Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Celsentri (maraviroc) – Sažetak opisa svojstava lijeka - J05AX09

Updated on site: 05-Oct-2017

Naziv lijekaCelsentri
ATK šifraJ05AX09
Tvarmaraviroc
ProizvođačViiV Healthcare UK Limited  

1.NAZIV LIJEKA

CELSENTRI 25 mg filmom obložene tablete

CELSENTRI 75 mg filmom obložene tablete

CELSENTRI 150 mg filmom obložene tablete

CELSENTRI 300 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

CELSENTRI 25 mg filmom obložene tablete

Jedna filmom obložena tableta sadrži 25 mg maraviroka.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom: jedna filmom obložena tableta od 25 mg sadrži 0,14 mg sojinog lecitina.

CELSENTRI 75 mg filmom obložene tablete

Jedna filmom obložena tableta sadrži 75 mg maraviroka.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom: jedna filmom obložena tableta od 75 mg sadrži 0,42 mg sojinog lecitina.

CELSENTRI 150 mg filmom obložene tablete

Jedna filmom obložena tableta sadrži 150 mg maraviroka.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom: jedna filmom obložena tableta od 150 mg sadrži 0,84 mg sojinog lecitina.

CELSENTRI 300 mg filmom obložene tablete

Jedna filmom obložena tableta sadrži 300 mg maraviroka.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom: jedna filmom obložena tableta od 300 mg sadrži 1,68 mg sojinog lecitina.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta.

CELSENTRI 25 mg filmom obložene tablete

Plave, bikonveksne, ovalne filmom obložene tablete približnih dimenzija 4,6 mm x 8,0 mm, s utisnutom oznakom „MVC 25“.

CELSENTRI 75 mg filmom obložene tablete

Plave, bikonveksne, ovalne filmom obložene tablete približnih dimenzija 6,74 mm x 12,2 mm, s utisnutom oznakom „MVC 75“.

CELSENTRI 150 mg filmom obložene tablete

Plave, bikonveksne, ovalne filmom obložene tablete približnih dimenzija 8,56 mm x 15,5 mm, sutisnutom oznakom „MVC 150“.

CELSENTRI 300 mg filmom obložene tablete

Plave, bikonveksne, ovalne filmom obložene tablete približnih dimenzija 10,5 mm x 19,0 mm, s utisnutom oznakom „MVC 300“.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

CELSENTRI je u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima indiciran u liječenju prethodno liječenih odraslih osoba, adolescenata i djece u dobi od 2 ili više godina i tjelesne težine od najmanje 10 kg kod kojih je kao uzročnik bolesti utvrđen samo CCR5-tropni HIV-1 (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje treba započeti liječnik s iskustvom u liječenju HIV infekcije.

Doziranje

Prije početka uzimanja lijeka CELSENTRI potrebno je potvrditi da je prisutan samo CCR5-tropni HIV-1 (tj. da nisu prisutni CXCR4 ili dvostruko/miješani tropni virusi), korištenjem primjereno validirane i osjetljive metode detekcije na svježe uzetom uzorku krvi. U kliničkim ispitivanjima za

CELSENTRI korištena je Monogram Trofile metoda (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1). Tropizam virusa nije moguće sa sigurnošću odrediti temeljem podataka o prethodnom liječenju niti analizom ranije pohranjenih uzoraka krvi.

Za sada još nema podataka koji se odnose na ponovnu primjenu lijeka CELSENTRI kod bolesnika koji trenutno imaju detektabilan samo CCR5-tropni HIV-1, a koji u anamnezi imaju podatak o neuspjehu liječenja lijekom CELSENTRI (ili drugim CCR5 antagonistima) infekcije s CXCR4 ili dvojno/miješano tropnim virusom. Nema podataka o prebacivanju virološki suprimiranih bolesnika liječenih lijekom neke druge antiretrovirusne skupine na CELSENTRI. Potrebno je razmotriti druge mogućnosti liječenja.

Odrasli

Preporučena doza lijeka CELSENTRI je 150 mg (u kombinaciji sa snažnim inhibitorom CYP3A, uz snažan induktor CYP3A ili bez njega), 300 mg (bez snažnih inhibitora ili induktora CYP3A) ili 600 mg dva puta na dan (u kombinaciji sa snažnim induktorom CYP3A, ali bez snažnog inhibitora CYP3A), ovisno o interakcijama s istodobno primijenjenim antiretrovirusnim i ostalim lijekovima (vidjeti dio 4.5).

Djeca u dobi od 2 ili više godina i tjelesne težine od najmanje 10 kg

Preporučena doza lijeka CELSENTRI treba se temeljiti na tjelesnoj težini (kg) i ne smije biti veća od preporučene doze za odrasle. Ako nije sigurno da dijete može progutati CELSENTRI tablete, treba propisati oralnu otopinu (20 mg/ml) (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za CELSENTRI oralnu otopinu).

Preporučena doza lijeka CELSENTRI razlikuje se ovisno o interakcijama s istodobno primijenjenim antiretrovirusnim i drugim lijekovima. Vidjeti dio 4.5 za odgovarajuće doze za odrasle.

Zbog interakcija između lijekova, mnogi lijekovi značajno utječu na izloženost maraviroku. Prije nego što odredite dozu lijeka CELSENTRI na temelju tjelesne težine, pogledajte tablicu 2 u dijelu 4.5 i pažljivo odredite odgovarajuću dozu za odrasle. Odgovarajuća pedijatrijska doza može se zatim utvrditi iz tablice 1 u nastavku. Ako i dalje niste sigurni, obratite se ljekarniku za savjet.

Tablica 1 Preporučen režim doziranja za djecu u dobi od 2 ili više godina i tjelesne težine od najmanje 10 kg

Doza za

Istodobno

Doza lijeka CELSENTRI za djecu na temelju tjelesne težine

 

 

 

 

primijenjeni

od 10 do

od 20 do

od 30 do

najmanje

odrasle*

lijekovi

manje od

manje od

manje od

 

40 kg

 

 

20 kg

30 kg

40 kg

 

 

 

 

CELSENTRI u

 

 

 

 

 

kombinaciji s

 

75 mg

100 mg

150 mg

150 mg

lijekovima koji su

50 mg

dva puta

snažni inhibitori

dva puta na

dva puta na

dva puta na

dva puta na

na dan

CYP3A (uz

dan

dan

dan

dan

 

induktor CYP3A

 

 

 

 

 

ili bez njega)

 

 

 

 

 

CELSENTRI u

 

 

 

 

 

kombinaciji s

 

 

300 mg

300 mg

300 mg

lijekovima koji

Nema dovoljno podataka koji

dva puta

nisu snažni

dva puta na

dva puta na

bi poduprli ove doze

na dan

inhibitori CYP3A

dan

dan

 

 

 

ni snažni induktori

 

 

 

 

 

CYP3A

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CELSENTRI u

 

 

 

 

 

kombinaciji s

Nema dovoljno podataka koji bi poduprli ove doze, pa se

600 mg

lijekovima koji su

primjena lijeka CELSENTRI ne preporučuje u djece koja

dva puta

induktori CYP3A

istodobno uzimaju lijekove koji bi u odraslih zahtijevali

na dan

(bez snažnog

primjenu doze od 600 mg dva puta na dan.

 

 

inhibitora

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A)

 

 

 

 

*Na temelju interakcija između lijekova (vidjeti dio 4.5)

Posebne populacije

Starije osobe

Iskustva s primjenom lijeka u bolesnika starijih od 65 godina su ograničena (vidjeti dio 5.2), stoga se

CELSENTRI treba oprezno primjenjivati u ovoj populaciji bolesnika.

Oštećenje bubrega

U odraslih bolesnika s klirensom kreatinina < 80 ml/min koji istodobno primaju snažne inhibitore CYP3A4, interval doziranja maraviroka treba prilagoditi na 150 mg jedanput na dan (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Primjeri lijekova/režima koji djeluju kao snažni inhibitori CYP3A4:

inhibitori proteaza pojačani ritonavirom (osim tipranavira/ritonavira)

kobicistat

itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin i telitromicin

telaprevir i boceprevir

CELSENTRI treba primjenjivati uz oprez u odraslih bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) koji uzimaju snažne inhibitore CYP3A4 (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Nema dostupnih podataka na temelju kojih bi se preporučila specifična doza za pedijatrijske bolesnike s oštećenjem bubrega. Stoga CELSENTRI treba primjenjivati uz oprez u toj populaciji.

Oštećenje jetre

Podaci o primjeni lijeka u odraslih bolesnika s oštećenom jetrom su ograničeni i nema dostupnih podataka na temelju kojih bi se preporučila specifična doza za pedijatrijske bolesnike. Stoga CELSENTRI treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijski bolesnici (djeca mlađa od 2 godine ili tjelesne težine manje od 10 kg)

Sigurnost i djelotvornost lijeka CELSENTRI u djece mlađe od 2 godina ili tjelesne težine manje od 10 kg nisu ustanovljene (vidjeti dio 5.2). Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Peroralna primjena.

CELSENTRI se može uzimati s hranom ili bez nje.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar, kikiriki, soju ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

Iako je dokazano da učinkovita virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prijenosa bolesti spolnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba poduzeti mjere opreza za sprječavanje prijenosa bolesti u skladu s nacionalnim smjernicama.

Jetrena bolest

Sigurnost i djelotvornost maraviroka nije posebno ispitivana kod bolesnika sa značajnijim postojećim poremećajima jetre.

Prijavljeni su slučajevi hepatotoksičnosti i zatajenja jetre, uzrokovani alergijskom reakcijom na maravirok . Osim toga, uočen je povećan broj jetrenih nuspojava povezan s uzimanjem maraviroka tijekom ispitivanja na već liječenim bolesnicima s HIV infekcijom, iako treba napomenuti da nije bilo ukupnog povećanja oštećenja jetrenih funkcija stupnja 3/4 ACTG klasifikacije (vidjeti dio 4.8). Hepatobilijarni poremećaji zabilježeni u prethodno neliječenih bolesnika bili su rijetki i podjednako raspoređeni u svim liječenim skupinama (vidjeti dio 4.8). Kod bolesnika s od ranije postojećim oštećenjem funkcije jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis, primijećena je povećana učestalost poremećaja jetrene funkcije tijekom primjene kombinirane antiretrovirusne terapije i stoga ih je potrebno nadzirati sukladno standardnoj medicinskoj praksi.

Kod svakog bolesnika kod kojeg se pojave znakovi ili simptomi akutnog hepatitisa, posebice ako se sumnja na reakciju preosjetljivosti na lijek, odnosno u slučaju povišenja jetrenih transaminaza u kombinaciji s kožnim osipom ili drugim sistemskim znakovima potencijalne preosjetljivosti (npr. osipa praćenog svrbežom, eozinofilije ili povišenog IgE), treba svakako razmotriti prekid primjene maraviroka.

Ograničeni su podaci u bolesnika s istodobnom infekcijom virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C (vidjeti dio 5.1). Treba biti posebno oprezan u liječenju tih bolesnika. U slučaju istodobne primjene antivirusnih lijekova za hepatitis B i/ili C, molimo obratite pozornost na relevantne informacije o svojstvima tih lijekova.

Iskustva su ograničena kod bolesnika sa smanjenom funkcijom jetre zbog čega se maravirok treba oprezno primjenjivati u toj populaciji bolesnika (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Teške kožne reakcije i reakcije preosjetljivosti

U bolesnika koji su uzimali maravirok prijavljene su reakcije preosjetljivosti, uključujući teške i potencijalno po život opasne događaje, najčešće pri istodobnoj primjeni s drugim lijekovima povezanima s tim reakcijama. Navedene reakcije uključivale su osip, vrućicu te ponekad disfunkciju organa i zatajenje jetre. Ako se pojave znakovi ili simptomi teških kožnih reakcija ili reakcija preosjetljivosti, odmah prekinite primjenu maraviroka i drugih suspektnih lijekova. Potrebno je nadzirati klinički status i relevantne biokemijske parametre te uvesti odgovarajuće simptomatsko liječenje.

Sigurnost za kardiovaskularni sustav

Podaci o primjeni maraviroka kod bolesnika s teškim bolestima kardiovaskularnog sustava su ograničeni, zbog toga je potreban poseban oprez kad se maravirok primjenjuje u liječenju ovih bolesnika. U pivotalnim studijama prethodno liječenih bolesnika događaji koronarne bolesti srca bili su češći u bolesnika liječenih maravirokom nego u bolesnika na placebu (11 slučajeva tijekom 609 PY naspram 0 slučajeva tijekom 111 PY ili tijekom razdoblja praćenja). U prethodno neliječenih bolesnika takvi su se događaji javljali s usporedivo niskom stopom kako u skupini liječenoj maravirokom, tako i u kontrolnoj skupini (efavirenz).

Posturalna hipotenzija

Kad je maravirok primjenjivan u dozama višim od preporučenih, tijekom studija na zdravim ispitanicima, učestalost simptomatske posturalne hipotenzije bila je veća nego pri primjeni placeba.

Potreban je oprez kada se maravirok primjenjuje u bolesnika koji istodobno primaju lijekove za koje se zna da snizuju krvni tlak. Maravirok treba primjenjivati uz oprez i u bolesnika s teškom bubrežnom insuficijencijom te u bolesnika koji imaju faktore rizika za posturalnu hipotenziju ili posturalnu hipotenziju u anamnezi. U bolesnika s popratnim kardiovaskularnim bolestima može postojati povećan rizik od kardiovaskularnih nuspojava izazvanih posturalnom hipotenzijom.

Oštećenje bubrega

U bolesnika s teškom bubrežnom insuficijencijom može doći do povećanog rizika posturalne hipotenzije ako se liječe snažnim inhibitorima izoenzima CYP3A ili inhibitorima proteaze (IP) pojačanog djelovanja i maravirokom. Taj je rizik rezultat potencijalnog porasta maksimalnih koncentracija maraviroka u slučaju istodobne primjene maraviroka i snažnih inhibitora CYP3A ili inhibitora proteaze (IP) pojačanog djelovanja.

Sindrom ponovnog uspostavljanja imunosti

Kod HIV zaraženih bolesnika sa znakovima teške imunodeficijencije može, nakon započinjanja kombinirane antiretrovirusne terapije (CART), doći do pojave jake upalne reakcije na asimptomatske ili oportunističke patogene uzročnike uz ozbiljnu kliničku sliku odnosno pogoršanje znakova bolesti. Takve se reakcije obično viđaju tijekom prvih tjedana ili mjeseci po početku primjene CART.

Najvažniji primjeri su citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili žarišne infekcije mikobakterijom te pneumonija uzrokovana s Pneumocystis jiroveci (ranije poznata pod nazivom Pneumocystis carinii).

Svaki simptom upale treba dobro procijeniti i u slučaju potrebe započeti liječenje. U uvjetima imunološke reaktivacije prijavljeni su i autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti); međutim, prijavljeno vrijeme do nastupa bolesti je varijabilnije pa se ti događaji mogu javiti i mjesecima nakon započinjanja liječenja.

Tropizam

Maravirok je potrebno uzimati kao dio kombiniranog antiretrovirusnog režima liječenja. Maravirok je optimalno kombinirati s drugim antiretrovirusnim lijekovima na koje je virus bolesnika osjetljiv (vidjeti dio 5.1).

Maravirok treba primjenjivati samo onda kada je utvrđen jedino CCR5-tropni HIV-1 (tj. kada nisu detektabilni CXCR4 ili dvostruko/miješani tropni virus), korištenjem primjereno validirane i osjetljive metode detekcije (vidjeti dijelove 4.1, 4.2 i 5.1). U kliničkim ispitivanjima maraviroka korištena je Monogram Trofile metoda. Tropizam virusa nije moguće sa sigurnošću odrediti prema podacima o liječenju kao niti analizom ranije pohranjenih uzoraka krvi.

Promjene tropizma virusa događaju se tijekom vremena kod bolesnika zaraženih s HIV-1. Zbog toga liječenje treba započeti u kratkom vremenu nakon utvrđivanja tropizma virusa.

Prethodna rezistencija na ostale skupine antiretrovirusnih lijekova pokazala se sličnom kod prethodno neutvrđenog CXCR4 tropnog virusa iz manje virusne populacije, kao i kod CCR5 tropnog virusa.

Maravirok se ne preporučuje bolesnicima koji nisu prethodno liječeni, temeljem rezultata kliničke studije provedene na toj populaciji (vidjeti dio 5.1).

Prilagođavanje doze

Liječnici trebaju voditi računa o odgovarajućem prilagođavanju doze kad se maravirok primjenjuje istodobno sa snažnim inhibitorima i/ili induktorima CYP3A4 jer može doći do promjene koncentracije i terapijskog učinka maraviroka (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5). Molimo također obratiti pozornost na odgovarajuće Sažetke opisa svojstava lijeka drugih antiretrovirusnih lijekova koji se primjenjuju u kombinaciji.

Osteonekroza

Iako se pretpostavlja da nastaje zbog više uzroka (primjena kortikosteroida, konzumacija alkohola, teška imunosupresija, povišeni indeks tjelesne mase), osteonekroza je najčešće uočena kod bolesnika s uznapredovalom bolešću uzrokovanom HIV-om i/ili onih kod kojih je kroz dulje razdoblje primjenjivana kombinirana antiretrovirusna terapija (CART). Bolesnike treba savjetovati da se obrate liječniku ako primijete pojavu stalnih tupih i povremeno jačih bolova u zglobovima, ukočenost zglobova ili otežanu pokretljivost zglobova.

Potencijalni učinak na imunitet

Antagonisti CCR5 mogu utjecati na slabljenje imunološkog odgovora na neke infekcije. O tome treba voditi računa kod liječenja infekcija poput aktivne tuberkuloze ili invazivnih gljivičnih infekcija. Incidencija infekcija koje ukazuju na AIDS, utvrđena tijekom pivotalnih studija bila je slična i u skupinama bolesnika koji su uzimali maravirok i u skupinama u kojima je primjenjivan placebo.

Sojin lecitin

CELSENTRI sadrži sojin lecitin.

Bolesnicima preosjetljivima na kikiriki ili soju ne smije se davati CELSENTRI.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Maravirok je supstrat citokroma P450 CYP3A4. Istodobna primjena maraviroka s lijekovima koji induciraju CYP3A4 može sniziti koncentraciju maraviroka i umanjiti njegov terapijski učinak.

Istodobna primjena maraviroka s lijekovima koji inhibiraju CYP3A4 može dovesti do povišenja koncentracije maraviroka u plazmi. Preporučuje se prilagoditi dozu maraviroka kod istodobne primjene sa snažnim inhibitorima i/ili induktorima CYP3A4. Dodatne pojedinosti o istodobno primijenjenim lijekovima navedene su u tablici 2.

Ispitivanja na jetrenim mikrosomalnim enzimima čovjeka i rekombinantnim enzimskim sustavima pokazala su da maravirok u klinički relevantnim koncentracijama ne inhibira glavne enzime P450

(CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4). Maravirok nije pokazao klinički značajan učinak na farmakokinetiku midazolama, oralnih kontraceptiva etinilestradiola i

levonorgestrela, ili na omjer 6β-hidroksikortizol / kortizol u mokraći, što govori u prilog nepostojanja inhibicije odnosno indukcije CYP3A4 in vivo. Pri višim koncentracijama maraviroka ne može se isključiti potencijalna inhibicija CYP2D6. In vitro i klinički podaci ukazuju na nizak potencijal utjecaja maraviroka na farmakokinetiku drugih istodobno primijenjenih lijekova.

Renalni klirens maraviroka iznosi približno 23% od ukupnog klirensa maraviroka u slučaju kad nema istodobne primjene CYP3A4 inhibitora. Obzirom da su u eliminaciju uključeni i pasivni i aktivni procesi, pri eliminaciji postoji mogućnost kompeticije s drugim djelatnim tvarima koje se eliminiraju putem bubrega. Ipak, istodobna primjena maraviroka s tenofovirom (izlučuje se bubrezima) i kotrimoksazolom (sadrži trimetoprim, inhibitor transporta kationa u bubrezima), nije dovela do promjene farmakokinetike maraviroka. K tome, niti istodobna primjena maraviroka s lamivudinom/zidovudinom nije pokazala utjecaj maraviroka na farmakokinetiku lamivudina (primarno se uklanja putem bubrega) ni zidovudina (ne metabolizira se preko P450 i uklanja se bubrezima). Maravirok inhibira P-glikoprotein in vitro (IC50 iznosi 183 µM). Međutim, maravirok ne utječe značajno na farmakokinetiku digoksina in vivo. Ne može se isključiti mogućnost da maravirok može povećati izloženost dabigatran eteksilatu, supstratu za P-glikoprotein.

Tablica 2: Interakcije i preporuke za doziranje u odrasliha kod primjene s drugim lijekovima

Lijekovi prema

Učinci na koncentraciju djelatne

Preporuke pri istodobnoj

terapijskim područjima

primjeni s drugim lijekovima u

tvari

(doza lijeka

odraslih

Promjena geometrijske sredine, ako

CELSENTRI

 

nije drugačije navedeno

 

primijenjena u studiji)

 

 

 

ANTIMIKROBNI LIJEKOVI

 

Antiretrovirusni lijekovi

 

 

Farmakokinetički pojačivači

 

Kobicistat

Interakcija nije ispitivana.

Kada se primjenjuje istodobno s

 

 

režimom koji sadrži kobicistat,

 

Kobicistat je snažan inhibitor

dozu lijeka CELSENTRI treba

 

CYP3A4.

smanjiti na 150 mg dvaput na dan.

Nukleozidni/nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze (NRTI)

 

Lamivudin 150 mg 2x

Lamivudin AUC12: ↔ 1,13

Nisu primijećene/očekivane

dnevno

Lamivudin Cmax: ↔ 1,16

značajne interakcije.

(maravirok 300 mg 2x

Koncentracije maraviroka nisu

CELSENTRI 300 mg 2x dnevno i

dnevno)

određivane, učinak nije očekivan.

NRTI mogu se primjenjivati

Tenofovir 300 mg 1x

Maravirok AUC12: ↔ 1,03 Maravirok

istodobno bez prilagođavanja doze.

dnevno

Cmax: ↔ 1,03

 

(maravirok 300 mg 2x

Koncentracije tenofovira nisu

 

dnevno)

određivane, učinak nije očekivan.

 

Zidovudin 300 mg 2x

Zidovudin AUC12: ↔ 0,98

 

dnevno

Zidovudin Cmax: ↔ 0,92

 

(maravirok 300 mg 2x

Koncentracije maraviroka nisu

 

dnevno)

određivane, učinak nije očekivan.

 

Inhibitori integraze

 

 

Elvitegravir/ritonavir

Maravirok AUC12: ↑ 2,86 (2,33-3,51)

Elvitegravir je u monoterapiji

150/100 mg 1x dnevno

Maravirok Cmax: ↑ 2,15 (1,71-2,69)

indiciran samo u kombinaciji s

(maravirok 150 mg 2x

Maravirok C12: ↑ 4,23 (3,47-5,16)

određenim inhibitorima proteaze

dnevno)

Elvitegravir AUC24: ↔ 1,07

pojačanima ritonavirom.

 

Ne očekuje se da će elvitergavir

 

(0,96-1,18)

 

Elvitegravir Cmax: ↔ 1,01 (0,89-1,15)

sam po sebi utjecati na izloženost

 

Elvitegravir C24: ↔ 1,09 (0,95-1,26)

maraviroku u klinički značajnoj

 

 

mjeri, pa se primijećeni učinak

 

 

pripisuje ritonaviru.

 

 

 

 

 

Stoga dozu lijeka CELSENTRI

 

 

treba prilagoditi sukladno

 

 

preporukama za istodobnu primjenu

 

 

s odgovarajućom kombinacijom

 

 

inhibitora proteaze/ritonavira

 

 

(vidjeti 'inhibitori HIV proteaze').

Raltegravir 400 mg 2x

Maravirok AUC12: ↓ 0,86

Nisu primijećene klinički značajne

dnevno

Maravirok Cmax: ↓ 0,79

interakcije.

(maravirok 300 mg 2x

 

CELSENTRI 300 mg dva puta na

dnevno)

Raltegravir AUC12: ↓ 0,63

dan i raltegravir mogu se

 

Raltegravir Cmax: ↓ 0,67

primjenjivati istodobno

 

Raltegravir C12: ↓ 0,72

bez prilagođavanja doze.

Nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI)

 

Efavirenz 600 mg 1x

Maravirok AUC12: ↓ 0,55

Dozu lijeka CELSENTRI treba

dnevno

Maravirok Cmax: ↓ 0,49

povisiti na 600 mg 2x dnevno kada

(maravirok 100 mg 2x

Koncentracije efavirenza nisu

se primjenjuje istodobno s

dnevno)

određivane, učinak nije očekivan.

efavirenzom, a bez IP ili drugih

 

 

snažnih inhibitora CYP3A4. Za

 

 

kombinaciju s efavirenzom + IP,

 

 

vidjeti niže u tablici.

Etravirin 200 mg 2x

Maravirok AUC12: ↓ 0,47

Etravirin je odobren samo za

dnevno

Maravirok Cmax: ↓ 0,40

primjenu s pojačanim inhibitorima

(maravirok 300 mg 2x

 

proteaze. Za kombinaciju s

dnevno)

Etravirin AUC12: ↔ 1,06

etravirinom + IP vidjeti dolje.

 

Etravirin Cmax: ↔ 1,05

 

 

Etravirin C12: ↔ 1,08

 

Nevirapin 200 mg 2x

Maravirok AUC12: ↔ u usporedbi s

Usporedba s podacima iz ranije

dnevno

ranije provedenim liječenjem

provedenih liječenja upućuje da

(maravirok 300 mg

Maravirok Cmax: ↑ u usporedbi s ranije

CELSENTRI 300 mg 2x dnevno i

pojedinačna doza)

provedenim liječenjem

nevirapin mogu biti istodobno

 

Koncentracije nevirapina nisu

primijenjeni bez prilagođavanja

 

određivane, učinak nije očekivan.

doze.

Inhibitori HCV proteaze

 

 

Boceprevir

Maravirok AUC12 ↑ 3,02 (2,53; 3,59)

Maravirok u dozi od 150 mg 2x

800 mg 3x dnevno

Maravirok Cmax: ↑ 3,33 (2,54; 4,36)

dnevno kada se primjenjuje

(maravirok 150 mg 2x

Maravirok C12: ↑ 2,78 (2,40-3,23)

istodobno s boceprevirom.

dnevno)

Nije vjerojatno da će istodobna

 

 

primjena maraviroka utjecati na

 

 

koncentracije boceprevira (na temelju

 

 

podataka iz prethodnih ispitivanja i

 

 

puta eliminacije boceprevira)

 

Telaprevir

Maravirok AUC12 ↑ 9,49 (7,94; 11,34)

Maravirok u dozi od 150 mg 2x

750 mg 3x dnevno

Maravirok Cmax: ↑ 7,81 (5,92; 10,32)

dnevno kada se primjenjuje

(maravirok 150 mg 2x

Maravirok C12: ↑ 10,17 (8,73-11,85)

istodobno s telaprevirom.

dnevno)

Nije vjerojatno da će istodobna

 

 

primjena maraviroka utjecati na

 

 

koncentracije telaprevira (na temelju

 

 

podataka iz prethodnih ispitivanja i

 

 

puta eliminacije telaprevira)

 

Inhibitori HIV proteaze (IP)

 

Atazanavir 400 mg 1x

Maravirok AUC12: ↑ 3,57

Dozu lijeka CELSENTRI treba

dnevno

Maravirok Cmax: ↑ 2,09

smanjiti na 150 mg 2x dnevno kad

(maravirok 300 mg 2x

Koncentracije atazanavira nisu

se primjenjuje istodobno s IP; osim

dnevno)

određivane, učinak nije očekivan.

u kombinaciji s

 

 

tipranavirom/ritonavirom gdje doza

Atazanavir/ritonavir

Maravirok AUC12: ↑ 4,88

300 mg/100 mg 1x

Maravirok Cmax: ↑ 2,67

treba biti 300 mg 2x dnevno.

dnevno

Koncentracije atazanavira/ritonavira

 

(maravirok 300 mg 2x

nisu određivane, učinak nije očekivan.

 

dnevno)

 

 

Lopinavir/ritonavir

Maravirok AUC12: ↑ 3,95

 

400 mg/100 mg 2x

Maravirok Cmax: ↑ 1,97

 

dnevno

Koncentracije lopinavira/ritonavira

 

(maravirok 300 mg 2x

nisu određivane, učinak nije očekivan.

 

dnevno)

 

 

Sakvinavir/ritonavir

Maravirok AUC12: ↑ 9,77

 

1000 mg/100 mg 2x dnevno

Maravirok Cmax: ↑ 4,78

 

(maravirok 100 mg 2x

Koncentracije sakvinavira/ritonavira

 

dnevno)

nisu određivane, učinak nije očekivan.

 

Darunavir/ritonavir

Maravirok AUC12: ↑ 4,05

 

600 mg/100 mg 2x

Maravirok Cmax: ↑ 2,29

 

dnevno

Koncentracije darunavira/ritonavira

 

(maravirok 150 mg 2x

bile su u skladu s podacima iz

 

dnevno)

prethodnih ispitivanja.

 

Nelfinavir

Podaci o primjeni s nelfinavirom su

 

 

ograničeni. Nelfinavir je snažan

 

 

inhibitor CYP3A4 i moglo bi se

 

 

očekivati povišenje koncentracija

 

 

maraviroka.

 

Indinavir

Podaci o istodobnoj primjeni s

 

 

indinavirom su ograničeni.

 

 

Indinavir je snažan CYP3A4 inhibitor.

 

 

Populacijska PK analiza u ispitivanju

 

 

faze 3 ukazuje da smanjivanje doze

 

 

maraviroka pri istodobnoj primjeni s

 

 

indinavirom, osigurava primjerenu

 

 

koncentraciju maraviroka.

 

Tipranavir/ritonavir

Maravirok AUC12: ↔ 1,02

 

500 mg/200 mg 2x

Maravirok Cmax: ↔ 0,86

 

dnevno

Koncentracije tipranavira/ritonavira

 

(maravirok 150 mg 2x

bile su u skladu s podacima od ranije.

 

dnevno)

 

 

Fosamprenavir/ritonavir

Maravirok AUC12: ↑ 2,49

Ne preporučuje se istodobna

700 mg/100 mg

Maravirok Cmax: ↑ 1,52

primjena. Uočena značajna

2x dnevno

Maravirok C12: ↑ 4,74

smanjenja Cmin amprenavira kod

(maravirok 300 mg 2x

 

bolesnika mogu dovesti do

dnevno)

Amprenavir AUC12: ↓ 0,65

neuspješnog virološkog djelovanja.

 

Amprenavir Cmax: ↓ 0,66

 

 

Amprenavir C12: ↓ 0,64

 

 

Ritonavir AUC12: ↓ 0,66

 

 

Ritonavir Cmax: ↓ 0,61

 

 

Ritonavir C12: ↔ 0,86

 

 

 

 

NNRTI + IP

 

 

Efavirenz 600 mg 1x

Maravirok AUC12: ↑ 2,53

Dozu lijeka CELSENTRI treba

dnevno +

Maravirok Cmax: ↑ 1,25

smanjiti na 150 mg 2x dnevno, pri

lopinavir/ritonavir 400

Koncentracije efavirenza,

istodobnoj primjeni s efavirenzom

mg/100 mg 2x dnevno

lopinavira/ritonavira nisu određivane,

u prisustvu IP (osim

(maravirok 300 mg 2x

učinak nije očekivan.

tipranavira/ritonavira gdje doza

dnevno)

 

treba biti 600 mg dva puta dnevno).

Efavirenz 600 mg 1x

Maravirok AUC12: ↑ 5,00

 

dnevno +

Maravirok Cmax: ↑ 2,26

Ne preporučuje se istodobna

sakvinavir/ritonavir

Koncentracije efavirenza,

primjena lijeka CELSENTRI i

1000 mg/ 100 mg 2x

sakvinavira/ritonavira nisu određivane,

fosamprenavira/ritonavira.

dnevno (maravirok 100

učinak nije očekivan.

 

mg 2x dnevno)

 

 

Efavirenz i

Nije istraživano. Temeljem stupnja

 

atazanavir/ritonavir ili

inhibicije atazanavira/ritonavira ili

 

darunavir/ritonavir

darunavira/ritonavira u odsutnosti

 

 

efavirenza, očekuje se povišenje

 

 

koncentracije.

 

Etravirin i

Maravirok AUC12: ↑ 3,10

Doza lijeka CELSENTRI se mora

darunavir/ritonavir

Maravirok Cmax: ↑ 1,77

smanjiti na 150 mg dva puta

(maravirok 150 mg 2x

 

na dan kad se primjenjuje istodobno

dnevno)

Etravirin AUC12 ↔ 1,00

s etravirinom, u prisutnosti IP.

 

Etravirin Cmax ↔1,08

Ne preporučuje se istodobna

 

Etravirin C12 ↓ 0,81

 

 

primjena lijeka CELSENTRI i

 

Darunavir AUC12 ↓ 0,86

fosamprenavira/ritonavira.

 

 

 

Darunavir Cmax ↔ 0,96

 

 

Darunavir C12 ↓ 0,77

 

 

Ritonavir AUC12 ↔ 0,93

 

 

Ritonavir Cmax ↔1,02

 

 

Ritonavir C12 ↓ 0,74

 

Etravirin i

Nije ispitivano. Temeljem stupnja

 

lopinavir/ritonavir,

inhibicije od strane

 

sakvinavir/ritonavir ili

lopinavira/ritonavira,

 

atazanavir/ritonavir

sakvinavira/ritonavira ili

 

 

atazanavira/ritonavira u odsutnosti

 

 

etravirina, očekuje se povišenje

 

 

koncentracije.

 

ANTIBIOTICI

 

 

Sulfametoksazol/trimetop

Maravirok AUC12: ↔ 1,11

CELSENTRI 300 mg 2x dnevno i

rim 800 mg/160 mg 2x

Maravirok Cmax: ↔ 1,19

sulfametoksazol/trimetoprim mogu

dnevno

Koncentracije

se istodobno primijeniti bez

(maravirok 300 mg 2x

sulfametoksazol/trimetoprima nisu

prilagođavanja doze.

dnevno)

određivane, učinak nije očekivan.

 

Rifampicin 600 mg 1x

Maravirok AUC: ↓ 0,37

Dozu lijeka CELSENTRI treba

dnevno

Maravirok Cmax: ↓ 0,34

povećati na 600 mg 2x dnevno kad

(maravirok 100 mg 2x

Koncentracije rifampicina nisu

se primjenjuje istodobno s

dnevno)

određivane, učinak nije očekivan.

rifampicinom bez prisustva snažnih

 

 

CYP3A4 inhibitora. Ova prilagodba

 

 

doze nije istraživana kod bolesnika s

 

 

HIV-om. Vidjeti također dio 4.4.

Rifampicin + efavirenz

Kombinacija s dva induktora nije

Istodobna primjena CELSENTRI i

 

ispitivana. Postoji rizik subterapijskih

rifampicina + efavirenz se ne

 

koncentracija s posljedičnim gubitkom

preporučuje.

 

osjetljivosti virusa i razvojem

 

 

rezistencije.

 

Rifabutin + IP

Nije ispitivano. Rifabutin se smatra

Dozu lijeka CELSENTRI treba

 

slabijim induktorom od rifampicina.

smanjiti na 150 mg 2x dnevno pri

 

Pri kombiniranju rifabutina s

istodobnoj primjeni rifabutina u

 

inhibitorima proteaza koji su snažni

prisustvu IP (osim

 

inhibitori CYP3A4 očekuje se čisti

tipranavira/ritonavira kada doza

 

inhibitorni učinak na maravirok.

treba biti 300 mg 2x dnevno).

 

 

Vidjeti također dio 4.4.

 

 

Ne preporučuje se istodobna

 

 

primjena lijeka CELSENTRI i

 

 

fosamprenavira/ritonavira.

Klaritromicin, telitromicin

Ne postoje ispitivanja, ali su oba

Dozu lijeka CELSENTRI treba

 

snažni inhibitori CYP3A4 i očekuje se

smanjiti na 150 mg 2x dnevno kad

 

povećanje koncentracije maraviroka.

se primjenjuje istodobno s

 

 

klaritromicinom ili telitromicinom.

ANTIKONVULZIVI

 

 

Karbamazepin,

Nisu provedena ispitivanja, no ti su

Dozu lijeka CELSENTRI treba

fenobarbital,

lijekovi snažni induktori CYP3A4, pa

povećati na 600 mg 2x dnevno kada

fenitoin

se očekuje da će sniziti koncentraciju

se primjenjuje istodobno s

 

maraviroka.

karbamazepinom, fenobarbitalom

 

 

ili fenitoinom, a bez snažnog

 

 

inhibitora CYP3A4.

ANTIMIKOTICI

 

 

Ketokonazol 400 mg 1x

Maravirok AUCtau: ↑ 5,00

Dozu lijeka CELSENTRI treba

dnevno

Maravirok Cmax: ↑ 3,38

smanjiti na 150 mg 2x dnevno kada

(maravirok 100 mg 2x

Koncentracije ketokonazola nisu

se primjenjuje istodobno s

dnevno)

određivane, učinak nije očekivan.

ketokonazolom.

Itrakonazol

Ispitivanja nisu provedena. Itrakonazol

Dozu lijeka CELSENTRI treba

 

je snažan CYP3A4 inhibitor i očekuje

smanjiti na 150 mg 2x dnevno kod

 

se povećanje koncentracije

istodobne primjene s

 

maraviroka.

itrakonazolom.

Flukonazol

Flukonazol se smatra umjerenim

Doza lijeka CELSENTRI je 300 mg

 

CYP3A4 inhibitorom. Populacijska

2x dnevno kod istodobne primjene

 

farmakokinetička ispitivanja ukazuju

s flukonazolom uz pojačani oprez.

 

da nije potrebno prilagođavanje doze

 

 

maraviroka.

 

ANTIVIROTICI

 

 

Lijekovi za hepatitis C

Nisu provedena ispitivanja pegiliranog

Moguće je istodobno primijeniti

 

interferona i ribavirina, ali se

CELSENTRI 300 2x dnevno i

 

interakcije ne očekuju.

pegilirani interferon ili ribavirin bez

 

 

prilagodbe doze.

ZLOUPORABA LIJEKOVA

 

Metadon

Nije ispitivan, ne očekuju se

CELSENTRI 300 2x dnevno i

 

interakcije.

metadon se mogu istodobno

 

 

primijeniti bez prilagodbe doze.

Buprenorfin

Nije ispitivan, ne očekuju se

CELSENTRI 300 2x dnevno i

 

interakcije.

buprenorfin se mogu istodobno

 

 

primijeniti bez prilagodbe doze.

HIPOLIPEMICI

 

 

Statini

Nije ispitivan, ne očekuju se

CELSENTRI 300 2x dnevno i

 

interakcije.

statini se mogu istodobno

 

 

primijeniti bez prilagođavanja doze.

ANTIARITMICI

 

 

Digoksin 0,25 mg

Digoksin: AUCt: ↔ 1,00

CELSENTRI 300 mg 2x dnevno i

jednokratna doza

Digoksin: Cmax: ↔ 1,04

digoksin mogu se istodobno

(maravirok 300 mg 2x

Koncentracije maraviroka nisu

primijeniti bez prilagodbe doze.

dnevno)

određivane, ne očekuju se interakcije.

Nije ispitivan učinak maraviroka na

 

 

 

 

digoksin pri dozi od 600 mg

 

 

2x dnevno.

ORALNI KONTRACEPTIVI

 

Etinilestradiol 30 mcg 1x

Etinilestradiol AUCt: ↔ 1,00

CELSENTRI 300 mg 2x dnevno i

dnevno

Etinilestradiol Cmax: ↔ 0,99

etinilestradiol se mogu istodobno

(maravirok 100 mg 2x

Koncentracije maraviroka nisu

primijeniti bez prilagođavanja doze.

dnevno)

određivane, ne očekuju se interakcije.

 

Levonorgestrel 150 mcg

Levonorgestrel AUC12: ↔ 0,98

CELSENTRI 300 2x dnevno i

1x dnevno

Levonorgestrel. Cmax: ↔ 1,01

levonorgestrel se mogu istodobno

(maravirok 100 mg 2x

Koncentracije maraviroka nisu

primijeniti bez prilagođavanja doze.

dnevno)

određivane, ne očekuju se interakcije.

 

SEDATIVI

 

 

Benzodiazepini

 

 

Midazolam 7,5 mg

Midazolam. AUC: ↔ 1,18

CELSENTRI 300 2x dnevno i

jednokratna doza

Midazolam. Cmax: ↔ 1,21

midazolam se mogu istodobno

(maravirok 300 mg 2x

Koncentracije maraviroka nisu

primijeniti bez prilagođavanja doze.

dnevno)

određivane, ne očekuju se interakcije.

 

BILJNI PRIPRAVCI

 

 

Gospina trava

Istodobna primjena maraviroka i

Ne preporučuje se istodobna

(Hypericum perforatum)

gospine trave mogla bi dovesti do

primjena maraviroka i gospine

 

značajnog sniženja koncentracija

trave ili proizvoda koji sadrže

 

maraviroka, što bi moglo rezultirati

gospinu travu.

 

subterapijskim koncentracijama i

 

 

dovesti do gubitka osjetljivosti virusa i

 

 

moguće rezistencije na maravirok.

 

aVidjeti Tablicu 1 za preporuke za doziranje maraviroka u pedijatrijskih bolesnika pri istodobnoj primjeni s antiretrovirusnim i drugim lijekovima.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Postoje ograničeni podaci o primjeni maraviroka u trudnica. Učinak maraviroka na trudnoću u ljudi nije poznat. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost pri izloženosti visokim dozama. Osnovni farmakološki učinak (afinitet za CCR5 receptore) kod ispitivanih vrsta bio je ograničen (vidjeti dio 5.3). Maravirok se smije primjenjivati u trudnoći samo ako očekivana korist od njegove primjene nadilazi potencijalni rizik za plod.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se maravirok u majčino mlijeko. Dostupni toksikološki podaci prikupljeni u životinja pokazali su visok stupanj lučenja maraviroka u mlijeko. Osnovni farmakološki učinak

(afinitet za CCR5 receptore) kod ispitivanih vrsta bio je ograničen (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad.

Preporučuje se da majke zaražene HIV-om ni u kom slučaju ne doje svoju djecu kako bi se izbjegao prijenos HIV-a.

Plodnost

Nema podataka o učincima maraviroka na plodnost u ljudi. U štakora nije bilo štetnih učinaka na mušku ili žensku plodnost (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Maravirok može malo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike treba obavijestiti da je tijekom liječenja maravirokom prijavljena omaglica. Kada se razmatra bolesnikova sposobnost upravljanja vozilom, vožnje bicikla ili rada sa strojevima, treba uzeti u obzir njegov klinički status i profil nuspojava maraviroka.

4.8.Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Odrasli

Procjena nuspojava vezanih za uzimanje lijeka temelji se na skupnim podacima iz dvaju ispitivanja faze 2b/3 na prethodno liječenim odraslim bolesnicima (MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2) te jednog ispitivanja na prethodno neliječenim bolesnicima (MERIT) zaraženima CCR5-tropnim virusom HIV-1 (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Najčešće prijavljene nuspojave zabilježene tijekom ispitivanja faze2b/3 bile su mučnina, proljev, umor i glavobolja. Ove nuspojave su bile česte (1/100 do < 1/10).

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave su navedene prema organskim sustavima (SOC) i učestalosti. U svakoj frekvencijskoj skupini nuspojave su prikazane redoslijedom od najozbiljnijih prema manje ozbiljnim. Učestalost je

definirana kategorijama vrlo često (1/10), često (1/100 do <1/10), manje često (1/1000 do <1/100),

rijetko (1/10 000 do <1/1000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Prilikom procjene nuspojava i patoloških laboratorijskih nalaza navedenih u tablicama nisu u obzir uzimane doze lijeka kojima su bolesnici bili izloženi.

Tablica 3: Nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima ili nakon stavljanja lijeka u promet

Organski sustav

Nuspojava

Učestalost

Infekcije i infestacije

Pneumonija, ezofagealna kandidijaza

manje često

Dobroćudne, zloćudne i

Karcinom žučnih vodova, difuzni limfom

rijetko

nespecificirane novotvorine

velikih B-stanica, Hodgkinova bolest,

 

(uključujući ciste i polipe)

metastaze kostiju, metastaze jetre,

 

 

peritonealne metastaze, nazofaringealni

 

 

karcinom, ezofagealni karcinom

 

Poremećaji krvi i limfnog

Anemija

često

sustava

Pancitopenija, granulocitopenija

rijetko

Poremećaji metabolizma i

Anoreksija

često

prehrane

 

 

Psihijatrijski poremećaji

Depresija, nesanica

često

Poremećaji živčanog sustava

Napadaji, epileptični poremećaji

manje često

Srčani poremećaji

Angina pektoris

rijetko

Krvožilni poremećaji

Posturalna hipotenzija (vidjeti dio 4.4)

manje često

Poremećaji probavnog sustava

Bol u trbuhu, flatulencija, mučnina

često

Poremećaji jetre i žuči*

Porast alanin aminotransferaze,

često

 

porast aspartat aminotransferaze

 

 

Hiperbilirubinemija, porast gama-

manje često

 

glutamiltransferaze

 

 

Toksični hepatitis, zatajenje jetre, ciroza

rijetko

 

jetre, porast alkalne fosfataze

 

 

Zatajenje jetre s alergijskim značajkama

vrlo rijetko

Poremećaji kože i potkožnog

Osip

često

tkiva*

Stevens-Johnsonov sindrom/toksična

rijetko/nepoznato

 

epidermalna nekroliza

 

Poremećaji mišićno-koštanog

Miozitis, porast kreatinin fosfokinaze u krvi

manje često

sustava i vezivnog tkiva

Atrofija mišića

rijetko

Poremećaji bubrega i

Zatajenje bubrega, proteinurija

manje često

mokraćnog sustava

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

Astenija

često

mjestu primjene

 

 

Opis odabranih nuspojava

 

 

Prijavljene su reakcije preosjetljivosti kasnog tipa, koje su obično nastupile unutar 2 – 6 tjedana nakon početka liječenja, a uključivale su osip, vrućicu, eozinofiliju i jetrene reakcije (vidjeti i dio 4.4). Kožne i jetrene reakcije mogu se javiti kao pojedinačni događaji ili u kombinaciji.

Kod bolesnika inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom tijekom početka kombinirane antiretrovirusne terapije (CART) može se javiti upalni odgovor na asimptomatske i zaostale oportunističke infekcije. Prijavljeni su i autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti); međutim, prijavljeno vrijeme do nastupa bolesti je varijabilnije pa se ti događaji mogu javiti i mjesecima nakon započinjanja liječenja (vidjeti dio 4.4).

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, posebice kod bolesnika s opće poznatim čimbenicima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili dugotrajnoj izloženosti kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji. Učestalost nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Prijavljeni su slučajevi sinkope izazvane posturalnom hipotenzijom.

Laboratorijska patološka odstupanja

Tablica 4 prikazuje patološka odstupanja 3-4 stupnja (prema ACTG kriterijima) s incidencijom ≥1%, koja se odnose na maksimalna odstupanja od normalnih laboratorijskih vrijednosti bez obzira na početne vrijednosti.

Tablica 4: Patološka odstupanja 3-4 stupnja (prema ACTG kriterijima) čija je incidencija bila

1%, a koja se odnose na maksimalna odstupanja od normalnih laboratorijskih vrijednosti bez obzira na početne vrijednosti u ispitivanjima MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2 (skupna analiza, do 48 tjedana)

 

 

 

Maravirok 300 mg

 

Laboratorijski parametar

 

Granice

2 x dnevno + OBT

Placebo + OBT

 

 

 

N=421*

N=207*

 

 

 

(%)

(%)

 

 

 

 

 

Poremećaji jetre i žuči

 

 

 

 

Aspartat aminotransferaza

 

>5,0 x GGN

4,8

2,9

Alanin aminotransferaza

 

>5,0 x GGN

2,6

3,4

Ukupni bilirubin

 

>5,0 x GGN

5,5

5,3

Poremećaji probavnog sustava

 

 

 

 

Amilaza

 

>2,0 x GGN

5,7

5,8

Lipaza

 

>2,0 x GGN

4,9

6,3

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

 

 

 

Apsolutni broj neutrofila

<750/mm³

4,3

1,9

GGN: gornja granica normale

OBT: optimizirana osnovna terapija („optimised background therapy“)

*Postoci temeljeni na ukupnom broju bolesnika kod kojih je određivan svaki od laboratorijskih parametara.

Ispitivanja MOTIVATE su produžena iza 96. tjedna, a uključivala su opservacijsku fazu produženu na 5 godina, kojoj je cilj bio ocijeniti dugoročnu sigurnost maraviroka. Mjere ishoda povezane s dugoročnom sigurnošću/odabrane mjere ishoda (engl. Long Term Safety/Selected Endpoints, LTS/SE) uključivale su smrt, događaje koji ukazuju na AIDS, zatajenje jetre, infarkt miokarda/srčanu ishemiju, zloćudne bolesti, rabdomiolizu i druge ozbiljne infekcije koje se javljaju kod liječenja maravirokom.

Incidencija tih odabranih ishoda u ispitanika liječenih maravirokom u sklopu spomenute opservacijske faze bila je u skladu s incidencijom primijećenom u ranijim vremenskim točkama tijekom ispitivanja.

U prethodno neliječenih bolesnika, incidencija laboratorijskih patoloških odstupanja 3-4 stupnja

(prema ACTG kriterijima) bila je slična u skupini liječenoj maravirokom kao i u onoj liječenoj efavirenzom.

Pedijatrijska populacija

Profil nuspojava u pedijatrijskih bolesnika temelji se na 48-tjednim podacima o sigurnosti iz ispitivanja A4001031, u kojem su 103 prethodno liječena bolesnika u dobi od 2 do 18 godina zaražena virusom HIV-1 primala maravirok dva puta na dan u kombinaciji s optimiziranom osnovnom terapijom. Sveukupno je sigurnosni profil u pedijatrijskih bolesnika bio sličan onom opaženom u kliničkim ispitivanjima provedenima u odraslih.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V*.

4.9.Predoziranje

Simptomi

Najviša primijenjena doza u kliničkim ispitivanjima bila je 1200 mg. Nuspojava koja je ograničavala dozu bila je posturalna hipotenzija.

Kod pasa i majmuna je uočeno produljenje QT intervala kod koncentracija u plazmi koje su 6 odnosno 12 puta više od onih očekivanih kod ljudi pri primjeni maksimalne preporučene doze od 300 mg dvaput dnevno. Međutim, u kliničkim ispitivanjima faze 3, u kojima je primjenjivana preporučena doza maraviroka kao i u specifičnim farmakokinetičkim ispitivanjima u kojima je ispitivan eventualni potencijal maraviroka da uzrokuje produljenje QT intervala, nije uočena klinički značajna razlika u odnosu na bolesnike koji su dobivali placebo + OBT.

Liječenje

Ne postoji specifični antidot u slučaju predoziranja maravirokom. Predoziranje se liječi općim potpornim mjerama, koje uključuju stavljanje bolesnika u ležeći položaj, pažljivo praćenje vitalnih znakova, mjerenje krvnog tlaka i EKG.

Ako je to indicirano, neresorbirani maravirok se može iz tijela ukloniti izazivanjem povraćanja ili ispiranjem želuca. Primjena aktivnog ugljena također može pomoći uklanjanju neresorbirane aktivne tvari. Budući da se maravirok umjereno veže na proteine plazme, dijaliza može biti korisna u njegovom odstranjivanju. Daljnje zbrinjavanje mora biti u skladu s preporukama državnog centra za trovanje, ako postoji.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antivirotici za sustavnu primjenu, ostali antivirotici; ATK oznaka: J05AX09.

Mehanizam djelovanja

Maravirok pripada terapijskoj skupini antagonista CCR5. Maravirok se selektivno veže na ljudski kemokinski receptor CCR5, sprječavajući pritom ulazak CCR5-tropnog HIV-1 u stanice.

Antivirusna aktivnost in vitro

Maravirok ne pokazuje antivirusnu aktivnost in vitro protiv virusa koji mogu koristiti CXCR4 kao ko- receptor ulaska (dvostruko-tropni ili CXCR4-tropni virusi, zajedničkim imenom nazvani „virusi koji koriste CXCR4“). Korigirana serumska vrijednost EC90 kod 43 primarna HIV-1 klinička izolata iznosila je 0,57 (0,06 – 10,7) ng/ml, bez značajnih promjena među različitim testiranim podtipovima.

Antivirusna aktivnost maraviroka protiv HIV-2 nije ispitivana. Za detalje molimo pogledati farmakološki dio Europskog javnog izvješća o ocjeni dokumentacije (EPAR) za lijek CELSENTRI na internetskim stranicama Europske agencije za lijekove (EMA) .

Pri primjeni s drugim antiretrovirusnim lijekovima u kulturi stanica, kombinacija maraviroka s rasponom NRTI-a, NNRTI-a, IP-a ili s inhibitorom fuzije HIV-a enfuvirtidom nije pokazivala antagonistička svojstva.

Rezistencija

Rezistencija virusa na maravirok može se razviti na dva načina: selekcijom virusa koji može koristiti

CXCR4 kao ko-receptor za ulaz (virus koji koristi CXCR4) ili selekcijom virusa koji koristi samo CCR5 receptor (CCR5-tropni virus).

In vitro

In vitro su razvijeni HIV-1 oblici sa smanjenom osjetljivošću na maravirok i to nakon serijske pasaže dva CCR5-tropna virusa (0 laboratorijski sojevi, 2 klinička izolata). Virusi rezistentni na maravirok ostali su CCR5-tropni i nije bilo prijelaza s CCR5-tropnog virusa u virus koji koristi CXCR4.

Fenotipska rezistencija

Krivulje koncentracija/odgovor kod virusa rezistentnih na maravirok fenotipski su određene izostankom 100%-tne inhibicije tijekom analiza serijskih razrjeđenja maraviroka. Uobičajeni IC50/IC90 odnos promjena nije se pokazao kao dobra mjera određivanja fenotipske rezistencije, budući da su te vrijednosti ponekad ostale nepromijenjene usprkos značajno smanjenoj osjetljivosti.

Genotipska rezistencija

Uočeno je da se mutacije nakupljaju u glikoproteinu ovojnice gp120 (virusni protein koji se veže na za

CCR5 koreceptor). Mjesto ovih mutacija nije bilo isto kod različitih izolata. Stoga nije poznata važnost ovih mutacija za osjetljivost drugih virusa na maravirok.

Križna rezistencija in vitro

Klinički izolati HIV-1 rezistentni na nukleozidne analoge inhibitore reverzne transkriptaze (NRTI), nenukleozidne analoge inhibitore reverzne transkriptaze (NNRTI), inhibitore proteaze (IP) i enfuvirtid u kulturi stanica su bili osjetljivi na maravirok. Virusi s in vitro uočenom rezistencijom na maravirok ostali su osjetljivi na inhibitor fuzije enfuvirtid i inhibitor proteaza sakvinavir.

In vivo

Prethodno liječeni bolesnici

U pivotalnim ispitivanjima (MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2) kod 7,6 % bolesnika primijećena je promjena tropizma virusa iz CCR5-tropnog u CXCR4-tropni ili dvostruko/miješano-tropni u razdoblju od prvog pregleda do početka ispitivanja (razdoblje od 4-6 tjedana).

Neuspjeh kod virusa koji koriste CXCR4

Virus koji koristi CXCR4 izoliran je kod neuspjeha liječenja kod približno 60% ispitanika kod kojih je liječenje maravirokom bilo neuspješno, u usporedbi sa 6% neuspješnih liječenja kod ispitanika iz skupine liječene kombinacijom placebo + OBT. Da bi se utvrdilo vjerojatno podrijetlo virusa koji koristi CXCR4, provedena je detaljna klonalna analiza virusa od 20 reprezentativnih ispitanika (16 ispitanika iz skupine koji su dobivali maravirok i 4 ispitanika iz skupine koji su dobivali

placebo + OBT) kod kojih je virus koji koristi CXCR4 utvrđen kod neuspjeha liječenja. Analiza je pokazala da virusi koji koriste CXCR4 vjerojatnije potječu iz već ranije postojećeg rezervoara virusa koji koriste CXCR4, a koji nije otkriven na početku ispitivanja, nego od mutacija CCR5-tropnih virusa prisutnih na početku ispitivanja. Analiza tropizma nakon neuspjeha terapije maravirokom, s prisutnim virusom koji koristi CXCR4 kod bolesnika s CCR5 virusom na početku liječenja, pokazala je da se populacija virusa vratila ponovno na CCR5-tropizam u 33 od 36 bolesnika tijekom perioda praćenja od 35 dana.

Temeljem raspoloživih podataka, kod neuspjeha u liječenju kod virusa koji koriste CXCR4, uzorak rezistencije na ostale antiretrovirusne lijekove čini se sličnim onom populacije CCR5-tropnih virusa na početku liječenja. Stoga pri odabiru načina liječenja, treba pretpostaviti da na početku neotkrivena populacija virusa koja koristi CXCR4 (tj. minorna populacija virusa) ima isti način razvoja rezistencije kao CCR5-tropni virusi.

Neuspjeh kod CCR5-tropnog virusa

Fenotipska rezistencija: kod bolesnika kod kojih je u trenutku izostanka učinka maraviroka izoliran

CCR5-tropni virus, njih 22 od 58 imalo je virus slabije osjetljiv na maravirok. Kod preostalih 36 bolesnika, metodama eksperimentalne virologije kod reprezentativne skupine bolesnika, nije ustanovljena prisutnost virusa smanjene osjetljivosti. Ova skupina bolesnika imala je markere koji ukazuju na lošu suradljivost (niske i varijabilne razine lijeka te često izračunati visoki rezultat rezidualne osjetljivosti OBT). U bolesnika sa samo R5 virusom u kojih je zabilježen terapijski neuspjeh, maravirok se može smatrati i dalje aktivnim ako je maksimalna postotna inhibicija (MPI)

≥95% (Phenosense Entry test). Rezidualna aktivnost in vivo za viruse s MPI vrijednostima <95% još nije utvrđena.

Genotipska rezistencija

Trenutno ne mogu biti sugerirane ključne mutacije (V3-petlja) zbog visoke varijabilnosti V3 slijeda i malog broja analiziranih uzoraka.

Pedijatrijska populacija

U analizi provedenoj u 48. tjednu (N=103) virus koji nije CCR5-tropan izoliran je kod virološkog neuspjeha u 5/23 (22%) ispitanika. Jedan dodatni ispitanik imao je CCR5-tropni virus smanjene osjetljivosti na maravirok kod virološkog neuspjeha, ali se to nije zadržalo do kraja liječenja. Čini se da su se ispitanici s virološkim neuspjehom općenito slabo pridržavali i liječenja maravirokom i primjene osnovnih antiretrovirusnih lijekova u svom režimu. Sveukupno je mehanizam rezistencije na maravirok opažen u toj prethodno liječenoj pedijatrijskoj populaciji bio sličan onome primijećenom u odraslim populacijama.

Rezultati kliničkih ispitivanja

Ispitivanja u prethodno liječenih bolesnika s CCR5-tropnim virusom

Klinička djelotvornost maraviroka (u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima) na razinu HIV RNA u plazmi i broj CD4+ stanica ispitivani su u dva pivotalna randomizirana, dvostruko slijepa, multicentrična ispitivanja (MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2, n=1076), koja su se provodila kod bolesnika zaraženih CCR5-tropnim HIV-1 utvrđenim Monogram Trofile testom.

Da bi zadovoljili kriterije za uključivanje u ove studije bolesnici su trebali biti prethodno liječeni s lijekovima iz najmanje tri skupine antiretrovirusnih lijekova [≥1 nukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze (NRTI), ≥1 nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze (NNRTI), ≥2 inhibitora

proteaze (IP), i/ili enfurvirtid] ili su imali dokazanu rezistenciju na najmanje jedan lijek iz svake skupine. Bolesnici su randomizirani u omjeru 2:2:1 na maravirok 300 mg (ekvivalentna doza) jednom dnevno, dvaput dnevno ili placebo u kombinaciji s optimiziranom popratnom terapijom (OBT) koja je uključivala 3-6 antiretrovirusnih lijekova (ne uključujući ritonavir u niskim dozama). OBT je određen temeljem iskustava iz ranijeg liječenja bolesnika kao i određivanjem početne genotipske i fenotipske rezistencije virusa.

Tablica 5: Demografske značajke bolesnika i nalazi s početka ispitivanja (objedinjena ispitivanja MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2)

 

Maravirok

Placebo + OBT

Demografske značajke i početna obilježja

300 mg 2x dnevno

 

 

+OBT

N = 209

 

N = 426

 

Dob (godine)

46,3

45,7

(raspon, godine)

21-73

29-72

Muški spol

89,7%

88,5%

Rasa (bijela/crna/ostale)

85,2% / 12% / 2,8%

85,2% / 12,4% / 2,4%

Srednja početna vrijednost HIV-1 RNA (log10

4,85

4,86

kopija/ml)

 

 

Medijan početnog broja CD4+ stanica

166,8

171,3

(stanice/mm3)

(raspon, stanice/mm3)

(2,0-820,0)

(1,0-675,0)

Količina virusa kod prvog pregleda 100 000

179 (42,0%)

84 (40,2%)

kopija/ml

 

 

Početni broj CD4+ stanica 200 stanica/mm3

250 (58,7%)

118 (56,5%)

Broj (postotak) bolesnika s GSS skorom:

 

 

102 (23,9%)

51 (24,4%)

138 (32,4%)

53 (25,4%)

80 (18,8%)

41 (19,6%)

3

104 (24,4%)

59 (28,2%)

GeneSeq test određivanja rezistencije

 

 

Budući da je u ove pivotalne studije uključen mali broj pripadnika ostalih rasa izuzev bijelaca, podaci za ostale populacije bolesnika vrlo su ograničeni.

U bolesnika u kojih liječenje nije bilo uspješno, i u kojih je utvrđena promjena tropizma virusa u dvostruko/miješani tropni ili CXCR4, a koji su dobivali maravirok 300 mg dva puta dnevno + OBT (+56 stanica/mm3), srednja vrijednost porasta broja CD4+ stanica u odnosu na početni bila je viša nego u skupini bolesnika neuspješno liječenih kombinacijom placebo + OBT (+13,8 st/mm3), bez obzira na tropizam virusa.

Tablica 6: Ishodi djelotvornosti liječenja u 48. tjednu (zajednički podaci iz ispitivanja MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2)

Ishodi

Maravirok 300

Placebo + OBT

Razlika1

 

mg 2x dnevno +

 

(Interval

 

OBT

 

 

N=209

pouzdanosti2)

 

N=426

 

 

HIV-1 RNA

 

 

 

srednja promjena u odnosu na početne

-1,837

-0,785

-1,055

vrijednosti

(-1,327; -0,783)

 

 

(log kopija/ml)

 

 

 

Postotak bolesnika s HIV-1 RNA

56,1%

22,5%

Omjer izgleda:

4,76

< 400 kopija/ml

 

 

(3,24; 7,00)

 

 

 

Postotak bolesnika s HIV-1 RNA

45,5%

16,7%

Omjer izgleda:

4,49

< 50 kopija/ml

 

 

(2,96; 6,83)

 

 

 

Broj CD4+ stanica

 

 

63,13

srednja promjena u odnosu na početne

122,78

59,17

(44,28; 81,99)2

vrijednosti (stanica/µl)

 

 

 

1p-vrijednosti < 0,0001

2Za sve mjere ishoda djelotvornosti, intervali pouzdanosti bili su 95% osim za promjenu HIV-1 RNA u odnosu na početnu vrijednost, gdje je iznosila 97,5%.

U retrospektivnoj analizi ispitivanja MOTIVATE, u kojoj se koristio osjetljiviji test za probir na tropizam (Trofile ES), stopa odgovora (< 50 kopija/ml u 48. tjednu) bolesnika u kojih je na početku ispitivanja otkriven samo CCR5-tropni virus iznosila je 48,2% u bolesnika liječenih maravirokom i OBT-om (n=328) te 16,3% u onih liječenih kombinacijom placebo + OBT (n=178).

U svim analiziranim podskupinama bolesnika maravirok 300 mg dva puta na dan + OBT su pokazali bolje rezultate u odnosu na primjenu kombinacije placebo + OBT (vidjeti tablicu 7). Ishod liječenja

bolesnika s vrlo niskim brojem CD4+ na početku ispitivanja (tj. <50 stanica/µl) bio je lošiji. Ova podskupina bolesnika imala je više prognostički negativnih pokazatelja tj. jako izraženu rezistenciju i veliki početni rezervoar virusa. Usprkos tome, prikazana je značajna korist od liječenja maravirokom u odnosu na liječenje kombinacijom placebo + OBT (vidjeti tablicu 7.).

Tablica 7: Udio bolesnika u pojedinim podskupinama u kojih je u 48. tjednu postignuto <50 kopija/ml (zajednički podaci ispitivanja MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2)

 

HIV-1 RNA <50 kopija/ml

Podskupine

Maravirok 300 mg

Placebo + OBT

2 x dnevno

 

 

+ OBT

N=209

 

N=426

 

 

HIV-1 RNA na probiru

 

 

(kopija/ml):

58,4%

26,0%

<100 000

34,7%

9,5%

100 000

 

 

Početni broj CD4+ (stanice/µl):

16,5%

2,6%

<50

50-100

36,4%

12,0%

101-200

56,7%

21,8%

201-350

57,8%

21,0%

350

72,9%

38,5%

Broj aktivnih ARV (antiretro-

 

 

virusnih lijekova) u OBT1:

 

 

32,7%

2,0%

44,5%

7,4%

58,2%

31,7%

3

62%

38,6%

1Temeljem GSS.

 

 

Ispitivanja u prethodno liječenih bolesnika zaraženih virusima koji nisu CCR5-tropni

Ispitivanje A4001029 bilo je eksploratorno ispitivanje u bolesnika zaraženih dvostruko/miješanim ili CXCR4 tropnim HIV-1, dizajna sličnog ispitivanjima MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2. U ovom ispitivanju nije utvrđena ni superiornost niti ne-inferiornost u odnosu na liječenje kombinacijom placebo + OBT, iako nije bilo neželjenog ishoda vezanih uz brojnost virusa odnosno broj CD4+ stanica.

Ispitivanja u bolesnika koji nisu bili prethodno liječeni

Randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje (MERIT) ocjenjivalo je maravirok u usporedbi s efavirenzom, oboje u kombinaciji sa zidovudinom/lamivudinom (n=721, 1:1). Nakon 48 tjedana liječenja, maravirok nije postigao ne-inferiornost u odnosu na efavirenz za mjeru ishoda HIV-1 RNA <50 kopija/ml (65,3 prema 69,3%, donja granica pouzdanosti -11,9%). Više bolesnika koji su dobivali maravirok prekinulo je liječenje zbog izostanka djelotvornosti (43 prema 15), a među bolesnicima kod kojih nije bilo djelotvornosti više je onih koji su stekli otpornost prema NRTI (uglavnom lamivudin) iz skupine koja je dobivala maravirok. Manje je bolesnika koji su prekinuli uzimati maravirok zbog nuspojava (15 prema 49).

Ispitivanja u bolesnika koji su istodobno zaraženi virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C

U multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju, ispitivana je sigurnost za jetru kod primjene maraviroka u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima u ispitanika zaraženih s HIV-1 kod kojih je HIV RNK <50 kopija/ml, a koji su istodobno zaraženi virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C. Sedamdeset ispitanika (Child-Pugh stadij A, n=64; Child-Pugh stadij B, n=6) bilo je randomizirano u skupinu koja je primala maravirok i 67 ispitanika (Child-Pugh stadij A, n=59; Child-Pugh stadij B, n=8) u skupinu koja je primala placebo.

Primarni cilj bio je procjena incidencije odstupanja ALT-a stupnja 3 i 4 (>5x od gornje granice normale (GGN) ako je početni ALT ≤ GGN; ili >3,5x početna vrijednost ako je početni ALT > GGN) u 48. tjednu. Po jedan ispitanik u svakoj liječenoj skupini postigao je primarni cilj do 48. tjedna (u 8. tjednu u placebo skupini i u 36. tjednu u maravirok skupini).

Ispitivanja u prethodno liječenih pedijatrijskih bolesnika zaraženih CCR5-tropnim virusom

Ispitivanje A4001031 bilo je otvoreno, multicentrično ispitivanje provedeno u pedijatrijskih bolesnika

(u dobi od 2 do manje od 18 godina) zaraženih CCR5-tropnim virusom HIV-1, što je utvrđeno testom Trofile pojačane osjetljivosti. Ispitanicima je HIV-1 RNK pri probiru morao biti iznad 1000 kopija/ml.

Svi ispitanici (n = 103) primali su maravirok dva puta na dan i OBT. Doza maraviroka temeljila se na tjelesnoj površini, a prilagođavala se ovisno o tome je li ispitanik primao snažne inhibitore i/ili induktore CYP3A.

Među pedijatrijskim bolesnicima kod kojih je uspješno utvrđen tropizam, dvostruko miješani/CXCR4-tropni virus pronađen je u približno 40% uzoraka prikupljenih pri probiru (u približno 30% bolesnika u dobi od 2 do 6 godina te u približno 45% bolesnika u dobi od

12 do 18 godina), što naglašava važnost određivanja tropizma i u pedijatrijskoj populaciji.

U populaciji je 52% ispitanika bilo ženskog spola, a 69% crne rase, dok je srednja vrijednost dobi iznosila 10 godina (raspon: 2 – 17 godina). Srednja plazmatska vrijednost HIV-1 RNK na početku ispitivanja iznosila je 4,3 log10 kopija/ml (raspon: 2,4 – 6,2 log10 kopija/ml), srednja vrijednost broja CD4+ stanica iznosila je 551 stanicu/mm3 (raspon: 1 – 1654 stanica/mm3), dok je srednji postotak CD4+ stanica iznosio 21% (raspon: 0 – 42%).

Prema analizi u kojoj su se bolesnici za koje su nedostajali podaci, oni koji su prešli na drugo liječenje i oni koji su prekinuli liječenje uvrštavali u kategoriju neuspješnog liječenja, u 48. tjednu je plazmatsku razinu HIV-1 RNK manju od 48 kopija/ml ostvarilo 48% ispitanika liječenih maravirokom i OBT-om, dok je 65% ispitanika postiglo razinu HIV-1 RNK manju od 400 kopija/ml. Srednja vrijednost porasta broja (postotka) CD4+ stanica od početka ispitivanja do 48. tjedna iznosila je

247 stanica/mm3 (5%).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Apsorpcija maraviroka je varijabilna s nekoliko vršnih vrijednosti. Medijan vršne koncentracije maraviroka u plazmi postiže se za dva sata (raspon 0,5–4 sata) nakon jednokratne primjene komercijalne tablete od 300 mg zdravim dobrovoljcima. Farmakokinetika peroralno primijenjenog maraviroka nije proporcionalna primijenjenim dozama unutar raspona doziranja. Apsolutna bioraspoloživost doze od 100 mg iznosi 23%, a pretpostavlja se da iznosi 33% za dozu od 300 mg. Maravirok je supstrat P-glikoproteina, transportera pri izbacivanju tvari iz stanice.

Kod odraslih zdravih ispitanika uzimanje tablete od 300 mg istodobno s doručkom s visokim sadržajem masnoća dovodi do smanjenja Cmax i AUC za 33%, dok primjena 75 mg oralne otopine istodobno s doručkom s visokim sadržajem masnoća smanjuje AUC maraviroka za 73%. Ispitivanja s tabletama pokazala su smanjen utjecaj hrane pri većim dozama.

Nije bilo nikakvih ograničenja u prehrani tijekom ispitivanja u odraslih (u kojima su se primjenjivale tablete) ni tijekom ispitivanja u pedijatrijskih bolesnika (u kojima su se primjenjivale i tablete i oralna otopina). Rezultati nisu ukazali ni na kakav važan problem s djelotvornošću ili sigurnošću povezan s primjenom nakon obroka ili natašte. Zbog toga se u odraslih, adolescenata i djece u dobi od 2 ili više godina i tjelesne težine od najmanje 10 kg preporučene doze maravirok tableta i oralne otopine mogu uzimati bez jela ili uz jelo (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Maravirok je vezan (približno 76%) na humane proteine plazme i pritom pokazuje umjereni afinitet za albumine i kiseli alfa-1 glikoprotein. Volumen distribucije maraviroka je približno 194 L.

Biotransformacija

Ispitivanja u ljudi kao i in vitro ispitivanja na humanim mikrosomima jetre i pojedinim enzimskim sustavima pokazala su da se maravirok pretežno metabolizira putem sustava citokroma P450 u metabolite koji su u osnovi inaktivni prema HIV-1. In vitro ispitivanja su pokazala da je CYP3A4 ključni enzim u metaboliziranju maraviroka. In vitro studije su također pokazale da polimorfni enzimi CYP2C9, CYP2D6 i CYP2C19 nemaju značajniji doprinos u metaboliziranju maraviroka.

Maravirok predstavlja najveću komponentu lijeka u cirkulaciji (približno 42% radioaktivnosti) nakon primjene jednokratne oralne doze od 300 mg. Najznačajniji metabolit u cirkulaciji čovjeka je sekundarni amin (približno 22% radioaktivnosti) koji nastaje N-dealkilacijom. Ovaj polarni metabolit nema značajniju farmakološku aktivnost. Ostali metaboliti nastaju monooksidacijom i predstavljaju samo mali dio radioaktivnosti plazme.

Eliminacija

Ispitivanje masene bilance/eliminacije provedeno je primjenom jednokratne doze od 300 mg maraviroka obilježenog 14C-radioaktivnim izotopom. Približno 20% radioaktivnosti izmjereno je u urinu, a 76% u fecesu tijekom 168 sati. Nepromijenjen lijek činio je najveći udio kako u urinu (srednja vrijednost 8% doze) tako i u fecesu (srednja vrijednost 25% doze). Ostatak je izlučen u obliku metabolita. Nakon intravenske primjene (30 mg) vrijeme poluživota maraviroka iznosilo je 13,2 h,

22% doze izlučeno je u obliku nepromijenjenog lijeka u urinu, a vrijednosti ukupnog klirensa i bubrežnog klirensa iznosile su 44,0 l/h, odnosno 10,17 l/h.

Posebne populacije bolesnika:

Pedijatrijska populacija

Intenzivno ocjenjivanje farmakokinetike maraviroka provodilo se u 50 prethodno liječenih pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do 18 godina (tjelesne težine od 10,0 do 57,6 kg) zaraženih CCR5-tropnim virusom HIV-1 u razdoblju kliničkog ispitivanja A4001031 u kojem se utvrđivala doza. Onih dana kada se provodilo intenzivno ocjenjivanje farmakokinetike, doze su se primjenjivale s hranom te su se optimizirale radi postizanja prosječne koncentracije tijekom intervala doziranja (Cavg) veće od 100 ng/ml; inače se maravirok primjenjivao s hranom ili bez nje. Početna doza maraviroka određivala se umanjivanjem doze za odrasle, utvrđene na temelju tjelesne površine od 1,73 m2, prema odgovarajućim kategorijama tjelesne površine za djecu i adolescente (m2). Osim toga, doziranje se temeljilo i na tome jesu li ispitanici u sklopu OBT-a primali snažne inhibitore CYP3A (38/50), snažne induktore CYP3A (2/50) ili druge istodobno primijenjene lijekove koji nisu snažni inhibitori CYP3A ni snažni induktori CYP3A (10/50). Povremeno ocjenjivanje farmakokinetike provodilo se u svih ispitanika, uključujući dodatnih 47 ispitanika koji su primali snažne inhibitore CYP3A, a nisu sudjelovali u dijelu ispitivanja u kojem se utvrđivala doza. Utjecaj snažnih inhibitora i/ili induktora CYP3A na farmakokinetičke parametre maraviroka u pedijatrijskih bolesnika bio je sličan onome opaženom u odraslih.

Kategorije utemeljene na tjelesnoj površini (m2) pretvorene su u kategorije prema tjelesnoj težini (kg) kako bi se olakšalo doziranje i smanjile pogreške pri doziranju (vidjeti dio 4.2). Primjena doza određenih na temelju tjelesne težine (kg) u prethodno liječene djece i adolescenata zaraženih virusom

HIV-1 dovodi do razina izloženosti maraviroku sličnih onima opaženima u prethodno liječenih odraslih bolesnika koji su primali preporučene doze uz druge istodobno primijenjene lijekove. Nije utvrđena farmakokinetika maraviroka kod pedijatrijskih bolesnika mlađih od 2 godine (vidjeti dio 4.2).

Starije osobe

Populacijska analiza provedena u studijama faze 1/2a i faze 3 (16-65 godina starosti) nije pokazala postojanje utjecaja dobi (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje bubrega

Provedeno je ispitivanje kojim se uspoređivala farmakokinetika jednokratne doze od 300 mg maraviroka u ispitanika s teškim bubrežnim oštećenjem (CLcr< 30 ml/min, n=6) i terminalnim

stadijem bubrežne bolesti prema zdravim dobrovoljcima (n=6). Geometrijska srednja vrijednost AUCinf (CV%) za maravirok bila je kako slijedi: zdravi dobrovoljci (normalna bubrežna funkcija) 1348,4 ng·h/ml (61%); teško oštećenje bubrežne funkcije 4367,7 ng·h/ml (52%); ESRD (doziranje nakon dijalize) 2677,4 ng·h/ml (40%); te ESRD (doziranje prije dijalize) 2805,5 ng.h/ml (45%). Cmax (CV%) bila je 335,6 ng/ml (87%) u zdravih dobrovoljaca (normalna bubrežna funkcija); 801,2 ng/ml

(56%) za teško oštećenje bubrežne funkcije; 576,7 ng/ml (51%) za ESRD (doziranje nakon dijalize) te

478,5 ng/ml (38%) za ESRD (doziranje prije dijalize). Dijaliza je imala minimalni učinak na ekspoziciju u ispitanika s ESRD. Ekspozicije zabilježene u ispitanika s teškim bubrežnim oštećenjem i

ESRD kretale su se unutar raspona zabilježenog u ispitivanjima pri primjeni jednokratne doze maraviroka od 300 mg u zdravih dobrovoljaca s normalnom bubrežnom funkcijom. Stoga u bolesnika s oštećenjem bubrega koji dobivaju maravirok bez prisustva snažnog inhibitora CYP3A4 prilagodba doze nije potrebna (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.5).

Pored toga, ispitivanjem se uspoređivala farmakokinetika višekratnih doza maraviroka u kombinaciji sa sakvinavirom/ritonavirom (snažni inhibitori CYP3A4) 1000/100 mg dva puta na dan tijekom 7 dana u ispitanika s blagim bubrežnim oštećenjem (CLcr > 50 i ≤80 ml/min, n=6) i ispitanika s umjerenim bubrežnim oštećenjem (CLcr ≥ 30 i ≤50 ml/min, n=6) prema zdravim dobrovoljcima (n=6). Ispitanici su dobivali 150 mg maraviroka različitom učestalošću doziranja (zdravi dobrovoljci – svakih 12 sati; ispitanici s blagim bubrežnim oštećenjem – svaka 24 sata; ispitanici s umjerenim bubrežnim oštećenjem – svakih 48 sati). Prosječna koncentracija (Cavg) maraviroka tijekom 24 sata iznosila je 445,1 ng/ml (kod ispitanika s normalnom bubrežnom funkcijom), 338,3 ng/ml (kod blage bubrežne insuficijencije) te 223,7 ng/ml (kod umjerene bubrežne insuficijencije). Cavg maraviroka od 24 do 48 sati u bolesnika s umjerenim bubrežnim oštećenjem bila je niska (Cavg : 32,8 ng/ml). Stoga učestalost doziranja duža od 24 sata u ispitanika s oštećenjem bubrežne funkcije može rezultirati neadekvatnim ekspozicijama u razdoblju između 24-48 sati.

Potrebna je prilagodba doze kod bolesnika s oštećenjem bubrega koji dobivaju maravirok zajedno sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.5).

Oštećenje jetre

Maravirok se pretežno metabolizira i eliminira putem jetre. U jednom ispitivanju uspoređivana je farmakokinetika jednokratne doze maraviroka od 300 mg u bolesnika s blagim oštećenjem jetre

(Child-Pugh stadija A, n=8), umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadija B, n=8) i zdravih ispitanika (n=8). Geometrijske srednje vrijednosti Cmax i AUClast bile su 11%, odnosno 25% više kod ispitanika s blagim oštećenjem jetre te 32%, odnosno 46% više kod bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre u usporedbi s ispitanicima koji su imali normalnu funkciju jetre. Učinci umjerenog oštećenja jetre moguće su podcijenjeni zbog nedostatnih podataka u bolesnika sa smanjenim metaboličkim kapacitetom i povećanim bubrežnim klirensom kod tih bolesnika. Rezultate je stoga potrebno oprezno tumačiti. Farmakokinetika maraviroka nije ispitivana kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Rasa

Nisu primijećene značajne razlike među ispitanicima bijelcima, Azijcima i crncima. Kod pripadnika ostalih rasa farmakokinetika nije ispitivana.

Spol

Nisu primijećene značajnije razlike u farmakokinetici.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Osnovna farmakološka aktivnost (afinitet za CCR5 receptore) bila je prisutna u majmuna (100%-tna zauzetost receptora), a ograničeno prisutna u miševa, štakora, kunića i pasa. U miševa i ljudi, koji nemaju CCR5 receptore zbog genskog nedostatka, nisu primijećene značajnije neželjene posljedice.

In vitro i in vivo ispitivanja pokazala su da maravirok ima sposobnost produženja QTc intervala u dozama višim od terapijskih, bez podataka o nastanku aritmije.

Ispitivanja toksičnosti opetovanih doza kod štakora pokazale su da je jetra organ izložen najvećem riziku (povišenje transaminaza, hiperplazija žučnih vodova i nekroza).

Karcinogenost maraviroka ispitivana je na transgeničnim miševima tijekom 6 mjeseci i na štakorima kroz 24 mjeseca. Kod miševa nije primijećen statistički značajan porast incidencije pojavljivanja tumora tijekom sistemske ekspozicije 7 do 39 puta veće od ekspozicije kod ljudi (mjerenje AUC 0-24 sata slobodne frakcije) uz dozu od 300 mg dva puta dnevno. Kod štakora je sistemska ekspozicija dozi

21 puta većoj od ekspozicije očekivane kod ljudi dovela do nastanka adenoma štitnjače povezanih s adaptivnim promjenama u jetri. Smatra se da ovi nalazi imaju nizak značaj za primjenu kod ljudi. Dodatno je uočena pojava kolangiokarcinoma (2/60 mužjaka pri dozi od 900 mg/kg) i kolangioma

(1/60 ženki pri dozi od 500 mg/kg) u ispitivanju na štakorima kod kojih je sistemska ekspozicija bila najmanje 15 puta viša od očekivane ekspozicije slobodnom lijeku kod ljudi.

Brojni in vitro i in vivo testovi (uključujući reverznu mutaciju bakterija, kromosomske aberacije u limfocitima čovjeka i mikronukleus koštane srži štakora) nisu pokazali postojanje mutagenosti kao niti genotoksičnosti maraviroka.

Maravirok nije utjecao na sposobnost parenja, plodnost mužjaka i ženki štakora niti je imao učinka na spermu mužjaka tretiranih dozama do 1000 mg/kg. Ekspozicija ovim razinama doze odgovarala je 39 puta procijenjenoj AUC slobodne frakcije nakon kliničke primjene doze od 300 mg dva puta na dan.

Ispitivanja embriofetalnog razvoja provedena su u štakora i kunića primjenom doza koje su bile do 39, odnosno 34 puta više od procijenjenog AUC slobodne frakcije nakon kliničke primjene doze od

300 mg dva puta na dan. Kod kunića je 7 fetusa imalo vanjske anomalije pri dozama toksičnim za majku, a kod jednog fetusa i pri primjeni srednje doze od 75 mg/kg.

Pre- i postnatalne studije razvoja provedene su na štakorima s dozama do 27 puta većim od predviđenih za AUC slobodne frakcije kod ljudi za kliničku dozu od 300 mg dva puta na dan. Lagani porast motoričke aktivnosti je uočen u mladih i u odraslih štakora muškog spola, dok kod ženki ovaj učinak nije primijećen. Maternalna primjena maraviroka nije utjecala na druge razvojne parametre kod potomstva, uključujući plodnost i reproduktivnu sposobnost.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete

celuloza, mikrokristalična kalcijev hidrogenfosfat, bezvodni natrijev škroboglikolat magnezijev stearat

Film ovojnica

poli(vinilni alkohol) titanijev dioksid (E171) makrogol 3350

talk

sojin lecitin

Indigo carmine aluminium lake (E132)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

5 godina.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

CELSENTRI 25 mg filmom obložene tablete

Boce od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu, zatvorene zalijepljenom zaštitnom aluminijskom folijom/polietilenom, koje sadrže 120 filmom obloženih tableta.

CELSENTRI 75 mg filmom obložene tablete

Boce od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu, zatvorene zalijepljenom zaštitnom aluminijskom folijom/polietilenom, koje sadrže 120 filmom obloženih tableta.

CELSENTRI 150 mg filmom obložene tablete

Boce od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu, zatvorene zalijepljenom zaštitnom aluminijskom folijom/polietilenom, koje sadrže 180 filmom obloženih tableta.

Polivinilkloridni (PVC) blisteri prekriveni aluminijskom folijom u kutiji s 30, 60, 90 filmom obloženih tableta i višestruka pakiranja koja sadrže 180 (2 pakiranja od 90) filmom obloženih tableta.

CELSENTRI 300 mg filmom obložene tablete

Boce od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu, zatvorene zalijepljenom zaštitnom aluminijskom folijom/polietilenom, koje sadrže 180 filmom obloženih tableta.

Polivinilkloridni (PVC) blisteri prekriveni aluminijskom folijom u kutiji s 30, 60, 90 filmom obloženih tableta i višestruka pakiranja koja sadrže 180 (2 pakiranja od 90) filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

ViiV Healthcare UK Ltd

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

CELSENTRI 25 mg filmom obložene tablete

EU/1/07/418/011

CELSENTRI 75 mg filmom obložene tablete

EU/1/07/418/012

CELSENTRI 150 mg filmom obložene tablete

EU/1/07/418/001 (180 tableta)

EU/1/07/418/002 (30 tableta)

EU/1/07/418/003 (60 tableta)

EU/1/07/418/004 (90 tableta)

EU/1/07/418/005 (2 x 90 tableta – višestruko pakiranje)

CELSENTRI 300 mg filmom obložene tablete

EU/1/07/418/006 (180 tableta)

EU/1/07/418/007 (30 tableta)

EU/1/07/418/008 (60 tableta)

EU/1/07/418/009 (90 tableta)

EU/1/07/418/010 (2 x 90 tableta – višestruko pakiranje)

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 18. rujna 2007.

Datum posljednje obnove odobrenja: 20. srpnja 2012.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

CELSENTRI 20 mg/ml oralna otopina

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan ml oralne otopine sadrži 20 mg maraviroka.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Oralna otopina.

Bistra i bezbojna oralna otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

CELSENTRI je u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima indiciran u liječenju prethodno liječenih odraslih osoba, adolescenata i djece u dobi od 2 ili više godina i tjelesne težine od najmanje 10 kg kod kojih je kao uzročnik bolesti utvrđen samo CCR5-tropni HIV-1 (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje treba započeti liječnik s iskustvom u liječenju HIV infekcije.

Doziranje

Prije početka uzimanja lijeka CELSENTRI potrebno je potvrditi da je prisutan samo CCR5-tropni HIV-1 (tj. da nisu prisutni CXCR4 ili dvostruko/miješani tropni virusi), korištenjem primjereno validirane i osjetljive metode detekcije na svježe uzetom uzorku krvi. U kliničkim ispitivanjima za

CELSENTRI korištena je Monogram Trofile metoda (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1). Tropizam virusa nije moguće sa sigurnošću odrediti temeljem podataka o prethodnom liječenju niti analizom ranije pohranjenih uzoraka krvi.

Za sada još nema podataka koji se odnose na ponovnu primjenu lijeka CELSENTRI kod bolesnika koji trenutno imaju detektabilan samo CCR5-tropni HIV-1, a koji u anamnezi imaju podatak o neuspjehu liječenja lijekom CELSENTRI (ili drugim CCR5 antagonistima) infekcije s CXCR4 ili dvojno/miješano tropnim virusom. Nema podataka o prebacivanju virološki suprimiranih bolesnika liječenih lijekom neke druge antiretrovirusne skupine na CELSENTRI. Potrebno je razmotriti druge mogućnosti liječenja.

Odrasli

Preporučena doza lijeka CELSENTRI je 150 mg (u kombinaciji sa snažnim inhibitorom CYP3A, uz snažan induktor CYP3A ili bez njega), 300 mg (bez snažnih inhibitora ili induktora CYP3A) ili 600 mg dva puta na dan (u kombinaciji sa snažnim induktorom CYP3A, ali bez snažnog inhibitora CYP3A), ovisno o interakcijama s istodobno primijenjenim antiretrovirusnim i ostalim lijekovima (vidjeti dio 4.5).

Djeca u dobi od 2 ili više godina i tjelesne težine od najmanje 10 kg

Preporučena doza lijeka CELSENTRI treba se temeljiti na tjelesnoj težini (kg) i ne smije biti veća od preporučene doze za odrasle. Ako nije sigurno da dijete može progutati CELSENTRI tablete, treba propisati CELSENTRI oralnu otopinu (20 mg/ml).

Preporučena doza lijeka CELSENTRI razlikuje se ovisno o interakcijama s istodobno primijenjenim antiretrovirusnim i drugim lijekovima. Vidjeti dio 4.5 za odgovarajuće doze za odrasle.

Zbog interakcija između lijekova, mnogi lijekovi značajno utječu na izloženost maraviroku. Prije nego

što odredite dozu lijeka CELSENTRI na temelju tjelesne težine, pogledajte tablicu 2 u dijelu 4.5 i pažljivo odredite odgovarajuću dozu za odrasle. Odgovarajuća pedijatrijska doza može se zatim utvrditi iz tablice 1 u nastavku. Ako i dalje niste sigurni, obratite se ljekarniku za savjet.

Tablica 1 Preporučen režim doziranja za djecu u dobi od 2 ili više godina i tjelesne težine od najmanje 10 kg

Doza za

Istodobno

Doza lijeka CELSENTRI za djecu na temelju tjelesne težine

 

 

 

 

primijenjeni

od 10 do

od 20 do

od 30 do

najmanje

odrasle*

lijekovi

manje od

manje od

manje od

 

40 kg

 

 

20 kg

30 kg

40 kg

 

 

 

 

CELSENTRI u

 

 

 

 

 

kombinaciji s

 

 

 

 

150 mg

lijekovima koji su

50 mg

75 mg

100 mg

150 mg

dva puta

snažni inhibitori

dva puta na

dva puta na

dva puta na

dva puta na

na dan

CYP3A (uz

dan

dan

dan

dan

 

induktor CYP3A

 

 

 

 

 

ili bez njega)

 

 

 

 

 

CELSENTRI u

 

 

 

 

 

kombinaciji s

 

 

300 mg

300 mg

300 mg

lijekovima koji

Nema dovoljno podataka koji

dva puta

nisu snažni

dva puta na

dva puta na

bi poduprli ove doze

na dan

inhibitori CYP3A

dan

dan

 

 

 

ni snažni induktori

 

 

 

 

 

CYP3A

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CELSENTRI u

 

 

 

 

 

kombinaciji s

Nema dovoljno podataka koji bi poduprli ove doze, pa se

600 mg

lijekovima koji su

primjena lijeka CELSENTRI ne preporučuje u djece koja

dva puta

induktori CYP3A

istodobno uzimaju lijekove koji bi u odraslih zahtijevali

na dan

(bez snažnog

primjenu doze od 600 mg dva puta na dan.

 

 

inhibitora

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A)

 

 

 

 

*Na temelju interakcija između lijekova (vidjeti dio 4.5)

Posebne populacije

Starije osobe

Iskustva s primjenom lijeka u bolesnika starijih od 65 godina su ograničena (vidjeti dio 5.2), stoga se

CELSENTRI treba oprezno primjenjivati u ovoj populaciji bolesnika.

Oštećenje bubrega

U odraslih bolesnika s klirensom kreatinina < 80 ml/min koji istodobno primaju snažne inhibitore CYP3A4, interval doziranja maraviroka treba prilagoditi na 150 mg jedanput na dan (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Primjeri lijekova/režima koji djeluju kao snažni inhibitori CYP3A4:

inhibitori proteaza pojačani ritonavirom (osim tipranavira/ritonavira)

kobicistat

itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin i telitromicin

telaprevir i boceprevir

CELSENTRI treba primjenjivati uz oprez u odraslih bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) koji uzimaju snažne inhibitore CYP3A4 (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Nema dostupnih podataka na temelju kojih bi se preporučila specifična doza za pedijatrijske bolesnike s oštećenjem bubrega. Stoga CELSENTRI treba primjenjivati uz oprez u toj populaciji.

Oštećenje jetre

Podaci o primjeni lijeka u odraslih bolesnika s oštećenom jetrom su ograničeni i nema dostupnih podataka na temelju kojih bi se preporučila specifična doza za pedijatrijske bolesnike. Stoga CELSENTRI treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijski bolesnici (djeca mlađa od 2 godine ili tjelesne težine manje od 10 kg)

Sigurnost i djelotvornost lijeka CELSENTRI u djece mlađe od 2 godina ili tjelesne težine manje od 10 kg nisu ustanovljene (vidjeti dio 5.2). Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Peroralna primjena.

CELSENTRI se može uzimati s hranom ili bez nje.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

Iako je dokazano da učinkovita virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prijenosa bolesti spolnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba poduzeti mjere opreza za sprječavanje prijenosa bolesti u skladu s nacionalnim smjernicama.

Jetrena bolest

Sigurnost i djelotvornost maraviroka nije posebno ispitivana kod bolesnika sa značajnijim postojećim poremećajima jetre.

Prijavljeni su slučajevi hepatotoksičnosti i zatajenja jetre, uzrokovani alergijskom reakcijom na maravirok . Osim toga, uočen je povećan broj jetrenih nuspojava povezan s uzimanjem maraviroka tijekom ispitivanja na već liječenim bolesnicima s HIV infekcijom, iako treba napomenuti da nije bilo ukupnog povećanja oštećenja jetrenih funkcija stupnja 3/4 ACTG klasifikacije (vidjeti dio 4.8). Hepatobilijarni poremećaji zabilježeni u prethodno neliječenih bolesnika bili su rijetki i podjednako raspoređeni u svim liječenim skupinama (vidjeti dio 4.8). Kod bolesnika s od ranije postojećim oštećenjem funkcije jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis, primijećena je povećana učestalost

poremećaja jetrene funkcije tijekom primjene kombinirane antiretrovirusne terapije i stoga ih je potrebno nadzirati sukladno standardnoj medicinskoj praksi.

Kod svakog bolesnika kod kojeg se pojave znakovi ili simptomi akutnog hepatitisa, posebice ako se sumnja na reakciju preosjetljivosti na lijek, odnosno u slučaju povišenja jetrenih transaminaza u kombinaciji s kožnim osipom ili drugim sistemskim znakovima potencijalne preosjetljivosti (npr. osipa praćenog svrbežom, eozinofilije ili povišenog IgE), treba svakako razmotriti prekid primjene maraviroka.

Ograničeni su podaci u bolesnika s istodobnom infekcijom virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C (vidjeti dio 5.1). Treba biti posebno oprezan u liječenju tih bolesnika. U slučaju istodobne primjene antivirusnih lijekova za hepatitis B i/ili C, molimo obratite pozornost na relevantne informacije o svojstvima tih lijekova.

Iskustva su ograničena kod bolesnika sa smanjenom funkcijom jetre zbog čega se maravirok treba oprezno primjenjivati u toj populaciji bolesnika (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Teške kožne reakcije i reakcije preosjetljivosti

U bolesnika koji su uzimali maravirok prijavljene su reakcije preosjetljivosti, uključujući teške i potencijalno po život opasne događaje, najčešće pri istodobnoj primjeni s drugim lijekovima povezanima s tim reakcijama. Navedene reakcije uključivale su osip, vrućicu te ponekad disfunkciju organa i zatajenje jetre. Ako se pojave znakovi ili simptomi teških kožnih reakcija ili reakcija preosjetljivosti, odmah prekinite primjenu maraviroka i drugih suspektnih lijekova. Potrebno je nadzirati klinički status i relevantne biokemijske parametre te uvesti odgovarajuće simptomatsko liječenje.

Sigurnost za kardiovaskularni sustav

Podaci o primjeni maraviroka kod bolesnika s teškim bolestima kardiovaskularnog sustava su ograničeni, zbog toga je potreban poseban oprez kad se maravirok primjenjuje u liječenju ovih bolesnika. U pivotalnim studijama prethodno liječenih bolesnika događaji koronarne bolesti srca bili su češći u bolesnika liječenih maravirokom nego u bolesnika na placebu (11 slučajeva tijekom 609 PY naspram 0 slučajeva tijekom 111 PY ili tijekom razdoblja praćenja). U prethodno neliječenih bolesnika takvi su se događaji javljali s usporedivo niskom stopom kako u skupini liječenoj maravirokom, tako i u kontrolnoj skupini (efavirenz).

Posturalna hipotenzija

Kad je maravirok primjenjivan u dozama višim od preporučenih, tijekom studija na zdravim ispitanicima, učestalost simptomatske posturalne hipotenzije bila je veća nego pri primjeni placeba.

Potreban je oprez kada se maravirok primjenjuje u bolesnika koji istodobno primaju lijekove za koje se zna da snizuju krvni tlak. Maravirok treba primjenjivati uz oprez i u bolesnika s teškom bubrežnom insuficijencijom te u bolesnika koji imaju faktore rizika za posturalnu hipotenziju ili posturalnu hipotenziju u anamnezi. U bolesnika s popratnim kardiovaskularnim bolestima može postojati povećan rizik od kardiovaskularnih nuspojava izazvanih posturalnom hipotenzijom.

Oštećenje bubrega

U bolesnika s teškom bubrežnom insuficijencijom može doći do povećanog rizika posturalne hipotenzije ako se liječe snažnim inhibitorima izoenzima CYP3A ili inhibitorima proteaze (IP) pojačanog djelovanja i maravirokom. Taj je rizik rezultat potencijalnog porasta maksimalnih koncentracija maraviroka u slučaju istodobne primjene maraviroka i snažnih inhibitora CYP3A ili inhibitora proteaze (IP) pojačanog djelovanja.

Sindrom ponovnog uspostavljanja imunosti

Kod HIV zaraženih bolesnika sa znakovima teške imunodeficijencije može, nakon započinjanja kombinirane antiretrovirusne terapije (CART), doći do pojave jake upalne reakcije na asimptomatske ili oportunističke patogene uzročnike uz ozbiljnu kliničku sliku odnosno pogoršanje znakova bolesti. Takve se reakcije obično viđaju tijekom prvih tjedana ili mjeseci po početku primjene CART.

Najvažniji primjeri su citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili žarišne infekcije mikobakterijom te pneumonija uzrokovana s Pneumocystis jiroveci (ranije poznata pod nazivom Pneumocystis carinii).

Svaki simptom upale treba dobro procijeniti i u slučaju potrebe započeti liječenje. U uvjetima imunološke reaktivacije prijavljeni su i autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti); međutim, prijavljeno vrijeme do nastupa bolesti je varijabilnije pa se ti događaji mogu javiti i mjesecima nakon započinjanja liječenja.

Tropizam

Maravirok je potrebno uzimati kao dio kombiniranog antiretrovirusnog režima liječenja. Maravirok je optimalno kombinirati s drugim antiretrovirusnim lijekovima na koje je virus bolesnika osjetljiv (vidjeti dio 5.1).

Maravirok treba primjenjivati samo onda kada je utvrđen jedino CCR5-tropni HIV-1 (tj. kada nisu detektabilni CXCR4 ili dvostruko/miješani tropni virus), korištenjem primjereno validirane i osjetljive metode detekcije (vidjeti dijelove 4.1, 4.2 i 5.1). U kliničkim ispitivanjima maraviroka korištena je Monogram Trofile metoda. Tropizam virusa nije moguće sa sigurnošću odrediti prema podacima o liječenju kao niti analizom ranije pohranjenih uzoraka krvi.

Promjene tropizma virusa događaju se tijekom vremena kod bolesnika zaraženih s HIV-1. Zbog toga liječenje treba započeti u kratkom vremenu nakon utvrđivanja tropizma virusa.

Prethodna rezistencija na ostale skupine antiretrovirusnih lijekova pokazala se sličnom kod prethodno neutvrđenog CXCR4 tropnog virusa iz manje virusne populacije, kao i kod CCR5 tropnog virusa.

Maravirok se ne preporučuje bolesnicima koji nisu prethodno liječeni, temeljem rezultata kliničke studije provedene na toj populaciji (vidjeti dio 5.1).

Prilagođavanje doze

Liječnici trebaju voditi računa o odgovarajućem prilagođavanju doze kad se maravirok primjenjuje istodobno sa snažnim inhibitorima i/ili induktorima CYP3A4 jer može doći do promjene koncentracije i terapijskog učinka maraviroka (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5). Molimo također obratiti pozornost na odgovarajuće Sažetke opisa svojstava lijeka drugih antiretrovirusnih lijekova koji se primjenjuju u kombinaciji.

Osteonekroza

Iako se pretpostavlja da nastaje zbog više uzroka (primjena kortikosteroida, konzumacija alkohola, teška imunosupresija, povišeni indeks tjelesne mase), osteonekroza je najčešće uočena kod bolesnika s uznapredovalom bolešću uzrokovanom HIV-om i/ili onih kod kojih je kroz dulje razdoblje primjenjivana kombinirana antiretrovirusna terapija (CART). Bolesnike treba savjetovati da se obrate liječniku ako primijete pojavu stalnih tupih i povremeno jačih bolova u zglobovima, ukočenost zglobova ili otežanu pokretljivost zglobova.

Potencijalni učinak na imunitet

Antagonisti CCR5 mogu utjecati na slabljenje imunološkog odgovora na neke infekcije. O tome treba voditi računa kod liječenja infekcija poput aktivne tuberkuloze ili invazivnih gljivičnih infekcija. Incidencija infekcija koje ukazuju na AIDS, utvrđena tijekom pivotalnih studija bila je slična i u skupinama bolesnika koji su uzimali maravirok i u skupinama u kojima je primjenjivan placebo.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Maravirok je supstrat citokroma P450 CYP3A4. Istodobna primjena maraviroka s lijekovima koji induciraju CYP3A4 može sniziti koncentraciju maraviroka i umanjiti njegov terapijski učinak. Istodobna primjena maraviroka s lijekovima koji inhibiraju CYP3A4 može dovesti do povišenja koncentracije maraviroka u plazmi. Preporučuje se prilagoditi dozu maraviroka kod istodobne primjene sa snažnim inhibitorima i/ili induktorima CYP3A4. Dodatne pojedinosti o istodobno primijenjenim lijekovima navedene su u tablici 2.

Ispitivanja na jetrenim mikrosomalnim enzimima čovjeka i rekombinantnim enzimskim sustavima pokazala su da maravirok u klinički relevantnim koncentracijama ne inhibira glavne enzime P450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4). Maravirok nije pokazao klinički značajan učinak na farmakokinetiku midazolama, oralnih kontraceptiva etinilestradiola i levonorgestrela, ili na omjer 6β-hidroksikortizol / kortizol u mokraći, što govori u prilog nepostojanja inhibicije odnosno indukcije CYP3A4 in vivo. Pri višim koncentracijama maraviroka ne može se isključiti potencijalna inhibicija CYP2D6. In vitro i klinički podaci ukazuju na nizak potencijal utjecaja maraviroka na farmakokinetiku drugih istodobno primijenjenih lijekova.

Renalni klirens maraviroka iznosi približno 23% od ukupnog klirensa maraviroka u slučaju kad nema istodobne primjene CYP3A4 inhibitora. Obzirom da su u eliminaciju uključeni i pasivni i aktivni procesi, pri eliminaciji postoji mogućnost kompeticije s drugim djelatnim tvarima koje se eliminiraju putem bubrega. Ipak, istodobna primjena maraviroka s tenofovirom (izlučuje se bubrezima) i kotrimoksazolom (sadrži trimetoprim, inhibitor transporta kationa u bubrezima), nije dovela do promjene farmakokinetike maraviroka. K tome, niti istodobna primjena maraviroka s lamivudinom/zidovudinom nije pokazala utjecaj maraviroka na farmakokinetiku lamivudina (primarno se uklanja putem bubrega) ni zidovudina (ne metabolizira se preko P450 i uklanja se bubrezima). Maravirok inhibira P-glikoprotein in vitro (IC50 iznosi 183 µM). Međutim, maravirok ne utječe značajno na farmakokinetiku digoksina in vivo. Ne može se isključiti mogućnost da maravirok može povećati izloženost dabigatran eteksilatu, supstratu za P-glikoprotein.

Tablica 2: Interakcije i preporuke za doziranje u odrasliha kod primjene s drugim lijekovima

Lijekovi prema

Učinci na koncentraciju djelatne

Preporuke pri istodobnoj

terapijskim područjima

primjeni s drugim lijekovima u

tvari

(doza lijeka

odraslih

Promjena geometrijske sredine, ako

CELSENTRI

 

nije drugačije navedeno

 

primijenjena u studiji)

 

 

 

ANTIMIKROBNI LIJEKOVI

 

Antiretrovirusni lijekovi

 

 

Farmakokinetički pojačivači

 

Kobicistat

Interakcija nije ispitivana.

Kada se primjenjuje istodobno s

 

 

režimom koji sadrži kobicistat,

 

Kobicistat je snažan inhibitor

dozu lijeka CELSENTRI treba

 

CYP3A4.

smanjiti na 150 mg dvaput na dan.

Nukleozidni/nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze (NRTI)

 

Lamivudin 150 mg 2x

Lamivudin AUC12: ↔ 1,13

Nisu primijećene/očekivane

dnevno

Lamivudin Cmax: ↔ 1,16

značajne interakcije.

(maravirok 300 mg 2x

Koncentracije maraviroka nisu

CELSENTRI 300 mg 2x dnevno i

dnevno)

određivane, učinak nije očekivan.

NRTI mogu se primjenjivati

Tenofovir 300 mg 1x

Maravirok AUC12: ↔ 1,03 Maravirok

istodobno bez prilagođavanja doze.

dnevno

Cmax: ↔ 1,03

 

(maravirok 300 mg 2x

Koncentracije tenofovira nisu

 

dnevno)

određivane, učinak nije očekivan.

 

Zidovudin 300 mg 2x

Zidovudin AUC12: ↔ 0,98

 

dnevno

Zidovudin Cmax: ↔ 0,92

 

 

 

(maravirok 300 mg 2x

Koncentracije maraviroka nisu

 

dnevno)

određivane, učinak nije očekivan.

 

Inhibitori integraze

 

 

Elvitegravir/ritonavir

Maravirok AUC12: ↑ 2,86 (2,33-3,51)

Elvitegravir je u monoterapiji

150/100 mg 1x dnevno

Maravirok Cmax: ↑ 2,15 (1,71-2,69)

indiciran samo u kombinaciji s

(maravirok 150 mg 2x

Maravirok C12: ↑ 4,23 (3,47-5,16)

određenim inhibitorima proteaze

dnevno)

Elvitegravir AUC24: ↔ 1,07

pojačanima ritonavirom.

 

Ne očekuje se da će elvitergavir

 

(0,96-1,18)

 

Elvitegravir Cmax: ↔ 1,01 (0,89-1,15)

sam po sebi utjecati na izloženost

 

Elvitegravir C24: ↔ 1,09 (0,95-1,26)

maraviroku u klinički značajnoj

 

 

mjeri, pa se primijećeni učinak

 

 

pripisuje ritonaviru.

 

 

Stoga dozu lijeka CELSENTRI

 

 

treba prilagoditi sukladno

 

 

preporukama za istodobnu primjenu

 

 

s odgovarajućom kombinacijom

 

 

inhibitora proteaze/ritonavira

 

 

(vidjeti 'inhibitori HIV proteaze').

Raltegravir 400 mg 2x

Maravirok AUC12: ↓ 0,86

Nisu primijećene klinički značajne

dnevno

Maravirok Cmax: ↓ 0,79

interakcije.

(maravirok 300 mg 2x

 

CELSENTRI 300 mg dva puta na

dnevno)

Raltegravir AUC12: ↓ 0,63

dan i raltegravir mogu se

 

Raltegravir Cmax: ↓ 0,67

primjenjivati istodobno

 

Raltegravir C12: ↓ 0,72

bez prilagođavanja doze.

Nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI)

 

Efavirenz 600 mg 1x

Maravirok AUC12: ↓ 0,55

Dozu lijeka CELSENTRI treba

dnevno

Maravirok Cmax: ↓ 0,49

povisiti na 600 mg 2x dnevno kada

(maravirok 100 mg 2x

Koncentracije efavirenza nisu

se primjenjuje istodobno s

dnevno)

određivane, učinak nije očekivan.

efavirenzom, a bez IP ili drugih

 

 

snažnih inhibitora CYP3A4. Za

 

 

kombinaciju s efavirenzom + IP,

 

 

vidjeti niže u tablici.

Etravirin 200 mg 2x

Maravirok AUC12: ↓ 0,47

Etravirin je odobren samo za

dnevno

Maravirok Cmax: ↓ 0,40

primjenu s pojačanim inhibitorima

(maravirok 300 mg 2x

 

proteaze. Za kombinaciju s

dnevno)

Etravirin AUC12: ↔ 1,06

etravirinom + IP vidjeti dolje.

 

Etravirin Cmax: ↔ 1,05

 

 

Etravirin C12: ↔ 1,08

 

Nevirapin 200 mg 2x

Maravirok AUC12: ↔ u usporedbi s

Usporedba s podacima iz ranije

dnevno

ranije provedenim liječenjem

provedenih liječenja upućuje da

(maravirok 300 mg

Maravirok Cmax: ↑ u usporedbi s ranije

CELSENTRI 300 mg 2x dnevno i

pojedinačna doza)

provedenim liječenjem

nevirapin mogu biti istodobno

 

Koncentracije nevirapina nisu

primijenjeni bez prilagođavanja

 

određivane, učinak nije očekivan.

doze.

Inhibitori HCV proteaze

 

 

Boceprevir

Maravirok AUC12 ↑ 3,02 (2,53; 3,59)

Maravirok u dozi od 150 mg 2x

800 mg 3x dnevno

Maravirok Cmax: ↑ 3,33 (2,54; 4,36)

dnevno kada se primjenjuje

(maravirok 150 mg 2x

Maravirok C12: ↑ 2,78 (2,40-3,23)

istodobno s boceprevirom.

dnevno)

Nije vjerojatno da će istodobna

 

 

primjena maraviroka utjecati na

 

 

koncentracije boceprevira (na temelju

 

 

podataka iz prethodnih ispitivanja i

 

 

puta eliminacije boceprevira)

 

Telaprevir

Maravirok AUC12 ↑ 9,49 (7,94; 11,34)

Maravirok u dozi od 150 mg 2x

750 mg 3x dnevno

Maravirok Cmax: ↑ 7,81 (5,92; 10,32)

dnevno kada se primjenjuje

(maravirok 150 mg 2x

Maravirok C12: ↑ 10,17 (8,73-11,85)

istodobno s telaprevirom.

dnevno)

Nije vjerojatno da će istodobna

 

 

primjena maraviroka utjecati na

 

 

koncentracije telaprevira (na temelju

 

 

podataka iz prethodnih ispitivanja i

 

 

puta eliminacije telaprevira)

 

Inhibitori HIV proteaze (IP)

 

Atazanavir 400 mg 1x

Maravirok AUC12: ↑ 3,57

Dozu lijeka CELSENTRI treba

dnevno

Maravirok Cmax: ↑ 2,09

smanjiti na 150 mg 2x dnevno kad

(maravirok 300 mg 2x

Koncentracije atazanavira nisu

se primjenjuje istodobno s IP; osim

dnevno)

određivane, učinak nije očekivan.

u kombinaciji s

 

 

tipranavirom/ritonavirom gdje doza

Atazanavir/ritonavir

Maravirok AUC12: ↑ 4,88

300 mg/100 mg 1x

Maravirok Cmax: ↑ 2,67

treba biti 300 mg 2x dnevno.

dnevno

Koncentracije atazanavira/ritonavira

 

(maravirok 300 mg 2x

nisu određivane, učinak nije očekivan.

 

dnevno)

 

 

Lopinavir/ritonavir

Maravirok AUC12: ↑ 3,95

 

400 mg/100 mg 2x

Maravirok Cmax: ↑ 1,97

 

dnevno

Koncentracije lopinavira/ritonavira

 

(maravirok 300 mg 2x

nisu određivane, učinak nije očekivan.

 

dnevno)

 

 

Sakvinavir/ritonavir

Maravirok AUC12: ↑ 9,77

 

1000 mg/100 mg 2x dnevno

Maravirok Cmax: ↑ 4,78

 

(maravirok 100 mg 2x

Koncentracije sakvinavira/ritonavira

 

dnevno)

nisu određivane, učinak nije očekivan.

 

Darunavir/ritonavir

Maravirok AUC12: ↑ 4,05

 

600 mg/100 mg 2x

Maravirok Cmax: ↑ 2,29

 

dnevno

Koncentracije darunavira/ritonavira

 

(maravirok 150 mg 2x

bile su u skladu s podacima iz

 

dnevno)

prethodnih ispitivanja.

 

Nelfinavir

Podaci o primjeni s nelfinavirom su

 

 

ograničeni. Nelfinavir je snažan

 

 

inhibitor CYP3A4 i moglo bi se

 

 

očekivati povišenje koncentracija

 

 

maraviroka.

 

Indinavir

Podaci o istodobnoj primjeni s

 

 

indinavirom su ograničeni.

 

 

Indinavir je snažan CYP3A4 inhibitor.

 

 

Populacijska PK analiza u ispitivanju

 

 

faze 3 ukazuje da smanjivanje doze

 

 

maraviroka pri istodobnoj primjeni s

 

 

indinavirom, osigurava primjerenu

 

 

koncentraciju maraviroka.

 

Tipranavir/ritonavir

Maravirok AUC12: ↔ 1,02

 

500 mg/200 mg 2x

Maravirok Cmax: ↔ 0,86

 

dnevno

Koncentracije tipranavira/ritonavira

 

(maravirok 150 mg 2x

bile su u skladu s podacima od ranije.

 

dnevno)

 

 

Fosamprenavir/ritonavir

Maravirok AUC12: ↑ 2,49

Ne preporučuje se istodobna

700 mg/100 mg

Maravirok Cmax: ↑ 1,52

primjena. Uočena značajna

2x dnevno

Maravirok C12: ↑ 4,74

smanjenja Cmin amprenavira kod

(maravirok 300 mg 2x

 

bolesnika mogu dovesti do

dnevno)

Amprenavir AUC12: ↓ 0,65

neuspješnog virološkog djelovanja.

 

Amprenavir Cmax: ↓ 0,66

 

 

Amprenavir C12: ↓ 0,64

 

Ritonavir AUC12: ↓ 0,66

Ritonavir Cmax: ↓ 0,61

Ritonavir C12: ↔ 0,86

NNRTI + IP

Efavirenz 600 mg 1x

Maravirok AUC12: ↑ 2,53

Dozu lijeka CELSENTRI treba

dnevno +

Maravirok Cmax: ↑ 1,25

smanjiti na 150 mg 2x dnevno, pri

lopinavir/ritonavir 400

Koncentracije efavirenza,

istodobnoj primjeni s efavirenzom

mg/100 mg 2x dnevno

lopinavira/ritonavira nisu određivane,

u prisustvu IP (osim

(maravirok 300 mg 2x

učinak nije očekivan.

tipranavira/ritonavira gdje doza

dnevno)

 

treba biti 600 mg dva puta dnevno).

Efavirenz 600 mg 1x

Maravirok AUC12: ↑ 5,00

Ne preporučuje se istodobna

dnevno +

Maravirok Cmax: ↑ 2,26

sakvinavir/ritonavir

Koncentracije efavirenza,

primjena lijeka CELSENTRI i

1000 mg/ 100 mg 2x

sakvinavira/ritonavira nisu određivane,

fosamprenavira/ritonavira.

dnevno (maravirok 100

učinak nije očekivan.

 

mg 2x dnevno)

 

 

Efavirenz i

Nije istraživano. Temeljem stupnja

 

atazanavir/ritonavir ili

inhibicije atazanavira/ritonavira ili

 

darunavir/ritonavir

darunavira/ritonavira u odsutnosti

 

 

efavirenza, očekuje se povišenje

 

 

koncentracije.

 

Etravirin i

Maravirok AUC12: ↑ 3,10

Doza lijeka CELSENTRI se mora

darunavir/ritonavir

Maravirok Cmax: ↑ 1,77

smanjiti na 150 mg dva puta

(maravirok 150 mg 2x

 

na dan kad se primjenjuje istodobno

dnevno)

Etravirin AUC12 ↔ 1,00

s etravirinom, u prisutnosti IP.

 

Etravirin Cmax ↔1,08

Ne preporučuje se istodobna

 

Etravirin C12 ↓ 0,81

 

 

primjena lijeka CELSENTRI i

 

Darunavir AUC12 ↓ 0,86

fosamprenavira/ritonavira.

 

 

 

Darunavir Cmax ↔ 0,96

 

 

Darunavir C12 ↓ 0,77

 

 

Ritonavir AUC12 ↔ 0,93

 

 

Ritonavir Cmax ↔1,02

 

 

Ritonavir C12 ↓ 0,74

 

Etravirin i

Nije ispitivano. Temeljem stupnja

 

lopinavir/ritonavir,

inhibicije od strane

 

sakvinavir/ritonavir ili

lopinavira/ritonavira,

 

atazanavir/ritonavir

sakvinavira/ritonavira ili

 

 

atazanavira/ritonavira u odsutnosti

 

 

etravirina, očekuje se povišenje

 

 

koncentracije.

 

ANTIBIOTICI

 

 

Sulfametoksazol/trimetop

Maravirok AUC12: ↔ 1,11

CELSENTRI 300 mg 2x dnevno i

rim 800 mg/160 mg 2x

Maravirok Cmax: ↔ 1,19

sulfametoksazol/trimetoprim mogu

dnevno

Koncentracije

se istodobno primijeniti bez

(maravirok 300 mg 2x

sulfametoksazol/trimetoprima nisu

prilagođavanja doze.

dnevno)

određivane, učinak nije očekivan.

 

Rifampicin 600 mg 1x

Maravirok AUC: ↓ 0,37

Dozu lijeka CELSENTRI treba

dnevno

Maravirok Cmax: ↓ 0,34

povećati na 600 mg 2x dnevno kad

(maravirok 100 mg 2x

Koncentracije rifampicina nisu

se primjenjuje istodobno s

dnevno)

određivane, učinak nije očekivan.

rifampicinom bez prisustva snažnih

 

 

CYP3A4 inhibitora. Ova prilagodba

 

 

doze nije istraživana kod bolesnika s

 

 

HIV-om. Vidjeti također dio 4.4.

Rifampicin + efavirenz

Kombinacija s dva induktora nije

Istodobna primjena CELSENTRI i

 

ispitivana. Postoji rizik subterapijskih

rifampicina + efavirenz se ne

 

koncentracija s posljedičnim gubitkom

preporučuje.

 

osjetljivosti virusa i razvojem

 

 

rezistencije.

 

Rifabutin + IP

Nije ispitivano. Rifabutin se smatra

Dozu lijeka CELSENTRI treba

 

slabijim induktorom od rifampicina.

smanjiti na 150 mg 2x dnevno pri

 

Pri kombiniranju rifabutina s

istodobnoj primjeni rifabutina u

 

inhibitorima proteaza koji su snažni

prisustvu IP (osim

 

inhibitori CYP3A4 očekuje se čisti

tipranavira/ritonavira kada doza

 

inhibitorni učinak na maravirok.

treba biti 300 mg 2x dnevno).

 

 

Vidjeti također dio 4.4.

 

 

Ne preporučuje se istodobna

 

 

primjena lijeka CELSENTRI i

 

 

fosamprenavira/ritonavira.

Klaritromicin, telitromicin

Ne postoje ispitivanja, ali su oba

Dozu lijeka CELSENTRI treba

 

snažni inhibitori CYP3A4 i očekuje se

smanjiti na 150 mg 2x dnevno kad

 

povećanje koncentracije maraviroka.

se primjenjuje istodobno s

 

 

klaritromicinom ili telitromicinom.

ANTIKONVULZIVI

 

 

Karbamazepin,

Nisu provedena ispitivanja, no ti su

Dozu lijeka CELSENTRI treba

fenobarbital,

lijekovi snažni induktori CYP3A4, pa

povećati na 600 mg 2x dnevno kada

fenitoin

se očekuje da će sniziti koncentraciju

se primjenjuje istodobno s

 

maraviroka.

karbamazepinom, fenobarbitalom

 

 

ili fenitoinom, a bez snažnog

 

 

inhibitora CYP3A4.

ANTIMIKOTICI

 

 

Ketokonazol 400 mg 1x

Maravirok AUCtau: ↑ 5,00

Dozu lijeka CELSENTRI treba

dnevno

Maravirok Cmax: ↑ 3,38

smanjiti na 150 mg 2x dnevno kada

(maravirok 100 mg 2x

Koncentracije ketokonazola nisu

se primjenjuje istodobno s

dnevno)

određivane, učinak nije očekivan.

ketokonazolom.

Itrakonazol

Ispitivanja nisu provedena. Itrakonazol

Dozu lijeka CELSENTRI treba

 

je snažan CYP3A4 inhibitor i očekuje

smanjiti na 150 mg 2x dnevno kod

 

se povećanje koncentracije

istodobne primjene s

 

maraviroka.

itrakonazolom.

Flukonazol

Flukonazol se smatra umjerenim

Doza lijeka CELSENTRI je 300 mg

 

CYP3A4 inhibitorom. Populacijska

2x dnevno kod istodobne primjene

 

farmakokinetička ispitivanja ukazuju

s flukonazolom uz pojačani oprez.

 

da nije potrebno prilagođavanje doze

 

 

maraviroka.

 

ANTIVIROTICI

 

 

Lijekovi za hepatitis C

Nisu provedena ispitivanja pegiliranog

Moguće je istodobno primijeniti

 

interferona i ribavirina, ali se

CELSENTRI 300 2x dnevno i

 

interakcije ne očekuju.

pegilirani interferon ili ribavirin bez

 

 

prilagodbe doze.

ZLOUPORABA LIJEKOVA

 

Metadon

Nije ispitivan, ne očekuju se

CELSENTRI 300 2x dnevno i

 

interakcije.

metadon se mogu istodobno

 

 

primijeniti bez prilagodbe doze.

Buprenorfin

Nije ispitivan, ne očekuju se

CELSENTRI 300 2x dnevno i

 

interakcije.

buprenorfin se mogu istodobno

 

 

primijeniti bez prilagodbe doze.

HIPOLIPEMICI

 

 

Statini

Nije ispitivan, ne očekuju se

 

interakcije.

 

 

CELSENTRI 300 2x dnevno i statini se mogu istodobno primijeniti bez prilagođavanja doze.

ANTIARITMICI

Digoksin 0,25 mg jednokratna doza (maravirok 300 mg 2x dnevno)

Digoksin: AUCt: ↔ 1,00

Digoksin: Cmax: ↔ 1,04 Koncentracije maraviroka nisu određivane, ne očekuju se interakcije.

CELSENTRI 300 mg 2x dnevno i digoksin mogu se istodobno primijeniti bez prilagodbe doze.

Nije ispitivan učinak maraviroka na digoksin pri dozi od 600 mg

2x dnevno.

ORALNI KONTRACEPTIVI

Etinilestradiol 30 mcg 1x

Etinilestradiol AUCt: ↔ 1,00

CELSENTRI 300 mg 2x dnevno i

dnevno

Etinilestradiol Cmax: ↔ 0,99

etinilestradiol se mogu istodobno

(maravirok 100 mg 2x

Koncentracije maraviroka nisu

primijeniti bez prilagođavanja doze.

dnevno)

određivane, ne očekuju se interakcije.

 

Levonorgestrel 150 mcg

Levonorgestrel AUC12: ↔ 0,98

CELSENTRI 300 2x dnevno i

1x dnevno

Levonorgestrel. Cmax: ↔ 1,01

levonorgestrel se mogu istodobno

(maravirok 100 mg 2x

Koncentracije maraviroka nisu

primijeniti bez prilagođavanja doze.

dnevno)

određivane, ne očekuju se interakcije.

 

SEDATIVI

 

 

Benzodiazepini

 

 

Midazolam 7,5 mg

Midazolam. AUC: ↔ 1,18

CELSENTRI 300 2x dnevno i

jednokratna doza

Midazolam. Cmax: ↔ 1,21

midazolam se mogu istodobno

(maravirok 300 mg 2x

Koncentracije maraviroka nisu

primijeniti bez prilagođavanja doze.

dnevno)

određivane, ne očekuju se interakcije.

 

BILJNI PRIPRAVCI

 

 

Gospina trava

Istodobna primjena maraviroka i

Ne preporučuje se istodobna

(Hypericum perforatum)

gospine trave mogla bi dovesti do

primjena maraviroka i gospine

 

značajnog sniženja koncentracija

trave ili proizvoda koji sadrže

 

maraviroka, što bi moglo rezultirati

gospinu travu.

 

subterapijskim koncentracijama i

 

 

dovesti do gubitka osjetljivosti virusa i

 

 

moguće rezistencije na maravirok.

 

aVidjeti Tablicu 1 za preporuke za doziranje maraviroka u pedijatrijskih bolesnika pri istodobnoj primjeni s antiretrovirusnim i drugim lijekovima.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Postoje ograničeni podaci o primjeni maraviroka u trudnica. Učinak maraviroka na trudnoću u ljudi nije poznat.Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost pri izloženosti visokim dozama. Osnovni farmakološki učinak (afinitet za CCR5 receptore) kod ispitivanih vrsta bio je ograničen (vidjeti dio 5.3). Maravirok se smije primjenjivati u trudnoći samo ako očekivana korist od njegove primjene nadilazi potencijalni rizik za plod.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se maravirok u majčino mlijeko. Dostupni toksikološki podaci prikupljeni u životinja pokazali su visok stupanj lučenja maraviroka u mlijeko. Osnovni farmakološki učinak

(afinitet za CCR5 receptore) kod ispitivanih vrsta bio je ograničen (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad.

Preporučuje se da majke zaražene HIV-om ni u kom slučaju ne doje svoju djecu kako bi se izbjegao prijenos HIV-a.

Plodnost

Nema podataka o učincima maraviroka na plodnost u ljudi. U štakora nije bilo štetnih učinaka na mušku ili žensku plodnost (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Maravirok može malo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike treba obavijestiti da je tijekom liječenja maravirokom prijavljena omaglica. Kada se razmatra bolesnikova sposobnost upravljanja vozilom, vožnje bicikla ili rada sa strojevima, treba uzeti u obzir njegov klinički status i profil nuspojava maraviroka.

4.8.Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Odrasli

Procjena nuspojava vezanih za uzimanje lijeka temelji se na skupnim podacima iz dvaju ispitivanja faze 2b/3 na prethodno liječenim odraslim bolesnicima (MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2) te jednog ispitivanja na prethodno neliječenim bolesnicima (MERIT) zaraženima CCR5-tropnim virusom HIV-1 (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Najčešće prijavljene nuspojave zabilježene tijekom ispitivanja faze2b/3, bile su mučnina, proljev, umor i glavobolja. Ove nuspojave su bile česte (≥1/100 do < 1/10).

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave su navedene prema organskim sustavima (SOC) i učestalosti. U svakoj frekvencijskoj skupini nuspojave su prikazane redoslijedom od najozbiljnijih prema manje ozbiljnim. Učestalost je definirana kategorijama vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), manje često (≥1/1000 do <1/100),

rijetko (≥1/10 000 do <1/1000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Prilikom procjene nuspojava i patoloških laboratorijskih nalaza navedenih u tablicama nisu u obzir uzimane doze lijeka kojima su bolesnici bili izloženi.

Tablica 3: Nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima ili nakon stavljanja lijeka u promet

Organski sustav

Nuspojava

Učestalost

Infekcije i infestacije

Pneumonija, ezofagealna kandidijaza

manje često

Dobroćudne, zloćudne i

Karcinom žučnih vodova, difuzni limfom

rijetko

nespecificirane novotvorine

velikih B-stanica, Hodgkinova bolest,

 

(uključujući ciste i polipe)

metastaze kostiju, metastaze jetre,

 

 

peritonealne metastaze, nazofaringealni

 

 

karcinom, ezofagealni karcinom

 

Poremećaji krvi i limfnog

Anemija

često

sustava

Pancitopenija, granulocitopenija

rijetko

Poremećaji metabolizma i

Anoreksija

često

prehrane

 

 

Psihijatrijski poremećaji

Depresija, nesanica

često

Poremećaji živčanog sustava

Napadaji, epileptični poremećaji

manje često

Srčani poremećaji

Angina pektoris

rijetko

Krvožilni poremećaji

Posturalna hipotenzija (vidjeti dio 4.4)

manje često

Poremećaji probavnog sustava

Bol u trbuhu, flatulencija, mučnina

često

Poremećaji jetre i žuči*

Porast alanin aminotransferaze,

često

 

porast aspartat aminotransferaze

 

 

Hiperbilirubinemija, porast gama-

manje često

 

glutamiltransferaze

 

 

Toksični hepatitis, zatajenje jetre, ciroza

rijetko

 

jetre, porast alkalne fosfataze

 

 

Zatajenje jetre s alergijskim značajkama

vrlo rijetko

Poremećaji kože i potkožnog

Osip

često

tkiva*

Stevens-Johnsonov sindrom/toksična

rijetko/nepoznato

 

epidermalna nekroliza

 

Poremećaji mišićno-koštanog

Miozitis, porast kreatinin fosfokinaze u krvi

manje često

sustava i vezivnog tkiva

Atrofija mišića

rijetko

Poremećaji bubrega i

Zatajenje bubrega, proteinurija

manje često

mokraćnog sustava

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

Astenija

često

mjestu primjene

 

 

Opis odabranih nuspojava

 

 

Prijavljene su reakcije preosjetljivosti kasnog tipa, koje su obično nastupile unutar 2 – 6 tjedana nakon početka liječenja, a uključivale su osip, vrućicu, eozinofiliju i jetrene reakcije (vidjeti i dio 4.4). Kožne i jetrene reakcije mogu se javiti kao pojedinačni događaji ili u kombinaciji.

Kod bolesnika inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom tijekom početka kombinirane antiretrovirusne terapije (CART) može se javiti upalni odgovor na asimptomatske i zaostale oportunističke infekcije. Prijavljeni su i autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti); međutim, prijavljeno vrijeme do nastupa bolesti je varijabilnije pa se ti događaji mogu javiti i mjesecima nakon započinjanja liječenja (vidjeti dio 4.4).

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, posebice kod bolesnika s opće poznatim čimbenicima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili dugotrajnoj izloženosti kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji. Učestalost nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Prijavljeni su slučajevi sinkope izazvane posturalnom hipotenzijom.

Laboratorijska patološka odstupanja

Tablica 4 prikazuje patološka odstupanja 3-4 stupnja (prema ACTG kriterijima) s incidencijom ≥1%, koja se odnose na maksimalna odstupanja od normalnih laboratorijskih vrijednosti bez obzira na početne vrijednosti.

Tablica 4: Patološka odstupanja 3-4 stupnja (prema ACTG kriterijima) čija je incidencija bila

1%, a koja se odnose na maksimalna odstupanja od normalnih laboratorijskih vrijednosti bez obzira na početne vrijednosti u ispitivanjima MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2 (skupna analiza, do 48 tjedana)

 

 

 

Maravirok 300 mg

 

Laboratorijski parametar

 

Granice

2 x dnevno + OBT

Placebo + OBT

 

 

 

N=421*

N=207*

 

 

 

(%)

(%)

 

 

 

 

 

Poremećaji jetre i žuči

 

 

 

 

Aspartat aminotransferaza

 

>5,0 x GGN

4,8

2,9

Alanin aminotransferaza

 

>5,0 x GGN

2,6

3,4

Ukupni bilirubin

 

>5,0 x GGN

5,5

5,3

Poremećaji probavnog sustava

 

 

 

 

Amilaza

 

>2,0 x GGN

5,7

5,8

Lipaza

 

>2,0 x GGN

4,9

6,3

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

 

 

 

Apsolutni broj neutrofila

<750/mm³

4,3

1,9

GGN: gornja granica normale

OBT: optimizirana osnovna terapija („optimised background therapy“)

*Postoci temeljeni na ukupnom broju bolesnika kod kojih je određivan svaki od laboratorijskih parametara.

Ispitivanja MOTIVATE su produžena iza 96. tjedna, a uključivala su opservacijsku fazu produženu na 5 godina, kojoj je cilj bio ocijeniti dugoročnu sigurnost maraviroka. Mjere ishoda povezane s dugoročnom sigurnošću/odabrane mjere ishoda (engl. Long Term Safety/Selected Endpoints, LTS/SE) uključivale su smrt, događaje koji ukazuju na AIDS, zatajenje jetre, infarkt miokarda/srčanu ishemiju, zloćudne bolesti, rabdomiolizu i druge ozbiljne infekcije koje se javljaju kod liječenja maravirokom. Incidencija tih odabranih ishoda u ispitanika liječenih maravirokom u sklopu spomenute opservacijske faze bila je u skladu s incidencijom primijećenom u ranijim vremenskim točkama tijekom ispitivanja.

U prethodno neliječenih bolesnika, incidencija laboratorijskih patoloških odstupanja 3-4 stupnja (prema ACTG kriterijima) bila je slična u skupini liječenoj maravirokom kao i u onoj liječenoj efavirenzom.

Pedijatrijska populacija

Profil nuspojava u pedijatrijskih bolesnika temelji se na 48-tjednim podacima o sigurnosti iz ispitivanja A4001031, u kojem su 103 prethodno liječena bolesnika u dobi od 2 do 18 godina zaražena virusom HIV-1 primala maravirok dva puta na dan u kombinaciji s optimiziranom osnovnom terapijom. Sveukupno je sigurnosni profil u pedijatrijskih bolesnika bio sličan onom opaženom u kliničkim ispitivanjima provedenima u odraslih.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V*.

4.9.Predoziranje

Simptomi

Najviša primijenjena doza u kliničkim ispitivanjima bila je 1200 mg. Nuspojava koja je ograničavala dozu bila je posturalna hipotenzija.

Kod pasa i majmuna je uočeno produljenje QT intervala kod koncentracija u plazmi koje su 6 odnosno 12 puta više od onih očekivanih kod ljudi pri primjeni maksimalne preporučene doze od 300 mg dvaput dnevno. Međutim, u kliničkim ispitivanjima faze 3, u kojima je primjenjivana preporučena doza maraviroka kao i u specifičnim farmakokinetičkim ispitivanjima u kojima je ispitivan eventualni potencijal maraviroka da uzrokuje produljenje QT intervala, nije uočena klinički značajna razlika u odnosu na bolesnike koji su dobivali placebo + OBT.

Liječenje

Ne postoji specifični antidot u slučaju predoziranja maravirokom. Predoziranje se liječi općim potpornim mjerama, koje uključuju stavljanje bolesnika u ležeći položaj, pažljivo praćenje vitalnih znakova, mjerenje krvnog tlaka i EKG.

Ako je to indicirano, neresorbirani maravirok se može iz tijela ukloniti izazivanjem povraćanja ili ispiranjem želuca. Primjena aktivnog ugljena također može pomoći uklanjanju neresorbirane aktivne tvari. Budući da se maravirok umjereno veže na proteine plazme, dijaliza može biti korisna u njegovom odstranjivanju. Daljnje zbrinjavanje mora biti u skladu s preporukama državnog centra za trovanje, ako postoji.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antivirotici za sustavnu primjenu, ostali antivirotici; ATK oznaka: J05AX09.

Mehanizam djelovanja

Maravirok pripada terapijskoj skupini antagonista CCR5. Maravirok se selektivno veže na ljudski kemokinski receptor CCR5, sprječavajući pritom ulazak CCR5-tropnog HIV-1 u stanice.

Antivirusna aktivnost in vitro

Maravirok ne pokazuje antivirusnu aktivnost in vitro protiv virusa koji mogu koristiti CXCR4 kao ko- receptor ulaska (dvostruko-tropni ili CXCR4-tropni virusi, zajedničkim imenom nazvani „virusi koji koriste CXCR4“). Korigirana serumska vrijednost EC90 kod 43 primarna HIV-1 klinička izolata iznosila je 0,57 (0,06 – 10,7) ng/ml, bez značajnih promjena među različitim testiranim podtipovima.

Antivirusna aktivnost maraviroka protiv HIV-2 nije ispitivana. Za detalje molimo pogledati farmakološki dio Europskog javnog izvješća o ocjeni dokumentacije (EPAR) za lijek CELSENTRI na internetskim stranicama Europske agencije za lijekove (EMA) .

Pri primjeni s drugim antiretrovirusnim lijekovima u kulturi stanica, kombinacija maraviroka s rasponom NRTI-a, NNRTI-a, IP-a ili s inhibitorom fuzije HIV-a enfuvirtidom nije pokazivala antagonistička svojstva.

Rezistencija

Rezistencija virusa na maravirok može se razviti na dva načina: selekcijom virusa koji može koristiti

CXCR4 kao ko-receptor za ulaz (virus koji koristi CXCR4) ili selekcijom virusa koji koristi samo CCR5 receptor (CCR5-tropni virus).

In vitro

In vitro su razvijeni HIV-1 oblici sa smanjenom osjetljivošću na maravirok i to nakon serijske pasaže dva CCR5-tropna virusa (0 laboratorijski sojevi, 2 klinička izolata). Virusi rezistentni na maravirok ostali su CCR5-tropni i nije bilo prijelaza s CCR5-tropnog virusa u virus koji koristi CXCR4.

Fenotipska rezistencija

Krivulje koncentracija/odgovor kod virusa rezistentnih na maravirok fenotipski su određene izostankom 100%-tne inhibicije tijekom analiza serijskih razrjeđenja maraviroka. Uobičajeni IC50/IC90 odnos promjena nije se pokazao kao dobra mjera određivanja fenotipske rezistencije, budući da su te vrijednosti ponekad ostale nepromijenjene usprkos značajno smanjenoj osjetljivosti.

Genotipska rezistencija

Uočeno je da se mutacije nakupljaju u glikoproteinu ovojnice gp120 (virusni protein koji se veže na za CCR5 koreceptor). Mjesto ovih mutacija nije bilo isto kod različitih izolata. Stoga nije poznata važnost ovih mutacija za osjetljivost drugih virusa na maravirok.

Križna rezistencija in vitro

Klinički izolati HIV-1 rezistentni na nukleozidne analoge inhibitore reverzne transkriptaze (NRTI), nenukleozidne analoge inhibitore reverzne transkriptaze (NNRTI), inhibitore proteaze (IP) i enfuvirtid u kulturi stanica su bili osjetljivi na maravirok. Virusi s in vitro uočenom rezistencijom na maravirok ostali su osjetljivi na inhibitor fuzije enfuvirtid i inhibitor proteaza sakvinavir.

In vivo

Prethodno liječeni bolesnici

U pivotalnim ispitivanjima (MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2) kod 7,6 % bolesnika primijećena je promjena tropizma virusa iz CCR5-tropnog u CXCR4-tropni ili dvostruko/miješano-tropni u razdoblju od prvog pregleda do početka ispitivanja (razdoblje od 4-6 tjedana).

Neuspjeh kod virusa koji koriste CXCR4

Virus koji koristi CXCR4 izoliran je kod neuspjeha liječenja kod približno 60% ispitanika kod kojih je liječenje maravirokom bilo neuspješno, u usporedbi sa 6% neuspješnih liječenja kod ispitanika iz skupine liječene kombinacijom placebo + OBT. Da bi se utvrdilo vjerojatno podrijetlo virusa koji koristi CXCR4, provedena je detaljna klonalna analiza virusa od 20 reprezentativnih ispitanika (16 ispitanika iz skupine koji su dobivali maravirok i 4 ispitanika iz skupine koji su dobivali

placebo + OBT) kod kojih je virus koji koristi CXCR4 utvrđen kod neuspjeha liječenja. Analiza je pokazala da virusi koji koriste CXCR4 vjerojatnije potječu iz već ranije postojećeg rezervoara virusa koji koriste CXCR4, a koji nije otkriven na početku ispitivanja, nego od mutacija CCR5-tropnih virusa prisutnih na početku ispitivanja. Analiza tropizma nakon neuspjeha terapije maravirokom, s prisutnim virusom koji koristi CXCR4 kod bolesnika s CCR5 virusom na početku liječenja, pokazala je da se populacija virusa vratila ponovno na CCR5-tropizam u 33 od 36 bolesnika tijekom perioda praćenja od 35 dana.

Temeljem raspoloživih podataka, kod neuspjeha u liječenju kod virusa koji koriste CXCR4, uzorak rezistencije na ostale antiretrovirusne lijekove čini se sličnim onom populacije CCR5-tropnih virusa na početku liječenja. Stoga pri odabiru načina liječenja, treba pretpostaviti da na početku neotkrivena populacija virusa koja koristi CXCR4 (tj. minorna populacija virusa) ima isti način razvoja rezistencije kao CCR5-tropni virusi.

Neuspjeh kod CCR5-tropnog virusa

Fenotipska rezistencija: kod bolesnika kod kojih je u trenutku izostanka učinka maraviroka izoliran

CCR5-tropni virus, njih 22 od 58 imalo je virus slabije osjetljiv na maravirok. Kod preostalih 36 bolesnika, metodama eksperimentalne virologije kod reprezentativne skupine bolesnika, nije ustanovljena prisutnost virusa smanjene osjetljivosti. Ova skupina bolesnika imala je markere koji ukazuju na lošu suradljivost (niske i varijabilne razine lijeka te često izračunati visoki rezultat rezidualne osjetljivosti OBT). U bolesnika sa samo R5 virusom u kojih je zabilježen terapijski neuspjeh, maravirok se može smatrati i dalje aktivnim ako je maksimalna postotna inhibicija (MPI) ≥95% (Phenosense Entry test). Rezidualna aktivnost in vivo za viruse s MPI vrijednostima <95% još nije utvrđena.

Genotipska rezistencija

Trenutno ne mogu biti sugerirane ključne mutacije (V3-petlja) zbog visoke varijabilnosti V3 slijeda i malog broja analiziranih uzoraka.

Pedijatrijski bolesnici

U analizi provedenoj u 48. tjednu (N=103) virus koji nije CCR5-tropan izoliran je kod virološkog neuspjeha u 5/23 (22%) ispitanika. Jedan dodatni ispitanik imao je CCR5-tropni virus smanjene osjetljivosti na maravirok kod virološkog neuspjeha, ali se to nije zadržalo do kraja liječenja. Čini se da su se ispitanici s virološkim neuspjehom općenito slabo pridržavali i liječenja maravirokom i primjene osnovnih antiretrovirusnih lijekova u svom režimu. Sveukupno je mehanizam rezistencije na maravirok opažen u toj prethodno liječenoj pedijatrijskoj populaciji bio sličan onome primijećenom u odraslim populacijama.

Rezultati kliničkih ispitivanja

Ispitivanja u prethodno liječenih bolesnika s CCR5-tropnim virusom

Klinička djelotvornost maraviroka (u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima) na razinu HIV RNA u plazmi i broj CD4+ stanica ispitivani su u dva pivotalna randomizirana, dvostruko slijepa, multicentrična ispitivanja (MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2, n=1076), koja su se provodila kod bolesnika zaraženih CCR5-tropnim HIV-1 utvrđenim Monogram Trofile testom.

Da bi zadovoljili kriterije za uključivanje u ove studije bolesnici su trebali biti prethodno liječeni s lijekovima iz najmanje tri skupine antiretrovirusnih lijekova [≥1 nukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze (NRTI), ≥1 nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze (NNRTI), ≥2 inhibitora

proteaze (IP), i/ili enfurvirtid] ili su imali dokazanu rezistenciju na najmanje jedan lijek iz svake skupine. Bolesnici su randomizirani u omjeru 2:2:1 na maravirok 300 mg (ekvivalentna doza) jednom dnevno, dvaput dnevno ili placebo u kombinaciji s optimiziranom popratnom terapijom (OBT) koja je uključivala 3-6 antiretrovirusnih lijekova (ne uključujući ritonavir u niskim dozama). OBT je određen temeljem iskustava iz ranijeg liječenja bolesnika kao i određivanjem početne genotipske i fenotipske rezistencije virusa.

Tablica 5: Demografske značajke bolesnika i nalazi s početka ispitivanja (objedinjena ispitivanja MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2)

 

Maravirok

Placebo + OBT

Demografske značajke i početna obilježja

300 mg 2x dnevno

 

 

+OBT

N = 209

 

N = 426

 

Dob (godine)

46,3

45,7

(raspon, godine)

21-73

29-72

Muški spol

89,7%

88,5%

Rasa (bijela/crna/ostale)

85,2% / 12% / 2,8%

85,2% / 12,4% / 2,4%

Srednja početna vrijednost HIV-1 RNA (log10

4,85

4,86

kopija/ml)

 

 

Medijan početnog broja CD4+ stanica

166,8

171,3

(stanice/mm3)

(raspon, stanice/mm3)

(2,0-820,0)

(1,0-675,0)

Količina virusa kod prvog pregleda 100 000

179 (42,0%)

84 (40,2%)

kopija/ml

 

 

Početni broj CD4+ stanica 200 stanica/mm3

250 (58,7%)

118 (56,5%)

Broj (postotak) bolesnika s GSS skorom:

 

 

102 (23,9%)

51 (24,4%)

138 (32,4%)

53 (25,4%)

80 (18,8%)

41 (19,6%)

3

104 (24,4%)

59 (28,2%)

GeneSeq test određivanja rezistencije

 

 

Budući da je u ove pivotalne studije uključen mali broj pripadnika ostalih rasa izuzev bijelaca, podaci za ostale populacije bolesnika vrlo su ograničeni.

U bolesnika u kojih liječenje nije bilo uspješno, i u kojih je utvrđena promjena tropizma virusa u dvostruko/miješani tropni ili CXCR4, a koji su dobivali maravirok 300 mg dva puta dnevno + OBT (+56 stanica/mm3), srednja vrijednost porasta broja CD4+ stanica u odnosu na početni bila je viša nego u skupini bolesnika neuspješno liječenih kombinacijom placebo + OBT (+13,8 st/mm3), bez obzira na tropizam virusa.

Tablica 6: Ishodi djelotvornosti liječenja u 48. tjednu (zajednički podaci iz ispitivanja

MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2)

Ishodi

Maravirok 300

 

 

mg 2x dnevno +

Placebo + OBT

Razlika

 

OBT

 

(Interval

 

N=209

pouzdanosti2)

 

N=426

 

 

HIV-1 RNA

 

 

 

srednja promjena u odnosu na početne

-1,837

-0,785

-1,055

vrijednosti

(-1,327; -0,783)

 

 

(log kopija/ml)

 

 

 

Postotak bolesnika s HIV-1 RNA

56,1%

22,5%

Omjer izgleda:

4,76

< 400 kopija/ml

 

 

(3,24; 7,00)

 

 

 

Postotak bolesnika s HIV-1 RNA

45,5%

16,7%

Omjer izgleda:

4,49

< 50 kopija/ml

 

 

(2,96; 6,83)

 

 

 

Broj CD4+ stanica

 

 

63,13

srednja promjena u odnosu na početne

122,78

59,17

(44,28; 81,99)2

vrijednosti (stanica/µl)

 

 

 

1p-vrijednosti < 0,0001

2Za sve mjere ishoda djelotvornosti, intervali pouzdanosti bili su 95% osim za promjenu HIV-1 RNA u odnosu na početnu vrijednost, gdje je iznosila 97,5%.

U retrospektivnoj analizi ispitivanja MOTIVATE, u kojoj se koristio osjetljiviji test za probir na tropizam (Trofile ES), stopa odgovora (< 50 kopija/ml u 48. tjednu) bolesnika u kojih je na početku ispitivanja otkriven samo CCR5-tropni virus iznosila je 48,2% u bolesnika liječenih maravirokom i OBT-om (n=328) te 16,3% u onih liječenih kombinacijom placebo + OBT (n=178).

U svim analiziranim podskupinama bolesnika maravirok 300 mg dva puta na dan + OBT su pokazali bolje rezultate u odnosu na primjenu kombinacije placebo + OBT (vidjeti tablicu 7). Ishod liječenja

bolesnika s vrlo niskim brojem CD4+ na početku ispitivanja (tj. <50 stanica/µl) bio je lošiji. Ova podskupina bolesnika imala je više prognostički negativnih pokazatelja tj. jako izraženu rezistenciju i veliki početni rezervoar virusa. Usprkos tome, prikazana je značajna korist od liječenja maravirokom u odnosu na liječenje kombinacijom placebo + OBT (vidjeti tablicu 7.).

Tablica 7: Udio bolesnika u pojedinim podskupinama u kojih je u 48. tjednu postignuto <50 kopija/ml (zajednički podaci ispitivanja MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2)

 

HIV-1 RNA <50 kopija/ml

Podskupine

Maravirok 300 mg

Placebo + OBT

2 x dnevno

 

 

+ OBT

N=209

 

N=426

 

 

HIV-1 RNA na probiru

 

 

(kopija/ml):

58,4%

26,0%

<100 000

34,7%

9,5%

100 000

 

 

Početni broj CD4+ (stanice/µl):

16,5%

2,6%

<50

50-100

36,4%

12,0%

101-200

56,7%

21,8%

201-350

57,8%

21,0%

350

72,9%

38,5%

Broj aktivnih ARV (antiretro-

 

 

virusnih lijekova) u OBT1:

 

 

32,7%

2,0%

44,5%

7,4%

58,2%

31,7%

3

62%

38,6%

1Temeljem GSS.

 

 

Ispitivanja u prethodno liječenih bolesnika zaraženih virusima koji nisu CCR5-tropni

Ispitivanje A4001029 bilo je eksploratorno ispitivanje u bolesnika zaraženih dvostruko/miješanim ili CXCR4 tropnim HIV-1, dizajna sličnog ispitivanjima MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2. U ovom ispitivanju nije utvrđena ni superiornost niti ne-inferiornost u odnosu na liječenje kombinacijom placebo + OBT, iako nije bilo neželjenog ishoda vezanih uz brojnost virusa odnosno broj CD4+ stanica.

Ispitivanja u bolesnika koji nisu bili prethodno liječeni

Randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje (MERIT) ocjenjivalo je maravirok u usporedbi s efavirenzom, oboje u kombinaciji sa zidovudinom/lamivudinom (n=721, 1:1). Nakon 48 tjedana liječenja, maravirok nije postigao ne-inferiornost u odnosu na efavirenz za mjeru ishoda HIV-1 RNA <50 kopija/ml (65,3 prema 69,3%, donja granica pouzdanosti -11,9%). Više bolesnika koji su dobivali maravirok prekinulo je liječenje zbog izostanka djelotvornosti (43 prema 15), a među bolesnicima kod kojih nije bilo djelotvornosti više je onih koji su stekli otpornost prema NRTI (uglavnom lamivudin) iz skupine koja je dobivala maravirok. Manje je bolesnika koji su prekinuli uzimati maravirok zbog nuspojava (15 prema 49).

Ispitivanja u bolesnika koji su istodobno zaraženi virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C

U multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju, ispitivana je sigurnost za jetru kod primjene maraviroka u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima u ispitanika zaraženih s HIV-1 kod kojih je HIV RNK <50 kopija/ml, a koji su istodobno zaraženi virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C. Sedamdeset ispitanika (Child-Pugh stadij A, n=64; Child-Pugh stadij B, n=6) bilo je randomizirano u skupinu koja je primala maravirok i 67 ispitanika (Child-Pugh stadij A, n=59; Child-Pugh stadij B, n=8) u skupinu koja je primala placebo.

Primarni cilj bio je procjena incidencije odstupanja ALT-a stupnja 3 i 4 (>5x od gornje granice normale (GGN) ako je početni ALT ≤ GGN; ili >3,5x početna vrijednost ako je početni ALT > GGN) u 48. tjednu. Po jedan ispitanik u svakoj liječenoj skupini postigao je primarni cilj do 48. tjedna (u 8. tjednu u placebo skupini i u 36. tjednu u maravirok skupini).

Ispitivanja u prethodno liječenih pedijatrijskih bolesnika zaraženih CCR5-tropnim virusom

Ispitivanje A4001031 bilo je otvoreno, multicentrično ispitivanje provedeno u pedijatrijskih bolesnika

(u dobi od 2 do manje od 18 godina) zaraženih CCR5-tropnim virusom HIV-1, što je utvrđeno testom Trofile pojačane osjetljivosti. Ispitanicima je HIV-1 RNK pri probiru morao biti iznad 1000 kopija/ml.

Svi ispitanici (n = 103) primali su maravirok dva puta na dan i OBT. Doza maraviroka temeljila se na tjelesnoj površini, a prilagođavala se ovisno o tome je li ispitanik primao snažne inhibitore i/ili induktore CYP3A.

Među pedijatrijskim bolesnicima kod kojih je uspješno utvrđen tropizam, dvostruko miješani/CXCR4-tropni virus pronađen je u približno 40% uzoraka prikupljenih pri probiru (u približno 30% bolesnika u dobi od 2 do 6 godina te u približno 45% bolesnika u dobi od

12 do 18 godina), što naglašava važnost određivanja tropizma i u pedijatrijskoj populaciji.

U populaciji je 52% ispitanika bilo ženskog spola, a 69% crne rase, dok je srednja vrijednost dobi iznosila 10 godina (raspon: 2 – 17 godina). Srednja plazmatska vrijednost HIV-1 RNK na početku ispitivanja iznosila je 4,3 log10 kopija/ml (raspon: 2,4 – 6,2 log10 kopija/ml), srednja vrijednost broja CD4+ stanica iznosila je 551 stanicu/mm3 (raspon: 1 – 1654 stanica/mm3), dok je srednji postotak CD4+ stanica iznosio 21% (raspon: 0 – 42%).

Prema analizi u kojoj su se bolesnici za koje su nedostajali podaci, oni koji su prešli na drugo liječenje i oni koji su prekinuli liječenje uvrštavali u kategoriju neuspješnog liječenja, u 48. tjednu je plazmatsku razinu HIV-1 RNK manju od 48 kopija/ml ostvarilo 48% ispitanika liječenih maravirokom i OBT-om, dok je 65% ispitanika postiglo razinu HIV-1 RNK manju od 400 kopija/ml. Srednja vrijednost porasta broja (postotka) CD4+ stanica od početka ispitivanja do 48. tjedna iznosila je

247 stanica/mm3 (5%).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Apsorpcija maraviroka je varijabilna s nekoliko vršnih vrijednosti. Medijan vršne koncentracije maraviroka u plazmi postiže se za dva sata (raspon 0,5–4 sata) nakon jednokratne primjene komercijalne tablete od 300 mg zdravim dobrovoljcima. Farmakokinetika peroralno primijenjenog maraviroka nije proporcionalna primijenjenim dozama unutar raspona doziranja. Apsolutna bioraspoloživost doze od 100 mg iznosi 23%, a pretpostavlja se da iznosi 33% za dozu od 300 mg. Maravirok je supstrat P-glikoproteina, transportera pri izbacivanju tvari iz stanice.

Kod odraslih zdravih ispitanika uzimanje tablete od 300 mg istodobno s doručkom s visokim sadržajem masnoća dovodi do smanjenja Cmax i AUC za 33%, dok primjena 75 mg oralne otopine istodobno s doručkom s visokim sadržajem masnoća smanjuje AUC maraviroka za 73%. Ispitivanja s tabletama pokazala su smanjen utjecaj hrane pri većim dozama.

Nije bilo nikakvih ograničenja u prehrani tijekom ispitivanja u odraslih (u kojima su se primjenjivale tablete) ni tijekom ispitivanja u pedijatrijskih bolesnika (u kojima su se primjenjivale i tablete i oralna otopina). Rezultati nisu ukazali ni na kakav važan problem s djelotvornošću ili sigurnošću povezan s primjenom nakon obroka ili natašte. Zbog toga se u odraslih, adolescenata i djece u dobi od 2 ili više godina i tjelesne težine od najmanje 10 kg preporučene doze maravirok tableta i oralne otopine mogu uzimati bez jela ili uz jelo (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Maravirok je vezan (približno 76%) na humane proteine plazme i pritom pokazuje umjereni afinitet za albumine i kiseli alfa-1 glikoprotein. Volumen distribucije maraviroka je približno 194 L.

Biotransformacija

Ispitivanja u ljudi kao i in vitro ispitivanja na humanim mikrosomima jetre i pojedinim enzimskim sustavima pokazala su da se maravirok pretežno metabolizira putem sustava citokroma P450 u metabolite koji su u osnovi inaktivni prema HIV-1. In vitro ispitivanja su pokazala da je CYP3A4 ključni enzim u metaboliziranju maraviroka. In vitro studije su također pokazale da polimorfni enzimi CYP2C9, CYP2D6 i CYP2C19 nemaju značajniji doprinos u metaboliziranju maraviroka.

Maravirok predstavlja najveću komponentu lijeka u cirkulaciji (približno 42% radioaktivnosti) nakon primjene jednokratne oralne doze od 300 mg. Najznačajniji metabolit u cirkulaciji čovjeka je sekundarni amin (približno 22% radioaktivnosti) koji nastaje N-dealkilacijom. Ovaj polarni metabolit nema značajniju farmakološku aktivnost. Ostali metaboliti nastaju monooksidacijom i predstavljaju samo mali dio radioaktivnosti plazme.

Eliminacija

Ispitivanje masene bilance/eliminacije provedeno je primjenom jednokratne doze od 300 mg maraviroka obilježenog 14C-radioaktivnim izotopom. Približno 20% radioaktivnosti izmjereno je u urinu, a 76% u fecesu tijekom 168 sati. Nepromijenjen lijek činio je najveći udio kako u urinu (srednja vrijednost 8% doze) tako i u fecesu (srednja vrijednost 25% doze). Ostatak je izlučen u obliku metabolita. Nakon intravenske primjene (30 mg) vrijeme poluživota maraviroka iznosilo je 13,2 h, 22% doze izlučeno je u obliku nepromijenjenog lijeka u urinu, a vrijednosti ukupnog klirensa i bubrežnog klirensa iznosile su 44,0 l/h, odnosno 10,17 l/h.

Posebne populacije bolesnika

Pedijatrijska populacija

Intenzivno ocjenjivanje farmakokinetike maraviroka provodilo se u 50 prethodno liječenih pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do 18 godina (tjelesne težine od 10,0 do 57,6 kg) zaraženih CCR5-tropnim virusom HIV-1 u razdoblju kliničkog ispitivanja A4001031 u kojem se utvrđivala doza. Onih dana kada se provodilo intenzivno ocjenjivanje farmakokinetike, doze su se primjenjivale s hranom te su se optimizirale radi postizanja prosječne koncentracije tijekom intervala doziranja (Cavg) veće od 100 ng/ml; inače se maravirok primjenjivao s hranom ili bez nje. Početna doza maraviroka određivala se umanjivanjem doze za odrasle, utvrđene na temelju tjelesne površine od 1,73 m2, prema odgovarajućim kategorijama tjelesne površine za djecu i adolescente (m2). Osim toga, doziranje se temeljilo i na tome jesu li ispitanici u sklopu OBT-a primali snažne inhibitore CYP3A (38/50), snažne induktore CYP3A (2/50) ili druge istodobno primijenjene lijekove koji nisu snažni inhibitori CYP3A ni snažni induktori CYP3A (10/50). Povremeno ocjenjivanje farmakokinetike provodilo se u svih ispitanika, uključujući dodatnih 47 ispitanika koji su primali snažne inhibitore CYP3A, a nisu sudjelovali u dijelu ispitivanja u kojem se utvrđivala doza. Utjecaj snažnih inhibitora i/ili induktora CYP3A na farmakokinetičke parametre maraviroka u pedijatrijskih bolesnika bio je sličan onome opaženom u odraslih.

Kategorije utemeljene na tjelesnoj površini (m2) pretvorene su u kategorije prema tjelesnoj težini (kg) kako bi se olakšalo doziranje i smanjile pogreške pri doziranju (vidjeti dio 4.2). Primjena doza određenih na temelju tjelesne težine (kg) u prethodno liječenih pedijatrijskih bolesnika zaraženih virusom HIV-1 dovodi do razina izloženosti maraviroku sličnih onima opaženima u prethodno liječenih odraslih bolesnika koji su primali preporučene doze uz druge istodobno primijenjene lijekove. Nije utvrđena farmakokinetika maraviroka kod pedijatrijskih bolesnika mlađih od 2 godine (vidjeti dio 4.2).

Starije osobe

Populacijska analiza provedena u studijama faze 1/2a i faze 3 (16-65 godina starosti) nije pokazala postojanje utjecaja dobi (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje bubrega

Provedeno je ispitivanje kojim se uspoređivala farmakokinetika jednokratne doze od 300 mg maraviroka u ispitanika s teškim bubrežnim oštećenjem (CLcr< 30 ml/min, n=6) i terminalnim stadijem bubrežne bolesti prema zdravim dobrovoljcima (n=6). Geometrijska srednja vrijednost AUCinf (CV%) za maravirok bila je kako slijedi: zdravi dobrovoljci (normalna bubrežna funkcija) 1348,4 ng·h/ml (61%); teško oštećenje bubrežne funkcije 4367,7 ng·h/ml (52%); ESRD (doziranje nakon dijalize) 2677,4 ng·h/ml (40%); te ESRD (doziranje prije dijalize) 2805,5 ng.h/ml (45%). Cmax (CV%) bila je 335,6 ng/ml (87%) u zdravih dobrovoljaca (normalna bubrežna funkcija); 801,2 ng/ml

(56%) za teško oštećenje bubrežne funkcije; 576,7 ng/ml (51%) za ESRD (doziranje nakon dijalize) te 478,5 ng/ml (38%) za ESRD (doziranje prije dijalize). Dijaliza je imala minimalni učinak na ekspoziciju u ispitanika s ESRD. Ekspozicije zabilježene u ispitanika s teškim bubrežnim oštećenjem i

ESRD kretale su se unutar raspona zabilježenog u ispitivanjima pri primjeni jednokratne doze maraviroka od 300 mg u zdravih dobrovoljaca s normalnom bubrežnom funkcijom. Stoga u bolesnika s oštećenjem bubrega koji dobivaju maravirok bez prisustva snažnog inhibitora CYP3A4 prilagodba doze nije potrebna (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.5).

Pored toga, ispitivanjem se uspoređivala farmakokinetika višekratnih doza maraviroka u kombinaciji sa sakvinavirom/ritonavirom (snažni inhibitori CYP3A4) 1000/100 mg dva puta na dan tijekom 7 dana u ispitanika s blagim bubrežnim oštećenjem (CLcr > 50 i ≤80 ml/min, n=6) i ispitanika s umjerenim bubrežnim oštećenjem (CLcr ≥ 30 i ≤50 ml/min, n=6) prema zdravim dobrovoljcima (n=6). Ispitanici su dobivali 150 mg maraviroka različitom učestalošću doziranja (zdravi dobrovoljci – svakih 12 sati; ispitanici s blagim bubrežnim oštećenjem – svaka 24 sata; ispitanici s umjerenim bubrežnim oštećenjem – svakih 48 sati). Prosječna koncentracija (Cavg) maraviroka tijekom 24 sata iznosila je 445,1 ng/ml (kod ispitanika s normalnom bubrežnom funkcijom), 338,3 ng/ml (kod blage bubrežne insuficijencije) te 223,7 ng/ml (kod umjerene bubrežne insuficijencije). Cavg maraviroka od 24 do 48 sati u bolesnika s umjerenim bubrežnim oštećenjem bila je niska (Cavg : 32,8 ng/ml). Stoga učestalost doziranja duža od 24 sata u ispitanika s oštećenjem bubrežne funkcije može rezultirati neadekvatnim ekspozicijama u razdoblju između 24-48 sati.

Potrebna je prilagodba doze kod bolesnika s oštećenjem bubrega koji dobivaju maravirok zajedno sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.5).

Oštećenje jetre

Maravirok se pretežno metabolizira i eliminira putem jetre. U jednom ispitivanju uspoređivana je farmakokinetika jednokratne doze maraviroka od 300 mg u bolesnika s blagim oštećenjem jetre

(Child-Pugh stadija A, n=8), umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadija B, n=8) i zdravih ispitanika (n=8). Geometrijske srednje vrijednosti Cmax i AUClast bile su 11%, odnosno 25% više kod ispitanika s blagim oštećenjem jetre te 32%, odnosno 46% više kod bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre u usporedbi s ispitanicima koji su imali normalnu funkciju jetre. Učinci umjerenog oštećenja jetre moguće su podcijenjeni zbog nedostatnih podataka u bolesnika sa smanjenim metaboličkim kapacitetom i povećanim bubrežnim klirensom kod tih bolesnika. Rezultate je stoga potrebno oprezno tumačiti. Farmakokinetika maraviroka nije ispitivana kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Rasa

Nisu primijećene značajne razlike među ispitanicima bijelcima, Azijcima i crncima. Kod pripadnika ostalih rasa farmakokinetika nije ispitivana.

Spol

Nisu primijećene značajnije razlike u farmakokinetici.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Osnovna farmakološka aktivnost (afinitet za CCR5 receptore) bila je prisutna u majmuna (100%-tna zauzetost receptora), a ograničeno prisutna u miševa, štakora, kunića i pasa. U miševa i ljudi, koji nemaju CCR5 receptore zbog genskog nedostatka, nisu primijećene značajnije neželjene posljedice.

In vitro i in vivo ispitivanja pokazala su da maravirok ima sposobnost produženja QTc intervala u dozama višim od terapijskih, bez podataka o nastanku aritmije.

Ispitivanja toksičnosti opetovanih doza kod štakora pokazale su da je jetra organ izložen najvećem riziku (povišenje transaminaza, hiperplazija žučnih vodova i nekroza).

Karcinogenost maraviroka ispitivana je na transgeničnim miševima tijekom 6 mjeseci i na štakorima kroz 24 mjeseca. Kod miševa nije primijećen statistički značajan porast incidencije pojavljivanja tumora tijekom sistemske ekspozicije 7 do 39 puta veće od ekspozicije kod ljudi (mjerenje AUC 0-24 sata slobodne frakcije) uz dozu od 300 mg dva puta dnevno. Kod štakora je sistemska ekspozicija dozi

21 puta većoj od ekspozicije očekivane kod ljudi dovela do nastanka adenoma štitnjače povezanih s adaptivnim promjenama u jetri. Smatra se da ovi nalazi imaju nizak značaj za primjenu kod ljudi. Dodatno je uočena pojava kolangiokarcinoma (2/60 mužjaka pri dozi od 900 mg/kg) i kolangioma (1/60 ženki pri dozi od 500 mg/kg) u ispitivanju na štakorima kod kojih je sistemska ekspozicija bila najmanje 15 puta viša od očekivane ekspozicije slobodnom lijeku kod ljudi.

Brojni in vitro i in vivo testovi (uključujući reverznu mutaciju bakterija, kromosomske aberacije u limfocitima čovjeka i mikronukleus koštane srži štakora) nisu pokazali postojanje mutagenosti kao niti genotoksičnosti maraviroka.

Maravirok nije utjecao na sposobnost parenja, plodnost mužjaka i ženki štakora niti je imao učinka na spermu mužjaka tretiranih dozama do 1000 mg/kg. Ekspozicija ovim razinama doze odgovarala je 39 puta procijenjenoj AUC slobodne frakcije nakon kliničke primjene doze od 300 mg dva puta na dan.

Ispitivanja embriofetalnog razvoja provedena su u štakora i kunića primjenom doza koje su bile do 39, odnosno 34 puta više od procijenjenog AUC slobodne frakcije nakon kliničke primjene doze od

300 mg dva puta na dan. Kod kunića je 7 fetusa imalo vanjske anomalije pri dozama toksičnim za majku, a kod jednog fetusa i pri primjeni srednje doze od 75 mg/kg.

Pre- i postnatalne studije razvoja provedene su na štakorima s dozama do 27 puta većim od predviđenih za AUC slobodne frakcije kod ljudi za kliničku dozu od 300 mg dva puta na dan. Lagani porast motoričke aktivnosti je uočen u mladih i u odraslih štakora muškog spola, dok kod ženki ovaj učinak nije primijećen. Maternalna primjena maraviroka nije utjecala na druge razvojne parametre kod potomstva, uključujući plodnost i reproduktivnu sposobnost.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

citratna kiselina (bezvodna) natrijev citrat dihidrat sukraloza

natrijev benzoat aroma jagode pročišćena voda

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

2 godine.

Nakon prvog otvaranja: 60 dana.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati na temperaturi ispod 30ºC. Baciti 60 dana nakon prvog otvaranja. Datum kada treba baciti oralnu otopinu treba upisati na za to predviđeno mjesto na kutiji. Datum treba upisati čim se boca otvori za prvu uporabu.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) sa sigurnosnim zatvaračem za djecu, koja sadrži 230 ml otopine maraviroka od 20 mg/ml. Pakiranje uključuje i termoplastičan elastomerni nastavak koji se utisne u grlo boce te aplikator za usta volumena 10 ml, koji se sastoji od polipropilenskog tijela (s oznakama za ml) i polietilenskog klipa.

Aplikator za usta služi za točno odmjeravanje propisane doze oralne otopine.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

ViiV Healthcare UK Ltd

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/07/418/013

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 18. rujna 2007.

Datum posljednje obnove odobrenja: 20. srpnja 2012.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept