Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Odaberite jezik stranice

Capecitabine Teva (capecitabine) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01BC06

Updated on site: 05-Oct-2017

Naziv lijekaCapecitabine Teva
ATK šifraL01BC06
Tvarcapecitabine
ProizvođačTeva Pharma B.V.

1.NAZIV LIJEKA

Kapecitabin Teva 150 mg filmom obložene tablete.

Kapecitabin Teva 500 mg filmom obložene tablete.

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Kapecitabin Teva 150 mg filmom obložene tablete

Svaka filmom obložena tableta sadrži 150 mg kapecitabina.

Kapecitabin Teva 500 mg filmom obložene tablete

Svaka filmom obložena tableta sadrži 500 mg kapecitabina.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Kapecitabin Teva 150 mg filmom obložene tablete

Svaka filmom obložena tableta sadrži 15,6 mg laktoze.

Kapecitabin Teva 500 mg filmom obložene tablete

Svaka filmom obložena tableta sadrži 52,0 mg laktoze.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta.

Kapecitabin Teva 150 mg filmom obložene tablete

Filmom obložene tablete su ovalne, bikonveksne, svijetle boje breskve, 11.5 mm x 5.4 mm s oznakom "C na jednoj strani i "150" na drugoj strani.

Kapecitabin Teva 500 mg filmom obložene tablete

Filmom obložene tablete su ovalne, bikonveksne, svijetle boje breskve, 16.0 mm x 8.5 mm s oznakom "C" na jednoj strani i "500" na drugoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Kapecitabin Teva je indiciran za liječenje:

-adjuvantno liječenje bolesnika nakon operacije karcinoma kolona stadija III (stadij C prema Dukesovoj klasifikaciji) (vidjeti dio 5.1).

-metastatskog kolorektalnog karcinoma (vidjeti dio 5.1).

-u prvoj liniji liječenja uznapredovalog karcinoma želuca u kombinaciji s protokolom temeljenim na platini (vidjeti dio 5.1).

-u kombinaciji s docetakselom (vidjeti dio 5.1) za liječenje bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke nakon neuspjeha citotoksične kemoterapije. Prethodna terapija morala je uključivati antraciklin.

--kao monoterapija za liječenje bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke nakon neuspjeha kemoterapijskog protokola koji se sastojao od kombinacije taksana i antraciklina ili u slučajevima u kojima daljnje liječenje antraciklinima nije indicirano.

4.2Doziranje i način primjene

Kapecitabin Teva može propisati samo liječnik specijalist s iskustvom u primjeni antineoplastičnih lijekova. Preporučuje se pomno nadzirati sve bolesnike tijekom prvog ciklusa liječenja.

U slučaju progresije bolesti ili nepodnošljive toksičnosti lijeka, liječenje treba prekinuti. Izračuni standardnih i smanjenih doza prema površini ljudskog tijela za početne doze Kapecitabina Teva od 1250 mg/m2 i 1000 mg/m2 navedeni su u Tablici 1, odnosno Tablici 2.

Doziranje

Preporučeno doziranje (vidjeti dio 5.1):

Monoterapija

Karcinom kolona, kolorektalni karcinom i karcinom dojke

Preporučena početna doza kapecitabina primijenjenog kao monoterapija u adjuvantnom liječenju karcinoma kolona, liječenju metastatskog kolorektalnog karcinoma ili u liječenju lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke iznosi 1250 mg/m² i uzima se dvaput dnevno (ujutro i navečer; što je jednako ukupnoj dnevnoj dozi od 2500 mg/m²) tijekom 14 dana, nakon čega slijedi

7 dana pauze, tj. neuzimanja lijeka. Preporučeno trajanje adjuvantnog liječenja bolesnika s karcinomom kolona stadija III je 6 mjeseci.

Kombinirana terapija

Karcinom kolona, kolorektalni karcinom i karcinom želuca

U kombiniranoj terapiji preporučenu početnu dozu kapecitabina potrebno je smanjiti na 800 –

1000 mg/m² kada se primjenjuje dvaput dnevno tijekom 14 dana, nakon čega slijedi 7 dana pauze ili na 625 mg/m² dvaput dnevno pri kontinuiranoj (svakodnevnoj) primjeni (vidjeti dio 5.1). Kada se primjenjuje u kombinaciji s irinotekanom, preporučena početna doza je 800 mg/m² dvaput dnevno tijekom 14 dana, nakon čega slijedi 7 dana pauze uz primjenu irinotekana u dozi od 200 mg/m2

1. dana. Primjena bevacizumaba u kombinacijskom protokolu ne utječe na početnu dozu kapecitabina. U bolesnika koji uzimaju kapecitabin u kombinaciji s cisplatinom, potrebno je prije primjene cisplatina provesti premedikaciju kako bi se održala primjerena hidracija i spriječilo povraćanje, kao

što je opisano u Sažetku opisa svojstava za cisplatin. Za bolesnike koji primaju kombinaciju kapecitabina i oksaliplatina preporučuje se premedikacija antiemeticima u skladu sa Sažetkom opisa svojstava lijeka za oksaliplatin. U bolesnika s karcinomom kolona stadija III preporučeno trajanje adjuvantnog liječenja je 6 mjeseci.

Karcinom dojke

U kombinaciji s docetakselom preporučena početna doza kapecitabina u liječenju metastatskog karcinoma dojke je 1250 mg/m² i uzima se dvaput dnevno tijekom 14 dana nakon čega slijedi 7 dana pauze, dok je doza docetaksela 75 mg/m² i primjenjuje se svaka 3 tjedna u jednosatnoj intravenskoj infuziji. Premedikacija oralnim kortikosteroidom, kao što je deksametazon, mora započeti prije primjene docetaksela u bolesnika liječenih kombinacijom kapecitabina i docetaksela, prema Sažetku opisa svojstava za docetaksel.

Izračuni doze lijeka Kapecitabin Teva

Tablica 1 Izračuni standardnih i smanjenih doza prema tjelesnoj površini za početnu dozu kapecitabina od 1250 mg/m2

 

Doza od 1250 mg/m2 (dvaput dnevno)

 

 

 

Puna doza

Broj tableta od 150 mg

Smanjena doza

Smanjena doza

 

 

i/ili 500 mg po jednoj

(75%)

(50%)

 

1250 mg/m2

primjeni (svaka doza

950 mg/m2

625 mg/m2

 

uzima se ujutro i

 

 

 

navečer)

 

 

Tjelesna

Doza po jednoj

 

 

 

Doza po jednoj

Doza po jednoj

površina (m2)

primjeni (mg)

150 mg

 

500 mg

primjeni (mg)

primjeni (mg)

≤1,26

-

 

1,27 – 1,38

 

1,39 – 1,52

 

1,53 – 1,66

-

 

1,67 – 1,78

 

1,79 – 1,92

 

1,93 – 2,06

-

 

2,07 – 2,18

 

≥2,19

 

Tablica 2 Izračuni standardnih i smanjenih doza prema tjelesnoj površini za početnu dozu kapecitabina od 1000 mg/m2

 

Doza od 1000 mg/m2 (dvaput dnevno)

 

 

 

Puna doza

Broj tableta od 150 mg i/ili

Smanjena doza

Smanjena doza

 

 

500 mg po jednoj primjeni

(75%)

(50%)

 

1000 mg/m2

(svaka doza uzima se ujutro

750 mg/m2

500 mg/m2

 

 

i navečer)

Tjelesna

Doza po jednoj

 

 

 

Doza po jednoj

Doza po jednoj

površina (m2)

primjeni (mg)

150 mg

 

500 mg

primjeni (mg)

primjeni (mg)

≤1,26

 

1,27 – 1,38

 

1,39 – 1,52

 

1,53 – 1,66

 

1,67 – 1,78

 

1,79 – 1,92

 

1,93 – 2,06

-

 

2,07 – 2,18

 

≥2,19

 

Prilagodba doziranja tijekom liječenja Općenito

Toksičnost koja se javlja kao posljedica liječenja kapecitabinom moguće je kontrolirati simptomatskim liječenjem i/ili prilagodbom doze (prekid liječenja ili smanjenje doze). Nakon smanjenja doze ona se ne smije ponovno povećavati. Kod pojave toksičnih reakcija za koje liječnik koji provodi liječenje smatra da vjerojatno neće postati ozbiljne ili opasne po život, primjerice kod alopecije, poremećaja okusa ili promjena na noktima, liječenje se može nastaviti istom dozom bez njenog smanjenja ili prekida liječenja. Bolesnicima koji uzimaju kapecitabin potrebno je naglasiti da u slučaju pojave znakova umjerene ili teške toksičnosti odmah prekinu liječenje. Doze kapecitabina koje su izostavljene zbog toksičnosti ne smiju se nadoknađivati. Sljedeća tablica pokazuje preporučene prilagodbe doze zbog toksičnosti:

Tablica 3 Raspored smanjivanja doze kapecitabina (ciklusi od 3 tjedna ili kontinuirano liječenje)

Stupanj

Promjene doze tijekom liječenja u

Prilagodba doze u

toksičnosti*

3-tjednim ciklusima

sljedećem ciklusu/ dozi

 

 

 

(% početne doze)

Stupanj 1

Zadržati istu dozu

Zadržati istu dozu

 

 

 

 

Stupanj 2

 

 

 

 

 

 

 

-1. pojavljivanje

Prekinuti dok se ne svede na stupanj

100%

 

-2. pojavljivanje

75%

 

-3. pojavljivanje

 

50%

 

-4. pojavljivanje

Liječenje trajno obustaviti

Nije primjenjivo

Stupanj 3

-1. pojavljivanje

Prekinuti dok se ne svede na stupanj

75%

 

 

-2. pojavljivanje

50%

-3. pojavljivanje

Liječenje trajno obustaviti

Nije primjenjivo

Stupanj 4

-1. pojavljivanje

Trajno obustaviti

50%

 

ili

 

 

ako liječnik smatra da je nastavak

 

 

liječenja u interesu bolesnika,

 

 

prekinuti dok se ne svede na stupanj

 

 

 

-2. pojavljivanje

Trajno obustaviti

Nije primjenjivo

*prema općim kriterijima toksičnosti skupine za klinička ispitivanja Kanadskoga nacionalnog instituta za rak (National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group - NCIC CTG), verzija 1 ili uobičajenom nazivlju kriterija za štetne događaje prema programu evaluacije terapije karcinoma Američkog nacionalnog instituta za rak, (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) of the Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute), verzija 4.0. Za sindrom šaka-stopalo i hiperbilirubinemiju, vidjeti dio 4.4.

Hematologija

Bolesnike s početnim brojem neutrofila <1,5 x 109/L i/ili brojem trombocita <100 x 109/L ne bi trebalo liječiti kapecitabinom. Ako neplanirane laboratorijske pretrage tijekom ciklusa liječenja pokažu pad broja neutrofila ispod 1,0 x 109/L ili pad broja trombocita ispod 75 x 109/L potrebno je prekinuti liječenje kapecitabinom.

Prilagodbe doze zbog toksičnosti kada se kapecitabin primjenjuje u ciklusima od 3 tjedna u kombinaciji s drugim lijekovima

Prilagodbe doze zbog toksičnosti kada se kapecitabin primjenjuje u ciklusima od 3 tjedna u kombinaciji s drugim lijekovima moraju se provoditi u skladu s gore navedenom tablicom 3 za kapecitabin te u skladu s odgovarajućim Sažetkom opisa svojstava drugog lijeka (lijekova).

Ako je na početku liječenja indicirana odgoda liječenja bilo kapecitabinom, bilo drugim lijekom (lijekovima), primjena svih lijekova mora se odgoditi dok ne budu zadovoljeni uvjeti za početak liječenja svim lijekovima.

Ako se tijekom liječenja razviju toksične reakcije koje prema mišljenju liječnika koji provodi liječenje nisu povezane s primjenom kapecitabina, liječenje kapecitabinom treba nastaviti, a dozu drugog lijeka treba prilagoditi prema Sažetku opisa svojstava tog lijeka.

Ukoliko je liječenje drugim lijekom ili lijekovima potrebno trajno prekinuti, liječenje kapecitabinom može se nastaviti kada se zadovolje uvjeti za nastavak liječenja kapecitabinom.

Preporuka se odnosi na sve indikacije i sve skupine bolesnika.

Prilagodbe doze zbog toksičnosti kada se kapecitabin primjenjuje kontinuirano u kombinaciji s drugim lijekovima

Prilagodbe doze zbog toksičnosti kada se kapecitabin primjenjuje kontinuirano u kombinaciji s drugim lijekovima moraju se provoditi u skladu s gore navedenom tablicom 3 za kapecitabin te u skladu s odgovarajućim Sažetkom opisa svojstava za drugi lijek (lijekove).

Prilagodba doziranja u posebnim skupinama bolesnika

Oštećenje jetrene funkcije

Za bolesnike s oštećenjem jetrene funkcije nema dovoljno podataka o sigurnosti i djelotvornosti lijeka kako bi se mogla dati preporuka o prilagodbi doziranja. Nisu dostupne informacije za bolesnike s oštećenjem jetrene funkcije uzrokovanom cirozom ili hepatitisom.

Oštećenje bubrežne funkcije

Primjena kapecitabina je kontraindicirana u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (početni klirens kreatinina manji od 30 ml/min, izračunat prema Cockroft Gaultovoj formuli). Incidencija nuspojava 3. i 4. stupnja u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (početni klirens kreatinina 30-50 ml/min) povećana je u odnosu na ukupnu populaciju. U bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije na početku liječenja preporučuje se smanjenje doze na 75% početne doze od 1250 mg/m2. U bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije na početku liječenja nije potrebno smanjenje početne doze ako ona iznosi 1000 mg/m2. U bolesnika s blagim oštećenjem bubrežne funkcije (početnim klirensom kreatinina 51-80 ml/min) nije potrebna prilagodba početne doze. Pažljivo praćenje i odgovarajući prekid liječenja preporučuju se u slučaju bolesnika koji razviju nuspojave 2., 3. ili 4. stupnja tijekom liječenja, nakon čega slijedi prilagodba daljnjih doza kako je navedeno u Tablici 3. Ako se izračunati klirens kreatinina smanji tijekom liječenja ispod 30 ml/min liječenje Kapecitabinom Teva treba prekinuti. Preporuke o prilagodbi doziranja u slučaju oštećenja bubrežne funkcije odnose se i na monoterapiju i na kombiniranu primjenu (vidjeti ispod odjeljak

„Starije osobe“).

Starije osobe

U monoterapiji kapecitabinom nije potrebna prilagodba početne doze. Međutim, u bolesnika u dobi od

60 godina češće se razvijaju nuspojave 3. ili 4. stupnja nego u mlađih bolesnika.

Pri primjeni kapecitabina u kombinaciji s drugim lijekovima stariji bolesnici (65 godina) su imali više nuspojava 3. i 4. stupnja nego mlađi, uključujući i one zbog kojih je trebalo prekinuti liječenje.

Savjetuje se pažljivo praćenje bolesnika u dobi od 60 godina.

-U kombinaciji s docetakselom: u bolesnika u dobi od 60 ili više godina primijećena je povećana incidencija nuspojava 3. ili 4. stupnja i ozbiljnih nuspojava povezanih s liječenjem

(vidjeti dio 5.1). Bolesnicima starim 60 ili više godina preporučuje se smanjenje početne doze kapecitabina na 75% (950 mg/m2 dvaput dnevno). Ako se u tih bolesnika ne uoče znakovi

toksičnosti pri primjeni smanjene početne doze kapecitabina u kombinaciji s docetakselom, doza kapecitabina može se oprezno povećavati do 1250 mg/m2 dvaput dnevno.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene kapecitabina u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju karcinoma kolona, kolorektalnog karcinoma, karcinoma želuca i karcinoma dojke.

Način primjene

Kapecitabin Teva filmom obložene tablete moraju se progutati s vodom unutar 30 minuta nakon obroka.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 ili na fluorouracil,

Prethodne teške i neočekivane nuspojave na fluoropirimidinsku terapiju,

Bolesnici s poznatim potpunim nedostatkom aktivnosti dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD) (vidjeti dio 4.4),

Trudnoća i dojenje,

Bolesnici s teškom leukopenijom, neutropenijom ili trombocitopenijom,

Bolesnici s teškim oštećenjem jetre,

Bolesnici s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina manji od 30 ml/min),

Liječenje sorivudinom ili njegovim kemijskim analozima, poput brivudina (vidjeti dio 4.5),

Ako postoje kontraindikacije za bilo koji od lijekova koji se primjenjuju u kombinacijskom protokolu, taj se lijek ne smije primjenjivati.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Toksičnost koja ograničava dozu

Toksičnost koja ograničava dozu uključuje proljev, abdominalnu bol, mučninu, stomatitis i sindrom

šaka-stopalo (kožna reakcija na šakama i stopalima, palmarno-plantarna eritrodizestezija). Većina ovih nuspojava je reverzibilna i ne zahtijeva trajni prekid liječenja, iako može biti potrebno izostaviti ili smanjiti dozu.

Proljev

Bolesnike s teškim proljevom treba pažljivo nadzirati te im u slučaju dehidracije nadoknađivati tekućinu i elektrolite. Dozvoljena je primjena uobičajenih lijekova protiv proljeva (npr. loperamida). Proljev 2. stupnja (prema NCIC CTC) definira se kao povećanje broja stolica na 4 do 6 stolica dnevno ili pojava noćnih stolica, proljev 3. stupnja definira se kao povećanje broja stolica na 7 do 9 stolica

dnevno ili inkontinencija i malapsorpcija. Proljev 4. stupnja definira se kao porast broja stolica na ≥ 10 stolica dnevno ili pojava izrazito krvavih proljeva ili pak kao potreba za parenteralnom nadoknadom tekućine. Doza se smanjuje prema potrebi (vidjeti dio 4.2).

Dehidracija

Dehidraciju treba spriječiti ili korigirati čim se pojavi. Bolesnici s anoreksijom, astenijom, mučninom, povraćanjem ili proljevom podložni su brzoj dehidraciji. Dehidracija može izazvati akutno zatajenje bubrega, osobito u bolesnika s otprije kompromitiranom bubrežnom funkcijom ili kada se kapecitabin daje istodobno s poznatim nefrotoksičnim lijekovima. Akutno zatajenje bubrega kao posljedica dehidracije može biti smrtonosno. Ako se razvije dehidracija 2. stupnja (ili višeg), potrebno je odmah prekinuti liječenje kapecitabinom i nadoknaditi tekućinu. Liječenje ne bi trebalo ponovno započeti dok se bolesnik ne rehidrira i dok uzroci dehidracije ne budu uklonjeni ili pod kontrolom. Ukoliko je potrebno, dozu treba prilagoditi ovisno o nuspojavi (vidjeti dio 4.2).

Sindrom šaka-stopalo

Sindrom šaka-stopalo poznat i kao kožna reakcija na šakama i stopalima ili palmarno-plantarna eritrodizestezija ili akralni eritem izazvan kemoterapijom. Sindrom šaka-stopalo 1. stupnja definiran je utrnulošću, dizestezijom/ parestezijom, žmarcima, bezbolnim otokom ili eritemom šaka i/ili stopala i/ili nelagodom koja ne ometa bolesnika u svakodnevnim aktivnostima.

Sindrom šaka-stopalo 2. stupnja očituje se bolnim eritemom i oticanjem šaka i/ili stopala i/ili nelagodom koja utječe na svakodnevnu aktivnost bolesnika.

Sindrom šaka-stopalo 3. stupnja očituje se vlažnim ljuštenjem, ulceriranjem, pojavom mjehurića i jakom boli u šakama i/ili stopalima i/ili izraženim tegobama koje uzrokuju radnu nesposobnost bolesnika i onemogućavaju njegove svakodnevne aktivnosti. Perzistirajući ili težak sindrom

šaka-stopalo (2. ili višeg stupnja) može naposljetku dovesti do gubitka otisaka prstiju, što može utjecati na identifikaciju bolesnika. Ako se razvije sindrom šaka-stopalo 2. ili 3. stupnja liječenje kapecitabinom mora se prekinuti do povlačenja tegoba ili smanjenja njihovog intenziteta na 1. stupanj. Ako se nakon sindroma šaka-stopalo 3. stupnja nastavlja liječenje kapecitabinom, dozu je potrebno smanjiti. Kad se kapecitabin i cisplatin primjenjuju u kombinaciji, ne preporučuje se uzimanje vitamina B6 (piridoksin) za simptomatsko liječenje ili sekundarnu profilaksu sindroma šaka-stopalo jer postoje izvješća da se tako može smanjiti djelotvornost cisplatina. Postoje dokazi o tome da je deksapantenol djelotvoran za profilaksu sindroma šaka-stopalo u bolesnika liječenih lijekom Kapecitabin.

Kardiotoksičnost

Kardiotoksičnost se povezuje s fluoropirimidinskom terapijom i uključuje infarkt miokarda, anginu,

disritmije, kardiogeni šok, iznenadnu smrt i elektrokardiografske promjene (uključujući vrlo rijetke slučajeve produljenja QT intervala). Nuspojave mogu biti češće u bolesnika s anamnezom koronarne bolesti. Srčane aritmije (uključujući fibrilaciju ventrikula, torsade de pointes i bradikardiju), angina pektoris, infarkt miokarda, srčano zatajenje i kardiomiopatija zabilježeni su u bolesnika koji su primali kapecitabin. Posebnu pozornost treba obratiti na bolesnike s ozbiljnom bolešću srca, aritmijama i anginom pektoris u anamnezi (vidjeti dio 4.8).

Hipokalcijemija ili hiperkalcijemija

Hipokalcijemija ili hiperkalcijemija je zabilježena tijekom liječenja kapecitabinom. Pozornost treba obratiti na bolesnike s već postojećom hipokalcijemijom ili hiperkalcijemijom (vidjeti dio 4.8).

Bolest središnjeg ili perifernog živčanog sustava

Pozornost treba obratiti na bolesnike s bolešću središnjeg ili perifernog živčanog sustava, primjerice s metastazama u mozgu ili neuropatijom (vidjeti dio 4.8).

Šećerna bolest ili poremećaji elektrolita

Pozornost treba obratiti na bolesnike sa šećernom bolešću ili poremećajem elektrolita jer se mogu pogoršati tijekom liječenja kapecitabinom.

Antikoagulacijska terapija derivatima kumarina

Tijekom ispitivanja interakcije s jednokratnom dozom varfarina uočeno je znatno povećanje površine ispod krivulje (AUC) (+57%) S-varfarina. Ovi rezultati ukazuju na interakciju koja je vjerojatno posljedica inhibicije izoenzimskog sustava citokroma P450 2C9 kapecitabinom. Bolesnicima koji istodobno primaju kapecitabin i oralnu antikoagulacijsku terapiju derivatima kumarina, nužno je pomno nadzirati antikoagulacijski odgovor (INR ili protrombinsko vrijeme) i u skladu s njim prilagoditi dozu antikoagulansa (vidjeti dio 4.5).

Oštećenje jetrene funkcije

Budući da nema podataka o sigurnosti i djelotvornosti primjene lijeka u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije, primjenu kapecitabina treba pomno nadzirati u bolesnika s blago do umjereno narušenom jetrenom funkcijom, bez obzira na to ima li bolesnik ili ne jetrene metastaze. Primjenu kapecitabina treba prekinuti ako uzimanje lijeka izazove povećanje vrijednosti bilirubina >3,0 x iznad gornje granice normale (GGN) ili jetrenih aminotransferaza (ALT, AST) >2,5 x iznad GGN. Monoterapija

kapecitabinom može se nastaviti kada vrijednosti bilirubina padnu ≤3,0 x iznad GGN, odnosno ako jetrene aminotransferaze padnu ≤ 2,5 x iznad GGN.

Oštećenje bubrežne funkcije

Incidencija nuspojava 3. ili 4. stupnja u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina 30-50 ml/min) povećana je u usporedbi s ukupnom populacijom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.3).

Deficit dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD)

U rijetkim je slučajevima neočekivana teška toksičnost (npr. stomatitis, proljev, upala sluznica, neutropenija i neurotoksičnost) povezana s primjenom 5-FU pripisana nedostatnoj aktivnosti DPD-a. Bolesnici s niskom aktivnošću ili izostankom aktivnosti DPD-a, enzima koji sudjeluje u razgradnji fluorouracila, imaju povećan rizik od teških, po život opasnih ili smrtonosnih nuspojava koje uzrokuje fluorouracil. Iako deficit DPD-a nije precizno definiran, poznato je da bolesnici s određenim homozigotnim ili određenim višestrukim heterozigotnim mutacijama u lokusu gena DPYD koje mogu uzrokovati potpun ili gotovo potpun izostanak enzimske aktivnosti DPD-a (određuje se laboratorijskim testovima), imaju najveći rizik od po život opasne ili smrtonosne toksičnosti te se ne smiju liječiti lijekom Kapecitabin Teva (vidjeti dio 4.3). Nijedna se doza nije pokazala sigurnom za bolesnike s potpunim izostankom aktivnosti DPD-a.

U bolesnika s djelomičnim deficitom DPD-a (poput onih s heterozigotnim mutacijama u genu DPYD) i za koje se smatra da koristi liječenja lijekom Kapecitabin Teva nadmašuju rizike (uzimajući u obzir prikladnost nekog drugog kemoterapijskog protokola koji ne uključuje fluoropirimidin), liječenje treba provoditi uz izniman oprez i sa čestim praćenjem uz prilagodbu doze sukladno toksičnosti. Podaci za

preporučenu specifičnu dozu kod bolesnika s djelomičnom aktivnošću DPD-a mjerenom specifičnim testovima su nepotpuni.

U bolesnika s neprepoznatim deficitom DPD-a liječenih kapecitabinom može doći do po život opasne toksičnosti koja se manifestira kao akutno predoziranje (vidjeti dio 4.9). U slučaju akutne toksičnosti

2.-4. stupnja liječenje se mora odmah prekinuti. Treba razmotriti trajnu obustavu lijeka na temelju kliničke procjene nastupa, trajanja i težine opažene toksičnosti.

Oftalmološke komplikacije

Bolesnike treba pomno nadzirati zbog moguće pojave oftalmoloških komplikacija, poput keratitisa i poremećaja rožnice, osobito ako imaju poremećaje oka u anamnezi. Liječenje poremećaja oka treba započeti prema kliničkoj potrebi.

Teške kožne reakcije

Kapecitabin Teva može potaknuti razvoj teških kožnih reakcija poput Stevens-Johnsonova sindroma i toksične epidermalne nekrolize. Primjenu lijeka Kapecitabin Teva potrebno je trajno obustaviti u bolesnika koji razviju tešku kožnu reakciju tijekom liječenja.

Pomoćne tvari

S obzirom da ovaj lijek sadržava kao pomoćnu tvar laktozu, bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Interakcije s drugim lijekovima

Supstrati izoenzima 2C9 citokroma P450

Osim s varfarinom, nisu provedena formalna ispitivanja interakcije između kapecitabina i drugih supstrata CYP2C9. Potreban je oprez kada se kapecitabin primjenjuje istodobno sa supstratima 2C9 (npr. fenitoinom). Vidjeti i interakcije s kumarinskim antikoagulansima u nastavku te dio 4.4.

Kumarinski antikoagulansi

Promijenjeni koagulacijski parametri i/ili krvarenje zabilježeni su u bolesnika koji su kapecitabin uzimali istodobno s kumarinskim antikoagulansima, kao što su varfarin i fenprokumon. To se događa unutar nekoliko dana do nekoliko mjeseci nakon početka liječenja kapecitabinom, a u nekoliko slučajeva unutar mjesec dana nakon prestanka uzimanja kapecitabina. U jednom kliničkom ispitivanju farmakokinetičkih interakcija, nakon jednokratne doze varfarina od 20 mg, uzimanje kapecitabina povećalo je AUC S-varfarina za 57% te vrijednosti INR za 91%. Budući da nije bilo utjecaja na metabolizam R-varfarina, ovi rezultati pokazuju da kapecitabin smanjuje djelovanje izoenzima 2C9, ali ne utječe na izoenzime 1A2 i 3A4. U bolesnika koji kapecitabin uzimaju istodobno s kumarinskim antikoagulansima treba redovito pratiti promjene koagulacijskih parametara (protrombinsko vrijeme ili INR) i u skladu s time prilagoditi dozu antikoagulansa.

Fenitoin

Povećana koncentracija fenitoina u plazmi, koja je u pojedinačnim slučajevima dovela do pojave simptoma intoksikacije fenitoinom, zabilježena je tijekom istodobnog uzimanja kapecitabina i fenitoina. U bolesnika koji istodobno uzimaju kapecitabin i fenitoin potrebno je redovito pratiti porast koncentracije fenitoina u plazmi.

Folinatna kiselina/folna kiselina

Ispitivanje kombinirane primjene kapecitabina i folinatne kiseline pokazalo je da folinatna kiselina nema većeg utjecaja na farmakokinetiku kapecitabina i njegovih metabolita. Međutim, folinatna kiselina djeluje na farmakodinamiku kapecitabina te njegova toksičnost može biti povećana folinatnom kiselinom: najveća podnošljiva doza (MTD – Maximum tolerated dose) kapecitabina u

monoterapiji i intermitentnom liječenju iznosi 3000 mg/m2 dnevno, a 2000 mg/m2 dnevno kad se kapecitabin daje u kombinaciji s folinatnom kiselinom (30 mg oralno dvaput dnevno). Povećana toksičnost može biti važna pri prelasku s 5-FU/LV na protokole koji sadrže kapecitabin. To može biti važno i kod primjene nadomjestaka folne kiseline zbog deficijencije folata, s obzirom na sličnost između folinatne i folne kiseline.

Sorivudin i analozi

U literaturi je opisana klinički značajna interakcija između sorivudina i 5-FU, koja proizlazi iz inhibicije dihidropirimidin dehidrogenaze sorivudinom. Ta interakcija, koja dovodi do povećanja toksičnosti fluoropirimidina, može biti opasna po život. Stoga se kapecitabin ne smije primjenjivati sa sorivudinom ili njemu kemijski srodnim analozima, kao što je brivudin (vidjeti dio 4.3). Nakon terapije sorivudinom ili njegovim kemijskim analozima, kao što je brivudin, mora proći najmanje 4 tjedna prije početka liječenja kapecitabinom.

Antacidi

Ispitivan je učinak antacida koji sadrže aluminij hidroksid i magnezij hidroksid na farmakokinetiku kapecitabina. Uočeno je blago povećanje koncentracije kapecitabina i jednog metabolita (5'-DFCR) u plazmi. Na ostala 3 glavna metabolita (5'-DFUR, 5-FU i FBAL) nije bilo učinka.

Alopurinol

Interakcije s alopurinolom primijećene su za 5-FU, s mogućom smanjenom djelotvornošću 5-FU. Treba izbjegavati istodobnu primjenu alopurinola i kapecitabina.

Interferon alfa

MTD kapecitabina iznosila je 2000 mg/m2 dnevno u kombinaciji s interferonom alfa-2a (3 MIU/m2 dnevno), u usporedbi s 3000 mg/m2 dnevno kad se kapecitabin primjenjivao sam.

Radioterapija

MTD kapecitabina u monoterapiji i intermitentnom liječenju iznosi 3000 mg/m2 dnevno, a u kombinaciji s radioterapijom kod karcinoma rektuma MTD kapecitabina iznosi 2000 mg/m2 dnevno pri kontinuiranoj (svakodnevnoj) primjeni ili pri uzimanju tijekom 5 dana od ponedjeljka do petka, uz radioterapiju u trajanju od 6 tjedana.

Oksaliplatin

Kod primjene kapecitabina u kombinaciji s oksaliplatinom ili u kombinaciji s oksaliplatinom i bevacizumabom nisu uočene klinički značajne razlike u izloženosti kapecitabinu ili njegovim metabolitima, slobodnoj platini ili ukupnoj platini.

Bevacizumab

Nisu uočeni klinički značajni učinci bevacizumaba na farmakokinetičke parametre kapecitabina ili njegovih metabolita u prisutnosti oksaliplatina.

Interakcije s hranom

U svim kliničkim ispitivanjima bolesnici su bili upućeni da kapecitabin uzimaju najkasnije 30 minuta nakon jela. Budući da se postojeći podaci o sigurnosti i djelotvornosti lijeka temelje na primjeni lijeka s hranom, preporučuje se da se kapecitabin uzima s hranom. Primjena s hranom smanjuje brzinu apsorpcije kapecitabina (vidjeti dio 5.2).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi/Kontracepcija u muškaraca i žena

Žene reproduktivne dobi potrebno je savjetovati da tijekom liječenja kapecitabinom izbjegavaju trudnoću. Ako bolesnica zatrudni tijekom liječenja kapecitabinom, bolesnici se mora ukazati na moguće štetno djelovanje na fetus. Tijekom liječenja se mora primjenjivati učinkovita metoda kontracepcije.

Trudnoća

Nisu provedena ispitivanja o djelovanju kapecitabina u trudnica. Može se pretpostaviti da kapecitabin može štetiti plodu ako se daje trudnim ženama. U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti na životinjama primjena kapecitabina djelovala je embrioletalno i teratogeno. Ovi nalazi su očekivani učinci derivata fluoropirimidina. Kapecitabin se ne smije davati u trudnoći.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se kapecitabin u majčino mlijeko. U mlijeku mišica u fazi laktacije nađena je znatna količina kapecitabina i njegovih metabolita. Dojenje treba prekinuti dok traje liječenje kapecitabinom.

Plodnost

Nema podataka o utjecaju kapecitabina na plodnost. U pivotalna ispitivanja kapecitabina žene reproduktivne dobi i muškarci uključeni su samo ako su pristali koristiti neku prihvatljivu metodu kontrole začeća kako bi izbjegli trudnoću tijekom trajanja ispitivanja i u razumnom razdoblju nakon toga.

U ispitivanjima na životinjama opaženi su učinci na plodnost (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Kapecitabin malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Kapecitabin može uzrokovati omaglicu, umor i mučninu.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Ukupni sigurnosni profil kapecitabina se temelji na podacima od preko 3000 bolesnika koji su liječeni kapecitabinom kao monoterapijom ili kapecitabinom kao dijelom različitih kemoterapijskih protokola, u različitim indikacijama. Ukupni sigurnosni profili monoterapije kapecitabinom su usporedivi u bolesnika s metastatskim karcinomom dojke, metastatskim kolorektalnim karcinomom i u adjuvantno liječenih bolesnika s karcinomom kolona. Vidjeti dio 5.1 radi detalja o najvažnijim studijama, uključujući njihov dizajn i glavne rezultate o djelotvornosti.

Najčešće prijavljivane i/ili klinički značajne nuspojave povezane s terapijom su poremećaji probavnog sustava (naročito proljev, mučnina, povraćanje, bol u trbuhu, stomatitis), sindrom šaka-stopalo (palmarno-plantarna eritrodizestezija), umor, astenija, anoreksija, kardiotoksičnost, pogoršanje bubrežne funkcije kod bolesnika s prethodnim oštećenjem bubrežne funkcije i tromboza/embolija.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave koje je naveo ispitivač su moguće, vjerojatno ili slabo povezane s primjenom kapecitabina. One su navedene u Tablici 4 za kapecitabin u monoterapiji i u Tablici 5 za kapecitabin u različitim kemoterapijskim protokolima u različitim indikacijama.

Za klasifikaciju nuspojava prema učestalosti koriste se sljedeće oznake: vrlo često (≥ 1/10), često

(≥ 1/100, < 1/10), manje često (≥ 1/1000, < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000, < 1/1000) i vrlo rijetko (< 1/10 000). Unutar svake od tih kategorija nuspojave su navedene od najozbiljnijih prema manje ozbiljnima.

Monoterapija kapecitabinom

U Tablici 4 nalazi se popis nuspojava povezanih s primjenom kapecitabina u monoterapiji koji se temelji na združenoj analizi sigurnosnih podataka iz tri glavna ispitivanja na više od 1900 bolesnika

(M66001, SO14695, SO14796). Nuspojave su svrstane u odgovarajuće kategorije prema ukupnoj incidenciji iz združene analize.

Tablica 4 Sažetak povezanih nuspojava prijavljenih u bolesnika koji su liječeni kapecitabinom kao monoterapijom

Organski

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko/vrlo

sustav

 

 

 

rijetko

 

Svi stupnjevi

Svi stupnjevi

Teške i/ili po život opasne

(iskustvo

 

 

 

(stupanj 3 do 4) ili one koje se

nakon

 

 

 

smatraju medicinski

stavljanja

 

 

 

značajnima

lijeka u

 

 

 

 

promet)

Infekcije i

 

infekcija herpes

sepsa, infekcija mokraćnog

 

infestacije

 

virusom,

sustava, celulitis, tonzilitis,

 

 

 

nazofaringitis,

upala ždrijela, oralna

 

 

 

infekcija donjeg

kandidijaza, gripa,

 

 

 

dišnog sustava

gastroenteritis, gljivična

 

 

 

 

infekcija, infekcija, apsces zuba

 

Dobroćudne,

 

 

lipom

 

zloćudne i

 

 

 

 

nespecificirane

 

 

 

 

novotvorine

 

 

 

 

Poremećaji

 

neutropenija,

febrilna neutropenija,

 

krvi i limfnog

 

anemija

pancitopenija,

 

sustava

 

 

granulocitopenija,

 

 

 

 

trombocitopenija, leukopenija,

 

 

 

 

hemolitička anemija, povišen

 

 

 

 

INR/produljeno protrombinsko

 

 

 

 

vrijeme

 

Poremećaji

 

 

preosjetljivost

 

imunološkog

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

Poremećaji

anoreksija

dehidracija, gubitak

šećerna bolest, hipokalijemija,

 

metabolizma i

 

tjelesne težine

poremećaj teka, malnutricija,

 

prehrane

 

 

hipertrigliceridemija

 

Psihijatrijski

 

nesanica, depresija

stanje smetenosti, napad

 

poremećaji

 

 

panike, depresivno

 

 

 

 

raspoloženje, smanjen libido

 

Poremećaji

 

glavobolja,

afazija, oštećenje pamćenja,

toksična

živčanog

 

letargija,

ataksija, sinkopa, poremećaj

leukoencefalo-

sustava

 

omaglica,

ravnoteže, poremećaji osjeta,

patija (vrlo

 

 

parestezija,

periferna neuropatija

rijetko)

 

 

disgeuzija

 

 

Poremećaji

 

pojačano suzenje

smanjena oštrina vida,

stenoza

oka

 

konjunktivitis,

diplopija

lakrimalnog

 

 

nadražaj očiju

 

kanala

 

 

 

 

(rijetko),

 

 

 

 

poremećaji

 

 

 

 

rožnice

 

 

 

 

(rijetko),

 

 

 

 

keratitis

 

 

 

 

(rijetko),

 

 

 

 

keratitis

 

 

 

 

punctata

 

 

 

 

(rijetko)

Poremećaji

 

 

vrtoglavica, bol u uhu

 

uha i labirinta

 

 

 

 

Organski

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko/vrlo

sustav

 

 

 

rijetko

 

Svi stupnjevi

Svi stupnjevi

Teške i/ili po život opasne

(iskustvo

 

 

 

(stupanj 3 do 4) ili one koje se

nakon

 

 

 

smatraju medicinski

stavljanja

 

 

 

značajnima

lijeka u

 

 

 

 

promet)

Srčani

 

 

nestabilna angina, angina

fibrilacija

poremećaji

 

 

pektoris, ishemija miokarda,

ventrikula

 

 

 

fibrilacija atrija, aritmija,

(rijetko),

 

 

 

tahikardija, sinusna

produljenje

 

 

 

tahikardija, palpitacije

QT- intervala

 

 

 

 

(rijetko),

 

 

 

 

Torsade de

 

 

 

 

pointes

 

 

 

 

(rijetko),

 

 

 

 

bradikardija,

 

 

 

 

vazospazam

 

 

 

 

(rijetko)

Krvožilni

 

tromboflebitis

duboka venska tromboza

 

poremećaji

 

 

hipertenzija, petehije,

 

 

 

 

hipotenzija, navale vrućine,

 

 

 

 

periferna hladnoća

 

Poremećaji

 

dispneja, epistaksa,

plućna embolija,

 

dišnog sustava,

 

kašalj, rinoreja

pneumotoraks,

 

prsišta i

 

 

hemoptiza, astma,

 

sredoprsja

 

 

zaduha pri naporu

 

Poremećaji

proljev,

gastrointestinalno

opstrukcija rada crijeva,

 

probavnog

povraćanje,

krvarenje,

ascites, enteritis, gastritis

 

sustava

mučnina,

konstipacija, bol u

disfagija, bol u donjem dijelu

 

 

stomatitis

gornjem dijelu

abdomena, ezofagitis,

 

 

bol u trbuhu

trbuha, dispepsija,

nelagoda u abdomenu,

 

 

 

flatulencija,

gastroezofagealni refluks,

 

 

 

suha usta

kolitis, krv u stolici

 

Poremećaji

 

hiperbilirubinemija,

žutica

zatajenje jetre

jetre i žuči

 

odstupanja u

 

(rijetko),

 

 

testovima jetrene

 

kolestatski

 

 

funkcije

 

hepatitis

 

 

 

 

(rijetko)

Poremećaji

sindrom

osip, alopecija

mjehurići, vrijed kože, osip,

kožni lupus

kože i

palmarno-

eritem, suha koža,

urtikarija, fotosenzibilna

eritematozus

potkožnog

plantarne

svrbež,

reakcija, palmarni eritem,

(rijetko), teške

tkiva

eritrodizestezije**

hiperpigmentacija

oticanje lica, purpura, sindrom

kožne reakcije

 

 

kože, makularni

radijacijskog dermatitisa

poput

 

 

osip, ljuštenje kože,

(“radiation recall”)

Stevens-

 

 

dermatitis,

 

Johnsonova

 

 

poremećaj

 

sindroma i

 

 

pigmentacije,

 

toksične

 

 

promjene na

 

epidermalne

 

 

noktima

 

nekrolize (vrlo

 

 

 

 

rijetko)

 

 

 

 

(vidjeti

 

 

 

 

dio 4.4)

Organski

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko/vrlo

sustav

 

 

 

rijetko

 

Svi stupnjevi

Svi stupnjevi

Teške i/ili po život opasne

(iskustvo

 

 

 

(stupanj 3 do 4) ili one koje se

nakon

 

 

 

smatraju medicinski

stavljanja

 

 

 

značajnima

lijeka u

 

 

 

 

promet)

Poremećaji

 

bol u udovima, bol

oticanje zglobova, bol u

 

mišićno-

 

u leđima, bol u

kostima, bol u licu, ukočenost

 

koštanog

 

zglobovima

mišića i zglobova, mišićna

 

sustava i

 

 

slabost

 

vezivnog tkiva

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

hidronefroza, urinarna

 

bubrega i

 

 

inkontinencija, hematurija,

 

mokraćnog

 

 

noćno mokrenje, porast

 

sustava

 

 

vrijednosti kreatinina u krvi

 

Poremećaj

 

 

vaginalno krvarenje

 

reproduktivnog

 

 

 

 

sustava i dojki

 

 

 

 

Opći

umor, astenija

vrućica,

edemi, zimica, bolest slična

 

poremećaji i

 

periferni edem,

gripi, tresavica, povišena

 

reakcije na

 

malaksalost, bol u

tjelesna temperatura

 

mjestu

 

prsištu

 

 

primjene

 

 

 

 

**Na temelju iskustva nakon stavljanja lijeka u promet, perzistirajući ili težak sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije može naposljetku dovesti do gubitka otisaka prstiju (vidjeti dio 4.4).

Kapecitabin u kombiniranom liječenju

U Tablici 5 nalazi se popis nuspojava povezanih s primjenom kapecitabina u različitim kemoterapijskim protokolima, u različitim indikacijama, koji se temelji na sigurnosnim podacima dobivenim od više od 3000 bolesnika. Nuspojave su svrstane u odgovarajuće kategorije ukupne učestalosti (vrlo često ili često) prema najvećoj incidenciji primijećenoj u bilo kojem od glavnih ispitivanja i navode se samo ako su dodatno primijećene uz one već zabilježene kod monoterapije kapecitabinom ili ako je njihova učestalost veća u usporedbi s monoterapijom kapecitabinom (vidjeti Tablicu 4). Manje česte nuspojave koje su prijavljene kod kapecitabina u kombiniranoj terapiji su u skladu s nuspojavama prijavljenima kod monoterapije kapecitabinom ili prijavljenima kod monoterapije lijekom koji se može primjenjivati u kombinaciji s kapecitabinom (kombinacijski lijek) (u literaturi i/ili odgovarajućim Sažecima opisa svojstava lijeka).

Neke od nuspojava su reakcije koje se često viđaju pri primjeni kombinacijskog lijeka (npr. periferna senzorna neuropatija kod docetaksela ili oksaliplatina, povišeni krvni tlak kod bevacizumaba); ipak pogoršanje istih zbog uzimanja kapecitabina se ne može isključiti.

Tablica 5 Sažetak povezanih nuspojava prijavljenih u bolesnika liječenih kapecitabinom u kombiniranom liječenju, a koje su dodatno primijećene uz one već zabilježene kod monoterapije kapecitabinom ili su se javljale većom učestalošću od onih kod monoterapije kapecitabinom.

Organski

Vrlo često

Često

Rijetko/vrlo

sustav

 

 

rijetko

 

Svi stupnjevi

Svi stupnjevi

(iskustvo nakon

 

 

 

stavljanja lijeka

 

 

 

u promet

Infekcije i

 

herpes zoster, infekcija mokraćnog

 

infestacije

 

sustava, oralna kandidijaza, infekcija

 

 

 

gornjeg dišnog sustava rinitis, gripa

 

 

 

+infekcija, oralni herpes

 

Poremećaji krvi

+neutropenija,

depresija koštane srži, +febrilna

 

i limfnog

+leukopenija, +anemija,

neutropenija

 

sustava

+febrilna neutropenija,

 

 

 

trombocitopenija

 

 

Poremećaji

 

preosjetljivost

 

imunološkog

 

 

 

sustava

 

 

 

Poremećaji

smanjen apetit

hipokalemija, hiponatremija,

 

metabolizma i

 

hipomagnezemija, hipokalcemija,

 

prehrane

 

hiperglikemija

 

 

 

 

Psihijatrijski

 

poremećaji spavanja, anksioznost

 

poremećaji

 

 

 

Poremećaji

parestezija, dizestezija,

neurotoksičnost, tremor, neuralgija,

 

živčanog

periferna neuropatija,

reakcija preosjetljivosti, hipoestezija

 

sustava

periferna senzorna

 

 

 

neuropatija, disgeuzija,

 

 

 

glavobolja

 

 

 

 

 

 

Poremećaji oka

pojačano suzenje

poremećaji vida, suhoća oka, bol u oku,

 

 

 

oštećenje vida, zamagljen vid

 

Poremećaji uha

 

tinitus, oslabljen sluh

 

i labirinta

 

 

 

Srčani

 

fibrilacija atrija, ishemija

 

poremećaji

 

miokarda/infarkt

 

Krvožilni

edem donjih udova,

crvenilo uz osjećaj vrućine, hipotenzija,

 

poremećaji

hipertenzija, +embolija

hipertenzivna kriza, navale vrućine,

 

 

i tromboza

flebitis

 

Poremećaji

grlobolja, dizestezija

štucavica, faringolaringealna bol,

 

dišnog sustava,

ždrijela

disfonija

 

prsišta i

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

Poremećaji

konstipacija, dispepsija

krvarenje u gornjem dijelu probavnog

 

probavnog

 

sustava, ulceracije usne šupljine,

 

sustava

 

gastritis, distenzija abdomena,

 

 

 

 

 

 

gastroezofagealna refluksna bolest, bol u

 

 

 

usnoj šupljini, disfagija, rektalno

 

 

 

krvarenje, bol u donjem dijelu trbuha,

 

 

 

oralna dizestezija, oralna parestezija,

 

 

 

oralna hipoestezija, neugodan osjećaj u

 

 

 

abdomenu

 

Poremećaji jetre

 

poremećena funkcija jetre

 

i žuči

 

 

 

Poremećaji kože

alopecija, promjene na

hiperhidroza, eritematozni osip,

 

i potkožnog

noktima

urtikarija, noćno znojenje

 

tkiva

 

 

 

Organski

Vrlo često

 

Često

Rijetko/vrlo

sustav

 

 

 

rijetko

 

Svi stupnjevi

 

Svi stupnjevi

(iskustvo nakon

 

 

 

 

stavljanja lijeka

 

 

 

 

u promet

Poremećaji

bol u mišićima, bol u

bol u čeljusti, spazmi mišića, trizmus,

 

mišićno-

zglobovima, bol u

slabost mišića

 

koštanog

ekstremitetima

 

 

 

sustava i

 

 

 

 

 

 

 

vezivnog tkiva

 

 

 

 

Poremećaji

 

hematurija, proteinurija, snižen klirens

akutno zatajenje

bubrega i

 

kreatinina, bolno i otežano mokrenje

bubrega kao

mokraćnog

 

 

 

posljedica

sustava

 

 

 

 

 

 

dehidracije

 

 

 

 

 

 

 

 

(rijetko)

Opći poremećaji

hiperpireksija, slabost,

upala sluznica, bol u ekstremitetima, bol,

 

i reakcije na

+letargija, osjetljivost

zimica, bol u prsištu, bolest slična gripi,

 

mjestu primjene

na promjene

+

groznica, reakcije na infuziju, reakcije

 

 

 

 

 

temperature okoline

na mjestu injiciranja, bol na mjestu

 

 

 

davanja infuzije, bol na mjestu injiciranja

 

Ozljede,

 

kontuzija

 

otrovanja i

 

 

 

 

proceduralne

 

 

 

 

komplikacije

 

 

 

 

+ za svaki pojam učestalost se temeljila na nuspojavama svih stupnjeva. Za pojmove označene s „+“, učestalost se temeljila na nuspojavama 3.-4. stupnja. Nuspojave su svrstane prema najvišoj incidenciji zabilježenoj u bilo kojem od glavnih ispitivanja kombinacijske terapije.

Opis odabranih nuspojava

Sindrom šaka-stopalo (vidjeti dio 4.4)

Za dozu kapecitabina od 1250 mg/m2 koja je primijenjena dvaput dnevno od 1. do 14. dana ciklusa svaka 3 tjedna, učestalost od 53% do 60% svih stupnjeva sindroma šaka-stopalo uočena je u ispitivanjima monoterapije kapecitabinom (ispitivanjima adjuvantne terapije u bolesnika s karcinomom kolona, terapije bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom i terapije karcinoma dojke), a učestalost od 63% uočena je u skupini liječenoj kombinacijom kapecitabina i docetaksela zbog metastatskog karcinoma dojke. Za dozu kapecitabina od 1000 mg/m2 koja je primijenjena dvaput dnevno od 1. do 14. dana ciklusa svaka 3 tjedna, učestalost od 22% do 30% svih stupnjeva sindroma

šaka-stopalo uočena je u ispitivanjima kombinirane terapije kapecitabinom.

Metaanaliza 14 kliničkih ispitivanja na više od 4700 bolesnika liječenih monoterapijom kapecitabinom ili kapecitabinom u različitim kemoterapijskim protokolima, u različitim indikacijama (karcinom kolona, kolorektalni karcinom, karcinom želuca i karcinom dojke) pokazala je da se sindrom šaka- stopalo (svi stupnjevi) razvio u 2066 (43%) bolesnika nakon medijana vremena od

239 [95% CI 201, 288] dana od početka liječenja s kapecitabinom. U svim ispitivanjima sljedeći nezavisni čimbenici su bili statistički značajno povezani s povećanim rizikom razvoja sindroma šaka- stopalo: povećana početna doza kapecitabina (u gramima), smanjena kumulativna doza kapecitabina (0,1*kg), povećanje intenziteta relativne doze u prvih šest tjedana, produženje liječenja u ispitivanju

(tjedni), starija životna dob (u intervalima od 10 godina), ženski spol i dobar ECOG status na početku liječenja (0 nasuprot ≥ 1).

Proljev (vidjeti dio 4.4)

U 50% bolesnika je uočeno da kapecitabin može inducirati pojavu proljeva.

Rezultati metaanalize 14 kliničkih ispitivanja na više od 4700 bolesnika liječenih kapecitabinom su pokazali da su u svim ispitivanjima sljedeći nezavisni čimbenici bili statistički značajno povezani s

povećanim rizikom pojave proljeva: povećana početna doza kapecitabina (u gramima), produženje liječenja u ispitivanju (tjedni), starija životna dob (u intervalima od 10 godina) i ženski spol. Sljedeći nezavisni čimbenici su bili statistički značajno povezani sa smanjenim rizikom pojave proljeva: povećana kumulativna doza kapecitabina (0,1*kg) i povećanje intenziteta relativne doze u prvih šest tjedana.

Kardiotoksičnost (vidjeti dio 4.4)

Uz nuspojave opisane u tablicama 4 i 5, sljedeće nuspojave s incidencijom manjom od 0,1% su bile povezane s uporabom kapecitabina kao monoterapije, temeljeno na analizi združenih podataka o kliničkoj sigurnosti primjene iz 7 kliničkih ispitivanja na 949 bolesnika (2 faze III i 5 faza II kliničkih ispitivanja u bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom i metastatskim karcinomom dojke): kardiomiopatija, zatajenje srca, iznenadna smrt i ventrikularne ekstrasistole.

Encefalopatija

Uz nuspojave opisane u tablicama 4 i 5 te temeljeno na gore navedenoj analizi združenih podataka o kliničkoj sigurnosti primjene iz 7 kliničkih ispitivanja, encefalopatija je također bila povezana s uzimanjem kapecitabina kao monoterapije, s incidencijom manjom od 0,1%.

Posebne skupine bolesnika

Stariji bolesnici (vidjeti dio 4.2)

Analiza podataka o sigurnosti primjene kod bolesnika starih 60 i više godina liječenih monoterapijom kapecitabina i analiza bolesnika liječenih kombinacijom kapecitabina i docetaksela, pokazala je povećanje incidencije nuspojava 3. i 4. stupnja povezanih s terapijom i ozbiljnih nuspojava povezanih s terapijom, u usporedbi s bolesnicima mlađim od 60 godina. Bolesnici stari 60 i više godina koji su liječeni kombinacijom kapecitabina i docetaksela češće su prekidali liječenje zbog nuspojava u usporedbi s bolesnicima mlađim od 60 godina.

Rezultati metaanalize 14 kliničkih ispitivanja na više od 4700 bolesnika liječenih kapecitabinom pokazali su da je u svim ispitivanjima starija životna dob (u intervalima od 10 godina) statistički značajno povezana s povećanim rizikom razvoja sindroma šaka-stopalo i proljeva i smanjenim rizikom razvoja neutropenije.

Spol

Rezultati metaanalize 14 kliničkih ispitivanja na više od 4700 bolesnika liječenih kapecitabinom pokazali su da je u svim ispitivanjima zajedno ženski spol statistički značajno povezan s povećanim rizikom razvoja sindroma šaka-stopalo i proljeva te sa smanjenim rizikom razvoja neutropenije.

Bolesnici s oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dijelove 4.2, 4.4, i 5.2):

Analiza sigurnosnih podataka kod bolesnika liječenih monoterapijom kapecitabina (kolorektalni karcinom) s postojećim oštećenjem bubrežne funkcije pokazala je višu incidenciju s terapijom povezanih nuspojava 3. i 4. stupnja u usporedbi s bolesnicima s normalnom bubrežnom funkcijom

(36% kod bolesnika bez oštećenja bubrežne funkcije n=268 nasuprot 41% kod blagog oštećenja bubrežne funkcije n=257 i 54% kod umjerenog oštećenja bubrežne funkcije n=59) (vidjeti dio 5.2).

Bolesnici s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije imali su povećanu brzinu smanjenja doze (44%) nasuprot 33% i 32% kod bolesnika bez oštećenja ili s blagim oštećenjem bubrežne funkcije i češće su prekidali terapiju (21% tijekom prva dva ciklusa) nasuprot 5% i 8% kod bolesnika bez oštećenja ili s blagim oštećenjem bubrežne funkcije.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Akutno predoziranje očituje se mučninom, povraćanjem, proljevom, mukozitisom, gastrointestinalnom iritacijom i krvarenjem te depresijom koštane srži. Liječenje predoziranja uključuje sve uobičajene terapijske i potporne medicinske intervencije koje su usmjerene prema uklanjanju postojećih kliničkih simptoma i prevenciji mogućih komplikacija.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antineoplastične tvari, antimetaboliti, ATK oznaka: L01BC06

Kapecitabin je necitotoksični fluoropirimidin karbamat, koji djeluje kao oralno primijenjeni prethodnik citotoksične čestice 5-fluorouracila (5-FU). Kapecitabin se aktivira u nekoliko enzimskih koraka (vidjeti dio 5.2.). Enzim uključen u završnu konverziju u 5-FU, timidin fosforilaza (ThyPase), nađen je u tumorskome tkivu, ali i u zdravim tkivima, iako obično u nižoj razini. Na modelima ksenografta humanog karcinoma kapecitabin je pokazao sinergističko djelovanje u kombinaciji s docetakselom, što se može dovesti u vezu s povećanjem aktivnosti timidin fosforilaze uzrokovane docetakselom.

Postoje dokazi da u anaboličkom putu metabolizma 5-FU blokira reakciju metilacije deoksiuridilne kiseline u timidilnu kiselinu, interferirajući tako sa sintezom deoksiribonukleinske kiseline (DNK).

Ugradnja 5-FU dovodi do inhibicije sinteze RNK i proteina. Budući da su DNK i RNK nužne za diobu i rast stanice, učinak 5-FU može stvoriti nedostatak timidina što izaziva poremećaj rasta i smrt stanice.

Učinci gubitka DNK i RNK najuočljiviji su na onim stanicama koje se najbrže dijele i koje brže metaboliziraju 5-FU.

Karcinom kolona i kolorektalni karcinom

Monoterapija kapecitabinom u adjuvantnom liječenju karcinoma kolona

Podaci iz multicentričnog, randomiziranog, kontroliranog kliničkog ispitivanja faze III u bolesnika s karcinomom kolona stadija III (stadij C prema Dukesu) podržavaju primjenu kapecitabina u adjuvantnom liječenju bolesnika s karcinomom kolona (ispitivanje XACT; M66001). U tom ispitivanju slučajnim odabirom 1987 bolesnika liječeno je kapecitabinom (1250 mg/m2 dvaput dnevno kroz 2 tjedna nakon čega slijedi jednotjedna pauza, ciklusi u 3-tjednim intervalima u razdoblju od 24 tjedna) ili 5-FU i leukovorinom (Mayo protokol: 20 mg/m2 leukovorina i.v. i 425 mg/m2 5-FU intravenski u bolusu od prvog do petog dana, svakih 28 dana u razdoblju od 24 tjedna). Kapecitabin je bio najmanje jednako učinkovit kao 5-FU/LV i.v. prema analizi preživljenja bez znakova bolesti u populaciji bolesnika liječenih po protokolu (omjer hazarda 0,92; 95% CI 0,80-1,06). U cjelokupnoj randomiziranoj populaciji testovi za utvrđivanje razlike između kapecitabina i 5-FU/LV u preživljenju bez znakova bolesti i ukupnom preživljenju pokazali su omjere rizika od 0,88 (95% CI 0,77 – 1,01; p = 0,068), odnosno 0,86 (95% CI 0,74 – 1,01; p = 0,060). Medijan vremena praćenja u vrijeme analize iznosio je 6,9 godina. Multivarijatna Cox analiza pokazala je superiornost kapecitabina u odnosu na bolus primjenu 5-FU/LV. Sljedeći čimbenici bili su prethodno specificirani u statističkoj analizi uključivanja u model: dob, vrijeme od kirurškog zahvata do randomizacije, spol, početna razina CEA (karcinoembrionalni antigen), status limfnih čvorova na početku i zemlja porijekla. U cjelokupnoj randomiziranoj populaciji kapecitabin se pokazao superiornijim u odnosu na 5-FU/LV u preživljenju bez znakova bolesti (omjer hazarda 0,849; 95% CI: 0,739 – 0,976; p = 0,0212) kao i u sveukupnom preživljenju (omjer hazarda 0,828; 95% CI: 0,705 – 0,971; p = 0,0203).

Kombinirana terapija u adjuvantnom liječenju karcinoma kolona

Podaci iz multicentričnog, randomiziranog kontroliranog kliničkog ispitivanja faze III u bolesnika s karcinomom kolona stadija III (Dukes C) podržavaju primjenu kapecitabina u kombinaciji s oksaliplatinom (XELOX) u adjuvantnom liječenju bolesnika s karcinomom kolona (ispitivanje NO16968). U tom ispitivanju slučajnim odabirom 944 bolesnika liječeno je kapecitabinom u 3- tjednim ciklusima tijekom 24 tjedna (1000 mg/m2 dvaput dnevno u trajanju od 2 tjedna, nakon čega slijedi jednotjedna pauza) u kombinaciji s oksaliplatinom (130 mg/m2 u intravenskoj infuziji kroz 2

sata prvog dana ciklusa, svaka 3 tjedna); 942 bolesnika randomizirano je za liječenje bolusom 5-FU i leukovorinom. Primarnom analizom preživljenje bez znakova bolesti u populaciji bolesnika predviđenih za liječenje XELOX se pokazao značajno superiornijim u odnosu na 5-FU/LV (omjer hazarda=0,80; 95% CI=[0,69; 0,93]; p=0,0045). Trogodišnja stopa preživljenja bez znakova bolesti bila je 71% za XELOX nasuprot 67% za 5-FU/LV. Analiza za sekundarna mjera ishoda ispitivanja, preživljenje bez znakova povrata bolesti potvrđuje te rezultate s omjerom rizika od 0,78 (95% CI=[0,67; 0,92]; p=0,0024) za XELOX u odnosu na 5-FU/LV. XELOX je pokazao trend prema poboljšanju ukupnog preživljenja uz omjer hazarda od 0,87 (95% CI=[0,72; 1,05]; p=0,1486), što znači 13%-tno smanjenje rizika od smrti. Petogodišnja stopa ukupnog preživljenja bila je 78% za XELOX nasuprot 74% za 5-FU/LV. Podaci o djelotvornosti temelje se na medijanu vremena praćenja od 59 mjeseci za ukupno preživljenje i 57 mjeseci za preživljenje bez znakova bolesti. Stopa prekida terapije zbog nuspojava bila je viša u skupini koja je primala XELOX protokol (21%) u usporedbi sa skupinom koja je primala 5-FU/LV monoterapiju (9%) u populaciji bolesnika predviđenih za liječenje.

Monoterapija kapecitabinom u liječenju metastatskog kolorektalnog karcinoma

Podaci dobiveni iz dva jednako oblikovana, multicentrična, randomizirana i kontrolirana klinička ispitivanja faze III (SO14695; SO14796) podržavaju primjenu kapecitabina u prvoj liniji liječenja metastatskog kolorektalnog karcinoma. U tim je ispitivanjima skupina od 603 bolesnika randomizirana za liječenje kapecitabinom (1250 mg/m²/dvaput dnevno tijekom 2 tjedna, nakon čega je slijedio 1 tjedan pauze, u ciklusima od 3 tjedna). Skupina od 604 bolesnika randomizirana je za liječenje 5-FU i leukovorinom (Mayo protokol: 20 mg/m² leukovorina intravenski i zatim 425 mg/ m2 5-FU intravenski u bolusu od prvog do petog dana, svakih 28 dana). Ukupni terapijski odgovor u cijeloj randomiziranoj populaciji (prema prosudbi istraživača) bio je 25,7% (kapecitabin) nasuprot 16,7% (Mayo protokol), p < 0,0002. Medijan vremena do progresije bolesti iznosio je 140 dana (kapecitabin) u odnosu na 144 dana (Mayo protokol). Medijan preživljenja iznosio je 392 dana (kapecitabin) u odnosu na 391 dan (Mayo protokol). Za sada nema usporednih podataka između monoterapije kapecitabinom i kombinacijskih protokola u prvoj liniji liječenja kolorektalnoga karcinoma.

Kombinirana terapija u prvoj liniji liječenja metastatskog kolorektalnog karcinoma

Podaci iz multicentričnog, randomiziranog, kontroliranog kliničkog ispitivanja faze III (NO 16966) podržavaju primjenu kapecitabina u kombinaciji s oksaliplatinom ili s oksaliplatinom i bevacizumabom u prvoj liniji liječenja metastatskog kolorektalnog karcinoma. Ispitivanje se sastojalo od dva dijela: prvog (inicijalnog) dijela u kojem je 634 bolesnika bilo randomizirano u dvije terapijske skupine: jedna skupina primala je XELOX protokol, a druga FOLFOX-4 protokol, i naknadnog 2x2 faktorijalnog dijela u kojem je 1401 bolesnik randomiziran u jednu od četiri različite terapijske skupine: XELOX i placebo, FOLFOX-4 i placebo, XELOX i bevacizumab te FOLFOX-4 i bevacizumab. Protokoli liječenja su prikazani u tablici 6.

Tablica 6 Protokoli liječenja u ispitivanju NO16966 (mCRC)

 

Liječenje

Početna doza

Raspored

FOLFOX-4

oksaliplatin

85 mg/m2 intravenski 2

oksaliplatin prvog dana, svaka 2 tjedna

ili

 

sata

leukovorin prvog i drugog dana, svaka

FOLFOX-4 i

leukovorin

200 mg/m2 intravenski

2 tjedna

bevacizumab

 

2 sata

intravenski bolus/infuzija 5-

 

5-fluorouracil

intravenski bolus

fluorouracila prvog i drugog dana,

 

 

400 mg/m2, nakon

svaka 2 tjedna

 

 

kojeg slijedi 600 mg/

 

 

 

m2 intravenski 22 sata

 

 

placebo ili

5 mg/kg intravenski

prvog dana, prije FOLFOX-4

 

bevacizumab

30–90 min

protokola, svaka 2 tjedna

XELOX

oksaliplatin

130 mg/m2 intravenski

oksaliplatin prvog dana, svaka 3 tjedna

ili

 

2 sata

kapecitabin oralno dvaput dnevno

 

kapecitabin

1000 mg/m2 oralno

 

 

 

dvaput dnevno

 

 

 

 

 

 

placebo ili

7,5 mg/kg intravenski

prvoga dana, prije XELOX protokola,

 

bevacizumab

30 – 90 min

svaka 3 tjedna

5-fluorouracil:

intravenska bolus injekcija odmah nakon leukovorina

Utvrđeno je da liječenje XELOX protokolom nije manje učinkovito u odnosu na liječenje FOLFOX-4 protokolom kad se uspoređuje preživljenje bez progresije bolesti u populaciji pogodnih bolesnika i populaciji bolesnika predviđenih za liječenje (vidjeti tablicu 7). Rezultati ispitivanja također pokazuju da je XELOX protokol ekvivalentan FOLFOX-4 protokolu u pogledu ukupnog preživljenja (vidjeti tablicu 7). Usporedba XELOX protokola s bevacizumabom u odnosu na FOLFOX-4 protokol s bevacizumabom bila je unaprijed definirana istraživačka analiza. Kod usporedbe tih liječenih podgrupa, XELOX protokol s bevacizumabom bio je sličan FOLFOX-4 protokolu s bevacizumabom u pogledu preživljenja bez progresije bolesti (omjer hazarda 1,01; 97,5% CI 0,84; 1,22). Medijan praćenja u vrijeme primarnih analiza u populaciji bolesnika predviđenih za liječenje bio je 1,5 godinu. Podaci iz analiza nakon još jedne dodatne godine praćenja također su sadržani u tablici 7. No, analiza preživljenja bez progresije bolesti tijekom liječenja nije potvrdila rezultate općenite analize preživljenja bez progresije bolesti i ukupnog preživljenja: omjer hazarda XELOX protokola u odnosu na FOLFOX-4 protokol iznosio je 1,24 s 97,5% CI 1,07 – 1,44. Iako analize osjetljivosti pokazuju da razlike u rasporedu protokola i odabiru vremena za procjenu tumorskog učinka utječu na analizu preživljenja bez progresije bolesti tijekom liječenja, potpuno objašnjenje tog rezultata nije poznato.

Tablica 7 Ključni rezultati djelotvornosti iz analize o neinferiornosti u ispitivanju NO 16966

PRIMARNA ANALIZA

XELOX / XELOX + P /

FOLFOX-4 / FOLFOX-4 + P /

 

 

XELOX + BV

FOLFOX-4 + BV

(EPP*: N = 967; ITT**: N = 1017)

(EPP*: N = 937; ITT**: N = 1017)

 

 

 

 

omjer hazarda

Populacija

 

Medijan vremena do pojave događaja (dani)

(97,5% CI)

Parametar:

preživljenje bez progresije bolesti

 

 

EPP

 

1,05 (0,94; 1,18)

ITT

 

1,04 (0,93; 1,16)

Parametar: ukupno preživljenje

 

 

EPP

 

0,97 (0,84; 1,4)

ITT

 

0,96 (0,83; 1,12)

 

 

DODATNA

GODINA PRAĆENJA

 

 

 

 

 

omjer hazarda

Populacija

 

Medijan vremena do pojave događaja (dani)

(97,5% CI)

Parametar:

preživljenje bez progresije bolesti

 

 

EPP

 

1,02 (0,92; 1,14)

ITT

 

1,01 (0,91; 1,12)

Parametar: ukupno preživljenje

 

 

EPP

1,00 (0,88; 1,13)

ITT

0,99 (0,88; 1,12)

*EPP = populacija pogodnih bolesnika; **ITT = populacija bolesnika predviđenih za liječenje

U randomiziranom kontroliranom ispitivanju faze III (CAIRO) ispitivani su učinci primjene kapecitabina u početnoj dozi od 1000 mg/m2 u trajanju od 2 tjedna svaka 3 tjedna u kombinaciji s irinotekanom u prvoj liniji liječenja bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom.

820 bolesnika randomizirano je u dvije skupine za primanje sekvencijske terapije (n = 410) ili kombinirane terapije (n = 410). Sekvencijska terapija sastojala se od primjene kapecitabina

(1250 mg/m2 dvaput dnevno tijekom 14 dana) u prvoj liniji liječenja, primjene irinotekana (350 mg/m2 1. dana) u drugoj liniji te, na kraju, liječenja kombinacijom kapecitabina (1000 mg/m2 dvaput dnevno tijekom 14 dana) i oksaliplatina (130 mg/m2 1. dana) u trećoj liniji liječenja. Kombinirana terapija sastojala se od primjene kapecitabina (1000 mg/m2 dvaput dnevno tijekom 14 dana) u kombinaciji s

irinotekanom (250 mg/m2 1. dana) u prvoj liniji liječenja, a zatim od primjene kapecitabina

(1000 mg/m2 dvaput dnevno tijekom 14 dana) i oksaliplatina (130 mg/m2 1. dana) u drugoj liniji liječenja. Svi ciklusi liječenja primjenjivali su se u intervalima od 3 tjedna. U prvoj liniji liječenja medijan vremena preživljenja bez progresije bolesti u populaciji bolesnika predviđenih za liječenje iznosio je 5,8 mjeseci (95% CI 5,1 – 6,2 mjeseca) za monoterapiju kapecitabinom i 7,8 mjeseci (95% CI 7,0 – 8,3 mjeseca; p = 0,0002) za XELIRI protokol. Međutim, ovo je bilo povezano s povećanom incidencijom gastrointestinalne toksičnosti i neutropenije tijekom prvolinijskog liječenja XELIRI protokolom (26% uz XELIRI protokol i 11% kod prvolinijskog liječenja kapecitabinom).

XELIRI protokol uspoređen je s kombinacijom 5-FU + irinotekan (FOLFIRI protokol) u tri randomizirana ispitivanja u bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom. XELIRI protokol obuhvaćao je primjenu kapecitabina u dozi od 1000 mg/m2 dvaput dnevno od 1. do 14. dana trotjednog ciklusa u kombinaciji s irinotekanom u dozi od 250 mg/m2 1. dana. U najvećem su ispitivanju (BICC-C) bolesnici randomizirani da otvoreno primaju FOLFIRI protokol (n=144), bolus 5-FU (mIFL) (n=145) ili XELIRI protokol (n=141), a dodatno su randomizirani na dvostruko slijepo liječenje celekoksibom ili placebom. Medijan PFS-a iznosio je 7,6 mjeseci za FOLFIRI, 5,9 mjeseci za mIFL (p=0,004 za usporedbu s FOLFIRI protokolom) i 5,8 mjeseci za XELIRI (p=0,015). Medijan OS-a bio je 23,1 mjesec za FOLFIRI, 17,6 mjeseci za mIFL (p=0,09) te 18,9 mjeseci za XELIRI

(p=0,27). U bolesnika liječenih XELIRI protokolom zabilježena je znatno veća gastrointestinalna toksičnost u usporedbi s FOLFIRI protokolom (proljev u 48% bolesnika koji su primali XELIRI i 14% onih koji su primali FOLFIRI).

U ispitivanju EORTC bolesnici su randomizirani da otvoreno primaju protokole FOLFIRI (n=41) ili

XELIRI (n=44) te dodatno randomizirani na dvostruko slijepo liječenje celekoksibom ili placebom. Medijani preživljenja bez progresije bolesti (PFS) i ukupnog preživljenja (OS) bili su kraći kod primjene XELIRI protokola u odnosu na FOLFIRI (PFS 5,9 naspram 9,6 mjeseci, a OS 14,8 naspram

19,9 mjeseci), a uz to su prijavljene znatno veće stope proljeva u bolesnika koji su primali XELIRI protokol (41% XELIRI, 5.1% FOLFIRI).

U ispitivanju koje su objavili Skof i sur., bolesnici su randomizirani da primaju protokole FOLFIRI ili XELIRI. Ukupna stopa odgovora iznosila je 49% u skupini koja je primala XELIRI protokol i 48% u skupini koja je primala FOLFIRI protokol (p=0,76). Na kraju liječenja 37% bolesnika koji su primali XELIRI i 26% bolesnika koji su primali FOLFIRI nisu imali znakova bolesti (p=0,56). Toksičnost je bila podjednaka kod oba režima liječenja, uz izuzetak neutropenije koja je prijavljena češće u bolesnika liječenih FOLFIRI protokolom.

Montagnani i sur. iskoristili su rezultate triju gore navedenih ispitivanja kako bi proveli sveukupnu analizu randomiziranih ispitivanja u kojima se uspoređivala primjena protokola FOLFIRI i XELIRI u liječenju metastatskog kolorektalnog karcinoma. Liječenje protokolom FOLFIRI povezano je sa značajnim smanjenjem rizika od progresije bolesti (HR: 0,76; 95% CI: 0,62-0,95; p < 0,01), što je dijelom posljedica slabe podnošljivosti XELIRI protokola.

Podaci iz randomiziranog kliničkog ispitivanja (Souglakos i sur., 2012) u kojem se uspoređivalo liječenje protokolom FOLFIRI i bevacizumabom s protokolom XELIRI i bevacizumabom nisu pokazali značajne razlike u PFS-u i OS-u između ta dva režima liječenja. Bolesnici su randomizirani da primaju ili FOLFIRI + bevacizumab (skupina A, n=167) ili XELIRI + bevacizumab (skupina B, n=166). U skupini B je XELIRI protokol obuhvaćao primjenu kapecitabina u dozi od 1000 mg/m2 dvaput dnevno tijekom 14 dana uz primjenu irinotekana u dozi od 250 mg/m2 1. dana. Medijan preživljenja bez progresije bolesti (PFS) iznosio je 10,0 mjeseci za FOLFIRI-Bev i 8,9 mjeseci za XELIRI-Bev (p=0,64), medijan ukupnog preživljenja 25,7 odnosno 27,5 mjeseci (p=0,55), a stope odgovora 45,5% odnosno 39,8% (p=0,32). Bolesnici liječeni protokolom XELIRI i bevacizumabom prijavili su značajno veću incidenciju proljeva, febrilne neutropenije i sindroma šaka-stopalo nego bolesnici koji su primali FOLFIRI i bevacizumab, uz značajno više odgoda liječenja, smanjenja doze i prekida liječenja.

Podaci iz multicentričnog, randomiziranog, kontroliranog ispitivanja faze II (AIO KRK 0604) podupiru primjenu kapecitabina u početnoj dozi od 800 mg/m2 tijekom 2 tjedna svaka 3 tjedna u

kombinaciji s irinotekanom i bevacizumabom kao prve linije liječenja bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom. 120 bolesnika randomizirano je za liječenje modificiranim XELIRI protokolom, koji je obuhvaćao kapecitabin (u dozi od 800 mg/m2 dvaput dnevno tijekom dva tjedna, nakon čega slijedi pauza od 7 dana), irinotekan (200 mg/m2 kao 30-minutna infuzija 1. dana svaka

3 tjedna) i bevacizumab (7,5 mg/kg kao infuzija u trajanju od 30 do 90 minuta 1. dana svaka 3 tjedna). 127 bolesnika je randomizirano za liječenje kapecitabinom (1000 mg/m2 dvaput dnevno tijekom dva tjedna, nakon čega slijedi pauza od 7 dana), oksaliplatinom (130 mg/m2 kao 2-satna infuzija 1. dana svaka 3 tjedna) i bevacizumabom (7,5 mg/kg kao infuzija u trajanju od 30 do 90 minuta 1. dana svaka

3 tjedna). Odgovori na liječenje nakon razdoblja praćenja studijske populacije u srednjem trajanju od

26,2 mjeseca prikazani su ispod:

Tablica 8 Ključni podaci o djelotvornosti ispitivanja AIO KRK

 

XELOX + bevacizumab

Modificiran XELIRI

Omjer hazarda

 

 

+ bevacizumab

95% CI

 

(ITT: N=127)

(ITT: N= 120)

P-vrijednost

Preživljenje bez progresije bolesti nakon 6 mjeseci

 

 

ITT

76%

84%

-

95% CI

69 - 84%

77 - 90%

 

Medijan preživljenja bez progresije bolesti

 

 

ITT

10,4 mjeseca

12,1 mjesec

0,93

95% CI

9.0 - 12.0

10.8 - 13.2

0,82 – 1,07

 

 

 

P=0,30

Medijan ukupnog preživljenja

 

 

ITT

24,4 mjeseca

25,5 mjeseci

0,90

95% CI

19,3 – 30,7

21,0 – 31,0

0,68 – 1,19

 

 

 

P=0,45

Kombinirana terapija u drugoj liniji liječenja metastatskog kolorektalnog karcinoma

Podaci iz multicentričnog, randomiziranog, kontroliranog kliničkog ispitivanja faze III (NO 16967) podržavaju primjenu kapecitabina u kombinaciji s oksaliplatinom u drugoj liniji liječenja metastatskog kolorektalnog karcinoma. U tom je ispitivanju 627 bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom, koji su liječeni irinotekanom u kombinaciji s fluoropirimidinom u prvoj liniji liječenja, randomizirano u skupine liječene XELOX protokolom ili FOLFOX-4 protokolom. Raspored primjene lijeka za XELOX protokol i FOLFOX-4 protokol (bez dodatka placeba ili bevacizumaba) prikazan je u tablici 6. Rezultati su pokazali da XELOX protokol nije manje djelotvoran od FOLFOX-4 protokola u pogledu preživljenja bez progresije bolesti u populaciji po protokolu i populaciji bolesnika predviđenih za liječenje (vidjeti tablicu 9). Rezultati također pokazuju da je XELOX protokol jednako učinkovit kao FOLFOX-4 protokol u pogledu ukupnog preživljenja (vidjeti tablicu 9). Medijan praćenja u vrijeme primarnih analiza u populaciji bolesnika predviđenih za liječenje bio je 2,1 godinu; podaci iz analiza nakon dodatnih 6 mjeseci praćenja također su sadržani u tablici 9.

Tablica 9 Ključni rezultati djelotvornosti iz analize neinferiornosti u ispitivanju NO 16967

PRIMARNA ANALIZA

 

XELOX

FOLFOX-4

 

(PPP*: N = 251; ITT**: N = 313)

(PPP*: N = 252; ITT**: N = 314)

 

 

 

omjer hazarda

Populacija

Medijan vremena do pojave događaja (dani)

(95% CI)

Parametar: preživljenje bez progresije bolesti

 

 

PPP

1,03 (0,87; 1,24)

ITT

0,97 (0,83; 1,14)

Parametar: ukupno preživljenje

PPP

1,07 (0,88; 1,31)

ITT

1,03 (0,87; 1,23)

 

DODATNIH 6

MJESECI PRAĆENJA

 

 

 

 

omjer hazarda

Populacija

Medijan vremena do pojave događaja (dani)

(95% CI)

Parametar: preživljenje bez progresije bolesti

 

 

PPP

1,04 (0,87; 1,24)

ITT

0,97 (0,83; 1,14)

Parametar: ukupno preživljenje

 

 

PPP

1,05 (0,88; 1,27)

ITT

1,02 (0,86; 1,21)

*PPP = populacija po protokolu; **ITT = populacija bolesnika predviđenih za liječenje

Uznapredovali karcinom želuca

Podaci iz multicentričnog, randomiziranog, kontroliranog kliničkog ispitivanja faze III bolesnika s uznapredovalim karcinomom želuca podržavaju primjenu kapecitabina u prvoj liniji liječenja uznapredovalog karcinoma želuca (ML17032). U tom je ispitivanju 160 bolesnika slučajnim odabirom liječeno kapecitabinom (1000 mg/m2 dvaput dnevno u trajanju od 2 tjedna, nakon čega slijedi pauza od 7 dana) i cisplatinom (80 mg/m2 u obliku dvosatne infuzije svaka tri tjedna). Ukupno 156 bolesnika randomizirano je za liječenje s 5-FU (800 mg/m2 dnevno, kontinuirana infuzija od prvog do petog dana svaka 3 tjedna) i cisplatinom (80 mg/m2 u obliku dvosatne infuzije 1. dan, svaka 3 tjedna). Kapecitabin u kombinaciji s cisplatinom nije bio inferiorniji od kombinacije 5-FU i cisplatina s obzirom na preživljenje bez znakova progresije bolesti u analizi prema protokolu (omjer hazarda 0,81; 95% CI 0,63 do 1,04). Medijan preživljenja bez znakova progresije bolesti iznosio je 5,6 mjeseci (kombinacija kapecitabina i cisplatina) naspram 5,0 mjeseci (kombinacija 5-FU i cisplatina). Omjer hazarda za trajanje preživljenja (ukupno preživljenje) bio je sličan omjeru hazarda preživljenja bez progresije bolesti (omjer hazarda 0,85; 95% CI 0,64 do 1,13). Medijan preživljenja iznosio je 10,5 mjeseci (kombinacija kapecitabina i cisplatina) u odnosu na 9,3 mjeseca (kombinacija 5-FU i cisplatina).

Podaci iz randomiziranog, multicentričnog ispitivanja faze III provedenog radi usporedbe kapecitabina s 5-FU i oksiplatine s cisplatinom u bolesnika s uznapredovalim karcinomom želuca podržavaju primjenu kapecitabina u prvoj liniji liječenja uznapredovalog karcinoma želuca (REAL-2). U to je ispitivanje slučajnim odabirom uključeno 1002 bolesnika u faktorijalnom dizajnu 2x2 u jednu od sljedeće 4 skupine:

-ECF: epirubicin (50 mg/m2 kao bolus 1. dan, svaka 3 tjedna), cisplatin (60 mg/m2 kao dvosatna infuzija 1. dan, svaka 3 tjedna) i 5-FU (200 mg/m2 dnevno u obliku kontinuirane infuzije putem centralnog venskog katetera)

-ECX: epirubicin (50 mg/m2 kao bolus 1. dan, svaka 3 tjedna), cisplatin (60 mg/m2 kao dvosatna infuzija 1. dan, svaka 3 tjedna) i kapecitabin (625 mg/m2 dvaput dnevno bez pauze)

-EOF: epirubicin (50 mg/m2 kao bolus 1. dan, svaka 3 tjedna), oksaliplatin (130 mg/m2 kao dvosatna infuzija 1. dan, svaka 3 tjedna) i 5-FU (200 mg/m2 dnevno u obliku kontinuirane infuzije putem centralnog venskog katetera)

-EOX: epirubicin (50 mg/m2 kao bolus 1. dan, svaka 3 tjedna), oksaliplatin (130 mg/m2 kao dvosatna infuzija 1. dan, svaka 3 tjedna) i kapecitabin (625 mg/m2 dvaput dnevno bez pauze)

Analize osnovnih parametara djelotvornosti u populaciji prema protokolu pokazale su da liječenje kapecitabinom u usporedbi s protokolima koji sadrže 5-FU (omjer hazarda 0,86; 95% CI 0,8 do 0,99) i liječenje oksaliplatinom u usporedbi s protokolima koji sadrže cisplatin (omjer hazarda 0,92; 95% CI 0,80 do 1,1) nije lošije. Medijan ukupnog preživljenja iznosio je 10,9 mjeseci za protokole koji sadrže kapecitabin i 9,6 mjeseci za protokole koji sadrže 5-FU. Medijan ukupnog preživljenja iznosio je 10,0 mjeseci za protokole koji sadrže cisplatin i 10,4 mjeseca za protokole koji sadrže oksaliplatin.

Kapecitabin je u kombinaciji s oksaliplatinom primjenjen i u liječenju uznapredovalog karcinoma

želuca. Ispitivanja s kapecitabinom u monoterapiji pokazuju da kapecitabin ima učinak na uznapredovali karcinom želuca.

Karcinom kolona, kolorektalni karcinom i uznapredovali karcinom želuca: metaanaliza

Metaanaliza šest kliničkih ispitivanja (SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) podržava zamjenu 5-FU kapecitabinom u monoterapiji i kombiniranoj terapiji karcinoma probavnog sustava. Analiza združenih podataka obuhvatila je 3097 bolesnika liječenih terapijskim protokolima koji su sadržavali kapecitabin i 3074 bolesnika liječenih terapijskim protokolima koji su sadržavali 5- FU. Medijan ukupnog vremena preživljenja iznosio je 703 dana (95% CI: 671; 745) u bolesnika liječenih terapijskim protokolima koji su sadržavali kapecitabin i 683 dana (95% CI: 646; 715) u bolesnika liječenih terapijskim protokolima koji su sadržavali 5-FU. Omjer hazarda za ukupno preživljenje bio je 0,94 (95% CI: 0,89; 1,00, p=0,0489), što pokazuje da terapijski protokoli koji sadrže kapecitabin nisu inferiorni u odnosu na terapijske protokole koji sadrže 5-FU.

Karcinom dojke

Kombinirana terapija kapecitabinom i docetakselom u lokalno uznapredovalom ili metastatskom karcinomu dojke

Podaci dobiveni iz jednog multicentričnog, randomiziranog i kontroliranog kliničkog ispitivanja faze

III podržavaju uporabu kapecitabina u kombinaciji s docetakselom u liječenju bolesnica s lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke nakon neuspješne citotoksične kemoterapije, koja je uključivala antracikline. U tom je ispitivanju slučajnim odabirom 255 bolesnica liječeno kapecitabinom (1250 mg/m2 dvaput dnevno tijekom 2 tjedna, nakon čega je slijedila jednotjedna pauza i 75 mg/m2 docetaksela u jednosatnoj intravenskoj infuziji svaka 3 tjedna). Samo docetaksel

(100 mg/m2 u jednosatnoj intravenskoj infuziji svaka 3 tjedna) primalo je slučajnim odabirom 256 bolesnica. Preživljenje je bilo veće u skupini koja je liječena kombinacijom kapecitabina i docetaksela (p=0,0126). Medijan preživljenja iznosio je 442 dana (kombinacija kapecitabina i docetaksela), odnosno 352 dana (samo docetaksel). Ukupni terapijski odgovor u cijeloj randomiziranoj populaciji (procjena istraživača) iznosio je 41,6% (kombinacija kapecitabina i docetaksela), odnosno 29,7% (samo docetaksel), p=0,0058. Vrijeme do progresije bolesti bilo je duže u skupini koja je liječena kombinacijom kapecitabina i docetaksela (p<0,0001). Medijan vremena do progresije bolesti iznosio je 186 dana (kombinacija kapecitabina i docetaksela) odnosno 128 dana (samo docetaksel).

Monoterapija kapecitabinom nakon neuspješne kemoterapije taksanima i antraciklinima te u bolesnika u kojih antraciklinska terapija nije indicirana

Podaci iz dva multicentrična klinička ispitivanja faze II opravdavaju monoterapiju kapecitabinom u liječenju bolesnika nakon neuspjeha liječenja taksanima i antraciklinskim kemoterapijskim protokolom ili u slučaju kada nije indicirana daljnja antraciklinska terapija. U tim je ispitivanjima kapecitabinom (1250 mg/m2 dvaput dnevno tijekom 2 tjedna, nakon čega je slijedila jednotjedna pauza) liječeno 236 bolesnika. Ukupni terapijski odgovor (procjena istraživača) iznosio je 20% (prvo ispitivanje), odnosno 25% (drugo ispitivanje). Medijan vremena do progresije bolesti iznosio je 93 odnosno 98 dana. Medijan preživljenja iznosio je 384 odnosno 373 dana.

Sve indikacije

Metaanaliza 14 kliničkih ispitivanja na više od 4700 bolesnika liječenih monoterapijom kapecitabinom ili kapecitabinom u kombinaciji s različitim kemoterapijskim protokolima, u različitim indikacijama

(karcinom kolona, kolorektalni karcinom, uznapredovali karcinom želuca i karcinom dojke) je pokazala da bolesnice koje su liječene kapecitabinom, a koje su razvile sindrom šaka-stopalo (HFS), imaju duži period ukupnog preživljenja u usporedbi s bolesnicama koje nisu razvile HFS: medijan ukupnog preživljenja iznosio je 1100 dana (95% CI 1007; 1200) u usporedbi s 691 dan (95% CI 638; 754) s omjerom rizika od 0,61 (95% CI 0,56; 0,66).

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika kapecitabina procjenjivana je u rasponu dnevne doze od 502 do 3514 mg/m2.

Pokazatelji aktivnosti kapecitabina, 5'-deoksi-5-fluorocitidin (5'-DFCR) i 5'-deoksi-5-fluorouridin (5'-

DFUR) izmjereni 1. i 14. dan bili su slični. AUC 5-FU-a bila je 30%-35% veća 14. dan. Smanjenje doze kapecitabina smanjuje sistemnu izloženost 5-FU-u više nego proporcionalno dozi, zbog nelinearne farmakokinetike aktivnoga metabolita.

Apsorpcija

Nakon oralne primjene kapecitabin se brzo i ekstenzivno apsorbira, nakon čega slijedi ekstenzivna konverzija u metabolite 5'-DFCR i 5'-DFUR. Primjena s hranom smanjuje brzinu apsorpcije kapecitabina, ali ima samo mali učinak na AUC 5'-DFUR, odnosno na AUC metabolita 5-FU. U dozi od 1250 mg/m2 uzetoj nakon jela 14. dana liječenja vršne koncentracije kapecitabina, 5'-DFCR, 5'- DFUR, 5-FU i FBAL u plazmi (Cmax u µg/ml) iznosile su 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 i 5,46. Vrijeme potrebno za postizanje vršne koncentracije u plazmi (Tmax u satima) iznosilo je 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 i

3,34. Vrijednosti AUC0-∞ u g•sat/ml iznosile su 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 i 36,3.

Distribucija

In vitro ispitivanja na ljudskoj plazmi pokazuju da su kapecitabin, 5'-DFCR, 5'-DFUR i 5-FU vezani za proteine 54%, 10%, 62% i 10%, i to većinom za albumin.

Biotransformacija

Kapecitabin se najprije metabolizira jetrenom karboksilesterazom u 5'-DFCR, koji se pomoću citidin deaminaze pretvara u 5'-DFUR koji se uglavnom nalazi u jetri i tumorskim tkivima. Daljnja katalitička aktivacija 5'-DFUR odvija se pomoću timidin fosforilaze (ThyPase). Enzimi koji sudjeluju u katalitičkoj aktivaciji nalaze se u tumorskim tkivima, ali i u zdravim tkivima, iako obično u nižoj razini. Enzimska biotransformacija kapecitabina u 5-FU dovodi do veće koncentracije u tumorskim tkivima. U slučaju kolorektalnih karcinoma, stvaranje 5-FU pretežno se odvija u tumorskim stromalnim stanicama. Nakon peroralne primjene kapecitabina u bolesnika s kolorektalnim karcinomom omjer koncentracije 5-FU u tkivu kolorektalnog karcinoma u odnosu na okolna tkiva iznosio je 3,2 (raspon od 0,9 do 8,0). Omjer koncentracije 5-FU u tumoru u odnosu na plazmu iznosio je 21,4 (raspon od 3,9 do 5,9; n=8), pri čemu je omjer u zdravim tkivima u odnosu na plazmu iznosio 8,9 (raspon od 3,0 do 25,8; n=8). Izmjerena je aktivnost timidin fosforilaze i nađeno je da je ona 4 puta veća u primarnom kolorektalnom karcinomu nego u okolnom zdravom tkivu. Prema imunohistokemijskim istraživanjima, izgleda da je timidin fosforilaza većinom lokalizirana u tumorskim stromalnim stanicama.

5-FU se dalje katabolizira u manje toksičan dihidro-5-fluoruracil (FUH2) pomoću enzima dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD). Dihidropiriminidaza cijepa pirimidinski prsten i nastaje 5- fluoro-ureidopropionska kiselina (FUPA). Na kraju, β-ureido-propionaza cijepa FUPA do α-fluoro-β- alanina (FBAL) koji se izlučuje urinom. Na brzinu pretvorbe ključni utjecaj ima aktivnost dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD). Pomanjkanje DPD može uzrokovati povećanu toksičnost kapecitabina (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Eliminacija

Poluvrijeme uklanjanja (t1/2 u satima) kapecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU i FBAL iznosilo je 0,85; 1,11; 0,66;0,76 i 3,23. Kapecitabin i njegovi metaboliti većinom se izlučuju urinom; 95,5% primijenjene doze kapecitabina ponovno se nađe u urinu. Stolicom se izluči samo 2,6%. Urinom se izlučuje glavni metabolit FBAL, koji čini 57% primijenjene doze. Oko 3% primijenjene doze izluči urinom u nepromijenjenom obliku.

Kombinirana terapija

Ispitivanja faze I u kojima se ocjenjivao učinak kapecitabina na farmakokinetiku docetaksela ili paklitaksela i obratno nisu pokazala nikakav učinak kapecitabina na farmakokinetiku docetaksela ili paklitaksela (Cmax i AUC) niti je utvrđen učinak docetaksela ili paklitaksela na farmakokinetiku 5’- DFUR.

Farmakokinetika u posebnim skupinama bolesnika

Populacijska farmakokinetska analiza provedena je u skupini od 505 bolesnika s kolorektalnim karcinomom nakon liječenja kapecitabinom u dozi od 1250 mg/m2 dvaput dnevno. Spol, postojanje ili

nepostojanje jetrenih metastaza na početku liječenja, opći status po Karnofskom, ukupni bilirubin, serumski albumin, AST i ALT nisu imali statistički značajan učinak na farmakokinetiku 5'-DFUR, 5- FU i FBAL.

Bolesnici s oštećenjem jetrene funkcije zbog jetrenih metastaza

Prema ispitivanjima farmakokinetike u bolesnika s karcinomom koji su imali blago do umjereno narušenu funkciju jetre zbog jetrenih metastaza, bioraspoloživost kapecitabina i izloženost 5-FU mogu biti veći u usporedbi s bolesnicima koji nemaju narušenu funkciju jetre. Nema farmakokinetičkih podataka za bolesnike s teškim oštećenjem jetre.

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Prema ispitivanjima farmakokinetike u bolesnika s karcinomom i s blagim do umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije, nema dokaza da klirens kreatinina utječe na farmakokinetiku nepromijenjenog lijeka i 5-FU. Uočeno je da klirens kreatinina utječe na sistemsku izloženost 5'-DFUR (35%-tno povećanje AUC kad se klirens kreatinina smanji za 50%) i FBAL (114%-tno povećanje AUC kad se klirens kreatinina smanji za 50%). FBAL je metabolit koji nema antiproliferativnu aktivnost.

Stariji bolesnici

Na temelju rezultata populacijske farmakokinetske analize, koja je uključivala bolesnike širokoga dobnog raspona (od 27 do 86 godina) te 234 (46%) bolesnika od 65 godina ili starijih, ustanovljeno je da dob nema utjecaja na farmakokinetiku 5'-DFUR i 5-FU. AUC FBAL porasla je s dobi (20% veća dob imala je 15%-tno povećanje AUC FBAL). Do tog povećanja vjerojatno dolazi zbog promijenjene funkcije bubrega.

Faktori etničke pripadnosti

Nakon peroralne primjene 825 mg/m2 kapecitabina dvaput dnevno tijekom 14 dana, Japanci (n=18) su imali 36% niži Cmax i 24% niži AUC kapecitabina nego bijelci (n=22). Japanci su također imali 25% niži Cmax i 34% niži AUC FBAL-a nego bijelci. Klinička važnost tih razlika nije poznata. Nije bilo značajnih razlika u izloženosti drugim metabolitima (5'-DFCR, 5'-DFUR i 5-FU).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U ispitivanju toksičnosti ponovljene doze, oralna dnevna primjena kapecitabina izazvala je u cinomolgus majmuna i miševa toksične učinke na gastointestinalnom, limfnom i hematopoteskom sustavu, što je tipično za fluoropirimidine. Toksičnost je bila reverzibilna. Primijećeno je da kapecitabin može izazvati i kožnu toksičnost koja se manifestirala promjenama degenerativno- regresivne naravi. Kapecitabin nije pokazivao toksičan učinak na SŽS i jetru. Kardiovaskularna toksičnost (npr. produljenje PR i QT intervala) utvrđena je u cinomolgus majmuna nakon intravenske primjene (100 mg/kg), ali ne i nakon ponovljene oralne doze (1379 mg/m2 na dan).

Dvogodišnjim ispitivanjem kancerogenosti na miševima nije dokazana kancerogenost kapecitabina.

Tijekom standardnih ispitivanja plodnosti, smanjena plodnost primijećena je u ženki miševa koje su primale kapecitabin. Taj se učinak pokazao reverzibilnim nakon određenog razdoblja neuzimanja lijeka. Osim toga, tijekom ispitivanja koje je trajalo 13 tjedana primijećeni su atrofija i degenerativne promjene reproduktivnih organa mužjaka miševa. Taj se učinak također pokazao reverzibilnim nakon određenog razdoblja neuzimanja lijeka (vidjeti dio 4.6).

U ispitivanjima embriotoksičnosti i teratogenosti u miševa primijećeni su povećana fetalna resorpcija ovisna o dozi i teratogenost. U majmuna su visoke doze izazvale pobačaj i smrt ploda, ali nije bilo dokaza teratogenosti.

Kapecitabin nije bio mutagen in vitro za bakterijske stanice (Amesov test) ili stanice sisavaca (V79/HPRT test genske mutacije na modelu kineskog hrčka). Međutim, kao i ostali analozi nukleozida (5-FU), kapecitabin je imao klastogeni učinak na ljudske limfocite (in vitro), a uočen je pozitivni trend u mikronuklearnim testovima (in vivo) na koštanoj srži miša.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete laktoza

karmelozanatrij, umrežena hipromeloza

celuloza, mikrokristalična magnezijev stearat

Ovojnica tablete makrogol (400) hipromeloza

titanijev dioksid (E171) željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, crveni (E172).

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

2 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati na temperaturi ispod 30°C.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Kapecitabin Teva 150 mg filmom obložene tablete

PVC/PE/PVDC – Aluminijski blister koji sadrži 10 filmom obloženih tableta. Svako pakiranje sadrži 60 tableta.

Kapecitabin Teva 500 mg filmom obložene tablete

PVC/PE/PVDC – Aluminijski blister koji sadrži 10 filmom obloženih tableta. Svako pakiranje sadrži 120 tableta.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nizozemska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Kapecitabin Teva 150 mg filmom obložene tablete.

EU/1/12/761/001

Kapecitabin Teva 500 mg filmom obložene tablete.

EU/1/12/761/002

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 20. travanj 2012.

Datum posljednje obnove odobrenja:

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept