Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ceplene (histamine dihydrochloride) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L03AX14

Updated on site: 05-Oct-2017

Naziv lijekaCeplene
ATK šifraL03AX14
Tvarhistamine dihydrochloride
ProizvođačMeda AB

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Ceplene 0,5 mg/0,5 mL otopina za injekciju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica s 0,5 mL otopine sadrži 0,5 mg histamindiklorida.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju.

Bistra, bezbojna vodena otopina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Ceplene je kao terapija održavanja indiciran u odraslih bolesnika s akutnom mijeloičnom leukemijom (AML) u prvoj remisiji, istodobno liječenih interleukinom-2 (IL-2). Djelotvornost Ceplenea nije u potpunosti dokazana u bolesnika starijih od 60 godina.

4.2Doziranje i način primjene

Ceplene je kao terapiju održavanja potrebno primijeniti nakon završetka konsolidacijske terapije u bolesnika istodobno liječenih s IL-2, pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju akutne mijeloične leukemije.

Doziranje

Za upute o doziranju Ceplenea u kombinaciji s IL-2, vidjeti niže navedeno doziranje.

Interleukin-2 (IL-2)

IL-2 se primjenjuje dvaput dnevno kao supkutana injekcija 1 do 3 minute prije primjene Ceplenea; svaka doza IL-2 je 16 400 IU/kg (1 µg/kg).

Interleukin-2 (IL-2) je komercijalno dostupan kao rekombinantni IL-2, aldesleukin. Dolje navedene upute o izdavanju i uvjetima čuvanja specifične su za aldesleukin.

Upute za izdavanje za IL-2 (aldesleukin)

Ljekarna mora IL-2 (aldesleukin) aseptički rekonstituirati, razrijediti i izdati u polipropilenskim tuberkulinskim štrcaljkama sa zatvaračem, na temelju individualne težine bolesnika (vidjeti niže navedenu tablicu za primjenu aldesleukina) u preporučenoj dozi od 16 400 IU/kg (1 µg/kg).

Bolesnicima se za primjenu kod kuće smije izdati dvotjedna zaliha prethodno napunjenih tuberkulinskih štrcaljki sa zatvaračem uz upute da se prije primjene te štrcaljke moraju čuvati u

hladnjaku na 2°C – 8°C.

Ispitivanja su pokazala kemijsku stabilnost i sterilnost razrijeđenog aldesleukina (izdanog u polipropilenskim tuberkulinskim štrcaljkama sa zatvaračem) do tri tjedna, kada se priprema u kontroliranom sterilnom prostoru i čuva u hladnjaku na 2°C – 8°C.

NAPOMENA: Izdavanje aldesleukina mora se izvršiti pod kontroliranim aseptičnim uvjetima.

Izdavanje razrijeđenog IL-2 (aldesleukina) za svakog bolesnika

Razrijeđeni IL-2 (aldesleukin) aseptički se navlači u sterilne polipropilenske tuberkulinske štrcaljke i zatvara zatvaračem za svakog bolesnika u dozi 1 µg/kg, s najmanjim standardnim volumenom doziranja od 0,25 mL (50 µg) i najvećom dozom od 0,5 mL (100 µg). Volumeni doziranja temeljeni na tjelesnoj težini bolesnika nalaze se u dolje navedenoj Tablici 1. Ova tablica također navodi potreban volumen ako je propisano 20% smanjenje doze.

Tablica 1: Tablica za primjenu IL-2 (aldesleukina)

 

 

Volumen

20% smanjenje

Težina

Standardno

doze

injekcije*

bolesnika (kg)

doziranje (µg)

Volumen

(mL)

 

 

injekcije (mL)**

 

 

 

 

 

 

 

≤50

0,25

0,20

 

 

 

 

>50 do ≤60

0,30

0,25

 

 

 

 

>60 do ≤70

0,35

0,30

 

 

 

 

>70 do ≤80

0,40

0,30

 

 

 

 

>80 do ≤90

0,45

0,35

 

 

 

 

>90 do ≤100

0,50

0,40

 

 

 

 

>100

0,50

0,40

 

 

 

 

*volumen injekcije zaokružen na najbližih 0,05mL

** volumeni injekcija temeljeni na 20% smanjenju su zaokruženi, stoga stvarna doza smanjenja varira od 15%- 25%.

Ceplene

0,5 mL otopine dovoljno je za jednu dozu (vidjeti dio 6.6).

Ceplene se primjenjuje 1 do 3 minute nakon svake injekcije IL-2. Svaka doza od 0,5 mL Ceplenea injicira se polagano, kroz 5-15 minuta.

Ciklusi liječenja

Ceplene i IL-2 primjenjuju se kroz 10 ciklusa liječenja: svaki ciklus sastoji se od razdoblja liječenja od 21 dana (3 tjedna) nakon čega slijedi trotjedno ili šesterotjedno razdoblje bez liječenja.

Kod 1. do 3. ciklusa, svaki se ciklus sastoji od 3 tjedna liječenja, nakon čega slijedi 3-tjedno razdoblje bez liječenja. Kod 4. do 10. ciklusa, svaki se ciklus sastoji od 3 tjedna liječenja, nakon čega slijedi 6- tjedno razdoblje bez liječenja.

Preporučeni režim doziranja nalazi se u tablicama 2 i 3.

Tablica 2: Za 1. do 3. ciklus liječenja s Ceplenom i IL-2

 

Broj tjedna (tjedni)*

Liječenje*

Ciklus 1.

Ciklus 2.

Ciklus 3.

 

1. do 3.tjedan

7. do 9. tjedan

13. do 15.

IL-2 16 400 IU/kg nakon čega slijedi

(1.-21. dan)

(1.-21. dan)

tjedan

primjena 0,5 mL Ceplenea. Dvaput dnevno.

 

 

(1.-21. dan)

 

4. do 6.

10. do 12.

16. do 18.

Bez liječenja (3 tjedna)

tjedan

tjedan

tjedan

 

*za odredbe o modifikaciji doze i rasporedu doziranja vidjeti modifikaciju doze.

Tablica 3: Za 4. do 10. ciklus liječenja s Cepleneom i IL-2, isto kao i u gore navedenoj Tablici 2, s izuzetkom broja ciklusa i trajanja razdoblja odmora

 

 

 

Broj tjedna (tjedni)*

 

 

Liječenje*

 

 

 

 

Ciklusi

 

 

 

 

4.

 

5.

6.

7.

8.

9.

10.

 

19.

do

28. do

37. do

46. do

55. do

64. do

73. do

IL-2 16 400 IU/kg nakon čega

21.

 

30.

39.

48.

57.

66.

75.

slijedi primjena 0,5 mL

tjedan

tjedan

tjedan

tjedan

tjedan

tjedan

tjedan

Ceplenea. Dvaput dnevno.

22. do

31. do

40. do

49. do

58. do

67. do

76. do

Bez liječenja (6 tjedana)

27.

 

36.

45.

54.

63.

72.

81.

 

tjedan

tjedan

tjedan

tjedan

tjedan

tjedan

tjedan

 

*za odredbe o modifikaciji doze i rasporedu doziranja vidjeti modifikaciju doze.

Modifikacija doze

Bolesnike je potrebno pratiti zbog očekivanih simptomatskih nuspojava i laboratorijske promjene vezane uz ovo liječenje. Doze Ceplenea i IL-2 po potrebi se moraju modificirati, ovisno o podnošljivosti liječenja u svakog bolesnika. Preporučuje se da se modifikacija doza izvrši pri ranom liječenju. Smanjenje doze može biti privremeno ili trajno.

Ako dođe do toksičnosti povezane s Cepleneom (poput hipotenzije, glavobolje), vrijeme injiciranja može se povećati s 5 minuta na maksimalno trajanje do 15 minuta.

Za bolesnike sa stupnjem toksičnosti 1

Nema preporuka o izmjeni doze, uz izuzetak stupnja 1 neurološke toksičnosti i stupnja 1 generaliziranog toksičnog dermatitisa. Za preporuke doza za ove događaje toksičnosti stupnja 1 pogledajte odgovarajuće, niže navedene dijelove:

-za stupnjeve toksičnosti 1 do 3, liječenje se mora prekinuti dok se ne postigne stupanj toksičnosti 0. Liječenje je zatim potrebno nastaviti uz 20% smanjenje doze Ceplenea i IL-2.

-za toksičnost stupnja 4, potrebno je razmotriti prekid liječenja.

Za bolesnike sa stupnjevima 1-4 generaliziranog toksičnog dermatitisa

-za toksičnost stupnja 1, liječenje se mora odgoditi za 48 sati ili dok se simptomi ne povuku.

Liječenje je zatim potrebno nastaviti uz punu dozu Ceplenea, no uz smanjenje doze IL-2 za 20%.

-za toksičnost stupnja 2, doza IL-2 mora se smanjiti za 50% i povećati na punu dozu samo ako se simptomi ne vrate. Doze Ceplenea i IL-2 moraju se davati u razmaku od 60 minuta, što je potrebno održavati tijekom liječenja.

-za toksičnost stupnja 3 i 4, liječenje se mora prekinuti i ne smije se nastaviti dok se simptomi ne povuku. Liječenje se smije nastaviti tek nakon razmatranja rizika i koristi za bolesnika.

Za bolesnike sa stupnjem toksičnosti 2 (uključujući funkciju srca, bubrega, jetre)

-liječenje se mora prekinuti do povrata na stupanj 1

-vrijeme injiciranja doze Ceplenea mora se produljiti na maksimalno 15 minuta.

-za kardijalnu, hepatičnu i renalnu toksičnost, doza Ceplenea i IL-2 mora se smanjiti za 20%.

Za bolesnike sa stupnjem toksičnosti 3 i 4 (uključujući hipotenziju, aritmiju)

-liječenje se mora prekinuti dok se toksičnost ne povuče. Za povlačenje toksičnosti stupnja 3 i 4, može se razmotriti maksimalna odgoda jednog ciklusa liječenja.

Kod ustrajne hipotenzije, glavobolje, aritmije, kardijalne, hepatične i renalne toksičnosti

-vrijeme injiciranja doze Ceplenea mora se produljiti na maksimalno 15 minuta.

-količinu doze Ceplenea i IL-2 potrebno je smanjiti za 20%.

Vrućica

-primjena IL-2 može se prekinuti na 24 sata, a zatim ponovno početi smanjenjem razine doze od 20%.

Abnormalan broj bijelih krvnih stanica

-doza IL-2 može se smanjiti za 20% za preostalo trajanje tijeka liječenja, a ako se tijekom sljedećeg ciklusa liječenja opet pojavi abnormalan broj bijelih krvnih stanica, preporučuje se trajno smanjenje IL-2.

Lokalizirani toksični dermatitis

-liječenje se mora prekinuti dok se simptomi ne povuku. Liječenje se može nastaviti primjenom pune doze Ceplenea i 50% doze IL-2.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega mogu biti osjetljiviji na Cepleneov učinak snižavanja krvnog tlaka. Iako stupanj oštećenja funkcije bubrega nema dokazani učinak na farmakokinetiku Ceplenea, nalaže se oprez kada se Ceplene primjenjuje u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Međutim, u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega obično nije potrebno smanjiti dozu Ceplenea.

Oštećenje funkcije jetre

Ceplene se u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2) mora oprezno primjenjivati. Razine Ceplenea u plazmi više su u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre te su, za razliku od bolesnika s normalnom ili blago oštećenom funkcijom jetre, ove skupine bolesnika sklonije tahikardiji i nižem krvnom tlaku nakon primjene doze Ceplenea. Razine lijeka u plazmi nisu pretkazivale nuspojave, a nuspojave nisu bile uzajamno povezane s izlaganjem lijeku. U bolesnika s oštećenjem jetre obično nije potrebno smanjiti dozu Ceplenea, no potreban je oprez.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Ceplenea u djece mlađe od 18 godina još nije utvrđena. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Ceplene se primjenjuje samo supkutano.

Jednu do 3 minute nakon dovršetka supkutane primjene IL-2, Ceplene se mora primjeniti polaganim supkutanim injiciranjem brzinom koja ne smije prelaziti 0,1 mL (0,1 mg histamindiklorida) po minuti. Uobičajeno vrijeme za primjenu doze 0,5 mL Ceplenea je 5 minuta. Kako bi se smanjile moguće nuspojave, vrijeme primjene može se produljiti na maksimalno 15 minuta, vidjeti dolje. Ceplene se može primjenjivati pomoću pumpe za štrcaljku za ambulantnu infuziju ili pomoću

štrcaljke s programatorom vremena, rukom kontroliranim supkutanim injiciranjem.

Prva doza Ceplenea i IL-2 na 1. dan pokretanja prvog ciklusa liječenja mora se primijeniti u klinici, pod izravnim nadzorom liječnika. Praćenje bolesnika 1. dan mora obuhvaćati vitalne znakove uključujući puls, krvni tlak i frekvenciju disanja. Ako bolesnik ima znatno promijenjene vitalne znakove, liječnik mora procijeniti status bolesnika i nastaviti pratiti vitalne znakove; ovi bolesnici moraju se pratiti tijekom sljedećih liječenja.

Bolesnici koji su pokazali dobro razumijevanje nužnih mjera opreza i koji su pokazali odgovarajuće vještine injiciranja, sljedeće injekcije Ceplenea mogu primjenjivati sami, kod kuće.

Injiciranje se, po mogućnosti, mora izvršiti u nadziranom okruženju, u prisutnosti odraslog člana obitelji, prijatelja ili zdravstvenog djelatnika koji su sposobni reagirati na odgovarajući način u slučaju pojavljivanja znakova ili simptoma hipotenzije.

Preferirana mjesta injiciranja su bedra i abdomen. Ceplene se ne smije injicirati u istu anatomsku regiju kao i IL-2.

Razmak između doziranja IL-2 i Ceplenea dvaput dnevno mora biti najmanje 6 sati. Bolesnici moraju mirovati najmanje 20 minuta nakon injiciranja Ceplenea.

Za upute o rekonstituciji i razrjeđivanju interleukina-2 (aldesleukina) prije primjene, vidjeti dio 6.6.

4.3

Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili na bilo koju od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Bolesnici sa znatno narušenom funkcijom srca, npr. NYHA klasa III/IV.

Bolesnici koji primaju sistemsku terapiju steroidima, klonidin i blokatore H2.

Bolesnici kojima su presađene alogene matične stanice.

Tijekom trudnoće.

Tijekom dojenja.

4.4

Posebna upozorenja i posebne mjere opreza pri uporabi

Ceplene se mora primjenjivati 1 do 3 minute nakon primjene IL-2, a ne istodobno.

Brzo supkutano injiciranje ili injiciranje u krvožilni prostor može rezultirati teškom hipotenzijom, tahikardijom ili sinkopom.

Liječenje Cepleneom u kombinaciji s IL-2 u bolesnika sa slabo kompenziranom funkcijom srca mora se primjenjivati s oprezom. U bolesnika s bolešću srca potrebno je ehokardiografijom ili nuklearno medicinskim stres testom procijeniti ejekcijsku frakciju ventrikula i funkciju stijenke, a zatim liječenje nastaviti s oprezom.

Bolesnike je tijekom liječenja potrebno pratiti zbog mogućih kliničkih komplikacija uzrokovanih hipotenzijom ili hipovolemijom. Na 1. dan pokretanja ciklusa liječenja, Ceplene se mora primjenjivati u klinici, pod nadzorom liječnika. Praćenje bolesnika 1. dan mora obuhvaćati vitalne znakove uključujući puls, krvni tlak i frekvenciju disanja.

Potrebno je nadzirati bolesnika tijekom sljedećih dana ili ciklusa liječenja dok god on i dalje ima znatno promijenjene vitalne znakove tijekom primjene Ceplenea. Ako se tijekom sljedećih ciklusa liječenja uoče znatna hipotenzija ili povezani simptomi mora se smanjiti doza te se po potrebi ona

mora primijenjivati u bolnici dok odgovor na liječenje ne omogući primjenu kod kuće.

Oprez je potreban u bolesnika koji imaju bilo što od sljedećeg: simptomatsku bolest perifernih arterija, koji su imali ili imaju peptički ulkus ili ulkus na jednjaku uz anamnezu krvarenja, klinički značajnu bolest bubrega i moždani udar unutar 12 mjeseci. Kada je prikladno, mora se razmotriti istodobno liječenje inhibitorom protonske pumpe.

Bolesnike s klinički značajnom infekcijom koja zahtijeva primjenu antibiotika, antimikotika ili antivirotika ili koji su unutar 14 dana od početka liječenja dovršili antiinfektivnu terapiju, mora se oprezno liječiti, osim ako su se antibiotici i antivirotici primjenjivali u profilaktične svrhe.

Bolesnike s prethodnom anamnezom autoimune bolesti (uključujući sistemski lupus, upalnu bolest crijeva, psorijazu i reumatoidni artritis) potrebno je oprezno liječiti.

Preporučuje se pratiti rezultate laboratorijskih pretraga, uključujući standardne hematološke pretrage i biokemijske pretrage krvi.

Bolesnike koji primaju sljedeće lijekove mora se oprezno liječiti (vidjeti dio 4.5):

-beta-blokatore ili druge antihipertenzive

-blokatore H1 i neuroleptike (antipsihotike) sa svojstvima blokiranja H1 receptora

-tricikličke antidepresive koji mogu imati svojstva blokiranja H1 i H2 receptora

-inhibitore monoaminooksidaze te tvari protiv malarije i protiv tripanosoma

-neuromuskularne blokatore, narkotičke analgetike i razna kontrastna sredstva.

4.5Interakcije s drugim lijekovima ili drugi oblici interakcija

Iako se doziranje razlikuje, kada se Ceplene primjenjuje u kombinaciji s IL-2, liječnici moraju pogledati i Sažetak opisa svojstava lijeka (SPC) za IL-2 i promatrati odnosne međusobne interakcije lijekova.

Antagonisti H2 receptora s imidazolskim strukturama sličnim histaminu, npr. cimetidin, sistemski steroidi i klonidin, ne smiju se primjenjivati tijekom liječenja Cepleneom (vidjeti dio 4.3).

Beta-blokatori i drugi antihipertenzivi tijekom liječenja Cepleneom moraju se primjenjivati s oprezom. Istodobna primjena kardiotoksičnih lijekova ili lijekova s učinkom snižavanja krvnog tlaka mogu povećati toksičnost Ceplenea.

Moraju se izbjegavati antihistaminici koji blokiraju H1 receptor ili neuroleptici (antispihotici) koji imaju svojstvo blokiranja H1 receptora što može smanjiti djelotvornost Ceplenea.

Triciklički antidepresivi mogu imati svojstvo blokiranja H1 i H2 receptora te ih se mora izbjegavati.

Inhibitori monoaminooksidaze, djelatne tvari protiv malarije i protiv tripanosoma mogu izmjeniti metabolizam Ceplenea te ih se mora izbjegavati (vidjeti dio 4.4).

Zapaženo je da neuromuskularni blokatori, narkotički analgetici i razna kontrastna sredstva mogu izazvati otpuštanje endogenog histamina; stoga se u bolesnika koji se podvrgavaju dijagnostičkim ili operativnim zahvatima prije postupka mora razmotriti aditivni učinak liječenja Cepleneom (vidjeti dio 4.4).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Kontracepcija u muškaraca i žena

Žene u reproduktivnoj dobi i seksualno aktivni muškarci tijekom liječenja Cepleneom i IL-2 moraju koristiti učinkovite metode kontracepcije.

Trudnoća

Za Ceplene nema dostupnih kliničkih podataka o izloženosti u trudnoći. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, no samo pri dozama toksičnim za majku te nisu ukazivala na izravne štetne učinke s obzirom na trudnoću, razvoj embrija/fetusa, porođaj ili postnatalni razvoj

(vidjeti dio 5.3). Tijekom trudnoće, Ceplene se ne smije primjenjivati u kombinaciji s IL-2.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se histamin u majčino mlijeko kod ljudi. Na životinjama nije ispitano izlučivanje histamina u mlijeko, no pri dozama toksičnim za majku u štakora, potomci su pokazali blagu toksičnost u početku dojenja (vidjeti dio 5.3). Tijekom dojenja, Ceplene se ne smije primjenjivati u kombinaciji s IL-2.

Za informacije o primjeni IL-2 tijekom trudnoće i dojenja pogledajte SPC za IL-2.

Plodnost

Nema dostupnih kliničkih podataka o učincima Ceplenea na plodnost. Ispitivanja na životinjama nisu otkrila nuspojave vezane uz plodnost, osim blagog smanjenja broja implantiranja i vitalnih fetusa (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Ceplene ima malen ili umjeren utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Primjena Ceplenea može uzrokovati hipotenziju što može rezultirati omaglicom, ošamućenošću i zamagljenim vidom. Bolesnici ne smiju upravljati vozilima ili raditi sa strojevima najmanje 1 sat nakon primjene Ceplenea.

4.8Nuspojave

Akutna mijeloična leukemija

Tijekom ispitivanja AML-a, kod gotovo svih bolesnika zabilježene su nuspojave za koje je malo vjerojatno da su povezane s liječenjem IL-2 i Cepleneom.

Najčešće nuspojave koje je imalo 30% ili više bolesnika koji su primali IL-2 i Ceplene (navedene prema padajućem redoslijedu učestalosti) su: crvenilo uz osjećaj vrućine, glavobolja, umor, granulom na mjestu injiciranja, pireksija i eritem na mjestu injiciranja.

Nuspojave za koje se smatralo kako je malo vjerojatno da su povezane s liječenjem niskom dozom IL-2 i Ceplenea tijekom ispitivanja AML-a (n=280 za skupinu liječenu IL-2 i Cepleneom) dolje su navedene prema tjelesnim organskim sustavima, klasi i učestalosti. Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su navedene prema ozbiljnosti, padajućim redoslijedom. Učestalosti su definirane kao vrlo česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 do < 1/10), manje česte (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetke (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i vrlo rjetke (< 1/10,000). Nuspojave utvrđene samo tijekom postmarketinškog nadzora, i za koje učestalost nije mogla biti procijenjena, navedene su pod učestalosti „nepoznata“.

Klasifikacija po organskim

vrlo često

često

sustavima

 

 

Poremećaji krvi i limfnog

eozinofilija, trombocitopenija

leukopenija

sustava

 

neutropenija

 

 

 

Infekcije i infestacije

infekcije gornjih dišnih putova

pneumonija

 

 

 

Poremećaji metabolizma i

 

anoreksija

prehrane

 

 

Psihijatrijski poremećaji

 

nesanica

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

glavobolja, omaglica,

 

 

disgeuzija

 

Srčani poremećaji

tahikardija

palpitacije

 

 

 

Krvožilni poremećaji

crvenilo uz osjećaj vrućine,

 

 

hipotenzija

 

Poremećaji dišnog sustava,

kašalj, dispneja

kongestija nosa

prsišta i sredoprsja

 

 

 

 

 

Poremećaji probavnog sustava

mučnina, dispepsija, proljev

povraćanje, bol u gornjem

 

 

dijelu abdomena, suha usta,

 

 

gastritis, distenzija abdomena

 

 

 

Poremećaji kože i potkožnog

osip

eritem, hiperhidroza, noćno

tkiva

 

znojenje, svrbež

 

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog

artralgija, mijalgija

bol u ekstremitetima, bol u

sustava i vezivnog tkiva

 

leđima

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

granulom na mjestu injiciranja,

urtikarija na mjestu injiciranja,

mjestu primjene

umor, pireksija, eritem na

stvaranje modrica na mjestu

 

mjestu injiciranja, osjećaj

injiciranja, osip na mjestu

 

vrućine, reakcija na mjestu

injiciranja, oticanje na mjestu

 

injiciranja, svrbež na mjestu

injiciranja, astenija, bol u

 

injiciranja, bolest nalik gripi,

prsima

 

zimica, upala na mjestu

 

 

injiciranja, bol na mjestu

 

 

injiciranja

 

 

 

 

Druga onkološka ispitivanja (uznapredovali tumor)

Ceplene i niska doza IL-2 istraživani su i u drugim kliničkim ispitivanjima pri različitim dozama

(1,0 mg histamindiklorida dvaput na dan) i pri različitim režimima niske doze IL-2 i interferona-alfa. Sljedeće nuspojave, koje nisu gore navedene, bile su barem moguće povezane uz ispitivani lijek:

Klasifikacija po organskim

vrlo česte (≥ 1/10)

česte (≥ 1/100 do < 1/10)

sustavima

 

 

Poremećaji krvi i limfnog

 

anemija

sustava

 

 

 

 

 

Endokrini poremećaji

 

hipotireoza

 

 

 

Poremećaji metabolizma i

smanjen apetit

dehidracija

prehrane

 

 

 

 

 

Psihijatrijski poremećaji

anksioznost

depresija

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

parestezija

 

 

 

Poremećaji uha i labirinta

 

vrtoglavica

 

 

 

Krvožilni poremećaji

 

navale vrućine

 

 

 

Poremećaji dišnog sustava,

 

piskanje

prsišta i sredoprsja

 

 

Poremećaji probavnog sustava

 

konstipacija, distenzija

 

 

abdomena, stomatitis

Poremećaji kože i potkožnog

suha koža

 

tkiva

 

 

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

malaksalost, periferni edem

fibroza na mjestu injiciranja,

mjestu primjene

 

bol

 

 

 

Pretrage

smanjenje tjelesne težine

 

 

 

 

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Primjena Ceplenea ili IL-2 brzim infundiranjem ili njihova primjena u krvožilne prostore, pri višim dozama od odobrenih, može prekomjerno pojačati nuspojave povezane s Cepleneom.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: imunostimulansi, drugi imunostimulansi, ATK oznaka: L03AX14.

Mehanizam djelovanja

Ceplene/IL-2 je imunoterapija kojoj je cilj izazvati imunološki posredovano uništavanje rezidualnih stanica mijeloične leukemije i time spriječiti povratak leukemije. Uloga Ceplenea je zaštititi limfocite, osobito NK stanice i T stanice, koje su odgovorne za imunološki posredovano uništavanje rezidualnih stanica leukemije. Uloga IL-2 je potpomagati funkciju NK stanica i T stanica aktiviranjem antileukemijskih svojstava tih stanica i širenjem ove populacije stanica induciranjem proliferacije staničnog ciklusa.

Farmakodinamički učinci

Mehanizam kojim Ceplene poboljšava antileukemijsku funkciju limfocita u AML-u nije u potpunosti utvrđen; smatra se da djeluje inhibiranjem reaktivnih spojeva kisika (ROS ili “slobodni radikali kisika”), koji se sintetiziraju pomoću monocita/makrofaga i granulocita. Poznato je da ROS-ovi ograničavaju antileukemijske učinke aktivatora limfocita poput IL-2, okidanjem disfunkcije i smrti apoptozom u NK stanicama i T stanicama. Ceplene inhibira NAPDH oksidazu koja potiče stvaranje i otpuštanje SRK iz fagocita. Inhibiranjem funkcije oksidaze i smanjenjem stvaranja ROS-a, Ceplene štiti NK i T stanice aktivirane s IL-2 od inhibicije i apoptoze izazvane slobodnim radikalima kisika. Stoga istodobna primjena Ceplenea i IL-2 cilja na optimizaciju antileukemijskih funkcija NK stanica i T stanica.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Provedena su 2 klinička ispitivanja za procjenu primjene Ceplenea u održavanju remisije u odraslih bolesnika s AML. Ispitivanje AML-1 bilo je istraživačko, obuhvaćalo je 39 bolesnika s AML u remisiji kako bi se odredila doza i izvedivost primjene Ceplena zajedno s IL-2. Rezultati ovog pilot ispitivanja upotrijebljeni su za dizajniranje i implementiranje multinacionalnog ispitivanja faze 3. Randomizirano ispitivanje faze 3 (0201) usporedilo je liječenje Cepleneom+IL-2 s neliječenjem 261 bolesnika u prvoj remisiji (CR1) i 59 bolesnika u sljedećoj remisiji nakon relapsa (CR>1). U CR1 bolesnika, medijan trajanja preživljenja bez leukemije povećao se s 291 dana (9,7 mjeseci) na 450 dana (15 mjeseci) nakon liječenja Ceplene/IL-2 naspram neliječenja (ITT, p=0,01. n=261). Broj CR1 bolesnika bez leukemije kroz 3 godine bio je 40% nakon primjene Ceplenea+IL-2 naspram 26% u bolesnika koji nisu primali ovo liječenje (p=0.01).

Ovaj lijek odobren je u “iznimnim okolnostima”. To znači da s obzirom na malu učestalost bolesti nije bilo moguće doći do potpunih informacija o ovom lijeku. Europska agencija za lijekove će svake godine procjenjivati nove informacije o lijeku te će se tekst Sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.

Pedijatrijska populacija

Ceplene je indiciran za primjenu kod odraslih. Nema dostupnih podataka o farmakodinamičkim svojstvima u djece mlađe od 18 godina.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon supkutanog injiciranja, histamin se brzo apsorbira. Maksimalna koncentracija u plazmi postiže se približno 10 minuta nakon dovršetka supkutane infuzije. Koncentracije histamina i PK bile su vrlo varijabilne tijekom ispitivanja, kao i unutar skupina zdravih dobrovoljaca i bolesnika.

Distribucija

U usporedbi sa zdravim dobrovoljcima, bolesnici su pokazali veći stupanj varijabilnosti spram sustavne izloženosti. Cjelokupna sustavna izloženost Cepleneu bila je veća kod bolesnika naspram zdravih ispitanika. Međutim, ova razlika nije bila statistički značajna.

Nije poznato prolazi li histamin kroz posteljicu.

Biotransformacija/eliminacija

Histamin se eliminira metabolizmom u bubrezima, jetri i drugim tkivima. Glavni enzimi uključeni u metabolizam histamina su HNMT (histamin-N-metiltransferaza) i DAO (diamin oksidaza).

Metaboliti se uglavnom izlučuju putem mokraće. U bolesnika, srednji poluvijek bio je 0,75 do 1,5 sati.

Dob ili težina nemaju znatnog učinka na farmakokinetička svojstva histamina. Klirens Ceplenea je gotovo dvaput viši u žena što rezultira znatno nižom sustavnom izloženošću nego u muškaraca.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika histamina u zdravih dobrovoljaca s normalnom funkcijom bubrega, slična je onoj u dobrovoljaca s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. U ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega došlo je do sniženja sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka pri koncentracijama histamina u plazmi koje nisu uzrokovale osjetno sniženje krvnog tlaka u drugih ispitanika. Stoga, ispitanici s teškim oštećenjem funkcije bubrega mogu biti osjetljiviji na učinke sniženja krvnog tlaka egzogeno primijenjenog histamina od ispitanika s normalnom funkcijom

bubrega ili ispitanika s blagom do umjereno oštećenom funkcijom bubrega. Iako stupanj oštećenja funkcije bubrega ima mali učinak na PK raspoloživost histamina, kod primjene histamina u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega potreban je oprez.

Oštećenje funkcije jetre

Provedeno je ispitivanje za mjerenje PK histamina u normalnih dobrovoljaca u usporedbi s bolesnicima s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre. Nije bilo klinički značajnih razlika u parametrima sigurnosti ili farmakodinamici. Koncentracije histamina u plazmi bile su vrlo varijabilne i znatno više u skupinama bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (medijani 10, odnosno 5 puta viši u normalnih dobrovoljaca). Bolesnici sa svim stupnjevima oštećenja funkcije jetre mogu imati tahikardiju ili hipotenziju 30-60 minuta nakon primjene Ceplenea+IL-2.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci nisu otkrili nikakvu posebnu opasnost za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja toksičnosti ponovljene doze, lokalne podnošljivosti i genotoksičnosti. Učinci su uočeni u nekliničkim ispitivanjima samo ako je izloženost znatno premašila maksimalnu dozu izloženosti ljudi, ukazujući na malenu značajnost za kliničku primjenu. Nisu provedena ispitivanja karcinogenosti Ceplenea.

Histamindiklorid nije bio teratogen kod štakora ili kunića pri dozama koje su rezultirale nekoliko stotina puta većom sustavnom izloženošću od kliničke izloženosti. Kod ženki štakora kojima je doza davana prije parenja do 7. dana gestacije, pronađen je blago smanjen broj implantiranja i vitalnih fetusa, no bez bilo kakvog odgovora na dozu i unutar raspona prošlih kontrolnih podataka. U peri- postnatalnim ispitivanjima razvoja, visoke doze histamin dihidroklorida uzrokovale su maternalnu toksičnost, a potomci su pokazali blagu toksičnost tijekom laktacije (manje žive mladunčadi 21. dana u usporedbi s 4. danom laktacije), no ne i nakon odbijanja od sise.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

natrijev klorid

natrijev hidroksid (za podešavanje pH) kloridna kiselina (za podešavanje pH) voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima, otapalima ili otopinama za infuziju.

6.3Rok valjanosti

Neotvorene bočice

3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ceplene

Ne zamrzavati.

Interleukin-2 (IL-2; aldesleukin)

Razrijeđeni IL-2 (aldesleukin) izdan u polipropilenskim tuberkulinskim štrcaljkama sa zatvaračem mora se čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C).

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Staklena bočica tip I od 2 mL, s bromobutilnim gumenim čepom i odvojivim aluminijskim zatvaračem, sadrži 0,5 mL otopine (0,70 mL uključujući prepunjenje).

Svaka kutija sadrži 14 bočica.

6.6Posebne mjere opreza za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Ceplene

Bočica sadrži 0,70 mL otopine (uključujući prepunjenje) čime se omogućuje vađenje jedne doze od 0,5 mL.

Bolesnicima treba osigurati polipropilenske štrcaljke sa zatvaračem i instruirati ih o vađenju 0,5 mL otopine u štrcaljku.

Prije primjene otopina se mora vizualno pregledati na prisutnost čestica i promjenu boje. Otopina mora biti bistra i bezbojna.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

Interleukin-2 (IL-2; aldesleukin)

Razrijeđeni IL-2 izdan u polipropilenskim tuberkulinskim štrcaljkama sa zatvaračem ljekarna mora pripremiti u kontroliranim aseptičkim uvjetima i pohraniti u hladnjak na 2°C – 8° C.

Početna rekonstrukcija

Svaka bočica aldesleukina (1,3 mg / bočica) rekonstituira se aseptički s 1,2 mL vode za injekciju (vidjeti komercijalno dostupan Sažetak opisa svojstava lijeka [SPC] za aldesleukin). Usmjerite otapalo prema stijenci bočice kako biste izbjegli prekomjerno pjenjenje. Pažljivo vrtite kako biste omogućili potpuno otapanje praška. Tijekom čitavog postupka rekonstitucije NE tresti bočicu. Dobivena otopina sadrži 22 x 10 6 IU (1300 µg) aldesleukina u 1,2 mL.

Sljedeće razrjeđivanje na 200 µg/mL

Cijeli sadržaj rekonstituirane bočice (1,2 mL) zatim se dodatno aseptički razrjeđuje s 5,3 mL 5% m/V otopine glukoze za injekciju na ukupni volumen od 6,5 mL, dajući konačnu koncentraciju od

200 µg/mL (3,3 x 106 IU/mL) IL-2 (aldesleukina).

Nakon rekonstituiranja i razrjeđenja, stabilnost razrijeđenog IL-2 (aldesleukina) u polipropilenskim tuberkulinskim štrcaljkama sa zatvaračem dokazana je do 21 dana kada se čuva u hladnjaku na temperaturi (2°C – 8°C).

Molimo vidjeti dio 4.2 za upute o izdavanju IL-2.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Meda AB

Box 906

SE 170 09 Solna Švedska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/08/477/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA /DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja:

07.10.2008.

Datum posljednje obnove:

26.08.2013

10.DATUM REVIZIJE SAŽETKA OPISA SVOJSTAVA LIJEKA

Detaljne informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europe.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept