kapecitabin je imao klastogeni uč nak na ljudske limfocite (in vitro), a uočen je pozitivni trend

 

 

 

 

više

u mikronuklearnim testovima (in vivo) na koštanoj srži miša.

6.

 

 

koji

 

FARMACEUTSKI PODACI

 

6.1

Popis pomoćn h tvari

 

 

Jezgra tablete:

Lijek

 

 

talk (E553b)

 

 

 

laktoza, bezvodna karmelozanatrij, umrežena (E468) hipromeloza (E464)

celuloza, mikrokristalična (E460) magnezijev stearat (E572)

Ovojnica tablete: hipromeloza (E464) titanijev dioksid (E171) laktoza hidrat makrogol

željezov oksid, žuti (E172) i željezov oksid, crveni (E172).

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

2 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Alu/Alu blister sadrži 10 filmom obloženih tableta. Svaka kutija sadrži 120 filmom obloženih tableta (12 blistera s 10 tableta).

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

odobren

Nizozemska

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Sun Pharmaceutical Industries Europe BV

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/13/831/002

više

 

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 21 lipanjkoji2013

10. DATUM REVIZIJE

LijekTEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept