Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Cervarix (human papillomavirus1 type 16 L1 protein...) – Sažetak opisa svojstava lijeka - J07BM02

Updated on site: 05-Oct-2017

Naziv lijekaCervarix
ATK šifraJ07BM02
Tvarhuman papillomavirus1 type 16 L1 protein / human papillomavirus type 18 L1 protein
ProizvođačGlaxoSmithKline Biologicals S.A.

1.NAZIV LIJEKA

Cervarix suspenzija za injekciju

Cjepivo protiv humanog papilomavirusa [tipova 16, 18] (rekombinantno, adsorbirano, s adjuvansom)

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

1 doza (0,5 ml) sadržava:

humani papilomavirus1

tip 16 L1 protein2,3,4

20 mikrograma

humani papilomavirus1

tip 18 L1 protein2,3,4

20 mikrograma

1humani papilomavirus = HPV

 

2 s adjuvansom AS04, koji sadržava:

 

3-O-desacil-4’-monofosforil lipid A (MPL)3

50 mikrograma

3 adsorbiran na aluminijev hidroksid, hidratizirani (Al(OH)3)

ukupno 0,5 mg Al3+

4L1 protein u obliku neinfektivnih virusima sličnih čestica proizveden tehnologijom rekombinantne

DNA sustavom ekspresije bakulovirusa koji koristi Hi-5 Rix4446 stanice dobivene iz vrste

Trichoplusia ni.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Suspenzija za injekciju.

Mutna bijela suspenzija.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Cervarix je cjepivo za primjenu u dobi od 9 godina za prevenciju premalignih anogenitalnih lezija (cervikalnih, vulvarnih, vaginalnih i analnih) te karcinoma cerviksa i anusa uzročno povezanih s određenim onkogenim tipovima humanog papilomavirusa (HPV). Vidjeti dijelove 4.4 i 5.1 za važne informacije o podacima koji podržavaju ovu indikaciju.

Cervarix treba primjenjivati u skladu sa službenim preporukama.

Dob u trenutku prve injekcije
9 do uključivo 14 godina*
15 ili više godina

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje
Raspored cijepljenja ovisi o dobi primatelja.

Imunizacija i raspored

Dvije doze od 0,5 ml.

Druga se doza primjenjuje između 5 i

13 mjeseci nakon prve doze Tri doze od 0,5 ml

po rasporedu: 0, 1, 6 mjeseci**

*Ako se druga doza cjepiva primijeni prije 5. mjeseca nakon prve doze, uvijek se mora primijeniti i treća doza.

**Ako je potrebna fleksibilnost u rasporedu cijepljenja, druga se doza može primijeniti između 1 i 2,5 mjeseci nakon prve doze, a treća doza između 5 i 12 mjeseci nakon prve doze.

Potreba za dozom docjepljivanja nije utvrđena (vidjeti dio 5.1).

Preporučuje se da osobe koje prime prvu dozu cjepiva Cervarix dovrše ciklus cijepljenja cjepivom Cervarix (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija (djeca u dobi od < 9 godina)

Nije preporučljiva primjena cjepiva Cervarix u djece mlađe od 9 godina zbog nedostatka podataka o sigurnosti primjene i imunogenosti u ovoj dobnoj skupini.

Način primjene

Cervarix se primjenjuje intramuskularnom injekcijom u deltoidno područje (vidjeti također dijelove 4.4 i 4.5).

Cjepivo se ni pod kojim okolnostima ne smije primijeniti intravaskularno ili intradermalno. Nisu dostupni podaci o supkutanoj primjeni cjepiva Cervarix (vidjeti dio 4.4).

Ako Cervarix treba primijeniti istodobno s nekim drugim injekcijskim cjepivom, ta cjepiva uvijek treba injicirati na različitim mjestima (vidjeti dio 4.5).

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Kao i kod ostalih cjepiva za injiciranje, medicinski nadzor i odgovarajuće liječenje moraju biti odmah dostupni za slučaj rijetke anafilaktičke reakcije nakon primjene cjepiva.

Do sinkope (nesvjestice) može doći nakon ili čak prije bilo kojeg cijepljenja posebno u adolescenata kao psihogeni odgovor na injekciju s iglom. To može biti popraćeno s nekoliko neuroloških znakova kao što su prolazne smetnje vida, parestezija i toničko-kloničke kretnje udova tijekom oporavka.

Važno je da postoje utvrđene procedure kako bi se izbjegle ozljede prilikom nesvjestica.

Primjenu cjepiva Cervarix potrebno je odgoditi u osoba koje imaju tešku akutnu febrilnu bolest.

Međutim, prisutnost manje infekcije, poput prehlade, nije kontraindikacija za imunizaciju.

Cjepivo se ni pod kojim okolnostima ne smije primijeniti intravaskularno ili intradermalno. Nisu dostupni podaci o supkutanoj primjeni cjepiva Cervarix.

Kao i druga cjepiva koja se primjenjuju intramuskularno, Cervarix treba primijeniti uz oprez u osoba s trombocitopenijom ili bilo kojim poremećajem zgrušavanja krvi jer u tih osoba može doći do krvarenja nakon intramuskularne primjene.

Kao i kod drugih cjepiva, zaštitni imunološki odgovor možda se neće postići u svih cijepljenih osoba.

Cervarix samo štiti od bolesti uzrokovanih HPV tipovima 16 i 18 i do određene mjere protiv bolesti uzrokovanih drugim onkogenim HPV tipovima (vidjeti dio 5.1). Zbog toga je nužno nastaviti s provođenjem mjera opreza od spolno prenosivih bolesti.

Cjepivo je namijenjeno samo za profilaktičku primjenu i nema utjecaja na aktivne HPV infekcije ili utvrđenu kliničku bolest. Cjepivo nije pokazalo terapijski učinak. Cjepivo stoga nije indicirano za liječenje karcinoma cerviksa ili cervikalne intraepitelne neoplazije (CIN). Također nije indiciran za prevenciju progresije drugih lezija jasno povezanih s HPV-om ili postojećih HPV infekcija sa 16 i 18 tipovima HPV-a ili ostalima (vidjeti dio 5.1 „Djelotvornost u žena sa dokazanom HPV-16 ili HPV-18 infekcijom prilikom ulaska u ispitivanje.“).

Cijepljenje nije zamjena rutinskom pregledu cerviksa. S obzirom da ni jedno cjepivo nije 100% učinkovito i Cervarix ne štiti od svakog HPV tipa, niti djeluje kod već postojećih HPV infekcija, rutinska pretraga cerviksa ostaje i dalje iznimno važna te je nužno slijediti preporuke liječnika.

Trajanje zaštite nije u potpunosti definirano. Vremenski okvir kao ni potreba za dozom(dozama) docjepljivanja nisu utvrđeni.

Izuzev za asimptomatske osobe zaražene humanim virusom imunodeficijencije (HIV) za koje su dostupni ograničeni podaci o imunogenosti (vidjeti dio 5.1), nema podataka o primjeni cjepiva Cervarix u osoba s oštećenim imunološkim odgovorom kao što su bolesnice koje se liječe imunosupresivnim lijekovima. Kao i kod drugih cjepiva, u tih osoba možda se neće postići odgovarajući imunološki odgovor.

Nema podataka o sigurnosti primjene, imunogenosti niti djelotvornosti koji bi podržali zamjenjivost cjepiva Cervarix s drugim HPV cjepivima.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Osobe koje su u posljednja 3 mjeseca prije cijepljenja prvom dozom cjepiva primale imunoglobuline ili krvne derivate bile su isključene iz svih kliničkih ispitivanja.

Primjena s drugim cjepivima

Cervarix se može primijeniti istodobno uz kombinirano cjepivo za docjepljivanje protiv difterije (d), tetanusa (T), pertusisa [acelularnog] (pa), sa ili bez inaktiviranog poliomijelitisa (IPV), (cjepiva dTpa, dTpa-IPV), bez klinički značajne interferencije u imunološkom odgovoru na komponente bilo kojeg od pojedinih cjepiva. Sekvencijsko cijepljenje cjepivom Cervarix mjesec dana nakon cijepljenja kombiniranim cjepivom dTpa-IPV pokazuje trend pojave nižih geometrijskih srednjih titara (GMT) anti-HPV-16 i anti-HPV-18 antitijela, nego nakon cijepljenja samim cjepivom Cervarix. Klinički značaj ovih podataka nije poznat.

Cervarix može biti primijenjen istodobno s kombiniranim hepatitis A (inaktiviranim) i hepatitis B (rDNA) cjepivom (Twinrix) ili s hepatitis B (rDNA) cjepivom (Engerix B).

Istodobna primjena cjepiva Cervarix s cjepivom Twinrix nije pokazala klinički relevantnu interferenciju u imunološkom odgovoru antitijela na HPV i hepatitis A antigene. Anti-HBs

geometrijska sredina koncentracija antitijela je bila značajno niža kod istodobne primjene, ali klinički značaj ove opservacije nije poznat jer stopa seroprotekcije ostaje nepromijenjena. Udio ispitanika koji su dosegli anti-HBs ≥ 10 mIU/ml je 98,3% kod istodobne primjene i 100% za Twinrix samostalno.

Slični rezultati su primijećeni kod istodobne primjene cjepiva Cervarix i Engerix B, gdje je udio ispitanika koji su dosegli anti-HBs ≥ 10 mIU/ml 97,9% u usporedbi sa 100% za Engerix B primijenjen samostalno.

Ako se Cervarix primjenjuje istodobno uz neka druga injicirajuća cjepiva, svako od pojedinačnih cjepiva je uvijek potrebno aplicirati na različita ubodna mjesta.

Primjena s hormonskom kontracepcijom

U kliničkim ispitivanjima, otprilike 60% žena koje su primile Cervarix koristilo je hormonske kontraceptive. Nema dokaza koji bi ukazivali da primjena hormonskih kontraceptiva utječe na djelotvornost cjepiva Cervarix.

Primjena sa sistemskim imunosupresivima

Vidjeti dio 4.4.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nisu provedena posebna ispitivanja cjepiva u trudnica. Podaci o trudnicama, prikupljeni iz registara trudnoće, epidemioloških ispitivanja i nenamjerne izloženosti tijekom kliničkih ispitivanja, nedostatni su da bi se moglo zaključiti utječe li cijepljenje cjepivom Cervarix ili ne na rizik od neželjenih ishoda trudnoće uključujući spontani pobačaj.

Ipak, tijekom kliničkog razvojnog programa, zabilježeno je ukupno 10 476 trudnoća, među kojima je bilo 5387 žena koje su primile Cervarix. Općenito se može reći da su udjeli trudnica sa specifičnim ishodima trudnoće (npr. normalno dojenče, dojenče s oštećenjima uključujući kongenitalne anomalije, preuranjeni porod i spontani pobačaj) bili slični između liječenih skupina.

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na neposredne niti posredne štetne učinke na plodnost, trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porod i poslijeporođajni razvoj (vidjeti dio 5.3).

Kao mjera predostrožnosti, preporučuje se izbjegavati primjenu cjepiva Cervarix tijekom trudnoće. Trudnicama ili ženama koje pokušavaju zatrudnjeti preporučuje se odgoditi ili prekinuti cijepljenje do završetka trudnoće.

Dojenje

Učinak primjene cjepiva Cervarix na dojenčad prilikom cijepljenja njihovih majki nije bio ocijenjen u kliničkim ispitivanjima.

Cervarix se smije primijeniti tijekom dojenja samo ukoliko moguća prednost nakon cijepljenja nadilazi moguće rizike.

Plodnost

Nisu dostupni podaci o utjecaju na plodnost.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, neki od učinaka spomenutih u dijelu 4.8 'Nuspojave' mogu privremeno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

U kliničkim ispitivanjima koja su uključivala djevojčice i žene u dobi od 10 do 72 godine (od kojih je 79,2% u vrijeme uključivanja bilo u dobi 10-25 godina), Cervarix je primijenjen u 16 142 djevojčice i žene, dok je 13 811 djevojčica i žena primilo kontrolno cjepivo. Pojava ozbiljnih štetnih događaja praćena je u tih ispitanica tijekom čitavog ispitivanja. U prethodno definiranoj podskupini ispitanica

(Cervarix = 8130 naspram kontrola = 5786) nuspojave su praćene tijekom 30 dana nakon svake injekcije. U dvama kliničkim ispitivanjima koja su uključivala osobe muškog spola u dobi od

10 do 18 godina, Cervarix je primilo 2617 osoba muškog spola, u kojih se zatim provodilo aktivno praćenje sigurnosti.

Najčešća zabilježena nuspojava nakon primjene cjepiva bila je bol na mjestu injiciranja, koja se pojavila nakon 78% svih doza. Većina ovih reakcija je bila blaga do umjerena po težini i kratkotrajna.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave za koje se smatra da su barem moguće povezane s cijepljenjem navedene su prema učestalosti pojavljivanja.

Učestalost pojavljivanja navodi se kao:

Vrlo često (1/10) Često (1/100 i <1/10)

Manje često (1/1000 i <1/100)

Organski sustav

Učestalost

Nuspojave

Klinička ispitivanja

 

 

Infekcije i infestacije

manje često

infekcija gornjih dišnih putova

Poremećaji živčanog sustava

vrlo često

glavobolja

 

manje često

omaglica

Poremećaji probavnog sustava

često

gastrointestinalni simptomi, uključujući

 

 

mučninu, povraćanje, proljev i bol u abdomenu

Poremećaji kože i potkožnog

često

svrbež/pruritus, osip, urtikarija

tkiva

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog

vrlo često

mialgija

sustava i vezivnog tkiva

često

artralgija

Opći poremećaji i reakcije na

vrlo često

reakcije na mjestu injiciranja, uključujući bol,

mjestu primjene

 

crvenilo, oticanje; umor

 

često

vrućica (38°C)

 

manje često

druge reakcije na mjestu injiciranja, poput

 

 

otvrdnuća i lokalne parestezije

Iskustvo nakon stavljanja cjepiva u promet

 

Poremećaji krvi i limfnog

nepoznato*

limfadenopatija

sustava

 

 

Poremećaji imunološkog

nepoznato*

alergijske reakcije (uključujući anafilaktičke i

sustava

 

anafilaktoidne reakcije), angioedem

Poremećaji živčanog sustava

nepoznato*

sinkopa ili vazovagalni odgovor na injekciju,

 

 

ponekad popraćen toničko-kloničkim pokretima

 

 

(vidjeti dio 4.4)

*Budući da su te nuspojave prijavljene spontano, nije moguće sa sigurnošću utvrditi njihovu učestalost

U kliničkim ispitivanjima u osoba s prijašnjom ili postojećom HPV infekcijom zabilježen je sličan profil nuspojava kao u osoba negativnih na DNA onkogenih HPV tipova ili seronegativnih na protutijela protiv HPV-16 i HPV-18.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nije prijavljen niti jedan slučaj predoziranja.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: cjepiva, cjepiva protiv papilomavirusa, ATK oznaka: J07BM02

Mehanizam djelovanja

Cervarix je adjuvantno neinfektivno rekombinantno cjepivo pripremljeno od visokopročišćenih virusu sličnih čestica proteina L1, koji je glavni sastojak kapside onkogenih HPV tipova 16 i 18. Budući da virusu slične čestice ne sadržavaju virusnu DNA, one ne mogu inficirati stanicu, razmnožavati se niti uzrokovati bolest. Ispitivanja provedena na životinjama pokazala su da je djelotvornost cjepiva s L1 česticama u velikoj mjeri posljedica razvoja humoralnog imunološkog odgovora.

Procijenjeno je da su HPV-16 i HPV-18 odgovorni za otprilike 70% slučajeva karcinoma cerviksa, 90% slučajeva karcinoma anusa, 70% vulvarnih i vaginalnih intraepitelnih neoplazija visokog stupnja povezanih s HPV-om te 78% analnih intraepitelnih neoplazija visokog stupnja (AIN 2/3) povezanih s HPV-om.

Ostali onkogeni tipovi HPV-a mogu također uzrokovati anogenitalne karcinome (približno 30%). HPV 45, -31 i -33 su 3 najčešća HPV tipa za koje ne postoji cjepivo, a koji su identificirani u karcinomu pločastog epitela cerviksa (12,1%) i adenokarcinomu (8,5%).

Naziv „premaligne anogenitalne lezije“ korišten u dijelu 4.1 odgovara nazivu cervikalna intraepitelna neoplazija visokog stupnja (CIN 2/3), vulvarna intraepitelna neoplazija visokog stupnja (VIN2/3), vaginalna intraepitelna neoplazija visokog stupnja (VaIN2/3) i analna intraepitelna neoplazija visokog stupnja (AIN 2/3).

Klinička ispitivanja

Klinička djelotvornost u žena u dobi od 15 do 25 godina

Djelotvornost cjepiva Cervarix je procjenjivana u dva kontrolirana, dvostruko slijepa randomizirana klinička ispitivanja faze II i III, u koja je ukupno uključeno 19 778 žena u dobi od 15 do 25 godina.

U ispitivanje faze II (ispitivanje 001/007) uključene su samo žene koje su:

-imale negativan test na DNA onkogenih HPV tipova 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 i 68

-bile seronegativne na HPV-16 i HPV-18 i

-imale normalan citološki nalaz.

Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je slučajna infekcija virusima HPV-16 i/ili HPV-18. Kao dodatna mjera ishoda djelotvornosti procjenjivana je perzistentna infekcija tijekom 12 mjeseci.

U ispitivanje faze III (ispitivanje 008) uključene su žene bez prethodnog probira na prisutnost HPV infekcije, odnosno uključene su bez obzira na početni citološki nalaz i bez obzira na HPV serološki i

DNA status.

Primarna mjera djelotvornosti bio je nalaz CIN2+ povezan s HPV-16 i/ili HPV-18 (HPV-16/18). Cervikalna intraepitelna neoplazija (CIN) stupnja 2 i 3 (CIN 2/3) i cervikalni adenokarcinom in situ

(AIS) su u kliničkim ispitivanjima korišteni kao surogat markera za karcinom cerviksa. Sekundarni ishodi uključivali su 6- i 12-mjesečne perzistentne infekcije.

Perzistentna infekcija koja je trajala bar 6 mjeseci također se pokazala kao relevantan klinički surogat markera za karcinom cerviksa u žena u dobi od 15 do 25 godina.

Djelotvornost profilakse protiv infekcije HPV-16/18 u populaciji bez prethodne infekcije onkogenim tipovima HPV-a

U ispitivanju 001, žene su cijepljene (N=1113) i pratila se djelotvornost do 27. mjeseca. Podskupina žena (N=776) cijepljena u ispitivanju 001 praćena je u ispitivanju 007 do 6,4 godine (približno

77 mjeseci) nakon prve doze (prosječni period praćenja 5,9 godina). U ispitivanju 001 zabilježeno je pet slučajeva perzistentne 12- mjesečne infekcije s HPV-16/18 (4 slučaja HPV-16, 1 slučaj HPV-18) u kontrolnoj skupini i jedan slučaj HPV-16 infekcije u cijepljenoj skupini. U ispitivanju 007 djelotvornost cjepiva Cervarix protiv 12-mjesečne perzistentne infekcije HPV-16/18 iznosila je 100%

(95% CI: 80,5; 100). Zabilježeno je šesnaest slučajeva perzistentne HPV-16 infekcije i pet slučajeva perzistentne HPV-18 infekcije, a svi su se javili u kontrolnoj skupini.

U ispitivanju HPV-023, praćene su osobe iz ispitivanja 001/007 iz kohorte iz Brazila (N=437) kroz prosječno 8,9 godina (standardna devijacija 0,4 godine) od primitka prve doze. Po završetku ispitivanja nije bilo zabilježenih slučajeva infekcije ili histopatoloških lezija povezanih s HPV-16 ili HPV-18 u skupini koja je primala cjepivo u HPV-023 ispitivanju. U placebo skupini bila su 4 slučaja

6-mjesečne perzistentne infekcije i 1 slučaj 12-mjesečne perzistentne infekcije. Ispitivanje nije imalo snagu dokaza za pokazati razliku između skupine s cjepivom i one s placebom u tim ishodima.

Djelotvornost profilakse protiv HPV-16/18 u žena bez prethodne infekcije s HPV-16 i/ili HPV-18

U ispitivanju HPV-008 primarne analize djelotvornosti izvedene su prema protokolnoj kohorti

(ATP kohorta: uključujući žene koje su primile 3 doze cjepiva i bile DNA negativne i seronegativne u nultom mjesecu i DNA negativne u 6. mjesecu na HPV tipove promatrane u ispitivanju). Ova je kohorta uključivala žene sa normalnim ili citološkim nalazom niskog stupnja na početku ispitivanja, a isključila samo žene s citološkim nalazom visokog stupnja (0,5% cjelokupne populacije). Brojanje slučajeva za ATP kohortu počelo je na prvi dan, nakon treće doze cjepiva.

Ukupno 74% svih žena uključenih u studiju nije bilo izloženo HPV tipovima 16 i 18 (DNA negativne i seronegativne prilikom ulaska u ispitivanje).

Dvije su analize napravljene u HPV-008 ispitivanju: u ATP kohorti učinjena je događajem potaknuta analiza jedanput u najmanje 36 CIN2+ slučajeva vezanih uz HPV-16/18 te analiza na kraju ispitivanja.

Djelotvornost cjepiva prema primarnom ishodu CIN 2+ prikazana je u Tablici 1. U dodatnoj analizi, djelotvornost cjepiva Cervarix je bila evaluirana prema HPV 16/18 povezanim CIN 3+.

Tablica 1: Djelotvornost cjepiva na cervikalne lezije visokog stupnja povezane sa HPV-16/18 (ATP kohorta)

HPV-16/18 ishod

 

 

ATP kohorta(1)

 

 

 

Analiza na kraju ispitivanja(3)

 

Cervarix

 

Kontrola

 

% Djelotvornosti

 

(N = 7338)

 

(N = 7305)

 

(95%-tni CI)

 

n(2)

 

n

 

 

CIN2+

 

 

94,9% (87,7;98,4)

CIN3+

 

 

91,7% (66,6;99,1)

N = broj ispitanika uključenih u pojedinu skupinu

n = broj slučajeva

(1) ATP: uključuje žene koje su primile 3 doze cjepiva, bile DNA negativne i seronegativne u nultom mjesecu i DNA negativne u 6. mjesecu na relevantne HPV tipove (HPV-16 ili HPV-18)

(2) uključujući 4 slučaja CIN2+ i 2 slučaja CIN3+ u kojemu je drugi onkogeni HPV tip identificiran u leziji, zajedno sa HPV-16 ili HPV-18. Ovi slučajevi su isključeni u HPV tipu analize (vidjeti ispod

Tablice).

(3) prosječni period praćenja od 40 mjeseci nakon 3. doze

Temeljeno na događajem potaknutoj analizi, djelotvornost je bila 92,9% (96,1%-tni CI: 79,9:98,3) na CIN2+, odnosno 80% (96,1%-tni CI: 0,3; 98,1) na CIN3+. Dodatno, statistički značajna djelotvornost cjepiva za CIN2+ povezana sa HPV-16 i HPV-18 je individualno dokazana.

Dodatno proučavanje slučajeva sa više prisutnih HPV tipova uzimalo je u obzir HPV tipove detektirane pomoću lančane reakcije polimerazom (PCR) u barem jednom od dva citološka uzorka, kao dodatak tipovima detektiranim u lezijama da bi razlikovali HPV tipove koji su najvjerojatnije odgovorni za lezije (prema tipu HPV-a). Ova post-hoc analiza je isključivala slučajeve (u cijepljenoj i kontrolnoj grupi) za koje se nije smatralo da su uzročno povezani sa HPV-16 ili HPV-18 infekcijama zadobivenim tijekom ispitivanja.

Temeljeno na HPV tip post-hoc analizi, bio je 1 CIN2+ slučaj u cijepljenoj grupi nasuprot

92 slučajeva u kontrolnoj grupi (djelotvornost 98,9% (95% CI: 93,8; 100)) i bez CIN3+ slučajeva u cijepljenoj grupi naprema 22 slučajeva u kontrolnoj grupi (djelotvornost 100% (95% CI : 81,8; 100)) u analizi na kraju ispitivanja.

U događajem potaknutoj analizi, djelotvornost cjepiva protiv CIN1 povezanim sa HPV 16/18, uočena u ATP kohorti, bila je 94,1% (96,1% CI: 83,4; 98,5). Djelotvornost cjepiva protiv CIN1+ povezanim sa HPV 16/18, uočena u ATP kohorti, bila je 91,7% (96,1%-tni CI: 82,4;96,7). U analizi na kraju ispitivanja, djelotvornost cjepiva na CIN1 povezanim sa HPV 16/18, uočena u ATP kohorti, bila je 92,8% (95% CI: 87,1: 96,4).

U analizi po završetku studije, u ATP kohorti bila su 2 slučaja VIN2+ ili VaIN2+ u grupi cijepljenih i 7 slučajeva u kontrolnoj grupi povezanih s HPV-16 ili HPV-18. Studija nije imala snagu pokazati razliku između grupe cijepljenih i kontrolne grupe za ove ishode.

Djelotvornost cjepiva protiv viroloških ishoda (6-mjesečna i 12-mjesečna perzistentna infekcija) povezana sa HPV-16/18, uočena u ATP kohorti na kraju ispitivanja, prikazana je u Tablici 2.

Tablica 2: Djelotvornost cjepiva protiv viroloških ishoda povezanih s HPV-16/18 (ATP kohorta)

 

HPV-16/18 ishod

 

ATP kohorta(1)

 

 

 

Analiza na kraju ispitivanja (2)

 

 

Cervarix

Kontrola

 

% Djelotvornosti

 

 

(N = 7338)

(N = 7305)

 

(95%- CI)

 

 

n/N

n/N

 

 

6-mjesečna perzistentna

35/7182

588/7137

 

94,3%

infekcija

 

 

 

(92,0;96,1)

12-mjesečna perzistentna

26/7082

354/7038

 

92,9%

infekcija

 

 

 

(89,4;95,4)

N = broj ispitanika uključenih u pojedinu skupinu

 

 

 

n = broj slučajeva

 

 

 

 

(1)

ATP: uključuje žene koje su primile 3 doze cjepiva, bile DNA negativne i seronegativne u

(2)

nultom mjesecu i DNA negativne u 6. mjesecu na relevantne HPV tipove (HPV-16 ili HPV-18)

prosječni period praćenja od 40 mjeseci nakon 3. doze

 

Rezultati djelotvornosti u događajem potaknutoj analizi bili su 94,3% (96,1% CI: 91,5; 96,3) kod 6-mjesečne perzistentne infekcije, odnosno 91,4% (96,1% CI: 89,4 ; 95,4) kod 12-mjesečne perzistentne infekcije.

Djelotvornost protiv HPV-16/18 u žena sa dokazanom HPV-16 ili HPV-18 infekcijom kod ulaska u ispitivanje

Nema dokaza za zaštitu od bolesti uzrokovane HPV tipovima na koje su ispitanice bile HPV DNA pozitivne kod ulaska u ispitivanje. Međutim, osobe koje su prije cijepljenja već bile inficirane (HPV DNA pozitivne) s jednim od HPV tipova protiv kojih je cjepivo namijenjeno, bile su zaštićene od kliničkih bolesti uzrokovanih ostalim HPV tipovima protiv kojih je cjepivo namijenjeno.

Djelotvornost protiv HPV tipova 16 i 18 u žena sa ili bez prethodne infekcije ili bolesti

Cjelokupno procijepljena kohorta (TVC) uključivala je sve ispitanike koji su primili bar jednu dozu cjepiva, neovisno o njihovom HPV DNA statusu, citologiji i serostatusu na početku ispitivanja. Ova kohorta uključivala je žene sa prisutnom ili preboljenom HPV infekcijom. Brojanje slučajeva za TVC je počelo prvog dana nakon prve primljene doze.

Procjene djelotvornosti su niže u TVC jer ova kohorta uključuje žene s od prije postojećim infekcijama/lezijama na koje se ne očekuje da će Cervarix djelovati.

TVC se može aproksimirati na opću populaciju žena od 15 do 25 godina.

Djelotvornost cjepiva protiv cervikalnih lezija visokog stupnja, povezanih sa HPV–16/18, a koje su uočene u TVC na kraju ispitivanja, prikazana je u Tablici 3.

Tablica 3: Djelotvornost cjepiva protiv cervikalnih lezija visokog stupnja povezanih sa HPV-16/18 (TVC)

HPV-16/18

 

 

TVC(1)

 

ishod

 

 

 

 

 

 

Analiza na kraju ispitivanja(2)

 

 

Cervarix

 

Kontrola

 

% Djelotvornosti

 

(N = 8694)

 

(N = 8708)

 

(95% CI)

 

n

 

n

 

 

CIN2+

 

 

60,7% (49,6;69,5)

 

 

 

 

 

 

CIN3+

 

 

45,7% (22,9;62,2)

N = broj ispitanika uključenih u pojedinu skupinu

n = broj slučajeva

(1) TVC: uključuje sve cijepljene ispitanike (koji su primili bar jednu dozu cjepiva) neovisno o HPV DNA statusu, citologiji i serostatusu na početku ispitivanja. Ova kohorta uključuje žene sa prethodnim infekcijama/lezijama.

(2)

prosječni period praćenja od 44 mjeseca nakon 1. doze

 

Djelotvornost cjepiva na virološke ishode (6-mjesečne i 12-mjesečne perzistentne infekcije) povezane sa HPV-16/18 uočene u TVC na kraju ispitivanja prikazana je u Tablici 4.

Tablica 4: Djelotvornost cjepiva protiv viroloških ishoda povezanih s HPV-16/18 (TVC)

 

HPV-16/18 ishod

 

 

TVC(1)

 

 

 

 

Analiza na kraju ispitivanja(2)

 

 

Cervarix

 

Kontrola

% Djelotvornosti

 

 

n/N

 

n/N

(95% CI)

6-mjesečna

504/8863

 

1227/8870

60,9% (56,6;64,8)

perzistentna infekcija

 

 

 

 

12-mjesečna

335/8648

 

767/8671

57,5% (51,7;62,8)

perzistentna infekcija

 

 

 

 

N = broj ispitanika uključenih u pojedinu skupinu

 

 

 

n = broj slučajeva

 

 

 

 

(1)

TVC: uključuje sve cijepljene ispitanike (koji su primili bar jednu dozu cjepiva) neovisno o početnom

(2)

HPV DNA statusu, citologiji i serostatusu.

 

 

 

prosječni period praćenja od 44 mjeseca nakon 1. doze

 

Sveukupni utjecaj cjepiva na opterećenje cervikalnom bolesti uzrokovanom HPV-om

U ispitivanju HPV-008, incidencija cervikalnih lezija visokog stupnja je uspoređena između placeba i cijepljene grupe neovisno o tipu HPV DNA u leziji. U TVC i TVC-neizloženim kohortama, djelotvornost cjepiva je pokazana na cervikalnim lezijama visokog stupnja na kraju ispitivanja (Tablica 5).

„TVC-neizloženi“ je podskup TVC-a koji uključuje žene sa normalnom citologijom, koje su na početku ispitivanja bile HPV DNA negativne na 14 onkogenih tipova HPV-a i seronegativne na HPV-16 i HPV-18.

Tablica 5: Djelotvornost cjepiva na cervikalne lezije visokog stupnja neovisno o HPV DNA tipu u leziji

 

 

 

Analiza na kraju ispitivanja(3)

 

 

Cervarix

Kontrola

% Djelotvornosti

 

 

N

Slučajevi

N

Slučajevi

(95% CI)

CIN2+

 

 

 

 

 

TVC-neizloženi (1)

64,9% (52,7;74,2)

TVC (2)

33,1% (22,2;42,6)

CIN3+

 

 

 

 

 

TVC-neizloženi (1)

93,2% (78,9;98,7)

TVC (2)

45,6% (28,8;58,7)

N = broj ispitanika uključenih u svaku skupinu

 

 

(1)

TVC neizloženi: uključuje sve cijepljene ispitanike (koji su primili bar jednu dozu

 

cjepiva) koji imaju normalnu citologiju, gdje je HPV DNA negativan za 14 onkogenih

(2)

HPV tipova i seronegativan za HPV-16 i HPV-18 na početku ispitivanja.

TVC: uključuje sve cijepljene ispitanike (koji su primili bar jednu dozu cjepiva) neovisno

o HPV DNA statusu, citologiji i serostatusu na početku ispitivanja.

(3) prosječni period praćenja od 44 mjeseci nakon 1. doze

U analizi na kraju ispitivanja, Cervarix je smanjio konačne procedure cervikalne terapije (uključuje postupak elektrokirurške ekscizije [LEEP], konizaciju hladnim nožem kao i laserske procedure) za 70,2% (95%CI: 57,8;79,3) u TVC „naïve“ i za 33,2% (95%CI: 20,8;43,7) u TVC.

Križna zaštitna djelotvornost

Križna zaštitna djelotvornost cjepiva Cervarix protiv histopatoloških i viroloških ishoda (perzistentna infekcija) procijenjena je u ispitivanju HPV-008 za 12 onkogenih tipova HPV-a koji nisu sadržani u cjepivu. Ispitivanje nije imalo dovoljnu snagu da bi se procijenila djelotvornost protiv bolesti uzrokovane individualnim HPV tipovima. Analiza za primarni ishod ometana je višestrukim dodatnim infekcijama u CIN2+ lezijama. Za razliku od histopatoloških ishoda, virološki ishodi manje su ometani višekratnim infekcijama.

HPV-31, 33 i 45 pokazali su dosljednu križnu zaštitu za 6-mjesečne perzistentne infekcije i CIN2+ ishode u svim kohortama ispitivanja.

Djelotvornost cjepiva na kraju ispitivanja protiv 6-mjesečne perzistentne infekcije i CIN 2+ povezanog s pojedinačnim onkogenim HPV tipovima koji nisu sadržani u cjepivu, prikazana je u Tablici 6 (ATP kohorta).

Tablica 6: Djelotvornost cjepiva na onkogene tipove HPV-a koji nisu sadržani u cjepivu

ATP(1)

HPV tip

 

6-mjesečna perzistentna infekcija

 

CIN2+

 

 

 

Cervarix

Kontrola

% djelotvornosti

Cervarix

Kontrola

% djelotvornosti

 

 

n

n

(95% CI)

n

n

(95% CI)

HPV-16 povezani tipovi (A9 vrste)

 

 

 

 

HPV-31

 

76,8%

87,5%

 

 

 

 

(69,0;82,9)

 

 

(68,3;96,1)

HPV-33

 

44,8%

68,3%

 

 

 

 

(24,6;59,9)

 

 

(39,7;84,4)

HPV-35

 

-19,8%

62,5%

 

 

 

 

(<0;17,2)

 

 

(<0;93,6)

HPV-52

 

8,3%

27,6%

 

 

 

 

(<0;21,0)

 

 

(<0;59,1)

HPV-58

 

-18.3%

28,5%

 

 

 

 

(<0; 7,7)

 

 

(<0;65,7)

HPV-18 povezani tipovi (A7 vrste)

 

 

 

 

HPV-39

 

4,8%

74,9%

 

 

 

 

(<0;23,1)

 

 

(22,3;93,9)

HPV-45

 

73,6%

81,9%

 

 

 

 

(58,1;83,9)

 

 

(17,0;98,1)

HPV-59

 

-7,5%

80,0%

 

 

 

 

(<0;23,8)

 

 

(<0;99,6)

HPV-68

 

2,6%

26,8%

 

 

 

 

(<0;21,9)

 

 

(<0;69,6)

Ostali tipovi

 

 

 

 

 

 

HPV-51

 

16,6%

54,4%

 

 

 

 

(3,6;27,9)

 

 

(22,0;74,2)

HPV-56

 

-5,3%

46,1%

 

 

 

 

(<0;13,1)

 

 

(<0;81,8)

HPV-66

 

2,3%

56,4%

 

 

 

 

(<0;19,6)

 

 

(<0;84,8)

n= broj slučajeva

 

 

 

 

 

 

 

(1) ATP: uključuje žene koje su primile 3 doze cjepiva, bile DNA negativne u nultom mjesecu i 6. mjesecu na relevantne tipove HPV-a.

Izračunate su granice intervala pouzdanosti oko djelotvornosti cjepiva. Kada je uključena nulta vrijednost, odnosno kada je donja granica CI <0, djelotvornost se ne smatra statistički značajnom.

Djelotvornost protiv CIN3 prikazana je samo za HPV-31 i nema dokaza o zaštiti protiv AIS za bilo koji od HPV tipova.

Klinička djelotvornost u žena u dobi od 26 godina i više

Djelotvornost cjepiva Cervarix procijenjena je u dvostruko slijepom, randomiziranom kliničkom ispitivanju faze III (HPV-015), koje je uključilo ukupno 5778 žena u dobi od 26 do 72 godine (medijan: 37,0 godina). Ispitivanje je provedeno u Sjevernoj Americi, Latinskoj Americi, Aziji, Pacifiku i Europi. Završna analiza napravljena je na kraju ispitivanja, 7 godina nakon prvog cijepljenja.

Primarna mjera ishoda bila je kombinacija virološkog i histopatološkog ishoda: 6-mjesečna perzistentna infekcija povezana s HPV-16/18 i/ili CIN1+. Primarne analize djelotvornosti provedene su u ATP kohorti za djelotvornost i u TVC koja je uključivala podskupinu do 15% žena s infekcijom ili bolešću povezanom s HPV-om (što se definiralo kao dva ili više uzastopnih abnormalnih nalaza cervikalnog brisa, abnormalni nalaz kolposkopije, ili biopsija ili liječenje cerviksa nakon abnormalnih nalaza cervikalnog brisa ili kolposkopije) u anamnezi. Uključivanje ove podskupine omogućilo je procjenu djelotvornosti profilakse u populaciji za koju se smatra da odražava stvarnu situaciju, jer su odrasle žene ona dobna skupina u kojoj se općenito ciljano provodi probir na karcinom cerviksa.

Djelotvornost cjepiva na kraju ispitivanja sažeto je prikazana u sljedećoj tablici.

Nema dokaza o tome je li prevencija perzistentne infekcije koja traje najmanje 6 mjeseci relevantan surogat markera za prevenciju karcinoma cerviksa u žena u dobi od 26 i više godina.

Tablica 7: Djelotvornost cjepiva na kraju ispitivanja u ispitivanju HPV-015

Mjera ishoda

 

ATP(1)

 

TVC(2)

 

 

Cervarix

Kontrola

 

% djelotvornosti

Cervarix

Kontrola

%

 

 

 

 

 

 

djelotvornosti

 

n/N

n/N

 

(96,2% CI)

n/N

n/N

 

 

(96,2% CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HPV-16/18

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6M PI

7/1852

71/1818

 

90,5%

93/2768

209/2778

56,8%

i/ili

 

 

 

(78,6; 96,5)

 

 

(43,8; 67,0)

CIN1+

 

 

 

 

 

 

 

6M PI

6/1815

67/1786

 

91,4%

74/2762

180/2775

60%

 

 

 

 

(79,4; 97,1)

 

 

(46,4; 70,4)

CIN2+

1/1852

6/1818

 

83,7%

33/2733

51/2735

35,8%

 

 

 

 

(<0; 99,7)

 

 

(<0; 61,0)

ASC-US+

3/1852

47/1818

 

93,8%

38/2727

114/2732

67,3%

 

 

 

 

(79,9; 98,9)

 

 

(51,4; 78,5)

6M PI u

3/851

13/837

 

78%

42/1211

65/1192

38,7%

ispitanica

 

 

 

(15,0; 96,4)

 

 

(6,3; 60,4)

seropozitivnih

 

 

 

 

 

 

 

samo na

 

 

 

 

 

 

 

početku

 

 

 

 

 

 

 

ispitivanja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Križna zaštitna djelotvornost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HPV-31

10/2073

29/2090

 

65,8%

51/2762

71/2775

29%

6MPI

 

 

 

(24,9; 85,8)

 

 

(<0; 52,5)

HPV-45

9/2106

30/2088

 

70,7%

22/2762

60/2775

63,9%

6MPI

 

 

 

(34,2; 88,4)

 

 

(38,6; 79,6)

HPV-31

5/2117

23/2127

 

78,4%

34/2727

55/2732

38,7%

ASC-US+

 

 

 

(39,1; 94,1)

 

 

(2,0; 62,3)

HPV-45

5/2150

23/2125

 

78,7%

13/2727

38/2732

66,1%

ASC-US+

 

 

 

(40,1; 94,1)

 

 

(32,7; 84,1)

N = broj ispitanica uključenih u pojedinu skupinu

n = broj ispitanica u pojedinoj skupini koji su prijavili najmanje jedan događaj 6M PI = 6-mjesečna perzistentna infekcija

CI = interval pouzdanosti

ASC-US = atipične stanice neutvrđenog značaja (engl. Atypical Cells of Undetermined Significance)

(abnormalan citološki nalaz)

(1) 3 doze cjepiva, DNA negativne i seronegativne u nultom mjesecu (osim ako nije posebno navedeno) i DNA negativne u 6. mjesecu za relevantni tip HPV-a (HPV-16 i/ili HPV-18)

(2) najmanje jedna doza cjepiva, bez obzira na status HPV DNA i serološki status (osim ako nije posebno navedeno) u nultom mjesecu. Uključuje 15% ispitanica s prethodnom HPV infekcijom/bolešću u anamnezi.

Djelotvornost protiv ≥ASC-US (abnormalan citološki nalaz) povezanog s onkogenim tipovima virusa koji nisu sadržani u cjepivu iznosila je 37,2% (96,2% CI [21,3; 50,1]) (ATP kohorta).

Djelotvornost protiv CIN1+ neovisno o tipu HPV-a utvrđenom u leziji iznosila je 22,9% (96,2% CI [4,8; 37,7]) (TVC).

Nije bilo dokaza zaštite od bolesti uzrokovane HPV-om u ispitanica u dobi od 25 i više godina koje su bile DNA pozitivne i/ili imale abnormalan citološki nalaz pri uključivanju u ispitivanje.

Imunogenost

Imunološki odgovor na Cervarix nakon primarnog cijepljenja

Za HPV cjepiva nije određena minimalna razina protutijela povezanih sa zaštitom od CIN-a stupnja 2 ili 3 ili od perzistentne infekcije cjepnim tipovima HPV-a.

Odgovor protutijela protiv HPV-16 i HPV-18 je mjeren primjenom izravnih ELISA testova specifičnih za pojedini tip (verzija 2, MedImmune metodologija, izmijenjena od strane GSK), koji koreliraju s testovima neutralizacije pseudoviriona (PBNA).

Imunogenost inducirana primjenom tri doze cjepiva Cervarix procijenjena je u 5465 ispitanica ženskog spola u dobi od 9 do 55 godina i više od 800 ispitanika muškog spola u dobi od

10 do 18 godina.

U kliničkim ispitivanjima je u više od 99% početno seronegativnih ispitanica, mjesec dana nakon treće doze cjepiva, došlo do serokonverzije i na HPV-16 i na HPV-18. Cjepivom inducirani geometrijski srednji titar (GMT) IgG protutijela bio je daleko viši od titara u prethodno zaraženih žena u kojih se HPV infekcija povukla (prirodna infekcija). Osobe koje su na početku ispitivanja bile seropozitivne i one koje su bile seronegativne dosegnule su sličnu razinu titara nakon cijepljenja.

Postojanost imunološkog odgovora na Cervarix

U ispitivanju 001/007, u kojem su bile uključene žene stare 15 do 25 godina u vrijeme cijepljenja, procjenjivao se imunološki odgovor protiv HPV-16 i HPV-18 sve do 76 mjeseci nakon primjene prve doze cjepiva. U ispitivanju 023 (podskup ispitivanja 001/007), imunološki odgovor je promatran sljedećih 113 mjeseci. 92 ispitanica iz grupe cijepljenih su imale podatke o imunogenosti u intervalu od 107. do 113. mjeseca nakon prve doze cijepljenja, s medijanom praćenja od 8,9 godina. Od navedenih ispitanica, 100% (95% CI: 96,1:100) ih je ostalo seropozitivno na HPV-16 i HPV-18 u ELISA testu. Cjepivom inducirani GMT-i IgG protutijela protiv HPV-16 i HPV-18 dosegnuli su vrhunac u 7. mjesecu, nakon čega su se smanjivali i u 18. mjesecu dosegli konstantnu razinu. Tijekom razdoblja od 107. do 113. mjeseca, ELISA GMT-i oba tipa (HPV-16 i HPV-18) bili su najmanje 10 puta viši od titara u žena koje su imale prirodnu infekciju HPV, koja se povukla.

U ispitivanju 008, imunogenost do 48. mjeseca slična je odgovoru zabilježenom u ispitivanju 001.

Sličan farmakokinetički profil je primijećen sa neutralizirajućim antitijelima.

U drugom kliničkom ispitivanju (ispitivanje 014), provedenom u žena u dobi od 15 do 55 godina, nakon treće doze cjepiva (u 7. mjesecu) sve su ispitanice imale serokonverziju na oba tipa HPV (HPV

16 i 18). Međutim, GMT-i bili su niži u žena starijih od 25 godina. Četiri stotine i sedamdeset (470) ispitanica (142 u dobi od 15 do 25 godina, 172 u dobi od 26 do 45 godina i 156 u dobi od 46 do

55 godina) koje su dovršile ispitivanje HPV-014 i primile 3 doze cjepiva prema rasporedu praćene su do 10 godina u nastavku ispitivanja pod nazivom HPV-060. Deset godina nakon primjene prve doze, 100% ispitanica u skupini 15-25 godina, 99,2% u skupini 26-45 godina i 96,3% u skupini 46-55 godina i dalje je bilo seropozitivno na HPV-16, dok ih je 99,2%, 93,7% odnosno 83,8% bilo seropozitivno na HPV-18. U svim su dobnim skupinama GMT-i protutijela na HPV-16 i dalje bili najmanje 5 do 32 puta viši, a na HPV-18 najmanje 3 do 14 puta viši od onih postignutih u žena u kojih se povukla prirodna infekcija s oba antigena.

Dokazi o anamnestičkom (imunološkom pamćenju) odgovoru

U ispitivanju 024 (podskup studije 001/007), 65 ispitanica primilo je dodatnu dozu cjepiva Cervarix u srednjem vremenskom razdoblju od 6,8 godina nakon primljene prve doze cjepiva. Anamnestički imunološki odgovor na HPV 16 i 18 (ELISA) uočen je jedan tjedan i jedan mjesec nakon primjene dodatne doze. Razina GMT-a jedan mjesec nakon iste, nadmašila je one razine GMT-a promatrane nakon jednog mjeseca od primarnog cijepljenja sa sve 3 doze.

Posredno zaključivanje o djelotvornosti cjepiva Cervarix u adolescentica, temeljem podataka iz mlađih odraslih žena

U udruženoj analizi (HPV-029, -30 i -48), u djevojčica u dobi od 9 godina došlo je od serokonverzije na HPV tip 16 u 99,7%, odnosno na HPV tip 18 u 100% djevojčica nakon treće doze (u mjesecu 7).

GMT-i bili su najmanje 1,4 puta viši nego u djevojaka dobi 10-14 godina, odnosno 2,4 puta viši od onih u djevojaka dobi 15-25 godina.

U dva klinička ispitivanja (HPV-012 i -013) provedena u djevojčica u dobi od 10 do 14 godina, u svih je ispitanica nakon treće doze cjepiva (u 7. mjesecu) došlo do serokonverzije i na HPV-16 i na HPV-18. GMT-i su bili najmanje dvaput viši nego u žena u dobi od 15 do 25 godina.

U kliničkim ispitivanjima (HPV-070 i HPV-048) provedenima u djevojčica u dobi od 9 do 14 godina koje su primile 2 doze cjepiva (prema rasporedu 0, 6 mjeseci ili 0, 12 mjeseci) te u mladih žena u dobi od 15 do 25 godina koje su Cervarix primile prema uobičajenom rasporedu cijepljenja 0, 1 i

6 mjeseci, u svih je ispitanica mjesec dana nakon druge doze došlo do serokonverzije i na HPV-16 i na HPV-18. Imunološki odgovor nakon 2 doze u djevojčica u dobi od 9 do 14 godina bio je neinferioran u odnosu na odgovor nakon 3 doze u žena između 15 i 25 godina.

Na temelju ovih podataka o imunogenosti, proizlazi da je Cervarix djelotvoran i u dobnoj skupini od 9 do 14 godina.

Trajanje imunološkog odgovora u žena u dobi od 26 godina i više

U ispitivanju faze III (HPV-015) u žena u dobi od 26 godina i više, u svih je ispitanica došlo do serokonverzije mjesec dana nakon treće doze. U 84. mjesecu, tj. 78 mjeseci nakon dovršetka cijelog ciklusa cijepljenja, 99,3% odnosno 95,9% početno seronegativnih žena ostalo je seropozitivno na anti-HPV-16 odnosno anti-HPV-18 protutijela. Sve početno seropozitivne žene ostale su seropozitivne i na anti-HPV-16 i anti-HPV-18 protutijela. Titri protutijela dosegli su vršnu vrijednost u 7. mjesecu, nakon čega su postupno padali sve do 18. mjeseca te se stabilizirali dosegnuvši plato do 84. mjeseca.

Imunogenost u osoba muškog spola u dobi od 10 do 18 godina

Imunogenost u osoba muškog spola ocjenjivala se u 2 klinička ispitivanja: HPV-011 (N=173) i HPV-040 (N=556). Podaci su pokazali usporedivu imunogenost kod ispitanika muškog i ženskog spola. U ispitivanju HPV-011, u svih je ispitanika došlo do serokonverzije i na HPV-16 i na HPV-18, dok su razine GMT-a bile neinferiorne u odnosu na razine opažene u djevojaka i žena u dobi od

15 do 25 godina u ispitivanju HPV-012.

Posredno zaključivanje o kliničkoj djelotvornosti s obzirom na analne lezije i karcinome

Nije provedeno ispitivanje djelotvornosti cjepiva Cervarix s obzirom na premaligne analne lezije.

Međutim, ispitivanja provedena u djevojčica u dobi od 9 do 14 godina (ispitivanje HPV-071) i žena u dobi od 18 do 45 godina (ispitivanje HPV-010) dosljedno su pokazivala jači imunološki odgovor uz Cervarix nego uz usporedno cjepivo za koje su podaci o djelotvornosti uvjerljivi te su pokazali zaštitu protiv premalignih analnih lezija.

Imunogenost u žena zaraženih HIV-om

U ispitivanju HPV-020 provedenom u Južnoj Africi, 22 ispitanice nezaražene HIV-om i 42 ispitanice zaražene HIV-om (WHO klinički stadij 1; ATP kohorta za imunogenost) primile su Cervarix. Sve ispitanice bile su seropozitivne u ELISA testu i za HPV16 i 18, jedan mjesec nakon treće doze (u mjesecu 7) te je seropozitivnost za HPV16 i 18 zadržana sve do mjeseca 12. Činilo se da su GMT-i bili niži u HIV zaraženoj grupi (bez preklapanja 95% interval pouzdanosti). Klinički značaj ovih

zapažanja nije poznat. Funkcionalna protutijela nisu određivana. Nema informacija o zaštiti protiv perzistirajuće infekcije ili prekanceroznih lezija među ženama zaraženim HIV-om.

5.2Farmakokinetička svojstva

Nije primjenjivo.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne otkrivaju posebnu opasnost za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja farmakološke sigurnosti, akutne i toksičnosti ponavljanih doza, lokalne podnošljivosti, fertiliteta, embrio-fetalne i postnatalne toksičnosti (sve do kraja razdoblja dojenja).

Serološki podaci ukazuju na prijenos anti-HPV-16 i anti-HPV-18 protutijela putem mlijeka tijekom razdoblja dojenja u štakora. Međutim, nije poznato izlučuju li se cjepivom inducirana protutijela i u majčino mlijeko u ljudi.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

natrijev klorid (NaCl)

natrijev dihidrogenfosfat dihidrat (NaH2PO4.2 H2O) voda za injekcije

Za adjuvanse, vidjeti dio 2.

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

4 godine.

Nakon što je Cervarix izvađen iz hladnjaka, treba se primijeniti što je prije moguće.

Međutim, dokazana je stabilnost pri čuvanju izvan hladnjaka do 3 dana na temperaturi između 8°C i 25°C ili do jedan dan na temperaturi između 25°C i 37°C. Ako se ne upotrijebi do kraja tog razdoblja, cjepivo treba baciti.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

0,5 ml suspenzije u bočici (staklo tip I) za 1 dozu sa čepom (butilna guma).

Pakiranja od 1, 10 i 100 bočica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Tijekom čuvanja bočice može se pojaviti fini bijeli talog s bistrim bezbojnim supernatantom. To ne predstavlja znak kvarenja.

Sadržaj bočice treba i prije i nakon protresanja vizualno ispitati na eventualno prisustvo stranih

čestica i/ili promjenu fizičkog izgleda cjepiva prije primjene. U slučaju uočavanja takvih pojava, odbacite cjepivo.

Cjepivo treba dobro protresti prije primjene.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

GlaxoSmithKline Biologicals s.a.

Rue de l'Institut 89

B-1330 Rixensart, Belgija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/07/419/001

EU/1/07/419/002

EU/1/07/419/003

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 20. rujna 2007.

Datum posljednje obnove: 17. rujna 2012.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove (EMA) http://www.ema.europa.eu/.

1. NAZIV LIJEKA

Cervarix suspenzija za injekciju, višedozna

Cjepivo protiv humanog papilomavirusa [tipova 16, 18] (rekombinantno, adsorbirano, s adjuvansom)

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

1 doza (0,5 ml) sadržava:

humani papilomavirus1

tip 16 L1 protein2,3,4

20 mikrograma

humani papilomavirus1

tip 18 L1 protein2,3,4

20 mikrograma

1humani papilomavirus = HPV

 

2 s adjuvansom AS04, koji sadržava:

 

3-O-desacil-4’-monofosforil lipid A (MPL)3

50 mikrograma

3 adsorbiran na aluminijev hidroksid, hidratizirani (Al(OH)3)

ukupno 0,5 mg Al3+

4L1 protein u obliku neinfektivnih virusima sličnih čestica proizveden tehnologijom rekombinantne

DNA sustavom ekspresije bakulovirusa koji koristi Hi-5 Rix4446 stanice dobivene iz vrste

Trichoplusia ni.

Ovo je višedozni spremnik. Vidjeti dio 6.5 za broj doza po bočici.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Suspenzija za injekciju.

Mutna bijela suspenzija.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Cervarix je cjepivo za primjenu u dobi od 9 godina za prevenciju premalignih anogenitalnih lezija (cervikalnih, vulvarnih, vaginalnih i analnih) te karcinoma cerviksa i anusa uzročno povezanih s određenim onkogenim tipovima humanog papilomavirusa (HPV). Vidjeti dijelove 4.4 i 5.1 za važne informacije o podacima koji podržavaju ovu indikaciju.

Cervarix treba primjenjivati u skladu sa službenim preporukama.

Dob u trenutku prve injekcije
9 do uključivo 14 godina*
15 ili više godina
4.2 Doziranje i način primjene
Doziranje
Raspored cijepljenja ovisi o dobi primatelja.

Imunizacija i raspored

Dvije doze od 0,5 ml.

Druga se doza primjenjuje između 5 i

13 mjeseci nakon prve doze Tri doze od 0,5 ml

po rasporedu: 0, 1, 6 mjeseci**

*Ako se druga doza cjepiva primijeni prije 5. mjeseca nakon prve doze, uvijek se mora primijeniti i treća doza.

**Ako je potrebna fleksibilnost u rasporedu cijepljenja, druga se doza može primijeniti između

1 i 2,5 mjeseci nakon prve doze, a treća doza između 5 i 12 mjeseci nakon prve doze.

Potreba za dozom docjepljivanja nije utvrđena (vidjeti dio 5.1).

Preporučuje se da osobe koje prime prvu dozu cjepiva Cervarix dovrše ciklus cijepljenja cjepivom Cervarix (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija (djeca u dobi od < 9 godina)

Nije preporučljiva primjena cjepiva Cervarix u djece mlađe od 9 godina zbog nedostatka podataka o sigurnosti primjene i imunogenosti u ovoj dobnoj skupini.

Način primjene

Cervarix se primjenjuje intramuskularnom injekcijom u deltoidno područje (vidjeti također dijelove 4.4 i 4.5).

Cjepivo se ni pod kojim okolnostima ne smije primijeniti intravaskularno ili intradermalno. Nisu dostupni podaci o supkutanoj primjeni cjepiva Cervarix (vidjeti dio 4.4).

Ako Cervarix treba primijeniti istodobno s nekim drugim injekcijskim cjepivom, ta cjepiva uvijek treba injicirati na različitim mjestima (vidjeti dio 4.5).

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Kao i kod ostalih cjepiva za injiciranje, medicinski nadzor i odgovarajuće liječenje moraju biti odmah dostupni za slučaj rijetke anafilaktičke reakcije nakon primjene cjepiva.

Do sinkope (nesvjestice) može doći nakon ili čak prije bilo kojeg cijepljenja posebno u adolescenata kao psihogeni odgovor na injekciju s iglom. To može biti popraćeno s nekoliko neuroloških znakova kao što su prolazne smetnje vida, parestezija i toničko-kloničke kretnje udova tijekom oporavka.

Važno je da postoje utvrđene procedure kako bi se izbjegle ozljede prilikom nesvjestica.

Primjenu cjepiva Cervarix potrebno je odgoditi u osoba koje imaju tešku akutnu febrilnu bolest.

Međutim, prisutnost manje infekcije, poput prehlade, nije kontraindikacija za imunizaciju.

Cjepivo se ni pod kojim okolnostima ne smije primijeniti intravaskularno ili intradermalno. Nisu dostupni podaci o supkutanoj primjeni cjepiva Cervarix.

Kao i druga cjepiva koja se primjenjuju intramuskularno, Cervarix treba primijeniti uz oprez u osoba s trombocitopenijom ili bilo kojim poremećajem zgrušavanja krvi jer u tih osoba može doći do krvarenja nakon intramuskularne primjene.

Kao i kod drugih cjepiva, zaštitni imunološki odgovor možda se neće postići u svih cijepljenih osoba.

Cervarix samo štiti od bolesti uzrokovanih HPV tipovima 16 i 18 i do određene mjere protiv bolesti uzrokovanih drugim onkogenim HPV tipovima (vidjeti dio 5.1). Zbog toga je nužno nastaviti s provođenjem mjera opreza od spolno prenosivih bolesti.

Cjepivo je namijenjeno samo za profilaktičku primjenu i nema utjecaja na aktivne HPV infekcije ili utvrđenu kliničku bolest. Cjepivo nije pokazalo terapijski učinak. Cjepivo stoga nije indicirano za liječenje karcinoma cerviksa ili cervikalne intraepitelne neoplazije (CIN). Također nije indiciran za prevenciju progresije drugih lezija jasno povezanih s HPV-om ili postojećih HPV infekcija sa 16 i 18 tipovima HPV-a ili ostalima (vidjeti dio 5.1 „Djelotvornost u žena sa dokazanom HPV-16 ili HPV-18 infekcijom prilikom ulaska u ispitivanje.“).

Cijepljenje nije zamjena rutinskom pregledu cerviksa. S obzirom da ni jedno cjepivo nije 100% učinkovito i Cervarix ne štiti od svakog HPV tipa, niti djeluje kod već postojećih HPV infekcija, rutinska pretraga cerviksa ostaje i dalje iznimno važna te je nužno slijediti preporuke liječnika.

Trajanje zaštite nije u potpunosti definirano. Vremenski okvir kao ni potreba za dozom(dozama) docjepljivanja nisu utvrđeni.

Izuzev za asimptomatske osobe zaražene humanim virusom imunodeficijencije (HIV) za koje su dostupni ograničeni podaci o imunogenosti (vidjeti dio 5.1), nema podataka o primjeni cjepiva Cervarix u osoba s oštećenim imunološkim odgovorom kao što su bolesnice koje se liječe imunosupresivnim lijekovima. Kao i kod drugih cjepiva, u tih osoba možda se neće postići odgovarajući imunološki odgovor.

Nema podataka o sigurnosti primjene, imunogenosti niti djelotvornosti koji bi podržali zamjenjivost cjepiva Cervarix s drugim HPV cjepivima.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Osobe koje su u posljednja 3 mjeseca prije cijepljenja prvom dozom cjepiva primale imunoglobuline ili krvne derivate bile su isključene iz svih kliničkih ispitivanja.

Primjena s drugim cjepivima

Cervarix se može primijeniti istodobno uz kombinirano cjepivo za docjepljivanje protiv difterije (d), tetanusa (T), pertusisa [acelularnog] (pa), sa ili bez inaktiviranog poliomijelitisa (IPV), (cjepiva dTpa, dTpa-IPV), bez klinički značajne interferencije u imunološkom odgovoru na komponente bilo kojeg od pojedinih cjepiva. Sekvencijsko cijepljenje cjepivom Cervarix mjesec dana nakon cijepljenja kombiniranim cjepivom dTpa-IPV pokazuje trend pojave nižih geometrijskih srednjih titara anti- HPV-16 i anti-HPV-18 antitijela, nego nakon cijepljenja samim cjepivom Cervarix. Klinički značaj ovih podataka nije poznat.

Cervarix može biti primijenjen istodobno s kombiniranim hepatitis A (inaktiviranim) i hepatitis B (rDNA) cjepivom (Twinrix) ili s hepatitis B (rDNA) cjepivom (Engerix B).

Istodobna primjena cjepiva Cervarix s cjepivom Twinrix nije pokazala klinički relevantnu interferenciju u imunološkom odgovoru antitijela na HPV i hepatitis A antigene. Anti-HBs

geometrijska sredina koncentracija antitijela je bila značajno niža kod istodobne primjene, ali klinički značaj ove opservacije nije poznat jer stopa seroprotekcije ostaje nepromijenjena. Udio ispitanika koji su dosegli anti-HBs ≥ 10mIU/ml je 98,3% kod istodobne primjene i 100% za Twinrix samostalno.

Slični rezultati su primijećeni kod istodobne primjene cjepiva Cervarix i Engerix B, gdje je udio ispitanika koji su dosegli anti-HBs ≥ 10 mIU/ml 97,9% u usporedbi sa 100% za Engerix B primijenjen samostalno.

Ako se Cervarix primjenjuje istodobno uz neka druga injicirajuća cjepiva, svako od pojedinačnih cjepiva je uvijek potrebno aplicirati na različita ubodna mjesta.

Primjena s hormonskom kontracepcijom

U kliničkim ispitivanjima, otprilike 60% žena koje su primile Cervarix koristilo je hormonske kontraceptive. Nema dokaza koji bi ukazivali da primjena hormonskih kontraceptiva utječe na djelotvornost cjepiva Cervarix.

Primjena sa sistemskim imunosupresivima

Vidjeti dio 4.4.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nisu provedena posebna ispitivanja cjepiva u trudnica. Podaci o trudnicama, prikupljeni iz registara trudnoće, epidemioloških ispitivanja i nenamjerne izloženosti tijekom kliničkih ispitivanja, nedostatni su da bi se moglo zaključiti utječe li cijepljenje cjepivom Cervarix ili ne na rizik od neželjenih ishoda trudnoće uključujući spontani pobačaj.

Ipak, tijekom kliničkog razvojnog programa, zabilježeno je ukupno 10 476 trudnoća, među kojima je bilo 5 387 žena koje su primile Cervarix. Općenito se može reći da su udjeli trudnica sa specifičnim ishodima trudnoće (npr. normalno dojenče, dojenče s oštećenjima uključujući kongenitalne anomalije, preuranjeni porod i spontani pobačaj) bili slični između liječenih skupina.

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na neposredne niti posredne štetne učinke na plodnost, trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porod i poslijeporođajni razvoj (vidjeti dio 5.3).

Kao mjera predostrožnosti, preporučuje se izbjegavati primjenu cjepiva Cervarix tijekom trudnoće. Trudnicama ili ženama koje pokušavaju zatrudnjeti preporučuje se odgoditi ili prekinuti cijepljenje do završetka trudnoće.

Dojenje

Učinak primjene cjepiva Cervarix na dojenčad prilikom cijepljenja njihovih majki nije bio ocijenjen u kliničkim ispitivanjima.

Cervarix se smije primijeniti tijekom dojenja samo ukoliko moguća prednost nakon cijepljenja nadilazi moguće rizike.

Plodnost

Nisu dostupni podaci o utjecaju na plodnost.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, neki od učinaka spomenutih u dijelu 4.8 'Nuspojave' mogu privremeno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

U kliničkim ispitivanjima koja su uključivala djevojčice i žene u dobi od 10 do 72 godine (od kojih je 79,2% u vrijeme uključivanja bilo u dobi 10-25 godina), Cervarix je primijenjen u 16 142 djevojčice i žene, dok je 13 811 djevojčica i žena primilo kontrolno cjepivo. Pojava ozbiljnih štetnih događaja praćena je u tih ispitanica tijekom čitavog ispitivanja. U prethodno definiranoj podskupini ispitanica (Cervarix = 8130 naspram kontrola = 5786) nuspojave su praćene tijekom 30 dana nakon svake injekcije. U dvama kliničkim ispitivanjima koja su uključivala osobe muškog spola u dobi od

10 do 18 godina, Cervarix je primilo 2617 osoba muškog spola, u kojih se zatim provodilo aktivno praćenje sigurnosti.

Najčešća zabilježena nuspojava nakon primjene cjepiva bila je bol na mjestu injiciranja, koja se pojavila nakon 78% svih doza. Većina ovih reakcija je bila blaga do umjerena po težini i kratkotrajna.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave za koje se smatra da su barem moguće povezane s cijepljenjem navedene su prema učestalosti pojavljivanja.

Učestalost pojavljivanja navodi se kao: Vrlo često (1/10)

Često (1/100 i <1/10)

Manje često (1/1000 i <1/100)

Organski sustav

Učestalost

Nuspojave

Klinička ispitivanja

 

 

Infekcije i infestacije

manje često

infekcija gornjih dišnih putova

Poremećaji živčanog sustava

vrlo često

glavobolja

 

manje često

omaglica

Poremećaji probavnog sustava

često

gastrointestinalni simptomi, uključujući

 

 

mučninu, povraćanje, proljev i bol u abdomenu

Poremećaji kože i potkožnog

često

svrbež/pruritus, osip, urtikarija

tkiva

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog

vrlo često

mialgija

sustava i vezivnog tkiva

često

artralgija

Opći poremećaji i reakcije na

vrlo često

reakcije na mjestu injiciranja, uključujući bol,

mjestu primjene

 

crvenilo, oticanje; umor

 

često

vrućica (38°C)

 

manje često

druge reakcije na mjestu injiciranja, poput

 

 

otvrdnuća i lokalne parestezije

Iskustvo nakon stavljanja cjepiva u promet

 

Poremećaji krvi i limfnog

nepoznato*

limfadenopatija

sustava

 

 

Poremećaji imunološkog

nepoznato*

alergijske reakcije (uključujući anafilaktičke i

sustava

 

anafilaktoidne reakcije), angioedem

Poremećaji živčanog sustava

nepoznato*

sinkopa ili vazovagalni odgovor na injekciju,

 

 

ponekad popraćen toničko-kloničkim pokretima

(vidjeti dio 4.4)

*Budući da su te nuspojave prijavljene spontano, nije moguće sa sigurnošću utvrditi njihovu učestalost

U kliničkim je ispitivanjima u osoba s prijašnjom ili postojećom HPV infekcijom zabilježen sličan profil nuspojava kao u osoba negativnih na DNA onkogenih HPV tipova ili seronegativnih na protutijela protiv HPV-16 i HPV-18.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Nije prijavljen niti jedan slučaj predoziranja.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: cjepiva, cjepiva protiv papilomavirusa, ATK oznaka: J07BM02

Mehanizam djelovanja

Cervarix je adjuvantno neinfektivno rekombinantno cjepivo pripremljeno od visokopročišćenih virusu sličnih čestica proteina L1, koji je glavni sastojak kapside onkogenih HPV tipova 16 i 18. Budući da virusu slične čestice ne sadržavaju virusnu DNA, one ne mogu inficirati stanicu, razmnožavati se niti uzrokovati bolest. Ispitivanja provedena na životinjama pokazala su da je djelotvornost cjepiva s L1

česticama u velikoj mjeri posljedica razvoja humoralnog imunološkog odgovora.

Procijenjeno je da su HPV-16 i HPV-18 odgovorni za otprilike 70% slučajeva karcinoma cerviksa, 90% slučajeva karcinoma anusa, 70% vulvarnih i vaginalnih intraepitelnih neoplazija visokog stupnja povezanih s HPV-om te 78% analnih intraepitelnih neoplazija visokog stupnja (AIN 2/3) povezanih s HPV-om.

Ostali onkogeni tipovi HPV-a mogu također uzrokovati anogenitalne karcinome (približno 30%). HPV 45, -31 i -33 su 3 najčešća HPV tipa za koje ne postoji cjepivo, a koji su identificirani u karcinomu pločastog epitela cerviksa (12,1%) i adenokarcinomu (8,5%).

Naziv „premaligne anogenitalne lezije“ korišten u dijelu 4.1 odgovara nazivu cervikalna intraepitelna neoplazija visokog stupnja (CIN 2/3), vulvarna intraepitelna neoplazija visokog stupnja (VIN2/3), vaginalna intraepitelna neoplazija visokog stupnja (VaIN2/3) i analna intraepitelna neoplazija visokog stupnja (AIN 2/3).

Klinička ispitivanja

Klinička djelotvornost u žena u dobi od 15 do 25 godina

Djelotvornost cjepiva Cervarix je procjenjivana u dva kontrolirana, dvostruko slijepa randomizirana klinička ispitivanja faze II i III, u koja je ukupno uključeno 19 778 žena u dobi od 15 do 25 godina.

U ispitivanje faze II (ispitivanje 001/007) uključene su samo žene koje su:

-imale negativan test na DNA onkogenih HPV tipova 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 i 68

-bile seronegativne na HPV-16 i HPV-18 i

-imale normalan citološki nalaz.

Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je slučajna infekcija virusima HPV-16 i/ili HPV-18. Kao dodatna mjera ishoda djelotvornosti procjenjivana je perzistentna infekcija tijekom 12 mjeseci.

U ispitivanje faze III (ispitivanje 008) uključene su žene bez prethodnog probira na prisutnost HPV infekcije, odnosno uključene su bez obzira na početni citološki nalaz i bez obzira na HPV serološki i

DNA status.

Primarna mjera djelotvornosti bio je nalaz CIN2+ povezan s HPV-16 i/ili HPV-18 (HPV-16/18). Cervikalna intraepitelna neoplazija (CIN) stupnja 2 i 3 (CIN 2/3) i cervikalni adenokarcinom in situ

(AIS) su u kliničkim ispitivanjima korišteni kao surogat markera za karcinom cerviksa. Sekundarni ishodi uključivali su 6- i 12-mjesečne perzistentne infekcije.

Perzistentna infekcija koja je trajala bar 6 mjeseci također se pokazala kao relevantni klinički surogat markera za karcinom cerviksa u žena u dobi od 15 do 25 godina.

Djelotvornost profilakse protiv infekcije HPV-16/18 u populaciji bez prethodne infekcije onkogenim tipovima HPV-a

U ispitivanju 001, žene su cijepljene (N=1113) i pratila se djelotvornost do 27. mjeseca. Podskupina

žena (N=776) cijepljena u ispitivanju 001 praćena je u ispitivanju 007 do 6,4 godine (približno

77 mjeseci) nakon prve doze (prosječni period praćenja 5,9 godina). U ispitivanju 001 zabilježeno je pet slučajeva perzistentne 12- mjesečne infekcije s HPV-16/18 (4 slučaja HPV-16, 1 slučaj HPV-18) u kontrolnoj skupini i jedan slučaj HPV-16 infekcije u cijepljenoj skupini. U ispitivanju 007 djelotvornost cjepiva Cervarix protiv 12-mjesečne perzistentne infekcije HPV-16/18 iznosila je 100%

(95% CI: 80,5; 100). Zabilježeno je šesnaest slučajeva perzistentne HPV-16 infekcije i pet slučajeva perzistentne HPV-18 infekcije, a svi su se javili u kontrolnoj skupini.

U ispitivanju HPV-023, praćene su osobe iz ispitivanja 001/007 iz kohorte iz Brazila (N=437) kroz prosječno 8,9 godina (standardna devijacija 0,4 godine) od primitka prve doze. Po završetku ispitivanja nije bilo zabilježenih slučajeva infekcije ili histopatoloških lezija povezanih s HPV-16 ili HPV-18 u skupini koja je primala cjepivo u HPV-023 ispitivanju. U placebo skupini bila su 4 slučaja 6-mjesečne perzistentne infekcije i 1 slučaj 12-mjesečne perzistentne infekcije. Ispitivanje nije imalo snagu dokaza za pokazivanje razlike između skupine s cjepivom i one s placebom u tim ishodima.

Djelotvornost profilakse protiv HPV-16/18 u žena bez prethodne infekcije s HPV-16 i/ili HPV-18

U ispitivanju HPV-008 primarne analize djelotvornosti izvedene su prema protokolnoj kohorti

(ATP kohorta: uključujući žene koje su primile 3 doze cjepiva i bile DNA negativne i seronegativne u nultom mjesecu i DNA negativne u 6. mjesecu na HPV tipove promatrane u ispitivanju). Ova je kohorta uključivala žene sa normalnim ili citološkim nalazom niskog stupnja na početku ispitivanja, a isključila samo žene s citološkim nalazom visokog stupnja (0,5% cjelokupne populacije). Brojanje slučajeva za ATP kohortu počelo je na prvi dan, nakon treće doze cjepiva.

Ukupno 74% svih žena uključenih u studiju nije bilo izloženo HPV tipovima 16 i 18 (DNA negativne i seronegativne prilikom ulaska u ispitivanje).

Dvije su analize napravljene u HPV-008 ispitivanju: u ATP kohorti učinjena je događajem potaknuta analiza jedanput u najmanje 36 CIN2+ slučajeva vezanih uz HPV-16/18 te analiza na kraju ispitivanja.

Djelotvornost cjepiva prema primarnom ishodu CIN 2+ prikazana je u Tablici 1. U dodatnoj analizi, djelotvornost cjepiva Cervarix je bila evaluirana prema HPV 16/18 povezanim CIN 3+.

Tablica 1: Djelotvornost cjepiva na cervikalne lezije visokog stupnja povezane sa HPV-16/18 (ATP kohorta)

 

HPV-16/18 ishod

 

 

ATP kohorta(1)

 

 

 

 

Analiza na kraju ispitivanja(3)

 

 

Cervarix

 

Kontrola

 

% Djelotvornosti

 

 

(N = 7338)

 

(N = 7305)

 

(95%-tni CI)

 

 

n(2)

 

n

 

 

CIN2+

 

 

94,9% (87,7;98,4)

CIN3+

 

 

91,7% (66,6;99,1)

N = broj ispitanika uključenih u pojedinu skupinu

 

n = broj slučajeva

 

 

 

 

 

(1)

ATP: uključuje žene koje su primile 3 doze cjepiva, bile DNA negativne i seronegativne u

(2)

nultom mjesecu i DNA negativne u 6. mjesecu na relevantne HPV tipove (HPV-16 ili HPV-18)

uključujući 4 slučaja CIN2+ i 2 slučaja CIN3+ u kojemu je drugi onkogeni HPV tip

identificiran u leziji, zajedno sa HPV-16 ili HPV-18. Ovi slučajevi su isključeni u HPV tipu analize (vidjeti ispod Tablice).

(3) prosječni period praćenja od 40 mjeseci nakon 3. doze

Temeljeno na događajem potaknutoj analizi, djelotvornost je bila 92,9% (96,1%-tni CI: 79,9:98,3) na CIN2+, odnosno 80% (96,1%-tni CI: 0,3; 98,1) na CIN3+. Dodatno, statistički značajna djelotvornost cjepiva za CIN2+ povezana sa HPV-16 i HPV-18 je individualno dokazana.

Dodatno proučavanje slučajeva sa više prisutnih HPV tipova uzimalo je u obzir HPV tipove detektirane pomoću lančane reakcije polimerazom (PCR) u barem jednom od dva citološka uzorka, kao dodatak tipovima detektiranim u lezijama da bi razlikovali HPV tipove koji su najvjerojatnije odgovorni za lezije (prema tipu HPV-a). Ova post-hoc analiza je isključivala slučajeve (u cijepljenoj i kontrolnoj grupi) za koje se nije smatralo da su uzročno povezani sa HPV-16 ili HPV-18 infekcijama zadobivenim tijekom ispitivanja.

Temeljeno na HPV tip post-hoc analizi, bio je 1 CIN2+ slučaj u cijepljenoj grupi nasuprot

92 slučajeva u kontrolnoj grupi (djelotvornost 98,9% (95% CI: 93,8; 100)) i bez CIN3+ slučajeva u cijepljenoj grupi naprema 22 slučajeva u kontrolnoj grupi (djelotvornost 100% (95% CI : 81,8; 100)) u analizi na kraju ispitivanja.

U događajem potaknutoj analizi, djelotvornost cjepiva protiv CIN1 povezanim sa HPV 16/18, uočena u ATP kohorti, bila je 94,1% (96,1% CI: 83,4;98,5). Djelotvornost cjepiva protiv CIN1+ povezanim sa HPV 16/18, uočena u ATP kohorti, bila je 91,7% (96,1%-tni CI: 82,4;96,7). U analizi na kraju ispitivanja, djelotvornost cjepiva na CIN1 povezanim sa HPV 16/18, uočena u ATP kohorti, bila je 92,8% (95% CI: 87,1: 96,4).

U analizi po završetku studije, u ATP kohorti bila su 2 slučaja VIN2+ ili VaIN2+ u grupi cijepljenih i 7 slučajeva u kontrolnoj grupi povezanih s HPV-16 ili HPV-18. Studija nije imala snagu pokazati razliku između grupe cijepljenih i kontrolne grupe za ove ishode.

Djelotvornost cjepiva protiv viroloških ishoda (6-mjesečna i 12-mjesečna perzistentna infekcija) povezana sa HPV-16/18, uočena u ATP kohorti na kraju ispitivanja, prikazana je u Tablici 2.

Tablica 2: Djelotvornost cjepiva protiv viroloških ishoda povezanih s HPV-16/18 (ATP kohorta)

 

HPV-16/18 ishod

 

 

ATP kohorta(1)

 

 

 

 

Analiza na kraju ispitivanja(2)

 

 

Cervarix

 

Kontrola

 

% Djelotvornosti

 

 

(N = 7338)

 

(N = 7305)

 

(95%- CI)

 

 

n/N

 

n/N

 

 

6-mjesečna perzistentna

35/7182

 

588/7137

 

94,3%

infekcija

 

 

 

 

(92,0;96,1)

12-mjesečna perzistentna

26/7082

 

354/7038

 

92,9%

infekcija

 

 

 

 

(89,4;95,4)

N = broj ispitanika uključenih u pojedinu skupinu

 

n = broj slučajeva

 

 

 

 

 

(1)

ATP: uključuje žene koje su primile 3 doze cjepiva, bile DNA negativne i seronegativne u

(2)

nultom mjesecu i DNA negativne u 6. mjesecu na relevantne HPV tipove (HPV-16 ili HPV-18)

prosječni period praćenja od 40 mjeseci nakon 3. doze

 

Rezultati djelotvornosti u događajem potaknutoj analizi bili su 94,3% (96,1% CI: 91,5; 96,3) kod 6-mjesečne perzistentne infekcije, odnosno 91,4% (96,1% CI: 89,4 ; 95,4) kod 12-mjesečne perzistentne infekcije.

Djelotvornost protiv HPV-16/18 u žena sa dokazanom HPV-16 ili HPV-18 infekcijom kod ulaska u ispitivanje

Nema dokaza za zaštitu od bolesti uzrokovane HPV tipovima na koje su ispitanice bile HPV DNA pozitivne kod ulaska u ispitivanje. Međutim, osobe koje su prije cijepljenja već bile inficirane (HPV DNA pozitivne) s jednim od HPV tipova protiv kojih je cjepivo namijenjeno, bile su zaštićene od kliničkih bolesti uzrokovanih ostalim HPV tipovima protiv kojih je cjepivo namijenjeno.

Djelotvornost protiv HPV tipova 16 i 18 u žena sa ili bez prethodne infekcije ili bolesti

Cjelokupno procijepljena kohorta (TVC) uključivala je sve ispitanike koji su primili bar jednu dozu cjepiva, neovisno o njihovom HPV DNA statusu, citologiji i serostatusu na početku ispitivanja. Ova kohorta uključivala je žene sa prisutnom ili preboljenom HPV infekcijom. Brojanje slučajeva za TVC je počelo prvog dana nakon prve primljene doze.

Procjene djelotvornosti su niže u TVC jer ova kohorta uključuje žene s od prije postojećim infekcijama/lezijama na koje se ne očekuje da će Cervarix djelovati.

TVC se može aproksimirati na opću populaciju žena od 15 do 25 godina.

Djelotvornost cjepiva protiv cervikalnih lezija visokog stupnja, povezanih sa HPV–16/18, a koje su uočene u TVC na kraju ispitivanja, prikazana je u Tablici 3.

Tablica 3: Djelotvornost cjepiva protiv cervikalnih lezija visokog stupnja povezanih sa HPV-16/18 (TVC)

HPV-16/18

 

 

TVC(1)

 

ishod

 

 

 

 

 

 

Analiza na kraju ispitivanja(2)

 

 

Cervarix

 

Kontrola

 

% Djelotvornosti

 

(N = 8694)

 

(N = 8708)

 

(95% CI)

 

n

 

n

 

 

CIN2+

 

 

60,7% (49,6;69,5)

 

 

 

 

 

 

CIN3+

 

 

45,7% (22,9;62,2)

N = broj ispitanika uključenih u pojedinu skupinu

n = broj slučajeva

(1)

TVC: uključuje sve cijepljene ispitanike (koji su primili bar jednu dozu cjepiva) neovisno o HPV

 

 

DNA statusu, citologiji i serostatusu na početku ispitivanja. Ova kohorta uključuje žene sa

(2)

prethodnim infekcijama/lezijama.

prosječni period praćenja od 44 mjeseca nakon 1. doze

 

Djelotvornost cjepiva na virološke ishode (6-mjesečne i 12-mjesečne perzistentne infekcije) povezane sa HPV-16/18 uočene u TVC na kraju ispitivanja prikazana je u Tablici 4.

Tablica 4: Djelotvornost cjepiva protiv viroloških ishoda povezanih s HPV-16/18 (TVC)

HPV-16/18 ishod

 

 

TVC(1)

 

 

 

Analiza na kraju ispitivanja(2)

 

 

Cervarix

 

Kontrola

% Djelotvornosti

 

 

n/N

 

n/N

(95% CI)

6-mjesečna

504/8863

 

1227/8870

60,9% (56,6;64,8)

perzistentna

 

 

 

 

infekcija

 

 

 

 

12-mjesečna

335/8648

 

767/8671

57,5% (51,7;62,8)

perzistentna

 

 

 

 

infekcija

 

 

 

 

N = broj ispitanika uključenih u pojedinu skupinu

 

 

n = broj slučajeva

 

 

 

 

(1)

TVC: uključuje sve cijepljene ispitanike (koji su primili bar jednu dozu cjepiva) neovisno o

(2)

početnom HPV DNA statusu, citologiji i serostatusu.

 

 

prosječni period praćenja od 44 mjeseca nakon 1. doze

 

Sveukupni utjecaj cjepiva na opterećenje cervikalnom bolesti uzrokovanom HPV-om

U ispitivanju HPV-008, incidencija cervikalnih lezija visokog stupnja je uspoređena između placeba i cijepljene grupe neovisno o tipu HPV DNA u leziji. U TVC i TVC-neizloženim kohortama, djelotvornost cjepiva je pokazana na cervikalnim lezijama visokog stupnja na kraju ispitivanja (Tablica 5).

„TVC-neizloženi“ je podskup TVC-a koji uključuje žene sa normalnom citologijom, koje su na početku ispitivanja bile HPV DNA negativne na 14 onkogenih tipova HPV-a i seronegativne na HPV-16 i HPV-18.

Tablica 5: Djelotvornost cjepiva na cervikalne lezije visokog stupnja neovisno o HPV DNA tipu u leziji

 

 

 

Analiza na kraju ispitivanja(3)

 

 

Cervarix

Kontrola

% Djelotvornosti

 

 

N

Slučajevi

N

Slučajevi

(95% CI)

CIN2+

 

 

 

 

 

TVC-neizloženi (1)

64,9% (52,7;74,2)

TVC (2)

33,1% (22,2;42,6)

CIN3+

 

 

 

 

 

TVC-neizloženi (1)

93,2% (78,9;98,7)

TVC (2)

45,6% (28,8;58,7)

N = broj ispitanika uključenih u svaku skupinu

 

 

(1)

TVC neizloženi: uključuje sve cijepljene ispitanike (koji su primili bar jednu dozu cjepiva)

 

koji imaju normalnu citologiju, gdje je HPV DNA negativan za 14 onkogenih HPV tipova

(2)

i seronegativan za HPV-16 i HPV-18 na početku ispitivanja.

 

TVC: uključuje sve cijepljene ispitanike (koji su primili bar jednu dozu cjepiva) neovisno

o HPV DNA statusu, citologiji i serostatusu na početku ispitivanja.

(3) prosječni period praćenja od 44 mjeseci nakon 1. doze

U analizi na kraju ispitivanja, Cervarix je smanjio konačne procedure cervikalne terapije (uključuje postupak elektrokirurške ekscizije [LEEP], konizaciju hladnim nožem kao i laserske procedure) za 70,2% (95%CI: 57,8;79,3) u TVC „naïve“ i za 33,2% (95%CI: 20,8;43,7) u TVC.

Križna zaštitna djelotvornost

Križna zaštitna djelotvornost cjepiva Cervarix protiv histopatoloških i viroloških ishoda (perzistentna infekcija) procijenjena je u ispitivanju HPV-008 za 12 onkogenih tipova HPV-a koji nisu sadržani u cjepivu. Ispitivanje nije imalo dovoljnu snagu da bi se procijenila djelotvornost protiv bolesti uzrokovane individualnim HPV tipovima. Analiza za primarni ishod ometana je višestrukim dodatnim infekcijama u CIN2+ lezijama. Za razliku od histopatoloških ishoda, virološki ishodi manje su ometani višekratnim infekcijama.

HPV-31, 33 i 45 pokazali su dosljednu križnu zaštitu za 6-mjesečne perzistentne infekcije i CIN2+ ishode u svim kohortama ispitivanja.

Djelotvornost cjepiva na kraju ispitivanja protiv 6-mjesečne perzistentne infekcije i CIN 2+ povezanog s pojedinačnim onkogenim HPV tipovima koji nisu sadržani u cjepivu, prikazana je u Tablici 6 (ATP kohorta).

Tablica 6: Djelotvornost cjepiva na onkogene tipove HPV-a koji nisu sadržani u cjepivu

ATP(1)

HPV tip

 

6-mjesečna perzistentna infekcija

 

CIN2+

 

 

 

Cervarix

Kontrola

% djelotvornosti

Cervarix

Kontrola

% djelotvornosti

 

 

n

n

(95% CI)

n

n

(95% CI)

HPV-16 povezani tipovi (A9 vrste)

 

 

 

 

HPV-31

 

76,8%

87,5%

 

 

 

 

(69,0;82,9)

 

 

(68,3;96,1)

HPV-33

 

44,8%

68,3%

 

 

 

 

(24,6;59,9)

 

 

(39,7;84,4)

HPV-35

 

-19,8%

62,5%

 

 

 

 

(<0;17,2)

 

 

(<0;93,6)

HPV-52

 

8,3%

27,6%

 

 

 

 

(<0;21,0)

 

 

(<0;59,1)

HPV-58

 

-18.3%

28,5%

 

 

 

 

(<0;7,7)

 

 

(<0;65,7)

HPV-18 povezani tipovi (A7 vrste)

 

 

 

 

HPV-39

 

4,8%

74,9%

 

 

 

 

(<0;23,1)

 

 

(22,3;93,9)

HPV-45

 

73,6%

81,9%

 

 

 

 

(58,1;83,9)

 

 

(17,0;98,1)

HPV-59

 

-7,5%

80,0%

 

 

 

 

(<0;23,8)

 

 

(<0;99,6)

HPV-68

 

2,6%

26,8%

 

 

 

 

(<0;21,9)

 

 

(<0;69,6)

Ostali tipovi

 

 

 

 

 

 

HPV-51

 

16,6%

54,4%

 

 

 

 

(3,6;27,9)

 

 

(22,0;74,2)

HPV-56

 

-5,3%

46,1%

 

 

 

 

(<0;13,1)

 

 

(<0;81,8)

HPV-66

 

2,3%

56,4%

 

 

 

 

(<0;19,6)

 

 

(<0;84,8)

n= broj slučajeva

 

 

 

 

 

 

 

(1) ATP: uključuje žene koje su primile 3 doze cjepiva, bile DNA negativne u nultom mjesecu i 6. mjesecu na relevantne tipove HPV-a.

Izračunate su granice intervala pouzdanosti oko djelotvornosti cjepiva. Kada je uključena nulta vrijednost, odnosno kada je donja granica CI <0, djelotvornost se ne smatra statistički značajnom.

Djelotvornost protiv CIN3 prikazana je samo za HPV-31 i nema dokaza o zaštiti protiv AIS za bilo koji od HPV tipova.

Klinička djelotvornost u žena u dobi od 26 godina i više

Djelotvornost cjepiva Cervarix procijenjena je u dvostruko slijepom, randomiziranom kliničkom ispitivanju faze III (HPV-015), koje je uključilo ukupno 5778 žena u dobi od 26 do 72 godine (medijan: 37,0 godina). Ispitivanje je provedeno u Sjevernoj Americi, Latinskoj Americi, Aziji, Pacifiku i Europi. Završna analiza napravljena je po završetku ispitivanja, 7 godina nakon prvog cijepljenja.

Primarna mjera ishoda bila je kombinacija viroloških i histopatoloških ishoda: 6-mjesečna perzistentna infekcija povezana s HPV-16/18 i/ili CIN1+. Primarne analize djelotvornosti provedene su u ATP kohorti za djelotvornost i u TVC kohorti koja je uključivala podskupinu do 15% žena s prethodnom HPV-infekcijom/bolešću (što se definiralo kao dva ili više uzastopnih abnormalnih nalaza cervikalnog brisa, abnormalni nalaz kolposkopije, ili biopsija ili liječenje cerviksa nakon abnormalnih nalaza cervikalnog brisa ili kolposkopije). Uključivanje ove podskupine omogućilo je procjenu djelotvornosti profilakse u populaciji za koju se smatra da odražava stvarne kliničke uvjete,

jer su odrasle žene ona dobna skupina u kojoj se općenito ciljano provodi probir na karcinom cerviksa.

Djelotvornost cjepiva na kraju ispitivanja sažeto je prikazana u sljedećoj tablici.

Nema dokaza o tome je li prevencija perzistentne infekcije koja traje najmanje 6 mjeseci relevantan surogat markera za prevenciju karcinoma cerviksa u žena u dobi od 26 i više godina.

Tablica 7: Djelotvornost cjepiva na kraju ispitivanja u ispitivanju HPV-015

Mjera ishoda

 

ATP(1)

 

TVC(2)

 

 

Cervarix

Kontrola

 

% djelotvornosti

Cervarix

Kontrola

%

 

 

 

 

 

 

djelotvornosti

 

n/N

n/N

 

(96,2% CI)

n/N

n/N

 

 

(96,2% CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HPV-16/18

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6M PI

7/1852

71/1818

 

90,5%

93/2768

209/2778

56,8%

i/ili

 

 

 

(78,6; 96,5)

 

 

(43,8; 67,0)

CIN1+

 

 

 

 

 

 

 

6M PI

6/1815

67/1786

 

91,4%

74/2762

180/2775

60%

 

 

 

 

(79,4; 97,1)

 

 

(46,4; 70,4)

CIN2+

1/1852

6/1818

 

83,7%

33/2733

51/2735

35,8%

 

 

 

 

(<0; 99,7)

 

 

(<0; 61,0)

ASC-US+

3/1852

47/1818

 

93,8%

38/2727

114/2732

67,3%

 

 

 

 

(79,9; 98,9)

 

 

(51,4; 78,5)

6M PI u

3/851

13/837

 

78%

42/1211

65/1192

38,7%

ispitanica

 

 

 

(15,0; 96,4)

 

 

(6,3; 60,4)

seropozitivnih

 

 

 

 

 

 

 

samo na

 

 

 

 

 

 

 

početku

 

 

 

 

 

 

 

ispitivanja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Križna zaštitna djelotvornost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HPV-31

10/2073

29/2090

 

65,8%

51/2762

71/2775

29%

6MPI

 

 

 

(24,9; 85,8)

 

 

(<0; 52,5)

HPV-45

9/2106

30/2088

 

70,7%

22/2762

60/2775

63,9%

6MPI

 

 

 

(34,2; 88,4)

 

 

(38,6; 79,6)

HPV-31

5/2117

23/2127

 

78,4%

34/2727

55/2732

38,7%

ASC-US+

 

 

 

(39,1; 94,1)

 

 

(2,0; 62,3)

HPV-45

5/2150

23/2125

 

78,7%

13/2727

38/2732

66,1%

ASC-US+

 

 

 

(40,1; 94,1)

 

 

(32,7; 84,1)

N = broj ispitanica uključenih u pojedinu skupinu

n = broj ispitanica u pojedinoj skupini koji su prijavili najmanje jedan događaj 6M PI = 6-mjesečna perzistentna infekcija

CI = interval pouzdanosti

ASC-US = atipične stanice neutvrđenog značaja (engl. Atypical Cells of Undetermined Significance)

(abnormalan citološki nalaz)

(1) 3 doze cjepiva, DNA negativne i seronegativne u nultom mjesecu (osim ako nije posebno navedeno) i DNA negativne u 6. mjesecu za relevantni tip HPV-a (HPV-16 i/ili HPV-18)

(2) najmanje jedna doza cjepiva, bez obzira na status HPV DNA i serološki status (osim ako nije posebno navedeno) u nultom mjesecu. Uključuje 15% ispitanica s prethodnom HPV infekcijom/bolešću u anamnezi.

Djelotvornost protiv ≥ASC-US (abnormalan citološki nalaz) povezanog s onkogenim tipovima virusa koji nisu sadržani u cjepivu iznosila je 37,2% (96,2% CI [21,3; 50,1]) (ATP kohorta).

Djelotvornost protiv CIN1+ neovisno o tipu HPV-a utvrđenom u leziji iznosila je 22,9% (96,2% CI [4,8; 37,7]) (TVC kohorta).

Nije bilo dokaza zaštite od bolesti uzrokovane HPV-om u ispitanica u dobi od 25 i više godina koje su bile DNA pozitivne i/ili imale abnormalan citološki nalaz pri uključivanju u ispitivanje.

Imunogenost

Imunološki odgovor na Cervarix nakon primarnog cijepljenja

Za HPV cjepiva nije određena minimalna razina protutijela povezanih sa zaštitom od CIN-a stupnja 2 ili 3 ili od perzistentne infekcije cjepnim HPV tipovima.

Odgovor protutijela protiv HPV-16 i HPV-18 je mjeren primjenom izravnih ELISA testova specifičnih za pojedini tip (verzija 2, MedImmune metodologija, izmijenjena od strane GSK), koji koreliraju s testovima neutralizacije pseudoviriona (PBNA).

Imunogenost inducirana primjenom tri doze cjepiva Cervarix procijenjena je u 5465 ispitanica ženskog spola u dobi od 9 do 55 godina i više od 800 ispitanika muškog spola u dobi od

10 do 18 godina.

U kliničkim ispitivanjima je u više od 99% početno seronegativnih ispitanica, mjesec dana nakon treće doze cjepiva, došlo do serokonverzije i na HPV-16 i na HPV-18. Cjepivom inducirani geometrijski srednji titar (GMT) IgG protutijela bio je daleko viši od titara u prethodno zaraženih

žena u kojih se HPV infekcija povukla (prirodna infekcija). Osobe koje su na početku ispitivanja bile seropozitivne i one koje su bile seronegativne dosegnule su sličnu razinu titara nakon cijepljenja.

Postojanost imunološkog odgovora na Cervarix

U ispitivanju 001/007, u kojem su bile uključene žene stare 15 do 25 godina u vrijeme cijepljenja, procjenjivao se imunološki odgovor protiv HPV-16 i HPV-18 sve do 76 mjeseci nakon primjene prve doze cjepiva. U ispitivanju 023 (podskup ispitivanja 001/007), imunološki odgovor je promatran sljedećih 113 mjeseci. 92 ispitanica iz grupe cijepljenih su imale podatke o imunogenosti u intervalu od 107. do 113. mjeseca nakon prve doze cijepljenja, s medijanom praćenja od 8,9 godina. Od navedenih ispitanica, 100% (95% CI: 96,1:100) ih je ostalo seropozitivno na HPV-16 i HPV-18 u ELISA testu. Cjepivom inducirani geometrijski srednji titri IgG protutijela protiv HPV-16 i HPV-18 dosegnuli su vrhunac u 7. mjesecu, nakon čega su se smanjivali i u 18. mjesecu dosegli konstantnu razinu. Tijekom razdoblja od 107. do 113. mjeseca, ELISA geometrijski srednji titri oba tipa (HPV-16 i HPV-18) bili su najmanje 10 puta viši od titara u žena koje su imale prirodnu infekciju HPV, koja se povukla.

U ispitivanju 008, imunogenost do 48. mjeseca slična je odgovoru zabilježenom u ispitivanju 001. Sličan farmakokinetički profil je primijećen sa neutralizirajućim antitijelima.

U drugom kliničkom ispitivanju (ispitivanje 014), provedenom u žena u dobi od 15 do 55 godina, nakon treće doze cjepiva (u 7. mjesecu) sve su ispitanice imale serokonverziju na oba tipa HPV (HPV

16 i 18). Međutim, srednji geometrijski titri (GMT) bili su niži u žena starijih od 25 godina. Četiri stotine i sedamdeset (470) ispitanica (142 u dobi od 15 do 25 godina, 172 u dobi od 26 do 45 godina i 156 u dobi od 46 do 55 godina) koje su dovršile ispitivanje HPV-014 i primile 3 doze cjepiva prema rasporedu praćene su do 10 godina u produžetku ispitivanja pod nazivom HPV-060. Deset godina nakon primjene prve doze, 100% ispitanica u skupini 15-25 godina, 99,2% u skupini 26-45 godina i 96,3% u skupini 46-55 godina i dalje je bilo seropozitivno na HPV-16, dok ih je 99,2%, 93,7% odnosno 83,8% bilo seropozitivno na HPV-18. U svim su dobnim skupinama geometrijski srednji titri protutijela na HPV-16 i dalje bili najmanje 5 do 32 puta viši, a na HPV-18 najmanje 3 do 14 puta viši od onih postignutih u žena koje su imale prirodnu infekciju s oba antigena, koja se povukla.

Dokazi o anamnestičkom (imunološkom pamćenju) odgovoru

U ispitivanju 024 (podskup studije 001/007), 65 ispitanica primilo je dodatnu dozu cjepiva Cervarix u srednjem vremenskom razdoblju od 6,8 godina nakon primljene prve doze cjepiva. Anamnestički

imunološki odgovor na HPV 16 i 18 (ELISA) uočen je jedan tjedan i jedan mjesec nakon primjene dodatne doze. Razina mjerenih titara antitijela (GMT) jedan mjesec nakon iste, nadmašila je one razine (GMT) promatrane nakon jednog mjeseca od primarnog cijepljenja sa sve 3 doze.

Posredno zaključivanje o djelotvornosti cjepiva Cervarix u adolescentica, temeljem podataka iz mlađih odraslih žena

U udruženoj analizi (HPV-029, -30 i -48), u djevojčica u dobi od 9 godina došlo je od serokonverzije na HPV tip 16 u 99,7%, odnosno na HPV tip 18 u 100% djevojčica nakon treće doze (u mjesecu 7).

Srednji geometrijski titri bili su najmanje 1,4 puta viši nego u djevojaka dobi 10-14 godina, odnosno 2,4 puta viši od onih u djevojaka dobi 15-25 godina.

U dva klinička ispitivanja (HPV-012 i -013) provedena u djevojčica u dobi od 10 do 14 godina, u svih je ispitanica nakon treće doze cjepiva (u 7. mjesecu) došlo do serokonverzije i na HPV-16 i na HPV-18. Srednji geometrijski titri su bili najmanje dvaput viši nego u žena u dobi od 15 do 25 godina.

U kliničkim ispitivanjima (HPV-070 i HPV-048) provedenima u djevojčica u dobi od 9 do 14 godina koje su primile 2 doze cjepiva (prema rasporedu 0, 6 mjeseci ili 0, 12 mjeseci) te u mladih žena u dobi od 15 do 25 godina koje su Cervarix primile prema uobičajenom rasporedu cijepljenja 0, 1 i

6 mjeseci, u svih je ispitanica mjesec dana nakon druge doze došlo do serokonverzije i na HPV-16 i na HPV-18. Imunološki odgovor nakon 2 doze u djevojčica u dobi od 9 do 14 godina bio je neinferioran u odnosu na odgovor nakon 3 doze u žena između 15 i 25 godina.

Na temelju ovih podataka o imunogenosti, proizlazi da je Cervarix djelotvoran i u dobnoj skupini od 9 do 14 godina.

Trajanje imunološkog odgovora u žena u dobi od 26 godina i više

U ispitivanju faze III (HPV-015) u žena u dobi od 26 godina i više, u svih je ispitanica došlo do serokonverzije mjesec dana nakon treće doze. U 84. mjesecu, tj. 78 mjeseci nakon dovršetka cijelog ciklusa cijepljenja, 99,3% odnosno 95,9% početno seronegativnih žena ostalo je seropozitivno na anti-HPV-16 odnosno anti-HPV-18 protutijela. Sve početno seropozitivne žene ostale su seropozitivne i na anti-HPV-16 i anti-HPV-18 protutijela. Titri protutijela dosegli su vršnu vrijednost u 7. mjesecu, nakon čega su postupno padali sve do 18. mjeseca te se stabilizirali dosegnuvši plato do 84. mjeseca.

Imunogenost u osoba muškog spola u dobi od 10 do 18 godina

Imunogenost u osoba muškog spola ocjenjivala se u 2 klinička ispitivanja: HPV-011 (N=173) i HPV-040 (N=556). Podaci su pokazali usporedivu imunogenost kod ispitanika muškog i ženskog spola. U ispitivanju HPV-011, u svih je ispitanika došlo do serokonverzije i na HPV-16 i na HPV-18, dok su razine GMT-a bile neinferiorne u odnosu na razine opažene u djevojaka i žena u dobi od

15 do 25 godina u ispitivanju HPV-012.

Posredno zaključivanje o kliničkoj djelotvornosti s obzirom na analne lezije i karcinome

Nije provedeno ispitivanje djelotvornosti cjepiva Cervarix s obzirom na premaligne analne lezije.

Međutim, ispitivanja provedena u djevojčica u dobi od 9 do 14 godina (ispitivanje HPV-071) i žena u dobi od 18 do 45 godina (ispitivanje HPV-010) dosljedno su pokazivala jači imunološki odgovor uz Cervarix nego uz usporedno cjepivo za koje su podaci o djelotvornosti uvjerljiviji te su pokazali zaštitu protiv premalignih analnih lezija.

Imunogenost u žena zaraženih HIV-om

U ispitivanju HPV-020 provedenom u Južnoj Africi, 22 ispitanice nezaražene HIV-om i 42 ispitanice zaražene HIV-om (WHO klinički stadij 1; ATP kohorta za imunogenost) primile su Cervarix. Sve ispitanice bile su seropozitivne u ELISA testu i za HPV16 i 18, jedan mjesec nakon treće doze (u

mjesecu 7) te je seropozitivnost za HPV16 i 18 zadržana sve do mjeseca 12. Činilo se da su GMT bili niži u HIV zaraženoj grupi (bez preklapanja 95% interval pouzdanosti). Klinički značaj ovih zapažanja nije poznat. Funkcionalna protutijela nisu određivana. Nema informacija o zaštiti protiv perzistirajuće infekcije ili prekanceroznih lezija među ženama zaraženim HIV-om.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Nije primjenjivo.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne otkrivaju posebnu opasnost za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja farmakološke sigurnosti, akutne i toksičnosti ponavljanih doza, lokalne podnošljivosti, fertiliteta, embrio-fetalne i postnatalne toksičnosti (sve do kraja razdoblja dojenja).

Serološki podaci ukazuju na prijenos anti-HPV-16 i anti-HPV-18 protutijela putem mlijeka tijekom razdoblja dojenja u štakora. Međutim, nije poznato izlučuju li se cjepivom inducirana protutijela i u majčino mlijeko u ljudi.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

natrijev klorid (NaCl)

natrijev dihidrogenfosfat dihidrat (NaH2PO4.2 H2O) voda za injekcije

Za adjuvanse, vidjeti dio 2.

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

4 godine.

Nakon što je Cervarix izvađen iz hladnjaka, treba se primijeniti što je prije moguće.

Međutim, dokazana je stabilnost pri čuvanju izvan hladnjaka do 3 dana na temperaturi između 8°C i 25°C ili do jedan dan na temperaturi između 25°C i 37°C. Ako se ne upotrijebi do kraja tog razdoblja, cjepivo treba baciti.

Nakon prvog otvaranja, preporučuje se neposredna upotreba. Ako se ne upotrijebi odmah, cjepivo se mora čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ako se ne iskoristi unutar 6 sati, treba ga odbaciti.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Za čuvanje nakon prvog otvaranja, vidjeti dio 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

1 ml suspenzije u bočici (staklo tip I) za 2 doze sa čepom (butilna guma).

Pakiranja od 1,10 i 100 bočica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Tijekom čuvanja bočice može se pojaviti fini bijeli talog s bistrim bezbojnim supernatantom. To ne predstavlja znak kvarenja.

Sadržaj bočice treba i prije i nakon protresanja vizualno ispitati na eventualno prisustvo stranih čestica i/ili promjenu fizičkog izgleda cjepiva prije primjene. U slučaju uočavanja takvih pojava, odbacite cjepivo.

Cjepivo treba dobro protresti prije primjene.

Kod upotrebe višedozne bočice, svaka doza od 0,5 ml treba biti povučena upotrebom sterilne igle i

štrcaljke; oprez je potreban radi izbjegavanja kontaminacije spremnika.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

GlaxoSmithKline Biologicals s.a.

Rue de l'Institut 89

B-1330 Rixensart, Belgija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/07/419/010

EU/1/07/419/011

EU/1/07/419/012

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 20. rujna 2007.

Datum posljednje obnove: 17. rujna 2012.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove (EMA) http://www.ema.europa.eu/.

1. NAZIV LIJEKA

Cervarix suspenzija za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Cjepivo protiv humanog papilomavirusa [tipova 16, 18] (rekombinantno, adsorbirano, s adjuvansom)

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

1 doza (0,5 ml) sadržava:

humani papilomavirus1

tip 16 L1 protein2,3,4

20 mikrograma

humani papilomavirus1

tip 18 L1 protein2,3,4

20 mikrograma

1humani papilomavirus = HPV

 

2 s adjuvansom AS04, koji sadržava:

 

3-O-desacil-4’-monofosforil lipid A (MPL)3

50 mikrograma

3 adsorbiran na aluminijev hidroksid, hidratizirani (Al(OH)3)

ukupno 0,5 mgAl3+

4L1 protein u obliku neinfektivnih virusima sličnih čestica proizveden tehnologijom rekombinantne

DNA sustavom ekspresije bakulovirusa koji koristi Hi-5 Rix4446 stanice dobivene iz vrste

Trichoplusia ni.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Suspenzija za injekciju u napunjenoj štrcaljki.

Mutna bijela suspenzija.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Cervarix je cjepivo za primjenu u dobi od 9 godina za prevenciju premalignih anogenitalnih lezija (cervikalnih, vulvarnih, vaginalnih i analnih) te karcinoma cerviksa i anusa uzročno povezanih s određenim onkogenim tipovima humanog papilomavirusa (HPV). Vidjeti dijelove 4.4 i 5.1 za važne informacije o podacima koji podržavaju ovu indikaciju.

Cervarix treba primjenjivati u skladu sa službenim preporukama.

Dob u trenutku prve injekcije
9 do uključivo 14 godina*
15 ili više godina
4.2 Doziranje i način primjene
Doziranje
Raspored cijepljenja ovisi o dobi primatelja.

Imunizacija i raspored

Dvije doze od 0,5 ml.

Druga se doza primjenjuje između 5 i

13 mjeseci nakon prve doze Tri doze od 0,5 ml

po rasporedu: 0, 1, 6 mjeseci**

*Ako se druga doza cjepiva primijeni prije 5. mjeseca nakon prve doze, uvijek se mora primijeniti i treća doza.

**Ako je potrebna fleksibilnost u rasporedu cijepljenja, druga se doza može primijeniti između 1 i 2,5 mjeseci nakon prve doze, a treća doza između 5 i 12 mjeseci nakon prve doze.

Potreba za dozom docjepljivanja nije utvrđena (vidjeti dio 5.1).

Preporučuje se da osobe koje prime prvu dozu cjepiva Cervarix dovrše ciklus cijepljenja cjepivom Cervarix (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija (djeca u dobi od < 9 godina)

Nije preporučljiva primjena cjepiva Cervarix u djece mlađe od 9 godina zbog nedostatka podataka o sigurnosti primjene i imunogenosti u ovoj dobnoj skupini.

Način primjene

Cervarix se primjenjuje intramuskularnom injekcijom u deltoidno područje (vidjeti također dijelove 4.4 i 4.5).

Cjepivo se ni pod kojim okolnostima ne smije primijeniti intravaskularno ili intradermalno. Nisu dostupni podaci o supkutanoj primjeni cjepiva Cervarix (vidjeti dio 4.4).

Ako Cervarix treba primijeniti istodobno s nekim drugim injekcijskim cjepivom, ta cjepiva uvijek treba injicirati na različitim mjestima (vidjeti dio 4.5).

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Kao i kod ostalih cjepiva za injiciranje, medicinski nadzor i odgovarajuće liječenje moraju biti odmah dostupni za slučaj rijetke anafilaktičke reakcije nakon primjene cjepiva.

Do sinkope (nesvjestice) može doći nakon ili čak prije bilo kojeg cijepljenja posebno u adolescenata kao psihogeni odgovor na injekciju s iglom. To može biti popraćeno s nekoliko neuroloških znakova kao što su prolazne smetnje vida, parestezija i toničko-kloničke kretnje udova tijekom oporavka.

Važno je da postoje utvrđene procedure kako bi se izbjegle ozljede prilikom nesvjestica.

Primjenu cjepiva Cervarix potrebno je odgoditi u osoba koje imaju tešku akutnu febrilnu bolest.

Međutim, prisutnost manje infekcije, poput prehlade, nije kontraindikacija za imunizaciju.

Cjepivo se ni pod kojim okolnostima ne smije primijeniti intravaskularno ili intradermalno. Nisu dostupni podaci o supkutanoj primjeni cjepiva Cervarix.

Kao i druga cjepiva koja se primjenjuju intramuskularno, Cervarix treba primijeniti uz oprez u osoba s trombocitopenijom ili bilo kojim poremećajem zgrušavanja krvi jer u tih osoba može doći do krvarenja nakon intramuskularne primjene.

Kao i kod drugih cjepiva, zaštitni imunološki odgovor možda se neće postići u svih cijepljenih osoba.

Cervarix samo štiti od bolesti uzrokovanih HPV tipovima 16 i 18 i do određene mjere protiv bolesti uzrokovanih drugim onkogenim HPV tipovima (vidjeti dio 5.1). Zbog toga je nužno nastaviti s provođenjem mjera opreza od spolno prenosivih bolesti.

Cjepivo je namijenjeno samo za profilaktičku primjenu i nema utjecaja na aktivne HPV infekcije ili utvrđenu kliničku bolest. Cjepivo nije pokazalo terapijski učinak. Cjepivo stoga nije indicirano za liječenje karcinoma cerviksa ili cervikalne intraepitelne neoplazije (CIN). Također nije indiciran za prevenciju progresije drugih lezija jasno povezanih s HPV-om ili postojećih HPV infekcija sa 16 i 18 tipovima HPV-a ili ostalima (vidjeti dio 5.1 „Djelotvornost u žena sa dokazanom HPV-16 ili HPV-18 infekcijom prilikom ulaska u ispitivanje.“).

Cijepljenje nije zamjena rutinskom pregledu cerviksa. S obzirom da ni jedno cjepivo nije 100% učinkovito i Cervarix ne štiti od svakog HPV tipa, niti djeluje kod već postojećih HPV infekcija, rutinska pretraga cerviksa ostaje i dalje iznimno važna te je nužno slijediti preporuke liječnika.

Trajanje zaštite nije u potpunosti definirano. Vremenski okvir kao ni potreba za dozom(dozama) docjepljivanja nisu utvrđeni.

Izuzev za asimptomatske osobe zaražene humanim virusom imunodeficijencije (HIV) za koje su dostupni ograničeni podaci o imunogenosti (vidjeti dio 5.1), nema podataka o primjeni cjepiva Cervarix u osoba s oštećenim imunološkim odgovorom kao što su bolesnice koje se liječe imunosupresivnim lijekovima. Kao i kod drugih cjepiva, u tih osoba možda se neće postići odgovarajući imunološki odgovor.

Nema podataka o sigurnosti primjene, imunogenosti niti djelotvornosti koji bi podržali zamjenjivost cjepiva Cervarix s drugim HPV cjepivima.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Osobe koje su u posljednja 3 mjeseca prije cijepljenja prvom dozom cjepiva primale imunoglobuline ili krvne derivate bile su isključene iz svih kliničkih ispitivanja.

Primjena s drugim cjepivima

Cervarix se može primijeniti istodobno uz kombinirano cjepivo za docjepljivanje protiv difterije (d), tetanusa (T), pertusisa [acelularnog] (pa), sa ili bez inaktiviranog poliomijelitisa (IPV), (cjepiva dTpa, dTpa-IPV), bez klinički značajne interferencije u imunološkom odgovoru na komponente bilo kojeg od pojedinih cjepiva. Sekvencijsko cijepljenje cjepivom Cervarix mjesec dana nakon cijepljenja kombiniranim cjepivom dTpa-IPV pokazuje trend pojave nižih geometrijskih srednjih titara (GMT) anti-HPV-16 i anti-HPV-18 antitijela, nego nakon cijepljenja samim cjepivom Cervarix. Klinički značaj ovih podataka nije poznat.

Cervarix može biti primijenjen istodobno s kombiniranim hepatitis A (inaktiviranim) i hepatitis B (rDNA) cjepivom (Twinrix) ili s hepatitis B (rDNA) cjepivom (Engerix B).

Istodobna primjena cjepiva Cervarix sa cjepivom Twinrix nije pokazala klinički relevantnu interferenciju u imunološkom odgovoru antitijela na HPV i hepatitis A antigene. Anti-HBs

geometrijska sredina koncentracija antitijela je bila značajno niža kod istodobne primjene, ali klinički značaj ove opservacije nije poznat jer stopa seroprotekcije ostaje nepromijenjena. Udio ispitanika koji su dosegli anti-HBs ≥ 10mIU/ml je 98,3% kod istodobne primjene i 100% za Twinrix samostalno.

Slični rezultati su primijećeni kod istodobne primjene cjepiva Cervarix i Engerix B, gdje je udio ispitanika koji su dosegli anti-HBs ≥ 10 mIU/ml 97,9% u usporedbi sa 100% za Engerix B primijenjen samostalno.

Ako se Cervarix primjenjuje istodobno uz neka druga injicirajuća cjepiva, svako od pojedinačnih cjepiva je uvijek potrebno aplicirati na različita ubodna mjesta.

Primjena s hormonskom kontracepcijom

U kliničkim ispitivanjima, otprilike 60% žena koje su primile Cervarix koristilo je hormonske kontraceptive. Nema dokaza koji bi ukazivali da primjena hormonskih kontraceptiva utječe na djelotvornost cjepiva Cervarix.

Primjena sa sistemskim imunosupresivima

Vidjeti dio 4.4.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nisu provedena posebna ispitivanja cjepiva u trudnica. Podaci o trudnicama, prikupljeni iz registara trudnoće, epidemioloških ispitivanja i nenamjerne izloženosti tijekom kliničkih ispitivanja, nedostatni su da bi se moglo zaključiti utječe li cijepljenje cjepivom Cervarix ili ne na rizik od neželjenih ishoda trudnoće uključujući spontani pobačaj.

Ipak, tijekom kliničkog razvojnog programa, zabilježeno je ukupno 10 476 trudnoća, među kojima je bilo 5 387 žena koje su primile Cervarix. Općenito se može reći da su udjeli trudnica sa specifičnim ishodima trudnoće (npr. normalno dojenče, dojenče s oštećenjima uključujući kongenitalne anomalije, preuranjeni porod i spontani pobačaj) bili slični između liječenih skupina.

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na neposredne niti posredne štetne učinke na plodnost, trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porod i poslijeporođajni razvoj (vidjeti dio 5.3).

Kao mjera predostrožnosti, preporučuje se izbjegavati primjenu cjepiva Cervarix tijekom trudnoće. Trudnicama ili ženama koje pokušavaju zatrudnjeti preporučuje se odgoditi ili prekinuti cijepljenje do završetka trudnoće.

Dojenje

Učinak primjene cjepiva Cervarix na dojenčad prilikom cijepljenja njihovih majki nije bio ocijenjen u kliničkim ispitivanjima.

Cervarix se smije primijeniti tijekom dojenja samo ukoliko moguća prednost nakon cijepljenja nadilazi moguće rizike.

Plodnost

Nisu dostupni podaci o utjecaju na plodnost.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, neki od učinaka spomenutih u dijelu 4.8 'Nuspojave' mogu privremeno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

U kliničkim ispitivanjima koja su uključivala djevojčice i žene u dobi od 10 do 72 godine (od kojih je 79,2% u vrijeme uključivanja bilo u dobi 10-25 godina), Cervarix je primijenjen u 16 142 djevojčice i žene, dok je 13 811 djevojčica i žena primilo kontrolno cjepivo. Pojava ozbiljnih štetnih događaja praćena je u tih ispitanica tijekom čitavog ispitivanja. U prethodno definiranoj podskupini ispitanica

(Cervarix = 8130 naspram kontrola = 5786) nuspojave su praćene tijekom 30 dana nakon svake injekcije. U dvama kliničkim ispitivanjima koja su uključivala osobe muškog spola u dobi od

10 do 18 godina, Cervarix je primilo 2617 osoba muškog spola, u kojih se zatim provodilo aktivno praćenje sigurnosti.

Najčešća zabilježena nuspojava nakon primjene cjepiva bila je bol na mjestu injiciranja, koja se pojavila nakon 78% svih doza. Većina ovih reakcija je bila blaga do umjerena po težini i kratkotrajna.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave za koje se smatra da su barem moguće povezane s cijepljenjem navedene su prema učestalosti pojavljivanja.

Učestalost pojavljivanja navodi se kao: Vrlo često (1/10)

Često (1/100 i <1/10)

Manje često (1/1000 i <1/100)

Organski sustav

Učestalost

Nuspojave

Klinička ispitivanja

 

 

Infekcije i infestacije

manje često

infekcija gornjih dišnih putova

Poremećaji živčanog sustava

vrlo često

glavobolja

 

manje često

omaglica

Poremećaji probavnog sustava

često

gastrointestinalni simptomi, uključujući

 

 

mučninu, povraćanje, proljev i bol u abdomenu

Poremećaji kože i potkožnog

često

svrbež/pruritus, osip, urtikarija

tkiva

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog

vrlo često

mialgija

sustava i vezivnog tkiva

često

artralgija

Opći poremećaji i reakcije na

vrlo često

reakcije na mjestu injiciranja, uključujući bol,

mjestu primjene

 

crvenilo, oticanje; umor

 

često

vrućica (38°C)

 

manje često

druge reakcije na mjestu injiciranja, poput

 

 

otvrdnuća i lokalne parestezije

Iskustvo nakon stavljanja cjepiva u promet

 

Poremećaji krvi i limfnog

nepoznato*

limfadenopatija

sustava

 

 

Poremećaji imunološkog

nepoznato*

alergijske reakcije (uključujući anafilaktičke i

sustava

 

anafilaktoidne reakcije), angioedem

Poremećaji živčanog sustava

nepoznato*

sinkopa ili vazovagalni odgovor na injekciju,

 

 

ponekad popraćen toničko-kloničkim pokretima

(vidjeti dio 4.4)

*Budući da su te nuspojave prijavljene spontano, nije moguće sa sigurnošću utvrditi njihovu učestalost

U kliničkim je ispitivanjima u osoba s prijašnjom ili postojećom HPV infekcijom zabilježen sličan profil nuspojava kao u osoba negativnih na DNA onkogenih HPV tipova ili seronegativnih na protutijela protiv HPV-16 i HPV-18.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Nije prijavljen niti jedan slučaj predoziranja.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: cjepiva, cjepiva protiv papilomavirusa, ATK oznaka: J07BM02

Mehanizam djelovanja

Cervarix je adjuvantno neinfektivno rekombinantno cjepivo pripremljeno od visokopročišćenih virusu sličnih čestica proteina L1, koji je glavni sastojak kapside onkogenih HPV tipova 16 i 18. Budući da virusu slične čestice ne sadržavaju virusnu DNA, one ne mogu inficirati stanicu, razmnožavati se niti uzrokovati bolest. Ispitivanja provedena na životinjama pokazala su da je djelotvornost cjepiva s L1

česticama u velikoj mjeri posljedica razvoja humoralnog imunološkog odgovora.

Procijenjeno je da su HPV-16 i HPV-18 odgovorni za otprilike 70% slučajeva karcinoma cerviksa, 90% slučajeva karcinoma anusa, 70% vulvarnih i vaginalnih intraepitelnih neoplazija visokog stupnja povezanih s HPV-om te 78% analnih intraepitelnih neoplazija visokog stupnja (AIN 2/3) povezanih s HPV-om.

Ostali onkogeni tipovi HPV-a mogu također uzrokovati anogenitalne karcinome (približno 30%). HPV 45, -31 i -33 su 3 najčešća HPV tipa za koje ne postoji cjepivo, a koji su identificirani u karcinomu pločastog epitela cerviksa (12,1%) i adenokarcinomu (8,5%).

Naziv „premaligne anogenitalne lezije“ korišten u dijelu 4.1 odgovara nazivu cervikalna intraepitelna neoplazija visokog stupnja (CIN 2/3), vulvarna intraepitelna neoplazija visokog stupnja (VIN2/3), vaginalna intraepitelna neoplazija visokog stupnja (VaIN2/3) i analna intraepitelna neoplazija visokog stupnja (AIN 2/3).

Klinička ispitivanja

Klinička djelotvornost u žena u dobi od 15 do 25 godina

Djelotvornost cjepiva Cervarix je procjenjivana u dva kontrolirana, dvostruko slijepa randomizirana klinička ispitivanja faze II i III, u koja je ukupno uključeno 19 778 žena u dobi od 15 do 25 godina.

U ispitivanje faze II (ispitivanje 001/007) uključene su samo žene koje su:

-imale negativan test na DNA onkogenih HPV tipova 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 i 68

-bile seronegativne na HPV-16 i HPV-18 i

-imale normalan citološki nalaz.

Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je slučajna infekcija virusima HPV-16 i/ili HPV-18. Kao dodatna mjera ishoda djelotvornosti procjenjivana je perzistentna infekcija tijekom 12 mjeseci.

U ispitivanje faze III (ispitivanje 008) uključene su žene bez prethodnog probira na prisutnost HPV infekcije, odnosno uključene su bez obzira na početni citološki nalaz i bez obzira na HPV serološki i

DNA status.

Primarna mjera djelotvornosti bio je nalaz CIN2+ povezan s HPV-16 i/ili HPV-18 (HPV-16/18). Cervikalna intraepitelna neoplazija (CIN) stupnja 2 i 3 (CIN 2/3) i cervikalni adenokarcinom in situ

(AIS) su u kliničkim ispitivanjima korišteni kao surogat markera za karcinom cerviksa. Sekundarni ishodi uključivali su 6- i 12-mjesečne perzistentne infekcije.

Perzistentna infekcija koja je trajala bar 6 mjeseci također se pokazala kao relevantan klinički surogat markera za karcinom cerviksa u žena u dobi od 15 do 25 godina.

Djelotvornost profilakse protiv infekcije HPV-16/18 u populaciji bez prethodne infekcije onkogenim tipovima HPV-a

U ispitivanju 001, žene su cijepljene (N=1113) i pratila se djelotvornost do 27. mjeseca. Podskupina

žena (N=776) cijepljena u ispitivanju 001 praćena je u ispitivanju 007 do 6,4 godine (približno

77 mjeseci) nakon prve doze (prosječni period praćenja 5,9 godina). U ispitivanju 001 zabilježeno je pet slučajeva perzistentne 12- mjesečne infekcije s HPV-16/18 (4 slučaja HPV-16, 1 slučaj HPV-18) u kontrolnoj skupini i jedan slučaj HPV-16 infekcije u cijepljenoj skupini. U ispitivanju 007 djelotvornost cjepiva Cervarix protiv 12-mjesečne perzistentne infekcije HPV-16/18 iznosila je 100%

(95% CI: 80,5; 100). Zabilježeno je šesnaest slučajeva perzistentne HPV-16 infekcije i pet slučajeva perzistentne HPV-18 infekcije, a svi su se javili u kontrolnoj skupini.

U ispitivanju HPV-023, praćene su osobe iz ispitivanja 001/007 iz kohorte iz Brazila (N=437) kroz prosječno 8,9 godina (standardna devijacija 0,4 godine) od primitka prve doze. Po završetku ispitivanja nije bilo zabilježenih slučajeva infekcije ili histopatoloških lezija povezanih s HPV-16 ili HPV-18 u skupini koja je primala cjepivo u HPV-023 ispitivanju. U placebo skupini bila su 4 slučaja 6-mjesečne perzistentne infekcije i 1 slučaj 12-mjesečne perzistentne infekcije. Ispitivanje nije imalo snagu dokaza za pokazati razliku između skupine s cjepivom i one s placebom u tim ishodima.

Djelotvornost profilakse protiv HPV-16/18 u žena bez prethodne infekcije s HPV-16 i/ili HPV-18

U ispitivanju HPV-008 primarne analize djelotvornosti izvedene su prema protokolnoj kohorti

(ATP kohorta: uključujući žene koje su primile 3 doze cjepiva i bile DNA negativne i seronegativne u nultom mjesecu i DNA negativne u 6. mjesecu na HPV tipove promatrane u ispitivanju). Ova je kohorta uključivala žene sa normalnim ili citološkim nalazom niskog stupnja na početku ispitivanja, a isključila samo žene s citološkim nalazom visokog stupnja (0,5% cjelokupne populacije). Brojanje slučajeva za ATP kohortu počelo je na prvi dan, nakon treće doze cjepiva.

Ukupno 74% svih žena uključenih u studiju nije bilo izloženo HPV tipovima 16 i 18 (DNA negativne i seronegativne prilikom ulaska u ispitivanje).

Dvije su analize napravljene u HPV-008 ispitivanju: u ATP kohorti učinjena je događajem potaknuta analiza jedanput u najmanje 36 CIN2+ slučajeva vezanih uz HPV-16/18 te analiza na kraju ispitivanja.

Djelotvornost cjepiva prema primarnom ishodu CIN 2+ prikazana je u Tablici 1. U dodatnoj analizi, djelotvornost cjepiva Cervarix je bila evaluirana prema HPV 16/18 povezanim CIN 3+.

Tablica 1: Djelotvornost cjepiva na cervikalne lezije visokog stupnja povezane sa HPV-16/18 (ATP kohorta)

 

HPV-16/18 ishod

 

 

ATP kohorta(1)

 

 

 

 

Analiza na kraju ispitivanja(3)

 

 

Cervarix

 

Kontrola

 

% Djelotvornosti

 

 

(N = 7338)

 

(N = 7305)

 

(95%-tni CI)

 

 

n(2)

 

n

 

 

CIN2+

 

 

94,9% (87,7;98,4)

CIN3+

 

 

91,7% (66,6;99,1)

N = broj ispitanika uključenih u pojedinu skupinu

 

n = broj slučajeva

 

 

 

 

 

(1)

ATP: uključuje žene koje su primile 3 doze cjepiva, bile DNA negativne i seronegativne u

(2)

nultom mjesecu i DNA negativne u 6. mjesecu na relevantne HPV tipove (HPV-16 ili HPV-18)

uključujući 4 slučaja CIN2+ i 2 slučaja CIN3+ u kojemu je drugi onkogeni HPV tip

identificiran u leziji, zajedno sa HPV-16 ili HPV-18. Ovi slučajevi su isključeni u HPV tipu analize (vidjeti ispod Tablice).

(3) prosječni period praćenja od 40 mjeseci nakon 3. doze

Temeljeno na događajem potaknutoj analizi, djelotvornost je bila 92,9% (96,1%-tni CI: 79,9:98,3) na CIN2+, odnosno 80% (96,1%-tni CI: 0,3; 98,1) na CIN3+. Dodatno, statistički značajna djelotvornost cjepiva za CIN2+ povezana sa HPV-16 i HPV-18 je individualno dokazana.

Dodatno proučavanje slučajeva sa više prisutnih HPV tipova uzimalo je u obzir HPV tipove detektirane pomoću lančane reakcije polimerazom (PCR) u barem jednom od dva citološka uzorka, kao dodatak tipovima detektiranim u lezijama da bi razlikovali HPV tipove koji su najvjerojatnije odgovorni za lezije (prema tipu HPV-a). Ova post-hoc analiza je isključivala slučajeve (u cijepljenoj i kontrolnoj grupi) za koje se nije smatralo da su uzročno povezani sa HPV-16 ili HPV-18 infekcijama zadobivenim tijekom ispitivanja.

Temeljeno na HPV tip post-hoc analizi, bio je 1 CIN2+ slučaj u cijepljenoj grupi nasuprot

92 slučajeva u kontrolnoj grupi (djelotvornost 98,9% (95% CI: 93,8; 100)) i bez CIN3+ slučajeva u cijepljenoj grupi naprema 22 slučajeva u kontrolnoj grupi (djelotvornost 100% (95% CI : 81,8; 100)) u analizi na kraju ispitivanja.

U događajem potaknutoj analizi, djelotvornost cjepiva protiv CIN1 povezanim sa HPV 16/18, uočena u ATP kohorti, bila je 94,1% (96,1% CI: 83,4;98,5). Djelotvornost cjepiva protiv CIN1+ povezanim sa HPV 16/18, uočena u ATP kohorti, bila je 91,7% (96,1%-tni CI: 82,4;96,7). U analizi na kraju ispitivanja, djelotvornost cjepiva na CIN1 povezanim sa HPV 16/18, uočena u ATP kohorti, bila je 92,8% (95% CI: 87,1: 96,4).

U analizi po završetku studije, u ATP kohorti bila su 2 slučaja VIN2+ ili VaIN2+ u grupi cijepljenih i 7 slučajeva u kontrolnoj grupi povezanih s HPV-16 ili HPV-18. Studija nije imala snagu pokazati razliku između grupe cijepljenih i kontrolne grupe za ove ishode.

Djelotvornost cjepiva protiv viroloških ishoda (6-mjesečna i 12-mjesečna perzistentna infekcija) povezana sa HPV-16/18, uočena u ATP kohorti na kraju ispitivanja, prikazana je u Tablici 2.

Tablica 2: Djelotvornost cjepiva protiv viroloških ishoda povezanih s HPV-16/18 (ATP kohorta)

 

HPV-16/18 ishod

 

 

ATP kohorta(1)

 

 

 

 

Analiza na kraju ispitivanja(2)

 

 

Cervarix

 

Kontrola

 

% Djelotvornosti

 

 

(N = 7338)

 

(N = 7305)

 

(95%- CI)

 

 

n/N

 

n/N

 

 

6-mjesečna perzistentna

35/7182

 

588/7137

 

94,3%

infekcija

 

 

 

 

(92,0;96,1)

12-mjesečna perzistentna

26/7082

 

354/7038

 

92,9%

infekcija

 

 

 

 

(89,4;95,4)

N = broj ispitanika uključenih u pojedinu skupinu

 

n = broj slučajeva

 

 

 

 

 

(1)

ATP: uključuje žene koje su primile 3 doze cjepiva, bile DNA negativne i seronegativne u

(2)

nultom mjesecu i DNA negativne u 6. mjesecu na relevantne HPV tipove (HPV-16 ili HPV-18)

prosječni period praćenja od 40 mjeseci nakon 3. doze

 

Rezultati djelotvornosti u događajem potaknutoj analizi bili su 94,3% (96,1% CI: 91,5; 96,3) kod 6-mjesečne perzistentne infekcije, odnosno 91,4% (96,1% CI: 89,4 ; 95,4) kod 12-mjesečne perzistentne infekcije.

Djelotvornost protiv HPV-16/18 u žena sa dokazanom HPV-16 ili HPV-18 infekcijom kod ulaska u ispitivanje

Nema dokaza za zaštitu od bolesti uzrokovane HPV tipovima na koje su ispitanice bile HPV DNA pozitivne kod ulaska u ispitivanje. Međutim, osobe koje su prije cijepljenja već bile inficirane (HPV

DNA pozitivne) s jednim od HPV tipova protiv kojih je cjepivo namijenjeno, bile su zaštićene od kliničkih bolesti uzrokovanih ostalim HPV tipovima protiv kojih je cjepivo namijenjeno.

Djelotvornost protiv HPV tipova 16 i 18 u žena sa ili bez prethodne infekcije ili bolesti

Cjelokupno procijepljena kohorta (TVC) uključivala je sve ispitanike koji su primili bar jednu dozu cjepiva, neovisno o njihovom HPV DNA statusu, citologiji i serostatusu na početku ispitivanja. Ova kohorta uključivala je žene sa prisutnom ili preboljenom HPV infekcijom. Brojanje slučajeva za TVC je počelo prvog dana nakon prve primljene doze.

Procjene djelotvornosti su niže u TVC jer ova kohorta uključuje žene s od prije postojećim infekcijama/lezijama na koje se ne očekuje da će Cervarix djelovati.

TVC se može aproksimirati na opću populaciju žena od 15 do 25 godina.

Djelotvornost cjepiva protiv cervikalnih lezija visokog stupnja, povezanih sa HPV–16/18, a koje su uočene u TVC na kraju ispitivanja, prikazana je u Tablici 3.

Tablica 3: Djelotvornost cjepiva protiv cervikalnih lezija visokog stupnja povezanih sa HPV-16/18 (TVC)

HPV-16/18

 

 

TVC(1)

 

ishod

 

 

 

 

 

 

Analiza na kraju ispitivanja(2)

 

 

Cervarix

 

Kontrola

 

% Djelotvornosti

 

(N = 8694)

 

(N = 8708)

 

(95% CI)

 

n

 

n

 

 

CIN2+

 

 

60,7% (49,6;69,5)

 

 

 

 

 

 

CIN3+

 

 

45,7% (22,9;62,2)

N = broj ispitanika uključenih u pojedinu skupinu

n = broj slučajeva

(1)

TVC: uključuje sve cijepljene ispitanike (koji su primili bar jednu dozu cjepiva) neovisno o HPV

 

 

DNA statusu, citologiji i serostatusu na početku ispitivanja. Ova kohorta uključuje žene sa

(2)

prethodnim infekcijama/lezijama.

prosječni period praćenja od 44 mjeseca nakon 1. doze

 

Djelotvornost cjepiva na virološke ishode (6-mjesečne i 12-mjesečne perzistentne infekcije) povezane sa HPV-16/18 uočene u TVC na kraju ispitivanja prikazana je u Tablici 4.

Tablica 4: Djelotvornost cjepiva protiv viroloških ishoda povezanih s HPV-16/18 (TVC)

 

HPV-16/18 ishod

 

 

TVC(1)

 

 

 

Analiza na kraju ispitivanja(2)

 

 

Cervarix

 

Kontrola

% Djelotvornosti

 

 

n/N

 

n/N

(95% CI)

6-mjesečna

504/8863

 

1227/8870

60,9% (56,6;64,8)

perzistentna infekcija

 

 

 

 

12-mjesečna

335/8648

 

767/8671

57,5% (51,7;62,8)

perzistentna infekcija

 

 

 

 

N = broj ispitanika uključenih u pojedinu skupinu

 

 

n = broj slučajeva

 

 

 

 

(1)

TVC: uključuje sve cijepljene ispitanike (koji su primili bar jednu dozu cjepiva) neovisno o

(2)

početnom HPV DNA statusu, citologiji i serostatusu.

 

 

prosječni period praćenja od 44 mjeseca nakon 1. doze

 

 

Sveukupni utjecaj cjepiva na opterećenje cervikalnom bolesti uzrokovanom HPV-om

U ispitivanju HPV-008, incidencija cervikalnih lezija visokog stupnja je uspoređena između placeba i cijepljene grupe neovisno o tipu HPV DNA u leziji. U TVC i TVC-neizloženim kohortama, djelotvornost cjepiva je pokazana na cervikalnim lezijama visokog stupnja na kraju ispitivanja (Tablica 5).

„TVC-neizloženi“ je podskup TVC-a koji uključuje žene sa normalnom citologijom, koje su na početku ispitivanja bile HPV DNA negativne na 14 onkogenih tipova HPV-a i seronegativne na HPV-16 i HPV-18.

Tablica 5: Djelotvornost cjepiva na cervikalne lezije visokog stupnja neovisno o HPV DNA tipu u leziji

 

 

 

Analiza na kraju ispitivanja(3)

 

 

Cervarix

Kontrola

% Djelotvornosti

 

 

N

Slučajevi

N

Slučajevi

(95% CI)

CIN2+

 

 

 

 

 

TVC-neizloženi (1)

64,9% (52,7;74,2)

TVC (2)

33,1% (22,2;42,6)

CIN3+

 

 

 

 

 

TVC-neizloženi (1)

93,2% (78,9;98,7)

TVC (2)

45,6% (28,8;58,7)

N = broj ispitanika uključenih u svaku skupinu

 

 

(1)

TVC neizloženi: uključuje sve cijepljene ispitanike (koji su primili bar jednu dozu cjepiva)

 

koji imaju normalnu citologiju, gdje je HPV DNA negativan za 14 onkogenih tipova HPV-

(2)

a i seronegativan za HPV-16 i HPV-18 na početku ispitivanja.

 

TVC: uključuje sve cijepljene ispitanike (koji su primili bar jednu dozu cjepiva) neovisno

o HPV DNA statusu, citologiji i serostatusu na početku ispitivanja.

(3) prosječni period praćenja od 44 mjeseci nakon 1. doze

U analizi na kraju ispitivanja, Cervarix je smanjio konačne procedure cervikalne terapije (uključuje postupak elektrokirurške ekscizije [LEEP], konizaciju hladnim nožem kao i laserske procedure) za 70,2% (95%CI: 57,8;79,3) u TVC „naïve“ i za 33,2% (95%CI: 20,8;43,7) u TVC.

Križna zaštitna djelotvornost

Križno zaštitna djelotvornost cjepiva Cervarix protiv histopatoloških i viroloških ishoda (perzistentna infekcija) procijenjena je u ispitivanju HPV-008 za 12 onkogenih tipova HPV-a koji nisu sadržani u cjepivu. Ispitivanje nije imalo dovoljnu snagu da bi se procijenila djelotvornost protiv bolesti uzrokovane individualnim HPV tipovima. Analiza za primarni ishod ometana je višestrukim dodatnim infekcijama u CIN2+ lezijama. Za razliku od histopatoloških ishoda, virološki ishodi manje su ometani višekratnim infekcijama.

HPV-31, 33 i 45 pokazali su dosljednu križnu zaštitu za 6-mjesečne perzistentne infekcije i CIN2+ ishode u svim kohortama ispitivanja.

Djelotvornost cjepiva na kraju ispitivanja protiv 6-mjesečne perzistentne infekcije i CIN 2+ povezanog s pojedinačnim onkogenim HPV tipovima koji nisu sadržani u cjepivu, prikazana je u

Tablici 6 (ATP kohorta).

Tablica 6: Djelotvornost cjepiva na onkogene tipove HPV-a koji nisu sadržani u cjepivu

ATP(1)

HPV tip

 

6-mjesečna perzistentna infekcija

 

CIN2+

 

 

 

Cervarix

Kontrola

% djelotvornosti

Cervarix

Kontrola

% djelotvornosti

 

 

n

n

(95% CI)

n

n

(95% CI)

HPV-16 povezani tipovi (A9 vrste)

 

 

 

 

HPV-31

 

76,8%

87,5%

 

 

 

 

(69,0;82,9)

 

 

(68,3;96,1)

HPV-33

 

44,8%

68,3%

 

 

 

 

(24,6;59,9)

 

 

(39,7;84,4)

HPV-35

 

-19,8%

62,5%

 

 

 

 

(<0;17,2)

 

 

(<0;93,6)

HPV-52

 

8,3%

27,6%

 

 

 

 

(<0;21,0)

 

 

(<0;59,1)

HPV-58

 

-18.3%

28,5%

 

 

 

 

(<0;7,7)

 

 

(<0;65,7)

HPV-18 povezani tipovi (A7 vrste)

 

 

 

 

HPV-39

 

4,8%

74,9%

 

 

 

 

(<0;23,1)

 

 

(22,3;93,9)

HPV-45

 

73,6%

81,9%

 

 

 

 

(58,1;83,9)

 

 

(17,0;98,1)

HPV-59

 

-7,5%

80,0%

 

 

 

 

(<0;23,8)

 

 

(<0;99,6)

HPV-68

 

2,6%

26,8%

 

 

 

 

(<0;21,9)

 

 

(<0;69,6)

Ostali tipovi

 

 

 

 

 

 

HPV-51

 

16,6%

54,4%

 

 

 

 

(3,6;27,9)

 

 

(22,0;74,2)

HPV-56

 

-5,3%

46,1%

 

 

 

 

(<0;13,1)

 

 

(<0;81,8)

HPV-66

 

2,3%

56,4%

 

 

 

 

(<0;19,6)

 

 

(<0;84,8)

n= broj slučajeva

 

 

 

 

 

 

 

(1) ATP: uključuje žene koje su primile 3 doze cjepiva, bile DNA negativne u nultom mjesecu i 6. mjesecu na relevantne HPV tipove.

Izračunate su granice intervala pouzdanosti oko djelotvornosti cjepiva. Kada je uključena nulta vrijednost, odnosno kada je donja granica CI <0, djelotvornost se ne smatra statistički značajnom.

Djelotvornost protiv CIN3 prikazana je samo za HPV-31 i nema dokaza o zaštiti protiv AIS za bilo koji od HPV tipova.

Klinička djelotvornost u žena u dobi od 26 godina i više

Djelotvornost cjepiva Cervarix procijenjena je u dvostruko slijepom, randomiziranom kliničkom ispitivanju faze III (HPV-015), koje je uključilo ukupno 5778 žena u dobi od 26 do 72 godine (medijan: 37,0 godina). Ispitivanje je provedeno u Sjevernoj Americi, Latinskoj Americi, Aziji, Pacifiku i Europi. Završna analiza napravljena je na kraju ispitivanja, 7 godina nakon prvog cijepljenja.

Primarna mjera ishoda bila je kombinacija virološkog i histopatološkog ishoda: 6-mjesečna perzistentna infekcija povezana s HPV-16/18 i/ili CIN1+. Primarne analize djelotvornosti provedene su u ATP kohorti za djelotvornost i u TVC koja je uključivala podskupinu do 15% žena s infekcijom ilibolešću povezanom s HPV-om (što se definiralo kao dva ili više uzastopnih abnormalnih nalaza cervikalnog brisa, abnormalni nalaz kolposkopije, ili biopsija ili liječenje cerviksa nakon abnormalnih nalaza cervikalnog brisa ili kolposkopije) u anamnezi. Uključivanje ove podskupine omogućilo je procjenu djelotvornosti profilakse u populaciji za koju se smatra da odražava stvarnu situaciju, jer su odrasle žene ona dobna skupina u kojoj se općenito ciljano provodi probir na karcinom cerviksa.

Djelotvornost cjepiva na kraju ispitivanja sažeto je prikazana u sljedećoj tablici.

Nema dokaza o tome je li prevencija perzistentne infekcije koja traje najmanje 6 mjeseci relevantan surogat markera za prevenciju karcinoma cerviksa u žena u dobi od 26 i više godina.

Tablica 7: Djelotvornost cjepiva na kraju ispitivanja u ispitivanju HPV-015

Mjera ishoda

 

ATP(1)

 

TVC(2)

 

 

Cervarix

Kontrola

 

% djelotvornosti

Cervarix

Kontrola

%

 

 

 

 

 

 

djelotvornosti

 

n/N

n/N

 

(96,2% CI)

n/N

n/N

 

 

(96,2% CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HPV-16/18

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6M PI

7/1852

71/1818

 

90,5%

93/2768

209/2778

56,8%

i/ili

 

 

 

(78,6; 96,5)

 

 

(43,8; 67,0)

CIN1+

 

 

 

 

 

 

 

6M PI

6/1815

67/1786

 

91,4%

74/2762

180/2775

60%

 

 

 

 

(79,4; 97,1)

 

 

(46,4; 70,4)

CIN2+

1/1852

6/1818

 

83,7%

33/2733

51/2735

35,8%

 

 

 

 

(<0; 99,7)

 

 

(<0; 61,0)

ASC-US+

3/1852

47/1818

 

93,8%

38/2727

114/2732

67,3%

 

 

 

 

(79,9; 98,9)

 

 

(51,4; 78,5)

6M PI u

3/851

13/837

 

78%

42/1211

65/1192

38,7%

ispitanica

 

 

 

(15,0; 96,4)

 

 

(6,3; 60,4)

seropozitivnih

 

 

 

 

 

 

 

samo na

 

 

 

 

 

 

 

početku

 

 

 

 

 

 

 

ispitivanja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Križna zaštitna djelotvornost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HPV-31

10/2073

29/2090

 

65,8%

51/2762

71/2775

29%

6MPI

 

 

 

(24,9; 85,8)

 

 

(<0; 52,5)

HPV-45

9/2106

30/2088

 

70,7%

22/2762

60/2775

63,9%

6MPI

 

 

 

(34,2; 88,4)

 

 

(38,6; 79,6)

HPV-31

5/2117

23/2127

 

78,4%

34/2727

55/2732

38,7%

ASC-US+

 

 

 

(39,1; 94,1)

 

 

(2,0; 62,3)

HPV-45

5/2150

23/2125

 

78,7%

13/2727

38/2732

66,1%

ASC-US+

 

 

 

(40,1; 94,1)

 

 

(32,7; 84,1)

N = broj ispitanica uključenih u pojedinu skupinu

n = broj ispitanica u pojedinoj skupini koji su prijavili najmanje jedan događaj

6M PI = 6-mjesečna perzistentna infekcija

CI = interval pouzdanosti

ASC-US = atipične stanice neutvrđenog značaja (engl. Atypical Cells of Undetermined Significance)

(abnormalan citološki nalaz)

(1) 3 doze cjepiva, DNA negativne i seronegativne u nultom mjesecu (osim ako nije posebno navedeno) i DNA negativne u 6. mjesecu za relevantni tip HPV-a (HPV-16 i/ili HPV-18)

(2) najmanje jedna doza cjepiva, bez obzira na status HPV DNA i serološki status (osim ako nije posebno navedeno) u nultom mjesecu. Uključuje 15% ispitanica s prethodnom HPV infekcijom/bolešću u anamnezi.

Djelotvornost protiv ≥ASC-US (abnormalan citološki nalaz) povezanog s onkogenim tipovima virusa koji nisu sadržani u cjepivu iznosila je 37,2% (96,2% CI [21,3; 50,1]) (ATP kohorta).

Djelotvornost protiv CIN1+ neovisno o tipu HPV-a utvrđenom u leziji iznosila je 22,9% (96,2% CI [4,8; 37,7]) (TVC ).

Nije bilo dokaza zaštite od bolesti uzrokovane HPV-om u ispitanica u dobi od 25 i više godina koje su bile DNA pozitivne i/ili imale abnormalan citološki nalaz pri uključivanju u ispitivanje.

Imunogenost

Imunološki odgovor na Cervarix nakon primarnog cijepljenja

Za HPV cjepiva nije određena minimalna razina protutijela povezanih sa zaštitom od CIN-a stupnja 2 ili 3 ili od perzistentne infekcije cjepnim HPV tipovima.

Odgovor protutijela protiv HPV-16 i HPV-18 je mjeren primjenom izravnih ELISA testova specifičnih za pojedini tip (verzija 2, MedImmune metodologija, izmijenjena od strane GSK), koji koreliraju s testovima neutralizacije pseudoviriona (PBNA).

Imunogenost inducirana primjenom tri doze cjepiva Cervarix procijenjena je u 5465 ispitanica ženskog spola u dobi od 9 do 55 godina i više od 800 ispitanika muškog spola u dobi od

10 do 18 godina.

U kliničkim ispitivanjima je u više od 99% početno seronegativnih ispitanica, mjesec dana nakon treće doze cjepiva, došlo do serokonverzije i na HPV-16 i na HPV-18. Cjepivom inducirani geometrijski srednji titar (GMT) IgG protutijela bio je daleko viši od titara u prethodno zaraženih

žena u kojih se HPV infekcija povukla (prirodna infekcija). Osobe koje su na početku ispitivanja bile seropozitivne i one koje su bile seronegativne dosegnule su sličnu razinu titara nakon cijepljenja.

Postojanost imunološkog odgovora na Cervarix

U ispitivanju 001/007, u kojem su bile uključene žene stare 15 do 25 godina u vrijeme cijepljenja, procjenjivao se imunološki odgovor protiv HPV-16 i HPV-18 sve do 76 mjeseci nakon primjene prve doze cjepiva. U ispitivanju 023 (podskup ispitivanja 001/007), imunološki odgovor je promatran sljedećih 113 mjeseci. 92 ispitanica iz grupe cijepljenih su imale podatke o imunogenosti u intervalu od 107. do 113. mjeseca nakon prve doze cijepljenja, s medijanom praćenja od 8,9 godina. Od navedenih ispitanica, 100% (95% CI: 96,1:100) ih je ostalo seropozitivno na HPV-16 i HPV-18 u ELISA testu. Cjepivom inducirani GMT-i IgG protutijela protiv HPV-16 i HPV-18 dosegnuli su vrhunac u 7. mjesecu, nakon čega su se smanjivali i u 18. mjesecu dosegli konstantnu razinu. Tijekom razdoblja od 107. do 113. mjeseca, ELISA GMT-i oba tipa (HPV-16 i HPV-18) bili su najmanje 10 puta viši od titara u žena koje su imale prirodnu infekciju HPV, koja se povukla.

U ispitivanju 008, imunogenost do 48. mjeseca slična je odgovoru zabilježenom u ispitivanju 001.

Sličan farmakokinetički profil je primijećen sa neutralizirajućim antitijelima.

U drugom kliničkom ispitivanju (ispitivanje 014), provedenom u žena u dobi od 15 do 55 godina, nakon treće doze cjepiva (u 7. mjesecu) sve su ispitanice imale serokonverziju na oba tipa HPV (HPV

16 i 18). Međutim, GMT-i bili su niži u žena starijih od 25 godina. Četiri stotine i sedamdeset (470) ispitanica (142 u dobi od 15 do 25 godina, 172 u dobi od 26 do 45 godina i 156 u dobi od 46 do

55 godina) koje su dovršile ispitivanje HPV-014 i primile 3 doze cjepiva prema rasporedu praćene su do 10 godina u nastavku ispitivanja pod nazivom HPV-060. Deset godina nakon primjene prve doze, 100% ispitanica u skupini 15-25 godina, 99,2% u skupini 26-45 godina i 96,3% u skupini 46-55 godina i dalje je bilo seropozitivno na HPV-16, dok ih je 99,2%, 93,7% odnosno 83,8% bilo seropozitivno na HPV-18. U svim su dobnim skupinama GMT-i protutijela na HPV-16 i dalje bili najmanje 5 do 32 puta viši, a na HPV-18 najmanje 3 do 14 puta viši od onih postignutih u žena u kojih se povukla prirodna infekcija s oba antigena.

Dokazi o anamnestičkom (imunološkom pamćenju) odgovoru

U ispitivanju 024 (podskup studije 001/007), 65 ispitanica primilo je dodatnu dozu cjepiva Cervarix u srednjem vremenskom razdoblju od 6,8 godina nakon primljene prve doze cjepiva. Anamnestički imunološki odgovor na HPV 16 i 18 (ELISA) uočen je jedan tjedan i jedan mjesec nakon primjene

dodatne doze. Razina GMT-a jedan mjesec nakon iste, nadmašila je one razine GMT-a promatrane nakon jednog mjeseca od primarnog cijepljenja sa sve 3 doze.

Posredno zaključivanje o djelotvornosti cjepiva Cervarix u adolescentica, temeljem podataka iz mlađih odraslih žena

U udruženoj analizi (HPV-029, -30 i -48), u djevojčica u dobi od 9 godina došlo je od serokonverzije na HPV tip 16 u 99,7%, odnosno na HPV tip 18 u 100% djevojčica nakon treće doze (u mjesecu 7).

GMT-i bili su najmanje 1,4 puta viši nego u djevojaka dobi 10-14 godina, odnosno 2,4 puta viši od onih u djevojaka dobi 15-25 godina.

U dva klinička ispitivanja (HPV-012 i -013) provedena u djevojčica u dobi od 10 do 14 godina, u svih je ispitanica nakon treće doze cjepiva (u 7. mjesecu) došlo do serokonverzije i na HPV-16 i na HPV-18. GMT-i su bili najmanje dvaput viši nego u žena u dobi od 15 do 25 godina.

U kliničkim ispitivanjima (HPV-070 i HPV-048) provedenima u djevojčica u dobi od 9 do 14 godina koje su primile 2 doze cjepiva (prema rasporedu 0, 6 mjeseci ili 0, 12 mjeseci) te u mladih žena u dobi od 15 do 25 godina koje su Cervarix primile prema uobičajenom rasporedu cijepljenja 0, 1 i

6 mjeseci, u svih je ispitanica mjesec dana nakon druge doze došlo do serokonverzije i na HPV-16 i na HPV-18. Imunološki odgovor nakon 2 doze u djevojčica u dobi od 9 do 14 godina bio je neinferioran u odnosu na odgovor nakon 3 doze u žena između 15 i 25 godina.

Na temelju ovih podataka o imunogenosti, proizlazi da je Cervarix djelotvoran i u dobnoj skupini od 9 do 14 godina.

Trajanje imunološkog odgovora u žena u dobi od 26 godina i više

U ispitivanju faze III (HPV-015) u žena u dobi od 26 godina i više, u svih je ispitanica došlo do serokonverzije mjesec dana nakon treće doze. U 84. mjesecu, tj. 78 mjeseci nakon dovršetka cijelog ciklusa cijepljenja, 99,3% odnosno 95,9% početno seronegativnih žena ostalo je seropozitivno na anti-HPV-16 odnosno anti-HPV-18 protutijela. Sve početno seropozitivne žene ostale su seropozitivne i na anti-HPV-16 i anti-HPV-18 protutijela. Titri protutijela dosegli su vršnu vrijednost u 7. mjesecu, nakon čega su postupno padali sve do 18. mjeseca te se stabilizirali dosegnuvši plato do 84. mjeseca.

Imunogenost u osoba muškog spola u dobi od 10 do 18 godina

Imunogenost u osoba muškog spola ocjenjivala se u 2 klinička ispitivanja: HPV-011 (N=173) i HPV-040 (N=556). Podaci su pokazali usporedivu imunogenost kod ispitanika muškog i ženskog spola. U ispitivanju HPV-011, u svih je ispitanika došlo do serokonverzije i na HPV-16 i na HPV-18, dok su razine GMT-a bile neinferiorne u odnosu na razine opažene u djevojaka i žena u dobi od

15 do 25 godina u ispitivanju HPV-012.

Posredno zaključivanje o kliničkoj djelotvornosti s obzirom na analne lezije i karcinome

Nije provedeno ispitivanje djelotvornosti cjepiva Cervarix s obzirom na premaligne analne lezije.

Međutim, ispitivanja provedena u djevojčica u dobi od 9 do 14 godina (ispitivanje HPV-071) i žena u dobi od 18 do 45 godina (ispitivanje HPV-010) dosljedno su pokazivala jači imunološki odgovor uz Cervarix nego uz usporedno cjepivo za koje su podaci o djelotvornosti uvjerljiviji te su pokazali zaštitu protiv premalignih analnih lezija.

Imunogenost u žena zaraženih HIV-om

U ispitivanju HPV-020 provedenom u Južnoj Africi, 22 ispitanice nezaražene HIV-om i 42 ispitanice zaražene HIV-om (WHO klinički stadij 1; ATP kohorta za imunogenost) primile su Cervarix. Sve ispitanice bile su seropozitivne u ELISA testu i za HPV16 i 18 jedan mjesec nakon treće doze (u mjesecu 7) te je seropozitivnost za HPV16 i 18 zadržana sve do mjeseca 12. Činilo se da su GMT-i

bili niži u HIV zaraženoj grupi (bez preklapanja 95% interval pouzdanosti). Klinički značaj ovih zapažanja nije poznat. Funkcionalna protutijela nisu određivana). Nema informacija o zaštiti protiv perzistirajuće infekcije ili prekanceroznih lezija među ženama zaraženim HIV-om.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Nije primjenjivo.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne otkrivaju posebnu opasnost za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja farmakološke sigurnosti, akutne i toksičnosti ponavljanih doza, lokalne podnošljivosti, fertiliteta, embrio-fetalne i postnatalne toksičnosti (sve do kraja razdoblja dojenja).

Serološki podaci ukazuju na prijenos anti-HPV-16 i anti-HPV-18 protutijela putem mlijeka tijekom razdoblja dojenja u štakora. Međutim, nije poznato izlučuju li se cjepivom inducirana protutijela i u majčino mlijeko u ljudi.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

natrijev klorid (NaCl)

natrijev dihidrogenfosfat dihidrat (NaH2PO4.2 H2O) voda za injekcije

Za adjuvanse, vidjeti dio 2.

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

4 godine.

Nakon što je Cervarix izvađen iz hladnjaka, treba se primijeniti što je prije moguće.

Međutim, dokazana je stabilnost pri čuvanju izvan hladnjaka do 3 dana na temperaturi između 8°C i 25°C ili do jedan dan na temperaturi između 25°C i 37°C. Ako se ne upotrijebi do kraja tog razdoblja, cjepivo treba baciti.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

0,5 ml suspenzije u napunjenoj štrcaljki (staklo tip I) sa čepom klipa (butilna guma) s ili bez igle.

Pakiranja od 1 i 10 štrcaljki.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Tijekom čuvanja štrcaljke može se pojaviti fini bijeli talog s bistrim bezbojnim supernatantom. To ne predstavlja znak kvarenja.

Sadržaj štrcaljke treba i prije i nakon protresanja vizualno ispitati na eventualno prisustvo stranih

čestica i/ili promjenu fizičkog izgleda cjepiva prije primjene. U slučaju uočavanja takvih pojava, odbacite cjepivo.

Cjepivo treba dobro protresti prije primjene.

Upute za upotrebu cjepiva u napunjenoj štrcaljki

1. Držeći valjak štrcaljke u jednoj ruci (izbjegavajte držanje za klip štrcaljke) odvrnite kapicu štrcaljke okrećući je suprotno kretanju kazaljke na satu.

klip štrcaljke

valjak štrcaljke

kapica štrcaljke

2.Pričvrstite iglu na štrcaljku okrećući iglu u smjeru kretanja kazaljki na satu

dok ne osjetite da je učvršćena.

3.Skinite štitnik za iglu,

koji katkad može biti jače pričvršćen.

Štitnik za iglu

4.Primijenite cjepivo.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

GlaxoSmithKline Biologicals s.a.

Rue de l'Institut 89

B-1330 Rixensart, Belgija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/07/419/004

EU/1/07/419/005

EU/1/07/419/006

EU/1/07/419/007

EU/1/07/419/008

EU/1/07/419/009

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE

Datum prvog odobrenja: 20. rujna 2007.

Datum posljednje obnove: 17. rujna 2012.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove (EMA) http://www.ema.europa.eu/.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept