Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Caprelsa (vandetanib) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01XE

Updated on site: 05-Oct-2017

Naziv lijekaCaprelsa
ATK šifraL01XE
Tvarvandetanib
ProizvođačGenzyme Europe BV

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Caprelsa 100 mg filmom obložene tablete

Caprelsa 300 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Caprelsa 100 mg tablete

Jedna filmom obložena tableta sadrži 100 mg vandetaniba.

Caprelsa 300 mg tablete

Jedna filmom obložena tableta sadrži 300 mg vandetaniba.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Caprelsa 100 mg tablete

Caprelsa 100 mg tableta je okrugla, bikonveksna, bijela filmom obložena tableta, s utisnutom oznakom ‘Z100’ na jednoj strani.

Caprelsa 300 mg tablete

Caprelsa 300 mg tableta je ovalna, bikonveksna, bijela filmom obložena tableta, s utisnutom oznakom ‘Z300’ na jednoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Caprelsa je indicirana za liječenje agresivnog i simptomatskog medularnog karcinoma štitnjače u bolesnika s neoperabilnom lokalno uznapredovalom ili metastatskom bolešću.

Caprelsa je indicirana za odrasle, djecu i adolescente u dobi od 5 godina i starije.

U bolesnika u kojih status mutacije protoonkogena RET nije poznat ili je negativan, prije donošenja odluke o terapiji pojedinog bolesnika treba uzeti u obzir moguću slabiju korist liječenja (vidjeti važne informacije u dijelovima 4.4 i 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje mora započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u liječenju medularnog karcinoma štitnjače i primjeni lijekova protiv raka te iskustvom u procjeni elektrokardiograma (EKG-a).

Dozvoljeno je samo jedno izdavanje lijeka po liječničkom receptu. Za sljedeće izdavanje lijeka potreban je novi recept.

Propusti li bolesnik dozu lijeka, treba je uzeti čim se sjeti. Ako je do sljedeće doze preostalo manje od 12 sati, bolesnik ne smije uzeti propuštenu dozu. Bolesnici ne smiju uzeti dvostruku dozu (dvije doze odjednom) kako bi nadoknadili zaboravljenu dozu.

Bolesnici koji se liječe lijekom Caprelsa moraju dobiti Karticu s upozorenjima za bolesnika i mora ih se upoznati s rizicima lijeka Caprelsa (vidjeti i uputu o lijeku).

Doziranje za medularni karcinom štitnjače u odraslih bolesnika

Preporučena doza je 300 mg jednom na dan, uzeta s ili bez hrane, otprilike u isto vrijeme svakoga dana.

Prilagodbe doze u odraslih bolesnika s medularnim karcinomom štitnjače

Prije započinjanja liječenja treba pažljivo odrediti QTc-interval. U slučaju pojave štetnih učinaka stupnja 3 ili višeg prema općim terminološkim kriterijima za nuspojave (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), toksičnosti ili produljenja QTc-intervala na EKG-u, primjenu vandetaniba treba barem privremeno prekinuti te nastaviti u sniženoj dozi nakon što se toksični učinci povuku ili umanje do CTCAE stupnja 1 (vidjeti dio 4.4). Dnevna doza od 300 mg može se smanjiti na 200 mg (dvije tablete po 100 mg), a zatim po potrebi na 100 mg. Bolesnika se mora nadzirati na odgovarajući način. Zbog poluvijeka lijeka od 19 dana, nuspojave, uključujući i produljenje QTc-intervala, se možda neće brzo povući (vidjeti dio 4.4).

Doziranje u pedijatrijskih bolesnika s medularnim karcinomom štitnjače

Doziranje za pedijatrijske bolesnike treba se temeljiti na površini tijela (Body surface area, BSA) u mg/m2. Pedijatrijski bolesnici liječeni lijekom Caprelsa i njihovi njegovatelji moraju dobiti vodič za doziranje i biti informirani o točnoj dozi koju treba uzeti s početnim liječničkim receptom i svakom sljedećom prilagodbom doze. Preporučeni režimi doziranja i promjene doze prikazani su u Tablici 1.

Tablica 1: Nomogram doziranja za pedijatrijske bolesnike s medularnim karcinomom štitnjače

BSA (m2)

Početna doza(mg)a

Povećanje doze (mg)b

Smanjenje doze (mg) c

 

 

kad se dobro podnosi

 

 

 

nakon 8 tjedana na

 

 

 

početnoj dozi

 

 

 

 

 

0,7 - <0,9

100 svaki drugi dan

100 dnevno

-

0,9 - <1,2

100 dnevno

Sedmodnevni raspored:

100 svaki drugi dan

 

 

100-200-100-200-100-

 

 

 

200-100

 

1,2 - <1,6

Sedmodnevni raspored:

200 dnevno

100 dnevno

 

100-200-100-200-100-

 

 

 

200-100

 

 

≥ 1,6

200 dnevno

300 dnevno

Sedmodnevni raspored:

 

 

 

100-200-100-200-100-

 

 

 

200-100

a Početna je doza ona doza kojom treba započeti liječenje

 

 

b Doze vandetaniba više od 150 mg/m2 nisu se koristile u kliničkim ispitivanjima u pedijatrijskih bolesnika

c Bolesnici s nuspojavama koje zahtijevaju smanjenje doze trebaju prestati uzimati vandetanib barem tjedan dana. Doziranje se može nastaviti sa smanjenom dozom nakon što se bolesnik potpuno oporavi od nuspojava

Prilagodbe doze u pedijatrijskih bolesnika s medularnim karcinomom štitnjače

U slučaju pojave,toksičnosti ili produljenja QTc intervala na EKG- u CTCAE stupnja 3 ili višeg, primjenu vandetaniba treba barem privremeno prekinuti te nastaviti u sniženoj dozi nakon što se toksični učinci povuku ili umanje do CTCAE stupnja 1.

Bolesnici koji su na početnoj dozi (a u Tablici 1) trebaju početi iznova sa sniženom dozom (c u Tablici 1).

Bolesnici koji su na povećanoj dozi (b u Tablici 1) trebaju početi iznova s početnom dozom (a u Tablici 1). Ako se dogodi još jedan događaj stupnja 3 ili višeg prema općim terminološkim kriterijima za nuspojave, toksičnosti ili produljenja QTc intervala na EKG-u, primjenu lijeka Caprelsa treba barem privremeno prekinuti te nastaviti u sniženoj dozi (c u Tablici 1) nakon što se toksični učinci povuku ili umanje do CTCAE stupnja 1.

Ako dođe do još događaja CTCAE stupnja 3 ili višeg, toksičnosti ili produljenja QTc intervala na EKG-u, primjenu vandetaniba treba trajno prekinuti.

Bolesnika se mora prikladno nadzirati. Zbog poluvijeka od 19 dana, nuspojave uključujući produljenje QTc intervala se možda neće brzo povući (vidjeti dio 4.4).

Trajanje

Vandetanib se može primjenjivati sve do progresije bolesti ili sve dok koristi nastavka liječenja više ne prevaguju nad rizicima, pritom uzimajući u obzir težinu nuspojava (vidjeti dio 4.8) u odnosu na stupanj kliničke stabilizacije tumorskog statusa.

Posebne populacije bolesnika Pedijatrijska populacija

Caprelsa se ne smije davati djeci mlađoj od 5 godina. Sigurnost i djelotvornost lijeka Caprelsa u djece mlađe od 5 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Nema iskustva sa pedijatrijskim bolesnicima mlađim od 9 godinas nasljednim medularnim karcinomom štitnjače (vidjeti dio 5.1). Bolesnicima u dobi od 5 do 18 godina treba odreditidozu prema nomogramu u Tablici 1. Doze vandetaniba veće od 150 mg/m2 nisu se koristile u kliničkim ispitivanjima na pedijatrijskim bolesnicima.

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati početnu dozu u starijih bolesnika. Klinički podaci o primjeni vandetaniba u bolesnika s medularnim karcinomom štitnjače starijih od 75 godina su ograničeni.

Oštećenje bubrega u odraslih bolesnika s medularnim karcinomom štitnjače

Farmakokinetičko ispitivanje u dobrovoljaca s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem bubrega pokazalo je da je izloženost vandetanibu nakon jedne doze porasla za 1,5 puta u bolesnika s blagim oštećenjem, 1,6 puta u bolesnika s umjerenim oštećenjem (klirens kreatinina ≥ 30 i < 50 ml/min), odnosno 2 puta u bolesnika koji su imali teško oštećenje bubrežne funkcije (klirens kreatinina manji od 30 ml/min) na početku ispitivanja (vidjeti dio 5.2). Klinički podaci ukazuju da nije potrebno prilagođavati početnu dozu u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega. Podaci o primjeni doze od 300 mg u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega su ograničeni: dozu je trebalo smanjiti na 200 mg u 5 od 6 bolesnika. U bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije početna se doza može smanjiti na 200 mg; međutim, nisu ustanovljene sigurnost primjene i djelotvornost za dozu od 200 mg (vidjeti dio 4.4). Ne preporučuje se primjena vandetaniba u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega, jer su ograničeni podaci o primjeni u takvih bolesnika, a sigurnost primjene i djelotvornost nisu ustanovljene.

Oštećenje bubrega u pedijatrijskih bolesnika s medularnim karcinomom štitnjače

Nema iskustva s primjenom vandetaniba u pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem bubrega. Uzimajući u obzir dostupne podatke za odrasle bolesnike s oštećenjem bubrega:

• za pedijatrijske bolesnike s blagim oštećenjem bubrega nije preporučena nikakva promjena početne doze;

smanjena doza, kako je određeno u Tablici 1, može se koristiti u pedijatrijskih bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega. Od liječnika će se zahtijevati individualno liječenje bolesnika, posebno za pedijatrijske bolesnike s malom površinom tijela.

vandetanib se ne preporučuje za pedijatrijske bolesnike s teškim oštećenjem bubrega.

Oštećenje jetre

Ne preporučuje se primjena vandetaniba u odraslih i pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije (vrijednosti bilirubina u serumu više od 1,5 puta iznad gornje granice referentnog raspona (GGRR), ovaj kriterij nije primjenjiv za bolesnike s Gilbertovom bolešću, te vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT), aspartat aminotransferaze (AST) ili alkalne fosfataze (ALP) više od 2,5 puta veće od GGRR-a ili više od 5,0 puta veće od GGRR-a, ako liječnik prosudi da je to povezano s metastazama u jetri), jer su podaci o primjeni u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije ograničeni, a sigurnost primjene i djelotvornost nisu ustanovljene (vidjeti dio 4.4).

Farmakokinetički podaci prikupljeni u dobrovoljaca ukazuju na to da nije potrebno mijenjati početnu dozu u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 5.2).

Način primjene

Za bolesnike koji otežano gutaju, vandetanib tablete mogu se otopiti u pola čaše negazirane vode za piće. Ne smiju se koristiti druge tekućine. Tabletu treba ubaciti u vodu bez prethodnog drobljenja, miješati dok se ne otopi (približno 10 minuta) te dobivenu otopinu odmah popiti. Ostatke u čaši treba pomiješati s pola čaše vode i popiti. Tekućina se može primijeniti i kroz nazogastričnu sondu ili gastrostomu.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Urođeni sindrom dugog QTc-intervala.

Bolesnici s QTc-intervalom duljim od 480 ms.

Istodobna primjena vandetaniba sa sljedećim lijekovima za koje je poznato da također produljuju QTc-interval i/ili izazivaju torsades de pointes: arsen, cisaprid, eritromicin intravenski (i.v.), toremifen, mizolastin, moksifloksacin, antiaritmici skupine IA i III (vidjeti dio 4.5).

Dojenje (vidjeti dio 4.6).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

S obzirom na pridružene rizike, važno je ograničiti liječenje vandetanibom na bolesnike kojima je ono zaista potrebno, tj. na one koji imaju simptomatsko-agresivan tijek bolesti. Samo simptomatska bolest, ili samo progresivna bolest nisu dovoljan razlog za liječenje vandetanibom. Brzina promjene razina biokemijskih biljega poput kalcitonina (CTN) i/ili karcinoembrionskog antigena (CEA) kao i brzina promjene veličine tumora tijekom praćenja mogu pomoći da se odrede ne samo bolesnici kojima je potrebno liječenje, nego i najbolji trenutak za započinjanje liječenja vandetanibom.

Produljenje QTc-intervala i torsades de pointes

Primjena vandetaniba u dozi od 300 mg povezana je sa značajnim i o koncentraciji ovisnim produljenjem QTc-intervala (prosječno za 28 ms, medijan 35 ms). Prvo produljenje QTc-intervala najčešće je nastupilo u prva 3 mjeseca liječenja, ali je prva pojava zabilježena i nakon tog razdoblja. Poluvijek vandetaniba (19 dana) čini ovo produljenje QTc-intervala osobito problematičnim (vidjeti dio 4.8). Produljenje QTc-intervala na više od 500 ms opaženo je u 11% bolesnika u fazi III kliničkog ispitivanja pri primjeni doze od 300 mg na dan u liječenju medularnog karcinoma štitnjače. Čini se da je produljenje QTc-intervala ovisno o dozi. Torsades de pointes i ventrikularna tahikardija rjeđe se prijavljuju u bolesnika kod kojih je primijenjena dnevna doza od 300 mg vandetaniba. Rizik od nastupa torsades de pointes može biti povećan u bolesnika s neravnotežom elektrolita (vidjeti dio 4.8).

Liječenje vandetanibom ne smije se započeti u bolesnika koji imaju na EKG-u QTc-interval dulji od 480 ms. Vandetanib se ne smije davati bolesnicima koji u anamnezi imaju torsades de pointes. Vandetanib nije ispitivan u bolesnika s ventrikularnim aritmijama ili nedavnim infarktom miokarda.

Potrebno je snimiti EKG te odrediti serumske razine kalija, kalcija i magnezija, kao i vrijednosti hormona koji stimulira štitnjaču (TSH) na početku liječenja, nakon 1, 3, 6 i 12 tjedana liječenja te zatim svaka 3 mjeseca tijekom najmanje godinu dana. Ovaj raspored treba primijeniti i u razdoblju nakon smanjenja doze zbog produljenja QTc-intervala, kao i nakon prekida primjene lijeka duljeg od dva tjedna. Isto tako, EKG i krvne pretrage u tom razdoblju i nakon njega treba obavljati i sukladno kliničkoj indikaciji. Treba nastaviti s čestim EKG kontrolama QTc-intervala.

Razine kalija, magnezija i kalcija u serumu treba održavati u granicama normalnih vrijednosti kako bi se smanjio rizik od produljenja QTc-intervala. Potrebno je dodatno nadzirati QTc-interval, elektrolite i bubrežnu funkciju, osobito u slučaju proljeva, pojačanog proljeva/dehidracije, neravnoteže elektrolita i/ili oštećenja bubrežne funkcije. Ako se QTc-interval vidno produlji, ali ostane ispod 500 ms, treba zatražiti savjet kardiologa.

Primjena vandetaniba s lijekovima za koje je poznato da produljuju QTc-interval je kontraindicirana ili se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Istodobna primjena vandetaniba i ondanzetrona se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Bolesnici u kojih se utvrdi i samo jedan QTc-interval ≥ 500 ms moraju prestati uzimati vandetanib. Primjena lijeka može se nastaviti u nižoj dozi nakon potvrde da se QTc-interval vratio na vrijednosti prije liječenja i korekcije eventualne neravnoteže elektrolita.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. Posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES); [Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (engl. Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS)]

PRES je sindrom supkortikalnog vazogenog edema koji se dijagnosticira magnetskom rezonancom mozga, povremeno je opažen tijekom liječenja vandetanibom u kombinaciji s kemoterapijom. PRES je opažen i u bolesnika koji su primali vandetanib kao monoterapiju. Na taj sindrom treba pomisliti u svakog bolesnika u kojega se pojave napadaji, glavobolja, smetnje vida, konfuzija ili

promjene mentalnih funkcija. Svakom bolesniku u kojega se pojave napadaji, glavobolja, konfuzija ili promjene mentalnog statusa treba učiniti MR mozga.

Status mutacije protoonkogena RET

Bolesnici u kojih nije prisutna mutacija protoonkogena RET mogu imati manju korist od liječenja vandetanibom te se stoga u toj skupini bolesnika ravnoteža koristi i rizika može razlikovati od one u bolesnika koji imaju RET mutaciju. U bolesnika koji bi mogli imati negativan status mutacije protoonkogena RET, prije donošenja odluke o terapiji treba uzeti u obzir moguću slabiju korist liječenja te pažljivo razmotriti primjenu vandetaniba zbog rizika povezanih s liječenjem. Stoga se preporučuje testiranje na mutaciju protoonkogena RET. Kod određivanja statusa RET mutacije uzorke tkiva treba po mogućnosti uzeti u vrijeme započinjanja liječenja, a ne u trenutku postavljanja dijagnoze (vidjeti dijelove 4.1 i 5.1).

Kožne reakcije

U bolesnika liječenih vandetanibom zabilježeni su osip i druge kožne reakcije, uključujući reakcije fotoosjetljivosti te sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije.

Blage do umjerene kožne reakcije mogu se liječiti simptomatski, smanjenjem doze, ili privremenim prekidom liječenja. U slučaju težih kožnih reakcija (poput Stevens-Johnsonovog sindroma) preporučuje se uputiti bolesnika da potraži hitnu liječničku pomoć.

Zbog mogućeg rizika od reakcija fototoksičnosti povezanih s liječenjem vandetanibom potreban je oprez kod izlaganja suncu uz nošenje zaštitne odjeće i/ili nanošenje sredstva za sunčanje.

Proljev

Proljev je simptom povezan s bolešću kao i poznata nuspojava vandetaniba. Za liječenje proljeva preporučuje se primjena uobičajenih lijekova protiv proljeva. Potrebno je češće kontrolirati QTc-interval i razinu elektrolita u serumu. Ako se razvije teški proljev (CTCAE stupnja 3-4), treba prekinuti primjenu vandetaniba dok se proljev ne ublaži. Nakon poboljšanja stanja, liječenje treba nastaviti sniženom dozom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Krvarenje

Potreban je oprez kada se vandetanib primjenjuje bolesnicima s metastazama u mozgu, jer je zabilježeno intrakranijalno krvarenje.

Zatajenje srca

U bolesnika liječenih vandetanibom zabilježeno je zatajenje srca. U bolesnika sa zatajenjem srca možda će biti potrebno privremeno prekinuti ili trajno obustaviti liječenje. Zatajenje srca možda se neće povući s prestankom primjene vandetaniba. Neki su slučajevi imali smrtni ishod.

Hipertenzija

U bolesnika liječenih vandetanibom zabilježena je hipertenzija, uključujući i hipertenzivnu krizu. Bolesnike treba nadzirati zbog moguće hipertenzije, koju treba primjereno kontrolirati. Ako se visoki krvni tlak ne može kontrolirati medicinskim postupcima, liječenje vandetanibom se ne smije ponovno započinjati sve dok se ne uspostavi medicinska kontrola krvnog tlaka. Možda će biti potrebno sniziti dozu lijeka (vidjeti dio 4.8).

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Ne preporučuje se primjena vandetaniba u odraslih i pedijatrijskih bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega, jer su podaci o primjeni u takvih bolesnika ograničeni, a sigurnost primjene i djelotvornost nisu ustanovljene (vidjeti dijelove 4.2, 5.1 i 5.2).

Bolesnici s oštećenjem jetre

Ne preporučuje se primjena vandetaniba u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije (vrijednosti bilirubina u serumu više od 1,5 puta iznad gornje granice normale), jer su podaci o primjeni u takvih bolesnika ograničeni, a sigurnost primjene i djelotvornost nisu ustanovljene. Farmakokinetički podaci prikupljeni u dobrovoljaca ukazuju na to da nije potrebno mijenjati početnu dozu u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Povišene razine alanin aminotransferaze

U bolesnika liječenih vandetanibom često dolazi do povišenja razina alanin aminotransferaze. Povišenja se u većini slučajeva vraćaju u granice normale s nastavkom liječenja. U ostalim slučajevima obično će se vratiti u normalu nakon prekida liječenja u trajanju od 1-2 tjedna. Preporučuje se periodički kontrolirati vrijednosti alanin aminotransferaze.

Intersticijska bolest pluća

U bolesnika koji primaju vandetanib zabilježena je intersticijska bolest pluća, koja je u nekim slučajevima završila smrću. Ako se u bolesnika pojave respiratorni simptomi poput dispneje, kašlja i vrućice, liječenje vandetanibom mora se prekinuti i odmah započeti s pretragama. Potvrdi li se intersticijska bolest pluća, treba trajno obustaviti liječenje vandetanibom i bolesnika primjereno liječiti.

Induktori CYP3A4

Treba izbjegavati istodobnu primjenu vandetaniba i snažnih induktora CYP3A4 (kao što su rifampicin, gospina trava, karbamazepin, fenobarbital) (vidjeti dio 4.5).

Vrijednosti kalcitonina (CTN) niže od 500 pg/ml

Nije utvrđena korist liječenja vandetanibom u bolesnika u kojih je razina kalcitonina niža od 500 pg/ml; stoga se primjena u bolesnika koji imaju CTN < 500 pg/ml mora pažljivo razmotriti s obzirom na rizike povezane s liječenjem vandetanibom.

Kartica s upozorenjima za bolesnika

Svi liječnici koji propisuju lijek Caprelsa moraju biti upoznati s Informacijama za liječnike i Smjernicama za liječenje. Propisivač mora s bolesnikom raspraviti o rizicima liječenja lijekom Caprelsa. Bolesnik će dobiti Karticu s upozorenjima za bolesnika uz svaki liječnički recept.

Pedijatrijska populacija

Na temelju mjerenja visine na svim posjetama, sva su djeca i adolescenti u pedijatrijskom ispitivanju pokazala linearan rast dok su primala vandetanib. Međutim, podaci o dugoročnoj sigurnosti u pedijatrijskih bolesnika nisu dostupni.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Farmakokinetičke interakcije

Učinak vandetaniba na druge lijekove

Kod zdravih ispitanika, nije bilo utjecaja na izloženost midazolamu (supstrat CYP3A4) kada je bio primijenjen zajedno s jednokratnom dozom vandetaniba od 800 mg.

Vandetanib je inhibitor prijenosnika organskih kationa 2 (OCT2). Kod zdravih ispitanika sa divljim tipom OCT2, AUC(0-t) i Cmax metformina (supstrat OCT2) su bili povišeni za 74% odnosno 50%, a CLR metformina je bio smanjen za 52% kada je bio primijenjen zajedno s vandetanibom. Preporučuje se prikladno kliničko i/ili laboratorijsko praćenje za bolesnike koji primaju istodobno vandetanib i metformin, i takvim bolesnicima će možda biti potrebna niža doza metformina.

Kod zdravih ispitanika, AUC(0-t) i Cmax digoksina (supstrat P-gp-a) su bili povišeni za 23% odnosno 29% kada je bio primijenjen istodobno, zbog inhibicije P-gp-a vandetanibom. Dodatno, bradikardijski učinak digoksina može povećati rizik od produljenja QTc intervala i Torsade de Pointes uzrokovanih vandetanibom. Stoga se preporučuje prikladno kliničko (npr. EKG) i/ili laboratorijsko praćenje za bolesnike koji istodobno primaju digoksin i vandetanib, te će takvim bolesnicima možda biti potrebno smanjiti dozu digoksina. (Za praćenje vandetaniba, molimo pogledajte dio 4.2 Doziranje i način primjene i dio 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi.)

U pogledu ostalih P-gp supstrata poput dabigatrana, preporučuje se kliničko praćenje u slučaju kombinacije s s vandetanibom.

Učinak drugih lijekova na vandetanib

Kod zdravih ispitanika, nije se pokazala klinički značajna interakcija između vandetaniba (jednokratna doza od 300 mg) i potentnog inhibitora CYP3A4, itrakonazola (ponovljene doze od 200 mg jednom dnevno). Kod zdravih muških ispitanika, izloženost vandetanibu je bila smanjena za 40% kada se davao zajedno sa potentnim CYP3A4 induktorom, rifampicinom. Primjenu vandetaniba s potentnim CYP3A4 induktorima treba izbjegavati.

Kod zdravih ispitanika, Cmax vandetaniba je smanjena za 15% dok nije bilo učinka na AUC(0-t) vandetaniba kada je bio primijenjen zajedno s omeprazolom.Nije bilo učinka ni na Cmax niti na AUC(0-t) vandetaniba kada se davao zajedno s ranitidinom.Stoga nije potrebna promjena doze vandetaniba kada se daje bilo s omeprazolom ili ranitidinom.

Farmakodinamičke interakcije

Jedan od putova eliminacije vandetaniba je izlučivanje nepromijenjenog vandetaniba putem žuči. Vandetanib nije supstrat proteina MRP2 (engl. multidrug resistance protein 2), P-glikoproteina (P-gp) niti proteina rezistencije raka dojke (BCRP, engl. breast cancer resistance protein).

Lijekovi za koje se zna da produljuju QTc-interval

Pokazalo se da vandetanib produljuje QTc-interval, a manje često su prijavljeni slučajevi torsades de pointes. Stoga je istodobna primjena vandetaniba s lijekovima za koje se zna da produljuju QTc-interval i/ili izazivaju torsades de pointes ili kontraindicirana ili se ne preporučuje, ovisno o postojećim terapijskim alternativama.

Kombinacije koje su kontraindicirane (vidjeti dio 4.3): cisaprid, eritromicin intravenski (i.v.), toremifen, mizolastin, moksifloksacin, arsen, antiaritmici skupine IA i III

Kombinacije koje se ne preporučuju: metadon, haloperidol, amisulprid, klorpromazin, sulpirid, zuklopentiksol, halofantrin, pentamidin i lumefantrin.

Ako nema odgovarajuće terapijske alternative, mogu se primijeniti lijekovi čija se kombinacija s vandetanibom inače ne preporučuje, uz dodatno EKG praćenje QTc-intervala, određivanje elektrolita i daljnje kontrole u slučaju nastupa ili pogoršanja proljeva.

Rezultati ispitivanja farmakokinetičkih i farmakodinamičkih interakcija pokazali su da je istodobna primjena s ondanzetronom u zdravih ispitanika tek slabo utjecala na farmakokinetiku vandetaniba, ali je imala malen aditivan učinak na produljenje QTc-intervala od približno 10 ms. Stoga se istodobna primjena ondanzetrona i vandetaniba ne preporučuje. Ako se ondanzetron primjenjuje zajedno s vandetanibom, nalaže se stroži nadzor vrijednosti elektrolita u serumu i EKG-a te odlučno liječenje svakog odstupanja.

Antagonisti vitamina K

Zbog povećanog rizika od tromboze u bolesnika koji boluju od raka, česta je primjena antikoagulacijske terapije. S obzirom na velike intraindividualne razlike u odgovoru na antikoagulanse i moguće interakcije između antagonista vitamina K i kemoterapije, ako se bolesnika odluči liječiti antagonistima vitamina K, preporučuje se češća kontrola INR-a (međunarodni normalizirani omjer).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja do najmanje četiri mjeseca nakon posljednje doze lijeka.

Trudnoća

Podaci o primjeni vandetaniba tijekom trudnoće su ograničeni. Vandetanib je pokazao značajne učinke na sve stupnjeve reprodukcije kod ženki štakora, što je očekivano s obzirom na njegovo farmakološko djelovanje (vidjeti dio 5.3).

Ako se vandetanib koristi u trudnoći ili bolesnica zatrudni tijekom liječenja vandetanibom, treba je upozoriti na mogućnost malformacija ploda ili gubitka trudnoće. U trudnica se liječenje smije nastaviti jedino ako moguća dobrobit za majku nadilazi rizik za plod.

Dojenje

Nema podataka o primjeni vandetaniba u dojilja. Vandetanib i/ili njegovi metaboliti izlučuju se u mlijeko štakorica i nađeni su u plazmi mladunčadi nakon primjene štakoricama u laktaciji (vidjeti dio 5.3).

Dojenje je kontraindicirano tijekom liječenja vandetanibom.

Plodnost

Vandetanib nije utjecao na plodnost mužjaka štakora, ali je umanjio plodnost ženki (vidjeti dio 5.3).

Učinci na reprodukciju u pedijatrijskih bolesnika liječenih vandetanibom nisu poznati.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja kako bi se utvrdili učinci vandetaniba na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, prijavljeni su umor i zamagljen vid te bolesnici koji osjete te simptome trebaju biti oprezni prilikom vožnje ili rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sveukupnih nuspojava

Najčešće prijavljene nuspojave lijeka bile su proljev, osip, mučnina, hipertenzija i glavobolja.

Nuspojave u kliničkim ispitivanjima

Sljedeće su nuspojave utvrđene u kliničkim ispitivanjima u bolesnika koji su primali vandetanib za liječenje medularnog karcinoma štitnjače. Njihova je učestalost prikazana u Tablici 2, koristeći popis radne skupine CIOMS III, a klasificirane su prema MedDRA organskim sustavima i PT razini, a zatim prema učestalosti. Učestalost nuspojava definirana je kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na temelju dostupnih podataka). U ovom dijelu obuhvaćeni su samo podaci iz završenih ispitivanja kod kojih je izloženost bolesnika poznata.

Tablica 2: Nuspojave i organski sustavi

Organski sustav

Vrlo često

Često

Manje često

Infekcije i

nazofaringitis, bronhitis,

pneumonija, sepsa, gripa,

apendicitis,

infestacije

infekcije gornjih dišnih

cistitis, sinusitis, laringitis,

stafilokokna

 

putova, infekcije

folikulitis, furunkule,

infekcija,

 

mokraćnih puteva

gljivična infekcija,

divertikulitis,

 

 

pijelonefritis

celulitis, apsces

 

 

 

trbušne stijenke

Endokrini

 

hipotiroidizam

 

poremećaji

 

 

 

Poremećaji

smanjen tek,

hipokalijemija,

malnutricija

metabolizma

hipokalcijemija

hiperkalcijemija,

 

i prehrane

 

hiperglikemija, dehidracija,

 

 

 

hiponatrijemija

 

Psihijatrijski

nesanica, depresija

anksioznost

 

poremećaji

 

 

 

Poremećaji

glavobolja, parestezija,

tremor, letargija, gubitak

konvulzije, klonus,

živčanog sustava

dizestezija, omaglica

svijesti, poremećaji

edem mozga

 

 

ravnoteže, disgeuzija

 

Poremećaji oka

zamagljen vid, strukturna

poremećaj vida, aureole oko

katarakta,

 

promjena rožnice

izvora svjetlosti, fotopsija,

poremećaji

 

(uključujući depozite

glaukom, konjunktivitis,

akomodacije

 

rožnice i zamućenje

suhoća oka, keratopatija

 

 

rožnice)

 

 

Srčani

produljenje QTc intervala

 

zatajenje srca,

poremećaji

na EKG-u (*) (**)

 

akutno zatajenje

 

 

 

srca, poremećaji

 

 

 

ritma i brzine

 

 

 

otkucaja, poremećaji

 

 

 

srčane

 

 

 

provodljivosti,

 

 

 

ventrikularna

 

 

 

aritmija i zastoj srca

Krvožilni

hipertenzija

hipertenzivna kriza,

 

poremećaji

 

ishemijske

 

 

 

cerebrovaskularne bolesti

 

Poremećaji

 

epistaksa, hemoptiza,

zatajenje disanja,

dišnog sustava,

 

pneumonitis

aspiracijska

prsišta i

 

 

pneumonija

sredoprsja

 

 

 

Poremećaji

bol u abdomenu, proljev,

kolitis, suha usta, stomatitis,

pankreatitis,

probavnog

mučnina, povraćanje,

disfagija, konstipacija,

peritonitis, ileus,

sustava

dispepsija

gastritis, gastrointestinalno

perforacija crijeva,

 

 

krvarenje

inkontinencija

 

 

 

stolice

Poremećaji jetre i

 

kolelitijaza

 

žuči

 

 

 

Poremećaji kože i

reakcija fotoosjetljivosti,

sindrom palmarno-plantarne

bulozni dermatitis

potkožnog tkiva

osip i druge kožne reakcije

eritrodizestezije, alopecija

 

 

(uključujući akne, suhu

 

 

 

kožu, dermatitis, svrbež),

 

 

 

poremećaji noktiju

 

 

Poremećaji

proteinurija, nefrolitijaza

dizurija, hematurija,

kromaturija, anurija

bubrega i

 

zatajenje bubrega,

 

mokraćnog

 

polakizurija, hitni nagon za

 

sustava

 

mokrenjem

 

Opći poremećaji i

astenija, umor, bol, edem

pireksija

otežano zacjeljivanje

reakcije na mjestu

 

 

 

primjene

 

 

 

Pretrage

produljenje QTc intervala

povišene vrijednosti ALT-a i

povišene vrijednosti

 

na EKG-u

AST-a u serumu, smanjenje

hemoglobina,

 

 

tjelesne težine, povišene

povišene vrijednosti

 

 

vrijednosti kreatinina u krvi

amilaza u serumu

* 13,4% bolesnika koji su primali vandetanib imalo je QTc (Bazettova formula) ≥ 500 ms, u usporedbi s 1,0% bolesnika koji su primali placebo. Produljenje QTcF intervala bilo je > 20 ms u više od 91% bolesnika, > 60 ms

u njih 35%, a > 100 ms u njih 1,7%. U 8% bolesnika je zbog produljenja QTc-intervala smanjena doza lijeka.

** uključujući dva smrtna slučaja u bolesnika s QTc-intervalom > 550 ms (jedan zbog sepse, a drugi zbog zatajenja srca)

U bolesnika kod kojih je primjenjena monoterapija vandetanibom nastupili su događaji kao što su torsades de pointes, Stevens-Johnsonov sindrom, multiformni eritem, intersticijska bolest pluća (ponekad sa smrtnim ishodom) te PRES (RPLS). Očekuje se da bi to mogle biti manje česte nuspojave u bolesnika koji primaju vandetanib za liječenje medularnog karcinoma štitnjače.

Nuspojave oka poput zamagljenog vida javljaju se često u bolesnika liječenih vandetanibom zbog medularnog karcinoma štitnjače. Predviđenim pregledima slit-lampom u liječenih su bolesnika otkrivena zamućenja rožnice (vortikozne keratopatije), no rutinski pregledi slit-lampom bolesnika koji primaju vandetanib nisu potrebni.

Pri različitom trajanju izloženosti, medijan razine hemoglobina u bolesnika liječenih vandetanibom porastao je za 0,5-1,5 g/dl u odnosu na početne vrijednosti.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava:navedenog u Dodatku V.

Pedijatrijska populacija

Podaci iz pedijatrijskih kliničkih ispitivanja vandetaniba za medularni karcinom štitnjače (vidjeti dio 5.1), dobiveni tijekom razvoja lijeka, ograničeni su na 16 bolesnika u dobi od 9 do 17 godina s nasljednim medularnim karcinomom štitnjače (ispitivanje IRUSZACT0098). Iako je veličina uzorka u ispitivanju malena zbog rijetke pojave medularnog karcinoma štitnjače u djece, smatra se reprezentativnim za ciljanu populaciju. Otkrića o sigurnosti u ovom ispitivanju dosljedna su sa sigurnosnim profilom vandetaniba u odraslih bolesnika s medularnim karcinomom štitnjače. Nisu dostupni podaci o dugoročnoj sigurnosti primjene u pedijatrijskih bolesnika.

4.9Predoziranje

Nema specifične terapije u slučaju predoziranja vandetanibom i nisu utvrđeni mogući simptomi predoziranja. Opažena je povećana učestalost i težina nekih nuspojava poput osipa, proljeva i hipertenzije kod primjene višestrukih doza od 300 mg i viših u ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima i u bolesnika. Dodatno, treba uzeti u obzir i mogućnost produljenja QTc-intervala i nastupa torsades de pointes. Doze vandetaniba više od 150 mg/m2 nisu bile korištene u kliničkim ispitivanjima na pedijatrijskim bolesnicima.

Nuspojave povezane s predoziranjem moraju se liječiti simptomatski; osobito se na odgovarajući način mora liječiti teški proljev. U slučaju predoziranja, daljnja se primjena lijeka mora privremeno prekinuti te se moraju poduzeti odgovarajuće mjere kako bi se ustanovilo da nije nastupila kakva nuspojava, tj. snimiti EKG u roku od 24 sata da se utvrdi produljenje QTc-intervala. Nuspojave povezane s predoziranjem mogu trajati dulje zbog dugog poluvijeka vandetaniba (vidjeti dio 5.2).

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, inhibitori protein-kinaze, ATK oznaka: L01XE12

Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci

Vandetanib je snažan inhibitor receptora 2 vaskularnog endotelnog faktora rasta (engl. vascular endothelial growth factor receptor) VEGFR-2, poznatog i kao receptora s domenom za umetanje kinaze [engl. kinase insert domain containing receptor, KDR]), receptora epidermalnog faktora rasta (engl. epidermal growth factor receptor, EGFR) i RET tirozin kinaza. Vandetanib je i submikromolarni inhibitor tirozin kinaze vaskularnog endotelnog receptora-3.

Vandetanib u in vitro modelima angiogeneze inhibira VEGF-om stimuliranu migraciju, proliferaciju i opstanak endotelnih stanica te stvaranje novih krvnih žila. Dodatno, vandetanib inhibira epidermalnim faktorom rasta stimulirani EGF receptor tirozin kinaze u tumorskim stanicama i endotelnim stanicama. Vandetanib in vitro inhibira o EGFR-u ovisnu proliferaciju i preživljavanje stanica. Vandetanib također inhibira kako divlji tip tako i većinu mutiranih, aktiviranih oblika protoonkogena RET te značajno inhibira proliferaciju staničnih linija medularnog karcinoma štitnjače in vitro.

In vivo je primjena vandetaniba smanjila angiogenezu izazvanu tumorskim stanicama, propusnost tumorskog krvožilja i gustoću tumorskog mikrožilja te inhibirala rast tumora u nizu modela ljudskih tumorskih ksenotransplantata u atimičnih miševa. Vandetanib je inhibirao i rast ksenotransplantata medularnog karcinoma štitnjače in vivo.

Točan mehanizam djelovanja vandetaniba u lokalno uznapredovalom ili metastatskom medularnom karcinomu štitnjače nije poznat.

Klinička djelotvornost u odraslih

Klinički podaci za medularni karcinom štitnjače

Randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje (Ispitivanje 58) provedeno je s ciljem da se pokažu sigurnost primjene i djelotvornost vandetaniba u dozi od 300 mg u odnosu na placebo. U ovo je ispitivanje bio uključen 331 bolesnik s neoperabilnim lokalno uznapredovalim ili metastatskim medularnim karcinomom štitnjače. Uključeni su samo bolesnici koji su imali

CTN ≥ 500 pg/ml (uobičajena jedinica), odnosno ≥ 146,3 pmol/l (međunarodna standardna jedinica). Od bolesnika uključenih u ispitivanje, deset bolesnika liječenih vandetanibom i četiri bolesnika koja su primala placebo (4% svih bolesnika) imali su ocjenu općeg stanja prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji (WHO PS) ≥ 2, a 28 (12,1%) bolesnika liječenih vandetanibom i 10 (10,1%) bolesnika

koji su primali placebo imali su srčani poremećaj. Srčani poremećaj definiran je kao stanje bolesnika koji su prethodno imali neki kardiovaskularni poremećaj.

Primarni cilj ovog ispitivanja bio je pokazati poboljšanje preživljenja bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) s vandetanibom u odnosu na placebo. Sekundarni ishodi bili su procijeniti: ukupan udio objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR), udio kontrolirane bolesti (engl. disease control rate, DCR) definirane kao djelomičan odgovor (engl. partial response, PR), potpun odgovor (engl. complete response, CR) ili stabilna bolest (engl. stable disease, SD) u trajanju od najmanje 24 tjedna, trajanje odgovora (engl. duration of response, DOR), vrijeme do pogoršanja boli mjereno ljestvicom najjače boli u Kratkom upitniku o boli (engl. Brief Pain Inventory, BPI) te ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS). PFS kao primarni ishod te sekundarni ishodi ORR i DCR ocijenjeni su na temelju centraliziranog, neovisno, zaslijepljenog pregleda slikovnih podataka. Kao sekundarni ishod ocijenjeni su i biokemijski odgovori na vandetanib odnosno placebo, mjereni vrijednostima CTN i CEA.

Bolesnici su liječeni vandetanibom ili placebom dok nije došlo do objektivne progresije bolesti. Nakon objektivne progresije bolesti bazirano na procjeni ispitivača, bolesnici su prestali primati placebo u ispitivanju te im je ponuđena daljnja terapija vandetanibom. Dvadeset i osam od 231 bolesnika (12,1%) liječenih vandetanibom i 3 od 99 (3,0%) bolesnika koji su primali placebo prekinulo je liječenje zbog štetnog događaja. Četrnaest od 28 bolesnika (50%) koji su prestali uzimati vandetanib zbog štetnog događaja prekinulo je liječenje bez smanjenja doze. U 5 od 6 bolesnika (83%) s umjerenim zatajenjem bubrega koji su liječeni vandetanibom, doza je zbog nuspojave smanjena na 200 mg; jednom je bolesniku bilo potrebno dodatno smanjenje na 100 mg.

Rezultat primarne analize PFS-a pokazao je statistički značajno poboljšanje PFS-a za bolesnike randomizirane na terapiju vandetanibom u usporedbi s onima koji su primali placebo (omjer hazarda (HR) = 0,46; 95%-tni interval pouzdanosti (CI) = 0,31 - 0,69, p = 0,0001).

Medijan PFS-a za bolesnike na terapiji vandetanibom nije postignut; međutim, na temelju statističkog modeliranja podataka opaženih do 43. percentile, predviđa se da je medijan PFS-a 30,5 mjeseci, uz 95%-tni interval pouzdanosti od 25,5 do 36,5 mjeseci. Medijan PFS-a za bolesnike randomizirane na placebo iznosio je 19,3 mjeseca. Nakon 12 mjeseci je udio bolesnika koji su bili živi i bez progresije bolesti bio 192 (83%) među bolesnicima randomiziranim na vandetanib i 63 (63%) među bolesnicima randomiziranim na placebo. U skupini koja je primala vandetanib, ukupno je u 73 bolesnika (32%) došlo do progresije: U 64 bolesnika (28%) progresija je utvrđena prema mjerilima za ocjenu odgovora u solidnim tumorima (engl. response evaluation criteria in solid tumours, RECIST), a 9 bolesnika (4%) je umrlo, a da nije došlo do progresije. Podaci za preostalih 158 bolesnika (68%) su u analizi PFS-a bili cenzurirani. U skupini na placebu, ukupno je u 51 bolesnika (51%) došlo do progresije: U 46 bolesnika (46%) progresija je utvrđena prema RECIST-u, a 5 bolesnika (5%) je umrlo, a da nije došlo do progresije. Podaci za preostalih 49 bolesnika (49%) su u analizi PFS-a bili cenzurirani.

Slika 1. Kaplan Meierov prikaz PFS-a

mjeseci

n-vandetanib

n-placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

____ vandetanib 300 mg, ------ placebo, os y = PFS, os x = vrijeme u mjesecima, n-vandetanib = broj bolesnika pod rizikom-vandetanib, n-placebo = broj bolesnika pod rizikom-placebo

HR = 0,46; 95% CI (0,31 - 0,69), p = 0,0001

PFS

N

Medijan PFS-a

HR

95% CI

p-vrijednost

Vandetanib 300 mg

73/231

Nije postignut

 

 

 

 

(32%)

(predviđeno

 

 

 

 

 

30,5 mjeseci)

0,46

0,31; 0,69

0,0001

Placebo

51/100

19,3 mjeseca

 

 

 

 

(51%)

 

 

 

 

U vrijeme primarne analize PFS-a, 48 bolesnika (15%) je umrlo, a nije bilo značajne razlike u ukupnom preživljenju između terapijskih skupina (HR = 0,89; = 99,98% CI = 0,28 - 2,85, p = 0,712). U vrijeme ove analize umrla su 32 bolesnika (14%) liječena vandetanibom i 16 bolesnika (16%) koji su primali placebo.

Većina (95%) bolesnika imala je metastatsku bolest. Četrnaest bolesnika liječenih vandetanibom i 3 bolesnika koja su primala placebo imala su samo neoperabilnu lokalno uznapredovalu bolest. Kliničko iskustvo primjene vandetaniba u bolesnika s neoperabilnom lokalno uznapredovalom bolešću bez metastaza je ograničeno.

Opažene su statistički značajne prednosti vandetaniba u sljedećim sekundarnim ishodima: udjelu odgovora na liječenje, udjelu kontrolirane bolesti i biokemijskom odgovoru.

Tablica 3: Sažetak ostalih nalaza djelotvornosti u Ispitivanju 58

ORRa

N

Stopa odgovora

ORb

95% CI

p-vrijednost

 

Vandetanib 300 mg

104/231

45%

5,48

2,99; 10,79

< 0,0001

 

Placebo

13/100

13%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DCRa

N

Stopa odgovora

ORb

95% CI

p-vrijednost

 

Vandetanib 300 mg

200/231

87%

2,64

1,48; 4,69

0,001

Placebo

71/100

71%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Odgovor CTN-a

N

Stopa odgovora

ORb

95% CI

p-vrijednost

Vandetanib 300 mg

160/231

69%

72,9

26,2; 303,2

< 0,0001

Placebo

3/100

3%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Odgovor CEA

N

Stopa odgovora

ORb

95% CI

p-vrijednost

Vandetanib 300 mg

119/231

52%

52,0

16,0; 320,3

< 0,0001

Placebo

2/100

2%

 

 

 

aStopa ukupnog odgovora = potpuni + djelomični odgovori. Stopa kontrolirane bolesti = stopa odgovora +

stabilna bolest nakon 24 tjedna. Analiza populacije s namjerom liječenja (engl. intent to treat, ITT) obuhvaća bolesnike koji su otvoreno primali vandetanib prije progresije bolesti sukladno središnjem očitanju.

bOR = omjer izgleda (engl. Odds Ratio). Vrijednost > 1 ide u korist vandetaniba. Analiza je provedena

korištenjem modela logističke regresije u kojemu je liječenje bilo jedini faktor. N = broj događaja/broj randomiziranih bolesnika;

Opažena je statistički značajna prednost vandetaniba u sekundarnom ishodu: vrijeme do pogoršanja boli (izvedeno kao kompozitni ishod korištenjem rezultata najjače boli u BPI-u i uporabe opijatnih analgetika koju su prijavili bolesnici) (vandetanib 49%, placebo 57%, HR 0,61; 97,5% CI: 0,43 - 0,87, p < 0,006: 8 naspram 3 mjeseca). Nisu opažene statistički značajne razlike za eksploratorni ishod: proljev (prijavljen kao učestalost stolica).

Status mutacije protoonkogena RET u Ispitivanju 58

U Ispitivanju 58 u svih je bolesnika sa sporadičnim medularnim karcinomom štitnjače u kojih je bila dostupna DNK (297/298) istražena mutacija protoonkogena RET, i to testom Amplification Refractory Mutation System (ARMS) koji se temelji na lančanoj reakciji polimerazom (PCR) za mutaciju M918T, te izravnim sekvenciranjem DNK za mutacije na eksonima 10, 11, 13, 14, 15 i 16 (mjesto mutacije M918T).

Međutim, status RET mutacije nije se mogao istražiti u velikom dijelu bolesnika (uglavnom zbog nedostupnih rezultata izravnog sekvenciranja DNK), a udio odgovora na liječenje bio je nešto manji u bolesnika s nepoznatim statusom RET mutacije u usporedbi s onima s pozitivnom RET mutacijom: 51,8% u odnosu na 35,9%. U slijepoj usporedbi vandetaniba i placeba, samo su 2 bolesnika s potvrđenim negativnim statusom RET mutacije na svih 6 eksona primala vandetanib i niti jedan nije odgovorio na liječenje.

Provedena je naknadna analiza podskupine s negativnim statusom RET mutacije iz pivotalnog Ispitivanja 58, utvrđenim na temelju nepostojanja mutacije M918T. Smatralo se da bolesnik ima mutaciju protoonkogena RET ako je u tumoru bila prisutna bilo mutacija M918T utvrđena ARMS testom, ili RET mutacija na bilo kojem sekvenciranom eksonu. U stvarnosti je pronađeno 79 bolesnika u kojih nije postojala mutacija M918T niti RET mutacija na bilo kojem od ostalih 6 ispitanih eksona; no, u 71 takvog bolesnika je sekvenciranje 6 eksona bilo nepotpuno. Mutacija M918T je najčešće opažena mutacija u bolesnika sa sporadičnim medularnim karcinomom štitnjače; međutim, ne može se isključiti da bi neki bolesnici s negativnim rezultatom mutacije M918T mogli biti pozitivni na mutaciju na drugim eksonima.

Rezultati prema statusu RET mutacije (definiran kao pozitivan, nepoznat i negativan na RET mutaciju M918T) prikazani su u Tablici 4.

Tablica 4: Sažetak nalaza djelotvornosti u dijelu bolesnika prema statusu mutacije protoonkogena RET

 

Bolesnici s

Bolesnici bez mutacije

 

dokumentiranom RET

M918T u kojih druge

 

mutacijom

mutacije nisu ispitane

 

(n=187)

ili su bile negativne

 

 

(n = 79)*

Stopa objektivnog

52%

35%

odgovora (skupina na

 

 

vandetanibu)

 

 

 

 

 

Mjera ishoda za

0,45 (0,26; 0,78)

0,57 (0,29; 1,13)

djelotvornost

 

 

PFS HR (95%) interval

 

 

pouzdanosti

 

 

* Status mutacije protoonkogena RET u većine je bolesnika utvrđen u trenutku postavljanja dijagnoze i mogao se otada promijeniti.

Klinička djelotvornost u pedijatrijskih bolesnika:

Jednocentrično, otvoreno ispitivanje faze I/II, s jednom skupinom (Ispitivanje IRUSZACT0098), procijenilo je aktivnost vandetaniba u 16 bolesnika s neoperabilnim lokalno uznapredovalim ili metastatskim nasljednim medularnim karcinomom štitnjače. Obilježja bolesnika na početku ispitivanja bila su sljedeća: srednja vrijednost starosti 14,2 godina (raspon 9-17 godina), 50% ženskog spola, 50% muškog spola, 93,8% bijelci, 26,7% hispanici i 6,3% crnci. Većina je bolesnika (81,3%) prije ispitivanja bila podvrgnuta djelomičnoj ili potpunoj tireoidektomiji. Početna doza vandetaniba bila je 100 mg/m2/dan za sve bolesnike, osim za jednog koji je počeo s dozom od 150 mg/m2/dan. Nakon što su dobro podnijeli prvih 1 ili 2 ciklusa terapije (1 ciklus = 28 dana), preostali su bolesnici nastavili s liječenjem pri dozi od 100 mg/m2. Primarni je ishod djelotvornosti bila stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) prema mjerilima za ocjenu odgovora u solidnim tumorima (engl. response evaluation criteria in solid tumours, RECIST) v 1.0. Opažena stopa objektivnog odgovora bila je 43,8%, od kojih su svi bili djelomični odgovori. 31,3% bolesnika imalo je stabilnu bolest barem 8 tjedana. Stopa kontrolirane bolesti, uključujući najbolji odgovor ili stabilnu bolest >24 tjedana, bila je 75,0%. U ovom ispitivanju nema iskustva s lijekom Caprelsa u bolesnika u dobi od 5 do 8 godina.

Ovaj lijek je odobren po shemi takozvanog "uvjetnog odobrenja". To znači da se očekuju dodatni podaci o ovom lijeku. Europska agencija za lijekove će barem jednom godišnje procjenjivati nove informacije o ovom lijeku te će se tekst Sažetka opisa svojstava lijeka obnavljati prema potrebi.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene vandetaniba apsorpcija je spora, a vršne koncentracije u plazmi obično se postižu u medijanu od 6 sati nakon doziranja, s rasponom od 4 - 10 sati. Vandetanib se nakon višekratnog doziranja kumulira približno osmerostruko, a stanje dinamičke ravnoteže postiže se nakon otprilike dva mjeseca.

Distribucija

Vandetanib se veže za humani serumski albumin i alfa-1-kiseli glikoprotein, a vezanje na proteine

in vitro iznosi oko 90%. U ex vivo ispitivanju uzoraka plazme bolesnika s kolorektalnim karcinomom, pri izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene doze od 300 mg jedanput na dan, prosječno vezanje za proteine iznosilo je 93,7% (u rasponu od 92,2 do 95,7%). Farmakokinetiku vandetaniba pri dozi od 300 mg u bolesnika s medularnim karcinomom štitnjače obilježava volumen distribucije od približno 7450 l.

Biotransformacija

Nakon peroralne primjene 14C-vandetaniba, nepromijenjeni vandetanib i metaboliti vandetanib-N-oksid i N-dezmetil-vandetanib nađeni su u plazmi, mokraći i fecesu. Glukuronidni konjugat, kao manje važan metabolit, opažen je samo u izlučevinama. N-dezmetil-vandetanib proizvodi prvenstveno CYP3A4, a vandetanib-N-oksid enzimi monooksigenaze koji sadrže flavin (FM01 i FMO3). Koncentracija N-dezmetil-vandetaniba u cirkulaciji iznosi približno 11%, a koncentracija vandetanib-N-oksida približno 1,4% koncentracije vandetaniba.

Eliminacija

Farmakokinetiku vandetaniba pri dozi od 300 mg u bolesnika s medularnim karcinomom štitnjače obilježava klirens od oko 13,2 l/h i vrijeme polueliminacije u plazmi od približno 19 dana. U 21-dnevnom razdoblju prikupljanja nakon jedne doze 14C-vandetaniba pronađeno je približno 69% lijeka, i to 44% u fecesu, a 25% u mokraći. Izlučivanje doze odvijalo se sporo, a s obzirom na poluvijek u plazmi može se očekivati nastavak izlučivanja i nakon 21 dana.

Posebne populacije Oštećenje bubrega

Farmakokinetičko ispitivanje jedne doze u dobrovoljaca pokazalo je da se izloženost vandetanibu povećava (do 1,5, 1,6 odnosno 2 puta) u ispitanika s blagim, umjerenim odnosno teškim oštećenjem bubrega u usporedbi s ispitanicima s normalnom bubrežnom funkcijom (vidjeti dijelove 4.2, 4.4

i 4.5).

Oštećenje jetre

Farmakokinetičko ispitivanje jednokratne doze u dobrovoljaca pokazalo je da oštećenje jetre ne utječe na izloženost vandetanibu. Podaci o bolesnicima s oštećenjem jetre (vrijednosti bilirubina u serumu više od 1,5 puta iznad gornje granice normale) su ograničeni (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Djelovanje hrane

Hrana ne mijenja izloženost vandetanibu.

Farmakokinetika u pedijatrijskoj populaciji

Farmakokinetički parametri vandetaniba u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 9 do 17 godina s medularnim karcinomom štitnjače bili su slični onima u odraslih. Izloženost vandetanibu u djece između 5 i 8 godina s indikacijama povezanim s gliomom bila je usporediva s bolesnicima od 9 do 18 godina s medularnim karcinomom štitnjače. Primjena 100 mg/m2/dan po indiciranom doziranju (funkcija površine tijela) u pedijatriji donosi sličnu izloženost onoj postignutoj u odraslih s 300 mg dnevno.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Vandetanib nije pokazao mutageni ni klastogeni potencijal.

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza u trajanju do devet mjeseci, opaženi učinci obuhvaćaju emezu, gubitak tjelesne težine i proljev kod pasa te fizalnu displaziju kod mladih pasa i štakora s otvorenim pločama rasta. U štakora su zabilježeni učinci na zube, bubrege i kožu. Ovi su nalazi nastupili pri koncentracijama u plazmi značajnima za kliničku primjenu, a bili su uglavnom reverzibilni unutar četiri tjedna od prestanka doziranja te ih se pripisuje inhibiciji receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta ili EGFR-a.

Učinci zabilježeni u drugim ispitivanjima obuhvaćaju inhibiciju hERG kanala (engl. human ether-à-go-go related gene) i produljenje QTc-intervala u pasa. U štakora i pasa opaženo je povišenje sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka. U miševa je vandetanib produljio, ali ne i spriječio, zacjeljivanje rana. Vandetanib je također pokazao fototoksični potencijal u testu citotoksičnosti

in vitro. U životinjskom modelu zacjeljivanja rana, miševima kojima je primijenjen vandetanib bila je umanjena otpornost na trganje kože u usporedbi s kontrolnim životinjama. Ovo ukazuje na to da vandetanib usporava, ali ne sprečava zacjeljivanje rana. Nije utvrđeno koji je odgovarajući interval između prekida primjene vandetaniba i kasnijeg elektivnog kirurškog zahvata da se izbjegnu rizici

otežanog zacjeljivanja rane. U kliničkim ispitivanjima je mali broj bolesnika operiran za vrijeme uzimanja vandetaniba i nisu prijavljene komplikacije sa zacjeljivanjem rana.

Reproduktivna toksičnost

Vandetanib nije utjecao na plodnost mužjaka štakora. U istraživanju plodnosti ženki opažen je trend povećanja nepravilnosti estrusnog ciklusa, neznatno smanjenje učestalosti skotnosti i većih gubitaka pri implantaciji. U ispitivanju toksičnosti ponovljenih doza na štakorima zabilježeno je smanjenje broja žutih tijela u jajnicima štakorica koje su primale vandetanib tijekom mjesec dana.

U štakora se embriofetalna toksičnost očitovala gubitkom ploda, kašnjenjem u razvoju ploda, abnormalnostima krvnih žila srca te preranim okoštavanjem nekih kostiju lubanje. U istraživanju prenatalnog i postnatalnog razvoja štakora, primjena vandetaniba u dozama koje izazivaju toksične učinke za majku tijekom gestacije i/ili laktacije povećala je gubitke ploda prije okota te smanjila postnatalni rast mladunčadi. Vandetanib se izlučio u mlijeko štakorica i nađen je u plazmi mladunčadi nakon primjene štakoricama u laktaciji.

Kancerogenost

Vandetanib nije pokazao kancerogeni potencijal u ispitivanju kancerogenosti kod transgeničnih miševa.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete

kalcijev hidrogenfosfat dihidrat celuloza, mikrokristalična krospovidon (tip A)

povidon (K 29-32) magnezijev stearat

Film ovojnica hipromeloza makrogol (300)

titanijev dioksid (E171)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

4 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

PVC/PVDC/Al blisteri, zatvoreni aluminijskom folijom, od kojih svaki sadrži 30 filmom obloženih tableta.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD, Naarden, Nizozemska

8.BROJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/11/749/001

EU/1/11/749/002

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/ DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 17. veljače 2012.

Datum posljednje obnove odobrenja: 16. prosinca 2015.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnjije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept