Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

CellCept (mycophenolate mofetil) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L04AA06

Updated on site: 05-Oct-2017

Naziv lijekaCellCept
ATK šifraL04AA06
Tvarmycophenolate mofetil
ProizvođačRoche Registration Ltd.

1.NAZIV LIJEKA

CellCept 250 mg kapsule.

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna kapsula sadrži 250 mg mofetilmikofenolata.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Kapsule, tvrde.

CellCept kapsule: duguljasta, plavosmeđa kapsula s crnim natpisom "CellCept 250" na kapici kapsule i imenom „Roche“ na tijelu kapsule.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

CellCept je indiciran u kombinaciji s ciklosporinom i kortikosteroidima za profilaksu akutnog odbacivanja presatka u primatelja alogenog bubrežnog, srčanog ili jetrenog presatka.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom CellCept smiju započeti i voditi liječnici specijalisti odgovarajuće kvalificirani u području transplantacijske medicine.

Doziranje

Primjena kod presađivanja bubrega

Odrasli

CellCept kapsule moraju se uzeti unutar 72 sata nakon presađivanja. Preporučena doza za bolesnike s presađenim bubregom iznosi 1 g dvaput dnevno (dnevna doza od 2 g).

Pedijatrijska populacija u dobi od 2 do 18 godina

Preporučena doza mofetilmikofenolata iznosi 600 mg/m2, primijenjena peroralno dvaput dnevno (najviše 2 g dnevno). CellCept kapsule smiju se propisivati samo bolesnicima tjelesne površine od najmanje 1,25 m2. Bolesnicima tjelesne površine od 1,25 do 1,5 m2 mogu se propisivati CellCept kapsule u dozi od 750 mg dvaput dnevno (dnevna doza od 1,5 g). Bolesnicima tjelesne površine veće od 1,5 m2 mogu se propisivati CellCept kapsule u dozi od 1 g dvaput dnevno (dnevna doza od 2 g). Budući da su neke nuspojave u ovoj dobnoj skupini (vidjeti dio 4.8) češće nego u odraslih, možda će biti potrebno privremeno smanjiti dozu ili prekinuti liječenje, za što treba uzeti u obzir relevantne kliničke faktore, uključujući težinu reakcije.

Pedijatrijska populacija u dobi od < 2 godine

Postoje ograničeni podaci o sigurnosti i djelotvornosti u djece mlađe od 2 godine. Ti podaci nisu dovoljni da bi se dale preporuke o dozi, pa se primjena u ovoj dobnoj skupini ne preporučuje.

Primjena kod presađivanja srca

Odrasli

CellCept kapsule moraju se primijeniti unutar 5 dana nakon presađivanja. Preporučena doza za bolesnike s presađenim srcem iznosi 1,5 g dvaput dnevno (dnevna doza od 3 g).

Pedijatrijska populacija

Nisu dostupni podaci za pedijatrijske bolesnike s presađenim srcem.

Primjena kod presađivanja jetre

Odrasli

Intravenski oblik lijeka CellCept mora se primjenjivati prva 4 dana nakon presađivanja jetre, a s primjenom CellCept kapsula treba započeti čim to dozvoljava bolesnikovo stanje. Preporučena oralna doza za bolesnike s presađenom jetrom iznosi 1,5 g dvaput dnevno (dnevna doza od 3 g).

Pedijatrijska populacija

Nisu dostupni podaci za pedijatrijske bolesnike s presađenom jetrom.

Primjena u posebnim populacijama

Starije osobe

Za starije se osobe preporučuje doza od 1 g dvaput dnevno ako im je presađen bubreg te 1,5 g dvaput dnevno ako im je presađeno srce ili jetra.

Oštećenje bubrega

Kod bolesnika s presađenim bubregom i teškim kroničnim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije < 25 ml/min/1,73 m2) izvan neposrednog postoperativnog razdoblja, moraju se izbjegavati doze veće od 1 g primijenjene dvaput dnevno. Takve bolesnike potrebno je pažljivo nadzirati. Kod bolesnika kod kojih nakon presađivanja dolazi do odgođene funkcije presađenog bubrega nisu potrebne prilagodbe terapijske doze (vidjeti dio 5.2). Za bolesnike s presađenim srcem ili jetrom i teškim kroničnim oštećenjem funkcije bubrega podaci nisu dostupni.

Teško oštećenje jetre

Nisu potrebne prilagodbe terapijske doze kod bolesnika s presađenim bubregom i teškom bolešću jetrenog parenhima. Nisu dostupni podaci za bolesnike s presađenim srcem i teškom bolešću jetrenog parenhima.

Liječenje tijekom epizoda odbacivanja

Mikofenolatna kiselina (engl. mycophenolic acid, MPA) je aktivni metabolit mofetilmikofenolata. Odbacivanje presađenog bubrega ne dovodi do promjena u farmakokinetici MPA pa nije potrebno smanjiti dozu ni prekinuti primjenu lijeka CellCept. Ne postoji osnova za promjenu terapijske doze lijeka CellCept nakon odbacivanja presađenog srca. Farmakokinetički podaci za slučaj odbacivanja presađene jetre nisu dostupni.

Način primjene

Peroralna primjena.

Mjere opreza koje treba poduzeti prije rukovanja lijekom ili njegove primjene

Budući da je mofetilmikofenolat pokazao teratogene učinke kod štakora i kunića, CellCept kapsule ne smiju se otvarati ni drobiti, kako bi se izbjeglo udisanje ili izravan kontakt kože ili sluznica s praškom sadržanim u CellCept kapsulama. Ako dođe do kontakta, treba temeljito oprati zahvaćeno područje vodom i sapunom, a oči isprati običnom vodom.

4.3Kontraindikacije

CellCept se ne smije davati bolesnicima s preosjetljivošću na mofetilmikofenolat, mikofenolatnu kiselinu ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Primijećene su reakcije preosjetljivosti na CellCept (vidjeti dio 4.8).

CellCept se ne smije davati ženama reproduktivne dobi koje ne koriste visoko učinkovite metode kontracepcije (vidjeti dio 4.6).

Liječenje lijekom CellCept ne smije se započeti kod žena reproduktivne dobi bez predočenja nalaza testa na trudnoću kako bi se isključila mogućnost nehotične primjene u trudnoći (vidjeti dio 4.6)

CellCept se ne smije koristiti u trudnoći, osim ako ne postoji prikladno alternativno liječenje kojim bi se spriječilo odbacivanje presatka (vidjeti dio 4.6).

Cellcept se ne smije davati dojiljama (vidjeti dio 4.6).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Novotvorine

Bolesnici koji primaju imunosupresivnu terapiju koja obuhvaća kombinaciju lijekova, uključujući CellCept, izloženi su povećanom riziku od nastajanja limfoma i drugih zloćudnih bolesti, osobito kože (vidjeti dio 4.8). Čini se da je rizik vezan uz intenzitet i trajanje imunosupresije, a ne uz primjenu nekog određenog lijeka. Da bi se umanjio rizik od karcinoma kože, potrebno je ograničiti izlaganje sunčevoj svjetlosti i UV zrakama nošenjem zaštitne odjeće i upotrebom kreme za zaštitu od sunca s visokim zaštitnim faktorom.

Infekcije

Bolesnici liječeni imunosupresivima, uključujući i CellCept, imaju povećani rizik za oportunističke infekcije (bakterijske, gljivične, virusne i protozoalne), infekcije koje mogu imati smrtni ishod i sepse (vidjeti dio 4.8). Takve infekcije uključuju reaktivaciju latentnih virusa, poput reaktivacije hepatitisa B ili hepatitisa C i infekcije uzrokovane polioma virusima (nefropatija povezana s BK virusom, progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) povezana s JC virusom). Prijavljeni su slučajevi hepatitisa kao posljedice reaktivacije hepatitisa B ili hepatitisa C u nositelja virusa liječenih imunosupresivima. Ove infekcije su često povezane s visokim ukupnim imunosupresivnim opterećenjem i mogu dovesti do ozbiljnih ili smrtonosnih stanja koje liječnik mora uzeti u obzir u diferencijalnoj dijagnostici imunosuprimiranih bolesnika koji imaju sve slabiju bubrežnu funkciju ili neurološke simptome.

Prijavljeni su slučajevi hipogamaglobulinemije povezani s rekurentnim infekcijama kod bolesnika koji su primali CellCept u kombinaciji s drugim imunosupresivima. U nekima od tih slučajeva zamjena lijeka CellCept drugim imunosupresivom rezultirala je vraćanjem razine serumskog IgG-a na normalu. Bolesnicima koji uzimaju CellCept i razviju rekurentne infekcije moraju se izmjeriti vrijednosti serumskih imunoglobulina. U slučajevima održane, klinički relevantne hipogamaglobulinemije, moraju se razmotriti odgovarajuće kliničke radnje uzimajući u obzir potentne citostatičke učinke koje mikofenolatna kiselina ima na T- i B-limfocite.

Objavljeni su izvještaji o bronhiektazijama u odraslih i djece koji su primili CellCept u kombinaciji s drugim imunosupresivima. U nekima od tih slučajevima zamjena lijeka CellCept drugim imunosupresivom rezultirala je poboljšanjem respiratornih simptoma. Rizik od nastanka bronhiektazija može biti povezan s hipogamaglobulinemijom ili s izravnim učinkom na pluća. Također postoje izolirani izvještaji o intersticijskoj bolesti pluća i plućnoj fibrozi, od kojih su neke bile

sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se preispitati bolesnike koji razviju perzistentne plućne simptome, kao što su kašalj i dispneja.

Poremećaji krvi i imunološkog sustava

Bolesnike koji primaju CellCept potrebno je pažljivo nadzirati kako bi se opazili znakovi neutropenije, koju može izazvati sam CellCept, lijekovi koji se istodobno primjenjuju, virusne infekcije ili kombinacija tih uzroka. Kod bolesnika koji uzimaju CellCept potrebno je raditi kompletnu krvnu sliku jedanput tjedno tijekom prvog mjeseca, dva puta mjesečno tijekom drugog i trećeg mjeseca liječenja, a zatim jedanput mjesečno tijekom prve godine. Ako se pojavi neutropenija (apsolutni broj neutrofila

< 1,3 x 103/µl), možda će biti primjereno privremeno ili potpuno prekinuti primjenu lijeka CellCept.

Prijavljeni su slučajevi izolirane aplazije eritrocita (engl.Pure Red Cell Aplasia, PRCA) kod bolesnika liječenih lijekom CellCept u kombinaciji s drugim imunosupresivima. Način na koji mofetilmikofenolat uzrokuje izoliranu aplaziju eritrocita nije poznat. Smanjenje doze ili prestanak liječenja lijekom CellCept može dovesti do povlačenja izolirane aplazije eritrocita. U transplantiranih primatelja promjene u liječenju lijekom CellCept smiju se poduzeti samo pod odgovarajućim nadzorom kako bi se smanjio rizik od odbacivanja presatka (vidjeti dio 4.8).

Bolesnike koji primaju CellCept potrebno je uputiti da odmah prijave bilo koji znak infekcije, neočekivanu pojavu modrica, krvarenje ili bilo koju drugu manifestaciju depresije koštane srži.

Bolesnike je potrebno upozoriti da će tijekom liječenja lijekom CellCept cijepljenje možda biti manje učinkovito te da moraju izbjegavati primjenu živog atenuiranog cjepiva (vidjeti dio 4.5). Cjepivo protiv gripe može biti korisno. Liječnici koji ga propisuju moraju se pridržavati državnih smjernica za cijepljenje protiv gripe.

Poremećaji probavnog sustava

Primjena lijeka CellCept povezuje se s povećanom incidencijom štetnih događaja vezanih uz probavni sustav, uključujući manje česte pojave ulkusa gastrointestinalnog trakta, krvarenja i perforacije. Kod bolesnika s aktivnom ozbiljnom bolešću probavnog sustava CellCept se mora primjenjivati s oprezom.

CellCept je inhibitor IMPDH (inozin monofosfat dehidrogenaze). Stoga treba izbjegavati njegovu primjenu kod bolesnika s rijetkim nasljednim nedostatkom hipoksantin gvanin fosforibozil transferaze (HGPRT) poput Lesch-Nyhanova i Kelley-Seegmillerova sindroma.

Interakcije

Potreban je oprez kada se kombinirana terapija prebacuje s protokola koji sadrže imunosupresive koji interferiraju s enterohepatičnom recirkulacijom MPA (npr. ciklosporin), na druge lijekove koji nemaju takav učinak (npr. sirolimus, belatacept) ili obratno, jer to može dovesti do promjena u izloženosti MPA-u. Lijekove iz drugih skupina koji interferiraju s enterohepatičnom cirkulacijom MPA (npr. kolestiramin) treba primjenjivati uz oprez jer mogu sniziti plazmatske razine i djelotvornost lijeka CellCept (vidjeti također dio 4.5).

Ne preporučuje se primjenjivati CellCept istodobno s azatioprinom jer njihova istodobna primjena nije ispitana.

Omjer rizika i koristi primjene mofetilmikofenolata u kombinaciji s takrolimusom ili sirolimusom nije ustanovljena (vidjeti i dio 4.5).

Posebne populacije

U usporedbi s mlađim osobama, kod starijih bolesnika može postojati povećan rizik od štetnih događaja, kao što su određene infekcije (uključujući tkivno invazivnu citomegalovirusnu bolest), a potencijalno i gastrointestinalno krvarenje te plućni edem (vidjeti dio 4.8).

Teratogeni učinci

Mikofenolat ima snažan teratogen učinak u ljudi. Nakon izlaganja mofetilmikofenolatu tijekom trudnoće prijavljeni su spontani pobačaj (stopa: 45 – 49%) i kongenitalne malformacije (procijenjena stopa: 23 – 27%). Stoga je CellCept kontraindiciran tijekom trudnoće, osim ako ne postoje prikladni alternativni načini liječenja kojima bi se spriječilo odbacivanje presatka. Žene i muškarce reproduktivne dobi mora se upoznati s rizicima i upozoriti da se pridržavaju preporuka navedenih u dijelu 4.6 (npr. korištenja kontracepcijskih metoda, provođenja testova na trudnoću) prije, tijekom i nakon liječenja lijekom CellCept. Liječnici se moraju pobrinuti da žene i muškarci koji uzimaju mikofenolat razumiju rizik od štetnih učinaka na dijete, potrebu za učinkovitom kontracepcijom i potrebu da se odmah posavjetuju sa svojim liječnikom ako postoji mogućnost trudnoće.

Kontracepcija (vidjeti dio 4.6)

Zbog genotoksičnog i teratogenog potencijala lijeka CellCept, žene reproduktivne dobi moraju prije započinjanja liječenja, tijekom liječenja i još šest tjedana nakon prekida liječenja lijekom CellCept istodobno koristiti dva pouzdana oblika kontracepcije, osim ako je kao metoda kontracepcije odabrana apstinencija (vidjeti dio 4.5).

Spolno aktivnim muškarcima preporučuje se uporaba kondoma tijekom liječenja i još najmanje 90 dana nakon prestanka liječenja. Korištenje kondoma odnosi se i na reproduktivno sposobne i na

vazektomirane muškarce jer se rizici povezani s prijenosom sjemene tekućine odnose i na muškarce koji su se podvrgnuli vazektomiji. Osim toga, partnericama bolesnika muškoga spola koji se liječe lijekom CellCept preporučuje se korištenje visoko učinkovite kontracepcije tijekom liječenja i još ukupno 90 dana nakon posljednje doze lijeka CellCept.

Edukacijski materijali

Kako bi se bolesnicima pomoglo izbjeći izlaganje ploda mikofenolatu i kako bi im se pružile dodatne važne sigurnosne informacije, nositelj odobrenja će zdravstvenim radnicima dostaviti edukacijske materijale. U edukacijskim će se materijalima naglasiti upozorenje o teratogenosti mikofenolata, dati savjeti o kontracepciji prije početka liječenja te upozoriti na potrebu za provođenjem testova na trudnoću. Liječnici moraju ženama reproduktivne dobi, a po potrebi i bolesnicima muškoga spola, pružiti cjelovite informacije o teratogenom riziku i mjerama za sprječavanje trudnoće.

Dodatne mjere opreza

Bolesnici ne smiju darivati krv tijekom liječenja ili najmanje 6 tjedana nakon prekida primjene mikofenolata. Muškarci ne smiju donirati spermu tijekom liječenja ili 90 dana nakon prekida primjene mikofenolata.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Aciklovir

Veće koncentracije aciklovira u plazmi primijećene su prilikom primjene mofetilmikofenolata s aciklovirom, u odnosu na primjenu aciklovira zasebno. Promjene u farmakokinetici mikofenolglukuronida (MPAG-a) (fenolni glukuronid MPA) bile su minimalne (MPAG se povećao za 8%) i nisu se smatrale klinički značajnima. Budući da se kod oštećenja funkcije bubrega koncentracije MPAG-a u plazmi povećavaju kao i koncentracije aciklovira, moguće je da se mofetilmikofenolat i aciklovir, ili njegovi predlijekovi, npr. valaciklovir, natječu za tubularno izlučivanje pa može doći do dodatnih povećanja koncentracija oba lijeka.

Antacidi i inhibitori protonske pumpe (IPP)

Primijećeno je smanjenje izloženosti MPA-u u slučajevima kada su antacidi, poput magnezijevog i aluminijevog hidroksida te IPP, uključujući lanzoprazol i pantoprazol bili primjenjivani zajedno s lijekom CellCept. Uspoređujući stope odbacivanja transplantata ili stope gubitka presatka između bolesnika koji su uzimali CellCept i IPP naspram bolesnika koji s lijekom CellCept nisu uzimali IPP, nisu primijećene značajne razlike. Ti podaci podržavaju ekstrapolaciju ovih zaključaka na sve antacide jer je smanjenje izloženosti u slučaju kada je CellCept istodobno primjenjivan s magnezijevim i aluminijevim hidroksidom značajno manje, nego kada je CellCept istodobno primjenjivan s IPP.

Kolestiramin

Nakon primjene jedne doze od 1,5 g mofetilmikofenolata u normalnih zdravih osoba koje su prethodno liječene dozom od 4 g kolestiramina triput dnevno tijekom četiri dana, došlo je do smanjenja AUC-a (površina ispod krivulje) MPA za 40% (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Tijekom istodobne primjene potreban je povećani oprez zbog moguće smanjene djelotvornosti lijeka CellCept.

Lijekovi koji se uključuju u enterohepatičnu cirkulaciju

Za lijekove koji interferiraju s enterohepatičnom cirkulacijom potreban je povećani oprez zbog mogućnosti smanjenja djelotvornosti lijeka CellCept.

Ciklosporin A

Mofetilmikofenolat ne utječe na farmakokinetiku ciklosporina A. Nasuprot tome, ako se prekine istodobno liječenje ciklosporinom, treba očekivati povećanje AUC-a MPA od oko 30%. Ciklosporin A interferira s enterohepatičnom recirkulacijom MPA, što u bolesnika s presađenim bubregom koji se liječe lijekom CellCept i ciklosporinom A smanjuje izloženost MPA-u za 30-50% u usporedbi s bolesnicima koji primaju sirolimus ili belatacept i slične doze lijeka CellCept (vidjeti i dio 4.4). Nasuprot tome, kada se bolesnika prebacuje s ciklosporina A na neki od imunosupresiva koji ne interferiraju s enterohepatičnom cirkulacijom MPA, treba očekivati promjene u izloženosti MPA-u.

Telmisartan

Istodobna primjena telmisartana i lijeka CellCept snizila je koncentracije MPA za približno 30%. Telmisartan mijenja eliminaciju MPA tako što pospješuje ekspresiju PPAR gama (receptor za aktivator proliferacije peroksisoma-gama), što pak dovodi do pojačane ekspresije i aktivnosti UGT1A9. Kada su se uspoređivale stope odbacivanja transplantata, stope gubitka presatka ili profili nuspojava između bolesnika liječenih lijekom CellCept koji su istodobno primali telmisartan i onih koji nisu primali telmisartan, nisu primijećene kliničke posljedice farmakokinetičke interakcije između tih dvaju lijekova.

Ganciklovir

Na temelju rezultata ispitivanja jednokratne primjene oralnog mikofenolata i intravenskog ganciklovira u preporučenoj dozi te poznatih učinaka oštećenja bubrega na farmakokinetiku lijeka CellCept (vidjeti dio 4.2) i ganciklovira, pretpostavilo se da će istodobna primjena tih lijekova (koji se natječu za mehanizam bubrežnog tubularnog izlučivanja) rezultirati povećanjem koncentracija MPAG-a i ganciklovira. Ne očekuje se znatna promjena farmakokinetike MPA pa nije potrebna prilagodba doze lijeka CellCept. Kod bolesnika s oštećenjem bubrega kod kojih se istodobno primjenjuju CellCept i ganciklovir ili njegovi prolijekovi, npr. valganciklovir, potrebno je razmotriti primjenu preporučene doze ganciklovira i pažljivo nadzirati bolesnika.

Oralni kontraceptivi

Farmakokinetika i farmakodinamika oralnih kontraceptiva nije se izmijenila njihovom istodobnom primjenom s lijekom CellCept (vidjeti i dio 5.2).

Rifampicin

Kod bolesnika koji ne uzimaju i ciklosporin, istodobna primjena lijeka CellCept i rifampicina

rezultirala je smanjenjem izloženosti MPA-u (AUC0–12 h) od 18% do 70%. Preporučuje se praćenje razina izloženosti MPA-u i prilagođavanje doze lijeka CellCept prema njima radi zadržavanja kliničke

djelotvornosti pri istodobnoj primjeni rifampicina.

Sevelamer

Smanjenje Cmax i AUC (0 – 12 h) MPA za 30% odnosno 25% primijećeno je pri istodobnoj primjeni lijeka CellCept i sevelamera bez ikakvih kliničkih posljedica (tj. odbacivanja presatka). Preporučuje

se, međutim, primjena lijeka CellCept barem jedan sat prije odnosno tri sata nakon uzimanja sevelamera da bi se umanjio utjecaj na apsorpciju MPA. Ne postoje podaci o primjeni lijeka CellCept s lijekovima koji vežu fosfate, osim sevelamera.

Trimetoprim/sulfametoksazol

Nije primijećen učinak na bioraspoloživost MPA.

Norfloksacin i metronidazol

Kod zdravih dobrovoljaca nisu primijećene značajne interakcije pri istodobnoj primjeni lijeka CellCept i norfloksacina ili metronidazola. Međutim, kombinacija norfloksacina i metronidazola smanjila je izloženost MPA-u za približno 30% nakon jedne doze lijeka CellCept.

Ciprofloksacin i amoksicilin s klavulanskom kiselinom

Odmah nakon početka primjene oralnog ciprofloksacina ili amoksicilina plus klavulanska kiselina uočena su, kod primatelja bubrežnog presatka, smanjenja najnižih koncentracija mikofenolatne kiseline (izmjerena neposredno prije primjene sljedeće doze lijeka) na oko 50% . Ovaj učinak se smanjuje daljnjom primjenom antibiotika i prestaje unutar nekoliko dana od prekida primjene antibiotika. Promjene razine koncentracije neposredno prije davanja sljedeće doze možda nisu točan pokazatelj promjene u ukupnoj izloženosti MPA. Stoga, u odsutnosti kliničkih dokaza disfunkcije presatka, promjena doze lijeka CellCept obično nije potrebna. Međutim, strogi klinički nadzor mora biti proveden tijekom kombinacije i kratko nakon liječenja antibiotikom.

Takrolimus

Kod bolesnika s presađenom jetrom kod kojih je započeto liječenje lijekom CellCept i takrolimusom, istodobna primjena takrolimusa nije značajno utjecala na AUC i Cmax aktivnog metabolita lijeka CellCept, MPA. Nasuprot tome, kod bolesnika s presađenom jetrom koji su uzimali takrolimus, došlo je do povećanja AUC-a takrolimusa za otprilike 20% pri uzimanju višestrukih doza lijeka CellCept (1,5 g dvaput dnevno). Čini se da CellCept nije promijenio koncentraciju takrolimusa kod bolesnika s presađenim bubregom (vidjeti i dio 4.4).

Ostale interakcije

Istodobna primjena probenecida i mofetilmikofenolata kod majmuna trostruko podiže AUC MPAG-a u plazmi. Na taj se način druge tvari, koje prolaze bubrežno tubularno izlučivanje, mogu natjecati s MPAG-om i tako povećavati koncentracije MPAG-a u plazmi ili druge tvari koja će se tubularno izlučiti.

Živa cjepiva

Živa cjepiva ne smiju se davati bolesnicima s oslabljenim imunološkim odgovorom. Odgovor antitijela na druga cjepiva mogao bi biti slabiji (vidjeti i dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

4.6Trudnoća i dojenje

Kontracepcija u muškaraca i žena

CellCept je kontraindiciran kod žena reproduktivne dobi koje ne koriste visoko učinkovite metode kontracepcije.Zbog genotoksičnog i teratogenog potencijala lijeka CellCept, žene reproduktivne dobi moraju prije započinjanja liječenja, tijekom liječenja i još šest tjedana nakon prekida liječenja lijekom CellCept istodobno koristiti dva pouzdana oblika kontracepcije, osim ako je kao metoda kontracepcije odabrana apstinencija (vidjeti dio 4.5).

Spolno aktivnim muškarcima preporučuje se uporaba kondoma tijekom liječenja i još najmanje 90 dana nakon prestanka liječenja. Korištenje kondoma odnosi se i na reproduktivno sposobne i na

vazektomirane muškarce jer se rizici povezani s prijenosom sjemene tekućine odnose i na muškarce koji su se podvrgnuli vazektomiji. Osim toga, partnericama bolesnika muškoga spola koji se liječe lijekom CellCept preporučuje se korištenje visoko učinkovite kontracepcije tijekom liječenja i još ukupno 90 dana nakon posljednje doze lijeka CellCept.

Trudnoća

CellCept je kontraindiciran tijekom trudnoće, osim ako ne postoji prikladno alternativno liječenje kojim bi se spriječilo odbacivanje presatka. Liječenje ne smije započeti prije nego što se predoči negativan nalaz testa na trudnoću kako bi se isključila mogućnost nehotične primjene u trudnoći.

Žene i muškarce reproduktivne dobi mora se na početku liječenja upozoriti na povećan rizik od gubitka ploda i kongenitalnih malformacija te ih se mora savjetovati o sprječavanju i planiranju trudnoće.

Prije početka liječenja lijekom CellCept, žene reproduktivne dobi moraju napraviti test na trudnoću kako bi se isključila mogućnost nehotičnog izlaganja embrija mikofenolatu. Preporučuje se provesti dva testa na trudnoću na uzorku seruma ili mokraće, čija je osjetljivost najmanje 25 mIU/ml; drugi test treba provesti 8 – 10 dana nakon prvoga, i to neposredno prije početka liječenja mofetilmikofenolatom. Testovi na trudnoću moraju se ponavljati sukladno kliničkoj indikaciji (npr. nakon prijave bilo kakvog odstupanja u kontracepciji). Liječnik mora s bolesnicom razgovarati o nalazu svakog testa na trudnoću. Bolesnice treba upozoriti da se odmah obrate liječniku ako dođe do trudnoće.

Mikofenolat ima snažan teratogen učinak u ljudi, pa izlaganje tijekom trudnoće povećava rizik od spontanog pobačaja i kongenitalnih malformacija;

Spontani pobačaji prijavljeni su kod 45 – 49% trudnica izloženih mofetilmikofenolatu, u usporedbi sa stopom od 12 do 33% prijavljenom u bolesnica s presatkom solidnog organa liječenih drugim imunosupresivima osim mofetilmikofenolata.

Prema izvješćima iz literature, malformacije su se pojavile u 23 – 27% živorođene djece čije su majke bile izložene mofetilmikofenolatu tijekom trudnoće (u usporedbi sa stopom od 2 - 3% kod živorođene djece u cjelokupnoj populaciji te približno 4 – 5% kod živorođene djece bolesnica s presatkom solidnog organa liječenih drugim imunosupresivima osim mofetilmikofenolata).

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljene su kongenitalne malformacije, uključujući višestruke malformacije, kod djece bolesnica koje su bile izložene lijeku CellCept u kombinaciji s drugim imunosupresivima tijekom trudnoće. Najčešće su prijavljene sljedeće malformacije:

abnormalnosti uha (npr. abnormalan oblik ili izostanak vanjskog/srednjeg uha), atrezija vanjskog zvukovoda;

prirođena srčana bolest, poput atrijskih i ventrikularnih septalnih defekata;

malformacije lica, poput rascjepa usne, rascjepa nepca, mikrognatije i orbitalnog hipertelorizma;

abnormalnosti oka (npr. kolobom);

malformacije prstiju (npr. polidaktilija, sindaktilija);

malformacije dušnika i jednjaka (npr. atrezija jednjaka);

malformacije živčanog sustava, kao što je spina bifida;

abnormalnosti bubrega.

Osim toga, prijavljeni su i izolirani slučajevi sljedećih malformacija:

mikroftalmije

prirođene ciste na koroidnom pleksusu

ageneze septuma pellucidum

ageneze olfaktornog živca.

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Dojenje

Pokazalo se da se mofetilmikofenolat izlučuje u mlijeko ženki štakora u laktacijskom razdoblju. Nije poznato izlučuje li se ta tvar u majčino mlijeko. Zbog mogućih ozbiljnih nuspojava mofetilmikofenolata kod dojenčadi CellCept je kontraindiciran u dojilja (vidjeti dio 4.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedene studije utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Farmakodinamički profil i prijavljene nuspojave upućuju na to da nije vjerojatno da ima učinka.

4.8Nuspojave

Sljedeće nuspojave obuhvaćaju nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima Glavne nuspojave vezane uz primjenu lijeka CellCept u kombinaciji s ciklosporinom i

kortikosteroidima su proljev, leukopenija, sepsa i povraćanje, a dokazana je veća učestalost određenih vrsta infekcija (vidjeti dio 4.4).

Zloćudne bolesti

Bolesnici koji primaju imunosupresivnu terapiju koja obuhvaća kombinaciju lijekova, uz ostalo i CellCept, izloženi su povećanom riziku od nastajanja limfoma i drugih zloćudnih bolesti, osobito kože (vidjeti dio 4.4). U kontroliranim kliničkim ispitivanjima bolesnika s presađenim bubregom (podaci o dozi od 2 g), srcem ili jetrom praćenima barem jednu godinu, kod 0,6% bolesnika koji su primali CellCept (2 g ili 3 g dnevno) u kombinaciji s drugim imunosupresivima došlo je do razvoja limfoproliferativne bolesti ili limfoma. Nemelanomski karcinomi kože pojavili su se kod 3,6% bolesnika, a druge vrste zloćudnih bolesti pojavile su se kod 1,1% bolesnika. Podaci o sigurnosti prikupljani tijekom tri godine među bolesnicima s presađenim bubregom i srcem nisu pokazali neočekivane promjene u učestalosti pojave zloćudnih bolesti u odnosu na jednogodišnje podatke. Bolesnici s presađenom jetrom praćeni su u razdoblju od najmanje 1 do najdulje 3 godine.

Oportunističke infekcije

Svi bolesnici s presatkom izloženi su povećanom riziku od oportunističkih infekcija; rizik se povećava s ukupnom količinom imunosupresiva (vidjeti dio 4.4). Najčešće oportunističke infekcije koje se pojavljuju kod bolesnika koji primaju CellCept (2 g ili 3 g dnevno) uz druge imunosupresive u kontroliranim kliničkim ispitivanjima bolesnika s presađenim bubregom (podaci o dozi od 2 g), srcem i jetrom, tijekom praćenja od barem godinu dana, bile su mukokutana kandidijaza, citomegalovirusna (CMV) viremija/sindrom i herpes simpleks. Udio bolesnika oboljelih od CMV viremije/sindroma iznosio je 13,5%.

Pedijatrijska populacija

Vrsta i učestalost nuspojava zabilježenih u kliničkom ispitivanju s 92 pedijatrijska bolesnika u dobi od 2 do 18 godina, koji su peroralno primali 600 mg/m2 mofetilmikofenolata dvaput dnevno, bila je uglavnom slična onima uočenima kod odraslih bolesnika koji su uzimali 1 g lijeka CellCept dvaput dnevno. Međutim, sljedeći štetni događaji povezani s liječenjem bili su učestaliji u pedijatrijskoj populaciji nego kod odraslih, a osobito kod djece mlađe od 6 godina: proljev, sepsa, leukopenija, anemija i infekcija.

Starije osobe

Starije osobe (≥ 65 godina) u većini su slučajeva izložene povećanom riziku od nuspojava zbog imunosupresije. Starije osobe koje primaju CellCept kao dio kombiniranog imunosupresivnog liječenja mogu u odnosu na mlađe pojedince biti izložene povećanom riziku od određenih infekcija (uključujući invazivnu citomegalovirusnu bolest tkiva), a vjerojatno i gastrointestinalnih krvarenja te plućnog edema.

Druge nuspojave

Nuspojave, vjerojatno ili moguće povezane s lijekom CellCept, prijavljene u kontroliranim kliničkim ispitivanjima bolesnika s presađenim bubregom (podaci za dozu od 2 g), srcem ili jetrom kod ≥1/10 i ≥1/100 do <1/10 bolesnika liječenih lijekom CellCept, navedene su u sljedećoj tablici.

Nuspojave, vjerojatno ili moguće povezane s lijekom CellCept, prijavljene u ispitivanjima kod bolesnika s presađenim bubregom, srcem i jetrom liječenih lijekom CellCept u kombinaciji s ciklosporinom i kortikosteroidima

Unutar pojedinog organskog sustava nuspojave su razvrstane prema sljedećim kategorijama učestalosti: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Klasifikacija organskih sustava

 

Nuspojave na lijek

 

 

 

 

Infekcije i infestacije

vrlo često

 

sepsa, gastrointestinalna kandidijaza, infekcija

 

 

 

mokraćnog sustava, herpes simpleks, herpes

 

 

 

zoster

 

često

 

upala pluća, gripa, respiratorne infekcije,

 

 

 

respiratorna monilijaza, gastrointestinalna

 

 

 

infekcija, kandidijaza, gastroenteritis, infekcija,

 

 

 

bronhitis, faringitis, sinusitis, gljivična infekcija

 

 

 

kože, kožna kandidijaza, vaginalna kandidijaza,

 

 

 

rinitis

Dobroćudne, zloćudne i

vrlo često

 

-

nespecificirane novotvorine

često

 

rak kože, dobroćudna novotvorina kože

(uključujući ciste i polipe)

 

 

 

Poremećaji krvi i limfnog

vrlo često

 

leukopenija, trombocitopenija, anemija

sustava

često

 

pancitopenija, leukocitoza

Poremećaji metabolizma i

vrlo često

 

-

prehrane

često

 

acidoza, hiperkalijemija, hipokalijemija,

 

 

 

hiperglikemija, hipomagnezijemija,

 

 

 

hipokalcijemija, hiperkolesterolemija,

 

 

 

hiperlipidemija, hipofosfatemija,

 

 

 

hiperuricemija, giht, anoreksija

Psihijatrijski poremećaji

vrlo često

 

-

 

često

 

agitacija, konfuzno stanje, depresija,

 

 

 

anksioznost, poremećeno razmišljanje, nesanica

Poremećaji živčanog sustava

vrlo često

 

-

 

često

 

konvulzije, hipertonija, tremor, somnolencija,

 

 

 

mijastenični sindrom, omaglica, glavobolja,

 

 

 

parestezija, disgeuzija

Srčani poremećaji

vrlo često

 

-

 

često

 

tahikardija

Krvožilni poremećaji

vrlo često

 

-

 

često

 

hipotenzija, hipertenzija, vazodilatacija

Poremećaji dišnog sustava,

vrlo često

 

-

prsišta i sredoprsja

često

 

pleuralni izljev, dispneja, kašalj

Poremećaji probavnog sustava

vrlo često

 

povraćanje, bol u abdomenu, proljev, mučnina

 

često

 

gastrointestinalno krvarenje, peritonitis, ileus,

 

 

 

kolitis, želučani ulkus, ulkus dvanaesnika,

 

 

 

gastritis, ezofagitis, stomatitis, konstipacija,

 

 

 

dispepsija, flatulencija, eruktacija

 

 

 

Klasifikacija organskih sustava

Nuspojave na lijek

 

 

 

Poremećaji jetre i žuči

vrlo često

-

 

često

hepatitis, žutica, hiperbilirubinemija

Poremećaji kože i potkožnog

vrlo često

-

tkiva

često

hipertrofija kože, osip, akne, alopecija

Poremećaji mišićno-koštanog

vrlo često

-

sustava i vezivnog tkiva

često

artralgija

Poremećaji bubrega i mokraćnog

vrlo često

-

sustava

često

oštećenje bubrega

Opći poremećaji i reakcije na

vrlo često

-

mjestu primjene

često

edem, vrućica, zimica, bol, malaksalost,

 

 

astenija

Pretrage

vrlo često

-

 

često

povišene razine jetrenih enzima, povišena

 

 

razina kreatinina u krvi, povišena razina laktat-

 

 

dehidrogenaze u krvi, povišena razina ureje u

 

 

krvi, povišena razina alkalne fosfataze u krvi,

 

 

smanjenje tjelesne mase

Napomena: u fazi III ispitivanja sprječavanja odbacivanja bubrežnog, srčanog odnosno jetrenog presatka liječeno je 501 (2 g lijeka CellCept dnevno), 289 (3 g lijeka CellCept dnevno) odnosno 277 (2 g intravenskog / 3 g oralnog lijeka CellCept dnevno) bolesnika.

Sljedeće nuspojave obuhvaćaju nuspojave prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet

Nuspojave prijavljene tijekom postmarketinškog praćenja sigurnosti primjene lijeka CellCept slične su onima opaženima u kontroliranim ispitivanjima bolesnika s bubrežnim, srčanim i jetrenim presatkom. Dodatne nuspojave prijavljene tijekom postmarketinškog praćenja sigurnosti primjene lijeka CellCept navedene su u nastavku s učestalošću navedenom u zagradama ako je ona poznata.

Poremećaji probavnog sustava

Hiperplazija gingive (≥1/100 i <1/10), kolitis, uključujući citomegalovirusni kolitis (≥1/100 i <1/10), pankreatitis (≥1/100 i <1/10) i atrofija crijevnih resica.

Infekcije

Ozbiljne, po život opasne infekcije, uključujući meningitis, endokarditis, tuberkulozu i atipičnu mikobakterijsku infekciju. Kod bolesnika liječenih imunosupresivima, uključujući i CellCept, prijavljeni su slučajevi nefropatije povezane s BK virusom, kao i slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) povezane s JC virusom.

Prijavljene su agranulocitoza (≥1/1000 i <1/100) i neutropenija, stoga se preporučuje redovito praćenje bolesnika koji uzimaju CellCept (vidjeti dio 4.4). Kod bolesnika liječenih lijekom CellCept zabilježeni su i slučajevi aplastične anemije i depresije koštane srži, od kojih su neki imali smrtan ishod.

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Prijavljeni su slučajevi izolirane aplazije eritrocita (engl.Pure Red Cell Aplasia, PRCA) kod bolesnika liječenih lijekom CellCept (vidjeti dio 4.4).

Zapaženi su izolirani slučajevi patološke morfologije neutrofila, uključujući i stečenu Pelger-Huet anomaliju kod bolesnika liječenih lijekom CellCept. Te promjene nisu povezane s oštećenjem funkcije neutrofila. Te promjene kod krvnih pretraga mogu predstavljati „pomak u lijevo“ zrelosti neutrofila koji se, kod imunosuprimiranih bolesnika poput onih koji primaju CellCept, može pogrešno interpretirati kao znak infekcije.

Preosjetljivost

Prijavljene su reakcije preosjetljivosti, uključujući angioneurotski edem i anafilaktičku reakciju.

Stanja vezana uz trudnoću, babinje i perinatalno razdoblje

U bolesnica izloženih mofetilmikofenolatu prijavljeni su slučajevi spontanog pobačaja, prvenstveno u prvom tromjesečju trudnoće (vidjeti dio 4.6).

Kongenitalni poremećaji

Nakon stavljanja lijeka u promet primijećene su kongenitalne malformacije u djece bolesnica izloženih lijeku CellCept u kombinaciji s drugim imunosupresivima (vidjeti dio 4.6).

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Zabilježeni su izolirani slučajevi intersticijske plućne bolesti i plućne fibroze kod bolesnika liječenih lijekom CellCept u kombinaciji s drugim imunosupresivima, od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom. Također su zabilježeni slučajevi bronhiektazija kod djece i odraslih (učestalost nepoznata).

Poremećaji imunološkog sustava

Prijavljena je hipogamaglobulinemija kod bolesnika koji primaju CellCept u kombinaciji s drugim imunosupresivima (učestalost nepoznata).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Izvješća o predoziranju mofetilmikofenolatom zabilježena su tijekom kliničkih ispitivanja te nakon stavljanja lijeka u promet. U mnogima od tih slučajeva nisu zabilježeni štetni događaji. U onim slučajevima predoziranja u kojima su zabilježeni štetni događaji, profil tih događaja odgovara sigurnosnom profilu lijeka.

Očekuje se da bi predoziranje mofetilmikofenolatom možda moglo rezultirati prekomjernim potiskivanjem funkcije imunološkog sustava i povećanjem podložnosti infekcijama, kao i supresijom koštane srži (vidjeti dio 4.4). Ako se razvije neutropenija, potrebno je prekinuti primjenu lijeka CellCept ili smanjiti dozu (vidjeti dio 4.4).

Ne treba očekivati da će se hemodijalizom ukloniti klinički značajne količine MPA ili MPAG-a. Lijekovi za snižavanje razine žučnih kiselina, npr. kolestiramin, mogu ukloniti MPA smanjivanjem enterohepatične recirkulacije lijeka (vidjeti dio 5.2).

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: imunosupresivi, ATK oznaka: L04AA06

Mehanizam djelovanja

Mofetilmikofenolat je 2-morfolinoetil ester MPA. MPA je jak, selektivan, nekompetitivni i reverzibilan inhibitor inozin monofosfat dehidrogenaze te stoga inhibira put de novo sinteze gvanozin nukleotida bez ugradnje u DNK. Budući da su T- i B-limfociti izuzetno ovisni o de novo sintezi purina u svojoj proliferaciji, dok druge vrste stanica mogu iskoristiti pomoćne puteve, citostatski učinci MPA izraženiji su na limfocite nego na druge stanice.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene, mofetilmikofenolat se brzo i ekstenzivno apsorbira i prolazi cjelokupni metabolizam sve do aktivnog metabolita, MPA. Imunosupresivna aktivnost lijeka CellCept povezana je s koncentracijom MPA što je dokazano supresijom akutnog odbacivanja nakon transplantacije bubrega. Srednja bioraspoloživost oralnog mofetilmikofenolata utemeljena na AUC-u MPA iznosi 94% u odnosu na intravenski mofetilmikofenolat. Hrana nema utjecaj na veličinu apsorpcije (AUC-a MPA) mofetilmikofenolata kad se kod bolesnika s presađenim bubregom primjenjuje u dozama od 1,5 g dvaput dnevno. Međutim, MPA Cmax je u prisutnosti hrane smanjena za 40%. Mofetilmikofenolat nije mjerljiv u plazmi nakon peroralne primjene.

Distribucija

Kao rezultat enterohepatične recirkulacije sekundarni porasti koncentracije MPA u plazmi obično su primijećeni u razdoblju od otprilike 6 - 12 sati nakon primjene doze. Smanjenje AUC-a MPA od otprilike 40% vezano je uz istodobnu primjenu kolestiramina (4 g triput dnevno), što ukazuje na značajnu količinu enterohepatične recirkulacije.

97% MPA je pri klinički značajnim koncentracijama vezano na albumin u plazmi.

Biotransformacija

MPA se uglavnom metabolizira glukuronil transferazom (izooblik UGT1A9), stvarajući neaktivan fenolni glukuronid MPA (MPAG). In vivo, MPAG se enterohepatičnom recirkulacijom ponovno pretvara u slobodni MPA. Nastaje i sporedan metabolit, acilglukuronid (AcMPAG). AcMPAG je farmakološki aktivan i smatra se da bi mogao biti odgovoran za neke od nuspojava mofetilmikofenolata (proljev, leukopenija).

Eliminacija

Zanemariva količina lijeka izlučuje se u urin u obliku MPA (< 1% doze). Peroralna primjena radioizotopom označenog mofetilmikofenolata rezultira potpunom ponovnom detekcijom primijenjene doze, od čega se 93% primijenjene doze ponovno detektira u urinu, a 6% u fecesu. Većina (otprilike 87%) primijenjene doze izlučuje se u urin u obliku MPAG-a.

Pri kliničkim koncentracijama, MPA i MPAG ne uklanjaju se hemodijalizom. Međutim, pri visokim koncentracijama MPAG-a u plazmi (> 100µg/ml) uklonjene su male količine MPAG-a. Interferencijom s enterohepatičnom cirkulacijom lijeka, lijekovi za snižavanje razine žučnih kiselina, poput kolestiramina, snizuju AUC MPA (vidjeti dio 4.9).

Raspoloživost MPA ovisi o nekoliko prijenosnika. U raspoloživosti MPA sudjeluju organski anionski transportni polipeptidi (engl. organic anion-transporting polypeptide, OATP) i protein povezan s rezistencijom na više lijekova 2 (engl. multidrug resistance-associated protein 2, MRP2); izooblici OATP-a, MRP2 i protein koji uzrokuje rezistenciju raka dojke na lijekove (engl. breast cancer resistance protein, BCRP) prijenosnici su povezani s izlučivanjem tih glukuronida kroz žuč. Protein povezan s rezistencijom na više lijekova 1 (MDR1) također može prenositi MPA, ali čini se da je njegov doprinos ograničen na proces apsorpcije. U bubrezima MPA i njegovi metaboliti ulaze u snažne interakcije s bubrežnim organskim anionskim prijenosnicima.

U ranom razdoblju nakon presađivanja (< 40 dana nakon presađivanja), srednja vrijednost AUC-a MPA kod bolesnika s presađenim bubregom, srcem ili jetrom bila je otprilike 30% niža, dok je Cmax bio otprilike 40% niži u odnosu na kasnije razdoblje nakon presađivanja (3 - 6 mjeseci nakon presađivanja).

Posebne populacije

Oštećenje bubrega

U ispitivanju primjene jedne doze (6 ispitanika/skupina), srednje vrijednosti AUC-a MPA u plazmi ispitanika s teškim kroničnim oštećenjem bubrega (brzina glomerularne filtracije

< 25 ml/min/1,73 m2) bile su 28 - 75% više u odnosu na srednje vrijednosti koje su primijećene kod

normalnih, zdravih ispitanika ili ispitanika s blažim stupnjevima bubrežnog oštećenja. Međutim, srednja vrijednost AUC MPAG-a jedne doze bila je 3-6 puta veća kod ispitanika s teškim oštećenjem bubrega nego kod ispitanika s blagim bubrežnim oštećenjem ili normalnih zdravih ispitanika u skladu s poznatom bubrežnom eliminacijom MPAG-a. Višestruko doziranje mofetilmikofenolata kod bolesnika s teškim kroničnim oštećenjem bubrega nije ispitano. Za bolesnike s presađenim srcem ili jetrom i teškim kroničnim oštećenjem bubrega podaci nisu dostupni.

Odgođena funkcija presađenog bubrega

Kod bolesnika kod kojih nakon presađivanja dolazi do odgođene funkcije presađenog bubrega srednja vrijednost AUC (0–12 h) MPA mogla se usporediti s AUC-om MPA bolesnika kod kojih nakon presađivanja nije došlo do odgođene funkcije presađenog bubrega. Srednja vrijednost AUC (0-12 h) MPAG-a u plazmi bila je 2-3 puta veća nego kod bolesnika kod kojih nakon presađivanja nije došlo do odgođene funkcije presatka. Kod bolesnika s odgođenom funkcijom presatka može doći do kratkotrajnog povećanja slobodnog udjela i koncentracije MPA u plazmi. Prilagodba doze lijeka CellCept nije nužno potrebna.

Oštećenje jetre

Kod dobrovoljnih ispitanika s alkoholnom cirozom, procesi glukuronidacije MPA u jetri bili su relativno nepromijenjeni bolešću jetrenog parenhima. Utjecaj bolesti jetre na taj proces vjerojatno ovisi o pojedinoj bolesti. No bolesti jetre pretežito s oštećenjem žuči, poput primarne bilijarne ciroze, mogu pokazati drugačiji učinak.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički parametri ocijenjeni su kod 49 pedijatrijskih bolesnika s bubrežnim presatkom (u dobi od 2 do 18 godina) koji su dvaput dnevno peroralno primali 600 mg/m2 mofetilmikofenolata. Uz tu su dozu postignute vrijednosti AUC-a MPA slične vrijednostima opaženima u odraslih bolesnika s presađenim bubregom koji su primali 1 g lijeka CellCept dvaput dnevno u ranom i kasnom razdoblju nakon presađivanja. Vrijednosti AUC-a MPA u ranom su i kasnom razdoblju nakon presađivanja bile slične u svim dobnim skupinama.

Starije osobe

Farmakokinetika lijeka CellCept u starijih osoba (≥ 65 godina) nije formalno ispitivana.

Bolesnice koje uzimaju oralne kontraceptive

Farmakokinetika oralnih kontraceptiva nije se izmijenila njihovom istodobnom primjenom s lijekom CellCept (vidjeti i dio 4.5). Ispitivanje istodobne primjene lijeka CellCept (1 g dvaput dnevno) i kombiniranih oralnih kontraceptiva koji sadrže etinilestradiol (0,02 mg do 0,04 mg) i levonorgestrel (0,05 mg do 0,15 mg), dezogestrel (0,15 mg) ili gestoden (0,05 mg do 0,10 mg) provedeno na 18 ženskih osoba kojima nije presađen organ (nisu uzimale druge imunosupresive) tijekom 3 uzastopna menstrualna ciklusa nije pokazalo klinički značajan utjecaj lijeka CellCept na sprječavanje ovulacije izazvano oralnim kontraceptivima. Istodobna primjena nije znatno utjecala na razine LH, FSH i progesterona u serumu.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U eksperimentalnim modelima mofetilmikofenolat nije bio tumorogen. Najveća doza primijenjena u ispitivanjima karcinogenosti na životinjama rezultirala je 2 - 3 puta većom sistemskom izloženošću (AUC ili Cmax) od primijećene kod bolesnika s presađenim bubregom pri preporučenoj kliničkoj dozi

od 2 g/dan te 1,3 - 2 puta većom sistemskom izloženošću (AUC ili Cmax) od primijećene kod bolesnika s presađenim srcem pri preporučenoj kliničkoj dozi od 3 g/dan.

Dva ispitivanja genotoksičnosti (in vitro analiza mišjeg limfoma i in vivo mikronukleus test mišje koštane srži) pokazala su potencijal mofetilmikofenolata da uzrokuje kromosomske aberacije. Ti učinci mogu biti povezani s farmakodinamičkim načinom djelovanja, odnosno inhibicijom sinteze nukleotida u osjetljivim stanicama. Ostali in vitro testovi za otkrivanje mutacije gena nisu pokazali genotoksičnu aktivnost.

Pri peroralnim dozama do 20 mg/kg/dan, mofetilmikofenolat nije imao učinka na plodnost mužjaka štakora. Sistemska izloženost pri tim dozama je 2 - 3 puta veća od kliničke izloženosti pri preporučenoj kliničkoj dozi od 2 g/dan kod bolesnika s presađenim bubregom i 1,3 - 2 puta veće od kliničke izloženosti pri preporučenoj kliničkoj dozi od 3 g/dan kod bolesnika s presađenim srcem. U ispitivanju plodnosti i reprodukcije ženki, provedenom na štakorima, peroralne doze od 4,5 mg/kg/dan uzrokovale su malformacije (uključujući anoftalmiju, agnatiju i hidrocefalus) u prvom naraštaju potomaka, dok toksičnost za majku nije primijećena. Sistemska izloženost pri ovoj dozi iznosila je otprilike 0,5 puta od kliničke izloženosti pri preporučenoj kliničkoj dozi od 2 g/dan za bolesnike s presađenim bubregom i otprilike 0,3 puta od kliničke izloženosti pri preporučenoj kliničkoj dozi od

3 g/dan kod bolesnika s presađenim srcem. Učinci na plodnost ili reprodukcijske parametre nisu bili vidljivi na ženki kao ni na daljnjim naraštajima.

U teratološkim ispitivanjima provedenima na štakorima i zečevima, fetalne resorpcije i malformacije javljale su se u štakora pri dozi od 6 mg/kg/dan (uključujući anoftalmiju, agnatiju i hidrocefalus), a u zečeva pri dozama od 90 mg/kg/dan (uključujući kardiovaskularne i bubrežne anomalije, kao što su srčana ektopija i ektopični bubrezi te dijafragmalna i pupčana hernija), dok toksičnost za majku nije primijećena. Sistemska izloženost na tim razinama otprilike je ekvivalentna ili manja od 0,5 puta od kliničke izloženosti pri preporučenoj kliničkoj dozi od 2 g/dan za bolesnike s presađenim bubregom i otprilike 0,3 puta od kliničke izloženosti pri preporučenoj kliničkoj dozi od 3 g/dan kod bolesnika s presađenim srcem (vidjeti dio 4.6).

U toksikološkim ispitivanjima provedenima s mofetilmikofenolatom na štakorima, miševima, psima i majmunima bili su primarno pogođeni organi hematopoetskog i limfoidnog sustava. Ti su se učinci pojavili pri razinama sistemske izloženosti ekvivalentnim ili manjim od kliničke izloženosti pri preporučenoj dozi od 2 g/dan za bolesnike s presađenim bubregom. Gastrointestinalni učinci primijećeni su kod pasa pri razinama sistemske izloženosti ekvivalentnim ili manjim od kliničke izloženosti pri preporučenim dozama. Gastrointestinalni i bubrežni učinci u skladu s dehidracijom također su primijećeni kod majmuna pri najvećoj dozi (razine sistemske izloženosti ekvivalentne ili veće od kliničke izloženosti). Čini se da je neklinički profil toksičnosti mofetilmikofenolata u skladu sa štetnim događajima primijećenima tijekom kliničkih ispitivanja kod ljudi, koje bolesnicima pružaju značajnije podatke o sigurnosti primjene (vidjeti dio 4.8).

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

CellCept kapsule

kukuruzni škrob, prethodno geliran karmelozanatrij, umrežena polividon (K-90)

magnezijev stearat

Ovojnica kapsula želatina

indigo karmin (E132) željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, crveni (E172) titanijev dioksid (E171) željezov oksid, crni (E172) kalijev hidroksid

šelak.

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

CellCept kapsule 250 mg: 1 kutija sadrži 100 kapsula (u blister pakiranjima od 10 kapsula) 1 kutija sadrži 300 kapsula (u blister pakiranjima od 10 kapsula)

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Velika Britanija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/96/005/001 CellCept

(100 kapsula)

EU/1/96/005/003 CellCept

(300 kapsula)

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 14. veljače 1996.

Datum posljednje obnove: 13. ožujka 2006.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

CellCept 500 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju.

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica sadržava 500 mg mofetilmikofenolata (u obliku mofetilmikofenolat klorida).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za koncentrat za otopinu za infuziju.

CellCept 500 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju mora se pripremiti i prije primjene u bolesnika dodatno razrijediti otopinom 5%-tne glukoze za intravensku infuziju (vidjeti dio 6.6).

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

CellCept 500 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju indiciran je u kombinaciji s ciklosporinom i kortikosteroidima za profilaksu akutnog odbacivanja presatka kod bolesnika koji primaju alogene bubrežne ili jetrene presatke.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom CellCept smiju započeti i voditi liječnici specijalisti odgovarajuće kvalificirani u području transplantacijske medicine.

UPOZORENJE: CELLCEPT INTRAVENSKA OTOPINA NE SMIJE SE PRIMJENJIVATI U OBLIKU BRZIH INTRAVENSKIH INJEKCIJA ILI U OBLIKU BOLUSA.

Doziranje

CellCept 500 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju alternativan je oblik doziranja oralnim oblicima lijeka CellCept (kapsule, tablete i prašak za oralnu suspenziju), koji se može primjenjivati najduže 14 dana. Inicijalna doza CellCept 500 mg praška za koncentrat za otopinu za infuziju mora se primijeniti u roku od 24 sata nakon presađivanja.

Presađivanje bubrega

Preporučena doza za bolesnike s presađenim bubregom iznosi 1 g dvaput dnevno (dnevna doza od 2 g).

Presađivanje jetre

Preporučena doza infuzije lijeka CellCept za bolesnike s presađenom jetrom iznosi 1 g dvaput dnevno (dnevna doza od 2 g). Tijekom prva 4 dana nakon presađivanja jetre treba nastaviti s intravenskom primjenom lijeka CellCept, a peroralna primjena lijeka CellCept treba započeti čim to dozvoljava bolesnikovo stanje. Preporučena doza lijeka CellCept za peroralnu primjenu iznosi za bolesnike s presađenom jetrom 1,5 g dvaput dnevno (dnevna doza od 3 g).

Primjena u posebnim populacijama

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost infuzije lijeka CellCept kod djece nije ustanovljena. Za djecu s presađenim bubregom nisu dostupni farmakokinetički podaci o lijeku CellCept za infuziju. Za djecu s presađenom jetrom nisu dostupni farmakokinetički podaci.

Starije osobe

Preporučena doza od 1 g primijenjena dvaput dnevno prikladna je za starije osobe s presađenim bubregom ili jetrom.

Oštećenje bubrega

Kod bolesnika s presađenim bubregom i teškim kroničnim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije < 25 ml/min/1,73 m2) izvan neposrednog postoperativnog razdoblja, moraju se izbjegavati doze veće od 1 g primijenjene dvaput dnevno. Takve bolesnike potrebno je pažljivo nadzirati. Kod bolesnika kod kojih nakon presađivanja dolazi do odgođene funkcije presađenog bubrega nisu potrebne prilagodbe terapijske doze (vidjeti dio 5.2). Za bolesnike s presađenom jetrom i teškim kroničnim oštećenjem bubrega podaci nisu dostupni.

Teško oštećenje jetre

Nisu potrebne prilagodbe terapijske doze kod bolesnika s presađenim bubregom i teškom bolešću jetrenog parenhima.

Liječenje tijekom epizoda odbacivanja

Mikofenolatna kiselina (engl. mycophenolic acid, MPA) je aktivni metabolit mofetilmikofenolata. Reakcija odbacivanje presađenog bubrega ne dovodi do promjena u farmakokinetici MPA pa nije potrebno smanjiti dozu ni prekinuti primanje lijeka CellCept. Farmakokinetički podaci za slučaj reakcije odbacivanja presađene jetre nisu dostupni.

Način primjene

Nakon rekonstitucije do koncentracije od 6 mg/ml, CellCept 500 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju mora se primijeniti u perifernu ili središnju venu kao polagana intravenska infuzija u trajanju od 2 sata (vidjeti dio 6.6).

Mjere opreza koje treba poduzeti prije rukovanja lijekom ili njegove primjene

Budući da je mofetilmikofenolat pokazao teratogene učinke kod štakora i kunića, treba izbjegavati izravan kontakt suhog praška ili pripremljenih otopina CellCept 500 mg praška za koncentrat za otopinu za infuziju s kožom ili sluznicama. Ako dođe do kontakta, treba temeljito oprati zahvaćeno područje vodom i sapunom, a oči isprati običnom vodom.

Za uputu o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.

4.3 Kontraindikacije

CellCept se ne smije davati bolesnicima s preosjetljivošću na mofetilmikofenolat, mikofenolatnu kiselinu ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Primijećene su reakcije preosjetljivosti na CellCept (vidjeti dio 4.8). CellCept 500 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju kontraindiciran je kod bolesnika koji su alergični na polisorbat 80.

CellCept se ne smije davati ženama reproduktivne dobi koje ne koriste visoko učinkovite metode kontracepcije (vidjeti dio 4.6).

Liječenje lijekom CellCept ne smije se započeti kod žena reproduktivne dobi bez predočenja nalaza testa na trudnoću kako bi se isključila mogućnost nehotične primjene u trudnoći (vidjeti dio 4.6)

CellCept se ne smije koristiti u trudnoći, osim ako ne postoji prikladno alternativno liječenje kojim bi se spriječilo odbacivanje presatka (vidjeti dio 4.6).

CellCept se ne smije davati dojiljama (vidjeti dio 4.6).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Novotvorine

Bolesnici koji primaju imunosupresivnu terapiju koja obuhvaća kombinaciju lijekova, uključujući CellCept, izloženi su povećanom riziku od nastajanja limfoma i drugih zloćudnih bolesti, osobito kože (vidjeti dio 4.8). Čini se da je rizik vezan uz intenzitet i trajanje imunosupresije, a ne uz primjenu nekog određenog lijeka. Da bi se umanjio rizik od karcinoma kože, potrebno je ograničiti izlaganje sunčevoj svjetlosti i UV zrakama nošenjem zaštitne odjeće i upotrebom kreme za zaštitu od sunca s visokim zaštitnim faktorom.

Infekcije

Bolesnici liječeni imunosupresivima, uključujući i CellCept, imaju povećani rizik za oportunističke infekcije (bakterijske, gljivične, virusne i protozoalne), infekcije koje mogu imati smrtni ishod i sepse (vidjeti dio 4.8). Takve infekcije uključuju reaktivaciju latentnih virusa, poput reaktivacije hepatitisa B ili hepatitisa C i infekcije uzrokovane polioma virusima (nefropatija povezana s BK virusom, progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) povezana s JC virusom). Prijavljeni su slučajevi hepatitisa kao posljedice reaktivacije hepatitisa B ili hepatitisa C u nositelja virusa liječenih imunosupresivima. Ove infekcije su često povezane s visokim ukupnim imunosupresivnim opterećenjem i mogu dovesti do ozbiljnih ili smrtonosnih stanja koje liječnik mora uzeti u obzir u diferencijalnoj dijagnostici imunosuprimiranih bolesnika koji imaju sve slabiju bubrežnu funkciju ili neurološke simptome.

Prijavljeni su slučajevi hipogamaglobulinemije povezani s rekurentnim infekcijama kod bolesnika koji su primali CellCept u kombinaciji s drugim imunosupresivima. U nekima od tih slučajeva zamjena lijeka CellCept drugim imunosupresivom rezultirala je vraćanjem razine serumskog IgG-a na normalu. Bolesnicima koji uzimaju CellCept i razviju rekurentne infekcije moraju se izmjeriti vrijednosti serumskih imunoglobulina. U slučajevima održane, klinički relevantne hipogamaglobulinemije, moraju se razmotriti odgovarajuće kliničke radnje uzimajući u obzir potentne citostatičke učinke koje mikofenolatna kiselina ima na T- i B-limfocite.

Objavljeni su izvještaji o bronhiektazijama u odraslih i djece koji su primili CellCept u kombinaciji s drugim imunosupresivima. U nekima od tih slučajevima zamjena lijeka CellCept drugim imunosupresivom rezultirala je poboljšanjem respiratornih simptoma. Rizik od nastanka bronhiektazija može biti povezan s hipogamaglobulinemijom ili s izravnim učinkom na pluća. Također postoje izolirani izvještaji o intersticijskoj bolesti pluća i plućnoj fibrozi, od kojih su neke bile sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se preispitati bolesnike koji razviju perzistentne plućne simptome, kao što su kašalj i dispneja.

Poremećaji krvi i imunološkog sustava

Bolesnike koji primaju CellCept potrebno je pažljivo nadzirati kako bi se opazili znakovi neutropenije, koju može izazvati sam CellCept, lijekovi koji se istodobno primjenjuju, virusne infekcije ili kombinacija tih uzroka. Kod bolesnika koji uzimaju CellCept potrebno je raditi kompletnu krvnu sliku jedanput tjedno tijekom prvog mjeseca, dvaput mjesečno tijekom drugog i trećeg mjeseca liječenja, a zatim jedanput mjesečno tijekom prve godine. Ako se pojavi neutropenija (apsolutni broj neutrofila

< 1,3 x 103/µl), možda će biti primjereno privremeno ili potpuno prekinuti primjenu lijeka CellCept.

Prijavljeni su slučajevi izolirane aplazije eritrocita (engl.Pure Red Cell Aplasia, PRCA) kod bolesnika liječenih lijekom CellCept u kombinaciji s drugim imunosupresivima. Način na koji mofetilmikofenolat uzrokuje izoliranu aplaziju eritrocita nije poznat. Smanjenje doze ili prestanak liječenja lijekom CellCept može dovesti do povlačenja izolirane aplazije eritrocita. U transplantiranih primatelja promjene u liječenju lijekom CellCept smiju se poduzeti samo pod odgovarajućim nadzorom kako bi se smanjio rizik od odbacivanja presatka (vidjeti dio 4.8).

Bolesnike koji primaju CellCept potrebno je uputiti da odmah prijave bilo koji znak infekcije, neočekivanu pojavu modrica, krvarenje ili bilo koju drugu manifestaciju depresije koštane srži.

Bolesnike je potrebno upozoriti da će tijekom liječenja lijekom CellCept cijepljenje možda biti manje učinkovito te da moraju izbjegavati primjenu živog atenuiranog cjepiva (vidjeti dio 4.5). Cjepivo protiv gripe može biti korisno. Liječnici koji ga propisuju moraju se pridržavati državnih smjernica za cijepljenje protiv gripe.

Poremećaji probavnog sustava

Primjena lijeka CellCept povezuje se s povećanom incidencijom štetnih događaja vezanih uz probavni sustav, uključujući manje česte pojave ulkusa gastrointestinalnog trakta, krvarenja i perforacije. Kod bolesnika s aktivnom ozbiljnom bolešću probavnog sustava CellCept se mora primjenjivati s oprezom.

CellCept je inhibitor IMPDH (inozin monofosfat dehidrogenaze). Stoga treba izbjegavati njegovu primjenu kod bolesnika s rijetkim nasljednim nedostatkom hipoksantin gvanin fosforibozil transferaze (HGPRT) poput Lesch-Nyhanova i Kelley-Seegmillerova sindroma.

Interakcije

Potreban je oprez kada se kombinirana terapija prebacuje s protokola koji sadrže imunosupresive koji interferiraju s enterohepatičnom recirkulacijom MPA (npr. ciklosporin), na druge lijekove koji nemaju takav učinak (npr. sirolimus, belatacept) ili obratno, jer to može dovesti do promjena u izloženosti MPA-u. Lijekove iz drugih skupina koji interferiraju s enterohepatičnom cirkulacijom MPA (npr. kolestiramin) treba primjenjivati uz oprez jer mogu sniziti plazmatske razine i djelotvornost lijeka CellCept (vidjeti također dio 4.5). Pretpostavlja se da će se nakon primjene lijeka CellCept u venu pojaviti određeni stupanj enterohepatične recirkulacije.

Ne preporučuje se primjenjivati CellCept istodobno s azatioprinom jer njihova istodobna primjena nije ispitana.

Omjer rizika i koristi primjene mofetilmikofenolata u kombinaciji s takrolimusom ili sirolimusom nije ustanovljena (vidjeti i dio 4.5).

Posebne populacije

U usporedbi s mlađim osobama, kod starijih bolesnika može postojati povećan rizik od štetnih događaja, kao što su određene infekcije (uključujući tkivno invazivnu citomegalovirusnu bolest), a potencijalno i gastrointestinalno krvarenje te plućni edem (vidjeti dio 4.8).

Teratogeni učinci

Mikofenolat ima snažan teratogen učinak u ljudi. Nakon izlaganja mofetilmikofenolatu tijekom trudnoće prijavljeni su spontani pobačaj (stopa: 45 – 49%) i kongenitalne malformacije (procijenjena stopa: 23 – 27%). Stoga je CellCept kontraindiciran tijekom trudnoće, osim ako ne postoje prikladni alternativni načini liječenja kojima bi se spriječilo odbacivanje presatka.

Žene i muškarce reproduktivne dobi mora se upoznati s rizicima i upozoriti da se pridržavaju preporuka navedenih u dijelu 4.6 (npr. korištenja kontracepcijskih metoda, provođenja testova na trudnoću) prije, tijekom i nakon liječenja lijekom CellCept. Liječnici se moraju pobrinuti da žene i

muškarci koji uzimaju mikofenolat razumiju rizik od štetnih učinaka na dijete, potrebu za učinkovitom kontracepcijom i potrebu da se odmah posavjetuju sa svojim liječnikom ako postoji mogućnost trudnoće.

Kontracepcija (vidjeti dio 4.6)

Zbog genotoksičnog i teratogenog potencijala lijeka CellCept, žene reproduktivne dobi moraju prije započinjanja liječenja, tijekom liječenja i još šest tjedana nakon prekida liječenja lijekom CellCept istodobno koristiti dva pouzdana oblika kontracepcije, osim ako je kao metoda kontracepcije odabrana apstinencija (vidjeti dio 4.5).

Spolno aktivnim muškarcima preporučuje se uporaba kondoma tijekom liječenja i još najmanje 90 dana nakon prestanka liječenja. Korištenje kondoma odnosi se i na reproduktivno sposobne i na

vazektomirane muškarce jer se rizici povezani s prijenosom sjemene tekućine odnose i na muškarce koji su se podvrgnuli vazektomiji. Osim toga, partnericama bolesnika muškoga spola koji se liječe lijekom CellCept preporučuje se korištenje visoko učinkovite kontracepcije tijekom liječenja i još ukupno 90 dana nakon posljednje doze lijeka CellCept.

Edukacijski materijali

Kako bi se bolesnicima pomoglo izbjeći izlaganje ploda mikofenolatu i kako bi im se pružile dodatne važne sigurnosne informacije, nositelj odobrenja će zdravstvenim radnicima dostaviti edukacijske materijale. U edukacijskim će se materijalima naglasiti upozorenje o teratogenosti mikofenolata, dati savjeti o kontracepciji prije početka liječenja te upozoriti na potrebu za provođenjem testova na trudnoću. Liječnici moraju ženama reproduktivne dobi, a po potrebi i bolesnicima muškoga spola, pružiti cjelovite informacije o teratogenom riziku i mjerama za sprječavanje trudnoće.

Dodatne mjere opreza

Bolesnici ne smiju darivati krv tijekom liječenja ili najmanje 6 tjedana nakon prekida primjene mikofenolata. Muškarci ne smiju donirati spermu tijekom liječenja ili 90 dana nakon prekida primjene mikofenolata.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Aciklovir

Veće koncentracije aciklovira u plazmi primijećene su prilikom primjene mofetilmikofenolata s aciklovirom, u odnosu na primjenu aciklovira zasebno. Promjene u farmakokinetici mikofenolglukuronida (MPAG-a) (fenolni glukuronid MPA) bile su minimalne (MPAG se povećao za 8%) i nisu se smatrale klinički značajnima. Budući da se kod oštećenja funkcije bubrega koncentracije MPAG-a u plazmi povećavaju kao i koncentracije aciklovira, moguće je da se mofetilmikofenolat i aciklovir, ili njegovi predlijekovi, npr. valaciklovir, natječu za tubularno izlučivanje pa može doći do dodatnih povećanja koncentracija oba lijeka.

Kolestiramin

Nakon oralne primjene jedne doze od 1,5 g mofetilmikofenolata u normalnih zdravih osoba koje su prethodno liječene dozom od 4 g kolestiramina triput dnevno tijekom četiri dana, došlo je do smanjenja AUC-a (površina ispod krivulje) MPA za 40% (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Tijekom istodobne primjene potreban je povećani oprez zbog moguće smanjene djelotvornosti lijeka CellCept.

Lijekovi koji se uključuju u enterohepatičnu cirkulaciju

Za lijekove koji interferiraju s enterohepatičnom cirkulacijom potreban je povećani oprez zbog mogućnosti smanjenja djelotvornosti lijeka CellCept.

Ciklosporin A

Mofetilmikofenolat ne utječe na farmakokinetiku ciklosporina A.

Nasuprot tome, ako se prekine istodobno liječenje ciklosporinom, treba očekivati povećanje AUC-a MPA od oko 30%. Ciklosporin A interferira s enterohepatičnom recirkulacijom MPA, što u bolesnika s presađenim bubregom koji se liječe lijekom CellCept i ciklosporinom A smanjuje izloženost MPA u

za 30 50% u usporedbi s bolesnicima koji primaju sirolimus ili belatacept i slične doze lijeka CellCept (vidjeti i dio 4.4). Nasuprot tome, kada se bolesnika prebacuje s ciklosporina A na neki od imunosupresiva koji ne interferiraju s enterohepatičnom cirkulacijom MPA, treba očekivati promjene u izloženosti MPA u.

Telmisartan

Istodobna primjena telmisartana i lijeka CellCept snizila je koncentracije MPA za približno 30%. Telmisartan mijenja eliminaciju MPA tako što pospješuje ekspresiju PPAR gama (receptor za aktivator proliferacije peroksisoma-gama), što pak dovodi do pojačane ekspresije i aktivnosti UGT1A9. Kada su se uspoređivale stope odbacivanja transplantata, stope gubitka presatka ili profili nuspojava između bolesnika liječenih lijekom CellCept koji su istodobno primali telmisartan i onih koji nisu primali telmisartan, nisu primijećene kliničke posljedice farmakokinetičke interakcije između tih dvaju lijekova.

Ganciklovir

Na temelju rezultata ispitivanja jednokratne primjene oralnog mikofenolata i intravenskog ganciklovira u preporučenoj dozi te poznatih učinaka oštećenja bubrega na farmakokinetiku lijeka CellCept (vidjeti dio 4.2) i ganciklovira, pretpostavilo se da će istodobna primjena tih lijekova (koji se natječu za mehanizam bubrežnog tubularnog izlučivanja) rezultirati povećanjem koncentracija MPAG-a i ganciklovira. Ne očekuje se znatna promjena farmakokinetike MPA pa nije potrebna prilagodba doze lijeka CellCept. Kod bolesnika s oštećenjem bubrega kod kojih se istodobno primjenjuju CellCept i ganciklovir ili njegovi prolijekovi, npr. valganciklovir, potrebno je razmotriti primjenu preporučene doze ganciklovira i pažljivo nadzirati bolesnika.

Oralni kontraceptivi

Farmakokinetika i farmakodinamika oralnih kontraceptiva nije se izmijenila njihovom istodobnom primjenom s lijekom CellCept (vidjeti i dio 5.2).

Rifampicin

Kod bolesnika koji ne uzimaju i ciklosporin, istodobna primjena lijeka CellCept i rifampicina

rezultirala je smanjenjem izloženosti MPA-u (AUC0–12 h) od 18% do 70%. Preporučuje se praćenje razina izloženosti MPA-u i prilagođavanje doze lijeka CellCept prema njima radi zadržavanja kliničke

djelotvornosti pri istodobnoj primjeni rifampicina.

Sevelamer

Smanjenje Cmax i AUC (0 – 12 h) MPA za 30% odnosno 25% primijećeno je pri istodobnoj primjeni lijeka CellCept i sevelamera bez ikakvih kliničkih posljedica (tj. odbacivanja presatka). Preporučuje

se, međutim, primjena lijeka CellCept barem jedan sat prije odnosno tri sata nakon uzimanja sevelamera da bi se umanjio utjecaj na apsorpciju MPA. Ne postoje podaci o primjeni lijeka CellCept s lijekovima koji vežu fosfate, osim sevelamera.

Trimetoprim/sulfametoksazol

Nije primijećen utjecaj na bioraspoloživost MPA.

Norfloksacin i metronidazol

Kod zdravih dobrovoljaca nisu primijećene značajne interakcije pri istodobnoj primjeni lijeka CellCept i norfloksacina ili metronidazola. Međutim, kombinacija norfloksacina i metronidazola smanjila je izloženost MPA-u za približno 30% nakon jedne doze lijeka CellCept.

Ciprofloksacin i amoksicilin s klavulanskom kiselinom

Odmah nakon početka primjene oralnog ciprofloksacina ili amoksicilina plus klavulanska kiselina uočena su, kod primatelja bubrežnog presatka, smanjenja najnižih koncentracija mikofenolatne kiseline (izmjerena neposredno prije primjene sljedeće doze lijeka) na oko 50%. Ovaj učinak se smanjuje daljnjom primjenom antibiotika i prestaje unutar nekoliko dana od prekida primjene antibiotika. Promjene razine koncentracije neposredno prije davanja sljedeće doze možda nisu točan pokazatelj promjene u ukupnoj izloženosti MPA. Stoga, u odsutnosti kliničkih dokaza disfunkcije

presatka, promjena doze lijeka CellCept obično nije potrebna. Međutim, strogi klinički nadzor mora biti proveden tijekom kombinacije i kratko nakon liječenja antibiotikom.

Takrolimus

Kod bolesnika s presađenom jetrom kod kojih je započeto liječenje lijekom CellCept i takrolimusom, istodobna primjena takrolimusa nije značajno utjecala na AUC i Cmax aktivnog metabolita lijeka CellCept, MPA . Nasuprot tome, kod bolesnika s presađenom jetrom koji su uzimali takrolimus, došlo je do povećanja AUC-a takrolimusa za otprilike 20% pri uzimanju višestrukih doza lijeka CellCept (1,5 g dvaput dnevno). Čini se da CellCept nije promijenio koncentraciju takrolimusa kod bolesnika s presađenim bubregom (vidjeti i dio 4.4).

Ostale interakcije

Istodobna primjena probenecida i mofetilmikofenolata kod majmuna trostruko podiže AUC MPAG-a u plazmi. Na taj se način druge tvari, koje prolaze bubrežno tubularno izlučivanje, mogu natjecati s MPAG-om i tako povećavati koncentracije MPAG-a u plazmi ili druge tvari koja će se tubularno izlučiti.

Živa cjepiva

Živa cjepiva ne smiju se davati bolesnicima s oslabljenim imunološkim odgovorom. Odgovor antitijela na druga cjepiva mogao bi biti slabiji (vidjeti i dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

4.6 Trudnoća i dojenje

Kontracepcija u muškaraca i žena

CellCept je kontraindiciran kod žena reproduktivne dobi koje ne koriste visoko učinkovite metode kontracepcije.

Zbog genotoksičnog i teratogenog potencijala lijeka CellCept, žene reproduktivne dobi moraju prije započinjanja liječenja, tijekom liječenja i još šest tjedana nakon prekida liječenja lijekom CellCept istodobno koristiti dva pouzdana oblika kontracepcije, osim ako je kao metoda kontracepcije odabrana apstinencija (vidjeti dio 4.5).

Spolno aktivnim muškarcima preporučuje se uporaba kondoma tijekom liječenja i još najmanje 90 dana nakon prestanka liječenja. Korištenje kondoma odnosi se i na reproduktivno sposobne i na

vazektomirane muškarce jer se rizici povezani s prijenosom sjemene tekućine odnose i na muškarce koji su se podvrgnuli vazektomiji. Osim toga, partnericama bolesnika muškoga spola koji se liječe lijekom CellCept preporučuje se korištenje visoko učinkovite kontracepcije tijekom liječenja i još ukupno 90 dana nakon posljednje doze lijeka CellCept.

Trudnoća

CellCept je kontraindiciran tijekom trudnoće, osim ako ne postoji prikladno alternativno liječenje kojim bi se spriječilo odbacivanje presatka. Liječenje ne smije započeti prije nego što se predoči negativan nalaz testa na trudnoću kako bi se isključila mogućnost nehotične primjene u trudnoći.

Žene i muškarce reproduktivne dobi mora se na početku liječenja upozoriti na povećan rizik od gubitka ploda i kongenitalnih malformacija te ih se mora savjetovati o sprječavanju i planiranju trudnoće.

Prije početka liječenja lijekom CellCept, žene reproduktivne dobi moraju napraviti test na trudnoću kako bi se isključila mogućnost nehotičnog izlaganja embrija mikofenolatu. Preporučuje se provesti dva testa na trudnoću na uzorku seruma ili mokraće čija je osjetljivost najmanje 25 mIU/ml; drugi test

treba provesti 8 – 10 dana nakon prvoga i to neposredno prije početka liječenja mofetilmikofenolatom. Testovi na trudnoću moraju se ponavljati sukladno kliničkoj indikaciji (npr. nakon prijave bilo kakvog odstupanja u kontracepciji). Liječnik mora s bolesnicom razgovarati o nalazu svakog testa na trudnoću. Bolesnice treba upozoriti da se odmah obrate liječniku ako dođe do trudnoće.

Mikofenolat ima snažan teratogen učinak u ljudi, pa izlaganje tijekom trudnoće povećava rizik od spontanog pobačaja i kongenitalnih malformacija;

Spontani pobačaji prijavljeni su kod 45 – 49% trudnica izloženih mofetilmikofenolatu, u usporedbi sa stopom od 12 do 33% prijavljenom u bolesnica s presatkom solidnog organa liječenih drugim imunosupresivima osim mofetilmikofenolata.

Prema izvješćima iz literature, malformacije su se pojavile u 23 – 27% živorođene djece čije su majke bile izložene mofetilmikofenolatu tijekom trudnoće (u usporedbi sa stopom od 2 - 3% kod živorođene djece u cjelokupnoj populaciji te približno 4 – 5% kod živorođene djece bolesnica s presatkom solidnog organa liječenih drugim imunosupresivima osim mofetilmikofenolata).

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljene su kongenitalne malformacije, uključujući višestruke malformacije, kod djece bolesnica koje su bile izložene lijeku CellCept u kombinaciji s drugim imunosupresivima tijekom trudnoće. Najčešće su prijavljene sljedeće malformacije:

abnormalnosti uha (npr. abnormalan oblik ili izostanak vanjskog/srednjeg uha), atrezija vanjskog zvukovoda;

prirođena srčana bolest, poput atrijskih i ventrikularnih septalnih defekata;

malformacije lica, poput rascjepa usne, rascjepa nepca, mikrognatije i orbitalnog hipertelorizma;

abnormalnosti oka (npr. kolobom);

malformacije prstiju (npr. polidaktilija, sindaktilija);

malformacije dušnika i jednjaka (npr. atrezija jednjaka);

malformacije živčanog sustava, kao što je spina bifida;

abnormalnosti bubrega.

Osim toga, prijavljeni su i izolirani slučajevi sljedećih malformacija:

mikroftalmije

prirođene ciste na koroidnom pleksusu

ageneze septuma pellucidum

ageneze olfaktornog živca.

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Dojenje

Pokazalo se da se mofetilmikofenolat izlučuje u mlijeko ženki štakora u laktacijskom razdoblju. Nije poznato izlučuje li se ta tvar u majčino mlijeko. Zbog mogućih ozbiljnih nuspojava mofetilmikofenolata kod dojenčadi CellCept je kontraindiciran u dojilja (vidjeti dio 4.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedene studije utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Farmakodinamički profil i prijavljene nuspojave upućuju na to da nije vjerojatno da ima učinka.

4.8 Nuspojave

Sljedeće nuspojave obuhvaćaju nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima Glavne nuspojave vezane uz primjenu lijeka CellCept u kombinaciji s ciklosporinom i

kortikosteroidima su proljev, leukopenija, sepsa i povraćanje, a dokazana je veća učestalost određenih vrsta infekcija (vidjeti dio 4.4). Pokazalo se da je profil nuspojava vezanih uz primjenu CellCept

500 mg praška za koncentrat za otopinu za infuziju sličan onom primijećenom nakon peroralne primjene.

Zloćudne bolesti

Bolesnici koji primaju imunosupresivnu terapiju koja obuhvaća kombinaciju lijekova, uz ostalo i CellCept, izloženi su povećanom riziku od nastajanja limfoma i drugih zloćudnih bolesti, osobito kože (vidjeti dio 4.4). U kontroliranim kliničkim ispitivanjima bolesnika s presađenim bubregom (podaci o dozi od 2 g), srcem ili jetrom praćenima barem jednu godinu, kod 0,6% bolesnika koji su primali CellCept (2 g ili 3 g dnevno) u kombinaciji s drugim imunosupresivima, došlo je do razvoja limfoproliferativne bolesti ili limfoma. Nemelanomski karcinomi kože pojavili su se kod 3,6% bolesnika, a druge vrste zloćudnih bolesti pojavile su se kod 1,1% bolesnika. Podaci o sigurnosti prikupljani tijekom tri godine među bolesnicima s presađenim bubregom i srcem nisu pokazali neočekivane promjene u učestalosti pojave zloćudnih bolesti u odnosu na jednogodišnje podatke. Bolesnici s presađenom jetrom praćeni su u razdoblju od najmanje 1 do najdulje 3 godine.

Oportunističke infekcije

Svi bolesnici s presatkom izloženi su povećanom riziku od oportunističkih infekcija; rizik se povećava s ukupnom količinom imunosupresiva (vidjeti dio 4.4). Najčešće oportunističke infekcije koje se pojavljuju kod bolesnika koji primaju CellCept (2 g ili 3 g dnevno) uz druge imunosupresive u kontroliranim kliničkim ispitivanjima bolesnika s presađenim bubregom (podaci o dozi od 2 g), srcem i jetrom, tijekom praćenja od barem godinu dana, bile su mukokutana kandidijaza, citomegalovirusna (CMV) viremija/sindrom i herpes simpleks. Udio bolesnika oboljelih od CMV viremije/sindroma iznosio je 13,5%.

Starije osobe

Starije osobe (≥ 65 godina) u većini su slučajeva izložene povećanom riziku od nuspojava zbog imunosupresije. Starije osobe koje primaju CellCept kao dio kombiniranog imunosupresivnog liječenja mogu u odnosu na mlađe pojedince biti izložene povećanom riziku od određenih infekcija (uključujući invazivnu citomegalovirusnu bolest tkiva), a vjerojatno i gastrointestinalnih krvarenja te plućnog edema.

Druge nuspojave

Sljedeći podaci odnose se na iskustva o praćenju sigurnosti primjene lijeka CellCept kroz usta u bolesnika s presađenim bubregom. Podaci o bolesnicima s presađenom jetrom temelje se na intravenskoj primjeni lijeka CellCept tijekom najviše 14 dana, nakon čega je slijedila peroralna primjena. Nuspojave na lijek, vjerojatno ili moguće povezane s lijekom CellCept, prijavljene u kontroliranim kliničkim ispitivanjima bolesnika s presađenim bubregom (podaci za dozu od 2 g) i jetrom kod ≥1/10 i u ≥1/100 do <1/10 bolesnika liječenih lijekom CellCept navedene su u sljedećoj tablici.

Nuspojave, vjerojatno ili moguće povezane s lijekom CellCept, prijavljene u ispitivanjima kod bolesnika s presađenim bubregom i jetrom liječenih lijekom CellCept u kombinaciji s ciklosporinom i kortikosteroidima

Unutar pojedinog organskog sustava nuspojave su razvrstane prema sljedećim kategorijama učestalosti: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Klasifikacija organskih sustava

Nuspojave na lijek

 

 

 

Infekcije i infestacije

vrlo često

sepsa, gastrointestinalna kandidijaza, infekcija

 

 

mokraćnog sustava, herpes simpleks, herpes

 

 

zoster

 

često

upala pluća, gripa, respiratorne infekcije,

 

 

respiratorna monilijaza, gastrointestinalna

 

 

infekcija, kandidijaza, gastroenteritis, infekcija,

 

 

bronhitis, faringitis, sinusitis, gljivična infekcija

 

 

kože, kožna kandidijaza, vaginalna kandidijaza,

 

 

rinitis

Dobroćudne, zloćudne i

vrlo često

-

nespecificirane novotvorine

često

rak kože, dobroćudna novotvorina kože

(uključujući ciste i polipe)

 

 

Poremećaji krvi i limfnog

vrlo često

leukopenija, trombocitopenija, anemija

sustava

često

pancitopenija, leukocitoza

Poremećaji metabolizma i

vrlo često

-

prehrane

često

acidoza, hiperkalijemija, hipokalijemija,

 

 

hiperglikemija, hipomagnezijemija,

 

 

hipokalcijemija, hiperkolesterolemija,

 

 

hiperlipidemija, hipofosfatemija, anoreksija

Psihijatrijski poremećaji

vrlo često

-

 

često

depresija, poremećeno razmišljanje, nesanica

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

vrlo često

-

 

često

konvulzije, hipertonija, tremor, somnolencija,

 

 

glavobolja, parestezija

 

 

 

Srčani poremećaji

vrlo često

-

 

često

tahikardija

Krvožilni poremećaji

vrlo često

-

 

često

hipotenzija, hipertenzija

Poremećaji dišnog sustava,

vrlo često

-

prsišta i sredoprsja

često

pleuralni izljev, dispneja, kašalj

Poremećaji probavnog sustava

vrlo često

povraćanje, bol u abdomenu, proljev, mučnina

 

često

gastrointestinalno krvarenje, peritonitis, ileus,

 

 

kolitis, želučani ulkus, ulkus dvanaesnika,

 

 

gastritis, ezofagitis, stomatitis, konstipacija,

 

 

dispepsija, flatulencija

Poremećaji jetre i žuči

vrlo često

-

 

često

hepatitis, žutica, hiperbilirubinemija

Poremećaji kože i potkožnog

vrlo često

-

tkiva

često

osip, akne, alopecija

Poremećaji mišićno-koštanog

vrlo često

-

sustava i vezivnog tkiva

 

 

često

artralgija

Poremećaji bubrega i mokraćnog

vrlo često

-

sustava

često

oštećenje bubrega

Klasifikacija organskih sustava

Nuspojave na lijek

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

vrlo često

-

mjestu primjene

 

 

često

edem, vrućica, zimica, bol, malaksalost,

 

 

astenija

Pretrage

vrlo često

-

 

često

povišene razine jetrenih enzima, povišena

 

 

razina kreatinina u krvi, povišena razina laktat-

 

 

dehidrogenaze u krvi, povišena razina alkalne

 

 

fosfataze u krvi, smanjenje tjelesne mase

Napomena: u fazi III ispitivanja sprječavanja odbacivanja bubrežnog odnosno jetrenog presatka liječeno je 501 (2 g lijeka CellCept dnevno) odnosno 277 (2 g intravenskog / 3 g oralnog lijeka CellCept dnevno) bolesnika.

Nuspojave koje se pripisuju perifernoj intravenskoj infuziji bile su flebitis i tromboza, primijećene u 4% bolesnika liječenih lijekom CellCept 500 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju.

Sljedeće nuspojave obuhvaćaju nuspojave prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet

Nuspojave prijavljene tijekom post-marketinškog praćenja sigurnosti primjene lijeka CellCept slične su onima opaženima u kontroliranim ispitivanjima bolesnika s bubrežnim i jetrenim presatkom. Dodatne nuspojave prijavljene tijekom post-marketinškog praćenja sigurnosti primjene lijeka CellCept navedene su u nastavku s učestalošću navedenom u zagradama ako je ona poznata.

Poremećaji probavnog sustava

Hiperplazija gingive (≥1/100 i <1/10), kolitis, uključujući citomegalovirusni kolitis (≥1/100 i <1/10), pankreatitis (≥1/100 i <1/10) i atrofija crijevnih resica.

Infekcije

Ozbiljne, po život opasne infekcije, uključujući meningitis, endokarditis, tuberkulozu i atipičnu mikobakterijsku infekciju. Kod bolesnika liječenih imunosupresivima, uključujući i CellCept, prijavljeni su slučajevi nefropatije povezane s BK virusom, kao i slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) povezane s JC virusom. Prijavljene su agranulocitoza (≥1/1000 i <1/100) i neutropenija, stoga se preporučuje redovito praćenje bolesnika koji uzimaju CellCept (vidjeti dio 4.4). Kod bolesnika liječenih lijekom CellCept zabilježeni su i slučajevi aplastične anemije i depresije koštane srži, od kojih su neki imali smrtan ishod.

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Prijavljeni su slučajevi izolirane aplazije eritrocita (engl. Pure Red Cell Aplasia, PRCA) kod bolesnika liječenih lijekom CellCept (vidjeti dio 4.4).

Zapaženi su izolirani slučajevi patološke morfologije neutrofila, uključujući i stečenu Pelger-Huet anomaliju kod bolesnika liječenih lijekom CellCept. Te promjene nisu povezane s oštećenjem funkcije neutrofila. Te promjene kod krvnih pretraga mogu predstavljati „pomak u lijevo“ zrelosti neutrofila koji se, kod imunosuprimiranih bolesnika poput onih koji primaju CellCept, može pogrešno interpretirati kao znak infekcije.

Preosjetljivost

Prijavljene su reakcije preosjetljivosti, uključujući angioneurotski edem i anafilaktičku reakciju.

Stanja vezana uz trudnoću, babinje i perinatalno razdoblje

U bolesnica izloženih mofetilmikofenolatu prijavljeni su slučajevi spontanog pobačaja, prvenstveno u prvom tromjesečju trudnoće (vidjeti dio 4.6).

Kongenitalni poremećaji

Nakon stavljanja lijeka u promet primijećene su kongenitalne malformacije u djece bolesnica izloženih lijeku CellCept u kombinaciji s drugim imunosupresivima (vidjeti dio 4.6).

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Zabilježeni su izolirani slučajevi intersticijske plućne bolesti i plućne fibroze kod bolesnika liječenih lijekom CellCept u kombinaciji s drugim imunosupresivima, od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom. Također su zabilježeni slučajevi bronhiektazija kod djece i odraslih (učestalost nepoznata).

Poremećaji imunološkog sustava

Prijavljena je hipogamaglobulinemija kod bolesnika koji primaju CellCept u kombinaciji s drugim imunosupresivima (učestalost nepoznata).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Izvješća o predoziranju mofetilmikofenolatom zabilježena su tijekom kliničkih ispitivanja te nakon stavljanja lijeka u promet. U mnogima od tih slučajeva nisu zabilježeni štetni događaji. U onim slučajevima predoziranja u kojima su zabilježeni štetni događaji, profil tih događaja odgovara sigurnosnom profilu lijeka.

Očekuje se da bi predoziranje mofetilmikofenolatom možda moglo rezultirati prekomjernim potiskivanjem funkcije imunološkog sustava i povećanjem podložnosti infekcijama, kao i supresijom koštane srži (vidjeti dio 4.4). Ako se razvije neutropenija, potrebno je prekinuti primjenu lijeka CellCept ili smanjiti dozu (vidjeti dio 4.4).

Ne treba očekivati da će se hemodijalizom ukloniti klinički značajne količine MPA ili MPAG-a. Lijekovi za snižavanje razine žučnih kiselina, npr. kolestiramin, mogu ukloniti MPA smanjivanjem enterohepatične recirkulacije lijeka (vidjeti dio 5.2).

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: imunosupresivi, ATK oznaka: L04AA06

Mehanizam djelovanja

Mofetilmikofenolat je 2-morfolinoetil ester mikofenolatne kiseline (MPA). MPA je jak, selektivan, nekompetitivni i reverzibilan inhibitor inozin monofosfat dehidrogenaze te stoga inhibira put de novo sinteze gvanozin nukleotida bez ugradnje u DNK. Budući da su T- i B-limfociti izuzetno ovisni o de novo sintezi purina u svojoj proliferaciji, a druge vrste stanica mogu iskoristiti pomoćne puteve, citostatski učinci MPA izraženiji su na limfocite nego na druge stanice.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Distribucija

Nakon intravenske primjene, mofetilmikofenolat brzo se i potpuno metabolizira do aktivnog metabolita, MPA. Osnovna supstanca mofetilmikofenolat može se sistemski mjeriti tijekom

intravenske infuzije. 97% MPA je pri klinički značajnim koncentracijama vezano na albumin u plazmi.

Kao rezultat enterohepatične recirkulacije sekundarni porasti koncentracije MPA u plazmi obično su primijećeni u razdoblju od otprilike 6 - 12 sati nakon primjene doze. Smanjenje AUC-a MPA od otprilike 40% vezano je uz istodobnu primjenu kolestiramina (4 g triput dnevno), ukazuju na značajnu količinu enterohepatične recirkulacije.

Biotransformacija

MPA se uglavnom metabolizira glukuronil transferazom (izooblik UGT1A9), stvarajući neaktivan fenolni glukuronid MPA (MPAG). In vivo, MPAG se enterohepatičnom recirkulacijom ponovno pretvara u slobodni MPA. Nastaje i sporedan metabolit, acilglukuronid (AcMPAG). AcMPAG je farmakološki aktivan i smatra se da bi mogao biti odgovoran za neke od nuspojava mofetilmikofenolata (proljev, leukopenija).

Eliminacija

Zanemariva količina lijeka izlučuje se u urin u obliku MPA (< 1% doze). Peroralna primjena radioizotopom označenog mofetilmikofenolata rezultira potpunom ponovnom detekcijom primijenjene doze, od čega se 93% primijenjene doze ponovno detektira u urinu, a 6% u fecesu. Većina (otprilike 87%) primijenjene doze izlučuje se u urin u obliku MPAG-a.

Pri kliničkim koncentracijama, MPA i MPAG ne uklanjaju se hemodijalizom. Međutim, pri visokim koncentracijama MPAG-a u plazmi (> 100µg/ml) uklonjene su male količine MPAG-a. Interferencijom s enterohepatičnom cirkulacijom lijeka, lijekovi za snižavanje razine žučnih kiselina, poput kolestiramina, snizuju AUC MPA (vidjeti dio 4.9).

Raspoloživost MPA ovisi o nekoliko prijenosnika. U raspoloživosti MPA sudjeluju organski anionski transportni polipeptidi (engl. organic anion-transporting polypeptide, OATP) i protein povezan s rezistencijom na više lijekova 2 (engl. multidrug resistance-associated protein 2, MRP2); izooblici OATP-a, MRP2 i protein koji uzrokuje rezistenciju raka dojke na lijekove (engl. breast cancer resistance protein, BCRP) prijenosnici su povezani s izlučivanjem tih glukuronida kroz žuč. Protein povezan s rezistencijom na više lijekova 1 (MDR1) također može prenositi MPA, ali čini se da je njegov doprinos ograničen na proces apsorpcije. U bubrezima MPA i njegovi metaboliti ulaze u snažne interakcije s bubrežnim organskim anionskim prijenosnicima.

U ranom razdoblju nakon presađivanja (< 40 dana nakon presađivanja) srednja vrijednost AUC-a MPA kod bolesnika s presađenim bubregom, srcem ili jetrom bila je otprilike 30% niža, dok je Cmax bio otprilike 40% niži u odnosu na kasnije razdoblje nakon presađivanja (3 - 6 mjeseci nakon presađivanja).

Ekvivalentnost s oblicima za peroralnu primjenu

Vrijednosti AUC MPA primijećene nakon primjene intravenskog lijeka CellCept u dozi od 1 g dvaput dnevno kod bolesnika s presađenim bubregom u ranom razdoblju nakon presađivanja mogu se usporediti s onima primijećenima nakon primjene oralnog lijeka CellCept u dozi od 1 g dvaput dnevno. Kod bolesnika s presađenom jetrom primjena intravenskog lijeka CellCept u dozi od 1 g dvaput dnevno, nakon koje je slijedila primjena oralnog lijeka CellCept u dozi od 1,5 g dvaput dnevno, rezultirala je vrijednostima AUC MPA sličnima onima primijećenima kod bolesnika s presađenim bubregom u kojih je primijenjen CellCept od 1 g dvaput dnevno.

Posebne populacije

Oštećenje bubrega

U ispitivanju primjene jedne doze (6 ispitanika/skupina), srednje vrijednosti AUC-a MPA u plazmi ispitanika s teškim kroničnim oštećenjem bubrega (brzina glomerularne filtracije < 25 ml/min/1,73

m2) bile su 28 - 75% više u odnosu na srednje vrijednosti koje su primijećene kod normalnih, zdravih ispitanika ili ispitanika s blažim stupnjevima bubrežnog oštećenja. Međutim, srednja vrijednost AUC MPAG-a jedne doze bila je 3-6 puta veća kod ispitanika s teškim oštećenjem bubrega nego kod ispitanika s blagim bubrežnim oštećenjem ili normalnih zdravih ispitanika u skladu s poznatom bubrežnom eliminacijom MPAG-a. Višestruko doziranje mofetilmikofenolata kod bolesnika s teškim kroničnim oštećenjem bubrega nije ispitano. Za bolesnike s presađenom jetrom i teškim kroničnim oštećenjem bubrega podaci nisu dostupni.

Odgođena funkcija presađenog bubrega

Kod bolesnika kod kojih nakon presađivanja dolazi do odgođene funkcije presađenog bubrega srednja vrijednost AUC (0–12 sati) MPA mogla se usporediti s AUC-om MPA bolesnika kod kojih nakon presađivanja nije došlo do odgođene funkcije presađenog bubrega. Srednja vrijednost AUC (0-12 sati) MPAG-a u plazmi bila je 2-3 puta veća nego kod bolesnika kod kojih nakon presađivanja nije došlo do odgođene funkcije presatka. Kod bolesnika s odgođenom funkcijom presatka može doći do kratkotrajnog povećanja slobodnog udjela i koncentracije MPA u plazmi. Prilagodba doze lijeka CellCept nije nužno potrebna.

Oštećenje jetre

Kod dobrovoljnih ispitanika s alkoholnom cirozom, procesi glukuronidacije MPA u jetri bili su relativno nepromijenjeni bolešću jetrenog parenhima. Utjecaj bolesti jetre na taj proces vjerojatno ovisi o pojedinoj bolesti. No bolesti jetre pretežito s oštećenjem žuči, poput primarne bilijarne ciroze, mogu pokazati drugačiji učinak.

Starije osobe

Farmakokinetika lijeka CellCept u starijih osoba (≥ 65 godina) nije formalno ispitivana.

Bolesnice koje uzimaju oralne kontraceptive

Farmakokinetika oralnih kontraceptiva nije se izmijenila njihovom istodobnom primjenom s lijekom CellCept (vidjeti i dio 4.5). Ispitivanje istodobne primjene lijeka CellCept (1 g dvaput dnevno) i kombiniranih oralnih kontraceptiva koji sadrže etinilestradiol (0,02 mg do 0,04 mg) i levonorgestrel (0,05 mg do 0,15 mg), dezogestrel (0,15 mg) ili gestoden (0,05 mg do 0,10 mg) provedeno na 18 ženskih osoba kojima nije presađen organ (nisu uzimale druge imunosupresive) tijekom 3 uzastopna menstrualna ciklusa nije pokazalo klinički značajan utjecaj lijeka CellCept na sprječavanje ovulacije izazvano oralnim kontraceptivima. Istodobna primjena nije znatno utjecala na razine LH, FSH i progesterona u serumu.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U eksperimentalnim modelima mofetilmikofenolat nije bio tumorogen. Najveća doza primijenjena u ispitivanjima karcinogenosti na životinjama rezultirala je 2 - 3 puta većom sistemskom izloženošću (AUC ili Cmax) od primijećene kod bolesnika s presađenim bubregom pri preporučenoj kliničkoj dozi od 2 g/dan.

Dva ispitivanja genotoksičnosti (in vitro analiza mišjeg limfoma i in vivo mikronukleus test mišje koštane srži) pokazala su potencijal mofetilmikofenolata da uzrokuje kromosomske aberacije. Ti učinci mogu biti povezani s farmakodinamičkim načinom djelovanja, odnosno inhibicijom sinteze nukleotida u osjetljivim stanicama. Ostali in vitro testovi za otkrivanje mutacije gena nisu pokazali genotoksičnu aktivnost.

Pri peroralnim dozama do 20 mg/kg/dan, mofetilmikofenolat nije imao učinka na plodnost mužjaka štakora. Sistemska izloženost pri tim dozama je 2 - 3 puta veća od kliničke izloženosti pri preporučenoj kliničkoj dozi od 2 g/dan. U ispitivanju plodnosti i reprodukcije ženki provedenom na štakorima, peroralne doze od 4,5 mg/kg/dan uzrokovale su malformacije (uključujući anoftalmiju, agnatiju i hidrocefalus) u prvom naraštaju potomaka, dok toksičnost za majku nije primijećena. Sistemska izloženost pri ovoj dozi iznosila je otprilike 0,5 puta od kliničke izloženosti pri

preporučenoj kliničkoj dozi od 2 g/dan. Učinci na plodnost ili reprodukcijske parametre nisu bili vidljivi na ženki kao ni na daljnjim naraštajima.

U teratološkim ispitivanjima provedenima na štakorima i zečevima, fetalne resorpcije i malformacije javljale su se u štakora pri dozi od 6 mg/kg/dan (uključujući anoftalmiju, agnatiju i hidrocefalus), a u zečeva pri dozama od 90 mg/kg/dan (uključujući kardiovaskularne i bubrežne anomalije, kao što su srčana ektopija i ektopični bubrezi te dijafragmalna i pupčana hernija), dok toksičnost za majku nije primijećena. Sistemska izloženost na tim razinama otprilike je ekvivalentna ili manja od 0,5 puta od kliničke izloženosti pri preporučenoj kliničkoj dozi od 2 g/dan (vidjeti dio 4.6).

U toksikološkim ispitivanjima provedenima s mofetilmikofenolatom na štakorima, miševima, psima i majmunima bili su primarno pogođeni organi hematopoetskog i limfoidnog sustava. Ti su se učinci pojavili pri razinama sistemske izloženosti ekvivalentnim ili manjim od kliničke izloženosti pri preporučenoj dozi od 2 g/dan. Gastrointestinalni učinci primijećeni su kod pasa pri razinama sistemske izloženosti ekvivalentnim ili manjim od kliničke izloženosti pri preporučenim dozama. Gastrointestinalni i bubrežni učinci u skladu s dehidracijom također su primijećeni kod majmuna pri najvećoj dozi (razine sistemske izloženosti ekvivalentne ili veće od kliničke izloženosti). Čini se da je neklinički profil toksičnosti mofetilmikofenolata u skladu sa štetnim događajima primijećenima tijekom kliničkih ispitivanja kod ljudi, koje bolesnicima pružaju značajnije podatke o sigurnosti primjene (vidjeti dio 4.8).

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

CellCept 500 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju polisorbat 80

citratna kiselina kloridna kiselina natrijev klorid

6.2 Inkompatibilnosti

CellCept 500 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju ne smije se miješati ni zajednički primjenjivati putem istog katetera s drugim intravenskim lijekovima ili infuzijskim smjesama.

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

6.3 Rok valjanosti

Prašak za koncentrat za otopinu za infuziju: 3 godine.

Rekonstituirani koncentrat i infuzijska otopina: ako infuzijska otopina nije priređena neposredno prije primjene, primjenu infuzijske otopine treba započeti najkasnije 3 sata od rekonstitucije i razrjeđivanja lijeka.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Prašak za koncentrat za otopinu za infuziju: Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

Rekonstituirani koncentrat i infuzijska otopina: čuvati na temperaturi od 15-30°C.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Staklene bočice (bezbojno staklo tipa I) od 20 ml, sa sivim gumenim čepom (butil guma), aluminijskim prstenom i plastičnim „flip-off“ zatvaračem. CellCept 500 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju dostupan je u pakiranjima od 4 bočice.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Priprema infuzijske otopine (6 mg/ml)

CellCept 500 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju ne sadrži antibakterijske konzervanse te se stoga lijek mora rekonstituirati i razrijediti u aseptičnim uvjetima.

CellCept 500 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju priprema se u dva koraka: prvi je korak rekonstitucija otopinom 5%-tne glukoze za intravensku infuziju, a drugi korak razrjeđivanje otopinom 5%-tne glukoze za intravensku infuziju. Niže je naveden detaljan opis pripreme:

1. korak

a.Za pripremu svake doze od 1 g upotrebljavaju se dvije bočice CellCept 500 mg praška za koncentrat za otopinu za infuziju. Sadržaj svake bočice rekonstituirajte ubrizgavanjem 14 ml otopine 5%-tne glukoze za intravensku infuziju.

b.Lagano protresite bočicu da se lijek otopi i stvori žućkasta otopina.

c.Prije daljnjeg razrjeđivanja provjerite ima li vidljivih čestica te je li se promijenila boja nastale otopine. Ako primijetite prisutnost čestica ili promjenu boje, odbacite bočice.

2. korak

a.Dodatno razrijedite otopljeni sadržaj dviju bočica (otprilike 2 x 15 ml) sa 140 ml 5%-tne glukoze za intravensku infuziju. Krajnja je koncentracija otopine 6 mg/ml mofetilmikofenolata.

b.Provjerite ima li vidljivih čestica te je li se promijenila boja infuzijske otopine. Ako primijetite prisutnost čestica ili promjenu boje, nemojte koristiti infuzijsku otopinu.

Ako infuzijska otopina nije priređena neposredno prije primjene, primjenu infuzijske otopine treba započeti najkasnije 3 sata od otapanja i razrjeđivanja lijeka. Otopine čuvajte na temperaturi od 15- 30ºC.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Velika Britanija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/96/005/005 CellCept (4 bočice)

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 14. veljače 1996.

Datum posljednje obnove: 13. ožujka 2006.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

CellCept 1 g/5 ml prašak za oralnu suspenziju.

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna boca sadrži 35 g mofetilmikofenolat u 110 g praška za oralnu suspenziju. 5 ml pripremljene suspenzije sadrži 1 g mofetilmikofenolata.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za oralnu suspenziju.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

CellCept 1 g/5 ml, prašak za oralnu suspenziju, indiciran je u kombinaciji s ciklosporinom i kortikosteroidima za profilaksu akutnog odbacivanja presatka u primatelja alogenog bubrežnog, srčanog ili jetrenog presatka.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom CellCept smiju započeti i voditi liječnici specijalisti odgovarajuće kvalificirani u području transplantacijske medicine.

Doziranje

Primjena kod presađivanja bubrega

Odrasli

Prašak za oralnu suspenziju CellCept 1 g/5 ml mora se uzeti unutar 72 sata nakon presađivanja. Preporučena doza za bolesnike s presađenim bubregom iznosi 1 g dvaput dnevno (dnevna doza od 2 g), tj. 5 ml oralne suspenzije dvaput dnevno.

Pedijatrijska populacija u dobi od 2 do 18 godina

Preporučena doza praška za oralnu suspenziju CellCept 1 g/5 ml iznosi 600 mg/m2 dvaput dnevno (do najviše 2 g/10 ml oralne suspenzije dnevno). Budući da su neke nuspojave u ovoj dobnoj skupini (vidjeti dio 4.8) češće nego u odraslih, možda će biti potrebno privremeno smanjiti dozu ili prekinuti liječenje, za što treba uzeti u obzir relevantne kliničke faktore, uključujući težinu reakcije.

Pedijatrijska populacija u dobi od < 2 godine

Postoje ograničeni podaci o sigurnosti i djelotvornosti u djece mlađe od 2 godine. Ti podaci nisu dovoljni da bi se dale preporuke o dozi, pa se primjena u ovoj dobnoj skupini ne preporučuje.

Primjena kod presađivanja srca

Odrasli

CellCept u oralnom obliku mora se primijeniti unutar 5 dana nakon presađivanja. Preporučena doza za bolesnike s presađenim srcem iznosi 1,5 g dvaput dnevno (dnevna doza od 3 g).

Pedijatrijska populacija

Nisu dostupni podaci za pedijatrijske bolesnike s presađenim srcem.

Primjena kod presađivanja jetre

Odrasli

Intravenski oblik lijeka CellCept mora se primjenjivati prva 4 dana nakon presađivanja jetre, a s primjenom oralnog lijeka CellCept treba započeti čim to dozvoljava bolesnikovo stanje. Preporučena oralna doza za bolesnike s presađenom jetrom iznosi 1,5 g dvaput dnevno (dnevna doza od 3 g).

Pedijatrijska populacija

Nisu dostupni podaci za pedijatrijske bolesnike s presađenom jetrom.

Primjena u posebnim populacijama

Starije osobe

Za starije se osobe preporučuje doza od 1 g dvaput dnevno ako im je presađen bubreg te 1,5 g dvaput dnevno ako im je presađeno srce ili jetra.

Oštećenje bubrega

Kod bolesnika s presađenim bubregom i teškim kroničnim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije < 25 ml/min/1,73 m2) izvan neposrednog postoperativnog razdoblja moraju se izbjegavati doze veće od 1 g primijenjene dvaput dnevno. Takve bolesnike potrebno je pažljivo nadzirati. Kod bolesnika kod kojih nakon presađivanja dolazi do odgođene funkcije presađenog bubrega nisu potrebne prilagodbe terapijske doze (vidjeti dio 5.2). Za bolesnike s presađenim srcem ili jetrom i teškim kroničnim oštećenjem funkcije bubrega podaci nisu dostupni.

Teško oštećenje jetre

Nisu potrebne prilagodbe terapijske doze kod bolesnika s presađenim bubregom i teškom bolešću jetrenog parenhima. Nisu dostupni podaci za bolesnike s presađenim srcem i teškom bolešću jetrenog parenhima.

Liječenje tijekom epizoda odbacivanja

Mikofenolatna kiselina (engl. mycophenolic acid, MPA) je aktivan metabolit mofetilmikofenolata. Odbacivanje presađenog bubrega ne dovodi do promjena u farmakokinetici MPA pa nije potrebno smanjiti dozu ni prekinuti primjenu lijeka CellCept. Ne postoji osnova za promjenu terapijske doze lijeka CellCept nakon odbacivanja presađenog srca. Farmakokinetički podaci za slučaj odbacivanja presađene jetre nisu dostupni.

Način primjene

Peroralna primjena.

Napomena:

Po potrebi, prašak za oralnu suspenziju CellCept 1 g/5 ml može se davati i putem nazogastrične sonde veličine najmanje 8 French (s unutarnjim promjerom najmanje 1,7 mm).

Mjere opreza koje treba poduzeti prije rukovanja lijekom ili njegove primjene

Budući da je mofetilmikofenolat pokazao teratogene učinke kod štakora i kunića, treba izbjegavati udisanje ili izravan kontakt kože ili sluznica sa suhim praškom, kao i izravan kontakt rekonstituirane otopine s kožom. Ako dođe do kontakta, treba temeljito oprati zahvaćeno područje vodom i sapunom, a oči isprati običnom vodom.

Za uputu o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3 Kontraindikacije

CellCept se ne smije davati bolesnicima s preosjetljivošću na mofetilmikofenolat, mikofenolatnu kiselinu ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Primijećene su reakcije preosjetljivosti na CellCept (vidjeti dio 4.8).

CellCept se ne smije davati ženama reproduktivne dobi koje ne koriste visoko učinkovite metode kontracepcije (vidjeti dio 4.6).

Liječenje lijekom CellCept ne smije se započeti kod žena reproduktivne dobi bez predočenja nalaza testa na trudnoću kako bi se isključila mogućnost nehotične primjene u trudnoći (vidjeti dio 4.6)

CellCept se ne smije koristiti u trudnoći, osim ako ne postoji prikladno alternativno liječenje kojim bi se spriječilo odbacivanje presatka (vidjeti dio 4.6).

CellCept se ne smije davati dojiljama (vidjeti dio 4.6).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Novotvorine

Bolesnici koji primaju imunosupresivnu terapiju koja obuhvaća kombinaciju lijekova, uključujući CellCept, izloženi su povećanom riziku od nastajanja limfoma i drugih zloćudnih bolesti, osobito kože (vidjeti dio 4.8). Čini se da je rizik vezan uz intenzitet i trajanje imunosupresije, a ne uz primjenu nekog određenog lijeka. Da bi se umanjio rizik od karcinoma kože, potrebno je ograničiti izlaganje sunčevoj svjetlosti i UV zrakama nošenjem zaštitne odjeće i upotrebom kreme za zaštitu od sunca s visokim zaštitnim faktorom.

Infekcije

Bolesnici liječeni imunosupresivima, uključujući i CellCept, imaju povećani rizik za oportunističke infekcije (bakterijske, gljivične, virusne i protozoalne), infekcije koje mogu imati smrtni ishod i sepse (vidjeti dio 4.8). Takve infekcije uključuju reaktivaciju latentnih virusa, poput reaktivacije hepatitisa B ili hepatitisa C i infekcije uzrokovane polioma virusima (nefropatija povezana s BK virusom, progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) povezana s JC virusom). Prijavljeni su slučajevi hepatitisa kao posljedice reaktivacije hepatitisa B ili hepatitisa C u nositelja virusa liječenih imunosupresivima. Ove infekcije su često povezane s visokim ukupnim imunosupresivnim opterećenjem i mogu dovesti do ozbiljnih ili smrtonosnih stanja koje liječnik mora uzeti u obzir u diferencijalnoj dijagnostici imunosuprimiranih bolesnika koji imaju sve slabiju bubrežnu funkciju ili neurološke simptome.

Prijavljeni su slučajevi hipogamaglobulinemije povezani s rekurentnim infekcijama kod bolesnika koji su primali CellCept u kombinaciji s drugim imunosupresivima. U nekima od tih slučajeva zamjena lijeka CellCept drugim imunosupresivom rezultirala je vraćanjem razine serumskog IgG-a na normalu. Bolesnicima koji uzimaju CellCept i razviju rekurentne infekcije moraju se izmjeriti vrijednosti serumskih imunoglobulina. U slučajevima održane, klinički relevantne hipogamaglobulinemije, moraju se razmotriti odgovarajuće kliničke radnje uzimajući u obzir potentne citostatičke učinke koje mikofenolatna kiselina ima na T- i B-limfocite.

Objavljeni su izvještaji o bronhiektazijama u odraslih i djece koji su primili CellCept u kombinaciji s drugim imunosupresivima. U nekima od tih slučajevima zamjena lijeka CellCept drugim imunosupresivom rezultirala je poboljšanjem respiratornih simptoma. Rizik od nastanka bronhiektazija može biti povezan s hipogamaglobulinemijom ili s izravnim učinkom na pluća. Također postoje izolirani izvještaji o intersticijskoj bolesti pluća i plućnoj fibrozi, od kojih su neke bile

sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se preispitati bolesnike koji razviju perzistentne plućne simptome, kao što su kašalj i dispneja.

Poremećaji krvi i imunološkog sustava

Bolesnike koji primaju CellCept potrebno je pažljivo nadzirati kako bi se opazili znakovi neutropenije, koju može izazvati sam CellCept, lijekovi koji se istodobno primjenjuju, virusne infekcije ili kombinacija tih uzroka. Kod bolesnika koji uzimaju CellCept potrebno je raditi kompletnu krvnu sliku jedanput tjedno tijekom prvog mjeseca, dva puta mjesečno tijekom drugog i trećeg mjeseca liječenja, a zatim jedanput mjesečno tijekom prve godine. Ako se pojavi neutropenija (apsolutni broj neutrofila

< 1,3 x 103/µl), možda će biti primjereno privremeno ili potpuno prekinuti primjenu lijeka CellCept.

Prijavljeni su slučajevi izolirane aplazije eritrocita (engl.Pure Red Cell Aplasia, PRCA) kod bolesnika liječenih lijekom CellCept u kombinaciji s drugim imunosupresivima. Način na koji mofetilmikofenolat uzrokuje izoliranu aplaziju eritrocita nije poznat. Smanjenje doze ili prestanak liječenja lijekom CellCept može dovesti do povlačenja izolirane aplazije eritrocita. U transplantiranih primatelja promjene u liječenju lijekom CellCept smiju se poduzeti samo pod odgovarajućim nadzorom kako bi se smanjio rizik od odbacivanja presatka (vidjeti dio 4.8).

Bolesnike koji primaju CellCept potrebno je uputiti da odmah prijave bilo koji znak infekcije, neočekivanu pojavu modrica, krvarenje ili bilo koju drugu manifestaciju depresije koštane srži.

Bolesnike je potrebno upozoriti da će tijekom liječenja lijekom CellCept cijepljenje možda biti manje učinkovito te da moraju izbjegavati primjenu živog atenuiranog cjepiva (vidjeti dio 4.5). Cjepivo protiv gripe može biti korisno. Liječnici koji ga propisuju moraju se pridržavati državnih smjernica za cijepljenje protiv gripe.

Poremećaji probavnog sustava

Primjena lijeka CellCept povezuje se s povećanom incidencijom štetnih događaja vezanih uz probavni sustav, uključujući manje česte pojave ulkusa gastrointestinalnog trakta, krvarenja i perforacije. Kod bolesnika s aktivnom ozbiljnom bolešću probavnog sustava CellCept se mora primjenjivati s oprezom.

CellCept je inhibitor IMPDH (inozin monofosfat dehidrogenaze). Stoga treba izbjegavati njegovu primjenu kod bolesnika s rijetkim nasljednim nedostatkom hipoksantin gvanin fosforibozil transferaze (HGPRT) poput Lesch-Nyhanova i Kelley-Seegmillerova sindroma.

Interakcije

Potreban je oprez kada se kombinirana terapija prebacuje s protokola koji sadrže imunosupresive koji interferiraju s enterohepatičnom recirkulacijom MPA (npr. ciklosporin), na druge lijekove koji nemaju takav učinak (npr. sirolimus, belatacept) ili obratno, jer to može dovesti do promjena u izloženosti MPA-u. Lijekove iz drugih skupina koji interferiraju s enterohepatičnom cirkulacijom MPA (npr. kolestiramin) treba primjenjivati uz oprez jer mogu sniziti plazmatske razine i djelotvornost lijeka CellCept (vidjeti također dio 4.5).

Ne preporučuje se primjenjivati CellCept istodobno s azatioprinom jer njihova istodobna primjena nije ispitana.

Prašak za pripremu oralne suspenzije CellCept 1 g/5 ml sadrži aspartam. Stoga treba paziti ako se prašak za pripremu oralne suspenzije CellCept 1 g/5 ml daje bolesnicima s fenilketonurijom (pogledajte odjeljak 6.1).

Omjer rizika i koristi primjene mofetilmikofenolata u kombinaciji s takrolimusom ili sirolimusom nije ustanovljena (vidjeti i dio 4.5).

Ovaj medicinski proizvod sadrži sorbitol. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

Posebne populacije

U usporedbi s mlađim osobama, kod starijih bolesnika može postojati povećan rizik od štetnih događaja, kao što su određene infekcije (uključujući tkivno invazivnu citomegalovirusnu bolest), a potencijalno i gastrointestinalno krvarenje te plućni edem (vidjeti dio 4.8).

Teratogeni učinci

Mikofenolat ima snažan teratogen učinak u ljudi. Nakon izlaganja mofetilmikofenolatu tijekom trudnoće prijavljeni su spontani pobačaj (stopa: 45 – 49%) i kongenitalne malformacije (procijenjena stopa: 23 – 27%). Stoga je CellCept kontraindiciran tijekom trudnoće, osim ako ne postoje prikladni alternativni načini liječenja kojima bi se spriječilo odbacivanje presatka. Žene i muškarce reproduktivne dobi mora se upoznati s rizicima i upozoriti da se pridržavaju preporuka navedenih u dijelu 4.6 (npr. korištenja kontracepcijskih metoda, provođenja testova na trudnoću) prije, tijekom i nakon liječenja lijekom CellCept. Liječnici se moraju pobrinuti da žene i muškarci koji uzimaju mikofenolat razumiju rizik od štetnih učinaka na dijete, potrebu za učinkovitom kontracepcijom i potrebu da se odmah posavjetuju sa svojim liječnikom ako postoji mogućnost trudnoće.

Kontracepcija (vidjeti dio 4.6)

Zbog genotoksičnog i teratogenog potencijala lijeka CellCept, žene reproduktivne dobi moraju prije započinjanja liječenja, tijekom liječenja i još šest tjedana nakon prekida liječenja lijekom CellCept istodobno koristiti dva pouzdana oblika kontracepcije, osim ako je kao metoda kontracepcije odabrana apstinencija (vidjeti dio 4.5).

Spolno aktivnim muškarcima preporučuje se uporaba kondoma tijekom liječenja i još najmanje 90 dana nakon prestanka liječenja. Korištenje kondoma odnosi se i na reproduktivno sposobne i na

vazektomirane muškarce jer se rizici povezani s prijenosom sjemene tekućine odnose i na muškarce koji su se podvrgnuli vazektomiji. Osim toga, partnericama bolesnika muškoga spola koji se liječe lijekom CellCept preporučuje se korištenje visoko učinkovite kontracepcije tijekom liječenja i još ukupno 90 dana nakon posljednje doze lijeka CellCept.

Edukacijski materijali

Kako bi se bolesnicima pomoglo izbjeći izlaganje ploda mikofenolatu i kako bi im se pružile dodatne važne sigurnosne informacije, nositelj odobrenja će zdravstvenim radnicima dostaviti edukacijske materijale. U edukacijskim će se materijalima naglasiti upozorenje o teratogenosti mikofenolata, dati savjeti o kontracepciji prije početka liječenja te upozoriti na potrebu za provođenjem testova na trudnoću. Liječnici moraju ženama reproduktivne dobi, a po potrebi i bolesnicima muškoga spola, pružiti cjelovite informacije o teratogenom riziku i mjerama za sprječavanje trudnoće.

Dodatne mjere opreza

Bolesnici ne smiju darivati krv tijekom liječenja ili najmanje 6 tjedana nakon prekida primjene mikofenolata. Muškarci ne smiju donirati spermu tijekom liječenja ili 90 dana nakon prekida primjene mikofenolata.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Aciklovir

Veće koncentracije aciklovira u plazmi primijećene su prilikom primjene mofetilmikofenolata s aciklovirom, u odnosu na primjenu aciklovira zasebno. Promjene u farmakokinetici mikofenolglukuronida (MPAG-a) (fenolni glukuronid MPA) bile su minimalne (MPAG se povećao za 8%) i nisu se smatrale klinički značajnima. Budući da se kod oštećenja funkcije bubrega koncentracije MPAG-a u plazmi povećavaju kao i koncentracije aciklovira, moguće je da se mofetilmikofenolat i aciklovir, ili njegovi predlijekovi, npr. valaciklovir, natječu za tubularno izlučivanje pa može doći do dodatnih povećanja koncentracija oba lijeka.

Antacidi i inhibitori protonske pumpe (IPP)

Primijećeno je smanjenje izloženosti MPA-u u slučajevima kada su antacidi, poput magnezijevog i aluminijevog hidroksida te IPP, uključujući lanzoprazol i pantoprazol bili primjenjivani zajedno s lijekom CellCept. Uspoređujući stope odbacivanja transplantata ili stope gubitka presatka između bolesnika koji su uzimali CellCept i IPP naspram bolesnika koji s lijekom CellCept nisu uzimali IPP, nisu primijećene značajne razlike. Ti podaci podržavaju ekstrapolaciju ovih zaključaka na sve antacide jer je smanjenje izloženosti u slučaju kada je CellCept istodobno primjenjivan s magnezijevim i aluminijevim hidroksidom značajno manje, nego kada je CellCept istodobno primjenjivan s IPP.

Kolestiramin

Nakon primjene jedne doze od 1,5 g mofetilmikofenolata u normalnih zdravih osoba koje su prethodno liječene dozom od 4 g kolestiramina triput dnevno tijekom četiri dana, došlo je do smanjenja AUC-a (površina ispod krivulje) MPA za 40% (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Tijekom istodobne primjene potreban je povećani oprez zbog moguće smanjene djelotvornosti lijeka CellCept.

Lijekovi koji se uključuju u enterohepatičnu cirkulaciju

Za lijekove koji interferiraju s enterohepatičnom cirkulacijom potreban je povećani oprez zbog mogućnosti smanjenja djelotvornosti lijeka CellCept.

Ciklosporin A

Mofetilmikofenolat ne utječe na farmakokinetiku ciklosporina A.

Nasuprot tome, ako se prekine istodobno liječenje ciklosporinom, treba očekivati povećanje AUC-a MPA od oko 30%. Ciklosporin A interferira s enterohepatičnom recirkulacijom MPA, što u bolesnika s presađenim bubregom koji se liječe lijekom CellCept i ciklosporinom A smanjuje izloženost MPA u za 30 50% u usporedbi s bolesnicima koji primaju sirolimus ili belatacept i slične doze lijeka CellCept (vidjeti i dio 4.4). Nasuprot tome, kada se bolesnika prebacuje s ciklosporina A na neki od imunosupresiva koji ne interferiraju s enterohepatičnom cirkulacijom MPA, treba očekivati promjene u izloženosti MPA u.

Telmisartan

Istodobna primjena telmisartana i lijeka CellCept snizila je koncentracije MPA za približno 30%. Telmisartan mijenja eliminaciju MPA tako što pospješuje ekspresiju PPAR gama (receptor za aktivator proliferacije peroksisoma-gama), što pak dovodi do pojačane ekspresije i aktivnosti UGT1A9. Kada su se uspoređivale stope odbacivanja transplantata, stope gubitka presatka ili profili nuspojava između bolesnika liječenih lijekom CellCept koji su istodobno primali telmisartan i onih koji nisu primali telmisartan, nisu primijećene kliničke posljedice farmakokinetičke interakcije između tih dvaju lijekova.

Ganciklovir

Na temelju rezultata ispitivanja jednokratne primjene oralnog mikofenolata i intravenskog ganciklovira u preporučenoj dozi te poznatih učinaka oštećenja bubrega na farmakokinetiku lijeka CellCept (vidjeti dio 4.2) i ganciklovira, pretpostavilo se da će istodobna primjena tih lijekova (koji se natječu za mehanizam bubrežnog tubularnog izlučivanja) rezultirati povećanjem koncentracija MPAG-a i ganciklovira. Ne očekuje se znatna promjena farmakokinetike MPA pa nije potrebna prilagodba doze lijeka CellCept. Kod bolesnika s oštećenjem bubrega kod kojih se istodobno primjenjuju CellCept i ganciklovir ili njegovi prolijekovi, npr. valganciklovir, potrebno je razmotriti primjenu preporučene doze ganciklovira i pažljivo nadzirati bolesnika.

Oralni kontraceptivi

Farmakokinetika i farmakodinamika oralnih kontraceptiva nije se izmijenila njihovom istodobnom primjenom s lijekom CellCept (vidjeti i dio 5.2).

Rifampicin

Kod bolesnika koji ne uzimaju i ciklosporin, istodobna primjena lijeka CellCept i rifampicina rezultirala je smanjenjem izloženosti MPA-u (AUC0–12 h) od 18% do 70%. Preporučuje se praćenje

razina izloženosti MPA-u i prilagođavanje doze lijeka CellCept prema njima radi zadržavanja kliničke djelotvornosti pri istodobnoj primjeni rifampicina.

Sevelamer

Smanjenje Cmax i AUC (0 – 12 h) MPA za 30% odnosno 25% primijećeno je pri istodobnoj primjeni lijeka CellCept i sevelamera bez ikakvih kliničkih posljedica (tj. odbacivanja presatka). Preporučuje

se, međutim, primjena lijeka CellCept barem jedan sat prije odnosno tri sata nakon uzimanja sevelamera da bi se umanjio utjecaj na apsorpciju MPA. Ne postoje podaci o primjeni lijeka CellCept s lijekovima koji vežu fosfate, osim sevelamera.

Trimetoprim/sulfametoksazol

Nije primijećen učinak na bioraspoloživost MPA.

Norfloksacin i metronidazol

Kod zdravih dobrovoljaca nisu primijećene značajne interakcije pri istodobnoj primjeni lijeka CellCept i norfloksacina ili metronidazola. Međutim, kombinacija norfloksacina i metronidazola smanjila je izloženost MPA-u za približno 30% nakon jedne doze lijeka CellCept.

Ciprofloksacin i amoksicilin s klavulanskom kiselinom

Odmah nakon početka primjene oralnog ciprofloksacina ili amoksicilina plus klavulanska kiselina uočena su, kod primatelja bubrežnog presatka, smanjenja najnižih koncentracija mikofenolatne kiseline (izmjerena neposredno prije primjene sljedeće doze lijeka) na oko 50% . Ovaj učinak se smanjuje daljnjom primjenom antibiotika i prestaje unutar nekoliko dana od prekida primjene antibiotika. Promjene razine koncentracije neposredno prije davanja sljedeće doze možda nisu točan pokazatelj promjene u ukupnoj izloženosti MPA. Stoga, u odsutnosti kliničkih dokaza disfunkcije presatka, promjena doze lijeka CellCept obično nije potrebna. Međutim, strogi klinički nadzor mora biti proveden tijekom kombinacije i kratko nakon liječenja antibiotikom.

Takrolimus

Kod bolesnika s presađenom jetrom kod kojih je započeto liječenje lijekom CellCept i takrolimusom, istodobna primjena takrolimusa nije značajno utjecala na AUC i Cmax aktivnog metabolita lijeka CellCept, MPA . Nasuprot tome, kod bolesnika s presađenom jetrom koji su uzimali takrolimus, došlo je do povećanja AUC-a takrolimusa za otprilike 20% pri uzimanju višestrukih doza lijeka CellCept (1,5 g dvaput dnevno). Čini se da CellCept nije promijenio koncentraciju takrolimusa kod bolesnika s presađenim bubregom (vidjeti i dio 4.4).

Ostale interakcije

Istodobna primjena probenecida i mofetilmikofenolata kod majmuna trostruko podiže AUC MPAG-a u plazmi. Na taj se način druge tvari, koje prolaze bubrežno tubularno izlučivanje, mogu natjecati s MPAG-om i tako povećavati koncentracije MPAG-a u plazmi ili druge tvari koja će se tubularno izlučiti.

Živa cjepiva

Živa cjepiva ne smiju se davati bolesnicima s oslabljenim imunološkim odgovorom. Odgovor antitijela na druga cjepiva mogao bi biti slabiji (vidjeti i dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

4.6 Trudnoća i dojenje

Kontracepcija u muškaraca i žena

CellCept je kontraindiciran kod žena reproduktivne dobi koje ne koriste visoko učinkovite metode kontracepcije.

Zbog genotoksičnog i teratogenog potencijala lijeka CellCept, žene reproduktivne dobi moraju prije započinjanja liječenja, tijekom liječenja i još šest tjedana nakon prekida liječenja lijekom CellCept istodobno koristiti dva pouzdana oblika kontracepcije, osim ako je kao metoda kontracepcije odabrana apstinencija (vidjeti dio 4.5).

Spolno aktivnim muškarcima preporučuje se uporaba kondoma tijekom liječenja i još najmanje 90 dana nakon prestanka liječenja. Korištenje kondoma odnosi se i na reproduktivno sposobne i na

vazektomirane muškarce jer se rizici povezani s prijenosom sjemene tekućine odnose i na muškarce koji su se podvrgnuli vazektomiji. Osim toga, partnericama bolesnika muškoga spola koji se liječe lijekom CellCept preporučuje se korištenje visoko učinkovite kontracepcije tijekom liječenja i još ukupno 90 dana nakon posljednje doze lijeka CellCept.

Trudnoća

CellCept je kontraindiciran tijekom trudnoće, osim ako ne postoji prikladno alternativno liječenje kojim bi se spriječilo odbacivanje presatka. Liječenje ne smije započeti prije nego što se predoči negativan nalaz testa na trudnoću kako bi se isključila mogućnost nehotične primjene u trudnoći.

Žene i muškarce reproduktivne dobi mora se na početku liječenja upozoriti na povećan rizik od gubitka ploda i kongenitalnih malformacija te ih se mora savjetovati o sprječavanju i planiranju trudnoće.

Prije početka liječenja lijekom CellCept, žene reproduktivne dobi moraju napraviti test na trudnoću kako bi se isključila mogućnost nehotičnog izlaganja embrija mikofenolatu. Preporučuje se provesti dva testa na trudnoću na uzorku seruma ili mokraće čija je osjetljivost najmanje 25 mIU/ml; drugi test treba provesti 8 – 10 dana nakon prvoga i to neposredno prije početka liječenja mofetilmikofenolatom. Testovi na trudnoću moraju se ponavljati sukladno kliničkoj indikaciji (npr. nakon prijave bilo kakvog odstupanja u kontracepciji). Liječnik mora s bolesnicom razgovarati o nalazu svakog testa na trudnoću. Bolesnice treba upozoriti da se odmah obrate liječniku ako dođe do trudnoće.

Mikofenolat ima snažan teratogen učinak u ljudi, pa izlaganje tijekom trudnoće povećava rizik od spontanog pobačaja i kongenitalnih malformacija;

Spontani pobačaji prijavljeni su kod 45 – 49% trudnica izloženih mofetilmikofenolatu, u usporedbi sa stopom od 12 do 33% prijavljenom u bolesnica s presatkom solidnog organa liječenih drugim imunosupresivima osim mofetilmikofenolata.

Prema izvještajima uizvješćima izU medicinskoj su literaturei, malformacije su prijavljenese pojavile u 23 – 27% živorođene djece kod bolesnicačije su majke bile izložene mofetilmikofenolatu tijekom trudnoće (u usporedbi sa stopom od 2 - 3% kod živorođene djece u cjelokupnoj populaciji te približno 4 – 5% kod živorođene djece bolesnica s presatkom solidnog organa liječenih drugim imunosupresivima osim mofetilmikofenolata).

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljene su kongenitalne malformacije, uključujući višestruke malformacije, kod djece bolesnica koje su bile izložene lijeku CellCept u kombinaciji s drugim imunosupresivima tijekom trudnoće. Najčešće su prijavljene sljedeće malformacije:

abnormalnosti uha (npr. abnormalan oblik ili izostanak vanjskog/srednjeg uha), atrezija vanjskog zvukovoda;

prirođena srčana bolest, poput atrijskih i ventrikularnih septalnih defekata;

malformacije lica, poput rascjepa usne, rascjepa nepca, mikrognatije i orbitalnog hipertelorizma;

abnormalnosti oka (npr. kolobom);

malformacije prstiju (npr. polidaktilija, sindaktilija);

malformacije dušnika i jednjaka (npr. atrezija jednjaka);

malformacije živčanog sustava, kao što je spina bifida;

abnormalnosti bubrega.

Osim toga, prijavljeni su i izolirani slučajevi sljedećih malformacija:

mikroftalmije

prirođene ciste na koroidnom pleksusu

ageneze septuma pellucidum

ageneze olfaktornog živca.

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Dojenje

Pokazalo se da se mofetilmikofenolat izlučuje u mlijeko ženki štakora u laktacijskom razdoblju. Nije poznato izlučuje li se ta tvar u majčino mlijeko. Zbog mogućih ozbiljnih nuspojava mofetilmikofenolata kod dojenčadi CellCept je kontraindiciran u dojilja (vidjeti dio 4.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedene studije utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Farmakodinamički profil i prijavljene nuspojave upućuju na to da nije vjerojatno da ima učinka.

4.8 Nuspojave

Sljedeće nuspojave obuhvaćaju nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima: Glavne nuspojave vezane uz primjenu lijeka CellCept u kombinaciji s ciklosporinom i

kortikosteroidima su proljev, leukopenija, sepsa i povraćanje, a dokazana je veća učestalost određenih vrsta infekcija (vidjeti dio 4.4).

Zloćudne bolesti

Bolesnici koji primaju imunosupresivnu terapiju koja obuhvaća kombinaciju lijekova, uz ostalo i CellCept, izloženi su povećanom riziku od nastajanja limfoma i drugih zloćudnih bolesti, osobito kože (vidjeti dio 4.4). U kontroliranim kliničkim ispitivanjima bolesnika s presađenim bubregom (podaci o dozi od 2 g), srcem ili jetrom praćenima barem jednu godinu, kod 0,6% bolesnika koji su primali CellCept (2 g ili 3 g dnevno) u kombinaciji s drugim imunosupresivima, došlo je do razvoja limfoproliferativne bolesti ili limfoma. Nemelanomski karcinomi kože pojavili su se kod 3,6% bolesnika, a druge vrste zloćudnih bolesti pojavile su se kod 1,1% bolesnika. Podaci o sigurnosti prikupljani tijekom tri godine među bolesnicima s presađenim bubregom i srcem nisu pokazali neočekivane promjene u učestalosti pojave zloćudnih bolesti u odnosu na jednogodišnje podatke. Bolesnici s presađenom jetrom praćeni su u razdoblju od najmanje 1 do najdulje 3 godine.

Oportunističke infekcije

Svi bolesnici s presatkom izloženi su povećanom riziku od oportunističkih infekcija; rizik se povećava s ukupnom količinom imunosupresiva (vidjeti dio 4.4). Najčešće oportunističke infekcije koje se pojavljuju kod bolesnika koji primaju CellCept (2 g ili 3 g dnevno) uz druge imunosupresive u kontroliranim kliničkim ispitivanjima bolesnika s presađenim bubregom (podaci o dozi od 2 g), srcem i jetrom, tijekom praćenja od barem godinu dana, bile su mukokutana kandidijaza, citomegalovirusna (CMV) viremija/sindrom i herpes simpleks. Udio bolesnika oboljelih od CMV viremije/sindroma iznosio je 13,5%.

Pedijatrijska populacija

Vrsta i učestalost nuspojava zabilježenih u kliničkom ispitivanju s 92 pedijatrijska bolesnika u dobi od 2 do 18 godina, koji su peroralno primali 600 mg/m2 mofetilmikofenolata dvaput dnevno, bila je uglavnom slična onima uočenima kod odraslih bolesnika koji su uzimali 1 g lijeka CellCept dvaput dnevno. Međutim, sljedeći štetni događaji povezani s liječenjem bili su učestaliji u pedijatrijskoj populaciji nego kod odraslih, a osobito kod djece mlađe od 6 godina: proljev, sepsa, leukopenija, anemija i infekcija.

Starije osobe

Starije osobe (65 godina) u većini su slučajeva izložene povećanom riziku od nuspojava zbog imunosupresije. Starije osobe koje primaju CellCept kao dio kombiniranog imunosupresivnog liječenja mogu u odnosu na mlađe pojedince biti izložene povećanom riziku od određenih infekcija (uključujući invazivnu citomegalovirusnu bolest tkiva), a vjerojatno i gastrointestinalnih krvarenja te plućnog edema.

Druge nuspojave

Nuspojave, vjerojatno ili moguće povezane s lijekom CellCept, prijavljene u kontroliranim kliničkim ispitivanjima bolesnika s presađenim bubregom (podaci za dozu od 2 g), srcem ili jetrom kod ≥1/10 i ≥1/100 do <1/10 bolesnika liječenih lijekom CellCept, navedene su u sljedećoj tablici.

Nuspojave, vjerojatno ili moguće povezane s lijekom CellCept, prijavljene u ispitivanjima kod bolesnika s presađenim bubregom, srcem i jetrom liječenih lijekom CellCept u kombinaciji s ciklosporinom i kortikosteroidima

Unutar pojedinog organskog sustava nuspojave su razvrstane prema sljedećim kategorijama učestalosti: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Klasifikacija organskih sustava

Nuspojave na lijek

 

 

 

Infekcije i infestacije

vrlo često

sepsa, gastrointestinalna kandidijaza, infekcija

 

 

mokraćnog sustava, herpes simpleks, herpes

 

 

zoster

 

često

upala pluća, gripa, respiratorne infekcije,

 

 

respiratorna monilijaza, gastrointestinalna

 

 

infekcija, kandidijaza, gastroenteritis, infekcija,

 

 

bronhitis, faringitis, sinusitis, gljivična infekcija

 

 

kože, kožna kandidijaza, vaginalna kandidijaza,

 

 

rinitis

Dobroćudne, zloćudne i

vrlo često

-

nespecificirane novotvorine

često

rak kože, dobroćudna novotvorina kože

(uključujući ciste i polipe)

 

 

Poremećaji krvi i limfnog

vrlo često

leukopenija, trombocitopenija, anemija

sustava

često

pancitopenija, leukocitoza

Poremećaji metabolizma i

vrlo često

-

prehrane

često

acidoza, hiperkalijemija, hipokalijemija,

 

 

hiperglikemija, hipomagnezijemija,

 

 

hipokalcijemija, hiperkolesterolemija,

 

 

hiperlipidemija, hipofosfatemija,

 

 

hiperuricemija, giht, anoreksija

Psihijatrijski poremećaji

vrlo često

-

 

često

agitacija, konfuzno stanje, depresija,

 

 

anksioznost, poremećeno razmišljanje, nesanica

Klasifikacija organskih sustava

Nuspojave na lijek

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

vrlo često

-

 

često

konvulzije, hipertonija, tremor, somnolencija,

 

 

mijastenični sindrom, omaglica, glavobolja,

 

 

parestezija, disgeuzija

Srčani poremećaji

vrlo često

-

 

često

tahikardija

Krvožilni poremećaji

vrlo često

-

 

često

hipotenzija, hipertenzija, vazodilatacija

Poremećaji dišnog sustava,

vrlo često

-

prsišta i sredoprsja

 

 

često

pleuralni izljev, dispneja, kašalj

Poremećaji probavnog sustava

vrlo često

povraćanje, bol u abdomenu, proljev, mučnina

 

često

gastrointestinalno krvarenje, peritonitis, ileus,

 

 

kolitis, želučani ulkus, ulkus dvanaesnika,

 

 

gastritis, ezofagitis, stomatitis, konstipacija,

 

 

dispepsija, flatulencija, eruktacija

Poremećaji jetre i žuči

vrlo često

-

 

često

hepatitis, žutica, hiperbilirubinemija

Poremećaji kože i potkožnog

vrlo često

-

tkiva

često

hipertrofija kože, osip, akne, alopecija

Poremećaji mišićno-koštanog

vrlo često

-

sustava i vezivnog tkiva

često

artralgija

Poremećaji bubrega i mokraćnog

vrlo često

-

sustava

često

oštećenje bubrega

Opći poremećaji i reakcije na

vrlo često

-

mjestu primjene

često

edem, vrućica, zimica, bol, malaksalost,

 

 

astenija

Pretrage

vrlo često

-

 

često

povišene razine jetrenih enzima, povišena

 

 

razina kreatinina u krvi, povišena razina laktat-

 

 

dehidrogenaze u krvi, povišena razina ureje u

 

 

krvi, povišena razina alkalne fosfataze u krvi,

 

 

smanjenje tjelesne mase

Napomena: u fazi III ispitivanja sprječavanja odbacivanja bubrežnog, srčanog odnosno jetrenog presatka liječeno je 501 (2 g lijeka CellCept dnevno), 289 (3 g lijeka CellCept dnevno) odnosno 277 (2 g intravenskog / 3 g oralnog lijeka CellCept dnevno) bolesnika.

Sljedeće nuspojave obuhvaćaju nuspojave prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet

Nuspojave prijavljene tijekom post-marketinškog praćenja sigurnosti primjene lijeka CellCept slične su onima opaženima u kontroliranim ispitivanjima bolesnika s bubrežnim, srčanim i jetrenim presatkom. Dodatne nuspojave prijavljene tijekom post-marketinškog praćenja sigurnosti primjene lijeka CellCept navedene su u nastavku s učestalošću navedenom u zagradama ako je ona poznata.

Poremećaji probavnog sustava

Hiperplazija gingive (≥1/100 i <1/10), kolitis, uključujući citomegalovirusni kolitis (≥1/100 i <1/10), pankreatitis (≥1/100 i <1/10) i atrofija crijevnih resica.

Infekcije

Ozbiljne, po život opasne infekcije, uključujući meningitis, endokarditis, tuberkulozu i atipičnu mikobakterijsku infekciju. Kod bolesnika liječenih imunosupresivima, uključujući i CellCept, prijavljeni su slučajevi nefropatije povezane s BK virusom, kao i slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) povezane s JC virusom.

Prijavljene su agranulocitoza (≥1/1000 i <1/100) i neutropenija, stoga se preporučuje redovito praćenje bolesnika koji uzimaju CellCept (vidjeti dio 4.4). Kod bolesnika liječenih lijekom CellCept zabilježeni su i slučajevi aplastične anemije i depresije koštane srži, od kojih su neki imali smrtan ishod.

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Prijavljeni su slučajevi izolirane aplazije eritrocita (engl. Pure Red Cell Aplasia, PRCA) kod bolesnika liječenih lijekom CellCept (vidjeti dio 4.4).

Zapaženi su izolirani slučajevi patološke morfologije neutrofila, uključujući i stečenu Pelger-Huet anomaliju kod bolesnika liječenih lijekom CellCept. Te promjene nisu povezane s oštećenjem funkcije neutrofila. Te promjene kod krvnih pretraga mogu predstavljati „pomak u lijevo“ zrelosti neutrofila koji se, kod imunosuprimiranih bolesnika poput onih koji primaju CellCept, može pogrešno interpretirati kao znak infekcije.

Preosjetljivost

Prijavljene su reakcije preosjetljivosti, uključujući angioneurotski edem i anafilaktičku reakciju.

Stanja vezana uz trudnoću, babinje i perinatalno razdoblje

U bolesnica izloženih mofetilmikofenolatu prijavljeni su slučajevi spontanog pobačaja, prvenstveno u prvom tromjesečju trudnoće (vidjeti dio 4.6).

Kongenitalni poremećaji

Nakon stavljanja lijeka u promet primijećene su kongenitalne malformacije u djece bolesnica izloženih lijeku CellCept u kombinaciji s drugim imunosupresivima (vidjeti dio 4.6).

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Zabilježeni su izolirani slučajevi intersticijske plućne bolesti i plućne fibroze kod bolesnika liječenih lijekom CellCept u kombinaciji s drugim imunosupresivima, od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom. Također su zabilježeni slučajevi bronhiektazija kod djece i odraslih (učestalost nepoznata).

Poremećaji imunološkog sustava

Prijavljena je hipogamaglobulinemija kod bolesnika koji primaju CellCept u kombinaciji s drugim imunosupresivima (učestalost nepoznata).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Izvješća o predoziranju mofetilmikofenolatom zabilježena su tijekom kliničkih ispitivanja te nakon stavljanja lijeka u promet. U mnogima od tih slučajeva nisu zabilježeni štetni događaji. U onim slučajevima predoziranja u kojima su zabilježeni štetni događaji, profil tih događaja odgovara sigurnosnom profilu lijeka.

Očekuje se da bi predoziranje mofetilmikofenolatom možda moglo rezultirati prekomjernim potiskivanjem funkcije imunološkog sustava i povećanjem podložnosti infekcijama, kao i supresijom koštane srži (vidjeti dio 4.4). Ako se razvije neutropenija, potrebno je prekinuti primjenu lijeka CellCept ili smanjiti dozu (vidjeti dio 4.4).

Ne treba očekivati da će se hemodijalizom ukloniti klinički značajne količine MPA ili MPAG-a. Lijekovi za snižavanje razine žučnih kiselina, npr. kolestiramin, mogu ukloniti MPA smanjivanjem enterohepatične recirkulacije lijeka (vidjeti dio 5.2).

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: imunosupresivi, ATK oznaka: L04AA06

Mehanizam djelovanja

Mofetilmikofenolat je 2-morfolinoetil ester MPA. MPA je jak, selektivan, nekompetitivni i reverzibilan inhibitor inozin monofosfat dehidrogenaze te stoga inhibira put de novo sinteze gvanozin nukleotida bez ugradnje u DNK. Budući da su T- i B-limfociti izuzetno ovisni o de novo sintezi purina u svojoj proliferaciji, dok druge vrste stanica mogu iskoristiti pomoćne puteve, citostatski učinci MPA izraženiji su na limfocite nego na druge stanice.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene, mofetilmikofenolat se brzo i ekstenzivno apsorbira i prolazi cjelokupni metabolizam sve do aktivnog metabolita, MPA. Imunosupresivna aktivnost lijeka CellCept povezana je s koncentracijom MPA što je dokazano supresijom akutnog odbacivanja nakon transplantacije bubrega. Srednja bioraspoloživost oralnog mofetilmikofenolata utemeljena na AUC-u MPA iznosi 94% u odnosu na intravenski mofetilmikofenolat. Hrana nema utjecaj na veličinu apsorpcije (AUC-a MPA) mofetilmikofenolata kad se kod bolesnika s presađenim bubregom primjenjuje u dozama od 1,5 g dvaput dnevno. Međutim, MPA Cmax je u prisutnosti hrane smanjena za 40%. Mofetilmikofenolat nije mjerljiv u plazmi nakon peroralne primjene.

Distribucija

Kao rezultat enterohepatične recirkulacije sekundarni porasti koncentracije MPA u plazmi obično su primijećeni u razdoblju od otprilike 6 - 12 sati nakon primjene doze. Smanjenje AUC-a MPA od otprilike 40% vezano je uz istodobnu primjenu kolestiramina (4 g triput dnevno), što ukazuje na značajnu količinu enterohepatične recirkulacije.

97% MPA je pri klinički značajnim koncentracijama vezano na albumin u plazmi.

Biotransformacija

MPA se uglavnom metabolizira glukuronil transferazom (izooblik UGT1A9), stvarajući neaktivan fenolni glukuronid MPA (MPAG). In vivo, MPAG se enterohepatičnom recirkulacijom ponovno pretvara u slobodni MPA. Nastaje i sporedan metabolit, acilglukuronid (AcMPAG). AcMPAG je farmakološki aktivan i smatra se da bi mogao biti odgovoran za neke od nuspojava mofetilmikofenolata (proljev, leukopenija).

Eliminacija

Zanemariva količina lijeka izlučuje se u urin u obliku MPA (< 1% doze). Peroralna primjena radioizotopom označenog mofetilmikofenolata rezultira potpunom ponovnom detekcijom primijenjene doze, od čega se 93% primijenjene doze ponovno detektira u urinu, a 6% u fecesu. Većina (otprilike 87%) primijenjene doze izlučuje se u urin u obliku MPAG-a.

Pri kliničkim koncentracijama, MPA i MPAG ne uklanjaju se hemodijalizom. Međutim, pri visokim koncentracijama MPAG-a u plazmi (> 100µg/ml) uklonjene su male količine MPAG-a. Interferencijom s enterohepatičnom cirkulacijom lijeka, lijekovi za snižavanje razine žučnih kiselina, poput kolestiramina, snizuju AUC MPA (vidjeti dio 4.9).

Raspoloživost MPA ovisi o nekoliko prijenosnika. U raspoloživosti MPA sudjeluju organski anionski transportni polipeptidi (engl. organic anion-transporting polypeptide, OATP) i protein povezan s

rezistencijom na više lijekova 2 (engl. multidrug resistance-associated protein 2, MRP2); izooblici OATP-a, MRP2 i protein koji uzrokuje rezistenciju raka dojke na lijekove (engl. breast cancer resistance protein, BCRP) prijenosnici su povezani s izlučivanjem tih glukuronida kroz žuč. Protein povezan s rezistencijom na više lijekova 1 (MDR1) također može prenositi MPA, ali čini se da je njegov doprinos ograničen na proces apsorpcije. U bubrezima MPA i njegovi metaboliti ulaze u snažne interakcije s bubrežnim organskim anionskim prijenosnicima.

U ranom razdoblju nakon presađivanja (< 40 dana nakon presađivanja), srednja vrijednost AUC-a MPA kod bolesnika s presađenim bubregom, srcem ili jetrom bila je otprilike 30% niža, dok je Cmax bio otprilike 40% niži u odnosu na kasnije razdoblje nakon presađivanja (3 - 6 mjeseci nakon presađivanja).

Posebne populacije

Oštećenje bubrega

U ispitivanju primjene jedne doze (6 ispitanika/skupina), srednje vrijednosti AUC-a MPA u plazmi ispitanika s teškim kroničnim oštećenjem bubrega (brzina glomerularne filtracije < 25 ml/min/1,73 m2) bile su 28 - 75% više u odnosu na srednje vrijednosti koje su primijećene kod normalnih, zdravih ispitanika ili ispitanika s blažim stupnjevima bubrežnog oštećenja. Međutim, srednja vrijednost AUC MPAG-a jedne doze bila je 3-6 puta veća kod ispitanika s teškim oštećenjem bubrega nego kod ispitanika s blagim bubrežnim oštećenjem ili normalnih zdravih ispitanika u skladu s poznatom bubrežnom eliminacijom MPAG-a. Višestruko doziranje mofetilmikofenolata kod bolesnika s teškim kroničnim oštećenjem bubrega nije ispitano. Za bolesnike s presađenim srcem ili jetrom i teškim kroničnim oštećenjem bubrega podaci nisu dostupni.

Odgođena funkcija presađenog bubrega

Kod bolesnika kod kojih nakon presađivanja dolazi do odgođene funkcije presađenog bubrega srednja vrijednost AUC (0–12 sati) MPA mogla se usporediti s AUC-om MPA bolesnika kod kojih nakon presađivanja nije došlo do odgođene funkcije presađenog bubrega. Srednja vrijednost AUC (0-12 sati) MPAG-a u plazmi bila je 2-3 puta veća nego kod bolesnika kod kojih nakon presađivanja nije došlo do odgođene funkcije presatka. Kod bolesnika s odgođenom funkcijom presatka može doći do kratkotrajnog povećanja slobodnog udjela i koncentracije MPA u plazmi. Prilagodba doze lijeka CellCept nije nužno potrebna.

Oštećenje jetre

Kod dobrovoljnih ispitanika s alkoholnom cirozom, procesi glukuronidacije MPA u jetri bili su relativno nepromijenjeni bolešću jetrenog parenhima. Utjecaj bolesti jetre na taj proces vjerojatno ovisi o pojedinoj bolesti. No bolesti jetre pretežito s oštećenjem žuči, poput primarne bilijarne ciroze, mogu pokazati drugačiji učinak.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički parametri ocijenjeni su kod 49 pedijatrijskih bolesnika s bubrežnim presatkom (u dobi od 2 do 18 godina) koji su dvaput dnevno peroralno primali 600 mg/m2 mofetilmikofenolata. Uz tu su dozu postignute vrijednosti AUC-a MPA slične vrijednostima opaženima u odraslih bolesnika s presađenim bubregom koji su primali 1 g lijeka CellCept dvaput dnevno u ranom i kasnom razdoblju nakon presađivanja. Vrijednosti AUC-a MPA u ranom su i kasnom razdoblju nakon presađivanja bile slične u svim dobnim skupinama.

Starije osobe

Farmakokinetika lijeka CellCept u starijih osoba (≥ 65 godina) nije formalno ispitivana.

Bolesnice koje uzimaju oralne kontraceptive

Farmakokinetika oralnih kontraceptiva nije se izmijenila njihovom istodobnom primjenom s lijekom CellCept (vidjeti i dio 4.5). Ispitivanje istodobne primjene lijeka CellCept (1 g dvaput dnevno) i kombiniranih oralnih kontraceptiva koji sadrže etinilestradiol (0,02 mg do 0,04 mg) i levonorgestrel (0,05 mg do 0,15 mg), dezogestrel (0,15 mg) ili gestoden (0,05 mg do 0,10 mg) provedeno na 18

ženskih osoba kojima nije presađen organ (nisu uzimale druge imunosupresive) tijekom 3 uzastopna menstrualna ciklusa nije pokazalo klinički značajan utjecaj lijeka CellCept na sprječavanje ovulacije izazvano oralnim kontraceptivima. Istodobna primjena nije znatno utjecala na razine LH, FSH i progesterona u serumu.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U eksperimentalnim modelima mofetilmikofenolat nije bio tumorogen. Najveća doza primijenjena u ispitivanjima karcinogenosti na životinjama rezultirala je 2 - 3 puta većom sistemskom izloženošću (AUC ili Cmax) od primijećene kod bolesnika s presađenim bubregom pri preporučenoj kliničkoj dozi

od 2 g/dan te 1,3 - 2 puta većom sistemskom izloženošću (AUC ili Cmax) od primijećene kod bolesnika s presađenim srcem pri preporučenoj kliničkoj dozi od 3 g/dan.

Dva ispitivanja genotoksičnosti (in vitro analiza mišjeg limfoma i in vivo mikronukleus test mišje koštane srži) pokazala su potencijal mofetilmikofenolata da uzrokuje kromosomske aberacije. Ti učinci mogu biti povezani s farmakodinamičkim načinom djelovanja, odnosno inhibicijom sinteze nukleotida u osjetljivim stanicama. Ostali in vitro testovi za otkrivanje mutacije gena nisu pokazali genotoksičnu aktivnost.

Pri peroralnim dozama do 20 mg/kg/dan, mofetilmikofenolat nije imao učinka na plodnost mužjaka štakora. Sistemska izloženost pri tim dozama je 2 - 3 puta veća od kliničke izloženosti pri preporučenoj kliničkoj dozi od 2 g/dan kod bolesnika s presađenim bubregom i 1,3 - 2 puta veća od kliničke izloženosti pri preporučenoj kliničkoj dozi od 3 g/dan kod bolesnika s presađenim srcem. U ispitivanju plodnosti i reprodukcije ženki, provedenom na štakorima, peroralne doze od 4,5 mg/kg/dan uzrokovale su malformacije (uključujući anoftalmiju, agnatiju i hidrocefalus) u prvom naraštaju potomaka, dok toksičnost za majku nije primijećena. Sistemska izloženost pri ovoj dozi iznosila je otprilike 0,5 puta od kliničke izloženosti pri preporučenoj kliničkoj dozi od 2 g/dan za bolesnike s presađenim bubregom i otprilike 0,3 puta od kliničke izloženosti pri preporučenoj kliničkoj dozi od

3 g/dan kod bolesnika s presađenim srcem. Učinci na plodnost ili reprodukcijske parametre nisu bili vidljivi na ženki kao ni na daljnjim naraštajima.

U teratološkim ispitivanjima provedenima na štakorima i zečevima, fetalne resorpcije i malformacije javljale su se u štakora pri dozi od 6 mg/kg/dan (uključujući anoftalmiju, agnatiju i hidrocefalus), a u zečeva pri dozama od 90 mg/kg/dan (uključujući kardiovaskularne i bubrežne anomalije, kao što su srčana ektopija i ektopični bubrezi te dijafragmalna i pupčana hernija), dok toksičnost za majku nije primijećena. Sistemska izloženost na tim razinama otprilike je ekvivalentna ili manja od 0,5 puta od kliničke izloženosti pri preporučenoj kliničkoj dozi od 2 g/dan za bolesnike s presađenim bubregom i otprilike 0,3 puta od kliničke izloženosti pri preporučenoj kliničkoj dozi od 3 g/dan kod bolesnika s presađenim srcem (vidjeti dio 4.6).

U toksikološkim ispitivanjima provedenima s mofetilmikofenolatom na štakorima, miševima, psima i majmunima bili su primarno pogođeni organi hematopoetskog i limfoidnog sustava. Ti su se učinci pojavili pri razinama sistemske izloženosti ekvivalentnim ili manjim od kliničke izloženosti pri preporučenoj dozi od 2 g/dan za bolesnike s presađenim bubregom. Gastrointestinalni učinci primijećeni su kod pasa pri razinama sistemske izloženosti ekvivalentnim ili manjim od kliničke izloženosti pri preporučenim dozama. Gastrointestinalni i bubrežni učinci u skladu s dehidracijom također su primijećeni kod majmuna pri najvećoj dozi (razine sistemske izloženosti ekvivalentne ili veće od kliničke izloženosti). Čini se da je neklinički profil toksičnosti mofetilmikofenolata u skladu sa štetnim događajima primijećenima tijekom kliničkih ispitivanja kod ljudi, koje bolesnicima pružaju značajnije podatke o sigurnosti primjene (vidjeti dio 4.8).

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

CellCept 1 g/5 ml prašak za oralnu suspenziju sorbitol

silikon, koloidni bezvodni natrijev citrat

sojin lecitin

okus miješanog voća ksantanska guma aspartam* (E951)

metilparahidroksibenzoat (E218) citratna kiselina bezvodna

*sadrži fenilalanin u vrijednosti 2,78 mg/5 ml suspenzije.

6.2 Inkompatibilnosti

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

6.3 Rok valjanosti

Rok valjanosti praška za oralnu suspenziju je 2 godine.

Rok valjanosti pripremljene suspenzije je 2 mjeseca.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Prašak za oralnu suspenziju i pripremljena suspenzija: Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Jedna boca sadrži 35 g mofetilmikofenolata u 110 g praška za oralnu suspenziju. Nakon rekonstitucije, količina suspenzije iznosi 175 ml, što daje iskoristivu količinu od 160 do 165 ml. 5 ml rekonstituirane suspenzije sadrži 1 g mofetilmikofenolata.

Također su priloženi plastični nastavak za bocu i 2 oralna dozatora.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Preporučuje se da prašak za pripremu oralne suspenzije CellCept 1 g/5 ml pripremi ljekarnik prije izdavanja bolesnicima.

Priprema suspenzije

1.Kucnite nekoliko puta po zatvorenoj boci da biste protresli prašak.

2.Izmjerite 94 ml pročišćene vode u menzuri.

3.Dodajte otprilike polovicu ukupne količine pročišćene vode u bocu i snažno tresite zatvorenu bocu oko 1 minutu.

4.Dodajte preostalu vodu i snažno protresite zatvorenu bočicu oko 1 minutu.

5.Uklonite sigurnosni zatvarač za djecu te plastični nastavak za bocu gurnite u vrat boce.

6.Čvrsto zatvorite bocu pomoću poklopca zaštićenog od slučajnog odvrtanja. Na taj ćete način osigurati ispravan smještaj plastični nastavak za bočicu unutar bočice, kao i zaštitnu funkciju poklopca.

7.Zapišite datum isteka roka valjanosti rekonstituirane suspenzije na naljepnici bočice. (Rok valjanosti rekonstituirane suspenzije iznosi dva mjeseca.)

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Velika Britanija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/96/005/006 CellCept (jedna bočica 110 g)

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 14. veljače 1996.

Datum posljednje obnove: 13. ožujka 2006.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

CellCept 500 mg filmom obložene tablete.

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tableta sadrži 500 mg mofetilmikofenolata.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložene tablete.

CellCept tablete: ovalna tableta boje lavande s utisnutim "CellCept 500" s jedne strane i imenom „ROCHE“ s druge strane.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

CellCept je indiciran u kombinaciji s ciklosporinom i kortikosteroidima za profilaksu akutnog odbacivanja presatka u primatelja alogenog bubrežnog, srčanog ili jetrenog presatka.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom CellCept smiju započeti i voditi liječnici specijalisti odgovarajuće kvalificirani u području transplantacijske medicine.

Doziranje

Primjena kod presađivanja bubrega

Odrasli

CellCept tablete moraju se uzeti unutar 72 sata nakon presađivanja. Preporučena doza za bolesnike s presađenim bubregom iznosi 1 g dvaput dnevno (dnevna doza od 2 g).

Pedijatrijska populacija u dobi od 2 do 18 godina

Preporučena doza mofetilmikofenolata iznosi 600 mg/m2, primijenjena oralno dvaput dnevno (najviše 2 g dnevno). CellCept tablete smiju se propisivati samo bolesnicima tjelesne površine veće od 1,5 m2 u dozi od 1 g dvaput dnevno (dnevna doza od 2 g). Budući da su neke nuspojave u ovoj dobnoj skupini (vidjeti dio 4.8) češće nego u odraslih, možda će biti potrebno privremeno smanjiti dozu ili prekinuti liječenje, za što treba uzeti u obzir relevantne kliničke faktore, uključujući težinu reakcije.

Pedijatrijska populacija u dobi od < 2 godine

Postoje ograničeni podaci o sigurnosti i djelotvornosti u djece mlađe od 2 godine. Ti podaci nisu dovoljni da bi se dale preporuke o dozi, pa se primjena u ovoj dobnoj skupini ne preporučuje.

Primjena kod presađivanja srca

Odrasli

CellCept tablete moraju se primijeniti u roku unutar 5 dana nakon presađivanja. Preporučena doza za bolesnike s presađenim srcem iznosi 1,5 g dvaput dnevno (dnevna doza od 3 g).

Pedijatrijska populacija

Nisu dostupni podaci za pedijatrijske bolesnike s presađenim srcem.

Primjena kod presađivanja jetre

Odrasli:

Intravenski oblik lijeka CellCept mora se primjenjivati prva 4 dana nakon presađivanja jetre, a s primjenom CellCept tableta treba započeti čim to dozvoljava bolesnikovo stanje. Preporučena oralna doza za bolesnike s presađenom jetrom iznosi 1,5 g dvaput dnevno (dnevna doza od 3 g).

Pedijatrijska populacija

Nisu dostupni podaci za pedijatrijske bolesnike s presađenom jetrom.

Primjena u posebnim populacijama

Starije osobe

Za starije se osobe preporučuje doza od 1 g dvaput dnevno ako im je presađen bubreg te 1,5 g dvaput dnevno ako im je presađeno srce ili jetra.

Oštećenje bubrega

Kod bolesnika s presađenim bubregom i teškim kroničnim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije < 25 ml/min/1,73 m2) izvan neposrednog postoperativnog razdoblja moraju se izbjegavati doze veće od 1 g primijenjene dvaput dnevno. Takve bolesnike potrebno je pažljivo nadzirati. Kod bolesnika kod kojih nakon presađivanja dolazi do odgođene funkcije presađenog bubrega nisu potrebne prilagodbe terapijske doze (vidjeti dio 5.2). Za bolesnike s presađenim srcem ili jetrom i teškim kroničnim oštećenjem funkcije bubrega podaci nisu dostupni.

Teško oštećenje jetre

Nisu potrebne prilagodbe terapijske doze kod bolesnika s presađenim bubregom i teškom bolešću jetrenog parenhima. Nisu dostupni podaci za bolesnike s presađenim srcem i teškom bolešću jetrenog parenhima.

Liječenje tijekom epizoda odbacivanja

Mikofenolatna kiselina (engl. mycophenolic acid, MPA) je aktivan metabolit mofetilmikofenolata. Odbacivanje presađenog bubrega ne dovodi do promjena u farmakokinetici MPA pa nije potrebno smanjiti dozu ni prekinuti primjenu lijeka CellCept. Ne postoji osnova za promjenu terapijske doze lijeka CellCept nakon odbacivanja presađenog srca. Farmakokinetički podaci za slučaj odbacivanja presađene jetre nisu dostupni.

Način primjene

Peroralna primjena.

Mjere opreza koje treba poduzeti prije rukovanja lijekom ili njegove primjene

Budući da je mofetilmikofenolat pokazao teratogene učinke kod štakora i kunića, CellCept tablete ne smiju se drobiti.

4.3 Kontraindikacije

CellCept se ne smije davati bolesnicima s preosjetljivošću na mofetilmikofenolat, mikofenolatnu kiselinu ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Primijećene su reakcije preosjetljivosti na CellCept (vidjeti dio 4.8).

CellCept se ne smije davati ženama reproduktivne dobi koje ne koriste visoko učinkovite metode kontracepcije (vidjeti dio 4.6).

Liječenje lijekom CellCept ne smije se započeti kod žena reproduktivne dobi bez predočenja nalaza testa na trudnoću kako bi se isključila mogućnost nehotične primjene u trudnoći (vidjeti dio 4.6)

CellCept se ne smije koristiti u trudnoći, osim ako ne postoji prikladno alternativno liječenje kojim bi se spriječilo odbacivanje presatka (vidjeti dio 4.6).

CellCept se ne smije davati dojiljama (vidjeti dio 4.6).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Novotvorine

Bolesnici koji primaju imunosupresivnu terapiju koja obuhvaća kombinaciju lijekova, uključujući CellCept, izloženi su povećanom riziku od nastajanja limfoma i drugih zloćudnih bolesti, osobito kože (vidjeti dio 4.8). Čini se da je rizik vezan uz intenzitet i trajanje imunosupresije, a ne uz primjenu nekog određenog lijeka. Da bi se umanjio rizik od karcinoma kože, potrebno je ograničiti izlaganje sunčevoj svjetlosti i UV zrakama nošenjem zaštitne odjeće i upotrebom kreme za zaštitu od sunca s visokim zaštitnim faktorom.

Infekcije

Bolesnici liječeni imunosupresivima, uključujući i CellCept, imaju povećani rizik za oportunističke infekcije (bakterijske, gljivične, virusne i protozoalne), infekcije koje mogu imati smrtni ishod i sepse (vidjeti dio 4.8). Takve infekcije uključuju reaktivaciju latentnih virusa, poput reaktivacije hepatitisa B ili hepatitisa C i infekcije uzrokovane polioma virusima (nefropatija povezana s BK virusom, progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) povezana s JC virusom). Prijavljeni su slučajevi hepatitisa kao posljedice reaktivacije hepatitisa B ili hepatitisa C u nositelja virusa liječenih imunosupresivima. Ove infekcije su često povezane s visokim ukupnim imunosupresivnim opterećenjem i mogu dovesti do ozbiljnih ili smrtonosnih stanja koje liječnik mora uzeti u obzir u diferencijalnoj dijagnostici imunosuprimiranih bolesnika koji imaju sve slabiju bubrežnu funkciju ili neurološke simptome.

Prijavljeni su slučajevi hipogamaglobulinemije povezani s rekurentnim infekcijama kod bolesnika koji su primali CellCept u kombinaciji s drugim imunosupresivima. U nekima od tih slučajeva zamjena lijeka CellCept drugim imunosupresivom rezultirala je vraćanjem razine serumskog IgG-a na normalu. Bolesnicima koji uzimaju CellCept i razviju rekurentne infekcije moraju se izmjeriti vrijednosti serumskih imunoglobulina. U slučajevima održane, klinički relevantne hipogamaglobulinemije, moraju se razmotriti odgovarajuće kliničke radnje uzimajući u obzir potentne citostatičke učinke koje mikofenolatna kiselina ima na T- i B-limfocite.

Objavljeni su izvještaji o bronhiektazijama u odraslih i djece koji su primili CellCept u kombinaciji s drugim imunosupresivima. U nekima od tih slučajevima zamjena lijeka CellCept drugim imunosupresivom rezultirala je poboljšanjem respiratornih simptoma. Rizik od nastanka bronhiektazija može biti povezan s hipogamaglobulinemijom ili s izravnim učinkom na pluća. Također postoje izolirani izvještaji o intersticijskoj bolesti pluća i plućnoj fibrozi, od kojih su neke bile sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se preispitati bolesnike koji razviju perzistentne plućne simptome, kao što su kašalj i dispneja.

Poremećaji krvi i imunološkog sustava

Bolesnike koji primaju CellCept potrebno je pažljivo nadzirati kako bi se opazili znakovi neutropenije, koju može izazvati sam CellCept, lijekovi koji se istodobno primjenjuju, virusne infekcije ili kombinacija tih uzroka. Kod bolesnika koji uzimaju CellCept potrebno je raditi kompletnu krvnu sliku jedanput tjedno tijekom prvog mjeseca, dva puta mjesečno tijekom drugog i trećeg mjeseca liječenja, a

zatim jedanput mjesečno tijekom prve godine. Ako se pojavi neutropenija (apsolutni broj neutrofila < 1,3 x 103/µl), možda će biti primjereno privremeno ili potpuno prekinuti primjenu lijeka CellCept.

Prijavljeni su slučajevi izolirane aplazije eritrocita (engl.Pure Red Cell Aplasia, PRCA) kod bolesnika liječenih lijekom CellCept u kombinaciji s drugim imunosupresivima. Način na koji mofetilmikofenolat uzrokuje izoliranu aplaziju eritrocita nije poznat. Smanjenje doze ili prestanak liječenja lijekom CellCept može dovesti do povlačenja izolirane aplazije eritrocita. U transplantiranih primatelja promjene u liječenju lijekom CellCept smiju se poduzeti samo pod odgovarajućim nadzorom kako bi se smanjio rizik od odbacivanja presatka (vidjeti dio 4.8).

Bolesnike koji primaju CellCept potrebno je uputiti da odmah prijave bilo koji znak infekcije, neočekivanu pojavu modrica, krvarenje ili bilo koju drugu manifestaciju depresije koštane srži.

Bolesnike je potrebno upozoriti da će tijekom liječenja lijekom CellCept cijepljenje možda biti manje učinkovito te da moraju izbjegavati primjenu živog atenuiranog cjepiva (vidjeti dio 4.5). Cjepivo protiv gripe može biti korisno. Liječnici koji ga propisuju moraju se pridržavati državnih smjernica za cijepljenje protiv gripe.

Poremećaji probavnog sustava

Primjena lijeka CellCept povezuje se s povećanom incidencijom štetnih događaja vezanih uz probavni sustav, uključujući manje česte pojave ulkusa gastrointestinalnog trakta, krvarenja i perforacije. Kod bolesnika s aktivnom ozbiljnom bolešću probavnog sustava CellCept se mora primjenjivati s oprezom.

CellCept je inhibitor IMPDH (inozin monofosfat dehidrogenaze). Stoga treba izbjegavati njegovu primjenu kod bolesnika s rijetkim nasljednim nedostatkom hipoksantin gvanin fosforibozil transferaze (HGPRT) poput Lesch-Nyhanova i Kelley-Seegmillerova sindroma.

Interakcije

Potreban je oprez kada se kombinirana terapija prebacuje s protokola koji sadrže imunosupresive koji interferiraju s enterohepatičnom recirkulacijom MPA (npr. ciklosporin), na druge lijekove koji nemaju takav učinak (npr. sirolimus, belatacept) ili obratno, jer to može dovesti do promjena u izloženosti MPA-u. Lijekove iz drugih skupina koji interferiraju s enterohepatičnom cirkulacijom MPA (npr. kolestiramin) treba primjenjivati uz oprez jer mogu sniziti plazmatske razine i djelotvornost lijeka CellCept (vidjeti također dio 4.5).

Ne preporučuje se primjenjivati CellCept istodobno s azatioprinom jer njihova istodobna primjena nije ispitana.

Omjer rizika i koristi primjene mofetilmikofenolata u kombinaciji s takrolimusom ili sirolimusom nije ustanovljena (vidjeti i dio 4.5).

Posebne populacije

U usporedbi s mlađim osobama, kod starijih bolesnika može postojati povećan rizik od štetnih događaja, kao što su određene infekcije (uključujući tkivno invazivnu citomegalovirusnu bolest), a potencijalno i gastrointestinalno krvarenje te plućni edem (vidjeti dio 4.8).

Teratogeni učinci

Mikofenolat ima snažan teratogen učinak u ljudi. Nakon izlaganja mofetilmikofenolatu tijekom trudnoće prijavljeni su spontani pobačaj (stopa: 45 – 49%) i kongenitalne malformacije (procijenjena stopa: 23 – 27%). Stoga je CellCept kontraindiciran tijekom trudnoće, osim ako ne postoje prikladni alternativni načini liječenja kojima bi se spriječilo odbacivanje presatka. Žene i muškarce reproduktivne dobi mora se upoznati s rizicima i upozoriti da se pridržavaju preporuka navedenih u dijelu 4.6 (npr. korištenja kontracepcijskih metoda, provođenja testova na trudnoću) prije, tijekom i

nakon liječenja lijekom CellCept. Liječnici se moraju pobrinuti da žene i muškarci koji uzimaju mikofenolat razumiju rizik od štetnih učinaka na dijete, potrebu za učinkovitom kontracepcijom i potrebu da se odmah posavjetuju sa svojim liječnikom ako postoji mogućnost trudnoće.

Kontracepcija (vidjeti dio 4.6)

Zbog genotoksičnog i teratogenog potencijala lijeka CellCept, žene reproduktivne dobi moraju prije započinjanja liječenja, tijekom liječenja i još šest tjedana nakon prekida liječenja lijekom CellCept istodobno koristiti dva pouzdana oblika kontracepcije, osim ako je kao metoda kontracepcije odabrana apstinencija (vidjeti dio 4.5).

Spolno aktivnim muškarcima preporučuje se uporaba kondoma tijekom liječenja i još najmanje 90 dana nakon prestanka liječenja. Korištenje kondoma odnosi se i na reproduktivno sposobne i na

vazektomirane muškarce jer se rizici povezani s prijenosom sjemene tekućine odnose i na muškarce koji su se podvrgnuli vazektomiji. Osim toga, partnericama bolesnika muškoga spola koji se liječe lijekom CellCept preporučuje se korištenje visoko učinkovite kontracepcije tijekom liječenja i još ukupno 90 dana nakon posljednje doze lijeka CellCept.

Edukacijski materijali

Kako bi se bolesnicima pomoglo izbjeći izlaganje ploda mikofenolatu i kako bi im se pružile dodatne važne sigurnosne informacije, nositelj odobrenja će zdravstvenim radnicima dostaviti edukacijske materijale. U edukacijskim će se materijalima naglasiti upozorenje o teratogenosti mikofenolata, dati savjeti o kontracepciji prije početka liječenja te upozoriti na potrebu za provođenjem testova na trudnoću. Liječnici moraju ženama reproduktivne dobi, a po potrebi i bolesnicima muškoga spola, pružiti cjelovite informacije o teratogenom riziku i mjerama za sprječavanje trudnoće.

Dodatne mjere opreza

Bolesnici ne smiju darivati krv tijekom liječenja ili najmanje 6 tjedana nakon prekida primjene mikofenolata. Muškarci ne smiju donirati spermu tijekom liječenja ili 90 dana nakon prekida primjene mikofenolata.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Aciklovir

Veće koncentracije aciklovira u plazmi primijećene su prilikom primjene mofetilmikofenolata s aciklovirom, u odnosu na primjenu aciklovira zasebno. Promjene u farmakokinetici mikofenolglukuronida (MPAG-a) (fenolni glukuronid MPA) bile su minimalne (MPAG se povećao za 8%) i nisu se smatrale klinički značajnima. Budući da se kod oštećenja funkcije bubrega koncentracije MPAG-a u plazmi povećavaju kao i koncentracije aciklovira, moguće je da se mofetilmikofenolat i aciklovir, ili njegovi predlijekovi, npr. valaciklovir, natječu za tubularno izlučivanje pa može doći do dodatnih povećanja koncentracija oba lijeka.

Antacidi i inhibitori protonske pumpe (IPP)

Primijećeno je smanjenje izloženosti MPA-u u slučajevima kada su antacidi, poput magnezijevog i aluminijevog hidroksida te IPP, uključujući lanzoprazol i pantoprazol bili primjenjivani zajedno s lijekom CellCept. Uspoređujući stope odbacivanja transplantata ili stope gubitka presatka između bolesnika koji su uzimali CellCept i IPP naspram bolesnika koji s lijekom CellCept nisu uzimali IPP, nisu primijećene značajne razlike. Ti podaci podržavaju ekstrapolaciju ovih zaključaka na sve antacide jer je smanjenje izloženosti u slučaju kada je CellCept istodobno primjenjivan s magnezijevim i aluminijevim hidroksidom značajno manje, nego kada je CellCept istodobno primjenjivan s IPP.

Kolestiramin

Nakon primjene jedne doze od 1,5 g mofetilmikofenolata u normalnih zdravih osoba koje su prethodno liječene dozom od 4 g kolestiramina triput dnevno tijekom četiri dana, došlo je do smanjenja AUC-a (površina ispod krivulje) MPA za 40% (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Tijekom istodobne primjene potreban je povećani oprez zbog moguće smanjene djelotvornosti lijeka CellCept.

Lijekovi koji se uključuju u enterohepatičnu cirkulaciju

Za lijekove koji interferiraju s enterohepatičnom cirkulacijom potreban je povećani oprez zbog mogućnosti smanjenja djelotvornosti lijeka CellCept.

Ciklosporin A

Mofetilmikofenolat ne utječe na farmakokinetiku ciklosporina A.

Nasuprot tome, ako se prekine istodobno liječenje ciklosporinom, treba očekivati povećanje AUC-a MPA od oko 30%. Ciklosporin A interferira s enterohepatičnom recirkulacijom MPA, što u bolesnika s presađenim bubregom koji se liječe lijekom CellCept i ciklosporinom A smanjuje izloženost MPA u za 30 50% u usporedbi s bolesnicima koji primaju sirolimus ili belatacept i slične doze lijeka CellCept (vidjeti i dio 4.4). Nasuprot tome, kada se bolesnika prebacuje s ciklosporina A na neki od imunosupresiva koji ne interferiraju s enterohepatičnom cirkulacijom MPA, treba očekivati promjene u izloženosti MPA u.

Telmisartan

Istodobna primjena telmisartana i lijeka CellCept snizila je koncentracije MPA za približno 30%. Telmisartan mijenja eliminaciju MPA tako što pospješuje ekspresiju PPAR gama (receptor za aktivator proliferacije peroksisoma-gama), što pak dovodi do pojačane ekspresije i aktivnosti UGT1A9. Kada su se uspoređivale stope odbacivanja transplantata, stope gubitka presatka ili profili nuspojava između bolesnika liječenih lijekom CellCept koji su istodobno primali telmisartan i onih koji nisu primali telmisartan, nisu primijećene kliničke posljedice farmakokinetičke interakcije između tih dvaju lijekova.

Ganciklovir

Na temelju rezultata ispitivanja jednokratne primjene oralnog mikofenolata i intravenskog ganciklovira u preporučenoj dozi te poznatih učinaka oštećenja bubrega na farmakokinetiku lijeka CellCept (vidjeti dio 4.2) i ganciklovira, pretpostavilo se da će istodobna primjena tih lijekova (koji se natječu za mehanizam bubrežnog tubularnog izlučivanja) rezultirati povećanjem koncentracija MPAG-a i ganciklovira. Ne očekuje se znatna promjena farmakokinetike MPA pa nije potrebna prilagodba doze lijeka CellCept. Kod bolesnika s oštećenjem bubrega kod kojih se istodobno primjenjuju CellCept i ganciklovir ili njegovi prolijekovi, npr. valganciklovir, potrebno je razmotriti primjenu preporučene doze ganciklovira i pažljivo nadzirati bolesnika.

Oralni kontraceptivi

Farmakokinetika i farmakodinamika oralnih kontraceptiva nije se izmijenila njihovom istodobnom primjenom s lijekom CellCept (vidjeti i dio 5.2).

Rifampicin

Kod bolesnika koji ne uzimaju i ciklosporin, istodobna primjena lijeka CellCept i rifampicina

rezultirala je smanjenjem izloženosti MPA-u (AUC0–12 h) od 18% do 70%. Preporučuje se praćenje razina izloženosti MPA-u i prilagođavanje doze lijeka CellCept prema njima radi zadržavanja kliničke

djelotvornosti pri istodobnoj primjeni rifampicina.

Sevelamer

Smanjenje Cmax i AUC (0 – 12 h) MPA za 30% odnosno 25% primijećeno je pri istodobnoj primjeni lijeka CellCept i sevelamera bez ikakvih kliničkih posljedica (tj. odbacivanja presatka). Preporučuje

se, međutim, primjena lijeka CellCept barem jedan sat prije odnosno tri sata nakon uzimanja sevelamera da bi se umanjio utjecaj na apsorpciju MPA. Ne postoje podaci o primjeni lijeka CellCept s lijekovima koji vežu fosfate, osim sevelamera.

Trimetoprim/sulfametoksazol

Nije primijećen učinak na bioraspoloživost MPA.

Norfloksacin i metronidazol

Kod zdravih dobrovoljaca nisu primijećene značajne interakcije pri istodobnoj primjeni lijeka CellCept i norfloksacina ili metronidazola. Međutim, kombinacija norfloksacina i metronidazola smanjila je izloženost MPA-u za približno 30% nakon jedne doze lijeka CellCept.

Ciprofloksacin i amoksicilin s klavulanskom kiselinom

Odmah nakon početka primjene oralnog ciprofloksacina ili amoksicilina plus klavulanska kiselina uočena su, kod primatelja bubrežnog presatka, smanjenja najnižih koncentracija mikofenolatne kiseline (izmjerena neposredno prije primjene sljedeće doze lijeka) na oko 50% . Ovaj učinak se smanjuje daljnjom primjenom antibiotika i prestaje unutar nekoliko dana od prekida primjene antibiotika. Promjene razine koncentracije neposredno prije davanja sljedeće doze možda nisu točan pokazatelj promjene u ukupnoj izloženosti MPA. Stoga, u odsutnosti kliničkih dokaza disfunkcije presatka, promjena doze lijeka CellCept obično nije potrebna. Međutim, strogi klinički nadzor mora biti proveden tijekom kombinacije i kratko nakon liječenja antibiotikom.

Takrolimus

Kod bolesnika s presađenom jetrom kod kojih je započeto liječenje lijekom CellCept i takrolimusom, istodobna primjena takrolimusa nije značajno utjecala na AUC i Cmax aktivnog metabolita lijeka CellCept, MPA. Nasuprot tome, kod bolesnika s presađenom jetrom koji su uzimali takrolimus, došlo je do povećanja AUC-a takrolimusa za otprilike 20% pri uzimanju višestrukih doza lijeka CellCept (1,5 g dvaput dnevno). Čini se da CellCept nije promijenio koncentraciju takrolimusa kod bolesnika s presađenim bubregom (vidjeti i dio 4.4).

Ostale interakcije

Istodobna primjena probenecida i mofetilmikofenolata kod majmuna trostruko podiže AUC MPAG-a u plazmi. Na taj se način druge tvari, koje prolaze bubrežno tubularno izlučivanje, mogu natjecati s MPAG-om i tako povećavati koncentracije MPAG-a u plazmi ili druge tvari koja će se tubularno izlučiti.

Živa cjepiva

Živa cjepiva ne smiju se davati bolesnicima s oslabljenim imunološkim odgovorom. Odgovor antitijela na druga cjepiva mogao bi biti slabiji (vidjeti i dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

4.6 Trudnoća i dojenje

Kontracepcija u muškaraca i žena

CellCept je kontraindiciran kod žena reproduktivne dobi koje ne koriste visoko učinkovite metode kontracepcije.

Zbog genotoksičnog i teratogenog potencijala lijeka CellCept, žene reproduktivne dobi moraju prije započinjanja liječenja, tijekom liječenja i još šest tjedana nakon prekida liječenja lijekom CellCept istodobno koristiti dva pouzdana oblika kontracepcije, osim ako je kao metoda kontracepcije odabrana apstinencija (vidjeti dio 4.5).

Spolno aktivnim muškarcima preporučuje se uporaba kondoma tijekom liječenja i još najmanje 90 dana nakon prestanka liječenja. Korištenje kondoma odnosi se i na reproduktivno sposobne i na

vazektomirane muškarce jer se rizici povezani s prijenosom sjemene tekućine odnose i na muškarce koji su se podvrgnuli vazektomiji. Osim toga, partnericama bolesnika muškoga spola koji se liječe lijekom CellCept preporučuje se korištenje visoko učinkovite kontracepcije tijekom liječenja i još ukupno 90 dana nakon posljednje doze lijeka CellCept.

Trudnoća

CellCept je kontraindiciran tijekom trudnoće, osim ako ne postoji prikladno alternativno liječenje kojim bi se spriječilo odbacivanje presatka. Liječenje ne smije započeti prije nego što se predoči negativan nalaz testa na trudnoću kako bi se isključila mogućnost nehotične primjene u trudnoći.

Žene i muškarce reproduktivne dobi mora se na početku liječenja upozoriti na povećan rizik od gubitka ploda i kongenitalnih malformacija te ih se mora savjetovati o sprječavanju i planiranju trudnoće.

Prije početka liječenja lijekom CellCept, žene reproduktivne dobi moraju napraviti test na trudnoću kako bi se isključila mogućnost nehotičnog izlaganja embrija mikofenolatu. Preporučuje se provesti dva testa na trudnoću na uzorku seruma ili mokraće čija je osjetljivost najmanje 25 mIU/ml; drugi test treba provesti 8 – 10 dana nakon prvoga i to neposredno prije početka liječenja mofetilmikofenolatom. Testovi na trudnoću moraju se ponavljati sukladno kliničkoj indikaciji (npr. nakon prijave bilo kakvog odstupanja u kontracepciji). Liječnik mora s bolesnicom razgovarati o nalazu svakog testa na trudnoću. Bolesnice treba upozoriti da se odmah obrate liječniku ako dođe do trudnoće.

Mikofenolat ima snažan teratogen učinak u ljudi, pa izlaganje tijekom trudnoće povećava rizik od spontanog pobačaja i kongenitalnih malformacija;

Spontani pobačaji prijavljeni su kod 45 – 49% trudnica izloženih mofetilmikofenolatu, u usporedbi sa stopom od 12 do 33% prijavljenom u bolesnica s presatkom solidnog organa liječenih drugim imunosupresivima osim mofetilmikofenolata.

Prema izvještajima uizvješćima izU medicinskoj su literaturei, malformacije su prijavljenese pojavile u 23 – 27% živorođene djece kod bolesnicačije su majke bile izložene mofetilmikofenolatu tijekom trudnoće (u usporedbi sa stopom od 2 - 3% kod živorođene djece u cjelokupnoj populaciji te približno 4 – 5% kod živorođene djece bolesnica s presatkom solidnog organa liječenih drugim imunosupresivima osim mofetilmikofenolata).

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljene su kongenitalne malformacije, uključujući višestruke malformacije, kod djece bolesnica koje su bile izložene lijeku CellCept u kombinaciji s drugim imunosupresivima tijekom trudnoće. Najčešće su prijavljene sljedeće malformacije:

abnormalnosti uha (npr. abnormalan oblik ili izostanak vanjskog/srednjeg uha), atrezija vanjskog zvukovoda;

prirođena srčana bolest, poput atrijskih i ventrikularnih septalnih defekata;

malformacije lica, poput rascjepa usne, rascjepa nepca, mikrognatije i orbitalnog hipertelorizma;

abnormalnosti oka (npr. kolobom);

malformacije prstiju (npr. polidaktilija, sindaktilija);

malformacije dušnika i jednjaka (npr. atrezija jednjaka);

malformacije živčanog sustava, kao što je spina bifida;

abnormalnosti bubrega.

Osim toga, prijavljeni su i izolirani slučajevi sljedećih malformacija:

mikroftalmije

prirođene ciste na koroidnom pleksusu

ageneze septuma pellucidum

ageneze olfaktornog živca.

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Dojenje

Pokazalo se da se mofetilmikofenolat izlučuje u mlijeko ženki štakora u laktacijskom razdoblju. Nije poznato izlučuje li se ta tvar u majčino mlijeko. Zbog mogućih ozbiljnih nuspojava mofetilmikofenolata kod dojenčadi CellCept je kontraindiciran u dojilja (vidjeti dio 4.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedene studije utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Farmakodinamički profil i prijavljene nuspojave upućuju na to da nije vjerojatno da ima učinka.

4.8 Nuspojave

Sljedeće nuspojave obuhvaćaju nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima Glavne nuspojave vezane uz primjenu lijeka CellCept u kombinaciji s ciklosporinom i

kortikosteroidima su proljev, leukopenija, sepsa i povraćanje, a dokazana je veća učestalost određenih vrsta infekcija (vidjeti dio 4.4).

Zloćudne bolesti

Bolesnici koji primaju imunosupresivnu terapiju koja obuhvaća kombinaciju lijekova, uz ostalo i CellCept, izloženi su povećanom riziku od nastajanja limfoma i drugih zloćudnih bolesti, osobito kože (vidjeti dio 4.4). U kontroliranim kliničkim ispitivanjima bolesnika s presađenim bubregom (podaci o dozi od 2 g), srcem ili jetrom praćenima barem jednu godinu, kod 0,6% bolesnika koji su primali CellCept (2 g ili 3 g dnevno) u kombinaciji s drugim imunosupresivima došlo je do razvoja limfoproliferativne bolesti ili limfoma. Nemelanomski karcinomi kože pojavili su se kod 3,6% bolesnika, a druge vrste zloćudnih bolesti pojavile su se kod 1,1% bolesnika. Podaci o sigurnosti prikupljani tijekom tri godine među bolesnicima s presađenim bubregom i srcem nisu pokazali neočekivane promjene u učestalosti pojave zloćudnih bolesti u odnosu na jednogodišnje podatke. Bolesnici s presađenom jetrom praćeni su u razdoblju od najmanje 1 do najdulje 3 godine.

Oportunističke infekcije

Svi bolesnici s presatkom izloženi su povećanom riziku od oportunističkih infekcija; rizik se povećava s ukupnom količinom imunosupresiva (vidjeti dio 4.4). Najčešće oportunističke infekcije koje se pojavljuju kod bolesnika koji primaju CellCept (2 g ili 3 g dnevno) uz druge imunosupresive u kontroliranim kliničkim ispitivanjima bolesnika s presađenim bubregom (podaci o dozi od 2 g), srcem i jetrom, tijekom praćenja od barem godinu dana, bile su mukokutana kandidijaza, citomegalovirusna (CMV) viremija/sindrom i herpes simpleks. Udio bolesnika oboljelih od CMV viremije/sindroma iznosio je 13,5%.

Pedijatrijska populacija

Vrsta i učestalost nuspojava zabilježenih u kliničkom ispitivanju s 92 pedijatrijska bolesnika u dobi od 2 do 18 godina, koji su peroralno primali 600 mg/m2 mofetilmikofenolata dvaput dnevno, bila je uglavnom slična onima uočenima kod odraslih bolesnika koji su uzimali 1 g lijeka CellCept dvaput dnevno. Međutim, sljedeći štetni događaji povezani s liječenjem bili su učestaliji u pedijatrijskoj populaciji nego kod odraslih, a osobito kod djece mlađe od 6 godina: proljev, sepsa, leukopenija, anemija i infekcija.

Starije osobe

Starije osobe (65 godina) u većini su slučajeva izložene povećanom riziku od nuspojava zbog imunosupresije. Starije osobe koje primaju CellCept kao dio kombiniranog imunosupresivnog liječenja mogu u odnosu na mlađe pojedince biti izložene povećanom riziku od određenih infekcija (uključujući invazivnu citomegalovirusnu bolest tkiva), a vjerojatno i gastrointestinalnih krvarenja te plućnog edema.

Druge nuspojave

Nuspojave, vjerojatno ili moguće povezane s lijekom CellCept, prijavljene u kontroliranim kliničkim ispitivanjima bolesnika s presađenim bubregom (podaci za dozu od 2 g), srcem ili jetrom kod ≥1/10 i ≥1/100 do <1/10 bolesnika liječenih lijekom CellCept, navedene su u sljedećoj tablici.

Nuspojave, vjerojatno ili moguće povezane s lijekom CellCept, prijavljene u ispitivanjima kod bolesnika s presađenim bubregom, srcem i jetrom liječenih lijekom CellCept u kombinaciji s ciklosporinom i kortikosteroidima

Unutar pojedinog organskog sustava nuspojave su razvrstane prema sljedećim kategorijama učestalosti: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Klasifikacija organskih sustava

Nuspojave na lijek

 

 

 

Infekcije i infestacije

vrlo često

sepsa, gastrointestinalna kandidijaza, infekcija

 

 

mokraćnog sustava, herpes simpleks, herpes

 

 

zoster

 

često

upala pluća, gripa, respiratorne infekcije,

 

 

respiratorna monilijaza, gastrointestinalna

 

 

infekcija, kandidijaza, gastroenteritis, infekcija,

 

 

bronhitis, faringitis, sinusitis, gljivična infekcija

 

 

kože, kožna kandidijaza, vaginalna kandidijaza,

 

 

rinitis

Dobroćudne, zloćudne i

vrlo često

-

nespecificirane novotvorine

često

rak kože, dobroćudna novotvorina kože

(uključujući ciste i polipe)

 

 

Poremećaji krvi i limfnog

vrlo često

leukopenija, trombocitopenija, anemija

sustava

često

pancitopenija, leukocitoza

Poremećaji metabolizma i

vrlo često

-

prehrane

često

acidoza, hiperkalijemija, hipokalijemija,

 

 

hiperglikemija, hipomagnezijemija,

 

 

hipokalcijemija, hiperkolesterolemija,

 

 

hiperlipidemija, hipofosfatemija,

 

 

hiperuricemija, giht, anoreksija

Psihijatrijski poremećaji

vrlo često

-

 

često

agitacija, konfuzno stanje, depresija,

 

 

anksioznost, poremećeno razmišljanje, nesanica

Poremećaji živčanog sustava

vrlo često

-

 

često

konvulzije, hipertonija, tremor, somnolencija,

 

 

mijastenični sindrom, omaglica, glavobolja,

 

 

parestezija, disgeuzija

Srčani poremećaji

vrlo često

-

 

često

tahikardija

Krvožilni poremećaji

vrlo često

-

 

često

hipotenzija, hipertenzija, vazodilatacija

Poremećaji dišnog sustava,

vrlo često

-

prsišta i sredoprsja

često

pleuralni izljev, dispneja, kašalj

Poremećaji probavnog sustava

vrlo često

povraćanje, bol u abdomenu, proljev, mučnina

 

često

gastrointestinalno krvarenje, peritonitis, ileus,

 

 

kolitis, želučani ulkus, ulkus dvanaesnika,

 

 

gastritis, ezofagitis, stomatitis, konstipacija,

 

 

dispepsija, flatulencija, eruktacija

Poremećaji jetre i žuči

vrlo često

-

 

često

hepatitis, žutica, hiperbilirubinemija

Poremećaji kože i potkožnog

vrlo često

-

tkiva

često

hipertrofija kože, osip, akne, alopecija

Poremećaji mišićno-koštanog

vrlo često

-

sustava i vezivnog tkiva

često

artralgija

Klasifikacija organskih sustava

Nuspojave na lijek

 

 

 

Poremećaji bubrega i mokraćnog

vrlo često

-

sustava

 

 

često

oštećenje bubrega

Opći poremećaji i reakcije na

vrlo često

-

mjestu primjene

često

edem, vrućica, zimica, bol, malaksalost,

 

 

astenija

Pretrage

vrlo često

-

 

često

povišene razine jetrenih enzima, povišena

 

 

razina kreatinina u krvi, povišena razina laktat-

 

 

dehidrogenaze u krvi, povišena razina ureje u

 

 

krvi, povišena razina alkalne fosfataze u krvi,

 

 

smanjenje tjelesne mase

Napomena: u fazi III ispitivanja sprječavanja odbacivanja bubrežnog, srčanog odnosno jetrenog presatka liječeno je 501 (2 g lijeka CellCept dnevno), 289 (3 g lijeka CellCept dnevno) odnosno 277 (2 g intravenskog / 3 g oralnog lijeka CellCept dnevno) bolesnika.

Sljedeće nuspojave obuhvaćaju nuspojave prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet

Nuspojave prijavljene tijekom post-marketinškog praćenja sigurnosti primjene lijeka CellCept slične su onima opaženima u kontroliranim ispitivanjima bolesnika s bubrežnim, srčanim i jetrenim presatkom. Dodatne nuspojave prijavljene tijekom post-marketinškog praćenja sigurnosti primjene lijeka CellCept navedene su u nastavku s učestalošću navedenom u zagradama ako je ona poznata.

Poremećaji probavnog sustava

Hiperplazija gingive (≥1/100 i <1/10), kolitis, uključujući citomegalovirusni kolitis (≥1/100 i <1/10), pankreatitis (≥1/100 i <1/10) i atrofija crijevnih resica.

Infekcije

Ozbiljne, po život opasne infekcije, uključujući meningitis, endokarditis, tuberkulozu i atipičnu mikobakterijsku infekciju. Kod bolesnika liječenih imunosupresivima, uključujući i CellCept, prijavljeni su slučajevi nefropatije povezane s BK virusom, kao i slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) povezane s JC virusom.

Prijavljene su agranulocitoza (≥1/1000 i <1/100) i neutropenija, stoga se preporučuje redovito praćenje bolesnika koji uzimaju CellCept (vidjeti dio 4.4). Kod bolesnika liječenih lijekom CellCept zabilježeni su i slučajevi aplastične anemije i depresije koštane srži, od kojih su neki imali smrtan ishod.

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Prijavljeni su slučajevi izolirane aplazije eritrocita (engl. Pure Red Cell Aplasia, PRCA) kod bolesnika liječenih lijekom CellCept (vidjeti dio 4.4).

Zapaženi su izolirani slučajevi patološke morfologije neutrofila, uključujući i stečenu Pelger-Huet anomaliju kod bolesnika liječenih lijekom CellCept. Te promjene nisu povezane s oštećenjem funkcije neutrofila. Te promjene kod krvnih pretraga mogu predstavljati „pomak u lijevo“ zrelosti neutrofila koji se, kod imunosuprimiranih bolesnika poput onih koji primaju CellCept, može pogrešno interpretirati kao znak infekcije.

Preosjetljivost

Prijavljene su reakcije preosjetljivosti, uključujući angioneurotski edem i anafilaktičku reakciju.

Stanja vezana uz trudnoću, babinje i perinatalno razdoblje

U bolesnica izloženih mofetilmikofenolatu prijavljeni su slučajevi spontanog pobačaja, prvenstveno u prvom tromjesečju trudnoće (vidjeti dio 4.6).

Kongenitalni poremećaji

Nakon stavljanja lijeka u promet primijećene su kongenitalne malformacije u djece bolesnica izloženih lijeku CellCept u kombinaciji s drugim imunosupresivima (vidjeti dio 4.6).

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Zabilježeni su izolirani slučajevi intersticijske plućne bolesti i plućne fibroze kod bolesnika liječenih lijekom CellCept u kombinaciji s drugim imunosupresivima, od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom. Također su zabilježeni slučajevi bronhiektazija kod djece i odraslih (učestalost nepoznata).

Poremećaji imunološkog sustava

Prijavljena je hipogamaglobulinemija kod bolesnika koji primaju CellCept u kombinaciji s drugim imunosupresivima (učestalost nepoznata).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Izvješća o predoziranju mofetilmikofenolatom zabilježena su tijekom kliničkih ispitivanja te nakon stavljanja lijeka u promet. U mnogima od tih slučajeva nisu zabilježeni štetni događaji. U onim slučajevima predoziranja u kojima su zabilježeni štetni događaji, profil tih događaja odgovara sigurnosnom profilu lijeka.

Očekuje se da bi predoziranje mofetilmikofenolatom možda moglo rezultirati prekomjernim potiskivanjem funkcije imunološkog sustava i povećanjem podložnosti infekcijama, kao i supresijom koštane srži (vidjeti dio 4.4). Ako se razvije neutropenija, potrebno je prekinuti primjenu lijeka CellCept ili smanjiti dozu (vidjeti dio 4.4).

Ne treba očekivati da će se hemodijalizom ukloniti klinički značajne količine MPA ili MPAG-a. Lijekovi za snižavanje razine žučnih kiselina, npr. kolestiramin, mogu ukloniti MPA smanjivanjem enterohepatične recirkulacije lijeka (vidjeti dio 5.2).

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: imunosupresivi, ATK oznaka: L04AA06

Mehanizam djelovanja

Mofetilmikofenolat je 2-morfolinoetil ester MPA. MPA je jak, selektivan, nekompetitivni i reverzibilan inhibitor inozin monofosfat dehidrogenaze te stoga inhibira put de novo sinteze gvanozin nukleotida bez ugradnje u DNK. Budući da su T- i B-limfociti izuzetno ovisni o de novo sintezi purina u svojoj proliferaciji, dok druge vrste stanica mogu iskoristiti pomoćne puteve, citostatski učinci MPA izraženiji su na limfocite nego na druge stanice.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene, mofetilmikofenolat se brzo i ekstenzivno apsorbira i prolazi cjelokupni metabolizam sve do aktivnog metabolita, MPA. Imunosupresivna aktivnost lijeka CellCept povezana

je s koncentracijom MPA što je dokazano supresijom akutnog odbacivanja nakon transplantacije bubrega. Srednja bioraspoloživost oralnog mofetilmikofenolata utemeljena na AUC-u MPA iznosi 94% u odnosu na intravenski mofetilmikofenolat. Hrana nema utjecaj na veličinu apsorpcije (AUC-a MPA) mofetilmikofenolata kad se kod bolesnika s presađenim bubregom primjenjuje u dozama od 1,5 g dvaput dnevno. Međutim, MPA Cmax je u prisutnosti hrane smanjena za 40%. Mofetilmikofenolat nije mjerljiv u plazmi nakon peroralne primjene.

Distribucija

Kao rezultat enterohepatične recirkulacije sekundarni porasti koncentracije MPA u plazmi obično su primijećeni u razdoblju od otprilike 6 - 12 sati nakon primjene doze. Smanjenje AUC-a MPA od otprilike 40% vezano je uz istodobnu primjenu kolestiramina (4 g triput dnevno), što ukazuje na značajnu količinu enterohepatične recirkulacije.

97% MPA je pri klinički značajnim koncentracijama vezano na albumin u plazmi.

Biotransformacija

MPA se uglavnom metabolizira glukuronil transferazom (izooblik UGT1A9), stvarajući neaktivan fenolni glukuronid MPA (MPAG). In vivo, MPAG se enterohepatičnom recirkulacijom ponovno pretvara u slobodni MPA. Nastaje i sporedan metabolit, acilglukuronid (AcMPAG). AcMPAG je farmakološki aktivan i smatra se da bi mogao biti odgovoran za neke od nuspojava mofetilmikofenolata (proljev, leukopenija).

Eliminacija

Zanemariva količina lijeka izlučuje se u urin u obliku MPA (< 1% doze). Peroralna primjena radioizotopom označenog mofetilmikofenolata rezultira potpunom ponovnom detekcijom primijenjene doze, od čega se 93% primijenjene doze ponovno detektira u urinu, a 6% u fecesu. Većina (otprilike 87%) primijenjene doze izlučuje se u urin u obliku MPAG-a.

Pri kliničkim koncentracijama, MPA i MPAG ne uklanjaju se hemodijalizom. Međutim, pri visokim koncentracijama MPAG-a u plazmi (> 100µg/ml) uklonjene su male količine MPAG-a. Interferencijom s enterohepatičnom cirkulacijom lijeka, lijekovi za snižavanje razine žučnih kiselina, poput kolestiramina, snizuju AUC MPA (vidjeti dio 4.9).

Raspoloživost MPA ovisi o nekoliko prijenosnika. U raspoloživosti MPA sudjeluju organski anionski transportni polipeptidi (engl. organic anion-transporting polypeptide, OATP) i protein povezan s rezistencijom na više lijekova 2 (engl. multidrug resistance-associated protein 2, MRP2); izooblici OATP-a, MRP2 i protein koji uzrokuje rezistenciju raka dojke na lijekove (engl. breast cancer resistance protein, BCRP) prijenosnici su povezani s izlučivanjem tih glukuronida kroz žuč. Protein povezan s rezistencijom na više lijekova 1 (MDR1) također može prenositi MPA, ali čini se da je njegov doprinos ograničen na proces apsorpcije. U bubrezima MPA i njegovi metaboliti ulaze u snažne interakcije s bubrežnim organskim anionskim prijenosnicima.

U ranom razdoblju nakon presađivanja (< 40 dana nakon presađivanja), srednja vrijednost AUC-a MPA kod bolesnika s presađenim bubregom, srcem ili jetrom bila je otprilike 30% niža, dok je Cmax bio otprilike 40% niži u odnosu na kasnije razdoblje nakon presađivanja (3 - 6 mjeseci nakon presađivanja).

Posebne populacije

Oštećenje bubrega

U ispitivanju primjene jedne doze (6 ispitanika/skupina), srednje vrijednosti AUC-a MPA u plazmi ispitanika s teškim kroničnim oštećenjem bubrega (brzina glomerularne filtracije < 25 ml/min/1,73 m2) bile su 28 - 75% više u odnosu na srednje vrijednosti koje su primijećene kod normalnih, zdravih ispitanika ili ispitanika s blažim stupnjevima bubrežnog oštećenja. Međutim, srednja vrijednost AUC MPAG-a jedne doze bila je 3-6 puta veća kod ispitanika s teškim oštećenjem bubrega nego kod

ispitanika s blagim bubrežnim oštećenjem ili normalnih zdravih ispitanika u skladu s poznatom bubrežnom eliminacijom MPAG-a. Višestruko doziranje mofetilmikofenolata kod bolesnika s teškim kroničnim oštećenjem bubrega nije ispitano. Za bolesnike s presađenim srcem ili jetrom i teškim kroničnim oštećenjem bubrega podaci nisu dostupni.

Odgođena funkcija presađenog bubrega

Kod bolesnika kod kojih nakon presađivanja dolazi do odgođene funkcije presađenog bubrega srednja vrijednost AUC (0–12 sati) MPA mogla se usporediti s AUC-om MPA bolesnika kod kojih nakon presađivanja nije došlo do odgođene funkcije presađenog bubrega. Srednja vrijednost AUC (0-12 sati) MPAG-a u plazmi bila je 2-3 puta veća nego kod bolesnika kod kojih nakon presađivanja nije došlo do odgođene funkcije presatka. Kod bolesnika s odgođenom funkcijom presatka može doći do kratkotrajnog povećanja slobodnog udjela i koncentracije MPA u plazmi. Prilagodba doze lijeka CellCept nije nužno potrebna.

Oštećenje jetre

Kod dobrovoljnih ispitanika s alkoholnom cirozom, procesi glukuronidacije MPA u jetri bili su relativno nepromijenjeni bolešću jetrenog parenhima. Utjecaj bolesti jetre na taj proces vjerojatno ovisi o pojedinoj bolesti. No bolesti jetre pretežito s oštećenjem žuči, poput primarne bilijarne ciroze, mogu pokazati drugačiji učinak.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički parametri ocijenjeni su kod 49 pedijatrijskih bolesnika s bubrežnim presatkom (u dobi od 2 do 18 godina) koji su dvaput dnevno peroralno primali 600 mg/m2 mofetilmikofenolata . Uz tu su dozu postignute vrijednosti AUC-a MPA slične vrijednostima opaženima u odraslih bolesnika s presađenim bubregom koji su primali 1 g lijeka CellCept dvaput dnevno u ranom i kasnom razdoblju nakon presađivanja. Vrijednosti AUC-a MPA u ranom su i kasnom razdoblju nakon presađivanja bile slične u svim dobnim skupinama.

Starije osobe

Farmakokinetika lijeka CellCept u starijih osoba (≥ 65 godina) nije formalno ispitivana.

Bolesnice koje uzimaju oralne kontraceptive

Farmakokinetika oralnih kontraceptiva nije se izmijenila njihovom istodobnom primjenom s lijekom CellCept (vidjeti i dio 4.5). Ispitivanje istodobne primjene lijeka CellCept (1 g dvaput dnevno) i kombiniranih oralnih kontraceptiva koji sadrže etinilestradiol (0,02 mg do 0,04 mg) i levonorgestrel (0,05 mg do 0,15 mg), dezogestrel (0,15 mg) ili gestoden (0,05 mg do 0,10 mg) provedeno na 18 ženskih osoba kojima nije presađen organ (nisu uzimale druge imunosupresive) tijekom 3 uzastopna menstrualna ciklusa nije pokazalo klinički značajan utjecaj lijeka CellCept na sprječavanje ovulacije izazvano oralnim kontraceptivima. Istodobna primjena nije znatno utjecala na razine LH, FSH i progesterona u serumu.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U eksperimentalnim modelima mofetilmikofenolat nije bio tumorogen. Najveća doza primijenjena u ispitivanjima karcinogenosti na životinjama rezultirala je 2 - 3 puta većom sistemskom izloženošću (AUC ili Cmax) od primijećene kod bolesnika s presađenim bubregom pri preporučenoj kliničkoj dozi od 2 g/dan te 1,3 - 2 puta većom sistemskom izloženošću(AUC ili Cmax) od primijećene kod bolesnika s presađenim srcem pri preporučenoj kliničkoj dozi od 3 g/dan.

Dva ispitivanja genotoksičnosti (in vitro analiza mišjeg limfoma i in vivo mikronukleus test mišje koštane srži) pokazala su potencijal mofetilmikofenolata da uzrokuje kromosomske aberacije. Ti učinci mogu biti povezani s farmakodinamičkim načinom djelovanja, odnosno inhibicijom sinteze nukleotida u osjetljivim stanicama. Ostali in vitro testovi za otkrivanje mutacije gena nisu pokazali genotoksičnu aktivnost.

Pri peroralnim dozama do 20 mg/kg/dan, mofetilmikofenolat nije imao učinka na plodnost mužjaka štakora. Sistemska izloženost pri tim dozama je 2 - 3 puta veća od kliničke izloženosti pri preporučenoj kliničkoj dozi od 2 g/dan kod bolesnika s presađenim bubregom i 1,3 - 2 puta veće od kliničke izloženosti pri preporučenoj kliničkoj dozi od 3 g/dan kod bolesnika s presađenim srcem. U ispitivanju plodnosti i reprodukcije ženki, provedenom na štakorima, peroralne doze od 4,5 mg/kg/dan uzrokovale su malformacije (uključujući anoftalmiju, agnatiju i hidrocefalus) u prvom naraštaju potomaka, dok toksičnost za majku nije primijećena. Sistemska izloženost pri ovoj dozi iznosila je otprilike 0,5 puta od kliničke izloženosti pri preporučenoj kliničkoj dozi od 2 g/dan za bolesnike s presađenim bubregom i otprilike 0,3 puta od kliničke izloženosti pri preporučenoj kliničkoj dozi od

3 g/dan kod bolesnika s presađenim srcem. Učinci na plodnost ili reprodukcijske parametre nisu bili vidljivi na ženki kao ni na daljnjim naraštajima.

U teratološkim ispitivanjima provedenima na štakorima i zečevima, fetalne resorpcije i malformacije javljale su se u štakora pri dozi od 6 mg/kg/dan (uključujući anoftalmiju, agnatiju i hidrocefalus), a u zečeva pri dozama od 90 mg/kg/dan (uključujući kardiovaskularne i bubrežne anomalije, kao što su srčana ektopija i ektopični bubrezi te dijafragmalna i pupčana hernija), dok toksičnost za majku nije primijećena. Sistemska izloženost na tim razinama otprilike je ekvivalentna ili manja od 0,5 puta od kliničke izloženosti pri preporučenoj kliničkoj dozi od 2 g/dan za bolesnike s presađenim bubregom i otprilike 0,3 puta od kliničke izloženosti pri preporučenoj kliničkoj dozi od 3 g/dan kod bolesnika s presađenim srcem (vidjeti dio 4.6).

U toksikološkim ispitivanjima provedenima s mofetilmikofenolatom na štakorima, miševima, psima i majmunima bili su primarno pogođeni organi hematopoetskog i limfoidnog sustava. Ti su se učinci pojavili pri razinama sistemske izloženosti ekvivalentnim ili manjim od kliničke izloženosti pri preporučenoj dozi od 2 g/dan za bolesnike s presađenim bubregom. Gastrointestinalni učinci primijećeni su kod pasa pri razinama sistemske izloženosti ekvivalentnim ili manjim od kliničke izloženosti pri preporučenim dozama. Gastrointestinalni i bubrežni učinci u skladu s dehidracijom također su primijećeni kod majmuna pri najvećoj dozi (razine sistemske izloženosti ekvivalentne ili veće od kliničke izloženosti). Čini se da je neklinički profil toksičnosti mofetilmikofenolata u skladu sa štetnim događajima primijećenima tijekom kliničkih ispitivanja kod ljudi, koje bolesnicima pružaju značajnije podatke o sigurnosti primjene (vidjeti dio 4.8).

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

CellCept tablete celuloza, mikrokristalična polividon (K-90)

karmelozanatrij, umrežena magnezijev stearat

Ovojnica tablete hipromeloza hidroksipropilceluloza titanijev dioksid (E171) polietilenglikol 400

indigo carmine aluminium lake (E132) željezov oksid, crveni (E172)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C. Čuvati blister u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

CellCept filmom obložene tablete 500 mg: Jedno pakiranje sadrži 50 tableta (u blister pakiranjima od 10 tableta)

Jedno pakiranje sadrži 150 tableta (u blister pakiranjima od 10 tableta)

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišten lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Velika Britanija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/96/005/002 CellCept

(50 tableta)

EU/1/96/005/004 CellCept

(150 tableta)

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 14. veljače 1996.

Datum posljednje obnove: 13. ožujka 2006.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept