Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Champix (varenicline) – Sažetak opisa svojstava lijeka - N07BA03

Updated on site: 05-Oct-2017

Naziv lijekaChampix
ATK šifraN07BA03
Tvarvarenicline
ProizvođačPfizer Limited

1.NAZIV LIJEKA

CHAMPIX 0,5 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 0,5 mg vareniklina (u obliku vareniklintartarata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta dimenzija 4 mm x 8 mm

Bijele, bikonveksne tablete oblika kapsule, s utisnutom oznakom "Pfizer" na jednoj i "CHX 0.5" na drugoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

CHAMPIX je indiciran za odvikavanje od pušenja u odraslih.

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučena doza je 1 mg vareniklina dvaput na dan nakon jednotjedne titracije prema sljedećem rasporedu:

1. – 3. dan:

0,5 mg jedanput na dan

4. – 7. dan:

0,5 mg dvaput na dan

8. dan – kraj liječenja:

1 mg dvaput na dan

Bolesnik treba odrediti datum kada će prestati pušiti. S uzimanjem lijeka CHAMPIX obično treba započeti 1-2 tjedna prije toga datuma (vidjeti dio 5.1). Bolesnike treba liječiti lijekom CHAMPIX 12 tjedana.

U bolesnika koji su uspješno prestali pušiti na kraju 12 tjedana, može se razmotriti dodatni 12-tjedni ciklus liječenja lijekom CHAMPIX u dozi od 1 mg dvaput na dan za održavanje apstinencije (vidjeti dio 5.1).

U bolesnika koji ne mogu ili ne žele naglo prestati pušiti, treba razmotriti pristup postepenog prestanka pušenja uz lijek CHAMPIX. Bolesnici moraju smanjiti pušenje tijekom prvih 12 tjedana liječenja i prestati do kraja razdoblja liječenja. Bolesnici zatim trebaju nastaviti uzimati CHAMPIX tijekom dodatnih 12 tjedana do ukupno 24 tjedna liječenja (vidjeti dio 5.1).

Bolesnici koji su motivirani prestati pušiti, ali nisu u tome uspjeli tijekom prethodne terapije lijekom CHAMPIX, ili koji su ponovno počeli pušiti nakon liječenja, mogu imati koristi od još jednog pokušaja prestanka pušenja s lijekom CHAMPIX (vidjeti dio 5.1).

U bolesnika koji ne mogu podnijeti nuspojave lijeka CHAMPIX, doza se može privremeno ili trajno smanjiti na 0,5 mg dvaput na dan.

U terapiji za odvikavanje od pušenja, rizik od ponovnog započinjanja pušenja veći je u razdoblju neposredno po završetku liječenja. U bolesnika u kojih postoji visok rizik relapsa, može se razmotriti postupno smanjivanje doze (vidjeti dio 4.4).

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2). Budući da u starijih bolesnika postoji veća vjerojatnost smanjene bubrežne funkcije, liječnik propisivač treba uzeti u obzir status bubrežne funkcije starijeg bolesnika.

Oštećenje bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim (procijenjeni klirens kreatinina > 50 ml/min i ≤ 80 ml/min) do umjerenim (procijenjeni klirens kreatinina ≥ 30 ml/min i ≤ 50 ml/min) oštećenjem bubrega.

U bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega u kojih se jave nuspojave koje se ne mogu podnijeti, doza se može smanjiti na 1 mg jedanput na dan.

U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (procijenjeni klirens kreatinina < 30 ml/min) preporučena doza lijeka CHAMPIX je 1 mg jedanput na dan. Liječenje treba započeti dozom od 0,5 mg jedanput na dan tijekom prva 3 dana, a zatim je povećati na 1 mg jedanput na dan. Budući da nema dovoljno kliničkog iskustva s primjenom lijeka CHAMPIX u bolesnika u krajnjoj fazi bubrežne bolesti, toj se populaciji ne preporučuje liječenje ovim lijekom (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem jetre (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka CHAMPIX u djece ili adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.2 međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

CHAMPIX je namijenjen za peroralnu primjenu, a tablete treba progutati cijele s vodom. CHAMPIX se može uzimati s hranom ili bez nje.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Učinci prestanka pušenja

Fiziološke promjene koje nastaju kao posljedica prestanka pušenja, uz liječenje lijekom CHAMPIX ili bez njega, mogu izmijeniti farmakokinetiku ili farmakodinamiku nekih lijekova, čiju će dozu stoga možda trebati prilagoditi (primjeri uključuju teofilin, varfarin i inzulin). Budući da pušenje inducira CYP1A2, prestanak pušenja može dovesti do povišene razine supstrata CYP1A2 u plazmi.

Neuropsihijatrijski simptomi

Nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika koji su pokušali prestati pušiti uz pomoć lijeka CHAMPIX prijavljene su promjene ponašanja ili razmišljanja, anksioznost, psihoza, promjene raspoloženja, agresivno ponašanje, depresija, suicidalne ideacije i ponašanje te pokušaji samoubojstva.

Provedeno je veliko, randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje kontrolirano djelatnom tvari i placebom kako bi se usporedio rizik od ozbiljnih neuropsihijatrijskih događaja u bolesnika sa ili bez psihijatrijskog poremećaja u anamnezi liječenih zbog prestanka pušenja vareniklinom, bupropionom, flasterom za nikotinsku zamjensku terapiju (engl. nicotine replacement therapy, NRT) ili placebom. Primarni ishod sigurnosti bio je kombinacija neuropsihijatrijskih štetnih događaja prijavljenih nakon stavljanja lijeka u promet.

Primjena vareniklina u bolesnika sa ili bez psihijatrijskog poremećaja u anamnezi nije bila povezana s povećanim rizikom od ozbiljnih neuropsihijatrijskih štetnih događaja u kompozitnom primarnom ishodu u usporedbi s placebom (vidjeti dio 5.1 Farmakodinamička svojstva – Ispitivanje u ispitanika sa ili bez psihijatrijskog poremećaja u anamnezi).

Depresivno raspoloženje, koje rijetko uključuje suicidalne ideacije i pokušaj samoubojstva, može biti simptom ustezanja od nikotina.

Kliničari moraju biti svjesni moguće pojave ozbiljnih neuropsihijatrijskih simptoma u bolesnika koji pokušavaju prestati pušiti sa ili bez liječenja. Ako se tijekom liječenja vareniklinom pojave ozbiljni neuropsihijatrijski simptomi, bolesnici ga moraju odmah prestati uzimati te se trebaju obratiti zdravstvenom radniku radi ponovne procjene liječenja.

Psihijatrijski poremećaj u anamnezi

Odvikavanje od pušenja, uz primjenu farmakoterapije ili bez nje, povezuje se s pogoršanjem osnovne psihijatrijske bolesti (npr. depresije).

Ispitivanja lijeka CHAMPIX kod odvikavanja od pušenja osigurala su podatke u bolesnika s psihijatrijskim poremećajima u anamnezi (vidjeti dio 5.1).

U kliničkim ispitivanjima odvikavanja od pušenja, neuropsihijatrijski štetni događaji zabilježeni su češće u bolesnika s psihijatrijskim poremećajima u anamnezi u usporedbi s onima bez psihijatrijskih poremećaja u anamnezi, neovisno o liječenju (vidjeti dio 5.1).

Potreban je oprez u bolesnika s psihijatrijskom bolešću u anamnezi te ih se mora primjereno savjetovati.

Napadaji

U kliničkim ispitivanjima i iskustvima nakon što je lijek stavljen na tržište, prijavljeni su napadaji u bolesnika s ili bez napadaja u anamnezi, a koji su liječeni lijekom CHAMPIX. CHAMPIX treba s oprezom primijeniti u bolesnika s napadajima u anamnezi ili kod drugih stanja koja potencijalno smanjuju prag napadaja.

Prekid liječenja

Na kraju liječenja je u 3% bolesnika prestanak uzimanja lijeka CHAMPIX bio povezan s povećanom razdražljivošću, željom za pušenjem, depresijom i/ili nesanicom. Liječnik koji propisuje lijek mora o tome obavijestiti bolesnika te s njime razmotriti i raspraviti potrebu za postupnim smanjivanjem doze.

Kardiovaskularni događaji

Bolesnike koji uzimaju CHAMPIX mora se upozoriti da obavijeste svoga liječnika o pojavi novih ili pogoršanju postojećih kardiovaskularnih simptoma te da odmah zatraže medicinsku pomoć ako primijete znakove i simptome infarkta miokarda ili moždanog udara (vidjeti dio 5.1).

Reakcije preosjetljivosti

Nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika liječenih vareniklinom prijavljene su reakcije preosjetljivosti, uključujući angioedem. Klinički znakovi uključivali su oticanje lica, usta (jezik, usne i desni), vrata (grlo i ždrijelo) te ekstremiteta. Rijetko je prijavljen po život opasan angioedem koji iziskuje hitnu liječničku pomoć zbog ugroženosti disanja. Bolesnici u kojih se jave navedeni simptomi moraju prekinuti liječenje vareniklinom i odmah se obratiti zdravstvenom radniku.

Kožne reakcije

Nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika koji uzimaju vareniklin prijavljene su i rijetke, ali teške kožne reakcije, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom i multiformni eritem. Budući da te kožne reakcije mogu ugroziti život, bolesnici moraju prekinuti liječenje na prvi znak osipa ili kožne reakcije i odmah se obratiti zdravstvenom radniku.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

S obzirom na značajke vareniklina i dosadašnje kliničko iskustvo, CHAMPIX ne ulazi u klinički značajne interakcije s drugim lijekovima. Ne preporučuje se prilagođavati dozu lijeka CHAMPIX ni istodobno primijenjenih lijekova navedenih u nastavku.

Ispitivanja in vitro pokazuju da nije vjerojatno da bi vareniklin mogao izmijeniti farmakokinetiku lijekova koji se prvenstveno metaboliziraju putem enzima citokroma P450.

Nadalje, budući da metabolizam vareniklina predstavlja manje od 10% njegova klirensa, nije vjerojatno da bi djelatne tvari koje utječu na sustav citokroma P450 mogle izmijeniti farmakokinetiku vareniklina (vidjeti dio 5.2) pa stoga neće biti potrebno prilagođavati dozu lijeka CHAMPIX.

Ispitivanja in vitro pokazuju da vareniklin pri terapijskim koncentracijama ne inhibira bubrežne transportne proteine u ljudi. Stoga nije vjerojatno da bi vareniklin mogao utjecati na djelatne tvari čiji se klirens provodi bubrežnom sekrecijom (npr. metformin - vidjeti u nastavku).

Metformin

Vareniklin nije utjecao na farmakokinetiku metformina. Metformin nije utjecao na farmakokinetiku vareniklina.

Cimetidin

Istodobna primjena cimetidina s vareniklinom povećala je sistemsku izloženost vareniklinu za 29% zbog smanjenja bubrežnog klirensa vareniklina. Ne preporučuje se prilagođavati dozu zbog istodobne primjene cimetidina u ispitanika s normalnom bubrežnom funkcijom ili u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega. U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega treba izbjegavati istodobnu primjenu cimetidina i vareniklina.

Digoksin

Vareniklin nije izmijenio farmakokinetiku digoksina u stanju dinamičke ravnoteže.

Varfarin

Vareniklin nije izmijenio farmakokinetiku varfarina. Vareniklin nije utjecao na protrombinsko vrijeme (INR). Prestanak pušenja sam po sebi može dovesti do promjena u farmakokinetici varfarina (vidjeti dio 4.4).

Alkohol

Klinički podaci o mogućim interakcijama između alkohola i vareniklina su ograničeni. Postoje izvješća nakon stavljanja lijeka u promet o pojačanim učincima intoksikacije alkoholom u bolesnika koji se liječe vareniklinom. Uzročna veza između tih događaja i primjene vareniklina nije ustanovljena.

Primjena u kombinaciji s drugim terapijama za prestanak pušenja

Bupropion

Vareniklin nije izmijenio farmakokinetiku bupropiona u stanju dinamičke ravnoteže.

Nikotinska zamjenska terapija

Kad su vareniklin i transdermalna nikotinska zamjenska terapija primjenjivani istodobno tijekom 12 dana u pušača, došlo je do statistički značajnog smanjenja prosječnog sistoličkog krvnog tlaka (srednja vrijednost 2,6 mmHg) izmjerena na zadnji dan ispitivanja. U tom je ispitivanju incidencija

mučnine, glavobolje, povraćanja, omaglice, dispepsije i umora pri kombiniranoj terapiji bila veća nego kad je nikotinska zamjenska terapija primijenjena samostalno.

Nisu ispitane sigurnost i djelotvornost lijeka CHAMPIX u kombinaciji s drugim terapijama za odvikavanje od pušenja.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Umjerena količina podataka u trudnica ukazuje da vareniklin ne uzrokuje malformacije i da nema fetalni/neonatalni toksični učinak (vidjeti dio 5.1).

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu vareniklina tijekom trudnoće (vidjeti dio 5.1).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se vareniklin u majčino mlijeko. Istraživanja na životinjama ukazuju na to da se vareniklin izlučuje u mlijeko životinja. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom CHAMPIX uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Nema kliničkih podataka o učincima vareniklina na plodnost.

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju standardnih ispitivanja plodnosti u mužjaka i ženki štakora (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

CHAMPIX može malo ili umjereno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. CHAMPIX može izazvati omaglicu i somnolenciju te tako utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnicima se savjetuje da ne voze, ne rukuju složenim strojevima i ne poduzimaju druge potencijalno opasne aktivnosti dok se ne utvrdi utječe li ovaj lijek na njihovu sposobnost da to čine.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Prestanak pušenja, uz liječenje ili bez njega, povezuje se s različitim simptomima. Primjerice, u bolesnika koji su pokušavali prestati pušiti prijavljeno je disforično ili depresivno raspoloženje; nesanica, razdražljivost, frustracija ili ljutnja; anksioznost; poteškoće s koncentracijom; nemir; usporen srčani ritam; pojačan tek ili povećanje tjelesne težine. Dizajn i analiza studija koje su ispitivale CHAMPIX nisu učinjene na način da mogu ustanoviti razliku između nuspojava uzrokovanih liječenjem ispitivanim lijekom i onih koje bi mogle biti povezane s ustezanjem od nikotina. Nuspojave se temelje na ocjeni podataka iz ispitivanja faze 2-3 prije stavljanja lijeka u promet te su ažurirane na temelju objedinjenih podataka iz 18 placebom kontroliranih ispitivanja prije i nakon stavljanja lijeka u promet, uključujući približno 5000 bolesnika liječenih vareniklinom.

U bolesnika liječenih preporučenom dozom od 1 mg dvaput na dan nakon početnog razdoblja titracije najčešće prijavljena nuspojava bila je mučnina (28,6%). U većini se slučajeva mučnina javila u ranoj fazi liječenja, bila je blaga do umjerena, a rijetko je dovela do prekida liječenja.

Tablični prikaz nuspojava

U sljedećoj su tablici sve nuspojave čija je incidencija bila veća kod primjene vareniklina nego kod primjene placeba navedene po organskim sustavima i učestalosti (vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) i rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000)). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Organski sustav

Nuspojava

Infekcije i infestacije

vrlo često

nazofaringitis

često

bronhitis, sinusitis

manje često

gljivična infekcija, virusna infekcija

Poremećaji krvi i limfnog sustava

rijetko

smanjen broj trombocita

Poremećaji metabolizma i prehrane

često

povećanje tjelesne težine, smanjeni tek, pojačan tek

manje često

hiperglikemija

rijetko

šećerna bolest, polidipsija

Psihijatrijski poremećaji

vrlo često

neuobičajeni snovi, nesanica

manje često

suicidalna ideacija, agresija, panična reakcija, neuobičajeno razmišljanje,

 

nemir, promjene raspoloženja, depresija*, anksioznost*, halucinacije*,

 

povećan libido, smanjen libido

rijetko

psihoza, somnambulizam, neuobičajeno ponašanje, disforija, bradifrenija

Poremećaji živčanog sustava

vrlo često

glavobolja

često

somnolencija, omaglica, disgeuzija

manje često

napadaj, tremor, letargija, hipoestezija

rijetko

cerebrovaskularni incident, hipertonija, dizartrija, poremećaj koordinacije,

Poremećaji oka

hipogeuzija, poremećaj cirkadijalnog ritma spavanja

 

manje često

konjuktivitis, bol u oku

rijetko

skotom, promjena boje bjeloočnice, midrijaza, fotofobija, miopija, pojačano

 

suzenje

Poremećaji uha i labirinta

manje često

tinitus

Pretrage
često rijetko

Organski sustav

Nuspojava

Srčani poremećaji

 

manje često

infarkt miokarda, angina pektoris, tahikardija, palpitacije, ubrzan srčani

 

ritam

rijetko

fibrilacija atrija, sniženje ST-segmenta u elektrokardiogramu, smanjenje

 

amplitude T-vala u elektrokardiogramu

Krvožilni poremećaji

manje često

povišen krvni tlak, navale vrućine

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

često

dispneja, kašalj

manje često

upala gornjih dišnih puteva, kongestija dišnih puteva, disfonija, alergijski

 

rinitis, nadraženost grla, kongestija sinusa, prekomjerna sekrecija sluzi iz

 

nosa niz ždrijelo, rinoreja

rijetko

laringealna bol, hrkanje

Poremećaji probavnog sustava

vrlo često

mučnina

često

gastroezofagealna refluksna bolest, povraćanje, konstipacija, proljev,

 

distenzija abdomena, bol u abdomenu, zubobolja, dispepsija, flatulencija,

 

suha usta

manje često

hematohezija, gastritis, promjene uobičajenog ritma pražnjenja crijeva,

 

podrigivanje, aftozni stomatitis, bol u gingivi

rijetko

hematemeza, neuobičajen feces, naslage na jeziku

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

često

osip, pruritus

manje često

eritem, akne, hiperhidroza, noćno znojenje

rijetko

teške kožne reakcije, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom i multiformni

 

eritem, angioedem

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

često

artralgija, mijalgija, bol u leđima

manje često

grčevi u mišićima, muskuloskeletalna bol u prsištu

rijetko

ukočenost zglobova, kostohondritis

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

manje često

polakizurija, nokturija

rijetko

glikozurija, poliurija

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

manje često

menoragija

rijetko

iscjedak iz vagine, seksualna disfunkcija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

često

bol u prsištu, umor

manje često

nelagoda u prsištu, bolest nalik gripi, pireksija, astenija, malaksalost

rijetko

osjećaj hladnoće, cista

odstupanja u rezultatima testova jetrene funkcije

poremećene vrijednosti sjemena, povišena vrijednost C-reaktivnog proteina, smanjena vrijednost kalcija u krvi

* učestalost procijenjena na temelju opservacijskog kohortnog ispitivanja nakon stavljanja lijeka u promet

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

U kliničkim ispitivanjima prije stavljanja lijeka u promet nisu zabilježeni slučajevi predoziranja.

U slučaju predoziranja treba po potrebi primijeniti standardne potporne mjere.

Pokazalo se da se vareniklin može odstraniti dijalizom u bolesnika u krajnjoj fazi bubrežne bolesti (vidjeti dio 5.2), ali nema iskustva s dijalizom nakon predoziranja.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: ostali lijekovi koji djeluju na živčani sustav; lijekovi za liječenje poremećaja ovisnosti; lijekovi za liječenje ovisnosti o nikotinu, ATK oznaka: N07BA03

Mehanizam djelovanja

Vareniklin se visokim afinitetom i selektivnošću veže za α4β2 neuronske nikotinske acetilkolinske receptore, gdje djeluje kao djelomični agonist - tvar koja djeluje i kao agonist, s manjom intrinzičnom djelotvornošću od nikotina, ali i kao antagonist u prisutnosti nikotina.

Elektrofiziološka ispitivanja in vitro i neurokemijska ispitivanja in vivo pokazala su da se vareniklin veže na α4β2 neuronske nikotinske acetilkolinske receptore i stimulira aktivnost koju posreduju receptori, ali u značajno manjem stupnju od nikotina. Nikotin se u ljudi natječe za isto vezno mjesto α4β2 nAChR za koje vareniklin ima veći afinitet. Stoga vareniklin može djelotvorno blokirati sposobnost nikotina da u potpunosti aktivira α4β2 receptore i mezolimbički dopaminski sustav - neuronski mehanizam u podlozi poticaja i doživljaja ugode nakon pušenja. Vareniklin je visoko selektivan i jače se veže za receptorski podtip α4β2 (Ki=0,15 nM) nego za ostale uobičajene nikotinske receptore (α3β4 Ki=84 nM, α7 Ki= 620 nM, α1βγδ Ki= 3400 nM), odnosno nenikotinske receptore i prijenosnike (Ki > 1µM, osim za 5-HT3 receptore: Ki=350 nM).

Farmakodinamički učinci

Djelotvornost lijeka CHAMPIX u odvikavanju od pušenja rezultat je djelomično agonističkog djelovanja vareniklina na α4β2 nikotinski receptor, gdje njegovo vezivanje proizvodi učinak koji je dostatan za ublažavanje simptoma žudnje i ustezanja (agonističko djelovanje), dok istodobno umanjuje učinke koji potiču na pušenje i izazivaju osjećaj ugode tako što sprječava vezivanje nikotina za α4β2 receptore (antagonističko djelovanje).

Klinička djelotvornost i sigurnost

Veća je vjerojatnost da će terapija odvikavanja od pušenja biti uspješna u bolesnika koji su motivirani za prestanak pušenja te kojima su pruženi dodatni savjeti i potpora.

Djelotvornost lijeka CHAMPIX u odvikavanju od pušenja dokazana je u 3 klinička ispitivanja u kojima su sudjelovali kronični pušači ( 10 cigareta na dan). Dvije tisuće šesto devetnaest

(2619) bolesnika primalo je CHAMPIX u dozi od 1 mg dvaput na dan (nakon titracije tijekom prvog tjedna), 669 bolesnika primalo je bupropion u dozi od 150 mg dvaput na dan (također nakon titracije), a 684 bolesnika primala su placebo.

Komparativna klinička ispitivanja

Dva jednaka dvostruko slijepa klinička ispitivanja prospektivno su uspoređivala djelotvornost lijeka CHAMPIX (1 mg dvaput na dan), bupropiona u obliku s produljenim otpuštanjem (150 mg dvaput na dan) i placeba u odvikavanju od pušenja. U tim ispitivanjima u trajanju od 52 tjedna bolesnici su liječeni 12 tjedana, nakon čega je uslijedila faza od 40 tjedana bez terapije.

Primarna mjera ishoda tih dvaju ispitivanja bila je stopa kontinuiranog prestanka pušenja tijekom 4 tjedna (eng. 4-week continuous quit rate, 4W-CQR), od 9. do 12. tjedna, potvrđena izdisajnim testom ugljikova monoksida (CO). Primarna mjera ishoda za CHAMPIX pokazala je statističku superiornost ovoga lijeka u odnosu na bupropion i placebo.

Nakon 40 tjedana bez terapije ključna sekundarna mjera ishoda u oba je ispitivanja bila stopa kontinuirane apstinencije (engl. continued abstinence, CA) u 52. tjednu. CA je definirana kao udio svih liječenih ispitanika koji nisu pušili (čak niti jedan dim cigarete) između 9. i 52. tjedna i u kojih izmjerena količina CO u izdisaju nije bila >10 ppm.

4W-CQR (od 9. do 12. tjedna) i stopa CA (od 9. do 52. tjedna) u ispitivanjima 1 i 2 prikazani su u sljedećoj tablici:

 

Ispitivanje 1 (n=1022)

Ispitivanje 2 (n=1023)

 

4W CQR

CA 9.-52. tjedan

4W CQR

CA 9.-52. tjedan

CHAMPIX

44,4%

22,1%

44,0%

23,0%

Bupropion

29,5%

16,4%

30,0%

15,0%

Placebo

17,7%

8,4%

17,7%

10,3%

Omjer izgleda

3,91

3,13

3,85

2,66

CHAMPIX naspram placeba

p<0,0001

p<0,0001

p<0,0001

p<0,0001

Omjer izgleda

1,96

1,45

1,89

1,72

CHAMPIX naspram bupropiona

p<0,0001

p<0,0640

p<0,0001

p<0,0062

Žudnja, simptomi ustezanja i učinci koji potiču na pušenje koje su prijavili bolesnici

U oba su ispitivanja (1 i 2) tijekom aktivnog liječenja žudnja i simptomi ustezanja bili značajno smanjeni u bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala CHAMPIX u odnosu na skupinu koja je primala placebo. CHAMPIX je u usporedbi s placebom također značajno umanjio učinke koji potiču na pušenje i koji bi mogli održati pušačko ponašanje u onih bolesnika koji puše tijekom liječenja. Učinci vareniklina na žudnju, simptome ustezanja i učinke koji potiču na pušenje nisu mjereni tijekom dugoročne faze praćenja u kojoj bolesnici nisu primali lijek.

Ispitivanje održavanja apstinencije

U trećem je ispitivanju procijenjena korist dodatnih 12 tjedana liječenja lijekom CHAMPIX u svrhu održavanja apstinencije. Bolesnici su u tom otvorenom ispitivanju (n=1927) primali CHAMPIX u dozi od 1 mg dvaput na dan tijekom 12 tjedana. Bolesnici koji su prestali pušiti do 12. tjedna zatim su randomizirani u skupinu koja je dodatnih 12 tjedana primala ili CHAMPIX (1 mg dvaput na dan) ili placebo. Ispitivanje je trajalo ukupno 52 tjedna.

Primarna mjera ishoda ispitivanja bila je stopa kontinuirane apstinencije potvrđene izdisajnim testom ugljikova monoksida od 13. do 24. tjedna u dvostruko slijepoj fazi liječenja. Ključna sekundarna mjera ishoda bila je stopa kontinuirane apstinencije (CA) od 13. do 52. tjedna.

Ovo je ispitivanje pokazalo korist dodatnih 12 tjedana liječenja lijekom CHAMPIX u dozi od 1 mg dvaput na dan u svrhu održavanja apstinencije od pušenja u usporedbi s placebom: superiornost u odnosu na placebo s obzirom na udio CA održana je do 52. tjedna. Ključni rezultati sažeti su u sljedećoj tablici:

Stope kontinuirane apstinencije u ispitanika koji su primali Champix u usporedbi s placebom

 

CHAMPIX

Placebo

Razlika

Omjer izgleda

 

n=602

n=604

(95% CI)

(95% CI)

CA* 13.-24. tjedan

70,6%

49,8%

20,8%

2,47

 

 

 

(15,4%; 26,2%)

(1,95; 3,15)

CA* 13.-52. tjedan

44,0%

37,1%

6,9%

1,35

 

 

 

(1,4%; 12,5%)

(1,07; 1,70)

*CA: stopa kontinuirane apstinencije

 

 

 

Na temelju dosadašnjeg ograničenog iskustva ne može se utvrditi klinička djelotvornost lijeka CHAMPIX u bolesnika crne rase.

Fleksibilan datum prestanka pušenja između 1. i 5. tjedna

Djelotvornost i sigurnost vareniklina procijenjena je u pušača koji su imali mogućnost prestati pušiti između 1. i 5. tjedna liječenja. U tom ispitivanju u trajanju od 24 tjedna bolesnici su liječeni

12 tjedana, nakon čega je uslijedila faza praćenja od 12 tjedana bez terapije. Stopa kontinuiranog prestanka pušenja tijekom 4 tjedna (od 9. do 12. tjedna) iznosila je 53,9% za vareniklin, a 19,4% za placebo (razlika = 34,5%, 95% CI: 27,0% - 42,0%), a kontinuirane apstinencije od 9. do 24. tjedna bila je 35,2% (vareniklin) naspram 12,7% (placebo) (razlika = 22,5%, 95% CI: 15,8% - 29,1%). Bolesnicima koji nisu željeli ili nisu mogli odrediti ciljni datum prestanka pušenja unutar 1-2 tjedna moglo se ponuditi da započnu liječenje i zatim odaberu datum prestanka pušenja unutar 5 tjedana.

Ispitivanje s ispitanicima ponovno liječenim lijekom CHAMPIX:

CHAMPIX je procijenjen u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u kojem je sudjelovalo 494 ispitanika koji su prethodno pokušali prestati pušiti uz CHAMPIX, a nisu uspjeli prestati, ili su ponovno počeli pušiti nakon liječenja. Nisu uključivani ispitanici u kojih su se javile povezane nuspojave tijekom prethodnog liječenja. Ispitanici su randomizirani 1:1 da primaju CHAMPIX u dozi od 1 mg dvaput na dan (N=249) ili placebo (N=245) tijekom 12 tjedana liječenja, nakon čega je uslijedilo razdoblje praćenja do 40 tjedana. Bolesnici uključeni u ovo ispitivanje uzimali su CHAMPIX kao pokušaj prestanka pušenja u prošlosti (liječenje je ukupno trajalo najmanje dva tjedna), najmanje tri mjeseca prije uključenja u ispitivanje, a pušili su najmanje četiri tjedna.

Bolesnici liječeni lijekom CHAMPIX imali su višu stopu apstinencije potvrđene izdisajnim testom ugljikova monoksida tijekom 9. do 12. tjedna i od 9. do 52. tjedna u usporedbi s ispitanicima liječenih placebom. Ključni rezultati sažeti su u sljedećoj tablici:

Stope kontinuirane apstinencije u ispitanika koji su primali Champix u usporedbi s placebom

 

CHAMPIX

Placebo

Omjer izgleda (95% CI),

 

n=249

n=245

p vrijednost

CA* 9.-12. tjedan

45,0%

11,8%

7,08 (4,34; 11,55),

 

 

 

p<0,0001

CA* 9.-52. tjedan

20,1%

3,3%

9,00 (3,97; 20,41),

 

 

 

p<0,0001

*CA: stopa kontinuirane apstinencije

 

 

Postepeni pristup prestanku pušenja

CHAMPIX je ocijenjen u dvostruko slijepom placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 52 tjedna na 1510 ispitanika koji nisu mogli ili nisu željeli prestati pušiti unutar četiri tjedna, ali su željeli postepeno smanjiti pušenje tijekom 12 tjedana prije prestanka. Ispitanici su randomizirani da dobivaju CHAMPIX 1 mg dvaput na dan (n=760) ili placebo (n=750) tijekom 24 tjedna i praćeni su nakon liječenja do 52. tjedna. Ispitanici su primili uputu da smanje broj popušenih cigareta za najmanje 50 posto do kraja prva četiri tjedna liječenja, a nakon toga još dodatno za 50% od četvrtog do osmog tjedna liječenja, s ciljem dostizanja potpune apstinencije do 12. tjedna. Nakon početne 12-tjedne faze smanjivanja, ispitanici su nastavili liječenje još 12 tjedana. Ispitanici koji su primali lijek CHAMPIX imali su znatno višu stopu kontinuirane apstinencije u usporedbi s placebom; ključni rezultati sažeti su u sljedećoj tablici:

Stope kontinuirane apstinencije u ispitanika koji su primali Champix u usporedbi s placebom

 

CHAMPIX

Placebo

Omjer izgleda (95% CI),

 

n=760

n=750

p vrijednost

CA* 15.-24. tjedan

32,1%

6,9%

8,74 (6,09; 12,53),

 

 

 

p<0,0001

CA* 21.-52. tjedan

27,0%

9,9%

4,02 (2,94; 5,50),

 

 

 

p<0,0001

*CA: stopa kontinuirane apstinencije

 

 

Sigurnosni profil lijeka CHAMPIX u ovom ispitivanju bio je u skladu s onim iz ispitivanja prije stavljanja u promet.

Ispitanici s kardiovaskularnom bolešću

CHAMPIX je ispitan u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u kojem su sudjelovali ispitanici sa stabilnom kardiovaskularnom bolešću (osim ili pored hipotenzije) koja je dijagnosticirana prije više od 2 mjeseca. Ispitanici su randomizirani da primaju ili CHAMPIX u dozi od 1 mg dvaput na dan (n=353) ili placebo (n=350) tijekom 12 tjedana, nakon čega je uslijedilo razdoblje praćenja od 40 tjedana. 4W CQR iznosio je 47,3% za vareniklin i 14,3% za placebo, dok je udio CA od 9. do 52. tjedna bio 19,8% (vareniklin) naspram 7,4% (placebo).

Smrtne slučajeve i ozbiljne kardiovaskularne događaje procijenilo je zaslijepljeno povjerenstvo. Sljedeći procijenjeni događaji su se u obje skupine pojavljivali s učestalošću od ≥ 1% tijekom liječenja (ili u razdoblju od 30 dana nakon liječenja): infarkt miokarda bez smrtnog ishoda (1,1% za CHAMPIX i 0,3% za placebo) te hospitalizacija zbog angine pektoris (0,6% za CHAMPIX i 1,1% za placebo). Tijekom razdoblja praćenja do najdulje 52. tjedna, u kojem bolesnici nisu primali lijek, procijenjeni su događaji uključivali potrebu za koronarnom revaskularizacijom (2,0% naspram 0,6%), hospitalizaciju zbog angine pektoris (1,7% naspram 1,1%) i novu dijagnozu periferne vaskularne bolesti ili prijam radi zahvata povezanog s perifernom vaskularnom bolešću (1,4% naspram 0,6%). Neki bolesnici kojima je bila potrebna koronarna revaskularizacija bili su podvrgnuti tom zahvatu u sklopu liječenja infarkta miokarda bez smrtnog ishoda i hospitalizacije zbog angine pektoris. Tijekom ispitivanja u trajanju od 52 tjedna smrt zbog kardiovaskularnog razloga nastupila je u 0,3% bolesnika liječenih lijekom CHAMPIX i u 0,6% ispitanika koji su primali placebo.

Provedena je metaanaliza podataka iz 15 kliničkih ispitivanja koja su trajala ≥ 12 tjedana i obuhvatila 7002 bolesnika (4190 bolesnika primala su CHAMPIX, a 2812 placebo), kako bi se sustavno procijenila kardiovaskularna sigurnost primjene lijeka CHAMPIX. U metaanalizu je bilo uključeno i prethodno opisano ispitivanje s bolesnicima sa stabilnom kardiovaskularnom bolešću.

Ključna analiza kardiovaskularne sigurnosti uključivala je pojavu i vrijeme pojave kompozitne mjere ishoda velikih štetnih kardiovaskularnih događaja (engl. major adverse cardiovascular events, MACE) koji su obuhvaćali smrt zbog kardiovaskularnog razloga, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda i moždani udar bez smrtnog ishoda. Te događaje uključene u mjeru ishoda procijenilo je neovisno povjerenstvo. Ukupno je tijekom liječenja u sklopu ispitivanja obuhvaćenih metaanalizom nastupio mali broj MACE događaja (CHAMPIX 7 [0,17%]; placebo 2 [0,07%]). Uz to, mali broj MACE događaja javio se do 30 dana nakon liječenja (CHAMPIX 13 [0,31%]; placebo 6 [0,21%]).

Metaanaliza je pokazala da je izloženost lijeku CHAMPIX u bolesnika dovela do omjera rizika za MACE događaje od 2,83 (95% intervala pouzdanosti od 0,76 do 10,55, p=0,12) tijekom liječenja

i 1,95 (95% intervala pouzdanosti od 0,79 do 4,82, p=0,15) do 30 dana nakon liječenja. To odgovara procijenjenom povećanju broja MACE događaja od 6,5 odnosno 6,3 događaja na 1000 bolesnik godina, ovisno o izloženosti. Omjer rizika za MACE događaje bio je veći u bolesnika u kojih su uz pušenje postojali i drugi faktori kardiovaskularnog rizika u usporedbi s bolesnicima koji osim pušenja nisu imali druge faktore kardiovaskularnog rizika. U metaanalizi su u skupinama koje su primale CHAMPIX i u skupinama koje su primale placebo zabilježene podjednake stope smrtnosti zbog bilo kojeg uzroka (CHAMPIX 6 [0,14%]; placebo 7 [0,25%]) i smrtnosti zbog kardiovaskularnih uzroka (CHAMPIX 2 [0,05%]; placebo 2 [0,07%]).

Procjena kardiovaskularne sigurnosti u osoba sa ili bez psihijatrijskih poremećaja u anamnezi

Kardiovaskularna (KV) sigurnost lijeka CHAMPIX procijenjena je u ispitivanju u osoba sa ili bez psihijatrijskih poremećaja u anamnezi (ishodišno ispitivanje, vidjeti dio 5.1 – Ispitivanje neuropsihijatrijske sigurnosti) i u njegovom nastavku bez liječenja, Ispitivanju za procjenu kardiovaskularne sigurnosti u koje je bilo uključeno 4595 od 6293 osoba koje su završile sudjelovanje u ishodišnom ispitivanju (N=8058) i praćene su do 52. tjedna. Od svih ispitanika liječenih u ishodišnom ispitivanju, 1749 (21,7%) je imalo srednji KV rizik i 644 (8,0%) je imalo visok KV rizik, definirano prema Framinghamovoj ljestvici.

Primarna KV mjera ishoda bilo je vrijeme do velikih štetnih kardiovaskularnih događaja (engl. major adverse cardiovascular events, MACE), definiranih kao smrt zbog kardiovaskularnih razloga, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda ili moždani udar bez smrtnog ishoda koji su se javili tijekom liječenja. Smrti i kardiovaskularne događaje procjenjivalo je zaslijepljeno, neovisno povjerenstvo.

U tablici u nastavku prikazani su incidencija MACE i omjeri hazarda u odnosu na placebo u svim ispitivanim skupinama tijekom liječenja, kumulativno za period liječenja plus 30 dana te do kraja ispitivanja.

 

CHAMPIX

Bupropion

NRT

Placebo

 

N=2016

N=2006

N=2022

N=2014

Tijekom liječenja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MACE, n (%)

1 (0,05)

2 (0,10)

1 (0,05)

4 (0,20)

Omjer hazarda

0,29 (0,05; 1,68)

0,50 (0,10; 2,50)

0,29 (0,05; 1,70)

 

(95% CI) naspram

 

 

 

 

placeba

 

 

 

 

Tijekom liječenja plus 30 dana

 

 

 

MACE, n (%)

1 (0,05)

2 (0,10)

2 (0,10)

4 (0,20)

Omjer hazarda

0,29 (0,05; 1,70)

0,51 (0,10; 2,51)

0,50 (0,1; 2,48)

 

(95% CI) naspram

 

 

 

 

placeba

 

 

 

 

Do kraja ispitivanja

 

 

 

 

MACE, n (%)

3 (0,15)

9 (0,45)

6 (0,30)

8 (0,40)

Omjer hazarda

0,39 (0,12; 1,27)

1,09 (0,42; 2,83)

0,75 (0,26; 2,13)

 

(95% CI) naspram

 

 

 

 

placeba

 

 

 

 

Primjena lijeka CHAMPIX, bupropiona i NRT ne povezuje se s povećanim rizikom od KV štetnih događaja u pušača liječenih do najviše 12 tjedana i praćenih do 1 godinu u usporedbi s placebom, premda se povezanost zbog relativno malog ukupnog broja događaja ne može u potpunosti isključiti.

Ispitanici s blagom do umjerenom kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću (KOPB)

Djelotvornost i sigurnost lijeka CHAMPIX (1 mg dvaput na dan) u odvikavanju od pušenja u ispitanika s blagim do umjerenim KOPB-om dokazana je u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju. U tom ispitivanju u trajanju od 52 tjedna bolesnici su liječeni 12 tjedana, nakon čega je uslijedila faza praćenja od 40 tjedana bez terapije. Primarna mjera ishoda ispitivanja bila je stopa kontinuiranog prestanka pušenja tijekom 4 tjedna (4W CQR), od 9. do 12. tjedna, a ključna sekundarna mjera ishoda bila je kontinuirana apstinencija (CA) od

9. do 52. tjedna. Sigurnosni profil vareniklina bio je usporediv s onime što je prijavljeno u drugim ispitivanjima u općoj populaciji, uključujući i sigurnost za pluća. Rezultati za 4W CQR

(od 9. do 12. tjedna) i stopa CA (od 9. do 52. tjedna) prikazani su u sljedećoj tablici:

 

4W CQR

CA 9.-52. tjedan

 

 

 

CHAMPIX (n = 248)

42,3%

18,5%

Placebo (n=251)

8,8%

5,6%

 

 

 

Omjer izgleda

8,40

4,04

(CHAMPIX naspram placeba)

p<0,0001

p<0,0001

Ispitivanje s ispitanicima s velikim depresivnim poremećajem:

Djelotvornost vareniklina je ocijenjena u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u kojem je sudjelovalo 525 ispitanika koji su imali anamnezu velike depresije u protekle dvije godine ili su bili na stabilnoj terapiji. Stopa prestanka u toj populaciji bila je slična onoj prijavljenoj u općoj populaciji. Kontinuirana stopa apstinencije između 9. i 12. tjedna bila je 35,9% u grupi ispitanika liječenih vareniklinom naspram 15,6% u placebo grupi (OR 3,35 (95% CI

2,16-5,21)). Također između 9. i 52. tjedna bila je 20,3% naspram 10,4% (OR 2,36 (95% CI 1,40-3,98)). Najčešće prijavljene nuspojave (≥ 10%) u ispitanika koji su uzimali vareniklin bile su mučnina (27,0% naspram 10,4% kod primjene placeba), glavobolja (16,8% naspram 11,2%), neuobičajeni snovi (11,3% naspram 8,2%), nesanica (10,9% naspram 4,8%) i razdražljivost (10,9% naspram 8,2%). Psihijatrijske ljestvice nisu pokazale razliku između skupine koja je uzimala vareniklin i one koja je uzimala placebo, kao ni opće pogoršanje depresije ili drugih psihijatrijskih poremećaja tijekom ispitivanja u obje skupine.

Ispitivanje s ispitanicima sa stabilnom shizofrenijom ili shizoafektivnim poremećajem:

Sigurnost i podnošljivost vareniklina ocijenjeni su u dvostruko slijepom ispitivanju u kojem je sudjelovalo 128 pušača sa stabilnom shizofrenijom ili shizoafektivnim poremećajem, liječenih antipsihoticima. Ispitanici su randomizirani u omjeru 2:1 da primaju ili vareniklin (1 mg dvaput na dan) ili placebo tijekom 12 tjedana, nakon čega je uslijedilo razdoblje praćenja bez terapije u trajanju od 12 tjedana.

Najčešće prijavljene nuspojave u ispitanika koji su uzimali vareniklin bile su mučnina (23,8% naspram 14,0% kod primjene placeba), glavobolja (10,7% naspram 18,6% kod primjene placeba) i povraćanje (10,7% naspram 9,3% kod primjene placeba). Od prijavljenih neuropsihijatrijskih nuspojava nesanica je bila jedina nuspojava prijavljena u ≥ 5% ispitanika u obje skupine čija je stopa incidencije bila viša kod primjene vareniklina nego kod primjene placeba (9,5% naspram 4,7%).

Sveukupno nije došlo do pogoršanja shizofrenije niti u jednoj skupini, mjereno psihijatrijskim ljestvicama, a nije došlo ni do ukupnih promjena u ekstrapiramidnim znakovima.

U skupini koja je primala vareniklin je u odnosu na skupinu koja je primala placebo veći broj ispitanika prijavio suicidalne ideacije ili ponašanje prije uključivanja u ispitivanje (cjeloživotna anamneza) i nakon završetka razdoblja aktivnog liječenja (od 33. do 85. dana nakon posljednje doze liječenja). Tijekom razdoblja aktivnog liječenja incidencija događaja povezanih sa samoubojstvom bila je podjednaka u ispitanika koji su primali vareniklin i onih koji su primali placebo (11 naspram 9,3%). Postotak ispitanika liječenih vareniklinom u kojih su se događaji povezani sa samoubojstvom javili tijekom razdoblja aktivnog liječenja ostao je nepromijenjen u usporedbi s razdobljem nakon liječenja; u skupini koja je primala placebo taj je postotak bio niži u razdoblju nakon liječenja. Iako nije izvršeno nijedno samoubojstvo, došlo je do pokušaja samoubojstva u jednog bolesnika liječenog vareniklinom koji je u anamnezi već imao nekoliko sličnih pokušaja. Ograničeni podaci dostupni iz ovog jednog ispitivanja odvikavanja od pušenja nisu dostatni za donošenje konačnih zaključaka o sigurnosti primjene u bolesnika sa shizofrenijom ili shizoafektivnim poremećajem.

Ispitivanje neuropsihijatrijske sigurnosti u ispitanika sa ili bez psihijatrijskog poremećaja u anamnezi

Vareniklin je procjenjivan u randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju kontroliranom djelatnom tvari i placebom koje je uključivalo ispitanike s psihijatrijskim poremećajem u anamnezi (psihijatrijska kohorta, N=4074) i ispitanike bez psihijatrijskog poremećaja u anamnezi (nepsihijatrijska kohorta, N=3984). Ispitanici u dobi od 18 do 75 godina, koji su pušili 10 ili više cigareta na dan bili su randomizirani u omjeru 1:1:1:1 na terapiju vareniklinom 1 mg dva puta na dan, bupropionom SR 150 mg dva puta na dan, flasterom nikotinske zamjenske terapije (NRT) 21 mg/dan, s postupnim smanjenjem doze ili na uzimanje placeba kroz razdoblje liječenja od 12 tjedana; nakon toga su praćeni u razdoblju od još 12 tjedana nakon terapije.

Primarni ishod bio je kombinacija sljedećih neuropsihijatrijskih (engl. neuropsychiatric, NPS) štetnih događaja: teški događaji tjeskobe, depresije, nenormalnih osjećanja ili neprijateljstva i/ili umjereni ili teški događaji agitacije, agresije, deluzija, halucinacija, homicidalnih ideacija, manije, panike, paranoje, psihoze, suicidalnih ideacija, suicidalnog ponašanja ili ostvarenog samoubojstva.

Sljedeća tablica prikazuje stope kompozitnog primarnog ishoda NPS štetnih događaja po liječenoj skupini i razlike u rizicima (95% CI) naspram placeba u nepsihijatrijskoj kohorti.

Pored toga, tablica prikazuje podskupinu kompozitnog ishoda NPS štetnih događaja teškog intenziteta:

 

 

Nepsihijatrijska kohorta

 

 

 

N=3984

 

 

 

Vareniklin

Bupropion

 

NRT

Placebo

Broj liječenih bolesnika

 

Kompozitni ishod NPS

13 (1,3)

22 (2,2)

 

25 (2,5)

24 (2,4)

štetnog događaja,

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

Razlika u riziku (95% CI)

-1,28

-0,08

 

-0,21

 

naspram placeba

(-2,40; -0,15)

(-1,37; 1,21)

 

(-1,54; 1,12)

 

Kompozitni ishod NPS

1 (0,1)

4 (0,4)

 

3 (0,3)

5 (0,5)

štetnih događaja jakog

 

intenziteta n (%)

 

 

 

 

 

NRT=flaster nikotinske zamjenske terapije

Stope događaja u kompozitnom ishodu bile su niske u svim liječenim skupinama i bile su slične ili niže za svako liječenje djelatnom tvari u usporedbi s placebom. Primjena vareniklina, bupropiona i NRT-a u nepsihijatrijskoj kohorti nije bila povezana sa značajno povećanim rizikom od NPS štetnih događaja u kompozitnom primarnom ishodu u usporedbi s placebom (95%-tni intervali pouzdanosti bili su niži od nule ili su uključivali nulu).

Postotak ispitanika sa suicidnom ideacijom i/ili ponašanjem koje se temelji na Columbia ljestvici ocjenjivanja ozbiljnosti suicidalnosti (engl. Columbia-Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS), bio je sličan između skupina koje su primale vareniklin i placebo tijekom liječenja i praćenja bez liječenja, kako je to prikazano u sljedećoj tablici:

 

 

 

Nepsihijatrijska kohorta

 

 

 

 

N=3984

 

 

 

Vareniklin

 

Bupropion

 

NRT

Placebo

 

N=990

 

N=989

 

N=1006

N=999

 

n (%)

 

n (%)

 

n (%)

n (%)

Tijekom liječenja

 

 

 

 

 

 

Ocijenjeni broj

 

 

Suicidalno

 

 

 

 

 

 

ponašanje i/ili

7 (0,7)

 

4 (0,4)

 

3 (0,3)

7 (0,7)

ideacije

 

 

 

 

 

 

Suicidalno

 

 

1 (0,1)

1 (0,1)

ponašanje

 

 

 

 

 

 

 

 

Suicidalne

7 (0,7)

 

4 (0,4)

 

3 (0,3)

6 (0,6)

ideacije

 

 

 

 

 

 

 

 

Tijekom praćenja

 

 

 

 

 

 

Ocijenjeni broj

 

 

Suicidalno

 

 

 

 

 

 

ponašanje i/ili

3 (0,4)

 

2 (0,2)

 

3 (0,4)

4 (0,5)

ideacije

 

 

 

 

 

 

Suicidalno

 

1 (0,1)

 

ponašanje

 

 

 

 

 

 

 

 

Suicidalne

3 (0,4)

 

2 (0,2)

 

3 (0,4)

4 (0,5)

ideacije

 

 

 

 

 

 

 

 

NRT=flaster nikotinske

zamjenske terapije

 

 

 

 

 

Postojalo je jedno ostvareno samoubojstvo koje se dogodilo tijekom liječenja u ispitanika koji je primao placebo u nepsihijatrijskoj kohorti.

Sljedeća tablica prikazuje stope kompozitnog primarnog ishoda NPS štetnog događaja po terapijskoj skupini i razlike u rizicima (95% CI) naspram placeba u psihijatrijskoj kohorti. Prikazane su i pojedine komponente ishoda.

Pored toga, tablica prikazuje kompozitnu mjeru ishoda NPS štetnih događaja teškog intenziteta:

 

 

 

Psihijatrijska kohorta

 

 

 

 

 

 

 

N=4074

 

 

 

 

 

Vareniklin

Bupropion

 

NRT

Placebo

Broj liječenih bolesnika

 

 

 

 

Kompozitni primarni

67 (6,5)

 

68 (6,7)

 

 

53 (5,2)

50 (4,9)

ishod NPS štetnog

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

događaja, n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Razlika u riziku (95% CI)

1,59

 

1,78

 

 

0,37

 

 

naspram placeba

(-0,42; 3,59)

(-0,24; 3,81)

 

(-1,53; 2,26)

 

 

Komponente primarnog

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ishoda NPS štetnog

(0,5)

(0,4)

 

 

 

 

 

događaja (%):

 

 

 

 

 

Tjeskobaa

(0,6)

(0,4)

 

(0,6)

(0,2)

Depresijaa

 

(0,1)

 

(0.7)

(0,6)

Nenormalno osjećanjea

 

 

 

 

 

Neprijateljstvoa

(2,4)

(2,9)

 

 

 

Agitacijab

(1,4)

(0,9)

 

(2.1)

(2,2)

Agresijab

(0,1)

(0,1)

 

(0.7)

(0,8)

Deluzijeb

(0,5)

(0,4)

 

(0,1)

 

Halucinacijeb

 

 

 

(0,2)

(0,2)

Homicidalne ideacijeb

(0,7)

(0,9)

 

 

 

Manijab

(0,7)

(1,6)

 

(0,3)

(0,6)

Panikab

(0,1)

 

 

(1,3)

(0,7)

Paranojab

(0,4)

(0,2)

 

 

(0,2)

Psihozab

(0,1)

(0,1)

 

(0,3)

(0,1)

Suicidalno ponašanjeb

(0,5)

(0,2)

 

 

(0,1)

Suicidalne ideacijeb

 

 

 

(0,3)

(0,2)

Ostvareno samoubojstvob

 

 

 

 

 

 

 

Kompozitni ishod NPS

14 (1,4)

14 (1,4)

 

14 (1,4)

13 (1,3)

štetnih događaja teškog

 

intenziteta n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aStupanj = teški intenzitet štetnog događaja ; bStupanj = umjereni i teški intenzitet štetnog događaja; NRT = flaster nikotinske zamjenske terapije

Više je događaja zabilježeno u bolesnika u psihijatrijskoj kohorti u svakoj liječenoj skupini u usporedbi s nepsihijatrijskom kohortom i incidencija događaja u kompozitnom ishodu bila je viša za svako liječenje djelatnom tvari u usporedbi s placebom. Međutim, primjena vareniklina, bupropiona i NRT-a u psihijatrijskoj kohorti nije bila povezana sa značajno povećanim rizikom od NPS štetnih događaja u kompozitnom primarnom ishodu u usporedbi s placebom (95%-tni intervali pouzdanosti uključivali su nulu).

U psihijatrijskoj kohorti postotak ispitanika sa suicidalnim ideacijamai/ili ponašanjem na temelju Columbia ljestvice ocjenjivanja ozbiljnosti suicidalnosti (C-SSRS) bio je sličan između skupina s vareniklinom i placebom tijekom liječenja i praćenja bez liječenja kako je to prikazano u sljedećoj tablici.

 

 

 

Psihijatrijska kohorta

 

 

 

 

N=4074

 

 

 

Vareniklin

 

Bupropion

 

NRT

Placebo

 

N=1026

 

N=1017

 

N=1016

N=1015

 

n (%)

 

n (%)

 

n (%)

n (%)

Tijekom liječenja

 

 

 

 

 

 

Ocijenjeni broj

 

 

Suicidalno

 

 

 

 

 

 

ponašanje i/ili

27 ( 2,7)

 

15 ( 1,5)

 

20 (2,0)

25 ( 2,5)

ideacije

 

 

 

 

 

 

Suicidalno

 

1 (0,1)

 

2 (0,2)

ponašanje

 

 

 

 

 

 

 

 

Suicidalne

27 ( 2,7)

 

15 ( 1,5)

 

20 (2,0)

25 ( 2,5)

ideacije

 

 

 

 

 

 

 

 

Tijekom praćenja

 

 

 

 

 

 

Ocijenjeni broj

 

 

Suicidalno

 

 

 

 

 

 

ponašanje i/ili

14 (1,7)

 

4 (0,5)

 

9 (1,1)

11 (1,4)

ideacije

 

 

 

 

 

 

Suicidalno

1 (0,1)

 

 

1 (0,1)

1 (0,1)

ponašanje

 

 

 

 

 

 

 

 

Suicidalne

14 (1,7)

 

4 (0,5)

 

9 (1,1)

11 (1,4)

ideacije

 

 

 

 

 

 

 

 

NRT=flaster nikotinske zamjenske terapije

 

 

 

 

U psihijatrijskoj kohorti nisu prijavljena ostvarena samoubojstva.

Najčešće prijavljeni štetni događaji u ispitanika liječenih vareniklinom u ovom ispitivanju bili su slični onima uočenim u ispitivanjima prije stavljanja lijeka u promet.

U obje kohorte, ispitanici liječeni vareniklinom pokazali su statističku superiornost apstinencije potvrđene mjerenjem CO-a tijekom 9. do 12.-tog tjedna i 9. do 24. tjedna u usporedbi s ispitanicima liječenim bupropionom, nikotinskim flasterom i placebom (vidjeti tablicu u nastavku).

Ključni rezultati djelotvornosti sažeti su u sljedećoj tablici:

 

Nepsihijatrijska kohorta

Psihijatrijska kohorta

CA 9-12 n/N (%)

 

 

Vareniklin

382/1005 (38,0%)

301/1032 (29,2%)

Bupropion

261/1001 (26,1%)

199/1033 (19,3%)

NRT

267/1013 (26,4%)

209/1025 (20,4%)

Placebo

138/1009 (13,7%)

117/1026 (11,4%)

Usporedbe liječenja: Omjer izgleda (95% CI), p vrijednost

Vareniklin naspram

4,00 (3,20; 5,00), P<0,0001

3,24 (2,56

4,11), P<0,0001

placeba

 

 

 

Bupropion naspram

2,26 (1,80; 2,85), P<0,0001

1,87 (1,46

2,39), P<0,0001

placeba

 

 

 

NRT naspram placeba

2,30 (1,83; 2,90), P<0,0001

2,00 (1,56

2,55), P<0,0001

Vareniklin naspram

1,77 (1,46; 2,14), P<0,0001

1,74 (1,41

2,14), P<0,0001

bupropion

 

 

 

Vareniklin naspram NRT-a

1,74 (1,43 2,10), P<0,0001

1,62 (1,32

1,99), P<0,0001

 

Nepsihijatrijska kohorta

Psihijatrijska kohorta

CA 9-24 n/N (%)

 

 

Vareniklin

256/1005 (25,5%)

189/1032 (18,3%)

Bupropion

188/1001 (18,8%)

142/1033 (13,7%)

NRT

187/1013 (18,5%)

133/1025 (13,0%)

Placebo

106/1009 (10,5%)

85/1026 (8,3%)

Usporedbe liječenja: Omjer izgleda (95% CI), p vrijednost

 

Vareniklin naspram

2,99 (2,33; 3,83), P<0,0001

2,50 (1,90; 3,29), P<0,0001

placeba

 

 

Bupropion naspram

2,00 (1,54; 2,59), P<0,0001

1.77 (1,33; 2,36), P<0,0001

placeba

 

 

NRT naspram placeba

1,96 (1,51; 2,54), P<0,0001

1.65 (1.24; 2,20), P=0,0007

Vareniklin naspram

1,49 (1,20; 1,85), P=0,0003

1.41 (1,11; 1,79), P=0,0047

bupropiona

 

 

Vareniklin naspram NRT -

1,52 (1,23; 1,89), P=0,0001

1.51 (1,19; 1,93), P=0,0008

a

CA (engl. continuous abstinence) = stopa neprekidne apstinencije; CI = interval pouzdanosti; NRT= flaster nikotinske zamjenske terapije

Metaanalize i opservacijska ispitivanja neuropsihijatrijske sigurnosti:

Analize podataka iz kliničkih ispitivanja nisu pružile dokaze o povećanom riziku od ozbiljnih neuropsihijatrijskih događaja tijekom uzimanja vareniklina u usporedbi s placebom. Uz to, neovisna opservacijska ispitivanja nisu poduprla povećani rizik od ozbiljnih neuropsihijatrijskih događaja u bolesnika liječenih vareniklinom u usporedbi s bolesnicima kojima je propisana nikotinska zamjenska terapija ili bupropion.

Prekid liječenja

Stopa prekida liječenja zbog nuspojava bila je 11,4% kod primjene vareniklina, dok je za placebo iznosila 9,7%. U toj su skupini stope prekida liječenja zbog najčešćih nuspojava u bolesnika liječenih vareniklinom bile kako slijedi: mučnina (2,7% naspram 0,6% za placebo), glavobolja (0,6% naspram 1,0% za placebo), nesanica (1,3% naspram 1,2% za placebo) i neuobičajeni snovi (0,2% naspram 0,2% za placebo).

Analize kliničkih ispitivanja:

Metaanaliza 5 randomiziranih, dvostruko slijepih, placebom kontroliranih ispitivanja, koja

uključuju 1907 bolesnika (1130 na vareniklinu, 777 na placebu) provedeno je radi procjene suicidalnih ideacija i ponašanja prema Columbia-ljestvici ocjenjivanja ozbiljnosti suicidalnosti (engl. Columbia- Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS). Ta metaanaliza uključivala je jedno ispitivanje (N=127) s bolesnicima koji imaju shizofreniju ili shizoafektivni poremećaj u anamnezi i drugo ispitivanje (N=525) s bolesnicima koji imaju depresiju u anamnezi. Rezultati nisu pokazivali povećanje incidencije za suicidalne ideacije i/ili ponašanje u bolesnika liječenih vareniklinom u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo, kako je prikazano u tablici u nastavku. Od 55 bolesnika koji su prijavili suicidalne ideacije ili ponašanje, 48 (24 na vareniklinu, 24 na placebu) ih je bilo iz dva ispitivanja koja su uključivala bolesnike sa shizofrenijom/shizoafektivnim poremećajem ili depresijom u anamnezi. Nekoliko je bolesnika prijavilo te događaje u ostala tri ispitivanja (4 na vareniklinu, 3 na placebu).

Broj bolesnika i omjer rizika za suicidalne ideacije i/ili ponašanje prijavljen na C-SSRS ljestvici iz metaanalize 5 kliničkih ispitivanja u kojima se vareniklin uspoređuje s placebom:

 

Vareniklin

Placebo

 

(N=1130)

(N=777)

Bolesnici sa suicidalnim ideacijama i/ili ponašanjem* [n (%)]**

28 (2,5)

27 (3,5)

 

 

 

Bolesnik - godine izloženosti

Omjer rizika # (engl. risk ratio, RR; 95% CI)

0,79 (0,46, 1,36)

*Od tih, po jedan bolesnik u svakoj skupini liječenja prijavio je suicidalno ponašanje

**Bolesnici s događajima do 30 dana nakon liječenja; % nisu ponderirani u ispitivanju

# RR stopa incidencija na 100 bolesnik godina

Metaanaliza 18 dvostruko slijepih, randomiziranih, placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja provedena je da bi se procijenila neuropsihijatrijska sigurnost vareniklina. Ta su ispitivanja uključivala 5 ispitivanja opisana gore u tekstu u kojima je upotrijebljen C-SSRS i ukupno 8521 bolesnika (5072 na vareniklinu, 3449 na placebu), od kojih su neki bili sa psihijatrijskim stanjima. Rezultati su pokazivali sličnu incidenciju kombiniranih neuropsihijatrijskih štetnih događaja, osim poremećaja sna, u bolesnika liječenih vareniklinom u usporedbi s bolesnicima koji su uzimali placebo, uz omjer rizika (RR) od 1,01 (95% CI: 0,89-1,15). Objedinjeni podaci iz tih 18 kliničkih ispitivanja pokazali su sličnu stopu incidencije pojedinačnih kategorija psihijatrijskih događaja u bolesnika liječenih vareniklinom u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo. Tablica u nastavku pokazuje najčešće (≥ 1%) prijavljene kategorije štetnih događaja povezanih s psihijatrijskom sigurnošću osim poremećaja i smetnji sna.

Psihijatrijski štetni događaji koji se pojavljuju u ≥ 1% bolesnika iz objedinjenih podataka iz 18 kliničkih ispitivanja:

 

Vareniklin

Placebo

 

(N=5072)

(N=3449)

Anksiozni poremećaji i simptomi

253 (5,0)

206 (6,0)

Depresivni poremećaji i smetnje

179 (3,5)

108 (3,1)

Poremećaji i smetnje raspoloženja NEC*

116 (2,3)

53 (1,5)

* NEC = (nije drugdje klasificirano, engl. Not Elsewhere Classified) Brojevi (postotci) odgovaraju broju bolesnika koji su prijavili događaj

Opservacijska ispitivanja

Četiri opservacijska ispitivanja, od kojih svako uključuje 10 000 do 30 000 korisnika vareniklina u prilagođenim analizama, uspoređivala su rizik od ozbiljnih neuropsihijatrijskih događaja, uključujući neuropsihijatrijske hospitalizacije te samoozljeđivanja sa smrtnim ishodom ili bez njega, u bolesnika liječenih vareniklinom u usporedbi s bolesnicima kojima je propisana nikotinska zamjenska terapija ili bupropion. Sva su ispitivanja bila retrospektivna kohortna ispitivanja i uključivala su bolesnike sa ili bez psihijatrijske bolesti u anamnezi. Sva su ispitivanja upotrebljavala statističke metode za kontrolu zbunjujućih (engl. confounding) faktora, uključujući preferencijalno propisivanje vareniklina zdravijim bolesnicima, premda postoji mogućnost rezidualnih zbunjujućih učinaka.

U dva ispitivanja nije utvrđena razlika u riziku od neuropsihijatrijskih hospitalizacija između korisnika vareniklina i korisnika nikotinskog flastera (omjer hazarda [HR] 1,14; 95%-tni interval pouzdanosti [CI]: 0,56-2,34 u prvom ispitivanju i 0,76; 95% CI: 0,40-1,46 u drugom ispitivanju). Sposobnost otkrivanja razlika u ta dva ispitivanja bila je ograničena. U trećem ispitivanju nije prijavljena razlika u riziku od psihijatrijskih štetnih događaja dijagnosticiranih tijekom posjeta hitnoj službi ili bolničkom prijemu između korisnika vareniklina i bupropiona (HR 0,85; 95% CI: 0,55-1,30). Na temelju izvješća nakon stavljanja lijeka u promet, bupropion može biti povezan s neuropsihijatrijskim štetnim događajima.

U četvrtom ispitivanju nisu utvrđeni dokazi većeg rizika od samoozljeđivanja sa smrtnim ishodom ili bez njega (HR od 0,88; 95% CI: 0,52-1,49) u bolesnika kojima je propisan vareniklin u usporedbi s bolesnicima kojima je propisana nikotinska zamjenska terapija. Pojavnost otkrivenog suicida bila je

rijetka tijekom tri mjeseca nakon što su bolesnici započeli liječenje bilo kojim lijekom (dva slučaja na 31 260 korisnika vareniklina i šest slučajeva na 81 545 korisnika nikotinske zamjenske terapije).

Kohortno ispitivanje trudnoće

Kohortno ispitivanje temeljeno na populaciji uspoređivalo je dojenčad koja je bila izložena lijeku CHAMPIX in utero (N=335) s dojenčadi čije su majke pušile tijekom trudnoće (N=78 412) i dojenčadi od majki nepušača (N=806 438). U ovom su ispitivanju u dojenčadi koja je bila izložena lijeku CHAMPIX in utero zabilježene niže stope kongenitalnih malformacija (3,6% naspram 4,3%), mrtvorođenih (0,3% naspram 0,5%), prijevremeno rođenih (7,5% naspram 7,9%), malog rasta za gestacijsku dob (12,5% naspram 17,1%) i prijevremenog prsnuća plodovih ovoja (3,6% naspram 5,4%) u usporedbi s dojenčadi majki koje su pušile tijekom trudnoće.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Maksimalne koncentracije vareniklina u plazmi obično se postižu otprilike 3-4 sata nakon peroralne primjene. Nakon primjene višestrukih peroralnih doza u zdravih ispitanika stanje dinamičke ravnoteže uspostavljeno je unutar 4 dana. Apsorpcija je nakon peroralne primjene gotovo potpuna, a sustavna raspoloživost visoka. Na bioraspoloživost vareniklina nakon peroralne primjene ne utječu hrana ni vrijeme uzimanja lijeka.

Distribucija

Vareniklin se raspodjeljuje u tkiva, uključujući mozak. Prividni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosio je prosječno 415 litara (% CV = 50). Stupanj vezanja vareniklina za proteine u plazmi je nizak (≤ 20%), a ne ovisi ni o dobi ni o funkciji bubrega. U glodavaca vareniklin prolazi kroz placentu i izlučuje se u mlijeku.

Biotransformacija

Vareniklin se minimalno metabolizira, pa se 92% lijeka izlučuje mokraćom u nepromijenjenu obliku, a manje od 10% se izlučuje u obliku metabolita. Sporedni metaboliti u mokraći uključuju vareniklin N-karbamoilglukuronid i hidroksivareniklin. Vareniklin u izvornom obliku predstavlja 91% tvari povezanih s lijekom u cirkulaciji. Sporedni metaboliti u cirkulaciji uključuju vareniklin N-karbamoilglukuronid i N-glukozilvareniklin.

Ispitivanja in vitro pokazuju da vareniklin ne inhibira enzime citokroma P450 (IC50 > 6400 ng/ml) Inhibicija je ispitana za sljedeće enzime P450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4/5. Osim toga, u ljudskim hepatocitima in vitro vareniklin nije inducirao aktivnost enzima 1A2 i 3A4 citokroma P450. Stoga nije vjerojatno da bi vareniklin mogao izmijeniti farmakokinetiku onih tvari koje se prvenstveno metaboliziraju pomoću enzima citokroma P450.

Eliminacija

Poluvrijeme eliminacije vareniklina iznosi otprilike 24 sata. Bubrežna eliminacija vareniklina odvija se primarno glomerularnom filtracijom i aktivnom tubularnom sekrecijom putem organskog kationskog prijenosnika OCT2 (vidjeti dio 4.5).

Linearnost/nelinearnost

Kinetika vareniklina je linearna kada se lijek primjenjuje u jednoj dozi (0,1 do 3 mg) ili ponovljenim (1 do 3 mg na dan) dozama.

Farmakokinetika u posebnim populacijama bolesnika

Nema klinički značajnih razlika u farmakokinetici vareniklina s obzirom na dob, rasu, spol, pušački status ili istodobnu primjenu drugih lijekova, što je dokazano u posebnim farmakokinetičkim ispitivanjima i analizama populacijske farmakokinetike.

Oštećenje jetre

S obzirom da nema značajnog jetrenog metabolizma, farmakokinetika vareniklina trebala bi ostati neizmijenjena u bolesnika s oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje bubrega

Farmakokinetika vareniklina ostala je neizmijenjena u ispitanika s blagim oštećenjem bubrega (procijenjeni klirens kreatinina > 50 ml/min i ≤ 80 ml/min). U bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega (procijenjeni klirens kreatinina ≥ 30 ml/min i ≤ 50 ml/min) izloženost vareniklinu povećala se 1,5 puta u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega (procijenjeni klirens kreatinina

> 80 ml/min). U ispitanika s teškim oštećenjem bubrega (procijenjeni klirens kreatinina < 30 ml/min) izloženost vareniklinu povećala se 2,1 puta. U bolesnika u krajnjoj fazi bubrežne bolesti vareniklin je djelotvorno uklonjen hemodijalizom (vidjeti dio 4.2).

Starije osobe

Farmakokinetika vareniklina u starijih bolesnika s normalnom funkcijom bubrega (u dobi 65-75 godina) slična je onoj u mlađih odraslih ispitanika (vidjeti dio 4.2). Za starije bolesnike sa smanjenom funkcijom bubrega vidjeti dio 4.2.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika pojedinačne i višestrukih doza vareniklina ispitana je u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 12 do uključivo 17 godina. Farmakokinetika je bila približno proporcionalna dozi u ispitivanom rasponu doza od 0,5 mg do 2 mg na dan. Sustavna izloženost u stanju dinamičke ravnoteže u adolescenata tjelesne težine > 55 kg, procijenjena na temelju AUC(0-24), bila je usporediva s izloženošću u odraslih ispitanika kod primjene iste doze. Kad je primijenjena doza od 0,5 mg dvaput na dan, dnevna izloženost vareniklinu u stanju dinamičke ravnoteže u prosjeku je bila viša (za otprilike 40%) u adolescenata tjelesne težine ≤ 55 kg u usporedbi s onom zabilježenom u odrasloj populaciji. Nisu dokazane djelotvornost i sigurnost u pedijatrijskoj populaciji mlađoj od 18 godina pa nije moguće dati preporuku o doziranju (vidjeti dio 4.2).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, plodnosti i embriofetalnog razvoja. U mužjaka štakora koji su 2 godine primali doze vareniklina zabilježena je povećana incidencija hibernoma (tumora smeđega masnog tkiva), povezana s dozom. U mladunaca štakorica koje su dobivale vareniklin tijekom graviditeta primijećena je smanjena plodnost i pojačana reakcija straha na zvučne podražaje (vidjeti dio 4.6). Ti su učinci zabilježeni tek pri razinama izloženosti koje se smatraju dovoljno većima od maksimalne izloženosti lijeku u ljudi, što ukazuje na malen značaj za kliničku primjenu. Neklinički podaci pokazuju da vareniklin ima svojstva poticanja ponašanja koje dovodi do ugode, ali su ona slabija u odnosu na nikotin. U kliničkim ispitivanjima s ljudima pokazalo se da vareniklin ima malen potencijal za zlouporabu.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tableta

celuloza, mikrokristalična kalcijev hidrogenfosfat, bezvodni

karmelozanatrij, umrežena

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat

Film ovojnica

hipromeloza

titanijev dioksid (E171) makrogol 400

triacetin

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

Bočice: 2 godine.

Blisteri: 3 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Blisteri: Čuvati na temperaturi ispod 30°C

HDPE bočica: Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Pakiranja za terapiju održavanja

PCTFE / PVC blisteri s aluminijskom folijom, u pakiranju koje sadrži 28 x 0,5 mg filmom obloženih tableta u sekundarnom, toplinski zalijepljenom kartonskom ovitku.

PCTFE / PVC blisteri s aluminijskom folijom, u pakiranju koje sadrži 56 x 0,5 mg filmom obloženih tableta u sekundarnom, toplinski zalijepljenom kartonskom ovitku.

PVC blisteri s aluminijskom folijom, u pakiranju koje sadrži 28 x 0,5 mg filmom obloženih tableta u sekundarnom, toplinski zalijepljenom kartonskom ovitku.

PVC blisteri s aluminijskom folijom, u pakiranju koje sadrži 56 x 0,5 mg filmom obloženih tableta u sekundarnom, toplinski zalijepljenom kartonskom ovitku.

Bočica od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu i zalijepljenim zaštitnim poklopcem od aluminijske folije/polietilena, koja sadrži 56 x 0,5 mg filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent

CT13 9NJ

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/06/360/001

EU/1/06/360/006

EU/1/06/360/007

EU/1/06/360/017

EU/1/06/360/018

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 26. rujna 2006.

Datum posljednje obnove odobrenja: 29. lipnja 2016.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu/

1. NAZIV LIJEKA

CHAMPIX 1 mg filmom obložene tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 1 mg vareniklina (u obliku vareniklintartarata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta dimenzija 5 mm x 10 mm

Svijetloplave, bikonveksne tablete oblika kapsule, s utisnutom oznakom "Pfizer" na jednoj i "CHX 1.0" na drugoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

CHAMPIX je indiciran za odvikavanje od pušenja u odraslih.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučena doza je 1 mg vareniklina dvaput na dan nakon jednotjedne titracije prema sljedećem rasporedu:

1. – 3. dan:

0,5 mg jedanput na dan

4. – 7. dan:

0,5 mg dvaput na dan

8. dan – kraj liječenja:

1 mg dvaput na dan

Bolesnik treba odrediti datum kada će prestati pušiti. S uzimanjem lijeka CHAMPIX obično treba započeti 1-2 tjedna prije toga datuma (vidjeti dio 5.1).

Bolesnike treba liječiti lijekom CHAMPIX 12 tjedana.

U bolesnika koji su uspješno prestali pušiti na kraju 12 tjedana, može se razmotriti dodatni 12-tjedni ciklus liječenja lijekom CHAMPIX u dozi od 1 mg dvaput na dan za održavanje apstinencije (vidjeti dio 5.1).

U bolesnika koji ne mogu ili ne žele naglo prestati pušiti, treba razmotriti pristup postepenog prestanka pušenja uz lijek CHAMPIX. Bolesnici moraju smanjiti pušenje tijekom prvih 12 tjedana liječenja i prestati do kraja razdoblja liječenja. Bolesnici zatim trebaju nastaviti uzimati CHAMPIX tijekom dodatnih 12 tjedana do ukupno 24 tjedna liječenja (vidjeti dio 5.1).

Bolesnici koji su motivirani prestati pušiti, ali nisu u tome uspjeli tijekom prethodne terapije lijekom CHAMPIX, ili koji su ponovno počeli pušiti nakon liječenja, mogu imati koristi od još jednog pokušaja prestanka pušenja s lijekom CHAMPIX (vidjeti dio 5.1).

U bolesnika koji ne mogu podnijeti nuspojave lijeka CHAMPIX, doza se može privremeno ili trajno smanjiti na 0,5 mg dvaput na dan.

U terapiji za odvikavanje od pušenja, rizik od ponovnog započinjanja pušenja veći je u razdoblju neposredno po završetku liječenja. U bolesnika u kojih postoji visok rizik relapsa, može se razmotriti postupno smanjivanje doze (vidjeti dio 4.4).

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2). Budući da u starijih bolesnika postoji veća vjerojatnost smanjene bubrežne funkcije, liječnik propisivač treba uzeti u obzir status bubrežne funkcije starijeg bolesnika.

Oštećenje bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim (procijenjeni klirens kreatinina > 50 ml/min i ≤ 80 ml/min) do umjerenim (procijenjeni klirens kreatinina ≥ 30 ml/min i ≤ 50 ml/min) oštećenjem bubrega.

U bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega u kojih se jave nuspojave koje se ne mogu podnijeti, doza se može smanjiti na 1 mg jedanput na dan.

U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (procijenjeni klirens kreatinina < 30 ml/min) preporučena doza lijeka CHAMPIX je 1 mg jedanput na dan. Liječenje treba započeti dozom od 0,5 mg jedanput na dan tijekom prva 3 dana, a zatim je povećati na 1 mg jedanput na dan. Budući da nema dovoljno kliničkog iskustva s primjenom lijeka CHAMPIX u bolesnika u krajnjoj fazi bubrežne bolesti, toj se populaciji ne preporučuje liječenje ovim lijekom (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka CHAMPIX u djece ili adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.2 međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

CHAMPIX je namijenjen za peroralnu primjenu, a tablete treba progutati cijele s vodom. CHAMPIX se može uzimati s hranom ili bez nje.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Učinci prestanka pušenja

Fiziološke promjene koje nastaju kao posljedica prestanka pušenja, uz liječenje lijekom CHAMPIX ili bez njega, mogu izmijeniti farmakokinetiku ili farmakodinamiku nekih lijekova, čiju će dozu stoga možda trebati prilagoditi (primjeri uključuju teofilin, varfarin i inzulin). Budući da pušenje inducira CYP1A2, prestanak pušenja može dovesti do povišene razine supstrata CYP1A2 u plazmi.

Neuropsihijatrijski simptomi

Nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika koji su pokušali prestati pušiti uz pomoć lijeka CHAMPIX prijavljene su promjene ponašanja ili razmišljanja, anksioznost, psihoza, promjene raspoloženja, agresivno ponašanje, depresija, suicidalne ideacije i ponašanje te pokušaji samoubojstva.

Provedeno je veliko, randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje kontrolirano djelatnom tvari i placebom kako bi se usporedio rizik od ozbiljnih neuropsihijatrijskih događaja u bolesnika sa ili bez psihijatrijskog poremećaja u anamnezi liječenih zbog prestanka pušenja vareniklinom, bupropionom, flasterom za nikotinsku zamjensku terapiju (engl. nicotine replacement therapy, NRT) ili placebom. Primarni ishod sigurnosti bio je kombinacija neuropsihijatrijskih štetnih događaja koji su prijavljeni nakon stavljanja lijeka u promet.

Primjena vareniklina u bolesnika sa ili bez psihijatrijskog poremećaja u anamnezi nije bila povezana s povećanim rizikom od ozbiljnih neuropsihijatrijskih štetnih događaja u kompozitnom primarnom ishodu u usporedbi s placebom (vidjeti dio 5.1 Farmakodinamička svojstva – Ispitivanje u ispitanika sa ili bez psihijatrijskog poremećaja u anamnezi).

Depresivno raspoloženje, koje rijetko uključuje suicidalne ideacije i pokušaj samoubojstva, može biti simptom ustezanja od nikotina.

Kliničari moraju biti svjesni moguće pojave ozbiljnih neuropsihijatrijskih simptoma u bolesnika koji pokušavaju prestati pušiti sa ili bez liječenja. Ako se tijekom liječenja vareniklinom pojave ozbiljni neuropsihijatrijski simptomi, bolesnici ga moraju odmah prestati uzimati te se trebaju obratiti zdravstvenom radniku radi ponovne procjene liječenja.

Psihijatrijski poremećaj u anamnezi

Odvikavanje od pušenja, uz primjenu farmakoterapije ili bez nje, povezuje se s pogoršanjem osnovne psihijatrijske bolesti (npr. depresije).

Ispitivanja lijeka CHAMPIX kod odvikavanja od pušenja osigurala su podatke u bolesnika s psihijatrijskim poremećajima u anamnezi (vidjeti dio 5.1).

U kliničkim ispitivanjima odvikavanja od pušenja, neuropsihijatrijski štetni događaji zabilježeni su češće u bolesnika s psihijatrijskim poremećajima u anamnezi u usporedbi s onima bez psihijatrijskih poremećaja u anamnezi, neovisno o liječenju (vidjeti dio 5.1).

Potreban je oprez u bolesnika s psihijatrijskom bolešću u anamnezi te ih se mora primjereno savjetovati.

Napadaji

U kliničkim ispitivanjima i iskustvima nakon što je lijek stavljen na tržište, prijavljeni su napadaji u bolesnika s ili bez napadaja u anamnezi, a koji su liječeni lijekom CHAMPIX. CHAMPIX treba s oprezom primijeniti u bolesnika s napadajima u anamnezi ili kod drugih stanja koja potencijalno smanjuju prag napadaja.

Prekid liječenja

Na kraju liječenja je u 3% bolesnika prestanak uzimanja lijeka CHAMPIX bio povezan s povećanom razdražljivošću, željom za pušenjem, depresijom i/ili nesanicom. Liječnik koji propisuje lijek mora o tome obavijestiti bolesnika te s njime razmotriti i raspraviti potrebu za postupnim smanjivanjem doze.

Kardiovaskularni događaji

Bolesnike koji uzimaju CHAMPIX mora se upozoriti da obavijeste svoga liječnika o pojavi novih ili pogoršanju postojećih kardiovaskularnih simptoma te da odmah zatraže medicinsku pomoć ako primijete znakove i simptome infarkta miokarda ili moždanog udara (vidjeti dio 5.1).

Reakcije preosjetljivosti

Nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika liječenih vareniklinom prijavljene su reakcije preosjetljivosti, uključujući angioedem. Klinički znakovi uključivali su oticanje lica, usta (jezik, usne i desni), vrata (grlo i ždrijelo) te ekstremiteta. Rijetko je prijavljen po život opasan angioedem koji iziskuje hitnu liječničku pomoć zbog ugroženosti disanja. Bolesnici u kojih se jave navedeni simptomi moraju prekinuti liječenje vareniklinom i odmah se obratiti zdravstvenom radniku.

Kožne reakcije

Nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika koji uzimaju vareniklin prijavljene su i rijetke, ali teške kožne reakcije, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom i multiformni eritem. Budući da te kožne reakcije mogu ugroziti život, bolesnici moraju prekinuti liječenje na prvi znak osipa ili kožne reakcije i odmah se obratiti zdravstvenom radniku.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

S obzirom na značajke vareniklina i dosadašnje kliničko iskustvo, CHAMPIX ne ulazi u klinički značajne interakcije s drugim lijekovima. Ne preporučuje se prilagođavati dozu lijeka CHAMPIX ni istodobno primijenjenih lijekova navedenih u nastavku.

Ispitivanja in vitro pokazuju da nije vjerojatno da bi vareniklin mogao izmijeniti farmakokinetiku lijekova koji se prvenstveno metaboliziraju putem enzima citokroma P450.

Nadalje, budući da metabolizam vareniklina predstavlja manje od 10% njegova klirensa, nije vjerojatno da bi djelatne tvari koje utječu na sustav citokroma P450 mogle izmijeniti farmakokinetiku vareniklina (vidjeti dio 5.2) pa stoga neće biti potrebno prilagođavati dozu lijeka CHAMPIX.

Ispitivanja in vitro pokazuju da vareniklin pri terapijskim koncentracijama ne inhibira bubrežne transportne proteine u ljudi. Stoga nije vjerojatno da bi vareniklin mogao utjecati na djelatne tvari čiji se klirens provodi bubrežnom sekrecijom (npr. metformin – vidjeti u nastavku).

Metformin

Vareniklin nije utjecao na farmakokinetiku metformina. Metformin nije utjecao na farmakokinetiku vareniklina.

Cimetidin

Istodobna primjena cimetidina s vareniklinom povećala je sistemsku izloženost vareniklinu za 29% zbog smanjenja bubrežnog klirensa vareniklina. Ne preporučuje se prilagođavati dozu zbog istodobne primjene cimetidina u ispitanika s normalnom bubrežnom funkcijom ili u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega. U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega treba izbjegavati istodobnu primjenu cimetidina i vareniklina.

Digoksin

Vareniklin nije izmijenio farmakokinetiku digoksina u stanju dinamičke ravnoteže.

Varfarin

Vareniklin nije izmijenio farmakokinetiku varfarina. Vareniklin nije utjecao na protrombinsko vrijeme (INR). Prestanak pušenja sam po sebi može dovesti do promjena u farmakokinetici varfarina (vidjeti dio 4.4).

Alkohol

Klinički podaci o mogućim interakcijama između alkohola i vareniklina su ograničeni. Postoje izvješća nakon stavljanja lijeka u promet o pojačanim učincima intoksikacije alkoholom u bolesnika koji se liječe vareniklinom. Uzročna veza između tih događaja i primjene vareniklina nije ustanovljena.

Primjena u kombinaciji s drugim terapijama za prestanak pušenja

Bupropion

Vareniklin nije izmijenio farmakokinetiku bupropiona u stanju dinamičke ravnoteže.

Nikotinska zamjenska terapija

Kad su vareniklin i transdermalna nikotinska zamjenska terapija primjenjivani istodobno tijekom 12 dana u pušača, došlo je do statistički značajnog smanjenja prosječnog sistoličkog krvnog tlaka (srednja vrijednost 2,6 mmHg) izmjerena na zadnji dan ispitivanja. U tom je ispitivanju incidencija

mučnine, glavobolje, povraćanja, omaglice, dispepsije i umora pri kombiniranoj terapiji bila veća nego kad je nikotinska zamjenska terapija primijenjena samostalno.

Nisu ispitane sigurnost i djelotvornost lijeka CHAMPIX u kombinaciji s drugim terapijama za odvikavanje od pušenja.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Umjerena količina podataka u trudnica ukazuje da vareniklin ne uzrokuje malformacije i da nema fetalni/neonatalni toksični učinak (vidjeti dio 5.1).

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu vareniklina tijekom trudnoće (vidjeti dio 5.1).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se vareniklin u majčino mlijeko. Istraživanja na životinjama ukazuju na to da se vareniklin izlučuje u mlijeko životinja. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom CHAMPIX uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Nema kliničkih podataka o učincima vareniklina na plodnost.

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju standardnih ispitivanja plodnosti u mužjaka i ženki štakora (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

CHAMPIX može malo ili umjereno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. CHAMPIX može izazvati omaglicu i somnolenciju te tako utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnicima se savjetuje da ne voze, ne rukuju složenim strojevima i ne poduzimaju druge potencijalno opasne aktivnosti dok se ne utvrdi utječe li ovaj lijek na njihovu sposobnost da to čine.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Prestanak pušenja, uz liječenje ili bez njega, povezuje se s različitim simptomima. Primjerice, u bolesnika koji su pokušavali prestati pušiti prijavljeno je disforično ili depresivno raspoloženje; nesanica, razdražljivost, frustracija ili ljutnja; anksioznost; poteškoće s koncentracijom; nemir; usporen srčani ritam; pojačan tek ili povećanje tjelesne težine. Dizajn i analiza studija koje su ispitivale CHAMPIX nisu učinjene na način da mogu ustanoviti razliku između nuspojava uzrokovanih liječenjem ispitivanim lijekom i onih koje bi mogle biti povezane s ustezanjem od nikotina. Nuspojave se temelje na ocjeni podataka iz ispitvanja faze 2-3 prije stavljanja lijeka u promet te su ažurirane na temelju objedinjenih podataka iz 18 placebom kontroliranih ispitivanja prije i nakon stavljanja lijeka u promet, uključujući približno 5000 bolesnika liječenih vareniklinom.

U bolesnika liječenih preporučenom dozom od 1 mg dvaput na dan nakon početnog razdoblja titracije najčešće prijavljena nuspojava bila je mučnina (28,6%). U većini se slučajeva mučnina javila u ranoj fazi liječenja, bila je blaga do umjerena, a rijetko je dovela do prekida liječenja.

Tablični prikaz nuspojava

U sljedećoj su tablici sve nuspojave čija je incidencija bila veća kod primjene vareniklina nego kod primjene placeba navedene po organskim sustavima i učestalosti (vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10 ), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) i rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000)). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Organski sustav

Nuspojava

Infekcije i infestacije

vrlo često

nazofaringitis

često

bronhitis, sinusitis

manje često

gljivična infekcija, virusna infekcija

Poremećaji krvi i limfnog sustava

rijetko

smanjen broj trombocita

Poremećaji metabolizma i prehrane

često

povećanje tjelesne težine, smanjeni tek, pojačan tek

manje često

hiperglikemija

rijetko

šećerna bolest, polidipsija

Psihijatrijski poremećaji

vrlo često

neuobičajeni snovi, nesanica

manje često

suicidalna ideacija, agresija, panična reakcija, neuobičajeno razmišljanje,

 

nemir, promjene raspoloženja, depresija*, anksioznost*, halucinacije*,

 

povećan libido, smanjen libido

rijetko

psihoza, somnambulizam, neuobičajeno ponašanje, disforija, bradifrenija

Poremećaji živčanog sustava

vrlo često

glavobolja

često

somnolencija, omaglica, disgeuzija

manje često

napadaj, tremor, letargija, hipoestezija

rijetko

cerebrovaskularni incident, hipertonija, dizartrija, poremećaj koordinacije,

Poremećaji oka

hipogeuzija, poremećaj cirkadijalnog ritma spavanja

 

manje često

konjuktivitis, bol u oku

rijetko

skotom, promjena boje bjeloočnice, midrijaza, fotofobija, miopija, pojačano

 

suzenje

Poremećaji uha i labirinta

manje često

tinitus

Pretrage
često rijetko

Organski sustav

Nuspojava

Srčani poremećaji

 

manje često

infarkt miokarda, angina pektoris, tahikardija, palpitacije, ubrzan srčani

 

ritam

rijetko

fibrilacija atrija, sniženje ST-segmenta u elektrokardiogramu, smanjenje

 

amplitude T-vala u elektrokardiogramu

Krvožilni poremećaji

manje često

povišen krvni tlak, navale vrućine

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

često

dispneja, kašalj

manje često

upala gornjih dišnih puteva, kongestija dišnih puteva, disfonija, alergijski

 

rinitis, nadraženost grla, kongestija sinusa, prekomjerna sekrecija sluzi iz

 

nosa niz ždrijelo, rinoreja

rijetko

laringealna bol, hrkanje

Poremećaji probavnog sustava

vrlo često

mučnina

često

gastroezofagealna refluksna bolest, povraćanje, konstipacija, proljev,

 

distenzija abdomena, bol u abdomenu, zubobolja, dispepsija, flatulencija,

 

suha usta

manje često

hematohezija, gastritis, promjene uobičajenog ritma pražnjenja crijeva,

 

podrigivanje, aftozni stomatitis, bol u gingivi

rijetko

hematemeza, neuobičajen feces, naslage na jeziku

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

često

osip, pruritus

manje često

eritem, akne, hiperhidroza, noćno znojenje

rijetko

teške kožne reakcije, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom i multiformni

 

eritem, angioedem

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

često

artralgija, mijalgija, bol u leđima

manje često

grčevi u mišićima, muskuloskeletalna bol u prsištu

rijetko

ukočenost zglobova, kostohondritis

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

manje često

polakizurija, nokturija

rijetko

glikozurija, poliurija

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

manje često

menoragija

rijetko

iscjedak iz vagine, seksualna disfunkcija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

često

bol u prsištu, umor

manje često

nelagoda u prsištu, bolest nalik gripi, pireksija, astenija, malaksalost

rijetko

osjećaj hladnoće, cista

odstupanja u rezultatima testova jetrene funkcije

poremećene vrijednosti sjemena, povišena vrijednost C-reaktivnog proteina, smanjena vrijednost kalcija u krvi

* učestalost procijenjena na temelju opservacijskog kohortnog ispitivanja nakon stavljanja lijeka u promet

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

U kliničkim ispitivanjima prije stavljanja lijeka u promet nisu zabilježeni slučajevi predoziranja.

U slučaju predoziranja treba po potrebi primijeniti standardne potporne mjere.

Pokazalo se da se vareniklin može odstraniti dijalizom u bolesnika u krajnjoj fazi bubrežne bolesti (vidjeti dio 5.2), ali nema iskustva s dijalizom nakon predoziranja.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: ostali lijekovi koji djeluju na živčani sustav; lijekovi za liječenje poremećaja ovisnosti; lijekovi za liječenje ovisnosti o nikotinu, ATK oznaka: N07BA03

Mehanizam djelovanja

Vareniklin se visokim afinitetom i selektivnošću veže za α4β2 neuronske nikotinske acetilkolinske receptore, gdje djeluje kao djelomični agonist – tvar koja djeluje i kao agonist, s manjom intrinzičnom djelotvornošću od nikotina, ali i kao antagonist u prisutnosti nikotina.

Elektrofiziološka ispitivanja in vitro i neurokemijska ispitivanja in vivo pokazala su da se vareniklin veže na α4β2 neuronske nikotinske acetilkolinske receptore i stimulira aktivnost koju posreduju receptori, ali u značajno manjem stupnju od nikotina. Nikotin se u ljudi natječe za isto vezno mjesto α4β2 nAChR za koje vareniklin ima veći afinitet. Stoga vareniklin može djelotvorno blokirati sposobnost nikotina da u potpunosti aktivira α4β2 receptore i mezolimbički dopaminski sustav – neuronski mehanizam u podlozi poticaja i doživljaja ugode nakon pušenja. Vareniklin je visoko selektivan i jače se veže za receptorski podtip α4β2 (Ki=0,15 nM) nego za ostale uobičajene nikotinske receptore (α3β4 Ki=84 nM, α7 Ki= 620 nM, α1βγδ Ki= 3400 nM), odnosno nenikotinske receptore i prijenosnike (Ki > 1µM, osim za 5-HT3 receptore: Ki=350 nM).

Farmakodinamički učinci

Djelotvornost lijeka CHAMPIX u odvikavanju od pušenja rezultat je djelomično agonističkog djelovanja vareniklina na α4β2 nikotinski receptor, gdje njegovo vezivanje proizvodi učinak koji je dostatan za ublažavanje simptoma žudnje i ustezanja (agonističko djelovanje), dok istodobno umanjuje učinke koji potiču na pušenje i izazivaju osjećaj ugode tako što sprječava vezivanje nikotina za α4β2 receptore (antagonističko djelovanje).

Klinička djelotvornost i sigurnost

Veća je vjerojatnost da će terapija odvikavanja od pušenja biti uspješna u bolesnika koji su motivirani za prestanak pušenja te kojima su pruženi dodatni savjeti i potpora.

Djelotvornost lijeka CHAMPIX u odvikavanju od pušenja dokazana je u 3 klinička ispitivanja u kojima su sudjelovali kronični pušači ( 10 cigareta na dan). Dvije tisuće šesto devetnaest (2619) bolesnika primalo je CHAMPIX u dozi od 1 mg dvaput na dan (nakon titracije tijekom prvog tjedna), 669 bolesnika primalo je bupropion u dozi od 150 mg dvaput na dan (također nakon titracije), a 684 bolesnika primala su placebo.

Komparativna klinička ispitivanja

Dva jednaka dvostruko slijepa klinička ispitivanja prospektivno su uspoređivala djelotvornost lijeka CHAMPIX (1 mg dvaput na dan), bupropiona u obliku s produljenim otpuštanjem (150 mg dvaput na dan) i placeba u odvikavanju od pušenja. U tim ispitivanjima u trajanju od 52 tjedna bolesnici su liječeni 12 tjedana, nakon čega je uslijedila faza od 40 tjedana bez terapije.

Primarna mjera ishoda tih dvaju ispitivanja bila je stopa kontinuiranog prestanka pušenja tijekom 4 tjedna (engl. 4-week continuous quit rate, 4W-CQR), od 9. do 12. tjedna, potvrđena izdisajnim testom ugljikova monoksida (CO). Primarna mjera ishoda za CHAMPIX pokazala je statističku superiornost ovoga lijeka u odnosu na bupropion i placebo.

Nakon 40 tjedana bez terapije ključna sekundarna mjera ishoda u oba je ispitivanja bila stopa kontinuirane apstinencije (engl. continued abstinence, CA) u 52. tjednu. CA je definirana kao udio svih liječenih ispitanika koji nisu pušili (čak niti jedan dim cigarete) između 9. i 52. tjedna i u kojih izmjerena količina CO u izdisaju nije bila > 10 ppm.

4W-CQR (od 9. do 12. tjedna) i stopa CA (od 9. do 52. tjedna) u ispitivanjima 1 i 2 prikazani su u sljedećoj tablici:

 

Ispitivanje 1 (n=1022)

Ispitivanje 2 (n=1023)

 

4W CQR

CA

4W CQR

CA

 

 

9.-52. tjedan

 

9.-52. tjedan

CHAMPIX

44,4%

22,1%

44,0%

23,0%

Bupropion

29,5%

16,4%

30,0%

15,0%

Placebo

17,7%

8,4%

17,7%

10,3%

Omjer izgleda

3,91

3,13

3,85

2,66

CHAMPIX naspram placeba

p < 0,0001

p < 0,0001

p < 0,0001

p < 0,0001

Omjer izgleda

1,96

1,45

1,89

1,72

CHAMPIX naspram bupropiona

p < 0,0001

p < 0,0640

p < 0,0001

p < 0,0062

Žudnja, simptomi ustezanja i učinci koji potiču na pušenje koje su prijavili bolesnici

U oba su ispitivanja (1 i 2) tijekom aktivnog liječenja žudnja i simptomi ustezanja bili značajno smanjeni u bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala CHAMPIX u odnosu na skupinu koja je primala placebo. CHAMPIX je u usporedbi s placebom također značajno umanjio učinke koji potiču na pušenje i koji bi mogli održati pušačko ponašanje u onih bolesnika koji puše tijekom liječenja. Učinci vareniklina na žudnju, simptome ustezanja i učinke koji potiču na pušenje nisu mjereni tijekom dugoročne faze praćenja u kojoj bolesnici nisu primali lijek.

Ispitivanje održavanja apstinencije

U trećem je ispitivanju procijenjena korist dodatnih 12 tjedana liječenja lijekom CHAMPIX u svrhu održavanja apstinencije. Bolesnici su u tom otvorenom ispitivanju (n=1927) primali CHAMPIX u dozi od 1 mg dvaput na dan tijekom 12 tjedana. Bolesnici koji su prestali pušiti do 12. tjedna zatim su randomizirani u skupinu koja je dodatnih 12 tjedana primala ili CHAMPIX (1 mg dvaput na dan) ili placebo. Ispitivanje je trajalo ukupno 52 tjedna.

Primarna mjera ishoda ispitivanja bila je stopa kontinuirane apstinencije potvrđene izdisajnim testom ugljikova monoksida od 13. do 24. tjedna u dvostruko slijepoj fazi liječenja. Ključna sekundarna mjera ishoda bila je stopa kontinuirane apstinencije (CA) od 13. do 52. tjedna.

Ovo je ispitivanje pokazalo korist dodatnih 12 tjedana liječenja lijekom CHAMPIX u dozi od 1 mg dvaput na dan u svrhu održavanja apstinencije od pušenja u usporedbi s placebom: superiornost u odnosu na placebo s obzirom na udio CA održana je do 52. tjedna. Ključni rezultati sažeti su u sljedećoj tablici:

Stope kontinuirane apstinencije u ispitanika koji su primali Champix u usporedbi s placebom

 

CHAMPIX

Placebo

Razlika

Omjer izgleda

 

n=602

n=604

(95% CI)

(95% CI)

CA* 13.-24. tjedan

70,6%

49,8%

20,8%

2,47

 

 

 

(15,4%; 26,2%)

(1,95; 3,15)

CA* 13.-52. tjedan

44,0%

37,1%

6,9%

1,35

 

 

 

(1,4%; 12,5%)

(1,07; 1,70)

*CA: stopa kontinuirane apstinencije

 

 

 

Na temelju dosadašnjeg ograničenog iskustva ne može se utvrditi klinička djelotvornost lijeka CHAMPIX u bolesnika crne rase.

Fleksibilan datum prestanka pušenja između 1. i 5. tjedna

Djelotvornost i sigurnost vareniklina procijenjena je u pušača koji su imali mogućnost prestati pušiti između 1. i 5. tjedna liječenja. U tom ispitivanju u trajanju od 24 tjedna bolesnici su liječeni

12 tjedana, nakon čega je uslijedila faza praćenja od 12 tjedana bez terapije. Stopa kontinuiranog prestanka pušenja tijekom 4 tjedna (od 9. do 12. tjedna) iznosila je 53,9% za vareniklin, a 19,4% za placebo (razlika = 34,5%, 95% CI: 27,0% - 42,0%), a kontinuirane apstinencije od 9. do 24. tjedna bila je 35,2% (vareniklin) naspram 12,7% (placebo) (razlika = 22,5%, 95% CI: 15,8% - 29,1%). Bolesnicima koji nisu željeli ili nisu mogli odrediti ciljni datum prestanka pušenja unutar 1-2 tjedna može se ponuditi da započnu liječenje i zatim odaberu datum prestanka pušenja unutar 5 tjedana.

Ispitivanje s ispitanicima ponovno liječenim lijekom CHAMPIX:

CHAMPIX je procijenjen u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u kojem je sudjelovalo 494 ispitanika koji su prethodno pokušali prestati pušiti uz CHAMPIX, a nisu uspjeli prestati, ili su ponovno počeli pušiti nakon liječenja. Nisu uključivani ispitanici u kojih su se javile povezane nuspojave tijekom prethodnog liječenja. Ispitanici su randomizirani 1:1 da primaju CHAMPIX u dozi od 1 mg dvaput na dan (N=249) ili placebo (N=245) tijekom 12 tjedana liječenja, nakon čega je uslijedilo razdoblje praćenja do 40 tjedana. Bolesnici uključeni u ovo ispitivanje uzimali su CHAMPIX kao pokušaj prestanka pušenja u prošlosti (liječenje je ukupno trajalo najmanje dva tjedna), najmanje tri mjeseca prije uključenja u ispitivanje, a pušili su najmanje četiri tjedna.

Bolesnici liječeni lijekom CHAMPIX imali su višu stopu apstinencije potvrđene izdisajnim testom ugljikova monoksida tijekom 9. do 12. tjedna i od 9. do 52. tjedna u usporedbi s ispitanicima liječenih placebom. Ključni rezultati sažeti su u sljedećoj tablici:

Stope kontinuirane apstinencije u ispitanika koji su primali Champix u usporedbi s placebom

 

CHAMPIX

Placebo

Omjer izgleda (95% CI),

 

n=249

n=245

p vrijednost

CA* 9.-12. tjedan

45,0%

11,8%

7,08 (4,34; 11,55),

 

 

 

p<0,0001

CA* 9.-52. tjedan

20,1%

3,3%

9,00 (3,97; 20,41),

 

 

 

p<0,0001

*CA: stopa kontinuirane apstinencije

 

 

Postepeni pristup prestanku pušenja

CHAMPIX je ocijenjen u dvostruko slijepom placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 52 tjedna na 1510 ispitanika koji nisu mogli ili nisu željeli prestati pušiti unutar četiri tjedna, ali su

željeli postepeno smanjiti pušenje tijekom 12 tjedana prije prestanka. Ispitanici su randomizirani da dobivaju CHAMPIX 1 mg dvaput na dan (n=760) ili placebo (n=750) tijekom 24 tjedna i praćeni su nakon liječenja do 52. tjedna. Ispitanici su primili uputu da smanje broj popušenih cigareta za najmanje 50 posto do kraja prva četiri tjedna liječenja, a nakon toga još dodatno za 50% od četvrtog do osmog tjedna liječenja, s ciljem dostizanja potpune apstinencije do 12. tjedna. Nakon početne 12- tjedne faze smanjivanja, ispitanici su nastavili liječenje još 12 tjedana. Ispitanici koji su primali lijek CHAMPIX imali su znatno višu stopu kontinuirane apstinencije u usporedbi s placebom; ključni rezultati sažeti su u sljedećoj tablici:

Stope kontinuirane apstinencije u ispitanika koji su primali Champix u usporedbi s placebom

 

CHAMPIX

Placebo

Omjer izgleda (95% CI),

 

n=760

n=750

p vrijednost

CA* tjedan 15-24

32,1%

6,9%

8,74 (6,09; 12,53),

 

 

 

p<0,0001

CA* tjedan 21-52

27,0%

9,9%

4,02 (2,94; 5,50),

 

 

 

p<0,0001

*CA: stopa kontinuirane apstinencije

 

 

Sigurnosni profil lijeka CHAMPIX u ovom ispitivanju bio je u skladu s onim iz ispitivanja prije stavljanja u promet.

Ispitanici s kardiovaskularnom bolešću

CHAMPIX je ispitan u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u kojem su sudjelovali ispitanici sa stabilnom kardiovaskularnom bolešću (osim ili pored hipotenzije) koja je dijagnosticirana prije više od 2 mjeseca. Ispitanici su randomizirani da primaju ili CHAMPIX u dozi od 1 mg dvaput na dan (n=353) ili placebo (n=350) tijekom 12 tjedana, nakon čega je uslijedilo razdoblje praćenja od 40 tjedana. 4W CQR iznosio je 47,3% za vareniklin i 14,3% za placebo, dok je udio CA od 9. do 52. tjedna bio 19,8% (vareniklin) naspram 7,4% (placebo).

Smrtne slučajeve i ozbiljne kardiovaskularne događaje procijenilo je zaslijepljeno povjerenstvo. Sljedeći procijenjeni događaji su se u obje skupine pojavljivali s učestalošću od ≥ 1% tijekom liječenja (ili u razdoblju od 30 dana nakon liječenja): infarkt miokarda bez smrtnog ishoda (1,1% za CHAMPIX i 0,3% za placebo) te hospitalizacija zbog angine pektoris (0,6% za CHAMPIX i 1,1% za placebo). Tijekom razdoblja praćenja do najdulje 52. tjedna, u kojem bolesnici nisu primali lijek, procijenjeni su događaji uključivali potrebu za koronarnom revaskularizacijom (2,0% naspram 0,6%), hospitalizaciju zbog angine pektoris (1,7% naspram 1,1%) i novu dijagnozu periferne vaskularne bolesti ili prijam radi zahvata povezanog s perifernom vaskularnom bolešću (1,4% naspram 0,6%). Neki bolesnici kojima je bila potrebna koronarna revaskularizacija bili su podvrgnuti tom zahvatu u sklopu liječenja infarkta miokarda bez smrtnog ishoda i hospitalizacije zbog angine pektoris. Tijekom ispitivanja u trajanju od 52 tjedna smrt zbog kardiovaskularnog razloga nastupila je u 0,3% bolesnika liječenih lijekom CHAMPIX i u 0,6% ispitanika koji su primali placebo.

Provedena je metaanaliza podataka iz 15 kliničkih ispitivanja koja su trajala ≥ 12 tjedana i obuhvatila 7002 bolesnika (4190 bolesnika primala su CHAMPIX, a 2812 placebo), kako bi se sustavno procijenila kardiovaskularna sigurnost primjene lijeka CHAMPIX. U metaanalizu je bilo uključeno i prethodno opisano ispitivanje s bolesnicima sa stabilnom kardiovaskularnom bolešću.

Ključna analiza kardiovaskularne sigurnosti uključivala je pojavu i vrijeme pojave kompozitne mjere ishoda velikih štetnih kardiovaskularnih događaja (engl. major adverse cardiovascular events, MACE) koji su obuhvaćali smrt zbog kardiovaskularnog razloga, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda i moždani udar bez smrtnog ishoda. Te događaje uključene u mjeru ishoda procijenilo je neovisno povjerenstvo. Ukupno je tijekom liječenja u sklopu ispitivanja obuhvaćenih metaanalizom nastupio mali broj MACE događaja (CHAMPIX 7 [0,17%]; placebo 2 [0,07%]). Uz to, mali broj MACE događaja javio se do 30 dana nakon liječenja (CHAMPIX 13 [0,31%]; placebo 6 [0,21%]).

Metaanaliza je pokazala da je izloženost lijeku CHAMPIX u bolesnika dovela do omjera rizika za MACE događaje od 2,83 (95% intervala pouzdanosti od 0,76 do 10,55, p=0,12) tijekom liječenja i 1,95 (95% intervala pouzdanosti od 0,79 do 4,82, p=0,15) do 30 dana nakon liječenja. To odgovara procijenjenom povećanju broja MACE događaja od 6,5 odnosno 6,3 događaja na 1000 bolesnik godina, ovisno o izloženosti. Omjer rizika za MACE događaje bio je veći u bolesnika u kojih su uz pušenje postojali i drugi faktori kardiovaskularnog rizika u usporedbi s bolesnicima koji osim pušenja nisu imali druge faktore kardiovaskularnog rizika. U metaanalizi su u skupinama koje su primale CHAMPIX i u skupinama koje su primale placebo zabilježene podjednake stope smrtnosti zbog bilo kojeg uzroka (CHAMPIX 6 [0,14%]; placebo 7 [0,25%]) i smrtnosti zbog kardiovaskularnih uzroka (CHAMPIX 2 [0,05%]; placebo 2 [0,07%]).

Procjena kardiovaskularne sigurnosti u osoba sa ili bez psihijatrijskih poremećaja u anamnezi

Kardiovaskularna (KV) sigurnost lijeka CHAMPIX procijenjena je u ispitivanju u osoba sa ili bez psihijatrijskih poremećaja u anamnezi (ishodišno ispitivanje, vidjeti dio 5.1 – Ispitivanje neuropsihijatrijske sigurnosti) i u nastavku bez liječenja, Ispitivanju za procjenu kardiovaskularne sigurnosti u koje je bilo uključeno 4595 od 6293 osoba koje su završile sudjelovanje u ishodišnom ispitivanju (N=8058) i praćene su do 52. tjedna. Od svih ispitanika liječenih u ishodišnom ispitivanju, 1749 (21,7%) je imalo srednji KV rizik i 644 (8,0%) je imalo visok KV rizik, definirano prema

Framinghamovoj ljestvici.

Primarna KV mjera ishoda bilo je vrijeme do velikih štetnih kardiovaskularnih događaja (engl. major adverse cardiovascular events, MACE), definiranih kao smrt zbog kardiovaskularnih razloga, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda ili moždani udar bez smrtnog ishoda koji su se javili tijekom liječenja. Smrti i kardiovaskularne događaje procjenjivalo je zaslijepljeno, neovisno povjerenstvo.

U tablici u nastavku prikazani su incidencija MACE i omjeri hazarda u odnosu na placebo u svim ispitivanim skupinama tijekom liječenja, kumulativno za period liječenja plus 30 dana te do kraja ispitivanja.

 

CHAMPIX

Bupropion

NRT

Placebo

 

N=2016

N=2006

N=2022

N=2014

Tijekom liječenja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MACE, n (%)

1 (0,05)

2 (0,10)

1 (0,05)

4 (0,20)

Omjer hazarda

0,29 (0,05; 1,68)

0,50 (0,10; 2,50)

0,29 (0,05; 1,70)

 

(95% CI) naspram

 

 

 

 

placeba

 

 

 

 

Tijekom liječenja plus 30 dana

 

 

 

MACE, n (%)

1 (0,05)

2 (0,10)

2 (0,10)

4 (0,20)

Omjer hazarda

0,29 (0,05; 1,70)

0,51 (0,10; 2,51)

0,50 (0,1; 2,48)

 

(95% CI) naspram

 

 

 

 

placeba

 

 

 

 

Do kraja ispitivanja

 

 

 

 

MACE, n (%)

3 (0,15)

9 (0,45)

6 (0,30)

8 (0,40)

Omjer hazarda

0,39 (0,12; 1,27)

1,09 (0,42; 2,83)

0,75 (0,26; 2,13)

 

(95% CI) naspram

 

 

 

 

placeba

 

 

 

 

Primjena lijeka CHAMPIX, bupropiona i NRT ne povezuje se s povećanim rizikom od KV štetnih događaja u pušača liječenih do najviše 12 tjedana i praćenih do 1 godinu u usporedbi s placebom, premda se povezanost zbog relativno malog ukupnog broja događaja ne može u potpunosti isključiti.

Ispitanici s blagom do umjerenom kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću (KOPB)

Djelotvornost i sigurnost lijeka CHAMPIX (1 mg dvaput na dan) u odvikavanju od pušenja u ispitanika s blagim do umjerenim KOPB-om dokazana je u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju. U tom ispitivanju u trajanju od 52 tjedna bolesnici su liječeni 12 tjedana, nakon čega je uslijedila faza praćenja od 40 tjedana bez terapije. Primarna mjera ishoda ispitivanja bila je stopa kontinuiranog prestanka pušenja tijekom 4 tjedna (4W CQR), od 9. do 12. tjedna, a ključna sekundarna mjera ishoda bila je kontinuirana apstinencija (CA) od

9. do 52. tjedna. Sigurnosni profil vareniklina bio je usporediv s onime što je prijavljeno u drugim ispitivanjima u općoj populaciji, uključujući i sigurnost za pluća. Rezultati za 4W CQR

(od 9. do 12. tjedna) i stopa CA (od 9. do 52. tjedna) prikazani su u sljedećoj tablici:

 

4W CQR

CA 9.-52. tjedan

 

 

 

CHAMPIX (n = 248)

42,3%

18,5%

Placebo (n=251)

8,8%

5,6%

 

 

 

Omjer izgleda

8,40

4,04

(CHAMPIX naspram placeba)

p<0,0001

p<0,0001

Ispitivanje s ispitanicima s velikim depresivnim poremećajem:

Djelotvornost vareniklina je ocijenjena u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u kojem je sudjelovalo 525 ispitanika koji su imali anamnezu velike depresije u protekle dvije godine ili su bili na stabilnoj terapiji. Stopa prestanka u toj populaciji bila je slična onoj prijavljenoj u općoj populaciji. Kontinuirana stopa apstinencije između 9. i 12. tjedna bila

je 35,9% u grupi ispitanika liječenih vareniklinom naspram 15,6% u placebo grupi (OR 3,35 (95% CI 2,16-5,21)). Također između 9. i 52. tjedna bila je 20,3% naspram 10,4% (OR 2,36 (95% CI 1,40-3,98)).

Najčešće prijavljene nuspojave (≥ 10%) u ispitanika koji su uzimali vareniklin bile su mučnina (27,0% naspram 10,4% kod primjene placeba), glavobolja (16,8% naspram 11,2%), neuobičajeni snovi (11,3% naspram 8,2%), nesanica (10,9% naspram 4,8%) i razdražljivost (10,9% naspram 8,2%). Psihijatrijske ljestvice nisu pokazale razliku između skupine koja je uzimala vareniklin i one koja je uzimala placebo, kao ni opće pogoršanje depresije ili drugih psihijatrijskih poremećaja tijekom ispitivanja u obje skupine.

Ispitivanje s ispitanicima sa stabilnom shizofrenijom ili shizoafektivnim poremećajem:

Sigurnost i podnošljivost vareniklina ocijenjene su u dvostruko slijepom ispitivanju u kojem je sudjelovalo 128 pušača sa stabilnom shizofrenijom ili shizoafektivnim poremećajem, liječenih antipsihoticima. Ispitanici su randomizirani u omjeru 2:1 da primaju ili vareniklin (1 mg dvaput na dan) ili placebo tijekom 12 tjedana, nakon čega je uslijedilo razdoblje praćenja bez terapije u trajanju od 12 tjedana.

Najčešće prijavljene nuspojave u ispitanika koji su uzimali vareniklin bile su mučnina (23,8% naspram 14,0% kod primjene placeba), glavobolja (10,7% naspram 18,6% kod primjene placeba) i povraćanje (10,7% naspram 9,3% kod primjene placeba). Od prijavljenih neuropsihijatrijskih nuspojava nesanica je bila jedina nuspojava prijavljena u ≥ 5% ispitanika u obje skupine čija je stopa incidencije bila viša kod primjene vareniklina nego kod primjene placeba (9,5% naspram 4,7%).

Sveukupno nije došlo do pogoršanja shizofrenije niti u jednoj skupini, mjereno psihijatrijskim ljestvicama, a nije došlo ni do ukupnih promjena u ekstrapiramidnim znakovima.

U skupini koja je primala vareniklin je u odnosu na skupinu koja je primala placebo veći broj ispitanika prijavio suicidalne ideacije ili ponašanje prije uključivanja u ispitivanje (cjeloživotna anamneza) i nakon završetka razdoblja aktivnog liječenja (od 33. do 85. dana nakon posljednje doze liječenja). Tijekom razdoblja aktivnog liječenja incidencija događaja povezanih sa samoubojstvom bila je podjednaka u ispitanika koji su primali vareniklin i onih koji su primali placebo (11 naspram 9,3%). Postotak ispitanika liječenih vareniklinom u kojih su se događaji povezani sa samoubojstvom javili tijekom razdoblja aktivnog liječenja ostao je nepromijenjen u usporedbi s razdobljem nakon liječenja; u skupini koja je primala placebo taj je postotak bio niži u razdoblju nakon liječenja. Iako nije izvršeno nijedno samoubojstvo, došlo je do pokušaja samoubojstva u jednog bolesnika liječenog vareniklinom koji je u anamnezi već imao nekoliko sličnih pokušaja. Ograničeni podaci dostupni iz ovog jednog ispitivanja odvikavanja od pušenja nisu dostatni za donošenje konačnih zaključaka o sigurnosti primjene u bolesnika sa shizofrenijom ili shizoafektivnim poremećajem.

Ispitivanje neuropsihijatrijske sigurnosti u ispitanika sa ili bez psihijatrijskog poremećaja u anamnezi

Vareniklin je procjenjivan u randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju kontroliranom djelatnom tvari i placebom koje je uključivalo ispitanike s psihijatrijskim poremećajem u anamnezi (psihijatrijska kohorta, N=4074) i ispitanike bez psihijatrijskog poremećaja u anamnezi (nepsihijatrijska kohorta, N=3984). Ispitanici u dobi od 18 do 75 godina, koji su pušili 10 ili više cigareta na dan bili su randomizirani u omjeru 1:1:1:1 na terapiju vareniklinom 1 mg dva puta na dan, bupropionom SR 150 mg dva puta na dan, flasterom nikotinske zamjenske terapije (NRT) 21 mg/dan, s postupnim smanjenjem doze ili na uzimanje placeba kroz razdoblje liječenja od 12 tjedana; nakon toga su praćeni u razdoblju od još 12 tjedana nakon terapije.

Primarni ishod bio je kombinacija sljedećih neuropsihijatrijskih (engl. neuropsychiatric, NPS) štetnih događaja: teški događaji tjeskobe, depresije, nenormalnih osjećanja ili neprijateljstva i/ili umjereni ili teški događaji agitacije, agresije, deluzija, halucinacija, homicidalnih ideacija, manije, panike, paranoje, psihoze, suicidalnih ideacija, suicidalnog ponašanja ili ostvarenog samoubojstva.

Sljedeća tablica prikazuje stope kompozitnog primarnog ishoda NPS štetnih događaja po liječenoj skupini i razlike u rizicima (95% CI) naspram placeba u nepsihijatrijskoj kohorti.

Pored toga, tablica prikazuje podskupinu kompozitnog ishoda NPS štetnih događaja teškog intenziteta:

 

 

Nepsihijatrijska kohorta

 

 

 

N=3984

 

 

 

Vareniklin

Bupropion

 

NRT

Placebo

Broj liječenih bolesnika

 

Kompozitni ishod NPS

13 (1,3)

22 (2,2)

 

25 (2,5)

24 (2,4)

štetnog događaja,

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

Razlika u riziku (95% CI)

-1,28

-0,08

 

-0,21

 

naspram placeba

(-2,40; -0,15)

(-1,37; 1,21)

 

(-1,54;1,12)

 

Kompozitni ishod NPS

1 (0,1)

4 (0,4)

 

3 (0,3)

5 (0,5)

štetnih događaja jakog

 

intenziteta n (%)

 

 

 

 

 

NRT=flaster nikotinske zamjenske terapije

Stope događaja u kompozitnom ishodu bile su niske u svim liječenim skupinama i bile su slične ili niže za svako liječenje djelatnom tvari u usporedbi s placebom. Primjena vareniklina, bupropiona i NRT-a u nepsihijatrijskoj kohorti nije bila povezana sa značajno povećanim rizikom od NPS štetnih događaja u kompozitnom primarnom ishodu u usporedbi s placebom (95 %-tni intervali pouzdanosti bili su niži od nule ili su uključivali nulu).

Postotak ispitanika sa suicidnom ideacijom i/ili ponašanjem koje se temelji na Columbia ljestvici ocjenjivanja ozbiljnosti suicidalnosti (engl. Columbia-Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS), bio je sličan između skupina koje su primale vareniklin i placebo tijekom liječenja i praćenja bez liječenja, kako je to prikazano u sljedećoj tablici:

 

 

 

 

Nepsihijatrijska kohorta

 

 

 

 

 

N=3984

 

 

 

 

Vareniklin

 

Bupropion

 

NRT

Placebo

 

 

N=990

 

N=989

 

N=1006

N=999

 

 

n (%)

 

n (%)

 

n (%)

n (%)

 

Tijekom liječenja

 

 

 

 

 

 

 

Ocijenjeni broj

 

 

 

Suicidalno

 

 

 

 

 

 

 

ponašanje i/ili

7 (0,7)

 

4 (0,4)

 

3 (0,3)

7 (0,7)

 

ideacije

 

 

 

 

 

 

 

Suicidalno

 

 

1 (0,1)

1 (0,1)

 

ponašanje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Suicidalne

7 (0,7)

 

4 (0,4)

 

3 (0,3)

6 (0,6)

 

ideacije

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tijekom praćenja

 

 

 

 

 

 

 

Ocijenjeni broj

 

 

 

Suicidalno

 

 

 

 

 

 

 

ponašanje i/ili

3 (0,4)

 

2 (0,2)

 

3 (0,4)

4 (0,5)

 

ideacije

 

 

 

 

 

 

 

Suicidalno

 

1 (0,1)

 

 

ponašanje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Suicidalne

3 (0,4)

 

2 (0,2)

 

3 (0,4)

4 (0,5)

 

ideacije

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NRT=flaster nikotinske

zamjenske terapije

 

 

 

 

 

Postojalo je jedno ostvareno samoubojstvo koje se dogodilo tijekom liječenja u ispitanika koji je primao placebo u nepsihijatrijskoj kohorti.

Sljedeća tablica prikazuje stope kompozitnog primarnog ishoda NPS štetnog događaja po terapijskoj skupini i razlike u rizicima (95% CI) naspram placeba u psihijatrijskoj kohorti. Prikazane su i pojedine komponente ishoda.

Pored toga, tablica prikazuje kompozitnu mjeru ishoda NPS štetnih događaja teškog intenziteta:

 

 

 

Psihijatrijska kohorta

 

 

 

 

 

 

 

N=4074

 

 

 

 

 

Vareniklin

Bupropion

 

NRT

Placebo

Broj liječenih bolesnika

 

 

 

 

Kompozitni primarni

67 (6,5)

 

68 (6,7)

 

 

53 (5,2)

50 (4,9)

ishod NPS štetnog

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

događaja, n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Razlika u riziku (95% CI)

1,59

 

1,78

 

 

0,37

 

 

naspram placeba

(-0,42; 3,59)

(-0,24; 3,81)

 

(-1,53; 2,26)

 

 

Komponente primarnog

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ishoda NPS štetnog

(0,5)

(0,4)

 

 

 

 

 

događaja (%):

 

 

 

 

 

Tjeskobaa

(0,6)

(0,4)

 

(0,6)

(0,2)

Depresijaa

 

(0,1)

 

(0.7)

(0,6)

Nenormalno osjećanjea

 

 

 

 

 

Neprijateljstvoa

(2,4)

(2,9)

 

 

 

Agitacijab

(1,4)

(0,9)

 

(2.1)

(2,2)

Agresijab

(0,1)

(0,1)

 

(0.7)

(0,8)

Deluzijeb

(0,5)

(0,4)

 

(0,1)

 

Halucinacijeb

 

 

 

(0,2)

(0,2)

Homicidalne ideacijeb

(0,7)

(0,9)

 

 

 

Manijab

(0,7)

(1,6)

 

(0,3)

(0,6)

Panikab

(0,1)

 

 

(1,3)

(0,7)

Paranojab

(0,4)

(0,2)

 

 

(0,2)

Psihozab

(0,1)

(0,1)

 

(0,3)

(0,1)

Suicidalno ponašanjeb

(0,5)

(0,2)

 

 

(0,1)

Suicidalne ideacijeb

 

 

 

(0,3)

(0,2)

Ostvareno samoubojstvob

 

 

 

 

 

 

 

Kompozitni ishod NPS

14 (1,4)

14 (1,4)

 

14 (1,4)

13 (1,3)

štetnih događaja teškog

 

intenziteta n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aStupanj = teški intenzitet štetnog događaja ; bStupanj = umjereni i teški intenzitet štetnog događaja; NRT = flaster nikotinske zamjenske terapije

Više je događaja zabilježeno u bolesnika u psihijatrijskoj kohorti u svakoj liječenoj skupini u usporedbi s nepsihijatrijskom kohortom i incidencija događaja u kompozitnom ishodu bila je viša za svako liječenje djelatnom tvari u usporedbi s placebom. Međutim, primjena vareniklina, bupropiona i NRT-a u psihijatrijskoj kohorti nije bila povezana sa značajno povećanim rizikom od NPS štetnih događaja u kompozitnom primarnom ishodu u usporedbi s placebom (95 %-tni intervali pouzdanosti uključivali su nulu).

U psihijatrijskoj kohorti postotak ispitanika sa suicidalnim ideacijama i/ili ponašanjem na temelju Columbia ljestvice ocjenjivanja ozbiljnosti suicidalnosti (C-SSRS) bio je sličan između skupina s vareniklinom i placebom tijekom liječenja i praćenja bez liječenja kako je to prikazano u sljedećoj tablici.

 

 

 

Psihijatrijska kohorta

 

 

 

 

N=4074

 

 

 

Vareniklin

 

Bupropion

 

NRT

Placebo

 

N=1026

 

N=1017

 

N=1016

N=1015

 

n (%)

 

n (%)

 

n (%)

n (%)

Tijekom liječenja

 

 

 

 

 

 

Ocijenjeni broj

 

 

Suicidalno

 

 

 

 

 

 

ponašanje i/ili

27 (2,7)

 

15 (1,5)

 

20 (2,0)

25 (2,5)

ideacije

 

 

 

 

 

 

Suicidalno

 

1 (0,1)

 

2 (0,2)

ponašanje

 

 

 

 

 

 

 

 

Suicidalne

27 (2,7)

 

15 (1,5)

 

20 (2,0)

25 (2,5)

ideacije

 

 

 

 

 

 

 

 

Tijekom praćenja

 

 

 

 

 

 

Ocijenjeni broj

 

 

Suicidalno

 

 

 

 

 

 

ponašanje i/ili

14 (1,7)

 

4 (0,5)

 

9 (1,1)

11 (1,4)

ideacije

 

 

 

 

 

 

Suicidalno

1 (0,1)

 

 

1 (0,1)

1 (0,1)

ponašanje

 

 

 

 

 

 

 

 

Suicidalne

14 (1,7)

 

4 (0,5)

 

9 (1,1)

11 (1,4)

ideacije

 

 

 

 

 

 

 

 

NRT=flaster nikotinske zamjenske terapije

 

 

 

 

U psihijatrijskoj kohorti nisu prijavljena ostvarena samoubojstva.

Najčešće prijavljeni štetni događaji u ispitanika liječenih vareniklinom u ovom ispitivanju bili su slični onima uočenim u ispitivanjima prije stavljanja lijeka u promet.

U obje kohorte, ispitanici liječeni vareniklinom pokazali su statističku superiornost apstinencije potvrđene mjerenjem CO-a tijekom 9. do 12.-tog tjedna i 9. do 24. tjedna u usporedbi s ispitanicima liječenim bupropionom, nikotinskim flasterom i placebom (vidjeti tablicu u nastavku).

Ključni rezultati djelotvornosti sažeti su u sljedećoj tablici:

 

Nepsihijatrijska kohorta

Psihijatrijska kohorta

CA 9-12 n/N (%)

 

 

Vareniklin

382/1005 (38,0%)

301/1032 (29,2%)

Bupropion

261/1001 (26,1%)

199/1033 (19,3%)

NRT

267/1013 (26,4%)

209/1025 (20,4%)

Placebo

138/1009 (13,7%)

117/1026 (11,4%)

Usporedbe liječenja: Omjer izgleda (95% CI), p vrijednost

 

Vareniklin naspram

4,00 (3,20; 5,00), P<0,0001

3,24 (2,56; 4,11), P<0,0001

placeba

 

 

Bupropion naspram

2,26 (1,8; 2,85) , P<0,0001

1,87 (1,46; 2,39), P<0,0001

placeba

 

 

NRT naspram placeba

2,30 (1,83; 2,90), P<0,0001

2,00 (1,56; 2,55), P<0,0001

Vareniklin naspram

1,77 (1,46; 2,14), P<0,0001

1,74 (1,41; 2,14), P<0,0001

bupropiona

 

 

Vareniklin naspram NRT-a

1,74 (1,43; 2,10), P<0,0001

1,62 (1,32; 1,99), P<0,0001

 

Nepsihijatrijska kohorta

Psihijatrijska kohorta

CA 9-24 n/N (%)

 

 

 

Vareniklin

256/1005 (25,5%)

189/1032

(18,3%)

Bupropion

188/1001 (18,8%)

142/1033

(13,7%)

NRT

187/1013 (18,5%)

133/1025

(13,0%)

Placebo

106/1009 (10,5%)

85/1026

(8,3%)

Usporedbe liječenja: Omjer izgleda (95% CI), p vrijednost

 

 

Vareniklin naspram

2,99 (2,33; 3,83), P<0,0001

2,50 (1,90; 3,29), P<0,0001

placeba

 

 

 

Bupropion naspram

2,00 (1,54; 2,59), P<0,0001

1.77 (1,33; 2,36), P<0,0001

placeba

 

 

 

NRT naspram placeba

1,96 (1,51; 2,54), P<0,0001

1.65 (1,24; 2,20), P=0,0007

Vareniklin naspram

1,49 (1,20; 1,85) P=0,0003

1.41 (1,11; 1,79), P=0,0047

bupropiona

 

 

 

Vareniklin naspram NRT -

1,52 (1,23; 1,89), P=0,0001

1.51 (1,19; 1,93), P=0,0008

a

CA (engl. continuous abstinence) = stopa neprekidne apstinencije; CI = interval pouzdanosti; NRT= flaster nikotinske zamjenske terapije

Metaanalize i opservacijska ispitivanja neuropsihijatrijske sigurnosti:

Analize podataka iz kliničkih ispitivanja nisu pružile dokaze o povećanom riziku od ozbiljnih neuropsihijatrijskih događaja tijekom uzimanja vareniklina u usporedbi s placebom. Uz to, neovisna opservacijska ispitivanja nisu poduprla povećani rizik od ozbiljnih neuropsihijatrijskih događaja u bolesnika liječenih vareniklinom u usporedbi s bolesnicima kojima je propisana nikotinska zamjenska terapija ili bupropion.

Prekid liječenja

Stopa prekida liječenja zbog nuspojava bila je 11,4% kod primjene vareniklina, dok je za placebo iznosila 9,7%. U toj su skupini stope prekida liječenja zbog najčešćih nuspojava u bolesnika liječenih vareniklinom bile kako slijedi: mučnina (2,7% naspram 0,6% za placebo), glavobolja (0,6% naspram 1,0% za placebo), nesanica (1,3% naspram 1,2% za placebo) i neuobičajeni snovi (0,2% naspram 0,2% za placebo).

Analize kliničkih ispitivanja:

Metaanaliza 5 randomiziranih, dvostruko slijepih, placebom kontroliranih ispitivanja, koja

uključuju 1907 bolesnika (1130 na vareniklinu, 777 na placebu) provedeno je radi procjene suicidalnih ideacija i ponašanja prema Columbia-ljestvici ocjenjivanja ozbiljnosti suicidalnosti (engl. Columbia- Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS). Ta metaanaliza uključivala je jedno ispitivanje (N=127) s bolesnicima koji imaju shizofreniju ili shizoafektivni poremećaj u anamnezi i drugo ispitivanje (N=525) s bolesnicima koji imaju depresiju u anamnezi. Rezultati nisu pokazivali povećanje incidencije za suicidalne ideacije i/ili ponašanje u bolesnika liječenih vareniklinom u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo, kako je prikazano u tablici u nastavku. Od 55 bolesnika koji su prijavili suicidalne ideacije ili ponašanje, 48 (24 na vareniklinu, 24 na placebu) ih je bilo iz dva ispitivanja koja su uključivala bolesnike sa shizofrenijom/shizoafektivnim poremećajem ili depresijom u anamnezi. Nekoliko je bolesnika prijavilo te događaje u ostala tri ispitivanja (4 na vareniklinu, 3 na placebu).

Broj bolesnika i omjer rizika za suicidalne ideacije i/ili ponašanje prijavljen na C-SSRS ljestvici iz metaanalize 5 kliničkih ispitivanja u kojima se vareniklin uspoređuje s placebom:

 

Vareniklin

Placebo

 

(N=1130)

(N=777)

Bolesnici sa suicidalnim ideacijama i/ili ponašanjem* [n (%)]**

28 (2,5)

27 (3,5)

 

 

 

Bolesnik - godine izloženosti

Omjer rizika - # (engl. risk ratio, RR; 95% CI)

0,79 (0,46; 1,36)

*Od tih, po jedan bolesnik u svakoj skupini liječenja prijavio je suicidalno ponašanje

**Bolesnici s događajima do 30 dana nakon liječenja; % nisu ponderirani u ispitivanju

# RR stopa incidencija na 100 bolesnik godina

Metaanaliza 18 dvostruko slijepih, randomiziranih, placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja provedena je da bi se procijenila neuropsihijatrijska sigurnost vareniklina. Ta su ispitivanja uključivala 5 ispitivanja opisana gore u tekstu u kojima je upotrijebljen C-SSRS i ukupno 8521 bolesnika (5072 na vareniklinu, 3449 na placebu), od kojih su neki bili sa psihijatrijskim stanjima. Rezultati su pokazivali sličnu incidenciju kombiniranih neuropsihijatrijskih štetnih događaja, osim poremećaja sna, u bolesnika liječenih vareniklinom u usporedbi s bolesnicima koji su uzimali placebo, uz omjer rizika (RR) od 1,01 (95% CI: 0,89-1,15). Objedinjeni podaci iz tih 18 kliničkih ispitivanja pokazali su sličnu stopu incidencije pojedinačnih kategorija psihijatrijskih događaja u bolesnika liječenih vareniklinom u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo. Tablica u nastavku pokazuje najčešće (≥ 1%) prijavljene kategorije štetnih događaja povezanih s psihijatrijskom sigurnošću osim poremećaja i smetnja sna.

Psihijatrijski štetni događaji koji se pojavljuju u ≥ 1% bolesnika iz objedinjenih podataka iz 18 kliničkih ispitivanja:

 

Vareniklin

Placebo

 

(N=5072)

(N=3449)

Anksiozni poremećaji i simptomi

253 (5,0)

206 (6,0)

Depresivni poremećaji i smetnje

179 (3,5)

108 (3,1)

Poremećaji i smetnje raspoloženja NEC*

116 (2,3)

53 (1,5)

* NEC = (nije drugdje klasificirano, engl. Not Elsewhere Classified) Brojevi (postotci) odgovaraju broju bolesnika koji su prijavili događaj

Opservacijska ispitivanja

Četiri opservacijska ispitivanja, od kojih svako uključuje 10 000 do 30 000 korisnika vareniklina u prilagođenim analizama, uspoređivala su rizik od ozbiljnih neuropsihijatrijskih događaja, uključujući neuropsihijatrijske hospitalizacije te samoozljeđivanja sa smrtnim ishodom ili bez njega, u bolesnika liječenih vareniklinom u usporedbi s bolesnicima kojima je propisana nikotinska zamjenska terapija ili bupropion. Sva su ispitivanja bila retrospektivna kohortna ispitivanja i uključivala su bolesnike sa ili bez psihijatrijske bolesti u anamnezi. Sva su ispitivanja upotrebljavala statističke metode za kontrolu zbunjujućih (engl. confounding) faktora, uključujući preferencijalno propisivanje vareniklina zdravijim bolesnicima, premda postoji mogućnost rezidualnih zbunjujućih učinaka.

U dva ispitivanja nije utvrđena razlika u riziku od neuropsihijatrijskih hospitalizacija između korisnika vareniklina i korisnika nikotinskog flastera (omjer hazarda [HR] 1,14; 95%-tni interval pouzdanosti [CI]: 0,56-2,34 u prvom ispitivanju i 0,76; 95% CI: 0,40-1,46 u drugom ispitivanju). Sposobnost otkrivanja razlika u ta dva ispitivanja bila je ograničena. U trećem ispitivanju nije prijavljena razlika u riziku od psihijatrijskih štetnih događaja dijagnosticiranih tijekom posjeta hitnoj službi ili bolničkom prijemu između korisnika vareniklina i bupropiona (HR 0,85; 95% CI: 0,55-1,30). Na temelju izvješća nakon stavljanja lijeka u promet, bupropion može biti povezan s neuropsihijatrijskim štetnim događajima.

U četvrtom ispitivanju nisu utvrđeni dokazi većeg rizika od samoozljeđivanja sa smrtnim ishodom ili bez njega (HR od 0,88; 95% CI: 0,52-1,49) u bolesnika kojima je propisan vareniklin u usporedbi s bolesnicima kojima je propisana nikotinska zamjenska terapija. Pojavnost otkrivenog suicida bila je

rijetka tijekom tri mjeseca nakon što su bolesnici započeli liječenje bilo kojim lijekom (dva slučaja na 31 260 korisnika vareniklina i šest slučajeva na 81 545 korisnika nikotinske zamjenske terapije).

Kohortno ispitivanje trudnoće

Kohortno ispitivanje temeljeno na populaciji uspoređivalo je dojenčad koja je bila izložena lijeku CHAMPIX in utero (N=335) s dojenčadi čije su majke pušile tijekom trudnoće (N=78 412) i dojenčadi od majki nepušača (N=806 438). U ovom su ispitivanju u dojenčadi koja je bila izložena lijeku CHAMPIX in utero bile zabilježene niže stope kongenitalnih malformacija (3,6% naspram 4,3%), mrtvorođenih (0,3% naspram 0,5%), prijevremeno rođenih (7,5% naspram 7,9%), male veličine za gestacijsku dob (12,5% naspram 17,1%) i prijevremenog prsnuća plodovih ovoja (3,6% naspram 5,4%) u usporedbi s dojenčadi majki koje su pušile tijekom trudnoće.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Maksimalne koncentracije vareniklina u plazmi obično se postižu otprilike 3-4 sata nakon peroralne primjene. Nakon primjene višestrukih peroralnih doza u zdravih ispitanika stanje dinamičke ravnoteže uspostavljeno je unutar 4 dana. Apsorpcija je nakon peroralne primjene gotovo potpuna, a sustavna raspoloživost visoka. Na bioraspoloživost vareniklina nakon peroralne primjene ne utječu hrana ni vrijeme uzimanja lijeka.

Distribucija

Vareniklin se raspodjeljuje u tkiva, uključujući mozak. Prividni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosio je prosječno 415 litara (% CV = 50). Stupanj vezanja vareniklina za proteine u plazmi je nizak (≤ 20%), a ne ovisi ni o dobi ni o bubrežnoj funkciji. U glodavaca vareniklin prolazi kroz placentu i izlučuje se u mlijeko.

Biotransformacija

Vareniklin se minimalno metabolizira, pa se 92% lijeka izlučuje mokraćom u nepromijenjenu obliku, a manje od 10% se izlučuje u obliku metabolita. Sporedni metaboliti u mokraći uključuju vareniklin N-karbamoilglukuronid i hidroksivareniklin. Vareniklin u izvornom obliku predstavlja 91% tvari povezanih s lijekom u cirkulaciji. Sporedni metaboliti u cirkulaciji uključuju vareniklin N-karbamoilglukuronid i N-glukozilvareniklin.

Ispitivanja in vitro pokazuju da vareniklin ne inhibira enzime citokroma P450 (IC50 > 6400 ng/ml) Inhibicija je ispitana za sljedeće enzime P450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4/5. Osim toga, u ljudskim hepatocitima in vitro vareniklin nije inducirao aktivnost enzima 1A2 i 3A4 citokroma P450. Stoga nije vjerojatno da bi vareniklin mogao izmijeniti farmakokinetiku onih tvari koje se prvenstveno metaboliziraju pomoću enzima citokroma P450.

Eliminacija

Poluvrijeme eliminacije vareniklina iznosi otprilike 24 sata. Bubrežna eliminacija vareniklina odvija se primarno glomerularnom filtracijom i aktivnom tubularnom sekrecijom putem organskog kationskog prijenosnika OCT2 (vidjeti dio 4.5).

Linearnost/nelinearnost

Kinetika vareniklina je linearna kada se lijek primjenjuje u jednoj dozi (0,1 do 3 mg) ili ponovljenim (1 do 3 mg na dan) dozama.

Farmakokinetika u posebnim skupinama bolesnika

Nema klinički značajnih razlika u farmakokinetici vareniklina s obzirom na dob, rasu, spol, pušački status ili istodobnu primjenu drugih lijekova, što je dokazano u posebnim farmakokinetičkim ispitivanjima i analizama populacijske farmakokinetike.

Oštećenje jetre

S obzirom da nema značajnog jetrenog metabolizma, farmakokinetika vareniklina trebala bi ostati neizmijenjena u bolesnika s oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje bubrega

Farmakokinetika vareniklina ostala je neizmijenjena u ispitanika s blagim oštećenjem bubrega (procijenjeni klirens kreatinina > 50 ml/min i ≤ 80 ml/min). U bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega (procijenjeni klirens kreatinina ≥ 30 ml/min i ≤ 50 ml/min) izloženost vareniklinu povećala se 1,5 puta u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega (procijenjeni klirens kreatinina

> 80 ml/min). U ispitanika s teškim oštećenjem bubrega (procijenjeni klirens kreatinina < 30 ml/min) izloženost vareniklinu povećala se 2,1 puta. U bolesnika u krajnjoj fazi bubrežne bolesti vareniklin je djelotvorno uklonjen hemodijalizom (vidjeti dio 4.2).

Starije osobe

Farmakokinetika vareniklina u starijih bolesnika s normalnom funkcijom bubrega (u dobi 65-75 godina) slična je onoj u mlađih odraslih ispitanika (vidjeti dio 4.2). Za starije bolesnike sa smanjenom funkcijom bubrega vidjeti dio 4.2.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika pojedinačne i višestrukih doza vareniklina ispitana je u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 12 do uključivo 17 godina. Farmakokinetika je bila približno proporcionalna dozi u ispitivanom rasponu doza od 0,5 mg do 2 mg na dan. Sustavna izloženost u stanju dinamičke ravnoteže u adolescenata tjelesne težine > 55 kg, procijenjena na temelju AUC(0-24), bila je usporediva s izloženošću u odraslih ispitanika kod primjene iste doze. Kad je primijenjena doza od 0,5 mg dvaput na dan, dnevna izloženost vareniklinu u stanju dinamičke ravnoteže u prosjeku je bila viša (za otprilike 40%) u adolescenata tjelesne težine ≤ 55 kg u usporedbi s onom zabilježenom u odrasloj populaciji. Nisu dokazane djelotvornost i sigurnost u pedijatrijskoj populaciji mlađoj od 18 godina pa nije moguće dati preporuku o doziranju (vidjeti dio 4.2).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, plodnosti i embriofetalnog razvoja. U mužjaka štakora koji su 2 godine primali doze vareniklina zabilježena je povećana incidencija hibernoma (tumora smeđega masnog tkiva), povezana s dozom. U mladunaca štakorica koje su dobivale vareniklin tijekom graviditeta primijećena je smanjena plodnost i pojačana reakcija straha na zvučne podražaje (vidjeti dio 4.6). Ti su učinci zabilježeni tek pri razinama izloženosti koje se smatraju dovoljno većima od maksimalne izloženosti lijeku u ljudi, što ukazuje na malen značaj za kliničku primjenu. Neklinički podaci pokazuju da vareniklin ima svojstva poticanja ponašanja koje dovodi do ugode, ali su ona slabija u odnosu na nikotin. U kliničkim ispitivanjima s ljudima pokazalo se da vareniklin ima malen potencijal za zlouporabu.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Jezgra tableta

celuloza, mikrokristalična kalcijev hidrogenfosfat, bezvodni

karmelozanatrij, umrežena

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat

Film ovojnica

hipromeloza

titanijev dioksid (E171) makrogol 400

Indigo carmine aluminium lake (E132) triacetin

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

Bočice: 2 godine.

Blisteri: 3 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Blisteri: Čuvati na temperaturi ispod 30°C.

HDPE bočica: Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Pakiranja za terapiju održavanja

PCTFE / PVC blisteri s aluminijskom folijom u pakiranju koje sadrži 28 x 1 mg filmom obloženih tableta u sekundarnom, toplinski zalijepljenom kartonskom ovitku.

PCTFE / PVC blisteri s aluminijskom folijom u pakiranju koje sadrži 56 x 1 mg filmom obloženih tableta u sekundarnom, toplinski zalijepljenom kartonskom ovitku.

PCTFE / PVC blisteri s aluminijskom folijom u pakiranju koje sadrži 28 x 1 mg filmom obloženih tableta u kutiji.

PCTFE / PVC blisteri s aluminijskom folijom u pakiranju koje sadrži 56 x 1 mg filmom obloženih tableta u kutiji.

PCTFE / PVC blisteri s aluminijskom folijom u pakiranju koje sadrži 112 x 1 mg filmom obloženih tableta u kutiji.

PCTFE / PVC blisteri s aluminijskom folijom u pakiranju koje sadrži 140 x 1 mg filmom obloženih tableta u kutiji.

PVC blisteri s aluminijskom folijom u pakiranju koje sadrži 28 x 1 mg filmom obloženih tableta u sekundarnom, toplinski zalijepljenom kartonskom ovitku.

PVC blisteri s aluminijskom folijom u pakiranju koje sadrži 56 x 1 mg filmom obloženih tableta u sekundarnom, toplinski zalijepljenom kartonskom ovitku.

PVC blisteri s aluminijskom folijom u pakiranju koje sadrži 28 x 1 mg filmom obloženih tableta u kutiji.

PVC blisteri s aluminijskom folijom u pakiranju koje sadrži 56 x 1 mg filmom obloženih tableta u kutiji.

PVC blisteri s aluminijskom folijom u pakiranju koje sadrži 112 x 1 mg filmom obloženih tableta u kutiji.

PVC blisteri s aluminijskom folijom u pakiranju koje sadrži 140 x 1 mg filmom obloženih tableta u kutiji.

Bočica od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu i zalijepljenim zaštitnom poklopcem od aluminijske folije/polietilena, koja sadrži 56 x 1 mg filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent

CT13 9NJ

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/06/360/002

EU/1/06/360/004

EU/1/06/360/005

EU/1/06/360/009

EU/1/06/360/010

EU/1/06/360/011

EU/1/06/360/013

EU/1/06/360/015

EU/1/06/360/016

EU/1/06/360/020

EU/1/06/360/021

EU/1/06/360/022

EU/1/06/360/024

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 26. rujna 2006.

Datum posljednje obnove odobrenja: 29. lipnja 2016.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu/

1. NAZIV LIJEKA

CHAMPIX 0,5 mg filmom obložene tablete

CHAMPIX 1 mg filmom obložene tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna 0,5 mg filmom obložena tableta sadrži 0,5 mg vareniklina u obliku vareniklintartarata. Jedna 1 mg filmom obložena tableta sadrži 1 mg vareniklina u obliku vareniklintartarata.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložene tablete

0,5 mg filmom obložene tablete dimenzija 4 mm x 8 mm: Bijele, bikonveksne tablete oblika kapsule, s utisnutom oznakom "Pfizer" na jednoj i "CHX 0.5" na drugoj strani.

1 mg filmom obložene tablete dimenzija 5 mm x 10 mm: Svijetloplave, bikonveksne tablete u obliku kapsule, s oznakom "Pfizer" na jednoj i "CHX 1.0" na drugoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

CHAMPIX je indiciran za odvikavanje od pušenja u odraslih.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučena doza je 1 mg vareniklina dvaput na dan nakon jednotjedne titracije prema sljedećem rasporedu:

1. – 3. dan:

0,5 mg jedanput na dan

4. – 7. dan:

0,5 mg dvaput na dan

8. dan – kraj liječenja:

1 mg dvaput na dan

Bolesnik treba odrediti datum kada će prestati pušiti. S uzimanjem lijeka CHAMPIX obično treba započeti 1-2 tjedna prije toga datuma (vidjeti dio 5.1).

Bolesnike treba liječiti lijekom CHAMPIX 12 tjedana.

U bolesnika koji su uspješno prestali pušiti na kraju 12 tjedana, može se razmotriti dodatni 12-tjedni ciklus liječenja lijekom CHAMPIX u dozi od 1 mg dvaput na dan za održavanje apstinencije (vidjeti dio 5.1).

U bolesnika koji ne mogu ili ne žele naglo prestati pušiti, treba razmotriti pristup postepenog prestanka pušenja uz lijek CHAMPIX. Bolesnici moraju smanjiti pušenje tijekom prvih 12 tjedana liječenja i prestati do kraja razdoblja liječenja. Bolesnici zatim trebaju nastaviti uzimati CHAMPIX tijekom dodatnih 12 tjedana do ukupno 24 tjedna liječenja (vidjeti dio 5.1).

Bolesnici koji su motivirani prestati pušiti, ali nisu u tome uspjeli tijekom prethodne terapije lijekom CHAMPIX, ili koji su ponovno počeli pušiti nakon liječenja, mogu imati koristi od još jednog pokušaja prestanka pušenja s lijekom CHAMPIX (vidjeti dio 5.1).

U bolesnika koji ne mogu podnijeti nuspojave lijeka CHAMPIX, doza se može privremeno ili trajno smanjiti na 0,5 mg dvaput na dan.

U terapiji za odvikavanje od pušenja, rizik od ponovnog započinjanja pušenja veći je u razdoblju neposredno po završetku liječenja. U bolesnika u kojih postoji visok rizik relapsa, može se razmotriti postupno smanjivanje doze (vidjeti dio 4.4).

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2). Budući da u starijih bolesnika postoji veća vjerojatnost smanjene bubrežne funkcije, liječnik propisivač treba uzeti u obzir status bubrežne funkcije starijeg bolesnika.

Oštećenje bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim (procijenjeni klirens kreatinina > 50 ml/min i ≤ 80 ml/min) do umjerenim (procijenjeni klirens kreatinina ≥ 30 ml/min i ≤ 50 ml/min) oštećenjem bubrega.

U bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega u kojih se jave nuspojave koje se ne mogu podnijeti, doza se može smanjiti na 1 mg jedanput na dan.

U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (procijenjeni klirens kreatinina < 30 ml/min) preporučena doza lijeka CHAMPIX je 1 mg jedanput na dan. Liječenje treba započeti dozom od 0,5 mg jedanput na dan tijekom prva 3 dana, a zatim je povećati na 1 mg jedanput na dan. Budući da nema dovoljno kliničkog iskustva s primjenom lijeka CHAMPIX u bolesnika u krajnjoj fazi bubrežne bolesti, toj se populaciji ne preporučuje liječenje ovim lijekom (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem jetre (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka CHAMPIX u djece ili adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.2 međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

CHAMPIX je namijenjen za peroralnu primjenu, a tablete treba progutati cijele s vodom. CHAMPIX se može uzimati s hranom ili bez nje.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Učinci prestanka pušenja

Fiziološke promjene koje nastaju kao posljedica prestanka pušenja, uz liječenje lijekom CHAMPIX ili bez njega, mogu izmijeniti farmakokinetiku ili farmakodinamiku nekih lijekova, čiju će dozu stoga možda trebati prilagoditi (primjeri uključuju teofilin, varfarin i inzulin). Budući da pušenje inducira CYP1A2, prestanak pušenja može dovesti do povišene razine supstrata CYP1A2 u plazmi.

Neuropsihijatrijski simptomi

Nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika koji su pokušali prestati pušiti uz pomoć lijeka CHAMPIX prijavljene su promjene ponašanja ili razmišljanja, anksioznost, psihoza, promjene raspoloženja, agresivno ponašanje, depresija, suicidalne ideacije i ponašanje te pokušaji samoubojstva.

Provedeno je veliko, randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje kontrolirano djelatnom tvari i placebom kako bi se usporedio rizik od ozbiljnih neuropsihijatrijskih događaja u bolesnika sa ili bez psihijatrijskog poremećaja u anamnezi liječenih zbog prestanka pušenja vareniklinom, bupropionom, flasterom za nikotinsku zamjensku terapiju (engl. nicotine replacement therapy, NRT) ili placebom. Primarni ishod sigurnosti bio je kombinacija neuropsihijatrijskih štetnih događaja koji su prijavljeni nakon stavljanja lijeka u promet.

Primjena vareniklina u bolesnika sa ili bez psihijatrijskog poremećaja u anamnezi nije bila povezana s povećanim rizikom od ozbiljnih neuropsihijatrijskih štetnih događaja u kompozitnom primarnom ishodu u usporedbi s placebom (vidjeti dio 5.1 Farmakodinamička svojstva – Ispitivanje u ispitanika sa ili bez psihijatrijskog poremećaja u anamnezi).

Depresivno raspoloženje, koje rijetko uključuje suicidalne ideacije i pokušaj samoubojstva, može biti simptom ustezanja od nikotina.

Kliničari moraju biti svjesni moguće pojave ozbiljnih neuropsihijatrijskih simptoma u bolesnika koji pokušavaju prestati pušiti sa ili bez liječenja. Ako se tijekom liječenja vareniklinom pojave ozbiljni neuropsihijatrijski simptomi, bolesnici ga moraju odmah prestati uzimati te se trebaju obratiti zdravstvenom radniku radi ponovne procjene liječenja.

Psihijatrijski poremećaj u anamnezi

Odvikavanje od pušenja, uz primjenu farmakoterapije ili bez nje, povezuje se s pogoršanjem osnovne psihijatrijske bolesti (npr. depresije).

Ispitivanja lijeka CHAMPIX kod odvikavanja od pušenja osigurala su podatke u bolesnika s psihijatrijskim poremećajima u anamnezi (vidjeti dio 5.1).

U kliničkim ispitivanjima odvikavanja od pušenja, neuropsihijatrijski štetni događaji zabilježeni su češće u bolesnika s psihijatrijskim poremećajima u anamnezi u usporedbi s onima bez psihijatrijskih poremećaja u anamnezi, neovisno o liječenju (vidjeti dio 5.1).

Potreban je oprez u bolesnika s psihijatrijskom bolešću u anamnezi te ih se mora primjereno savjetovati.

Napadaji

U kliničkim ispitivanjima i iskustvima nakon što je lijek stavljen na tržište, prijavljeni su napadaji u bolesnika s ili bez napadaja u anamnezi, a koji su liječeni lijekom CHAMPIX. CHAMPIX treba s oprezom primijeniti u bolesnika s napadajima u anamnezi ili kod drugih stanja koja potencijalno smanjuju prag napadaja.

Prekid liječenja

Na kraju liječenja je u 3% bolesnika prestanak uzimanja lijeka CHAMPIX bio povezan s povećanom razdražljivošću, željom za pušenjem, depresijom i/ili nesanicom. Liječnik koji propisuje lijek mora o tome obavijestiti bolesnika te s njime razmotriti i raspraviti potrebu za postupnim smanjivanjem doze.

Kardiovaskularni događaji

Bolesnike koji uzimaju CHAMPIX mora se upozoriti da obavijeste svoga liječnika o pojavi novih ili pogoršanju postojećih kardiovaskularnih simptoma te da odmah zatraže medicinsku pomoć ako primijete znakove i simptome infarkta miokarda ili moždanog udara (vidjeti dio 5.1).

Reakcije preosjetljivosti

Nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika liječenih vareniklinom prijavljene su reakcije preosjetljivosti, uključujući angioedem. Klinički znakovi uključivali su oticanje lica, usta (jezik, usne i desni), vrata (grlo i ždrijelo) te ekstremiteta. Rijetko je prijavljen po život opasan angioedem koji iziskuje hitnu liječničku pomoć zbog ugroženosti disanja. Bolesnici u kojih se jave navedeni simptomi moraju prekinuti liječenje vareniklinom i odmah se obratiti zdravstvenom radniku.

Kožne reakcije

Nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika koji uzimaju vareniklin prijavljene su i rijetke, ali teške kožne reakcije, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom i multiformni eritem. Budući da te kožne reakcije mogu ugroziti život, bolesnici moraju prekinuti liječenje na prvi znak osipa ili kožne reakcije i odmah se obratiti zdravstvenom radniku.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

S obzirom na značajke vareniklina i dosadašnje kliničko iskustvo, CHAMIPIX ne ulazi u klinički značajne interakcije s drugim lijekovima. Ne preporučuje se prilagođavati dozu lijeka CHAMPIX ni istodobno primijenjenih lijekova navedenih u nastavku.

Ispitivanja in vitro pokazuju da nije vjerojatno da bi vareniklin mogao izmijeniti farmakokinetiku lijekova koji se prvenstveno metaboliziraju putem enzima citokroma P450.

Nadalje, budući da metabolizam vareniklina predstavlja manje od 10% njegova klirensa, nije vjerojatno da bi djelatne tvari koje utječu na sustav citokroma P450 mogle izmijeniti farmakokinetiku vareniklina (vidjeti dio 5.2) pa stoga neće biti potrebno prilagođavati dozu lijeka CHAMPIX.

Ispitivanja in vitro pokazuju da vareniklin pri terapijskim koncentracijama ne inhibira bubrežne transportne proteine u ljudi. Stoga nije vjerojatno da bi vareniklin mogao utjecati na djelatne tvari čiji se klirens provodi bubrežnom sekrecijom (npr. metformin - vidjeti u nastavku).

Metformin

Vareniklin nije utjecao na farmakokinetiku metformina. Metformin nije utjecao na farmakokinetiku vareniklina.

Cimetidin

Istodobna primjena cimetidina s vareniklinom povećala je sistemsku izloženost vareniklinu za 29% zbog smanjenja bubrežnog klirensa vareniklina. Ne preporučuje se prilagođavati dozu zbog istodobne primjene cimetidina u ispitanika s normalnom bubrežnom funkcijom ili u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega. U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega treba izbjegavati istodobnu primjenu cimetidina i vareniklina.

Digoksin

Vareniklin nije izmijenio farmakokinetiku digoksina u stanju dinamičke ravnoteže.

Varfarin

Vareniklin nije izmijenio farmakokinetiku varfarina. Vareniklin nije utjecao na protrombinsko vrijeme (INR). Prestanak pušenja sam po sebi može dovesti do promjena u farmakokinetici varfarina (vidjeti dio 4.4).

Alkohol

Klinički podaci o mogućim interakcijama između alkohola i vareniklina su ograničeni. Postoje izvješća nakon stavljanja lijeka u promet o pojačanim učincima intoksikacije alkoholom u bolesnika koji se liječe vareniklinom. Uzročna veza između tih događaja i primjene vareniklina nije ustanovljena.

Primjena u kombinaciji s drugim terapijama za prestanak pušenja

Bupropion

Vareniklin nije izmijenio farmakokinetiku bupropiona u stanju dinamičke ravnoteže.

Nikotinska zamjenska terapija

Kad su vareniklin i transdermalna nikotinska zamjenska terapija primjenjivani istodobno tijekom 12 dana u pušača, došlo je do statistički značajnog smanjenja prosječnog sistoličkog krvnog tlaka (srednja vrijednost 2,6 mmHg) izmjerena na zadnji dan ispitivanja. U tom je ispitivanju incidencija

mučnine, glavobolje, povraćanja, omaglice, dispepsije i umora pri kombiniranoj terapiji bila veća nego kad je nikotinska zamjenska terapija primijenjena samostalno.

Nisu ispitane sigurnost i djelotvornost lijeka CHAMPIX u kombinaciji s drugim terapijama za odvikavanje od pušenja.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Umjerena količina podataka u trudnica ukazuje da vareniklin ne uzrokuje malformacije i da nema fetalni/neonatalni toksični učinak (vidjeti dio 5.1).

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu vareniklina tijekom trudnoće (vidjeti dio 5.1).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se vareniklin u majčino mlijeko. Istraživanja na životinjama ukazuju na to da se vareniklin izlučuje u mlijeko životinja. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom CHAMPIX uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Nema kliničkih podataka o učincima vareniklina na plodnost.

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju standardnih ispitivanja plodnosti u mužjaka i ženki štakora (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

CHAMPIX može malo ili umjereno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. CHAMPIX može izazvati omaglicu i somnolenciju te tako utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnicima se savjetuje da ne voze, ne rukuju složenim strojevima i ne

poduzimaju druge potencijalno opasne aktivnosti dok se ne utvrdi utječe li ovaj lijek na njihovu sposobnost da to čine.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Prestanak pušenja, uz liječenje ili bez njega, povezuje se s različitim simptomima. Primjerice, u bolesnika koji su pokušavali prestati pušiti prijavljeno je disforično ili depresivno raspoloženje; nesanica, razdražljivost, frustracija ili ljutnja; anksioznost; poteškoće s koncentracijom; nemir; usporen srčani ritam; pojačan tek ili povećanje tjelesne težine. Dizajn i analiza studija koje su ispitivale CHAMPIX nisu učinjene na način da mogu ustanoviti razliku između nuspojava uzrokovanih liječenjem ispitivanim lijekom i onih koje bi mogle biti povezane s ustezanjem od nikotina. Nuspojave se temelje na ocjeni podataka iz ispitivanja faze 2-3 prije stavljanja lijeka u promet te su ažurirane na temelju objedinjenih podataka iz 18 placebom kontroliranih ispitivanja prije i nakon stavljanja lijeka u promet, uključujući približno 5000 bolesnika liječenih vareniklinom.

U bolesnika liječenih preporučenom dozom od 1 mg dvaput na dan nakon početnog razdoblja titracije najčešće prijavljena nuspojava bila je mučnina (28,6%). U većini se slučajeva mučnina javila u ranoj fazi liječenja, bila je blaga do umjerena, a rijetko je dovela do prekida liječenja.

Tablični prikaz nuspojava

U sljedećoj su tablici sve nuspojave čija je incidencija bila veća kod primjene vareniklina nego kod primjene placeba navedene po organskim sustavima i učestalosti (vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) i rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000)). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Organski sustav

Nuspojava

Infekcije i infestacije

vrlo često

nazofaringitis

često

bronhitis, sinusitis

manje često

gljivična infekcija, virusna infekcija

Poremećaji krvi i limfnog sustava

rijetko

smanjen broj trombocita

Poremećaji metabolizma i prehrane

često

povećanje tjelesne težine, smanjeni tek, pojačan tek

manje često

hiperglikemija

rijetko

šećerna bolest, polidipsija

Psihijatrijski poremećaji

vrlo često

neuobičajeni snovi, nesanica

manje često

suicidalna ideacija, agresija, panična reakcija, neuobičajeno razmišljanje,

 

nemir, promjene raspoloženja, depresija*, anksioznost*, halucinacije*,

 

povećan libido, smanjen libido

rijetko

psihoza, somnambulizam, neuobičajeno ponašanje, disforija, bradifrenija

Poremećaji živčanog sustava

vrlo često

glavobolja

često

somnolencija, omaglica, disgeuzija

manje često

napadaj, tremor, letargija, hipoestezija

rijetko

cerebrovaskularni incident, hipertonija, dizartrija, poremećaj koordinacije,

Poremećaji oka

hipogeuzija, poremećaj cirkadijalnog ritma spavanja

 

manje često

konjuktivitis, bol u oku

rijetko

skotom, promjena boje bjeloočnice, midrijaza, fotofobija, miopija, pojačano

 

suzenje

Poremećaji uha i labirinta

manje često

tinitus

Pretrage
često rijetko

Organski sustav

Nuspojava

Srčani poremećaji

 

manje često

infarkt miokarda, angina pektoris, tahikardija, palpitacije, ubrzan srčani

 

ritam

rijetko

fibrilacija atrija, sniženje ST-segmenta u elektrokardiogramu, smanjenje

 

amplitude T-vala u elektrokardiogramu

Krvožilni poremećaji

manje često

povišen krvni tlak, navale vrućine

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

često

dispneja, kašalj

manje često

upala gornjih dišnih puteva, kongestija dišnih puteva, disfonija, alergijski

 

rinitis, nadraženost grla, kongestija sinusa, prekomjerna sekrecija sluzi iz

 

nosa niz ždrijelo, rinoreja

rijetko

laringealna bol, hrkanje

Poremećaji probavnog sustava

vrlo često

mučnina

često

gastroezofagealna refluksna bolest, povraćanje, konstipacija, proljev,

 

distenzija abdomena, bol u abdomenu, zubobolja, dispepsija, flatulencija,

 

suha usta

manje često

hematohezija, gastritis, promjene uobičajenog ritma pražnjenja crijeva,

 

podrigivanje, aftozni stomatitis, bol u gingivi

rijetko

hematemeza, neuobičajen feces, naslage na jeziku

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

često

osip, pruritus

manje često

eritem, akne, hiperhidroza, noćno znojenje

rijetko

teške kožne reakcije, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom i multiformni

 

eritem, angioedem

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

često

artralgija, mijalgija, bol u leđima

manje često

grčevi u mišićima, muskuloskeletalna bol u prsištu

rijetko

ukočenost zglobova, kostohondritis

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

manje često

polakizurija, nokturija

rijetko

glikozurija, poliurija

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

manje često

menoragija

rijetko

iscjedak iz vagine, seksualna disfunkcija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

često

bol u prsištu, umor

manje često

nelagoda u prsištu, bolest nalik gripi, pireksija, astenija, malaksalost

rijetko

osjećaj hladnoće, cista

odstupanja u rezultatima testova jetrene funkcije

poremećene vrijednosti sjemena, povišena vrijednost C-reaktivnog proteina, smanjena vrijednost kalcija u krvi

* učestalost procijenjena na temelju opservacijskog kohortnog ispitivanja nakon stavljanja lijeka u promet

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave.Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka.Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

U kliničkim ispitivanjima prije stavljanja lijeka u promet nisu zabilježeni slučajevi predoziranja.

U slučaju predoziranja treba po potrebi primijeniti standardne potporne mjere.

Pokazalo se da se vareniklin može odstraniti dijalizom u bolesnika u krajnjoj fazi bubrežne bolesti (vidjeti dio 5.2), ali nema iskustva s dijalizom nakon predoziranja.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: ostali lijekovi koji djeluju na središnji živčani sustav; lijekovi za liječenje poremećaja ovisnosti; lijekovi za liječenje ovisnosti o nikotinu, ATK oznaka: N07BA03

Mehanizam djelovanja

Vareniklin se visokim afinitetom i selektivnošću veže za α4β2 neuronske nikotinske acetilkolinske receptore, gdje djeluje kao djelomični agonist - tvar koja djeluje i kao agonist, s manjom intrinzičnom djelotvornošću od nikotina, ali i kao antagonist u prisutnosti nikotina.

Elektrofiziološka ispitivanja in vitro i neurokemijska ispitivanja in vivo pokazala su da se vareniklin veže na α4β2 neuronske nikotinske acetilkolinske receptore i stimulira aktivnost koju posreduju receptori, ali u značajno manjem stupnju od nikotina. Nikotin se u ljudi natječe za isto vezno mjesto α4β2 nAChR za koje vareniklin ima veći afinitet. Stoga vareniklin može djelotvorno blokirati sposobnost nikotina da u potpunosti aktivira α4β2 receptore i mezolimbički dopaminski sustav - neuronski mehanizam u podlozi poticaja i doživljaja ugode nakon pušenja. Vareniklin je visoko selektivan i jače se veže za receptorski podtip α4β2 (Ki=0,15 nM) nego za ostale uobičajene nikotinske receptore (α3β4 Ki=84 nM, α7 Ki= 620 nM, α1βγδ Ki=3400 nM), odnosno nenikotinske receptore i prijenosnike (Ki > 1 µM, osim za 5-HT3 receptore: Ki=350 nM).

Farmakodinamički učinci

Djelotvornost lijeka CHAMPIX u odvikavanju od pušenja rezultat je djelomično agonističkog djelovanja vareniklina na α4β2 nikotinski receptor, gdje njegovo vezivanje proizvodi učinak koji je dostatan za ublažavanje simptoma žudnje i ustezanja (agonističko djelovanje), dok istodobno umanjuje učinke koji potiču na pušenje i izazivaju osjećaj ugode tako što sprječava vezivanje nikotina za α4β2 receptore (antagonističko djelovanje).

Klinička djelotvornost i sigurnost

Veća je vjerojatnost da će terapija odvikavanja od pušenja biti uspješna u bolesnika koji su motivirani za prestanak pušenja te kojima su pruženi dodatni savjeti i potpora.

Djelotvornost lijeka CHAMPIX u odvikavanju od pušenja dokazana je u 3 klinička ispitivanja u kojima su sudjelovali kronični pušači ( 10 cigareta na dan). Dvije tisuće šesto devetnaest (2619) bolesnika primalo je CHAMPIX u dozi od 1 mg dvaput na dan (nakon titracije tijekom prvog tjedna), 669 bolesnika primalo je bupropion u dozi od 150 mg dvaput na dan (također nakon titracije), a

684 bolesnika primala su placebo.

Komparativna klinička ispitivanja

Dva jednaka dvostruko slijepa klinička ispitivanja prospektivno su uspoređivala djelotvornost lijeka CHAMPIX (1 mg dvaput na dan), bupropiona u obliku s produljenim otpuštanjem (150 mg dvaput na dan) i placeba u odvikavanju od pušenja. U tim ispitivanjima u trajanju od 52 tjedna bolesnici su liječeni 12 tjedana, nakon čega je uslijedila faza od 40 tjedana bez terapije.

Primarna mjera ishoda tih dvaju ispitivanja bila je stopa kontinuiranog prestanka pušenja tijekom 4 tjedna (engl. 4-week continuous quit rate, 4W-CQR), od 9. do 12. tjedna, potvrđena izdisajnim testom ugljikova monoksida (CO). Primarna mjera ishoda za CHAMPIX pokazala je statističku superiornost ovoga lijeka u odnosu na bupropion i placebo.

Nakon 40 tjedana bez terapije ključna sekundarna mjera ishoda u oba je ispitivanja bila stopa kontinuirane apstinencije (engl. continued abstinence, CA) u 52. tjednu. CA je definirana kao udio svih liječenih ispitanika koji nisu pušili (čak niti jedan dim cigarete) između 9. i 52. tjedna i u kojih izmjerena količina CO u izdisaju nije bila > 10 ppm. 4W-CQR (od 9. do 12. tjedna) i stopa CA (od 9. do 52. tjedna) u ispitivanjima 1 i 2 prikazani su u sljedećoj tablici:

 

Ispitivanje 1 (n=1022)

Ispitivanje 2 (n=1023)

 

4W CQR

CA

4W CQR

CA

 

 

9.-52. tjedan

 

9.-52. tjedan

CHAMPIX

44,4%

22,1%

44,0%

23,0%

Bupropion

29,5%

16,4%

30,0%

15,0%

Placebo

17,7%

8,4%

17,7%

10,3%

Omjer izgleda

3,91

3,13

3,85

2,66

CHAMPIX naspram placeba

p < 0,0001

p < 0,0001

p < 0,0001

p < 0,0001

Omjer izgleda

1,96

1,45

1,89

1,72

CHAMPIX naspram bupropiona

p < 0,0001

p < 0,0640

p < 0,0001

p < 0,0062

Žudnja, simptomi ustezanja i učinci koji potiču na pušenje koje su prijavili bolesnici

U oba su ispitivanja (1 i 2) tijekom aktivnog liječenja žudnja i simptomi ustezanja bili značajno smanjeni u bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala CHAMPIX u odnosu na skupinu koja je primala placebo. CHAMPIX je u usporedbi s placebom također značajno umanjio učinke koji potiču na pušenje i koji bi mogli održati pušačko ponašanje u onih bolesnika koji puše tijekom liječenja. Učinci vareniklina na žudnju, simptome ustezanja i učinke koji potiču na pušenje nisu mjereni tijekom dugoročne faze praćenja u kojoj bolesnici nisu primali lijek.

Ispitivanje održavanja apstinencije

U trećem je ispitivanju procijenjena korist dodatnih 12 tjedana liječenja lijekom CHAMPIX u svrhu održavanja apstinencije. Bolesnici su u tom otvorenom ispitivanju (n=1927) primali CHAMPIX u dozi od 1 mg dvaput na dan tijekom 12 tjedana. Bolesnici koji su prestali pušiti do 12. tjedna zatim su randomizirani u skupinu koja je dodatnih 12 tjedana primala ili CHAMPIX (1 mg dvaput na dan) ili placebo. Ispitivanje je trajalo ukupno 52 tjedna.

Primarna mjera ishoda ispitivanja bila je stopa kontinuirane apstinencije potvrđene izdisajnim testom ugljikova monoksida od 13. do 24. tjedna u dvostruko slijepoj fazi liječenja. Ključna sekundarna mjera ishoda bila je stopa kontinuirane apstinencije (CA) od 13. do 52. tjedna.

Ovo je ispitivanje pokazalo korist dodatnih 12 tjedana liječenja lijekom CHAMPIX u dozi od 1 mg dvaput na dan u svrhu održavanja apstinencije od pušenja u usporedbi s placebom: superiornost u odnosu na placebo s obzirom na udio CA održana je do 52. tjedna. Ključni rezultati sažeti su u sljedećoj tablici:

Stope kontinuirane apstinencije u ispitanika koji su primali Champix u usporedbi s placebom

 

CHAMPIX

Placebo

Razlika

Omjer izgleda

 

n=602

n=604

(95% CI)

(95% CI)

CA* 13.-24. tjedan

70,6%

49,8%

20,8%

2,47

 

 

 

(15,4%; 26,2%)

(1,95; 3,15)

CA* 13.-52. tjedan

44,0%

37,1%

6,9%

1,35

 

 

 

(1,4%; 12,5%)

(1,07; 1,70)

*CA: stopa kontinuirane apstinencije

 

 

 

Na temelju dosadašnjeg ograničenog iskustva ne može se utvrditi klinička djelotvornost lijeka CHAMPIX u bolesnika crne rase.

Fleksibilan datum prestanka pušenja između 1. i 5. tjedna

Djelotvornost i sigurnost vareniklina procijenjena je u pušača koji su imali mogućnost prestati pušiti između 1. i 5. tjedna liječenja. U tom ispitivanju u trajanju od 24 tjedna bolesnici su liječeni

12 tjedana, nakon čega je uslijedila faza praćenja od 12 tjedana bez terapije. Stopa kontinuiranog prestanka pušenja tijekom 4 tjedna (od 9. do 12. tjedna) iznosila je 53,9% za vareniklin, a 19,4% za placebo (razlika = 34,5%, 95% CI: 27,0% - 42,0%), a kontinuirane apstinencije od 9. do 24. tjedna bila je 35,2% (vareniklin) naspram 12,7% (placebo) (razlika = 22,5%, 95% CI: 15,8% - 29,1%). Bolesnicima koji nisu željeli ili nisu mogli odrediti ciljni datum prestanka pušenja unutar 1-2 tjedna moglo se ponuditi da započnu liječenje i zatim odaberu datum prestanka pušenja unutar 5 tjedana.

Ispitivanje s ispitanicima ponovno liječenim lijekom CHAMPIX:

CHAMPIX je procijenjen u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u kojem je sudjelovalo 494 ispitanika koji su prethodno pokušali prestati pušiti uz CHAMPIX, a nisu uspjeli prestati, ili su ponovno počeli pušiti nakon liječenja. Nisu uključivani ispitanici u kojih su se javile povezane nuspojave tijekom prethodnog liječenja. Ispitanici su randomizirani 1:1 da primaju CHAMPIX u dozi od 1 mg dvaput na dan (N=249) ili placebo (N=245) tijekom 12 tjedana liječenja, nakon čega je uslijedilo razdoblje praćenja do 40 tjedana. Bolesnici uključeni u ovom ispitivanju uzimali su CHAMPIX kao pokušaj prestanka pušenja u prošlosti (liječenje je ukupno trajalo najmanje dva tjedna), najmanje tri mjeseca prije uključenja u ispitivanje, a pušili su najmanje četiri tjedna.

Bolesnici liječeni lijekom CHAMPIX imali su višu stopu apstinencije potvrđene izdisajnim testom ugljikova monoksida tijekom 9. do 12. tjedna i od 9. do 52. tjedna u usporedbi s ispitanicima liječenih placebom. Ključni rezultati sažeti su u sljedećoj tablici:

Stope kontinuirane apstinencije u ispitanika koji su primali Champix u usporedbi s placebom

 

CHAMPIX

Placebo

Omjer izgleda (95% CI),

 

n=249

n=245

p vrijednost

CA* 9.-12. tjedan

45,0%

11,8%

7,08 (4,34; 11,55),

 

 

 

p<0,0001

CA* 9.-52. tjedan

20,1%

3,3%

9,00 (3,97; 20,41),

 

 

 

p<0,0001

*CA: stopa kontinuirane apstinencije

 

 

Postepeni pristup prestanku pušenja

CHAMPIX je ocijenjen u dvostruko slijepom placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 52 tjedna na 1510 ispitanika koji nisu mogli ili nisu željeli prestati pušiti unutar četiri tjedna, ali su željeli postepeno smanjiti pušenje tijekom 12 tjedana prije prestanka. Ispitanici su randomizirani da dobivaju CHAMPIX 1 mg dvaput na dan (n=760) ili placebo (n=750) tijekom 24 tjedna i praćeni su nakon liječenja do 52. tjedna. Ispitanici su primili uputu da smanje broj popušenih cigareta za najmanje 50 posto do kraja prva četiri tjedna liječenja, a nakon toga još dodatno za 50% od četvrtog do osmog tjedna liječenja, s ciljem dostizanja potpune apstinencije do 12. tjedna. Nakon početne 12-tjedne faze smanjivanja, ispitanici su nastavili liječenje još 12 tjedana. Ispitanici koji su primali lijek CHAMPIX imali su znatno višu stopu kontinuirane apstinencije u usporedbi s placebom; ključni rezultati sažeti su u sljedećoj tablici:

Stope kontinuirane apstinencije u ispitanika koji su primali Champix u usporedbi s placebom

 

CHAMPIX

Placebo

Omjer izgleda (95% CI),

 

n=760

n=750

p vrijednost

CA* tjedan 15-24

32,1%

6,9%

8,74 (6,09; 12,53),

 

 

 

p<0,0001

CA* tjedan 21-52

27,0%

9,9%

4,02 (2,94; 5,50),

 

 

 

p<0,0001

*CA: stopa kontinuirane apstinencije

 

 

Sigurnosni profil lijeka CHAMPIX u ovom ispitivanju bio je u skladu s onim iz ispitivanja prije stavljanja u promet.

Ispitanici s kardiovaskularnom bolešću

CHAMPIX je ispitan u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u kojem su sudjelovali ispitanici sa stabilnom kardiovaskularnom bolešću (osim ili pored hipotenzije) koja je dijagnosticirana prije više od 2 mjeseca. Ispitanici su randomizirani da primaju ili CHAMPIX u dozi od 1 mg dvaput na dan (n=353) ili placebo (n=350) tijekom 12 tjedana, nakon čega je uslijedilo razdoblje praćenja od 40 tjedana. 4W CQR iznosio je 47,3% za vareniklin i 14,3% za placebo, dok je udio CA od 9. do 52. tjedna bio 19,8% (vareniklin) naspram 7,4% (placebo).

Smrtne slučajeve i ozbiljne kardiovaskularne događaje procijenilo je zaslijepljeno povjerenstvo. Sljedeći procijenjeni događaji su se u obje skupine pojavljivali s učestalošću od ≥ 1% tijekom liječenja (ili u razdoblju od 30 dana nakon liječenja): infarkt miokarda bez smrtnog ishoda (1,1% za CHAMPIX i 0,3% za placebo) te hospitalizacija zbog angine pektoris (0,6% za CHAMPIX i 1,1% za placebo). Tijekom razdoblja praćenja do najdulje 52. tjedna, u kojem bolesnici nisu primali lijek, procijenjeni su događaji uključivali potrebu za koronarnom revaskularizacijom (2,0% naspram 0,6%), hospitalizaciju zbog angine pektoris (1,7% naspram 1,1%) i novu dijagnozu periferne vaskularne bolesti ili prijam radi zahvata povezanog s perifernom vaskularnom bolešću (1,4% naspram 0,6%). Neki bolesnici kojima je bila potrebna koronarna revaskularizacija bili su podvrgnuti tom zahvatu u sklopu liječenja infarkta miokarda bez smrtnog ishoda i hospitalizacije zbog angine pektoris. Tijekom ispitivanja u trajanju od 52 tjedna smrt zbog kardiovaskularnog razloga nastupila je u 0,3% bolesnika liječenih lijekom CHAMPIX i u 0,6% ispitanika koji su primali placebo.

Provedena je metaanaliza podataka iz 15 kliničkih ispitivanja koja su trajala ≥ 12 tjedana i obuhvatila 7002 bolesnika (4190 bolesnika primala su CHAMPIX, a 2812 placebo), kako bi se sustavno procijenila kardiovaskularna sigurnost primjene lijeka CHAMPIX. U metaanalizu je bilo uključeno i prethodno opisano ispitivanje s bolesnicima sa stabilnom kardiovaskularnom bolešću.

Ključna analiza kardiovaskularne sigurnosti uključivala je pojavu i vrijeme pojave kompozitne mjere ishoda velikih štetnih kardiovaskularnih događaja (eng. major adverse cardiovascular events, MACE) koji su obuhvaćali smrt zbog kardiovaskularnog razloga, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda i moždani udar bez smrtnog ishoda. Te događaje uključene u mjeru ishoda procijenilo je neovisno povjerenstvo. Ukupno je tijekom liječenja u sklopu ispitivanja obuhvaćenih metaanalizom nastupio mali broj MACE događaja (CHAMPIX 7 [0,17%]; placebo 2 [0,07%]). Uz to, mali broj MACE događaja javio se do 30 dana nakon liječenja (CHAMPIX 13 [0,31%]; placebo 6 [0,21%]).

Metaanaliza je pokazala da je izloženost lijeku CHAMPIX u bolesnika dovela do omjera rizika za MACE događaje od 2,83 (95% intervala pouzdanosti od 0,76 do 10,55, p=0,12) tijekom liječenja i 1,95 (95% intervala pouzdanosti od 0,79 do 4,82, p=0,15) do 30 dana nakon liječenja. To odgovara procijenjenom povećanju broja MACE događaja od 6,5 odnosno 6,3 događaja na 1000 bolesnik godina, ovisno o izloženosti. Omjer rizika za MACE događaje bio je veći u bolesnika u kojih su uz pušenje postojali i drugi faktori kardiovaskularnog rizika u usporedbi s bolesnicima koji osim pušenja nisu imali druge faktore kardiovaskularnog rizika. U metaanalizi su u skupinama koje su primale CHAMPIX i u skupinama koje su primale placebo zabilježene podjednake stope smrtnosti zbog bilo kojeg uzroka (CHAMPIX 6 [0,14%]; placebo 7 [0,25%]) i smrtnosti zbog kardiovaskularnih uzroka (CHAMPIX 2 [0,05%]; placebo 2 [0,07%]).

Procjena kardiovaskularne sigurnosti u osoba sa ili bez psihijatrijskih poremećaja u anamnezi

Kardiovaskularna (KV) sigurnost lijeka CHAMPIX procijenjena je u ispitivanju u osoba sa ili bez psihijatrijskih poremećaja u anamnezi (ishodišno ispitivanje, vidjeti dio 5.1 – Ispitivanje neuropsihijatrijske sigurnosti) i u njegovom nastavku bez liječenja, Ispitivanju za procjenu kardiovaskularne sigurnosti u koju je bilo uključeno 4595 od 6293 osoba koje su završile sudjelovanje u ishodišnom ispitivanju (N=8058) i praćene su do 52. tjedna. Od svih ispitanika liječenih u ishodišnom ispitivanju, 1749 (21,7%) je imalo srednji KV rizik i 644 (8,0%) je imalo visok KV rizik, definirano prema Framinghamovoj ljestvici.

Primarna KV mjera ishoda bilo je vrijeme do velikih štetnih kardiovaskularnih događaja (engl. major adverse cardiovascular events, MACE), definiranih kao smrt zbog kardiovaskularnih razloga, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda ili moždani udar bez smrtnog ishoda koji su se javili tijekom liječenja. Smrti i kardiovaskularne događaje procjenjivalo je zaslijepljeno, neovisno povjerenstvo.

U tablici u nastavku prikazani su incidencija MACE i omjeri hazarda u odnosu na placebo u svim ispitivanim skupinama tijekom liječenja, kumulativno za period liječenja plus 30 dana te do kraja ispitivanja.

 

CHAMPIX

Bupropion

NRT

Placebo

 

N=2016

N=2006

N=2022

N=2014

Tijekom liječenja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MACE, n (%)

1 (0,05)

2 (0,10)

1 (0,05)

4 (0,20)

Omjer hazarda

0,29 (0,05; 1,68)

0,50 (0,10; 2,50)

0,29 (0,05; 1,70)

 

(95% CI) naspram

 

 

 

 

placeba

 

 

 

 

Tijekom liječenja plus 30 dana

 

 

 

MACE, n (%)

1 (0,05)

2 (0,10)

2 (0,10)

4 (0,20)

Omjer hazarda

0,29 (0,05; 1,70)

0,51 (0,10; 2,51)

0,50 (0,1; 2,48)

 

(95% CI) naspram

 

 

 

 

placeba

 

 

 

 

Do kraja ispitivanja

 

 

 

 

MACE, n (%)

3 (0,15)

9 (0,45)

6 (0,30)

8 (0,40)

Omjer hazarda

0,39 (0,12; 1,27)

1,09 (0,42; 2,83)

0,75 (0,26; 2,13)

 

(95% CI) naspram

 

 

 

 

placeba

 

 

 

 

Primjena lijeka CHAMPIX, bupropiona i NRT ne povezuje se s povećanim rizikom od KV štetnih događaja u pušača liječenih do najviše 12 tjedana i praćenih do 1 godinu u usporedbi s placebom, premda se povezanost zbog relativno malog ukupnog broja događaja ne može u potpunosti isključiti.

Ispitanici s blagom do umjerenom kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću (KOPB)

Djelotvornost i sigurnost lijeka CHAMPIX (1 mg dvaput na dan) u odvikavanju od pušenja u ispitanika s blagim do umjerenim KOPB-om dokazana je u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju. U tom ispitivanju u trajanju od 52 tjedna bolesnici su liječeni 12 tjedana, nakon čega je uslijedila faza praćenja od 40 tjedana bez terapije. Primarna mjera ishoda ispitivanja bila je stopa kontinuiranog prestanka pušenja tijekom 4 tjedna (4W CQR), od 9. do 12. tjedna, a ključna sekundarna mjera ishoda bila je kontinuirana apstinencija (CA) od

9. do 52. tjedna. Sigurnosni profil vareniklina bio je usporediv s onime što je prijavljeno u drugim ispitivanjima u općoj populaciji, uključujući i sigurnost za pluća. Rezultati za 4W CQR

(od 9. do 12. tjedna) i stopa CA (od 9. do 52. tjedna) prikazani su u sljedećoj tablici:

 

4W CQR

CA 9.-52. tjedan

 

 

 

CHAMPIX (n = 248)

42,3%

18,5%

Placebo (n=251)

8,8%

5,6%

 

 

 

Omjer izgleda

8,40

4,04

(CHAMPIX naspram placeba)

p<0,0001

p<0,0001

Ispitivanje s ispitanicima s velikim depresivnim poremećajem:

Djelotvornost vareniklina je ocijenjena u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u kojem je sudjelovalo 525 ispitanika koji su imali anamnezu velike depresije u protekle dvije godine ili su bili na stabilnoj terapiji. Stopa prestanka u toj populaciji bila je slična onoj prijavljenoj u općoj populaciji. Kontinuirana stopa apstinencije između 9. i 12. tjedna bila je 35,9% u grupi ispitanika liječenih vareniklinom naspram 15,6% u placebo grupi (OR 3,35 (95% CI

2,16-5,21)). Također između 9. i 52. tjedna bila je 20,3% naspram 10,4% (OR 2,36 (95% CI 1,40-3,98)). Najčešće prijavljene nuspojave (≥ 10%) u ispitanika koji su uzimali vareniklin bile su mučnina (27,0% naspram 10,4% kod primjene placeba), glavobolja (16,8% naspram 11,2%), neuobičajeni snovi (11,3% naspram 8,2%), nesanica (10,9% naspram 4,8%) i razdražljivost (10,9% naspram 8,2%). Psihijatrijske ljestvice nisu pokazale razliku između skupine koja je uzimala vareniklin i one koja je uzimala placebo, kao ni opće pogoršanje depresije ili drugih psihijatrijskih poremećaja tijekom ispitivanja u obje skupine.

Ispitivanje s ispitanicima sa stabilnom shizofrenijom ili shizoafektivnim poremećajem:

Sigurnost i podnošljivost vareniklina ocijenjene su u dvostruko slijepom ispitivanju u kojem je sudjelovalo 128 pušača sa stabilnom shizofrenijom ili shizoafektivnim poremećajem, liječenih antipsihoticima. Ispitanici su randomizirani u omjeru 2:1 da primaju ili vareniklin (1 mg dvaput na dan) ili placebo tijekom 12 tjedana, nakon čega je uslijedilo razdoblje praćenja bez terapije u trajanju od 12 tjedana.

Najčešće prijavljene nuspojave u ispitanika koji su uzimali vareniklin bile su mučnina (23,8% naspram 14,0% kod primjene placeba), glavobolja (10,7% naspram 18,6% kod primjene placeba) i povraćanje (10,7% naspram 9,3% kod primjene placeba). Od prijavljenih neuropsihijatrijskih nuspojava nesanica je bila jedina nuspojava prijavljena u ≥ 5% ispitanika u obje skupine čija je stopa incidencije bila viša kod primjene vareniklina nego kod primjene placeba (9,5% naspram 4,7%).

Sveukupno nije došlo do pogoršanja shizofrenije niti u jednoj skupini, mjereno psihijatrijskim ljestvicama, a nije došlo ni do ukupnih promjena u ekstrapiramidnim znakovima.

U skupini koja je primala vareniklin je u odnosu na skupinu koja je primala placebo veći broj ispitanika prijavio suicidalne ideacije ili ponašanje prije uključivanja u ispitivanje (cjeloživotna anamneza) i nakon završetka razdoblja aktivnog liječenja (od 33. do 85. dana nakon posljednje doze liječenja). Tijekom razdoblja aktivnog liječenja incidencija događaja povezanih sa samoubojstvom bila je podjednaka u ispitanika koji su primali vareniklin i onih koji su primali placebo (11 naspram 9,3%). Postotak ispitanika liječenih vareniklinom u kojih su se događaji povezani sa samoubojstvom javili tijekom razdoblja aktivnog liječenja ostao je nepromijenjen u usporedbi s razdobljem nakon liječenja; u skupini koja je primala placebo taj je postotak bio niži u razdoblju nakon liječenja. Iako nije izvršeno nijedno samoubojstvo, došlo je do pokušaja samoubojstva u jednog bolesnika liječenog vareniklinom koji je u anamnezi već imao nekoliko sličnih pokušaja. Ograničeni podaci dostupni iz ovog jednog ispitivanja odvikavanja od pušenja nisu dostatni za donošenje konačnih zaključaka o sigurnosti primjene u bolesnika sa shizofrenijom ili shizoafektivnim poremećajem.

Ispitivanje neuropsihijatrijske sigurnosti u ispitanika sa ili bez psihijatrijskog poremećaja u anamnezi

Vareniklin je procjenjivan u randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju kontroliranom djelatnom tvari i placebom koje je uključivalo ispitanike s psihijatrijskim poremećajem u anamnezi (psihijatrijska kohorta, N=4074) i ispitanike bez psihijatrijskog poremećaja u anamnezi (nepsihijatrijska kohorta, N=3984). Ispitanici u dobi od 18 do 75 godina, koji su pušili 10 ili više cigareta na dan bili su randomizirani u omjeru 1:1:1:1 na terapiju vareniklinom 1 mg dva puta na dan, bupropionom SR 150 mg dva puta na dan, flasterom nikotinske zamjenske terapije (NRT) 21 mg/dan, s postupnim smanjenjem doze ili na uzimanje placeba za razdoblje liječenja od 12 tjedana; nakon toga su praćeni u razdoblju od još 12 tjedana nakon terapije.

Primarni ishod bio je kombinacija sljedećih neuropsihijatrijskih (engl. neuropsychiatric, NPS) štetnih događaja: teški događaji tjeskobe, depresije, nenormalnih osjećanja ili neprijateljstva i/ili umjereni ili teški događaji agitacije, agresije, deluzija, halucinacija, homicidalnih ideacija, manije, panike, paranoje, psihoze, suicidalnih ideacija, suicidalnog ponašanja ili ostvarenog samoubojstva.

Sljedeća tablica prikazuje stope kompozitnog primarnog ishoda NPS štetnih događaja po liječenoj skupini i razlike u rizicima (95% CI) naspram placeba u nepsihijatrijskoj kohorti.

Pored toga, tablica prikazuje podskupinu kompozitnog ishoda NPS štetnih događaja teškog intenziteta:

 

 

Nepsihijatrijska kohorta

 

 

 

N=3984

 

 

 

Vareniklin

Bupropion

 

NRT

Placebo

Broj liječenih bolesnika

 

Kompozitni ishod NPS

13 (1,3)

22 (2,2)

 

25 (2,5)

24 (2,4)

štetnog događaja,

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

Razlika u riziku (95% CI)

-1,28

-0,08

 

-0,21

 

naspram placeba

(-2,40; -0,15)

(-1,37; 1,21)

 

(-1,54;1,12)

 

Kompozitni ishod NPS

1 (0,1)

4 (0,4)

 

3 (0,3)

5 (0,5)

štetnih događaja jakog

 

intenziteta n (%)

 

 

 

 

 

NRT=flaster nikotinske zamjenske terapije

Stope događaja u kompozitnom ishodu bile su niske u svim liječenim skupinama i bile su slične ili niže za svako liječenje djelatnom tvari u usporedbi s placebom. Primjena vareniklina, bupropiona i NRT-a u nepsihijatrijskoj kohorti nije bila povezana sa značajno povećanim rizikom od NPS štetnih događaja u kompozitnom primarnom ishodu u usporedbi s placebom (95 %-tni intervali pouzdanosti bili su niži od nule ili su uključivali nulu).

Postotak ispitanika sa suicidnom ideacijom i/ili ponašanjem koje se temelji na Columbia ljestvici ocjenjivanja ozbiljnosti suicidalnosti (engl. Columbia-Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS), bio je sličan između skupina koje su primale vareniklin i placebo tijekom liječenja i praćenja bez liječenja, kako je to prikazano u sljedećoj tablici:

 

 

 

Nepsihijatrijska kohorta

 

 

 

 

N=3984

 

 

 

Vareniklin

 

Bupropion

 

NRT

Placebo

 

N=990

 

N=989

 

N=1006

N=999

 

n (%)

 

n (%)

 

n (%)

n (%)

Tijekom liječenja

 

 

 

 

 

 

Ocijenjeni broj

 

 

Suicidalno

 

 

 

 

 

 

ponašanje i/ili

7 (0,7)

 

4 (0,4)

 

3 (0,3)

7 (0,7)

ideacije

 

 

 

 

 

 

Suicidalno

 

 

1 (0,1)

1 (0,1)

ponašanje

 

 

 

 

 

 

 

 

Suicidalne

7 (0,7)

 

4 (0,4)

 

3 (0,3)

6 (0,6)

ideacije

 

 

 

 

 

 

 

 

Tijekom praćenja

 

 

 

 

 

 

Ocijenjeni broj

 

 

Suicidalno

 

 

 

 

 

 

ponašanje i/ili

3 (0,4)

 

2 (0,2)

 

3 (0,4)

4 (0,5)

ideacije

 

 

 

 

 

 

Suicidalno

 

1 (0.1)

 

ponašanje

 

 

 

 

 

 

 

 

Suicidalne

3 (0,4)

 

2 (0,2)

 

3 (0,4)

4 (0,5)

ideacije

 

 

 

 

 

 

 

 

NRT=flaster nikotinske zamjenske terapije

 

 

 

 

Postojalo je jedno ostvareno samoubojstvo koje se dogodilo tijekom liječenja u ispitanika koji je primao placebo u nepsihijatrijskoj kohorti.

Sljedeća tablica prikazuje stope kompozitnog primarnog ishoda NPS štetnog događaja po terapijskoj skupini i razlike u rizicima (95% CI) naspram placeba u psihijatrijskoj kohorti. Prikazane su i pojedine komponente ishoda.

Pored toga, tablica prikazuje kompozitnu mjeru ishoda NPS štetnih događaja teškog intenziteta:

 

 

 

Psihijatrijska kohorta

 

 

 

 

 

 

 

N=4074

 

 

 

 

 

Vareniklin

Bupropion

 

NRT

Placebo

Broj liječenih bolesnika

 

 

 

 

Kompozitni primarni

67 (6,5)

 

68 (6,7)

 

 

53 (5,2)

50 (4,9)

ishod NPS štetnog

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

događaja, n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Razlika u riziku (95% CI)

1,59

 

1,78

 

 

0,37

 

 

naspram placeba

(-0,42; 3,59)

(-0,24; 3,81)

 

(-1,53; 2,26)

 

 

Komponente primarnog

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ishoda NPS štetnog

(0,5)

(0,4)

 

 

 

 

 

događaja (%):

 

 

 

 

 

Tjeskobaa

(0,6)

(0,4)

 

(0,6)

(0,2)

Depresijaa

 

(0,1)

 

(0.7)

(0,6)

Nenormalno osjećanjea

 

 

 

 

 

Neprijateljstvoa

(2,4)

(2,9)

 

 

 

Agitacijab

(1,4)

(0,9)

 

(2.1)

(2,2)

Agresijab

(0,1)

(0,1)

 

(0.7)

(0,8)

Deluzijeb

(0,5)

(0,4)

 

(0,1)

 

Halucinacijeb

 

 

 

(0,2)

(0,2)

Homicidalne ideacijeb

(0,7)

(0,9)

 

 

 

Manijab

(0,7)

(1,6)

 

(0,3)

(0,6)

Panikab

(0,1)

 

 

(1,3)

(0,7)

Paranojab

(0,4)

(0,2)

 

 

(0,2)

Psihozab

(0,1)

(0,1)

 

(0,3)

(0,1)

Suicidalno ponašanjeb

(0,5)

(0,2)

 

 

(0,1)

Suicidalne ideacijeb

 

 

 

(0,3)

(0,2)

Ostvareno samoubojstvob

 

 

 

 

 

 

 

Kompozitni ishod NPS

14 (1,4)

14 (1,4)

 

14 (1,4)

13 (1,3)

štetnih događaja teškog

 

intenziteta n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aStupanj = teški intenzitet štetnog događaja ; bStupanj = umjereni i teški intenzitet štetnog događaja; NRT = flaster nikotinske zamjenske terapije

Više je događaja zabilježeno u bolesnika u psihijatrijskoj kohorti u svakoj liječenoj skupini u usporedbi s nepsihijatrijskom kohortom i incidencija događaja u kompozitnom ishodu bila je viša za svako liječenje djelatnom tvari u usporedbi s placebom. Međutim, primjena vareniklina, bupropiona i NRT-a u psihijatrijskoj kohorti nije bila povezana sa značajno povećanim rizikom od NPS štetnih događaja u kompozitnom primarnom ishodu u usporedbi s placebom (95%-tni intervali pouzdanosti uključivali su nulu).

U psihijatrijskoj kohorti postotak ispitanika sa suicidalnim ideacijama i/ili ponašanjem na temelju Columbia ljestvice ocjenjivanja ozbiljnosti suicidalnosti (C-SSRS) bio je sličan između skupina s vareniklinom i placebom tijekom liječenja i praćenja bez liječenja kako je to prikazano u sljedećoj tablici.

 

 

 

Psihijatrijska kohorta

 

 

 

 

N=4074

 

 

 

Vareniklin

 

Bupropion

 

NRT

Placebo

 

N=1026

 

N=1017

 

N=1016

N=1015

 

n (%)

 

n (%)

 

n (%)

n (%)

Tijekom liječenja

 

 

 

 

 

 

Ocijenjeni broj

 

 

Suicidalno

 

 

 

 

 

 

ponašanje i/ili

27 (2,7)

 

15 (1,5)

 

20 (2,0)

25 ( 2,5)

ideacije

 

 

 

 

 

 

Suicidalno

 

1 (0,1)

 

2 (0,2)

ponašanje

 

 

 

 

 

 

 

 

Suicidalne

27 (2,7)

 

15 (1,5)

 

20 (2,0)

25 (2,5)

ideacije

 

 

 

 

 

 

 

 

Tijekom praćenja

 

 

 

 

 

 

Ocijenjeni broj

 

 

Suicidalno

 

 

 

 

 

 

ponašanje i/ili

14 (1,7)

 

4 (0,5)

 

9 (1,1)

11 (1,4)

ideacije

 

 

 

 

 

 

Suicidalno

1 (0,1)

 

 

1 (0,1)

1 (0,1)

ponašanje

 

 

 

 

 

 

 

 

Suicidalne

14 (1,7)

 

4 (0,5)

 

9 (1,1)

11 (1,4)

ideacije

 

 

 

 

 

 

 

 

NRT=flaster nikotinske zamjenske terapije

 

 

 

 

U psihijatrijskoj kohorti nisu prijavljena ostvarena samoubojstva.

Najčešće prijavljeni štetni događaji u ispitanika liječenih vareniklinom u ovom ispitivanju bili su slični onima uočenim u ispitivanjima prije stavljanja lijeka u promet.

U obje kohorte, ispitanici liječeni vareniklinom pokazali su statističku superiornost apstinencije potvrđene mjerenjem CO-a tijekom 9. do 12.-tog tjedna i 9. do 24. tjedna u usporedbi s ispitanicima liječenim bupropionom, nikotinskim flasterom i placebom (vidjeti tablicu u nastavku).

Ključni rezultati djelotvornosti sažeti su u sljedećoj tablici:

 

Nepsihijatrijska kohorta

Psihijatrijska kohorta

CA 9-12 n/N (%)

 

 

Vareniklin

382/1005 (38,0%)

301/1032 (29,2%)

Bupropion

261/1001 (26,1%)

199/1033 (19,3%)

NRT

267/1013 (26,4%)

209/1025 (20,4%)

Placebo

138/1009 (13,7%)

117/1026 (11,4%)

Usporedbe liječenja: Omjer izgleda (95% CI), p vrijednost

 

Vareniklin naspram

4,00 (3,20; 5,00), P<0,0001

3,24 (2,56; 4,11), P<0,0001

placeba

 

 

Bupropion naspram

2,26 (1,80; 2,85), P<0,0001

1,87 (1,46; 2,39), P<0,0001

placeba

 

 

NRT naspram placeba

2,30 (1,83; 2,90), P<0,0001

2,00 (1,56; 2,55), P<0,0001

Vareniklin naspram

1,77 (1,46; 2,14), P<0,0001

1,74 (1,41; 2,14), P<0,0001

bupropiona

 

 

Vareniklin naspram NRT-a

1,74 (1,43; 2,10), P<0,0001

1,62 (1,32; 1,99), P<0,0001

 

Nepsihijatrijska kohorta

Psihijatrijska kohorta

CA 9-24 n/N (%)

 

 

 

Vareniklin

256/1005 (25,5%)

189/1032

(18,3%)

Bupropion

188/1001 (18,8%)

142/1033

(13,7%)

NRT

187/1013 (18,5%)

133/1025

(13,0%)

Placebo

106/1009 (10,5%)

85/1026

(8,3%)

Usporedbe liječenja: Omjer izgleda (95% CI), p vrijednost

 

 

Vareniklin naspram

2,99 (2,33; 3,83), P<0,0001

2,50 (1,90; 3,29) , P<0,0001

placeba

 

 

 

Bupropion naspram

2,00 (1,54; 2,59), P<0,0001

1.77 (1,33; 2,36) , P<0,0001

placeba

 

 

 

NRT naspram placeba

1,96 (1,51; 2,54), P<0,0001

1.65 (1.24; 2,20), P=0,0007

Vareniklin naspram

1,49 (1,20; 1,85) P=0,0003

1.41 (1,11; 1,79), P=0,0047

bupropiona

 

 

 

Vareniklin naspram NRT -

1,52 (1,23; 1,89), P=0,0001

1.51 (1,19; 1,93), P=0,0008

a

CA (engl. continuous abstinence) = stopa neprekidne apstinencije; CI = interval pouzdanosti; NRT= flaster nikotinske zamjenske terapije

Metaanalize i opservacijska ispitivanja neuropsihijatrijske sigurnosti:

Analize podataka iz kliničkih ispitivanja nisu pružile dokaze o povećanom riziku od ozbiljnih neuropsihijatrijskih događaja tijekom uzimanja vareniklina u usporedbi s placebom. Uz to, neovisna opservacijska ispitivanja nisu poduprla povećani rizik od ozbiljnih neuropsihijatrijskih događaja u bolesnika liječenih vareniklinom u usporedbi s bolesnicima kojima je propisana nikotinska zamjenska terapija ili bupropion.

Prekid liječenja

Stopa prekida liječenja zbog nuspojava bila je 11,4% kod primjene vareniklina, dok je za placebo iznosila 9,7%. U toj su skupini stope prekida liječenja zbog najčešćih nuspojava u bolesnika liječenih vareniklinom bile kako slijedi: mučnina (2,7% naspram 0,6% za placebo), glavobolja (0,6% naspram 1,0% za placebo), nesanica (1,3% naspram 1,2% za placebo) i neuobičajeni snovi (0,2% naspram 0,2% za placebo).

Analize kliničkih ispitivanja:

Metaanaliza 5 randomiziranih, dvostruko slijepih, placebom kontroliranih ispitivanja, koja

uključuju 1907 bolesnika (1130 na vareniklinu, 777 na placebu) provedeno je radi procjene suicidalnih ideacija i ponašanja prema Columbia-ljestvici ocjenjivanja ozbiljnosti suicidalnosti (engl. Columbia- Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS). Ta metaanaliza uključivala je jedno ispitivanje (N=127) s bolesnicima koji imaju shizofreniju ili shizoafektivni poremećaj u anamnezi i drugo ispitivanje (N=525) s bolesnicima koji imaju depresiju u anamnezi. Rezultati nisu pokazivali povećanje incidencije suicidalne ideacije i/ili ponašanja u bolesnika liječenih vareniklinom u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo, kako je prikazano u tablici u nastavku. Od 55 bolesnika koji su prijavili suicidalne ideacije ili ponašanje, 48 (24 na vareniklinu, 24 na placebu) ih je bilo iz dva ispitivanja koja su uključivala bolesnike sa shizofrenijom/shizoafektivnim poremećajem ili depresijom u anamnezi. Nekoliko je bolesnika prijavilo te događaje u ostala tri ispitivanja (4 na vareniklinu, 3 na placebu).

Broj bolesnika i omjer rizika za suicidalne ideacije i/ili ponašanje prijavljen na C-SSRS ljestvici iz metaanalize 5 kliničkih ispitivanja u kojima se vareniklin uspoređuje s placebom:

 

Vareniklin

Placebo

 

(N=1130)

(N=777)

Bolesnici sa suicidalnim ideacijama i/ili ponašanjem* [n (%)]**

28 (2,5)

27 (3,5)

 

 

 

Bolesnik - godine izloženosti

Omjer rizika # (engl. risk ratio, RR; 95% CI)

0,79 (0,46; 1,36)

*Od tih, po jedan bolesnik u svakoj skupini liječenja prijavio je suicidalno ponašanje

**Bolesnici s događajima do 30 dana nakon liječenja; % nisu ponderirani u ispitivanju

# RR stopa incidencija na 100 bolesnik godina

Metaanaliza 18 dvostruko slijepih, randomiziranih, placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja provedena je da bi se procijenila neuropsihijatrijska sigurnost vareniklina. Ta su ispitivanja uključivala 5 ispitivanja opisana gore u tekstu u kojima je upotrijebljen C-SSRS i ukupno 8521 bolesnika (5072 na vareniklinu, 3449 na placebu), od kojih su neki bili sa psihijatrijskim stanjima. Rezultati su pokazivali sličnu incidenciju kombiniranih neuropsihijatrijskih štetnih događaja, osim poremećaja sna, u bolesnika liječenih vareniklinom u usporedbi s bolesnicima koji su uzimali placebo, uz omjer rizika (RR) od 1,01 (95% CI: 0,89-1,15). Objedinjeni podaci iz tih 18 kliničkih ispitivanja pokazali su sličnu stopu incidencije pojedinačnih kategorija psihijatrijskih događaja u bolesnika liječenih vareniklinom u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo. Tablica u nastavku pokazuje najčešće (≥ 1%) prijavljene kategorije štetnih događaja povezanih s psihijatrijskom sigurnošću osim poremećaja i smetnja sna.

Psihijatrijski štetni događaji koji se pojavljuju u ≥ 1% bolesnika iz objedinjenih podataka iz 18 kliničkih ispitivanja:

 

Vareniklin

Placebo

 

(N=5072)

(N=3449)

Anksiozni poremećaji i simptomi

253 (5,0)

206 (6,0)

Depresivni poremećaji i smetnje

179 (3,5)

108 (3,1)

Poremećaji i smetnje raspoloženja NEC*

116 (2,3)

53 (1,5)

* NEC = (nije drugdje klasificirano, engl. Not Elsewhere Classified) Brojevi (postoci) odgovaraju broju bolesnika koji su prijavili događaj

Opservacijska ispitivanja

Četiri opservacijska ispitivanja, od kojih svako uključuje 10 000 do 30 000 korisnika vareniklina u prilagođenim analizama, uspoređivala su rizik od ozbiljnih neuropsihijatrijskih događaja, uključujući neuropsihijatrijske hospitalizacije te samoozljeđivanja sa smrtnim ishodom ili bez njega, u bolesnika liječenih vareniklinom u usporedbi s bolesnicima kojima je propisana nikotinska zamjenska terapija ili bupropion. Sva su ispitivanja bila retrospektivna kohortna ispitivanja i uključivala su bolesnike sa ili bez psihijatrijske bolesti u anamenzi. Sva su ispitivanja upotrebljavala statističke metode za kontrolu zbunjujućih (engl. confounding) faktora, uključujući preferencijalno propisivanje vareniklina zdravijim bolesnicima, premda postoji mogućnost rezidualnih zbunjujućih učinaka.

U dva ispitivanja nije utvrđena razlika u riziku od neuropsihijatrijskih hospitalizacija između korisnika vareniklina i korisnika nikotinskog flastera (omjer hazarda [HR] 1,14; 95%-tni interval pouzdanosti [CI]: 0,56-2,34 u prvom ispitivanju i 0,76; 95% CI: 0,40-1,46 u drugom ispitivanju). Sposobnost otkrivanja razlika u ta dva ispitivanja bila je ograničena. U trećem ispitivanju nije prijavljena razlika u riziku od psihijatrijskih štetnih događaja dijagnosticiranih tijekom posjeta hitnoj službi ili bolničkom prijemu između korisnika vareniklina i bupropiona (HR 0,85; 95% CI: 0,55-1,30). Na temelju izvješća nakon stavljanja lijeka u promet, bupropion može biti povezan s neuropsihijatrijskim štetnim događajima.

U četvrtom ispitivanju nisu utvrđeni dokazi većeg rizika od samoozljeđivanja sa smrtnim ishodom ili bez njega (HR od 0,88; 95% CI: 0,52-1,49) u bolesnika kojima je propisan vareniklin u usporedbi s bolesnicima kojima je propisana nikotinska zamjenska terapija. Pojavnost otkrivenog suicida bila je

rijetka tijekom tri mjeseca nakon što su bolesnici započeli liječenje bilo kojim lijekom (dva slučaja na 31 260 korisnika vareniklina i šest slučajeva na 81 545 korisnika nikotinske zamjenske terapije).

Kohortno ispitivanje trudnoće

Kohortno ispitivanje temeljeno na populaciji uspoređivalo je dojenčad koja je bila izložena lijeku CHAMPIX in utero (N=335) s dojenčadi čije su majke pušile tijekom trudnoće (N=78 412) i dojenčadi od majki nepušača (N=806 438). U ovom su ispitivanju u dojenčadi koja je bila izložena lijeku CHAMPIX in utero zabilježene niže stope kongenitalnih malformacija (3,6% naspram 4,3%), mrtvorođenih (0,3% naspram 0,5%), prijevremeno rođenih (7,5% naspram 7,9%), male veličine za gestacijsku dob (12,5% naspram 17,1%) i prijevremenog prsnuća plodovih ovoja (3,6% naspram 5,4%) u usporedbi s dojenčadi majki koje su pušile tijekom trudnoće.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Maksimalne koncentracije vareniklina u plazmi obično se postižu otprilike 3-4 sata nakon peroralne primjene. Nakon primjene višestrukih peroralnih doza u zdravih ispitanika stanje dinamičke ravnoteže uspostavljeno je unutar 4 dana. Apsorpcija je nakon peroralne primjene gotovo potpuna, a sustavna raspoloživost visoka. Na bioraspoloživost vareniklina nakon peroralne primjene ne utječu hrana ni vrijeme uzimanja lijeka.

Distribucija

Vareniklin se raspodjeljuje u tkiva, uključujući mozak. Prividni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosio je prosječno 415 litara (% CV = 50). Stupanj vezanja vareniklina za proteine u plazmi je nizak (≤ 20%), a ne ovisi ni o dobi ni o funkciji bubrega. U glodavaca vareniklin prolazi kroz placentu i izlučuje se u mlijeku.

Biotransformacija

Vareniklin se minimalno metabolizira, pa se 92% lijeka izlučuje mokraćom u nepromijenjenu obliku, a manje od 10% se izlučuje u obliku metabolita. Sporedni metaboliti u mokraći uključuju vareniklin N-karbamoilglukuronid i hidroksivareniklin. Vareniklin u izvornom obliku predstavlja 91% tvari povezanih s lijekom u cirkulaciji. Sporedni metaboliti u cirkulaciji uključuju vareniklin N-karbamoilglukuronid i N-glukozilvareniklin.

Ispitivanja in vitro pokazuju da vareniklin ne inhibira enzime citokroma P450 (IC50 > 6400 ng/ml) Inhibicija je ispitana za sljedeće enzime P450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4/5. Osim toga, u ljudskim hepatocitima in vitro vareniklin nije inducirao aktivnost enzima 1A2 i 3A4 citokroma P450. Stoga nije vjerojatno da bi vareniklin mogao izmijeniti farmakokinetiku onih tvari koje se prvenstveno metaboliziraju pomoću enzima citokroma P450.

Eliminacija

Poluvrijeme eliminacije vareniklina iznosi otprilike 24 sata. Bubrežna eliminacija vareniklina odvija se primarno glomerularnom filtracijom i aktivnom tubularnom sekrecijom putem organskog kationskog prijenosnika OCT2 (vidjeti dio 4.5).

Linearnost/nelinearnost

Kinetika vareniklina je linearna kada se lijek primjenjuje u jednoj dozi (0,1 do 3 mg) ili ponovljenim (1 do 3 mg na dan) dozama.

Farmakokinetika u posebnim populacijama bolesnika

Nema klinički značajnih razlika u farmakokinetici vareniklina s obzirom na dob, rasu, spol, pušački status ili istodobnu primjenu drugih lijekova, što je dokazano u posebnim farmakokinetičkim ispitivanjima i analizama populacijske farmakokinetike.

Oštećenje jetre

S obzirom da nema značajnog jetrenog metabolizma, farmakokinetika vareniklina trebala bi ostati neizmijenjena u bolesnika s oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje bubrega

Farmakokinetika vareniklina ostala je neizmijenjena u ispitanika s blagim oštećenjem bubrega (procijenjeni klirens kreatinina > 50 ml/min i ≤ 80 ml/min). U bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega (procijenjeni klirens kreatinina ≥ 30 ml/min i ≤ 50 ml/min) izloženost vareniklinu povećala se 1,5 puta u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega (procijenjeni klirens kreatinina

>80 ml/min). U ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (procijenjeni klirens kreatinina

>30 ml/min) izloženost vareniklinu povećala se 2,1 puta. U bolesnika u krajnjoj fazi bubrežne bolesti vareniklin je djelotvorno uklonjen hemodijalizom (vidjeti dio 4.2).

Starije osobe

Farmakokinetika vareniklina u starijih bolesnika s normalnom funkcijom bubrega (u dobi 65-75 godina) slična je onoj u mlađih odraslih ispitanika (vidjeti dio 4.2). Za starije bolesnike sa smanjenom funkcijom bubrega vidjeti dio 4.2.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika pojedinačne i višestrukih doza vareniklina ispitana je u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 12 do uključivo 17 godina. Farmakokinetika je bila približno proporcionalna dozi u ispitivanom rasponu doza od 0,5 mg do 2 mg na dan. Sustavna izloženost u stanju dinamičke ravnoteže u adolescenata tjelesne težine > 55 kg, procijenjena na temelju AUC(0-24), bila je usporediva s izloženošću u odraslih ispitanika kod primjene iste doze. Kad je primijenjena doza od 0,5 mg dvaput na dan, dnevna izloženost vareniklinu u stanju dinamičke ravnoteže u prosjeku je bila viša (za otprilike 40%) u adolescenata tjelesne težine ≤ 55 kg u usporedbi s onom zabilježenom u odrasloj populaciji. Nisu dokazane djelotvornost i sigurnost u pedijatrijskoj populaciji mlađoj od 18 godina pa nije moguće dati preporuku o doziranju (vidjeti dio 4.2).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, plodnosti i embriofetalnog razvoja. U mužjaka štakora koji su 2 godine primali doze vareniklina zabilježena je povećana incidencija hibernoma (tumora smeđega masnog tkiva), povezana s dozom. U mladunaca štakorica koje su dobivale vareniklin tijekom graviditeta primijećena je smanjena plodnost i pojačana reakcija straha na zvučne podražaje (vidjeti dio 4.6). Ti su učinci zabilježeni tek pri razinama izloženosti koje se smatraju dovoljno većima od maksimalne izloženosti lijeku u ljudi, što ukazuje na malen značaj za kliničku primjenu. Neklinički podaci pokazuju da vareniklin ima svojstva poticanja ponašanja koje dovodi do ugode, ali su ona slabija u odnosu na nikotin. U kliničkim ispitivanjima s ljudima pokazalo se da vareniklin ima malen potencijal za zlouporabu.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Jezgra tableta

0,5 mg i 1 mg tablete celuloza, mikrokristalična

kalcijev hidrogenfosfat, bezvodni karmelozanatrij, umrežena

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat

Film ovojnica

0,5 mg tableta hipromeloza

titanijev dioksid (E171) makrogol 400

triacetin

1 mg tableta hipromeloza

titanijev dioksid (E171)

Indigo carmine aluminium lake (E132) makrogol 400

triacetin

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

Blisteri: 3 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati na temperaturi ispod 30°C.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Pakiranja za početak liječenja

PCTFE / PVC blisteri s aluminijskom folijom koji sadrže jedan prozirni blister s 11 x 0,5 mg filmom obloženih tableta i drugi prozirni blister s 14 x 1 mg filmom obloženih tableta u sekundarnom, toplinski zalijepljenom kartonskom ovitku.

PCTFE / PVC blisteri s aluminijskom folijom koji sadrže jedan prozirni blister s 11 x 0,5 mg filmom obloženih tableta i drugi prozirni blister s 14 x 1 mg filmom obloženih tableta u kutiji.

PCTFE / PVC blisteri s aluminijskom folijom koji sadrže jedan prozirni blister s 11 x 0,5 mg filmom obloženih tableta i 14 x 1 mg filmom obloženih tableta i drugi prozirni blister s 28 x 1 mg filmom obloženih tableta u sekundarnom, toplinski zalijepljenom kartonskom ovitku.

PVC blisteri s aluminijskom folijom koji sadrže jedan prozirni blister s 11 x 0,5 mg filmom obloženih tableta i drugi prozirni blister s 14 x 1 mg filmom obloženih tableta u sekundarnom, toplinski zalijepljenom kartonskom ovitku.

PVC blisteri s aluminijskom folijom koji sadrže jedan prozirni blister s 11 x 0,5 mg filmom obloženih tableta i drugi prozirni blister s 14 x 1 mg filmom obloženih tableta u kutiji.

PVC blisteri s aluminijskom folijom koji sadrže jedan prozirni blister s 11 x 0,5 mg filmom obloženih tableta i 14 x 1 mg filmom obloženih tableta i drugi prozirni blister s 28 x 1 mg filmom obloženih tableta u sekundarnom, toplinski zalijepljenom kartonskom ovitku.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent

CT13 9NJ

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Pakiranja za početak liječenja

EU/1/06/360/003

EU/1/06/360/008

EU/1/06/360/012

EU/1/06/360/014

EU/1/06/360/019

EU/1/06/360/023

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 26. rujna 2006.

Datum posljednje obnove odobrenja: 29. lipnja 2016.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu/

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept