Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Cayston (aztreonam lysine) – Sažetak opisa svojstava lijeka - J01DF01

Updated on site: 05-Oct-2017

Naziv lijekaCayston
ATK šifraJ01DF01
Tvaraztreonam lysine
ProizvođačGilead Sciences International Limited

1.NAZIV LIJEKA

Cayston 75 mg prašak i otapalo za otopinu za atomizator.

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka bočica sadrži aztreonamlizin što odgovara 75 mg aztreonama. Nakon rekonstitucije otopina za atomizator sadrži 75 mg aztreonama.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i otapalo za otopinu za atomizator.

Bijeli do bjelkasti prašak.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Cayston je indiciran za supresivnu terapiju kroničnih plućnih infekcija uzrokovanih s Pseudomonas aeruginosa u bolesnika s cističnom fibrozom (CF) u dobi od 6 godina i starijih.

Potrebno je uzeti u obzir službene smjernice za odgovarajuću primjenu antibakterijskih lijekova.

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Prije svake doze Caystona bolesnici trebaju primjeniti bronhodilatator. Bronhodilatatori kratkog djelovanja mogu se uzeti između 15 minuta i 4 sata, a bronhodilatatori dugog djelovanja između 30 minuta i 12 sati prije svake doze Caystona.

U bolesnika koji uzimaju višestruke terapije inhalacijom, preporučeni redoslijed primjene je sljedeći:

1.bronhodilatator

2.mukolitici

3.i na kraju Cayston.

Odrasli i djeca u dobi od 6 godina i starija

Preporučena je doza za odrasle 75 mg tri puta u 24 sata tijekom 28 dana.

Doze treba uzimati u razmacima od najmanje 4 sata.

Cayston se može uzimati u ponavljanim ciklusima od 28 dana terapije nakon čega slijedi 28 dana bez uzimanja lijeka.

Doziranje u djece u dobi od 6 godina i starije jednako je doziranju za odrasle.

Starije osobe

Klinička ispitivanja Caystona nisu uključila dovoljan broj bolesnika liječenih Caystonom u dobi od 65 i više godina da bi se moglo utvrditi razlikuje li se njihov odgovor od odgovora mlađih bolesnika. Ako se Cayston propisuje starijim osobama, doziranje je isto kao i za odrasle.

Oštećenje funkcije bubrega

Poznato je da se aztreonam izlučuje putem bubrega, pa Cayston bolesnicima s oštećenom funkcijom bubrega (kreatinin u serumu > 2 puta iznad gornje granice normale) treba primjenjivati s oprezom. U slučajevima oštećenja funkcije bubrega nije potrebna prilagodba doze jer je sistemska koncentracija aztreonama nakon primjene Caystona inhalacijom vrlo mala (približno 1% koncentracije koja se postiže dozom od 500 mg aztreonama za injekciju).

Oštećenje funkcije jetre

Nema podataka o primjeni Caystona u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (ALT ili AST više od 5 puta iznad gornje granice normale). U slučajevima oštećenja funkcije jetre nije potrebna prilagodba doze.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Caystona u djece mlađe od 6 godina nije ustanovljena. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.1 međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

Za primjenu inhalacijom.

Cayston se smije primjenjivati samo pomoću ručnog atomizatora Altera i glave za aerosol Altera priključenih na kontrolnu jedinicu eBase Controller ili kontrolnu jedinicu eFlow rapid. Za upute o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Alergijske reakcije

U slučaju alergijske reakcije na aztreonam, prekinite primjenu lijeka i započnite odgovarajuće liječenje. Pojava osipa može upućivati na alergijsku reakciju na aztreonam.

U bolesnika koji su već imali alergiju na beta-laktamske antibiotike, primjerice peniciline, cefalosporine i/ili karbapeneme, može doći do križne reaktivnosti. Podaci dobiveni ispitivanjima na životinjama i ljudima pokazuju mali rizik od križne reaktivnosti između aztreonama i beta-laktamskih antibiotika. Aztreonam, kao monobaktamski antibiotik, samo je slabo imunogen. Kad se Cayston primjenjuje u bolesnika koji su već imali alergije na beta-laktamske antibiotike, savjetuje se oprez.

Sljedeće rijetke i teške nuspojave prijavljene su nakon parenteralne primjene drugih lijekova koji sadrže aztreonam: toksična epidermalna nekroliza, anafilaksija, purpura, multiformni eritem, eksfolijativni dermatitis, urtikarija, petehije, svrbež, dijaforeza.

Bronhospazam

Bronhospazam (akutno smanjenje FEV1 za ≥ 15%) je komplikacija povezana s terapijom koja se primjenjuje atomizatorom. Bronhospazam je prijavljen nakon primjene Caystona (vidjeti dio 4.8). Prije svake doze Caystona bolesnici trebaju uzeti bronhodilatator. Ako se posumnja da je bronhospazam dio alergijske reakcije, potrebno je poduzeti odgovarajuće mjere (vidjeti prethodni odlomak “Alergijske reakcije”).

Hemoptiza

Udisanje atomizirane otopine može potaknuti refleks kašlja. Primjena Caystona u pedijatrijskih CF bolesnika povezana je s hemoptizom tijekom ciklusa liječenja te bi mogla pogoršati osnovnu bolest. Cayston u CF bolesnika s aktivnom hemoptizom smije se primijeniti samo ako se smatra da koristi liječenja nadmašuju rizike od poticanja daljnjeg krvarenja.

Ostale mjere opreza

Djelotvornost Caystona nije utvrđena u bolesnika u kojih je FEV1 bio >75% predviđene vrijednosti. Bolesnici u kojih je u iskašljaju tijekom prethodne 2 godine izolirana Burkholderia cepacia bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja.

Aztreonam za injekciju ne smije se primjenjivati pomoću atomizatora Altera ili drugih atomizatora. Aztreonam za injekciju nije formuliran za inhalaciju i sadrži arginin, što je tvar koja dokazano uzrokuje upalu pluća.

Rezistencija na aztreonam, druge antibiotike i mikroorganizmi prouzročeni liječenjem

Razvoj P. aeruginosa rezistentne na antibiotik i razvoj superinfekcija drugim patogenima predstavlja moguće rizike povezane s antibiotskom terapijom. Razvoj rezistencije tijekom terapije inhaliranim aztreonamom može ograničiti mogućnosti liječenja tijekom akutnih egzacerbacija. Smanjenje osjetljivosti P. aeruginosa na aztreonam i druge beta-laktamske antibiotike primijećena je u kliničkim ispitivanjima Caystona. U 24-tjednom aktivno kontroliranom kliničkom ispitivanju Caystona povećanja su primijećena u MIK90 za sve izolate P. aeruginosa kao i u postotcima bolesnika s

P. aeruginosa rezistentnim (MIK iznad granice osjetljivost pri parenteralnoj primjeni) na aztreonam iz najmanje jednog do svih 6 testiranih beta-laktamskih antibiotika (vidjeti dio 5.1). No, smanjena osjetljivost P. aeruginosa nije bila prediktivna za kliničku djelotvornost Caystona tijekom kliničkog ispitivanja. Nakon liječenja Caystonom u bolesnika s bakterijom P. aeruginosa rezistentnom na više lijekova primijećena su poboljšanja dišnih simptoma i plućne funkcije. Pojava rezistencije

P. aeruginosa na aztreonam ili druge beta-laktamske antibiotike kod parenteralne primjene može imati potencijalne posljedice na liječenje akutnih plućnih egzacerbacija sistemskim antibioticima.

Povećana prevalencija Staphylococcus aureus rezistentnog na meticilin (MRSA), na meticilin osjetljivog S. aureus (MSSA) te vrste Aspergillus i Candida primijećene su tijekom vremena u bolesnika liječenih s nekoliko kura Caystona. Povezanost između ustrajne izolacije MRSA-e i lošijeg kliničkog ishoda zabilježena je u literaturi. Tijekom kliničkih ispitivanja Caystona izolacija MRSA-e nije rezultirala pogoršanjem plućne funkcije.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija. Međutim, nisu pronađeni dokazi o bilo kakvim interakcijama lijekova s aztreonamom u kliničkim ispitivanjima u kojima se Cayston uzimao istovremeno s bronhodilatatorima, dornaza alfom, enzimima gušterače, azitromicinom, tobramicinom, steroidima za peroralnu primjenu (u dozi manjoj od 10 mg na dan ili 20 mg svaki drugi dan) i inhalacijskim steroidima.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni aztreonama u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju (vidjeti dio 5.3).

Sistemske koncentracije aztreonama nakon inhalacije Caystona male su u usporedbi s onima nakon standardne doze aztreonama za injekciju (približno 1% koncentracije koja se postiže dozom od 500 mg aztreonama za injekciju).

Cayston se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje aztreonamom.

Dojenje

Nakon primjene aztreonama za injekciju aztreonam se izlučuje u majčino mlijeko u vrlo malim koncentracijama. Sistemska koncentracija aztreonama nakon inhaliranja Caystona približno je 1% koncentracije koja se postiže standardnom dozom aztreonama za injekciju. Zbog toga, kao i zbog niske peroralne apsorpcije, izloženost dojenčadi aztreonamu do koje dolazi jer im majke primaju

Cayston vjerojatno je iznimno mala.

Cayston se može primjenjivati tijekom dojenja.

Plodnost

Neklinički podaci vezani uz plodnost ne ukazuju ni na kakve štetne učinke aztreonama za injekciju.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Cayston ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Procjena nuspojava temelji se na iskustvu iz četiri klinička ispitivanja faze 3 koja su uključivala CF bolesnike s kroničnom infekcijom P. aeruginosa i spontane prijave nakon stavljanja lijeka u promet. U dvama placebom kontroliranim ispitivanjima faze 3 u kojima su bolesnici tijekom 28 dana primali Cayston najčešće nuspojave Caystona bile su kašalj (58%), kongestija nosa (18%), piskanje pri disanju (15%), bol u ždrijelu i grkljanu (13,0%), pireksija (12%) i dispneja (10%).

Akutno smanjenje FEV1 za ≥ 15% komplikacija je povezana s terapijama koje se primjenjuju atomizatorom, uključujući Cayston (vidjeti dio 4.4).

Tablični sažetak nuspojava

Nuspojave koje se smatraju barem moguće povezanima s liječenjem u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet navedene su u nastavku prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti.

Učestalosti su definirane na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10) i manje često

(≥ 1/1000 i < 1/100).

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja:

Vrlo često: kašalj, kongestija nosa, piskanje pri disanju, bol u ždrijelu i grkljanu, dispneja

Često:bronhospazam1, osjećaj nelagode u prsištu, rinoreja, hemoptiza1

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

Često:osip1

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva:

Često:

artralgija

Manje često:

oticanje zglobova

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene:

Vrlo često:

pireksija

Pretrage:

Često:smanjenje rezultata testiranja funkcije pluća1

1 Vidjeti dio c. Opis odabranih nuspojava

Opis odabranih nuspojava

Bronhospazam

Terapije koje se primjenjuju atomizatorom, uključujući Cayston, mogu biti povezane s bronhospazmom (akutnim smanjenjem FEV1 za ≥ 15%). Pogledajte dio 4.4.

Hemoptiza

Udisanje atomizirane otopine može potaknuti refleks kašlja koji može pogoršati osnovnu bolest (vidjeti dio 4.4).

Alergijske reakcije

Uz primjenu Caystona zabilježen je osip, koji može ukazivati na alergijsku reakciju na aztreonam (vidjeti dio 4.4).

Smanjenje rezultata testiranja funkcije pluća

Smanjenje rezultata testiranja funkcije pluća zabilježeno je s primjenom Caystona, ali nije povezano s održanim padom FEV1 (vidjeti dio 5.1).

Sljedeće rijetke i teške nuspojave prijavljene su nakon parenteralne primjene drugih lijekova koji sadrže aztreonam: toksična epidermalna nekroliza, anafilaksija, purpura, multiformni eritem, eksfolijativni dermatitis, urtikarija, petehije, svrbež, dijaforeza.

Pedijatrijska populacija

Ukupno 137 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do 17 godina s kroničnom infekcijom P. aeruginosa i predviđenim FEV1 ≤ 75% primili su Cayston u kliničkim ispitivanjima faze 2 i faze 3 (od 6 do

12 godina, n = 35; od 13 do 17 godina, n = 102).

Pireksija je primijećena s većom stopom incidencije u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do 17 godina u usporedbi s odraslima.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nuspojave specifično povezane s predoziranjem Caystonom nisu utvrđene. Budući da je koncentracija aztreonama u plazmi nakon primjene Caystona (75 mg) približno 0,6 µg/ml nasuprot razine u serumu od 54 µg/ml nakon primjene aztreonama za injekciju (500 mg), ne očekuje se da će predoziranje aztreonamom narušiti sigurnost njegove primjene.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antibakterijski lijekovi za sustavnu primjenu, drugi beta-laktamski antibakterijski lijekovi, ATK oznaka: J01DF01

Mehanizam djelovanja

Aztreonam in vitro pokazuje djelovanje protiv gram-negativnih aerobnih patogena, uključujući

P. aeruginosa. Aztreonam se veže za proteine osjetljivih bakterija koje vežu penicilin, što dovodi do inhibicije sinteze bakterijske stanične stijenke , a zatim i do filamentacije i lize stanice.

Mehanizam razvoja rezistencije

Gubitak osjetljivosti P. aeruginosa na aztreonam u bolesnika s CF-om događa se ili putem odabira sojeva s mutacijama lociranim na kromosomu ili, rijetko, preuzimanjem gena posredovanjem plazmida/integrona.

Poznati mehanizmi razvoja rezistencije na aztreonam posredovani mutacijom kromosomskih gena obuhvaćaju: hiperekspresiju AmpC beta-laktamaze klase C i prilagodbu efluksne pumpe MexAB-OprM naviše. Poznati mehanizam razvoja rezistencije na aztreonam posredovan preuzimanjem gena uključuje stjecanje beta-laktamaza proširenog spektra (ESBL – od engl. extended spectrum beta-lactamase) koje hidroliziraju četveročlani prsten aztreonama koji sadrži dušik.

ESBL klase A, B i D beta-laktamaza mogu djelovati protiv aztreonama. Beta-laktamaze klase A za koje je zabilježeno da hidroliziraju aztreonam obuhvaćaju vrstu VEB (prvenstveno u Jugoistočnoj

Aziji), vrstu PER (u Turskoj) te vrste GES i IBC (u Francuskoj, Grčkoj i Južnoj Africi). Postoje rijetka izvješća o mikroorganizmima s metalo-beta-laktamazama (MBL) klase B koji su rezistentni na aztreonam, VIM-5 (K. pneumoniae i P. aeruginosa – u Turskoj), VIM-6 (P. putida – u Singapuru) i VIM-7 (P. aeruginosa – u Sjedinjenim Američkim Državama), međutim, moguće je da ti organizmi izražavaju višestruke mehanizme rezistencije, pa MBL tako nije odgovoran za primijećenu rezistenciju na aztreonam. Postoje rijetka izvješća o beta-laktamazama klase D u kliničkim izolatima

P. aeruginosa, OXA-11 (u Turskoj) i OXA-45 (u Sjedinjenim Američkim Državama), koje hidroliziraju aztreonam.

Mikrobiologija

Jedan uzorak iskašljaja bolesnika s CF-om može sadržavati više izolata P. aeruginosa, a svaki od njih može imati različitu razinu osjetljivosti na aztreonam in vitro. Za praćenje osjetljivosti P. aeruginosa izolirane u bolesnika s CF-om mogu poslužiti postupci in vitro ispitivanja osjetljivosti na antimikrobne lijekove koji se koriste kod parenteralne terapije aztreonamom.

U placebom kontroliranim ispitivanjima faze 3 Caystona lokalne koncentracije aztreonama općenito su premašivale vrijednosti minimalne inhibitorne koncentracije (MIK-a) aztreonama za bakteriju P. aeruginosa neovisno o razini njezine osjetljivosti.

Dvadesetosmodnevna terapija s do devet kura Caystona u dozi od 75 mg 3 puta na dan dovela je do klinički važnih poboljšanja dišnih simptoma, plućne funkcije i gustoće CFU P. aeruginosa u

iskašljaju: nije bilo porasta u MIK50 (± 2 promjene u razrijeđenosti) za P. aeruginosa, dok se MIK90 povećala na četverostruku vrijednost početne MIK. U 24-tjednom aktivno kontroliranom ispitivanju Caystona nije bilo porasta u MIK50 P. aeruginosa (± 2 promjene u razrijeđenosti) dok se MIK90 povećala na četverostruku vrijednost početne MIK. Na kraju ispitivanja postotak bolesnika s MIK aztreonamom za P. aeruginosa iznad granice osjetljivosti utvrđene kod intravenske primjene aztreonama (8 µg/ml) povećao se s 34% na početku na 49%, a postotak bolesnika s P. aeruginosa rezistentnih na barem jedan beta-laktamski antibiotik povećao se s 56% na početku na 67%, a postotak bolesnika s P. aeruginosa rezistentnih na svih 6 testiranih beta-laktamskih antibiotika povećao se s 13% na početku na 18%. Postoji rizik da bi izolati P. aeruginosa mogli razviti rezistenciju na aztreonam ili druge beta-laktamske antibiotike u bolesnika liječenih Caystonom. Pojava rezistencije P. aeruginosa na aztreonam i druge beta-laktamske antibiotike kod parenteralne primjene može imati posljedice na liječenje akutnih plućnih egzacerbacija sa sistemskim antibioticima. No, slična poboljšanja plućne funkcije primijećena su nakon liječenja Caystonom u bolesnika s izolatima

P. aeruginose osjetljive ili rezistentne na aztreonam.

Tijekom ispitivanja terapije Caystonom primijenjene u najviše devet 28-dnevnih kura nisu primijećena nikakva klinički značajna povećanja izolacije drugih gram negativnih respiratornih patogenih bakterija

(vrste Burkholderia, Stenotrophomonas maltophilia te vrste Alcaligenes) prouzročena liječenjem.

Tijekom 6-mjesečne randomizirane faze ispitivanja GS-US-205-0110, izolacija MSSA-e i MRSA-e prouzročenih liječenjem, primijećena je više kod bolesnika liječenih aztreonamom nego s otopinom tobramicina za atomizator (TNS-om, Tobramycin Nebuliser Solution). Većina izolacija prouzročenih liječenjem bila je povremena. Trajne izolacije prouzročene liječenjem (definirane kao odsutne prilikom probira/na početku, a potom prisutne u 3 ili više uzastopnih posjeta nakon toga) MSSA-e pojavile su se u 6% bolesnika liječenih aztreonamom u usporedbi s 3% bolesnika liječenih TNS-om. Povremene izolacije MRSA-e prouzročene liječenjem pojavile su se u 7% bolesnika liječenih aztreonamom u usporedbi s 1% bolesnika liječenih TNS-om, a trajne izolacije MRSA-e prouzročene liječenjem pojavile su se u 3% bolesnika liječenih aztreonamom u usporedbi s bolesnicima koji nisu primali TNS. Povezanost između trajne izolacije MRSA i ozbiljnijih bolesti te povećane smrtnosti zabilježena je u literaturi. Tijekom kliničkih ispitivanja Caystona, izolacija MRSA-e nije uzrokovala pogoršanje plućne funkcije.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Cayston je uspoređen s TNS-om tijekom tri 28 dnevne kure liječenja u randomizirnom, aktivno kontroliranom, multicentričnom liječenju (GS-US-205-0110). Bolesnici koji su sudjelovali u ovom ispitivanju u Europi, a koji su dovršili najmanje jednu kuru Caystona ili TNS-a tijekom randomizirane faze imali su mogućnost naknadnog primanja tri 28-dnevne kure Caystona u otvorenoj fazi nastavka liječenja. Kriteriji pristupanja uključivali su CF, FEV1 ≤ 75% predviđenog, stabilnu plućnu bolest, pozitivnu kulturu iskašljaja na P. aeruginosa u nedavnom testiranju te prethodno liječenje s aerosoliziranim antibioticima bez dokaza nepodnošenja lijeka.

Liječenje Caystonom u trajanju od 28 dana (jedna kura) procijenilo se u dvama randomiziranim, dvostruko slijepim, multicentričnim, placebom kontroliranim ispitivanjima (CP-AI-005 i CP-AI-007). Bolesnici koji su sudjelovali u tim ispitivanjima naknadno su mogli primiti više kura Caystona u otvorenom ispitivanju nastavka liječenja (CP-AI-006). Kriteriji pristupanja uključivali su CF, predviđeni FEV1 između 25% i 75% na početku ispitivanja i kroničnu infekciju pluća s P. aeruginosa.

Ukupno je 539 bolesnika (78% odraslih) bilo liječeno u ovim ispitivanjima. Ispitivanja su provedena uporabom atomizatora Altera za primjenu Caystona.

GS-US-205-0110

U ispitivanju GS-US-205-0110, 268 bolesnika s CF-om i kroničnom infekcijom pluća s P. aeruginosa bili su randomizirani te su primali Cayston (n = 136) ili TNS (n = 132). Pedeset i devet pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do 17 godina bili su uključeni u ispitivanje. Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1 kako bi primili aztreonam (75 mg) inhalacijskim putem tri puta dnevno ili TNS (300 mg) primijenjen 2 puta dnevno. Liječenja su primijenjena tijekom tri ciklusa od 28 dana terapije nakon

čega slijedi 28 dana bez terapije. Koprimarni ishodi bili su neinferiornost Caystona u odnosu na TNS u relativnoj promjeni u odnosu na početak do 28. dana u predviđenoj vrijednosti FEV1% te superiornost Caystona u odnosu na TNS u aktualnoj promjeni u odnosu na početak u predviđenoj vrijednosti FEV1% tijekom tri kure liječenja (prosjek aktualne promjene predviđenog FEV1% primijećenog na kraju svake kure liječenja).

Prilagođena prosječna promjena u postocima u odnosu na početak do 28. dana u predviđenom FEV1% iznosila je 8,35 i 0,55 u skupinama koje su primale Cayston odnosno TNS (razlika u liječenju: 7,80; p = 0,0001; 95% intervala pouzdanosti:3,86; 11,73). Prilagođena prosječna aktualna promjena u odnosu na početak u predviđenoj vrijednosti FEV1% kroz tri kure liječenja iznosila je 2,05 odnosno

-0,66 u skupinama koje su primale Cayston odnosno TNS (razlika u liječenju: 2,70; p= 0,0023; 95% intervala pouzdanosti: 0,98; 4,43). Bolesnicima liječenim aztreonamom trebalo je više vremena da osjete potrebu za intravenskim antipseudomonalnim antibioticima za liječenje događaja u dišnom sustavu u usporedbi s bolesnicima koji su liječeni TNS-om (p = 0,0025). Kaplan-Meierove procjene za stopu ovih događaja u 24. tjednu iznosile su 36% kod bolesnika liječenih aztreonamom te 54% kod bolesnika liječenih TNS-om. Pored toga, bolesnici liječeni aztreonamom imali su nižu stopu hospitalizacija zbog problema s dišnim sustavom (40 nasuprot 58, p = 0,044) te manje problema s dišnim sustavom koji su zahtijevali primjenu intravenskih ili inhalacijskih antipseudomonalnih antibiotika (84 nasuprot 121, p = 0,004) u odnosu na bolesnike liječene TNS-om. Bolesnici liječeni aztreonamom također su iskazali veća prosječna poboljšanja u rezultatima CFQ-R dišnih simptoma u usporedbi s bolesnicima liječenim TNS-om tijekom 3 kure liječenja (6,30 nasuprot 2,17, p = 0,019).

U ograničenim podskupinama bolesnika koji su primali inhalirani tobramicin tijekom manje od 84 dana u prethodnih 12 mjeseci (n = 40), poboljšanja plućne funkcije u 28. danu te tijekom tri 28-

dnevne kure liječenja bila su brojčano manja kod bolesnika liječenih aztreonamom nego kod bolesnika liječenih TNS-om.

CP-AI-007

Ispitivanje CP-AI-007 provedeno je u 164 (uglavnom) odrasla i pedijatrijska bolesnika randomizirana u omjeru 1:1 radi usporedbe Caystona u dozi od 75 mg (80 bolesnika) i placeba (84 bolesnika) primijenjenih 3 puta na dan tijekom 28 dana (jedna kura). Bolesnici nisu smjeli uzimati antipseudomonalne antibiotike u trajanju od najmanje 28 dana prije liječenja ispitivanim lijekom.

U razdoblju između početka i 28. dana u bolesnika liječenih jednom kurom Caystona plućna funkcija i dišni simptomi značajno su se poboljšali.

CP-AI-005

Ispitivanje CP-AI-005 provedeno je u 246 (uglavnom) odrasla i pedijatrijska bolesnika. Svi su bolesnici liječeni otopinom tobramicina za atomizator (TNS-om, Tobramycin Nebuliser Solution) u dozi od 300 mg 2 puta na dan tijekom četiri tjedna neposredno prije primanja Caystona ili placeba u dozi od 2 ili 3 puta na dan tijekom 28 dana. Bolesnici su nastavili primati osnovne lijekove, uključujući makrolidne antibiotike. Bolesnici su randomizirani u omjeru 2:2:1:1 u skupine liječene aztreonamom u dozi od 75 mg 2 ili 3 puta na dan, odnosno placebom istog volumena 2 ili 3 puta na dan tijekom 28 dana koji su uslijedili neposredno nakon 28-dnevne uvodne kure TNS-om otvorenog tipa.

Na 28. dan terapija aztreonamom dovela je do značajnih poboljšanja plućne funkcije i dišnih simptoma u 66 bolesnika liječenih jednom kurom Caystona u dozi od 75 mg 3 puta na dan.

CP-AI-006

CP-AI-006 je bilo otvoreno ispitivanje nastavka liječenja nakon ispitivanja CP-AI-005 i CP-AI-007 kojim se procjenjivala sigurnost ponavljane izloženosti aztreonamu i učinak na ishode povezane s bolešću tijekom više 28-dnevnih kura. Bolesnici su primali Cayston jednako često (2 ili 3 puta na dan) kao što su primali Cayston ili placebo u randomiziranim ispitivanjima. Bolesnici su nastavili primati

osnovne lijekove, a kad god je to bilo indicirano, egzacerbacije su liječene dodatnim antibioticima u većine bolesnika. Nakon svake 28-dnevne kure Caystonom slijedilo je razdoblje prekida uzimanja lijeka u trajanju od 28 dana. Tijekom devet 28-dnevnih kura liječenja, mjerenja plućne funkcije (FEV1), bodovi na CFQ-R ljestvici za dišne simptome i gustoća P. aeruginosa u iskašljaju pokazivali su trend poboljšanja dok su bolesnici uzimali terapiju u usporedbi s razdobljem kada nisu uzimali terapiju. Međutim, kako samo ispitivanje i istovremeno uzimanje drugih lijekova nisu bili kontrolirani, nije moguće izvesti nikakav zaključak o održivosti primijećene kratkoročne koristi tijekom dodatnih kura liječenja.

Pedijatrijska populacija

Ukupno 137 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do 17 godina s kroničnom infekcijom P. aeruginosa i predviđenom vrijednosti FEV1 ≤ 75% primili su Cayston u fazi 2 i fazi 3 kliničkog ispitivanja. Pedijatrijski bolesnici imali su klinička poboljšanja s aztreonamom kako je to određeno povećanjem u

FEV1, poboljšanjem na bodovnoj ljestvici CFQ-R dišnih simptoma te padom gustoće P. aeruginosa u iskašljaju. Cayston je indiciran za uporabu kod pedijatrijskih bolesnika od 6 godina pa nadalje s ponavljanim ciklusima od 28 dana terapije nakon čega slijedi 28 dana bez uzimanja lijeka Cayston na temelju gore navedenog kliničkog iskustva.

U otvorenom ispitivanju faze 2 (GS-US-205-0162), 105 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 mjeseca do < 18 godina (24 bolesnika u dobi od 3 mjeseca do < 2 godine; 25 bolesnika u dobi od 2 do

< 6 godina; 56 bolesnika u dobi od 6 do < 18 godina) s CF i dokumentiranom početnom/novonastalom infekcijom/kolonizacijom P. aeruginosa primalo je Cayston 3 puta na dan tijekom jedne kure od

28 dana.

Od 101 bolesnika, od kojih su svi imali pozitivne kulture na P. aeruginosa unutar 30 dana od uključenja u ispitivanje (od kojih 56 (55,4%) bolesnika na početku nije imalo P. aeruginosa) i koji su završili 28-dnevnu kuru, 89,1% (n=90) više nije imalo P. aeruginosa na kraju liječenja (28. dan), a 75,2% (n=76) više nije imalo P. aeruginosa 1 mjesec nakon završetka liječenja (56. dan). 6 mjeseci nakon završetka liječenja moglo se procijeniti ukupno 79 bolesnika koji su završili 28-dnevnu kuru i koji nisu dodatno primali antipseudomonalni antibiotik tijekom razdoblja liječenja; 58,2% (n=46) tih bolesnika nije imalo P. aeruginosa tijekom cijelog tog razdoblja.

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja Caystona u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije bolesnika s cističnom fibrozom i plućnom infekcijom/kolonizacijom Pseudomonas aeruginosa (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Koncentracije u iskašljaju

Koncentracije aztreonama u iskašljaju pojedinih bolesnika pokazale su znatnu varijabilnost. U kombiniranim placebom kontroliranim ispitivanjima faze 3 srednja vrijednost koncentracije u iskašljaju 195 bolesnika s CF-om deset minuta nakon jednokratne doze od 75 mg inhaliranog aztreonama na dane 0., 14. i 28. iznosile su 726 µg/g, 711 µg/g i 715 µg/g, što ne ukazuje ni na kakvu povećanu akumulaciju aztreonama nakon ponavljanog doziranja.

Koncentracije u plazmi

Koncentracije aztreonama u plazmi pojedinih bolesnika pokazale su znatnu varijabilnost.

Srednja vrijednost razine u plazmi bolesnika s CF-om jedan sat nakon jednokratne doze od 75 mg inhaliranog aztreonama (približno u vrijeme vršne koncentracije u plazmi) iznosila je 0,59 µg/ml. Srednja vrijednost vršnih razina u plazmi na dane 0., 14. i 28. kure inhaliranog aztreonama u dozi od

75 mg 3 puta na dan iznosile su 0,55 µg/ml, 0,67 µg/ml i 0,65 µg/ml, što ne ukazuje ni na kakvu sistemsku akumulaciju aztreonama kod doziranja 3 puta na dan. Suprotno tome, koncentracija aztreonama u serumu nakon primjene aztreonama za injekciju (u dozi od 500 mg) iznosi približno 54 µg/ml.

Koncentracije aztreonama u plazmi u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 mjeseca do < 6 godina usporedive su s onima opaženima u djece u dobi > 6 godina, adolescenata i odraslih.

Distribucija

Kod klinički važnih koncentracija u plazmi približno je 77% aztreonama vezano za proteine plazme.

Metabolizam

Aztreonam ne podliježe opsežnom metabolizmu. Glavni metabolit (SQ26992) je inaktivan te se stvara otvaranjem beta-laktamskog prstena uslijed hidrolize. Podaci o izlučenim spojevima ukazuju da se otprilike 10% doze izluči u obliku ovog metabolita.

Eliminacija

Poluvrijeme eliminacije aztreonama iz seruma iznosi približno 2,1 sat za primjenu inhalacijom, što je slično zabilježenom poluvremenu aztreonama za injekciju. Približno 10% ukupne doze inhaliranog aztreonama izlučuje se u urinu kao nepromijenjeni lijek u usporedbi s 60 do 65% nakon intravenske primjene aztreonama za injekciju. Sistemski apsorbiran aztreonam eliminira se podjednako aktivnim tubularnim izlučivanjem i glomerularnom filtracijom.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Dob i spol

Dob i spol nemaju nikakav klinički važan utjecaj na farmakokinetička svojstva aztreonama.

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega ili jetre nisu provedena ispitivanja farmakokinetičkih svojstava.

Farmakokinetička svojstva aztreonama za injekciju

Vršne razine aztreonama postižu se otprilike jedan sat nakon intramuskularne primjene. Koncentracije u serumu usporedive su jedan sat (1,5 sati nakon početka intravenske infuzije) nakon davanja identičnih pojedinačnih intramuskularnih ili intravenskih doza, a poslije toga krivulje koncentracije u serumu imaju sličan nagib. Poluvrijeme aztreonama u serumu u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega prosječno je iznosilo 1,7 sati neovisno o dozi i putu primjene. U zdravih bolesnika 60%-70% jedne intramuskularne ili intravenske doze otkriveno je u urinu nakon 8 sati, a izlučivanje urinom bilo je dovršeno za 12 sati.

Pedijatrijska populacija

Placebo kontrolirana ispitivanja faze 2 i faze 3 u svrhu registracije lijeka omogućile su usporedbu plazmatskih koncentracija jedan sat nakon doze Caystona po dobi (od 6 do 12 godina, od 13 do 17 godina te kod bolesnika starijih od 18 godina). Podaci iz ovih ispitivanja otkrili su minimalne razlike u prosječnim plazmatskim koncentracijama aztreonama između dobnih skupina u bolesnika koji primaju Cayston tri puta dnevno.

Udruženi podaci o koncentracijama u iskašljaju iz ispitivanja faze 2 i 3 u svrhu registracije lijeka otkrili su određene dokaze nižih koncentracija lijeka u iskašljaju u bolesnika dobi od 13 do 17 godina

nakon jedne doze Caystona 3 puta dnevno. No, sve prosječne vrijednosti koncentracije u iskašljaju bile su povezane s relativno velikim standardnim odstupanjima.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Toksikološko ispitivanje inhalacije u štakora tijekom 104 tjedna radi procjene kancerogenosti aztreonama u sve većim dozama nije pokazalo nikakvo povećanje broja zloćudnih tumora povezano s lijekom.

Ispitivanja genotoksičnosti aztreonama (test kromosomske aberacije i mutacije limfoma u miševa) bila su negativna.

Ispitivanja utjecaja na plodnost te teratološka, perinatalna i postnatalna ispitivanja aztreonama za intravensku injekciju provedena su na štakorima u dnevnim dozama do 750 mg/kg bez štetnih učinaka. Među potomstvom štakora koji su primali najvišu dozu stopa preživljenja tijekom razdoblja laktacije bila je malo snižena.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Prašak

L-lizin

Otapalo

natrijev klorid voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

Bočica s praškom: 4 godine.

Otapalo: 3 godine.

Preporučuje se primijeniti Cayston odmah nakon rekonstitucije. Ako se ne primijeni odmah, rekonstituirana otopina mora se čuvati na temperaturi između 2°C - 8°C i primijeniti u roku od 8 sati. Vrijeme i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Bočica s praškom i ampula s otapalom: Čuvati u hladnjaku (2°C - 8°C). Može se čuvati izvan hladnjaka, ali na temperaturi ispod 25°C do 28 dana.

Uvjete čuvanja rekonstituiranog lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Bočica s praškom: bočica od stakla smeđe boje tipa I sa silikoniziranim sivim gumenim čepom i aluminijskim zatvaračem s plavim poklopcem ili bez njega.

Otapalo: ampula od polietilena male gustoće volumena 1 ml.

Svako pakiranje Caystona za 28-dnevnu primjenu sadrži 84 bočice liofiliziranog aztreonama i 88 ampula s otapalom. Četiri dodatne ampule s otapalom isporučuju se za slučaj prolijevanja.

Dostupna su pakiranja sljedećih veličina:

pakiranje Caystona za 28-dnevnu primjenu

pakiranje koje sadrži jedno pakiranje Caystona za 28-dnevnu primjenu te jedan ručni atomizator Altera

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Rekonstitucija

Cayston se smije rekonstituirati samo pomoću priloženog otapala. Nakon rekonstitucije Cayston je bistra, bezbojna do blago obojena otopina.

Preporučuje se primijeniti Cayston odmah nakon rekonstitucije pomoću otapala. Cayston se ne smije rekonstituirati dok doza nije spremna za primjenu. Jedna staklena bočica koja sadrži Cayston otvara se tako da se najprije pokida i podigne plavi zatvarač ili podigne metalni jezičac, zatim se opreznim povlačenjem jezičca skida metalni prsten (po potrebi se za njegovo skidanje mogu koristiti pinceta ili mala kliješta), a potom se skida sivi gumeni čep. U staklenu se bočicu istisne tekućina iz jedne ampule s otapalom. Bočica se potom lagano okreće dok se sadržaj potpuno ne otopi. Rekonstituirani Cayston potom se ulijeva u ručni atomizator Altera da bi se primijenila doza.

Cayston se primjenjuje inhalacijom tijekom 2 do 3 minute pomoću specifičnog ručnog atomizatora Altera za Cayston i glave za aerosol Altera priključenih na kontrolnu jedinicu eBase Controller ili kontrolnu jedinicu eFlow rapid. Cayston se ne smije primjenjivati ni s kojom drugom ručnom napravom ili glavom za aerosol. Cayston se u ručnom atomizatoru Altera ne smije miješati ni s kojim drugim lijekom. U ručni atomizator Altera nemojte stavljati nikakve druge lijekove.

Cayston nemojte rekonstituirati ni miješati ni s kojim drugim otapalom, odnosno lijekom. Nemojte rekonstituirati više doza odjednom. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Gilead Sciences International Ltd

Granta Park

Abington

Cambridge

CB21 6GT

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/09/543/001

EU/1/09/543/002

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 21. rujna 2009.

Datum posljednje obnove:

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept