Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Cholib (fenofibrate / simvastatin) – Sažetak opisa svojstava lijeka - C10BA04

Updated on site: 05-Oct-2017

Naziv lijekaCholib
ATK šifraC10BA04
Tvarfenofibrate / simvastatin
ProizvođačMylan Products Limited

1.NAZIV LIJEKA

Cholib 145 mg/20 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 145 mg fenofibrata i 20 mg simvastatina.

Pomoćna(e) tvari s poznatim učinkom:

Jedna filmom obložena tableta sadrži 160,1 mg laktoze (u obliku hidrata), 145 mg saharoze, 0,7 mg lecitina (iz soje (E322)) i 0,17 mg bojila sunset yellow FCF (E110).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta).

Ovalna, bikonveksna, žućkastosmeđa, filmom obložena tableta veličine 19,3 x 9,3 mm s kosim rubovima i oznakom 145/20 na jednoj strani i logotipom Abbott na drugoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Cholib je indiciran kao dodatna terapija dijeti i tjelovježbi u odraslih bolesnika s visokim kardiovaskularnim rizikom s miješanom dislipidemijom radi smanjivanja razina triglicerida i povećavanja razina HDL-C-a kada su razine LDL-C-a odgovarajuće kontrolirane s odgovarajućom dozom monoterapije simvastatinom.

4.2Doziranje i način primjene

Sekundarni uzroci hiperlipidemije, kao što je nekontrolirana šećerna bolest tipa 2, hipotireoza, nefrotski sindrom, disproteinemija, opstruktivna bolest jetre, farmakološko liječenje (poput peroralnih estrogena) i alkoholizam moraju se odgovarajuće liječiti prije razmatranja terapije Cholibom, a bolesnici se moraju staviti na standardnu dijetu za snižavanje kolesterola i triglicerida koju trebaju nastaviti tijekom liječenja.

Doziranje

Preporučena doza je jedna tableta dnevno. Treba izbjegavati sok od grejpa (vidjeti dio 4.5).

Potrebno je pratiti odgovor na terapiju određivanjem vrijednosti lipida u serumu (ukupni kolesterol

(UK), LDL-C, trigliceridi (TG)).

Stariji bolesnici (≥65 godina starosti)

Nije potrebna prilagodba doze. Preporučuje se uobičajena doza, osim kod smanjene funkcije bubrega s procijenjenom brzinom glomerularne filtracije <60 ml/min/1,73 m2 gdje je Cholib kontraindiciran (vidjeti dio 4.3).

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Cholib je kontraindiciran u bolesnika s umjerenom do teškom insuficijencijom bubrega čija je procijenjena brzina glomerularne filtracije <60 ml/min/1,73 m2 (vidjeti dio 4.3).

Cholib se mora koristiti s oprezom u bolesnika s blagom insuficijencijom bubrega čija je procijenjena brzina glomerularne filtracije 60 do 89 ml/min/1,73 m2 (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici s oštećenjem jetre

Cholib nije ispitivan u bolesnika s oštećenjem jetre i stoga je kontraindiciran u toj populaciji

(vidjeti dio 4.3).

Pedijatrijska populacija

Cholib je kontraindiciran u djece i adolescenata u dobi do 18 godina (vidjeti dio 4.3).

Način primjene

Svaku tabletu treba progutati cijelu s čašom vode. Tablete se ne smiju zdrobiti ili žvakati. Mogu se uzimati s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2).

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatne tvari, kikiriki, soju ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 (također vidjeti dio 4.4)

Poznata fotoalergija ili fototoksična reakcija tijekom liječenja fibratima ili ketoprofenom

Aktivna bolest jetre ili neobjašnjena stalna povišenja transaminaza u serumu

Poznata bolest žučnog mjehura

Kronični ili akutni pankreatitis, osim u slučaju akutnog pankreatitisa zbog teške hipertrigliceridemije

Umjerena do teška insuficijencija bubrega (procijenjena brzina glomerularne filtracije <60 ml/min/1,73 m2)

Istodobna primjena fibrata, statina, danazola, ciklosporina ili potentnih inhibitora citokroma P450 (CYP) 3A4 (vidjeti dio 4.5)

Pedijatrijska populacija (u dobi do 18 godina)

Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6)

Miopatija i/ili rabdomioliza sa statinima i/ili fibratima ili potvrđeno povišenje kreatin-fosfokinaze preko 5 puta iznad gornje granice normale (GGN) pri prethodnom liječenju statinom u osobnoj anamnezi (vidjeti dio 4.4)

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Mišići

Prijavljena je toksičnost skeletne muskulature, uključujući rijetke slučajeve rabdomiolize sa ili bez zatajenja bubrega pri primjeni lijekova za snižavanje lipida poput fibrata i statina. Poznato je da je rizik od miopatije sa statinima i fibratima povezan s dozom svake komponente i s vrstom fibrata.

Smanjena funkcija transportnih proteina

Smanjena funkcija jetrenih transportnih proteina OATP (polipeptidni transporter anorganskih aniona) može povećati sistemsku izloženost simvastatinu i povećati rizik od miopatije i rabdomiolize.

Smanjena funkcija se može pojaviti kao rezultat inhibicije lijekovima koji stupaju u interakciju (npr. ciklosporin) ili u bolesnika koji su nositelji genotipa SLCO1B1 c.521T>C.

Bolesnici koji su nositelji alela (c.521T>C) gena SLCO1B1, koji kodira manje aktivni protein

OATP1B1, imaju povećanu sistemsku izloženost simvastatinu i povećani rizik od miopatije. Rizik od miopatije povezane uz visoku dozu (80 mg) simvastatina iznosi općenito oko 1 %, bez genetskog testiranja. Na temelju rezultata ispitivanja SEARCH, nositelji homozigotnog alela C (koji se još nazivaju CC) liječeni s 80 mg imaju 15%-tni rizik od javljanja miopatije unutar jedne godine, dok je u nositelja heterozigotnog alela C (CT) rizik 1,5%. Odgovarajući rizik je 0,3% u bolesnika s najčešćim genotipom (TT) (vidjeti dio 5.2).

Imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija

Tijekom ili nakon liječenja nekim statinima vrlo rijetko je prijavljena imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija. Imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija je klinički karakterizirana perzistentnom slabošću proksimalnih mišića te povišenim razinama kreatin kinaze u serumu, koje se ne povlače unatoč prekidu liječenja statinom.

Mjere za smanjivanje rizika od miopatije uzrokovane interakcijama s drugim lijekovima

Rizik od mišićne toksičnosti može se povećati ako se Cholib primjenjuje istodobno s drugim fibratom, statinom, niacinom, fusidatnom kiselinom ili drugim specifičnim lijekovima (za specifične interakcije vidjeti dio 4.5). Liječnici koji razmatraju kombiniranu terapiju Cholibom i hipolipemičnim dozama (≥1 g/dan) niacina (nikotinske kiseline) ili lijekovima koji sadrže niacin trebaju pažljivo razmotriti moguće koristi i rizike te pažljivo pratiti bolesnike na bilo koje znakove i simptome boli, osjetljivosti ili slabosti mišića, naročito tijekom početnih mjeseci terapije i pri povećanju doze bilo kojeg lijeka.

Rizik od miopatije i rabdomiolize značajno se povećava istodobnom primjenom simvastatina s potentnim inhibitorima (CYP) 3A4 (vidjeti dio 4.5).

Cholib se ne smije istodobno primijeniti s fusidatnom kiselinom. U bolesnika koji su primali statin u kombinaciji s fusidatnom kiselinom (vidjeti dio 4.5) prijavljena je rabdomioliza (uključujući nekoliko smrtnih ishoda). U bolesnika kod kojih se sistemska primjena fusidatne kiseline smatra neophodnom, potrebno je prekinuti liječenje statinom sve dok traje liječenje fusidatnom kiselinom. Bolesnika je potrebno savjetovati da odmah zatraži liječnički savjet ako osjete simptome slabosti, boli ili osjetljivosti mišića.

Terapija statinom smije se ponovo nastaviti nakon sedam dana od zadnje doze fusidatne kiseline. U iznimnim okolnostima, kada je potrebna produžena sistemska primjena fusidatne kiseline, npr.

za liječenje teških infekcija, potreba za istodobnom primjenom lijeka Cholib i fusidatne kiseline mora se razmotriti za svaki pojedini slučaj i pod strogim liječničkim nadzorom.

Mjerenje kreatin kinaze

Kreatin kinazu ne treba mjeriti nakon iscrpljujuće tjelovježbe ili u prisutnosti bilo kojeg mogućeg drugog uzroka povišenja kreatin kinaze jer to otežava tumačenje vrijednosti. Ako su početne vrijednosti kreatin kinaze značajno povišene (>5 x GGN), potrebno je ponovno izmjeriti razine unutar 5 do 7 dana radi potvrđivanja rezultata.

Prije liječenja

Potrebno je savjetovati sve bolesnike koji započinju terapiju, ili čija je doza simvastatina povećana, na rizik od miopatije i reći im da odmah prijave bilo koju neobjašnjivu bol, osjetljivost ili slabost mišića.

Nužan je oprez u bolesnika s predisponirajućim faktorima za rabdomiolizu. Radi utvrđivanja referentne početne vrijednosti, u sljedećim je situacijama potrebno izmjeriti razinu kreatin kinaze prije početka liječenja:

Starije osobe ≥65 godina

Ženski spol

Oštećenje bubrega

Nekontrolirana hipotireoza

Hipoalbuminemija

Nasljedni mišićni poremećaji u osobnoj ili obiteljskoj anamnezi

Prethodna mišićna toksičnost sa statinom ili fibratom

Alkoholizam

U takvim situacijama mora se razmotriti rizik liječenja u odnosu na moguću korist i preporučuje se kliničko praćenje.

Radi utvrđivanja referentne početne vrijednosti, potrebno je izmjeriti razine kreatin fosfokinaze i preporučuje se kliničko praćenje.

Ako je bolesnik prethodno imao mišićni poremećaj na fibrat ili statin, liječenje drugim lijekom iste klase smije se započeti samo uz oprez. Ako su početne razine kreatin kinaze značajno povišene (>5 x GGN), liječenje se ne smije započeti.

Ako se iz bilo kojeg drugog razloga sumnja na miopatiju, potrebno je prekinuti liječenje.

Terapiju Cholibom treba privremeno prekinuti nekoliko dana prije velikog elektivnog kirurškog zahvata i nakon svakog većeg medicinskog ili kirurškog stanja.

Poremećaji jetre

Prijavljena su povišenja razina transaminaza u nekih bolesnika liječenih simvastatinom ili fenofibratom. U većini slučajeva ta povišenja su bila prolazna, manja i asimptomatska bez potrebe za prekidom liječenja.

Potrebno je pratiti razine transaminaza prije početka liječenja, svaka 3 mjeseca tijekom

prvih 12 mjeseci liječenja i perodično nakon toga. Potrebno je obratiti pažnju na bolesnike koji razviju povišenje razina transaminaza, a terapiju treba prekinuti ako je povišenje razina aspartat-aminotransferaze (AST), također poznata i kao serumska glutamat-oksaloacetat transaminaza (SGOT), i alanin-aminotransferaze (ALT), također poznata i kao serumska glutamat-piruvat-transaminaza (SGPT), preko 3 puta iznad raspona gornje granice normale.

Kada se pojave simptomi koji ukazuju na hepatitis (npr. žutica, svrbež) i dijagnozu potvrde laboratorijski testovi, potrebno je prekinuti terapiju Cholibom.

Cholib je potrebno je primjenjivati s oprezom u bolesnika koji konzumiraju znatne količine alkohola.

Pankreatitis

Pankreatitis je prijavljen u bolesnika koji su uzimali fenofibrat (vidjeti dijelove 4.3 i 4.8). Razlog može biti izostanak djelotvornosti u bolesnika s teškom hipertrigliceridemijom, izazvano povišenje enzima gušterače ili sekundarno zbog začepljenja žučovoda žučnim kamencima ili pijeskom.

Bubrežna funkcija

Cholib je kontraindiciran kod umjerenog do teškog oštećenja bubrega (vidjeti dio 4.3).

Cholib se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s blagom insuficijencijom bubrega čija je procijenjena brzina glomerularne filtracije 60 do 89 ml/min/1,73 m2 (vidjeti dio 4.2).

Reverzibilna povišenja serumskog kreatinina prijavljena su u bolesnika koji su primali fenofibrat kao monoterapiju ili uz istodobnu primjenu statina. Općenito su povišenja serumskog kreatinina bila stabilna tijekom vremena i nije bilo dokaza o njegovim daljnjim povišenjima kod dugotrajne terapije, a vrijednosti su se vratile na početne nakon prekida liječenja.

Tijekom kliničkih ispitivanja, 10% bolesnika imalo je povišenje kreatinina u odnosu na početnu vrijednost veće od 30 µmol/l kada je fenofibrat istodobno primijenjen uz simvastatin, naspram 4,4% bolesnika na monoterapiji statinom. 0,3% bolesnika koji su istodobno primali navedene lijekove imalo je klinički značajna povišenja kreatinina do vrijednosti >200 µmol/l.

Liječenje se mora prekinuti kada je razina kreatinina 50% iznad gornje granice normale. Preporučuje se mjeriti kreatinin tijekom prva 3 mjeseca nakon početka liječenja, i periodično nakon toga.

Intersticijska bolest pluća

Slučajevi intersticijske bolesti pluća prijavljeni su s nekim statinima i s fenofibratom, naročito kod dugotrajne terapije (vidjeti dio 4.8). Njezine pojavne značajke uključuju dispneju, neproduktivni kašalj i pogoršanje općeg zdravlja (umor, gubitak težine i vrućica). Ako postoji sumnja da je bolesnik razvio intersticijsku bolest pluća, potrebno je prekinuti terapiju Cholibom.

Šećerna bolest

Neki dokazi ukazuju da statini kao skupina lijekova povisuju glukozu u krvi, a u nekih bolesnika, s visokim rizikom od razvoja šećerne bolesti, mogu prouzročiti razinu hiperglikemije kod koje je prikladno propisano zbrinjavanje šećerne bolesti. Rizik je, međutim, manji od koristi statina u smanjivanju vaskularnog rizika, stoga to ne smije biti razlog za prekid liječenja statinom. Rizični bolesnici (glukoza natašte 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija) moraju biti praćeni klinički i biokemijski prema nacionalnim smjernicama.

Venski tromboembolijski događaji

U ispitivanju "FIELD", prijavljeno je statistički značajno povišenje u incidenciji plućne embolije

(0,7% u placebo skupini naspram 1,1% u skupini fenofibrata; p= 0,022) i statistički neznačajno povećanje duboke venske tromboze (placebo 1,0% 48/4900 bolesnika) naspram fenofibrata 1,4% (67/4895); p= 0,074. Povećani rizik venskih trombotičnih događaja može biti povezan s povećanom razinom homocisteina, faktorom rizika za nastanak tromboze i drugim neidentificiranim faktorima.

Klinički značaj navedenog nije jasan. Stoga je nužan oprez u bolesnika koji imaju plućnu emboliju u anamnezi.

Pomoćne tvari

Budući da ovaj lijek sadrži laktozu, bolesnici s rijetkim nasljednim problemima nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Budući da lijek sadrži saharozu, bolesnici s rijetkim nasljednim problemima nepodnošenja fruktoze, malapsorpcijom glukoze-galaktoze ili nedostatkom saharoza-izomaltaze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži bojilo sunset yellow FCF (E110) koje može uzrokovati alergijske reakcije.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija s Cholibom.

Interakcije značajne za monoterapije

Inhibitori CYP 3A4

Simvastatin je supstrat citokroma P450 3A4.

Potentni inhibitori citokroma P450 3A4 povećavaju rizik od miopatije i rabdomiolize povećavajući koncentraciju inhibitorne aktivnosti HMG-CoA reduktaze u plazmi tijekom terapije simvastatinom.

Takvi inhibitori uključuju itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, inhibitore proteaze HIV-a (npr. nelfinavir) i nefazodon.

Kontraindicirana je kombinacija s itrakonazolom, ketokonazolom, pozakonazolom, inhibitorima proteaze HIV-a (npr. nelfinavir), eritromicinom, klaritromicinom, telitromicinom i nefazodonom (vidjeti dio 4.3). Ako ne možete izbjeći liječenje itrakonazolom, ketokonazolom, pozakonazolom, eritromicinom, klaritromicinom ili telitromicinom, potrebno je obustaviti terapiju Cholibom tijekom trajanja liječenja. Nužan je oprez kada se Cholib kombinira s određenim drugim manje potentnim inhibitorima CYP 3A4: flukonazol, verapamil, ili diltiazem (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Danazol

Rizik od miopatije i rabdomiolize povećan je kada se istodobno primjenjuje danazol sa simvastatinom.

U bolesnika koji uzimaju danazol, doza simvastatina ne smije prijeći 10 mg dnevno. Stoga je istodobna primjena Choliba s danazolom kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Ciklosporin

Rizik od miopatije/rabdomiolize povećan je istodobnom primjenom ciklosporina sa simvastatinom. Iako mehanizam nije posve jasan, pokazalo se da ciklosporin povećava izloženost u plazmi (AUC)

simvastatinskoj kiselini, a pretpostavlja se djelomično zbog inhibicije CYP 3A4 i

OATP-1B1 transportera. Budući da doza simvastatina ne smije prijeći 10 mg dnevno u bolesnika koji uzimaju ciklosporin, istodobna primjena Choliba s ciklosporinom je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Amiodaron, amlodipin, diltiazem i verapamil

Rizik od miopatije i rabdomiolize povećan je kada se istodobno primjenjuju amiodaron, amlodipin, diltiazem ili verapamil sa simvastatinom 40 mg dnevno.

U kliničkom ispitivanju, miopatija je prijavljena u 6% bolesnika koji su primali simvastatin 80 mg i amiodaron, naspram 0,4% u bolesnika koji su primali samo simvastatin 80 mg.

Istodobna primjena amlodipina i simvastatina uzrokovala je povećanje izloženosti simvastatinskoj kiselini od 1,6 puta.

Istodobna primjena diltiazema i simvastatina uzrokovala je povećanje izloženosti simvastatinskoj kiselini od 2,7 puta, a pretpostavlja se zbog inhibicije CYP 3A4.

Istodobna primjena verapamila i simvastatina rezultirala je povećanjem izloženosti simvastatinskoj kiselini u plazmi od 2,3 puta, a pretpostavlja se djelomično zbog inhibicije CYP 3A4.

Stoga doza Choliba ne smije prijeći 145 mg/20 mg dnevno u bolesnika koji uzimaju amiodaron, amlodipin, diltiazem ili verapamil.

Drugi statini i fibrati

Gemfibrozil povećava AUC simvastatinske kiseline za 1,9 puta, vjerojatno zbog inhibicije glukuronidacijskog puta. Rizik od miopatije i rabdomiolize značajno je povećan istodobnom primjenom gemfibrozila sa simvastatinom. Rizik od rabdomiolize također je povećan u bolesnika koji istodobno primaju druge fibrate ili statine. Stoga je istodobna primjena Choliba s gemfibrozilom, drugim fibratima ili statinima kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Niacin (nikotinska kiselina)

Slučajevi miopatije/rabdomiolize povezani su s istodobnom primjenom statina i niacina (nikotinske kiseline) pri hipolipemičnim dozama (≥1 g/dan), a poznato je da niacin i statini mogu uzrokovati miopatiju kada se primjenjuju pojedinačno.

Liječnici koji razmatraju kombiniranu terapiju Cholibom i hipolipemičnim dozama (≥1 g/dan) niacina (nikotinske kiseline) ili lijekovima koji sadrže niacin trebaju pažljivo odvagnuti moguće koristi i rizike te pažljivo pratiti bolesnike na bilo koje znakove i simptome boli, osjetljivosti ili slabosti mišića, naročito tijekom početnih mjeseci terapije i kada se povećava doza bilo kojeg lijeka.

Fusidatna kiselina

Rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu, može biti povećan istodobnom primjenom sistemske fusidatne kiseline sa statinima. Istodobna primjena te kombinacije može uzrokovati povećanu koncentraciiju oba lijeka u plazmi. Mehanizam ove interakcije (bilo da je farmakodinamički ili farmakokinetički, ili oboje) još nije poznat. U bolesnika koji su primali tu kombinaciju bilo je prijava rabdomiolize (uključujući nekoliko smrtnih ishoda).

Ako je neophodno liječenje fusidatnom kiselinom, liječenje Cholibom mora se prekinuti tijekom trajanja liječenja fusidatnom kiselinom. (također vidjeti dio 4.4).

Sok od grejpa

Sok od grejpa inhibira CYP 3A4. Istodobni unos velikih količina (više od 1 litre dnevno) soka od grejpa i simvastatina rezultiralo je povećanjem izloženosti simvastatinskoj kiselini od 7 puta u plazmi. Unos 240 ml soka od grejpa ujutro i simvastatina navečer također je rezultirao povećanjem izloženosti simvastatinskoj kiselini od 1,9 puta u plazmi. Zato je potrebno izbjegavati unos soka od grejpa tijekom liječenja Cholibom.

Kolhicin

U bolesnika s insuficijancijom bubrega, pri istodobnoj primjeni kolhicina i simvastatina prijavljene su miopatija i rabdomioliza. Stoga se savjetuje pažljivo kliničko praćenje takvih bolesnika kada uzimaju kolhicin i Cholib.

Antagonisti vitamina K

Fenofibrat i simvastatin povećavaju učinke antagonista vitamina K i mogu povećati rizik od krvarenja. Preporučuje se smanjenje doze tih peroralnih antikoagulansa za oko jednu trećinu na početku liječenja i zatim njena postepena prilagodba po potrebi prema praćenju Međunarodnog normaliziranog omjera (INR). Potrebno je odrediti INR prije početka liječenja Cholibom i zatim dovoljno često tijekom početka terapije kako bi se osiguralo da nema značajne promjene INR-a. Jednom kada je stabilni INR dokumentiran, može se pratiti u razmacima koji se obično preporučuju kod bolesnika koji uzimaju te peroralne antikoagulanse. Ako se doza Choliba promijeni ili prekine liječenje, potrebno je ponoviti isti postupak. Terapija Cholibom nije povezana s krvarenjem u bolesnika koji ne uzimaju antikoagulanse.

Glitazoni

Tijekom istodobne primjene fenofibrata i glitazona, prijavljeno je nekoliko slučajeva reverzibilnog paradoksalnog smanjenja HDL-C-a. Stoga se preporučuje praćenje HDL-C-a ako se Cholib istodobno primjenjuje s glitazonom i prekid jedne od terapija ako je HDL-C prenizak.

Rifampicin

Budući da je rifampicin potentni induktor CYP 3A4 koji interferira s metabolizmom simvastatina, kod bolesnika koji započinju dugotrajnu terapiju rifampicinom (npr. liječenje tuberkuloze) može doći do gubitka djelotvornosti simvastatina. U normalnih dobrovoljaca, izloženost simvastatinskoj kiselini u plazmi smanjena je za 93% kod istodobne primjene rifampicina.

Učinci na farmakokinetiku drugih lijekova

Fenofibrat i simvastatin nisu inhibitori ni induktori CYP 3A4. Stoga se ne očekuje da će Cholib utjecati na koncentracije lijekova u plazmi koji se metaboliziraju putem CYP 3A4.

Fenofibrat i simvastatin nisu inhibitori CYP 2D6, CYP 2E1 ili CYP 1A2. Fenofibrat je blagi do umjeren inhibitor CYP 2C9 i slabi inhibitor CYP 2C19 i CYP 2A6.

Bolesnici koji primaju istodobno Cholib i lijekove metabolizirane putem CYP 2C19, CYP 2A6 ili naročito CYP 2C9 s uskim terapijskim indeksom moraju biti pažljivo praćeni i, ako je potrebno, preporučuje se prilagodba doze tih lijekova.

Interakcije između simvastatina i fenofibrata

Učinci ponovljene primjene fenofibrata na farmakokinetiku jednokratnih ili višestrukih doza simvastatina istraženi su u dvjema malim ispitivanjima (n=12) nakon kojih je uslijedilo jedno veće ispitivanje (n=85) na zdravim ispitanicima.

U jednom ispitivanju AUC simvastatinske kiseline (SVA), glavnog aktivnog metabolita simvastatina, bio je smanjen za 42% (90% CI 24%-56%) kada je jednokratna doza od 40 mg simvastatina kombinirana s ponovljenom primjenom 160 mg fenofibrata. U drugom ispitivanju [Bergman et

al, 2004] ponovljena istodobna primjena 80 mg simvastatina i 160 mg fenofibrata dovela je do smanjenja AUC-a SVA-a za 36% (90% CI 30%-42%). U većem ispitivanju opaženo je smanjenje AUC-a SVA-a za 21% (90% CI 14%-27%) nakon ponovljene istodobne primjene 40 mg simvastatina i 145 mg fenofibrata navečer. To nije bilo značajno različito od smanjenja AUC-a SVA-a za 29% (90% CI 22%-35%) koje je opaženo kada je istodobna primjena bila u razmaku od 12 sati: 40 mg simvastatina navečer i 145 mg fenofibrata ujutro.

Nije istraživano ima li fenofibrat učinak na druge aktivne metabolite simvastatina.

Točan mehanizam interakcije nije poznat. U dostupnim kliničkim podacima se ne smatra da se učinak na smanjenje LDL-C-a značajno razlikuje od monoterapije simvastatinom kada se LDL-C kontrolira na početku liječenja.

Ponovljena primjena 40 ili 80 mg simvastatina, najviše registrirane doze, nije utjecala na razine fenofibrične kiseline u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže.

Preporuke za propisivanje lijekova s interakcijama sažete su u donjoj tablici (vidjeti također dijelove 4.2 i 4.3).

Lijekovi s interakcijama

Preporuke za propisivanje

Potentni inhibitori CYP 3A4:

 

Itrakonazol

 

Ketokonazol

 

Flukonazol

 

Pozakonazol

 

Eritromicin

Kontraindicirano s Cholibom

Klaritromicin

 

Telitromicin

 

Inhibitori proteaze HIV-a

 

(npr. nelfinavir)

 

Nefazodon

 

Danazol

Kontraindicirano s Cholibom

Ciklosporin

 

Gemfibrozil, drugi statini i fibrati

Kontraindicirano s Cholibom

Amiodaron

 

Verapamil

Nemojte prijeći jedan Cholib 145 mg/20 mg dnevno, osim

Diltiazem

ako je klinička korist veća od rizika

Amlodipin

 

 

Izbjegavajte s Cholibom osim ako su kliničke koristi veće od

Niacin (nikotinska kiselina) ≥1 g/dan

rizika

Pratite bolesnike na bilo koje znakove i simptome boli,

 

 

osjetljivosti ili slabosti mišića

Fusidatna kiselina

Mora se pažljivo pratiti bolesnike. Možda će biti potrebno

razmotriti privremenu obustavu liječenja Cholibom

 

Sok od grejpa

Izbjegavajte za vrijeme primjene Choliba

Antagonisti vitamina K

Prilagodite dozu ovih peroralnih antikoagulansa prema

praćenju INR-a

 

Glitazoni

Pratite HDL-C i prekinite jednu od terapija (glitazon ili

Cholib) ako je HDL-C prenizak

 

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Cholib

Budući da je simvastatin kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti u nastavku), Cholib je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Fenofibrat

Nema odgovarajućih podataka o primjeni fenofibrata kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su embriotoksične učinke pri rasponu doza koje izazivaju materinsku toksičnost (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat. Stoga se fenofibrat smije koristiti tijekom trudnoće samo nakon pažljive procjene koristi/rizika.

Simvastatin

Simvastatin je kontraindiciran tijekom trudnoće. Sigurnost u trudnica nije utvrđena. Liječenje majke simvastatinom može smanjiti fetalne razine mevalonata, koji je prekursor biosinteze kolesterola. Iz tih razloga, simvastatin se ne smije primjenjivati u žena koje su trudne, pokušavaju zatrudnjeti ili

sumnjaju da su trudne. Mora se obustaviti liječenje simvastatinom za vrijeme trajanja trudnoće ili dok se ne utvrdi da žena nije trudna.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se fenofibrat, simvastatin i/ili njihovi metaboliti u majčino mlijeko. Stoga je

Cholib kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

U životinja su opaženi reverzibilni učinci na plodnost (vidjeti dio 5.3).

Nema kliničkih podataka o plodnosti uz primjenu Choliba.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Fenofibrat ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Nakon stavljanja lijeka u promet, rijetko je prijavljena omagalica. Potrebno je voditi računa o toj nuspojavi prilikom upravljanja vozilima ili rada na strojevima za vrijeme terapije Cholibom.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljivane nuspojave tijekom liječenja Cholibom bile su povišenje kreatinina u krvi, infekcija gornjeg respiratornog trakta, povećanje broja trombocita, gastroenteritis i povišenje alanin- aminotransferaze.

Tablični popis nuspojava

Tijekom četiri dvostruko slijepa klinička ispitivanja u trajanju od 24 tjedna, 1237 bolesnika istodobno je liječeno fenofibratom i simvastatinom. U objedinjenoj analizi iz ta četiri ispitivanja, stopa prekida liječenja zbog liječenja nuspojava bila je 5,0% (51 ispitanika na 1012) nakon 12 tjedana liječenja fenofibratom i simvastatinom 145 mg/20 mg dnevno i 1,8% (4 ispitanika na 225) nakon 12 tjedana liječenja fenofibratom i simvastatinom 145 mg/40 mg dnevno.

Nuspojave koje su prijavljivane tijekom liječenja u bolesnika koji su istodobno primali fenofibrat i simvastatin navedeni su u nastavku prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti.

Nuspojave Choliba u skladu su sa saznanjima o njegovim dvjema djelatnim tvarima: fenofibratu i simvastatinu.

Učestalosti nuspojava definirane su na sljedeći način: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje

često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Nuspojave opažene kod istodobne primjene fenofibrata i simvastatina (Cholib)

Klasifikacija organskih

Nuspojave

Učestalost

sustava

 

 

Infekcije i infestacije

Infekcija gornjeg respiratornog trakta,

često

gastroenteritis

 

 

Poremećaji krvi i limfnog

Povećanje broja trombocita

često

sustava

 

 

Poremećaji jetre i žuči

Povišenje alanin-aminotransferaze

često

Poremećaji kože i potkožnog

Dermatitis i ekcem

manje često

tkiva

 

 

Pretrage

Povišenje kreatinina u krvi (vidjeti

vrlo često

dijelove 4.3 i 4.4)

 

 

 

 

Opis odabranih nuspojava

Povišenje kreatinina u krvi: 10% bolesnika imalo je povišenje kreatinina u odnosu na početnu vrijednost veće od 30 µmol/l kada je fenofibrat istodobno primijenjen sa simvastatinom,

naspram 4,4% bolesnika na monoterapiji statinom. 0,3% bolesnika koji su istodobno primali navedene lijekove imalo je klinički značajna povišenja kreatinina do vrijednosti >200 µmol/l.

Dodatne informacije o pojedinačnim djelatnim tvarima u fiksnoj kombinaciji doze

Dodatne nuspojave povezane uz primjenu lijekova koji sadrže simvastatin ili fenofibrat opažene u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet koje bi se mogle pojaviti s Cholibom navedene su u nastavku. Kategorije učestalosti temelje se na informacijama dostupnim iz Sažetaka opisa svojstava lijeka simvastatina i fenofibrata koji su dostupni u EU.

Klasifikacija

Nuspojave

Nuspojave

Učestalost

organskih sustava

(fenofibrat)

(simvastatin)

 

Poremećaji krvi i

Sniženi hemoglobin Smanjeni

 

rijetko

limfnog sustava

broj bijelih krvnih stanica

 

 

 

 

Anemija

rijetko

Poremećaji

Preosjetljivost

 

rijetko

imunološkog

 

 

 

sustava

 

 

 

Poremećaji

 

Šećerna bolest****

nepoznato

metabolizma i

 

 

 

prehrane

 

 

 

Psihijatrijski

 

Nesanica

vrlo rijetko

poremećaji

 

Poremećaji spavanja,

nepoznato

 

 

uključujući noćne more,

 

 

 

depresija

 

Poremećaji

Glavobolja

 

manje

živčanog sustava

 

 

često

 

 

Parestezija, omaglica, periferna

rijetko

 

 

neuropatija

 

 

 

Poremećaj pamćenja/Gubitak

rijetko

 

 

pamćenja

 

Krvožilni

Tromboembolija (plućna

 

manje

poremećaji

embolija, duboka venska

 

često

 

tromboza)*

 

 

Poremećaji dišnog

 

Intersticijska bolest pluća

nepoznato

sustava, prsišta

 

 

 

i sredoprsja

 

 

 

Poremećaji

Gastrointestinalni znakovi i

 

često

probavnog sustava

simptomi (bol u abdomenu,

 

 

 

mučnina, povraćanje, proljev,

 

 

 

vjetrovi)

 

 

 

Pankreatitis*

 

manje

 

 

 

često

 

 

Konstipacija, dispepsija

rijetko

Poremećaji jetre

Povišene transaminaze

 

često

i žuči

Kolelitijaza

 

manje

 

 

 

često

 

Komplikacije kolelitijaze

 

nepoznato

 

(npr. kolecistitis, kolangitis,

 

 

 

žučna kolika itd.)

 

 

 

 

Povišenje

rijetko

 

 

gama-glutamil-transferaze

 

 

 

Hepatitis/žutica

vrlo rijetko

 

 

Zatajenje jetre

 

 

 

 

Klasifikacija

Nuspojave

Nuspojave

Učestalost

organskih sustava

(fenofibrat)

(simvastatin)

 

Poremećaji kože i

Teške kožne reakcije

 

nepoznato

potkožnog tkiva

(npr. multiformni eritem,

 

 

 

Stevens-Johnsonov sindrom,

 

 

 

toksična epidermalna

 

 

 

nekroliza i sl.)

 

 

 

Preosjetljivost kože (npr. osip,

 

manje

 

svrbež, urtikarija)

 

često

 

Alopecija

 

rijetko

 

Fotosenzitivne reakcije

 

rijetko

 

 

Sindrom preosjetljivosti***

rijetko

Poremećaji

Mišićni poremećaji

 

manje

mišićno-koštanog

(npr. mijalgija, miozitis,

 

često

sustava i vezivnog

grčevi i slabost mišića)

 

 

tkiva

Rabdomioliza sa ili bez

 

rijetko

 

zatajenja bubrega (vidjeti

 

 

 

dio 4.4)

 

 

 

 

Miopatija**

rijetko

 

 

Tendinopatija

nije

 

 

Imunološki posredovana

poznato

 

 

nekrotizirajuća miopatija

 

 

 

(vidjeti dio 4.4)

 

Poremećaji

Seksualna disfunkcija

 

manje

reproduktivnog

 

 

često

sustava i dojki

 

Erektilna disfunkcija

nepoznato

Opći poremećaji i

 

Astenija

rijetko

reakcije na mjestu

 

 

 

primjene

 

 

 

Pretrage

Povišenje razine homocisteina

 

vrlo često

 

u krvi (vidjeti dio 4.4)*****

 

 

 

Povišenje ureje u krvi

 

rijetko

 

 

Povišenje alkalne fosfataze

rijetko

 

 

u krvi

 

 

 

Povišenje kreatin-fosfokinaze

rijetko

 

 

u krvi

 

 

 

Povišenje glikoziliranog

nepoznato

 

 

hemoglobina

 

 

 

Povišenje glukoze u krvi

nepoznato

Opis odabranih nuspojava

Pankreatitis

* U randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju "FIELD", provedenom na 9795 bolesnika s šećernom bolešću tipa 2, opažen je statistički značajno povećanje broja slučajeva pankreatitisa kod bolesnika koji su primali fenofibrat naspram bolesnika koji su primali placebo (0,8% naspram 0,5%; p=0,031).

Tromboembolija

* U ispitivanju FIELD, prijavljeno je statistički značajno povećanje incidencije plućne embolije (0,7%

[32/4900 bolesnika] u placebo skupini, naspram1,1% [53/4895 bolesnika] u fenofibrat skupini; p= 0,022) i statistički neznačajno povećanje duboke venske tromboze (placebo: 1,0% [48/4900 bolesnika] naspram fenofibrata 1,4% [67/4895 bolesnika]; p=0,074).

Miopatija

** U kliničkim ispitivanju, miopatija se obično pojavljivala u bolesnika liječenih

simvastatinom 80 mg/dan u usporedbi s bolesnicima liječenima s 20 mg/dan (1,0%, naspram 0,02%).

Sindrom preosjetljivosti

*** Rijetko je prijavljivan očevidan sindrom preosjetljivosti, koji je uključivao neke od sljedećih značajki: angioedem, sindrom nalik lupusu, reumatska polimialgija, dermatomiozitis, vaskulitis, trombocitopenija, eozinofilija, povećanje brzine sedimentacije eritrocita (ESR), artritis i artralgija, urtikarija, fotosenzitivnost, vrućica, crvenilo uz osjećaj vrućine, dispneja i malaksalost.

Šećerna bolest

**** Šećerna bolest: Rizični bolesnici (glukoza natašte 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija) moraju biti praćeni klinički i biokemijski u skladu s nacionalnim smjernicama.

Porast razine homocisteina u krvi

***** U ispitivanju FIELD prosječno povišenje razine homocisteina u krvi u bolesnika liječenih fenofibratom bio je 6,5 µmol/l i bio je reverzibilan nakon prekida liječenja fenofibratom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojave

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi/rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojave lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Cholib

Nije poznat specifičan antidot. Ako se sumnja na predoziranje, potrebno je osigurati simptomatičko liječenje i prikladne potporne mjere.

Fenofibrat

Prijavljeni su nasumični slučajevi predoziranja fenofibratom. U većini slučajeva nisu prijavljeni simptomi predoziranja. Fenofibrat se ne može eliminirati hemodijalizom.

Simvastatin

Prijavljeno je nekoliko slučajeva predoziranja simvastatinom; maksimalna uzeta doza bila je 3,6 g. Svi su se bolesnici oporavili bez negativnih posljedica. Ne postoji specifično liječenje u slučaju predoziranja. U tom slučaju, potrebno je primijeniti simptomatske i potporne mjere.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: lijekovi koji modificiraju lipide, inhibitori HMG-CoA reduktaze u kombinaciji s drugim lijekovima koji modificiraju lipide, ATK oznaka: C10BA04

Mehanizam djelovanja

Fenofibrat

Fenofibrat je derivat fibrične kiseline, čiji su dokumentirani učinci na modifikaciju lipida u čovjeka posredovani aktivacijom peroksisomskih proliferator aktivirajućih receptora tipa alfa (Peroxisome Proliferator Activated Receptor type alpha, PPARα).

Kroz aktivaciju PPARα, fenofibrat aktivira stvaranje lipoprotein lipaze i smanjuje stvaranje apoproteina CIII. Aktivacijom PPARα također se izaziva i sinteza apoproteina A1 i A2.

Simvastatin

Simvastatin, koji je inaktivni lakton, hidrolizira se u jetri do odgovarajućeg aktivnog oblika beta-hidroksilne kiseline, koja ima potentnu aktivnost inhibiranja HMG-CoA reduktaze

(3 hidroksi - 3 metilglutaril-CoA-reduktaza). Taj enzim katalizira pretvorbu HMG-CoA u mevalonat, što je rani i ograničavajući korak u biosintezi kolesterola.

Cholib:

Cholib sadrži fenofibrat i simvastatin, koji imaju različite načine djelovanja, kao što je opisano u prethodnom tekstu.

Farmakodinamički učinci

Fenofibrat

Ispitivanja s fenofibratom na frakcijama lipoproteina pokazala su sniženja u razinama LDL-C-a i VLDL-C-a. Razine HDL-C-a često su povišene. LDL i VLDL trigliceridi su sniženi. Sveukupni učinak je smanjeni omjer lipoproteina male i vrlo male gustoće u odnosu na lipoproteine visoke gustoće.

Fenofibrat ima također urikozurični učinak, koji dovodi do sniženja razina mokraćne kiseline za približno 25%.

Simvastatin

Pokazalo se da simvastatin snižava koncentraciju normalnog i povišenog LDL-C-a. LDL nastaje iz lipoproteina vrlo niske gustoće (VLDL) i razgrađuje se ponajprije putem LDL receptora s visokim afinitetom za LDL. Mehanizam kojim simvastatin snižava LDL može uključivati i snižavanje koncentracije VLDL kolesterola (VLDL-C) i indukciju LDL receptora, što dovodi do smanjenog stvaranja i pojačane razgradnje LDL-C-a. Tijekom liječenja simvastatinom također se značajno snižavaju razine apolipoproteina B. Simvastatin, dodatno, umjereno povisuje razine HDL-C-a te snizuje TG u plazmi. Rezultat tih promjena su sniženi omjeri UK-a prema HDL-C-u i LDL-a prema HDL-C-u.

Cholib

Pojedinačni učinci simvastatina i fenofibrata su komplementarni.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Cholib

Četiri ključna klinička ispitivanja provedena su u kliničkom programu. Ukupno 7583 ispitanika

s miješanom dislipidemijom ušlo je u 6-tjedno razdoblje uvođenja statina. Od njih, 2474 ispitanika randomizirano je za 24-tjedno liječenje, 1237 ispitanika istodobno je primalo fenofibrat i simvastatin, a 1230 ispitanika primalo je monoterapiju statinom, sve primjenjivano navečer.

Korištena vrsta i doza statina:

 

 

Od 0. tjedna do 12. tjedna

Od 12. tjedna do 24. tjedna

Ispitivanj

6-tjedno

Monoterapija

Kombinacij

Monoterapija

Kombinacija

e

uvođenje

statinom

a fenofibrat

statinom

fenofibrat /

 

statina

 

/

 

simvastatin

 

 

 

simvastatin

 

 

simvastatin 20

simvastatin 40

simvastatin

simvastatin 40

simvastatin 40

 

mg

mg

20 mg

mg

mg

simvastatin

simvastatin

simvastatin

simvastatin 40

simvastatin

 

40 mg

40 mg

40 mg

mg

40 mg

atorvastatin

atorvastatin

simvastatin

atorvastatin 20

simvastatin

 

10 mg

10 mg

20 mg

mg

40 mg

pravastatin

pravastatin

simvastatin

pravastatin

simvastatin

 

40 mg

40 mg

20 mg

40 mg

40 mg

 

 

 

 

 

Cholib 145/40

U ispitivanju 0502 procijenjena je konstantna doza kombinacije fenofibrat-simvastatin uz statin kao komparator tijekom 24-tjednog dvostruko-slijepog razdoblja. Primarni kriterij djelotvornosti bila je superiornost kombincije fenofibrata 145 i simvastatina 40 mg naspram simvastatina 40 mg u snižavanju TG-a i LDL-C-a te povišenju HDL-C-a u 12. tjednu.

U 12. tjednu i 24. tjednu kombinacija fenofibrata 145 mg i 40 mg simvastatina (F145/S40) pokazala je superiornost u odnosu na 40 mg simvastatina (S40) u snižavanju TG-a i povišenju HDL-C-a.

Kombinacija F145/S40 pokazala je superiornost u odnosu na S40 u snižavanju LDL-C-a samo u 24. tjednu, od beznačajnog dodatnog 1,2%-tnog sniženja LDL-C-a u 12. tjednu do statistički značajnog 7,2%-tnog sniženja u 24. tjednu.

Postotak promjene nakon 12 i 24 tjedna od početne vrijednosti TG, LDL-C i HDL-C

Potpuna analiza uzorka ispitanika

Lipidni

feno 145+simva 40

simva 40

Usporedba

 

parametar

P-vrijednost

(n=221)

(n=219)

liječenja*

(mmol/l)

 

 

 

 

 

Nakon 12 tjedana

Srednja vrijednost (SD) % promjene

 

 

TG

-27,18 (36,18)

-0,74 (39,54)

-28,19

<0,001

 

 

 

(-32,91; -23,13)

 

LDL-C

-6,34 (23,53)

-5,21 (22,01)

-1,24

0,539

 

 

 

(-5,22; 2,7)

 

HDL-C

5,77 (15,97)

-0,75 (12,98)

6,46

<0,001

 

 

 

(3,83; 9,09)

 

Nakon 24 tjedna

Srednja vrijednost (SD) % promjene

 

 

TG

-22,66 (43,87)

1,81 (36,64)

-27,56

<0,001

 

 

 

(-32,90; -21,80)

 

LDL-C

-3,98 (24,16)

3,07 (30,01)

-7,21

0,005

 

 

 

(-12,20; -2,21)

 

HDL-C

5,08 (16,10)

0,62 (13,21)

4,65

0,001

 

 

 

(1,88; 7,42)

 

* Usporedba liječenja sastoji se od razlike između srednjih vrijednosti najmanjih kvadrata (LS) za feno 145 + simva 40 i simva 40, kao i odgovarajući 95%-tni CI.

Rezultati bioloških parametara od interesa u 24. tjednu prikazani su u donjoj tablici.

F145/S40 pokazao je statistički značajnu superiornost u svim parametrima osim u povišenju ApoA1.

ANCOVA (analiza kovarijance) postotka promjene nakon 24. tjedna od početne vrijednosti

UK-a, ne-HDL-C-a, ApoAI, ApoB, ApoB/ApoAI i fibrinogena – Potpuna analiza uzorka ispitanika

Parametar

Terapijska

n

Srednje

Usporedba liječenja*

P-vrijednost

 

skupina

 

vrijednosti

 

 

 

 

 

(SD)

 

 

UK (mmol/l)

feno 145 + simva 40

-4,95 (18,59)

 

 

 

simva 40

1,69 (20,45)

-6,76 (-10,31; -3,20)

<0,001

Ne-HDL-C

feno 145 + simva 40

-7,62 (23,94)

 

 

(mmol/l)

simva 40

2,52 (26,42)

-10,33 (-14,94; -5,72)

<0,001

Apo AI (g/l)

feno 145 + simva 40

5,79 (15,96)

 

 

 

simva 40

4,02 (13,37)

2,34 (-0,32; 4,99)

0,084

Apo B (g/l)

feno 145 + simva 40

-2,95 (21,88)

 

 

 

simva 40

6,04 (26,29)

-9,26 (-13,70; -4,82)

<0,001

Apo B/Apo

feno 145 + simva 40

-4,93 (41,66)

 

 

AI

simva 40

3,08 (26,85)

-8,29 (-15,18; -1,39)

0,019

Fibrinogen*

feno 145 + simva 40

-29 (0,04)

 

 

 

 

 

 

 

ANCOVA (analiza kovarijance) postotka promjene nakon 24. tjedna od početne vrijednosti

UK-a, ne-HDL-C-a, ApoAI, ApoB, ApoB/ApoAI i fibrinogena – Potpuna analiza uzorka ispitanika

Parametar

Terapijska

n

Srednje

Usporedba liječenja*

P-vrijednost

 

skupina

 

vrijednosti

 

 

 

 

 

(SD)

 

 

(g/l)

simva 40

0,01 (0,05)

-0,30 (-0,41; -0,19)

<0,001

*Usporedba liječenja sastoji se od razlike između srednjih vrijednosti LS za feno 145 + simva 40 i simva 40, kao i odgovarajući 95%-tni CI. LS (srednja vrijednost najmanjih kvadrata), SD (standardna devijacija)

Cholib 145/20

U ispitivanju 0501 procijenjene su 2 različite doze kombinacije fenobirat-simvastatin u usporedbi

s 40 mg simvastatina tijekom 24-tjednog dvostruko-slijepog razdoblja. Primarni kriterij djelotvornosti bila je superiornost kombinacije fenofibrata 145 i 20 mg simvastatina naspram 40 mg simvastatina

u snižavanju TG-a i povišenju HDL-C-a te neinferiornost u snižavanju LDL-C-a u 12. tjednu.

Srednja vrijednost postotka promjene nakon 12 tjedna od početne vrijednosti

Potpuna analiza uzorka ispitanika

Parametar

feno 145+simva 20

simva 40

Usporedba

P-vrijednost

 

(n=493)

(n=505)

liječenja*

 

 

srednja vrijednost

srednja

 

 

 

 

 

(SD)

 

vrijednost

 

 

 

 

 

 

 

(SD)

 

 

 

 

 

TG (mmol/l)

-28,20 (37,31)

-4,60 (40,92)

-26,47 (-30,0; -22,78)

<0,001

LDL-C (mmol/l)

-5,64 (23,03)

-10,51 (22,98)

4,75

(2,0; 7,51)

nd

HDL-C (mmol/l)

7,32 (15,84)

1,64 (15,76)

5,76

(3,88; 7,65)

<0,001

UK (mmol/l)

-6,00 (15,98)

-7,56 (15,77)

1,49

(-0,41; 3,38)

0,123

Ne-HDL-C (mmol/l)

-9,79 (21,32)

-9,79 (20,14)

-0,11

(-2,61; 2,39)

0,931

Apo AI (g/l)

3,97 (13,15)

0,94 (13,03)

2,98

(1,42; 4,55)

<0,001

Apo B (g/l)

-6,52

(21,12)

-7,97

(17,98)

1,22

(-1,19; 3,63)

0,320

Apo B/Apo AI

-8,49

(24,42)

-7,94

(18,96)

-0,73

(-3,44; 1,97)

0,595

Fibrinogen (g/l)

-0,31

(0,70)

-0,02

(0,70)

-0,32

(-0,40; -0,24)

< 0,001

*Usporedba liječenja: razlika između srednjih vrijednosti LS za feno 145 + simva 20 i simva 40, kao i odgovarajući 95%-tni interval pouzdanosti (CI).

Nakon prvih 12 tjedana liječenja, kombinacija 145 mg fenofibrata i 20 mg simvastatina pokazala je superiornost u odnosu na 40 mg simvastatina u snižavanju triglicerida i povišenja HDL-C-a, ali nije zadovoljio kriterije neinferiornosti na LDL-C. Kombinacija 145 mg fenofibrata i 20 mg simvastatina pokazala je statistički značajnu superiornost na povišenje apoA1 te sniženje fibrinogena u usporedbi s 40 mg simvastatina.

Potporno ispitivanje

Kliničko ispitivanje lipida "Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes" (ACCORD) bilo je randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje na 5518 bolesnika sa šećernom bolešću

tipa 2 liječenih fenofibratom kao dodatak simvastatinu. Terapija fenofibrat plus simvastatin nije pokazala bilo kakve značajne razlike u usporedbi s monoterapijom simvastatinom u smislu primarnog složenog ishoda, koji je obuhvaćao nefatalni infarkt miokarda, nefatalni moždani udar i kardiovaskularnu smrt (omjer rizika [HR] 0,92; 95% CI 0,79-1,08, p=0,32; apsolutno smanjenje rizika: 0,74%). U unaprijed definiranoj podskupini bolesnika s dislipidemijom, definiranih kao oni u najnižoj trećini HDL-C (≤34 mg/dl ili 0,88 mmol/l) i najvišoj trećini TG (≥204 mg/dl ili 2,3 mmol/l) kao početnoj vrijednosti, terapija fenofibrat plus simvastatin pokazala je relativno sniženje od 31%

u usporedbi s monoterapijom simvastatinom za složeni primarni ishod (omjer rizika [HR] 0,69; 95% CI 0,49-0,97, p=0,03; apsolutno smanjenje rizika: 4,95%). Analiza druge unaprijed definirane podskupine pokazala je statistički značajni utjecaj spola na ishod liječenja (p=0,01), pokazujući moguću korist liječenja kombiniranom terapijom kod muškaraca (p=0,037), ali potencijalno viši rizik

za primarni ishod kod žena liječenih kombiniranom terapijom u usporedbi s monoterapijom simvastatinom (p=0,069). To nije opaženo u prethodno navedenoj podskupini bolesnika

s dislipidemijom, ali također nije bilo jasnih dokaza koristi kod žena s dislipidemijom liječenih s fenofibratom plus simvastatin, a mogući štetan učinak u ovoj podskupini se ne može isključiti.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Cholib u svim podskupinama pedijatrijske populacije s miješanom dislipidemijom (vidjeti dio 4.2 za informacije

o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Omjeri geometrijske sredine i 90%-tni CI-evi za usporedbu AUC, AUC(0-t) i Cmax aktivnih metabolita, fenofibrične kiseline i simvastatinske kiseline, tablete fiksne kombinacije doze

Choliba 145 mg/20 mg i nakon istodobne primjene odvojenih tableta fenofibrata 145 mg i simvastatina 20 mg kao što je korišteno u kliničkom programu, bili su svi unutar bioekvivalentnog intervala od 80-125%.

Geometrijska sredina maksimalne razine u plazmi (Cmax) inaktivnog ishodišnog simvastatina bila je 2,7 ng/ml za tabletu fiksne kombinacije doze Choliba 145 mg/20 mg i 3,9 ng/ml za istodobnu

primjenu odvojenih tableta 145 mg fenofibrata i 20 mg simvastatina kao što je korišteno u kliničkom programu.

Omjeri geometrijske sredine i 90%-tni CI-evi za usporedbu izloženosti u plazmi (AUC i AUC(0-t)) simvastatinu nakon primjene tablete fiksne kombinacije doze Choliba 145 mg/20 mg i nakon istodobne primjene odvojenih tableta fenofibrata 145 mg i simvastatina 20 mg kao što je korišteno u kliničkom programu, bili su unutar bioekvivalentnog intervala od 80-125%.

Apsorpcija

Maksimalne koncentracije fenofibrata u plazmi (Cmax) postižu se 2 do 4 sata nakon peroralne primjene.

Pri kontinuiranom liječenju, u svakom su pojedincu koncentracije u plazmi stabilne.

Fenofibrat je topiv u vodi i mora se uzimati uz hranu radi bolje apsorpcije. Primjena mikroniziranog fenofibrata i tehnologije NanoCrystal® za formulaciju tablete fenofibrata 145 mg poboljšava njezinu apsorpciju. Uporaba mikroniziranog fenofibrata i tehnologije NanoCrystal® za formulaciju tablete fenofibrata 145 mg poboljšava njezinu apsorpciju.

Za razliku od prethodnih formulacija fenofibrata, maksimalna koncentracija u plazmi i ukupna izloženost te formulacije neovisni su od unosa hrane.

Ispitivanje učinka hrane primjenom te formulacije tableta fenofibrata od 145 mg kod zdravih muških i ženskih ispitanika natašte i nakon uzimanja visokomasnog obroka, pokazalo je da hrana ne utječe na izloženost (AUC i Cmax) fenofibričnoj kiselini.

Stoga se fenofibrat u Cholibu smije uzimati bez obzira na obroke.

Kinetička ispitivanja nakon primjene jednokratne doze i kontinuiranog liječenja pokazala su da se lijek ne akumulira.

Simvastatin je inaktivni lakton koji se in vivo brzo hidrolizira u odgovarajuću beta-hidroksi kiselinu, potentan inhibitor HMG-CoA reduktaze. Hidroliza se uglavnom odvija u jetri; a brzina hidrolize

u ljudskoj plazmi je vrlo spora.

Simvastatin se dobro apsorbira i prolazi opsežan prvi prolazak kroz jetru. Ekstrakcija u jetri ovisi o prokrvljenosti jetre. Jetra je primarno mjesto djelovanja aktivnog oblika lijeka. Raspoloživost beta-hidroksi kiseline u sistemskoj cirkulaciji nakon peroralne doze simvastatina niža je od 5%

primijenjene doze. Najviša koncentracija aktivnih inhibitora u plazmi postiže se približno 1-2 sata nakon primjene simvastatina. Istodobno uzimanje s hranom ne utječe na apsorpciju.

Farmakokinetika jednokratnih i višestrukih doza simvastatina pokazala je da nema akumulacije lijeka nakon višestrukog doziranja.

Distribucija

Fenofibrična kiselina snažno se veže za albumin u plazmi (više od 99%). >95% simvastatina i njegovih aktivnih metabolita veže se za proteine plazme.

Biotransformacija i eliminacija

Nakon peroralne primjene fenofibrat se brzo hidrolizira uz pomoć esteraza u aktivni metabolit fenofibričnu kiselinu. Fenofibrat se u plazmi ne može dokazati u nepromijenjenu obliku. Fenofibrat nije supstrat za CYP3A4. Nije uključen u metabolizam u jetrenim mikrosomima.

Lijek se uglavnom izlučuje mokraćom. Unutar 6 dana eliminira se praktički sav lijek. Fenofibrat se pretežno izlučuje u obliku fenofibrične kiseline i njenog glukuronidnog konjugata. Prividni klirens fenofibrične kiseline iz plazme u starijih se osoba ne mijenja.

Kinetička ispitivanja nakon primjene jednokratne doze i kontinuiranog liječenja pokazala su da se lijek ne akumulira. Fenofibrična kiselina ne eliminira se hemodijalizom.

Srednja vrijednost poluvijeka u plazmi: poluvijek eliminacije fenofibrične kiseline iz plazme je približno 20 sati.

Simvastatin je supstrat CYP 3A4. Simvastatin se aktivno unosi u hepatocite transporterom OATP1B1. Glavni metaboliti simvastatina prisutni u ljudskoj plazmi su beta-hidroksi kiselina i četiri dodatna aktivna metabolita. Nakon peroralne doze radioaktivnog simvastatina u ljudi, 13% radioaktivnosti je izlučeno mokraćom i 60% u stolici unutar 96 sati. Količina nađena u stolici predstavlja apsorbirani lijek izlučen putem žuči, kao i neapsorbirani lijek. Nakon intravenske injekcije beta-hidroksi kiseline, poluvijek je u prosjeku 1,9 sati. Prosječno se 0,3% intravenske doze izluči u mokraći kao inhibitori.

Učinci ponovljene primjene fenofibrata na farmakokinetiku jednokratnih ili višestrukih doza simvastatina istraženi su u dva mala ispitivanja (n=12) kojima je uslijedilo jedno veće ispitivanje

(n=85) na zdravim ispitanicima.

U jednom ispitivanju AUC simvastatinske kiseline (SVA), glavnog aktivnog metabolita simvastatina, bio je smanjen za 42% (90% CI 24%-56%) kada je jednokratna doza od 40 mg simvastatina kombinirana s ponovljenom primjenom 160 mg fenofibrata. U drugom ispitivanju [Bergman et

al, 2004] ponovljena istodobna primjena 80 mg simvastatina i 160 mg fenofibrata dovela je do smanjenja AUC-a SVA-a za 36% (90% CI 30%-42%). U većem ispitivanju opaženo je smanjenje

AUC-a SVA-a za 21% (90% CI 14%-27%) nakon ponovljene istodobne primjene 40 mg simvastatina i 145 mg fenofibrata navečer. To se nije značajno razlikovalo od smanjenja AUC-a SVA-a za 29% (90% CI 22%-35%) koje je opaženo kada je istodobna primjena bila u razmaku od 12 sati: 40 mg simvastatina navečer i 145 mg fenofibrata ujutro. Nije istraživano ima li fenofibrat učinak na druge aktivne metabolite simvastatina. Točan mehanizam interakcije nije poznat. U dostupnim kliničkim podacima se ne smatra da se učinak na smanjenje LDL-C-a značajno razlikuje od monoterapije simvastatinom kada se LDL-C kontrolira na početku liječenja.

Ponovljena primjena 40 ili 80 mg simvastatina, najviše registrirane doze, nije utjecala na razine fenofibrične kiseline u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže.

Posebne populacije

Nositelji alela c.521T>C gena SLCO1B1 imaju nižu aktivnost OATP1B1. Srednja izloženost (AUC) glavnom aktivnom metabolitu, simvastatinskoj kiselini, je 120% u heterozigotnih nositelja (CT) alela

C i 221% u homozigotnih nositelja (CC) u odnosu na onu u bolesnika koji imaju najčešći genotip (TT). Alel C ima učestalost od 18% u europskoj populaciji. U bolesnika s polimorfizmom SLCO1B1

postoji rizik od povećane izloženosti simvastatinu, što može rezultirati povećanim rizikom od rabdomiolize (vidjeti dio 4.4).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Nisu provedena neklinička ispitivanja s fiksnom kombinacijom doze Choliba.

Fenofibrat

Ispitivanja akutne toksičnosti nisu dala značajne informacije o specifičnoj toksičnosti fenofibrata.

U tromjesečnom peroralnom nekliničkom ispitivanju u štakora provedenom s fenofibričnom kiselinom, aktivnim metabolitom fenofibrata, zapažene su toksičnost skeletne muskulature (naročito one bogate nisko-oksidativnim mišićnim vlaknima tipa I) i degeneracija srca, anemija i smanjena tjelesna težina pri razinama izlaganja ≥50 puta ljudske izloženosti za skeletnu toksičnost i >15 puta za kardiomiotoksičnost.

Reverzibilni ulkusi i erozije u gastointestinalnom traktu pojavile su se u pasa liječenih tijekom 3 mjeseca pri izloženosti otprilike 7 puta većim od kliničkog AUC-a.

Ispitivanja mutagenosti fenofibrata dala su negativne rezultate.

U ispitivanjima karcinogenosti na štakorima i miševima nađeni su tumori jetre, što se pripisuje proliferaciji peroksisoma. Te su promjene specifične za glodavce i nisu opažene u usporedivim razinama doza u ostalih životinjskih vrsta. To nije od značenja za terapijsku primjenu u ljudi.

Ispitivanja na miševima, štakorima i kunićima nisu pokazala nikakve teratogene učinke. Uočeni su toksični učinci pri rasponu doza koje izazivaju materinsku toksičnost. Pri visokim dozama opaženi su produljenje gestacijskog razdoblja i teškoće pri okotu.

U nekliničkim ispitivanjima reproduktivne toksičnosti provedenima s fenofibratom nisu uočeni utjecaji na plodnost. Međutim, u ispitivanju toksičnosti ponovljene doze s fenofibričnom kiselinom u mladih pasa, opažene su reverzibilna hipospermija i testikularna vakuolizacija te nezrelost jajnika.

Simvastatin

Na temelju rezultata konvencionalnih ispitivanja farmakodinamike, toksičnosti ponovljene doze, genotoksičnosti i karcinogenosti provedenih na životinjama, nema drugih rizika za bolesnika osim onih koji se mogu očekivati kao posljedica farmakološkog mehanizma djelovanja. Kod štakora i kunića, najviše podnošljive doze simvastatina nisu uzrokovale malformacije fetusa niti su utjecale na plodnost, reproduktivnu funkciju ili neonatalni razvoj.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete:

butilhidroksianizol (E320) laktoza hidrat

natrijev laurilsulfat

škrob, prethodno geliran (kukuruzni) natrijev dokuzat

saharoza

citratna kiselina hidrat (E330) hipromeloza (E464) krospovidon (E1202) magnezijev stearat (E572)

celuloza, mikrokristalična, silicirana (sastoji se od celuloze, mikrokristalične i silicijevog dioksida, koloidnog, bezvodnog)

askorbatna kiselina (E300)

Film ovojnica:

poli(vinilni alkohol), djelomično hidroliziran (E1203) titanijev dioksid (E171)

talk (E553b)

lecitin (iz soje (E322)) ksantanska guma (E415) željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, žuti (E172) sunset yellow FCF (E110)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

2 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati na temperaturi ispod 30°C.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Al/Al blisteri

Veličine pakiranja: 10, 30 i 90 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Mylan Products Ltd, 20 station Close, Potters Bar, EN6 ITL Velika Britanija

8.BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/13/866/001-002

EU/1/13/866/005

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 26. kolovoza 2013.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Cholib 145 mg/40 mg filmom obložene tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 145 mg fenofibrata i 40 mg simvastatina.

Pomoćna(e) tvari s poznatim učinkom:

Jedna filmom obložena tableta sadrži 194,7 mg laktoze (u obliku hidrata), 145 mg saharoze i 0,8 mg lecitina (iz soje (E322)).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta).

Ovalna, bikonveksna, ciglasto crvena, filmom obložena tableta veličine 19,3 x 9,3 mm s kosim rubovima i oznakom 145/40 na jednoj strani i logotipom Abbott na drugoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Cholib je indiciran kao dodatna terapija dijeti i tjelovježbi u odraslih bolesnika s visokim kardiovaskularnim rizikom s miješanom dislipidemijom radi smanjivanja razina triglicerida i povećavanja razina HDL-C-a kada su razine LDL-C-a odgovarajuće kontrolirane s odgovarajućom dozom monoterapije simvastatinom.

4.2 Doziranje i način primjene

Sekundarni uzroci hiperlipidemije, kao što je nekontrolirana šećerna bolest tipa 2, hipotireoza, nefrotski sindrom, disproteinemija, opstruktivna bolest jetre, farmakološko liječenje (poput peroralnih estrogena) i alkoholizam moraju se odgovarajuće liječiti prije razmatranja terapije Cholibom, a bolesnici se moraju staviti na standardnu dijetu za snižavanje kolesterola i triglicerida koju trebaju nastaviti tijekom liječenja.

Doziranje

Preporučena doza je jedna tableta dnevno. Treba izbjegavati sok od grejpa (vidjeti dio 4.5).

Potrebno je pratiti odgovor na terapiju određivanjem vrijednosti lipida u serumu (ukupni kolesterol

(UK), LDL-C, trigliceridi (TG)).

Stariji bolesnici (≥65 godina starosti)

Nije potrebna prilagodba doze. Preporučuje se uobičajena doza, osim kod smanjene funkcije bubrega s procijenjenom brzinom glomerularne filtracije <60 ml/min/1,73 m2 gdje je Cholib kontraindiciran (vidjeti dio 4.3).

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Cholib je kontraindiciran u bolesnika s umjerenom do teškom insuficijencijom bubrega čija je procijenjena brzina glomerularne filtracije <60 ml/min/1,73 m2 (vidjeti dio 4.3).

Cholib se mora koristiti s oprezom u bolesnika s blagom insuficijencijom bubrega čija je procijenjena brzina glomerularne filtracije 60 do 89 ml/min/1,73 m2 (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici s oštećenjem jetre

Cholib nije ispitivan u bolesnika s oštećenjem jetre i stoga je kontraindiciran u toj populaciji

(vidjeti dio 4.3).

Pedijatrijska populacija

Cholib je kontraindiciran u djece i adolescenata u dobi do 18 godina (vidjeti dio 4.3).

Način primjene

Svaku tabletu treba progutati cijelu s čašom vode. Tablete se ne smiju zdrobiti ili žvakati. Mogu se uzimati s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2).

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatne tvari, kikiriki, soju ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 (također vidjeti dio 4.4)

Poznata fotoalergija ili fototoksična reakcija tijekom liječenja fibratima ili ketoprofenom

Aktivna bolest jetre ili neobjašnjena stalna povišenja transaminaza u serumu

Poznata bolest žučnog mjehura

Kronični ili akutni pankreatitis, osim u slučaju akutnog pankreatitisa zbog teške hipertrigliceridemije

Umjerena do teška insuficijencija bubrega (procijenjena brzina glomerularne filtracije <60 ml/min/1,73 m2)

Istodobna primjena fibrata, statina, danazola, ciklosporina ili potentnih inhibitora citokroma P450 (CYP) 3A4 (vidjeti dio 4.5)

Pedijatrijska populacija (u dobi do 18 godina)

Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6)

Miopatija i/ili rabdomioliza sa statinima i/ili fibratima ili potvrđeno povišenje kreatin-fosfokinaze preko 5 puta iznad gornje granice normale (GGN) pri prethodnom liječenju statinom u osobnoj anamnezi (vidjeti dio 4.4)

Istodobna primjena amiodarona, verapamila, amlodipina ili diltiazema (vidjeti dio 4.5)

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Mišići

Prijavljena je toksičnost skeletne muskulature, uključujući rijetke slučajeve rabdomiolize sa ili bez zatajenja bubrega pri primjeni lijekova za snižavanje lipida poput fibrata i statina. Poznato je da je rizik od miopatije sa statinima i fibratima povezan s dozom svake komponente i s vrstom fibrata.

Smanjena funkcija transportnih proteina

Smanjena funkcija jetrenih transportnih proteina OATP (polipeptidni transporter anorganskih aniona) može povećati sistemsku izloženost simvastatinu i povećati rizik od miopatije i rabdomiolize.

Smanjena funkcija se može pojaviti kao rezultat inhibicije lijekovima koji stupaju u interakciju (npr. ciklosporin) ili u bolesnika koji su nositelji genotipa SLCO1B1 c.521T>C.

Bolesnici koji su nositelji alela (c.521T>C) gena SLCO1B1, koji kodira manje aktivni protein

OATP1B1, imaju povećanu sistemsku izloženost simvastatinu i povećani rizik od miopatije. Rizik od miopatije povezane uz visoku dozu (80 mg) simvastatina iznosi općenito oko 1 %, bez genetskog testiranja. Na temelju rezultata ispitivanja SEARCH, nositelji homozigotnog alela C (koji se još nazivaju CC) liječeni s 80 mg imaju 15%-tni rizik od javljanja miopatije unutar jedne godine, dok je u nositelja heterozigotnog alela C (CT) rizik 1,5%. Odgovarajući rizik je 0,3% u bolesnika s najčešćim genotipom (TT) (vidjeti dio 5.2).

Imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija

Tijekom ili nakon liječenja nekim statinima vrlo rijetko je prijavljena imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija. Imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija je klinički karakterizirana perzistentnom slabošću proksimalnih mišića te povišenim razinama kreatin kinaze u serumu, koje se ne povlače unatoč prekidu liječenja statinom.

Mjere za smanjivanje rizika od miopatije uzrokovane interakcijama s drugim lijekovima

Rizik od mišićne toksičnosti može se povećati ako se Cholib primjenjuje istodobno s drugim fibratom, statinom, niacinom, fusidatnom kiselinom ili drugim specifičnim lijekovima (za specifične interakcije vidjeti dio 4.5). Liječnici koji razmatraju kombiniranu terapiju Cholibom i hipolipemičnim dozama (≥1 g/dan) niacina (nikotinske kiseline) ili lijekovima koji sadrže niacin trebaju pažljivo razmotriti moguće koristi i rizike te pažljivo pratiti bolesnike na bilo koje znakove i simptome boli, osjetljivosti ili slabosti mišića, naročito tijekom početnih mjeseci terapije i pri povećanju doze bilo kojeg lijeka.

Rizik od miopatije i rabdomiolize značajno se povećava istodobnom primjenom simvastatina s potentnim inhibitorima (CYP) 3A4 (vidjeti dio 4.5).

Cholib se ne smije istodobno primijeniti s fusidatnom kiselinom. U bolesnika koji su primali statin u kombinaciji s fusidatnom kiselinom (vidjeti dio 4.5) prijavljena je rabdomioliza (uključujući nekoliko smrtnih ishoda). U bolesnika kod kojih se sistemska primjena fusidatne kiseline smatra neophodnom, potrebno je prekinuti liječenje statinom sve dok traje liječenje fusidatnom kiselinom. Bolesnika je potrebno savjetovati da odmah zatraži liječnički savjet ako osjete simptome slabosti, boli ili osjetljivosti mišića.

Terapija statinom smije se ponovo nastaviti nakon sedam dana od zadnje doze fusidatne kiseline. U iznimnim okolnostima, kada je potrebna produžena sistemska primjena fusidatne kiseline, npr.

za liječenje teških infekcija, potreba za istodobnom primjenom lijeka Cholib i fusidatne kiseline mora se razmotriti za svaki pojedini slučaj i pod strogim liječničkim nadzorom.

Mjerenje kreatin kinaze

Kreatin kinazu ne treba mjeriti nakon iscrpljujuće tjelovježbe ili u prisutnosti bilo kojeg mogućeg drugog uzroka povišenja kreatin kinaze jer to otežava tumačenje vrijednosti. Ako su početne vrijednosti kreatin kinaze značajno povišene (>5 x GGN), potrebno je ponovno izmjeriti razine unutar 5 do 7 dana radi potvrđivanja rezultata.

Prije liječenja

Potrebno je savjetovati sve bolesnike koji započinju terapiju, ili čija je doza simvastatina povećana, na rizik od miopatije i reći im da odmah prijave bilo koju neobjašnjivu bol, osjetljivost ili slabost mišića.

Nužan je oprez u bolesnika s predisponirajućim faktorima za rabdomiolizu. Radi utvrđivanja referentne početne vrijednosti, u sljedećim je situacijama potrebno izmjeriti razinu kreatin kinaze prije početka liječenja:

Starije osobe ≥65 godina

Ženski spol

Oštećenje bubrega

Nekontrolirana hipotireoza

Hipoalbuminemija

Nasljedni mišićni poremećaji u osobnoj ili obiteljskoj anamnezi

Prethodna mišićna toksičnost sa statinom ili fibratom

Alkoholizam

U takvim situacijama mora se razmotriti rizik liječenja u odnosu na moguću korist i preporučuje se kliničko praćenje.

Radi utvrđivanja referentne početne vrijednosti, potrebno je izmjeriti razine kreatin fosfokinaze i preporučuje se kliničko praćenje.

Ako je bolesnik prethodno imao mišićni poremećaj na fibrat ili statin, liječenje drugim lijekom iste klase smije se započeti samo uz oprez. Ako su početne razine kreatin kinaze značajno povišene (>5 x GGN), liječenje se ne smije započeti.

Ako se iz bilo kojeg drugog razloga sumnja na miopatiju, potrebno je prekinuti liječenje.

Terapiju Cholibom treba privremeno prekinuti nekoliko dana prije velikog elektivnog kirurškog zahvata i nakon svakog većeg medicinskog ili kirurškog stanja.

Poremećaji jetre

Prijavljena su povišenja razina transaminaza u nekih bolesnika liječenih simvastatinom ili fenofibratom. U većini slučajeva ta povišenja su bila prolazna, manja i asimptomatska bez potrebe za prekidom liječenja.

Potrebno je pratiti razine transaminaza prije početka liječenja, svaka 3 mjeseca tijekom

prvih 12 mjeseci liječenja i perodično nakon toga. Potrebno je obratiti pažnju na bolesnike koji razviju povišenje razina transaminaza, a terapiju treba prekinuti ako je povišenje razina aspartat-aminotransferaze (AST), također poznata i kao serumska glutamat-oksaloacetat transaminaza (SGOT), i alanin-aminotransferaze (ALT), također poznata i kao serumska glutamat-piruvat-transaminaza (SGPT), preko 3 puta iznad raspona gornje granice normale.

Kada se pojave simptomi koji ukazuju na hepatitis (npr. žutica, svrbež) i dijagnozu potvrde laboratorijski testovi, potrebno je prekinuti terapiju Cholibom.

Cholib je potrebno je primjenjivati s oprezom u bolesnika koji konzumiraju znatne količine alkohola.

Pankreatitis

Pankreatitis je prijavljen u bolesnika koji su uzimali fenofibrat (vidjeti dijelove 4.3 i 4.8). Razlog može biti izostanak djelotvornosti u bolesnika s teškom hipertrigliceridemijom, izazvano povišenje enzima gušterače ili sekundarno zbog začepljenja žučovoda žučnim kamencima ili pijeskom.

Bubrežna funkcija

Cholib je kontraindiciran kod umjerenog do teškog oštećenja bubrega (vidjeti dio 4.3).

Cholib se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s blagom insuficijencijom bubrega čija je procijenjena brzina glomerularne filtracije 60 do 89 ml/min/1,73 m2 (vidjeti dio 4.2).

Reverzibilna povišenja serumskog kreatinina prijavljena su u bolesnika koji su primali fenofibrat kao monoterapiju ili uz istodobnu primjenu statina. Općenito su povišenja serumskog kreatinina bila stabilna tijekom vremena i nije bilo dokaza o njegovim daljnjim povišenjima kod dugotrajne terapije, a vrijednosti su se vratile na početne nakon prekida liječenja.

Tijekom kliničkih ispitivanja, 10% bolesnika imalo je povišenje kreatinina u odnosu na početnu vrijednost veće od 30 µmol/l kada je fenofibrat istodobno primijenjen uz simvastatin, naspram 4,4% bolesnika na monoterapiji statinom. 0,3% bolesnika koji su istodobno primali navedene lijekove imalo je klinički značajna povišenja kreatinina do vrijednosti >200 µmol/l.

Liječenje se mora prekinuti kada je razina kreatinina 50% iznad gornje granice normale. Preporučuje se mjeriti kreatinin tijekom prva 3 mjeseca nakon početka liječenja, i periodično nakon toga.

Intersticijska bolest pluća

Slučajevi intersticijske bolesti pluća prijavljeni su s nekim statinima i s fenofibratom, naročito kod dugotrajne terapije (vidjeti dio 4.8). Njezine pojavne značajke uključuju dispneju, neproduktivni kašalj i pogoršanje općeg zdravlja (umor, gubitak težine i vrućica). Ako postoji sumnja da je bolesnik razvio intersticijsku bolest pluća, potrebno je prekinuti terapiju Cholibom.

Šećerna bolest

Neki dokazi ukazuju da statini kao skupina lijekova povisuju glukozu u krvi, a u nekih bolesnika, s visokim rizikom od razvoja šećerne bolesti, mogu prouzročiti razinu hiperglikemije kod koje je prikladno propisano zbrinjavanje šećerne bolesti. Rizik je, međutim, manji od koristi statina u smanjivanju vaskularnog rizika, stoga to ne smije biti razlog za prekid liječenja statinom. Rizični bolesnici (glukoza natašte 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija) moraju biti praćeni klinički i biokemijski prema nacionalnim smjernicama.

Venski tromboembolijski događaji

U ispitivanju "FIELD", prijavljeno je statistički značajno povišenje u incidenciji plućne embolije

(0,7% u placebo skupini naspram 1,1% u skupini fenofibrata; p= 0,022) i statistički neznačajno povećanje duboke venske tromboze (placebo 1,0% 48/4900 bolesnika) naspram fenofibrata 1,4% (67/4895); p= 0,074. Povećani rizik venskih trombotičnih događaja može biti povezan s povećanom razinom homocisteina, faktorom rizika za nastanak tromboze i drugim neidentificiranim faktorima.

Klinički značaj navedenog nije jasan. Stoga je nužan oprez u bolesnika koji imaju plućnu emboliju u anamnezi.

Pomoćne tvari

Budući da ovaj lijek sadrži laktozu, bolesnici s rijetkim nasljednim problemima nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Budući da lijek sadrži saharozu, bolesnici s rijetkim nasljednim problemima nepodnošenja fruktoze, malapsorpcijom glukoze-galaktoze ili nedostatkom saharoza-izomaltaze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija s Cholibom.

Interakcije značajne za monoterapije

Inhibitori CYP 3A4

Simvastatin je supstrat citokroma P450 3A4.

Potentni inhibitori citokroma P450 3A4 povećavaju rizik od miopatije i rabdomiolize povećavajući koncentraciju inhibitorne aktivnosti HMG-CoA reduktaze u plazmi tijekom terapije simvastatinom.

Takvi inhibitori uključuju itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, inhibitore proteaze HIV-a (npr. nelfinavir) i nefazodon.

Kontraindicirana je kombinacija s itrakonazolom, ketokonazolom, pozakonazolom, inhibitorima proteaze HIV-a (npr. nelfinavir), eritromicinom, klaritromicinom, telitromicinom i nefazodonom (vidjeti dio 4.3). Ako ne možete izbjeći liječenje itrakonazolom, ketokonazolom, pozakonazolom, eritromicinom, klaritromicinom ili telitromicinom, potrebno je obustaviti terapiju Cholibom tijekom trajanja liječenja. Nužan je oprez kada se Cholib kombinira s određenim drugim manje potentnim inhibitorima CYP 3A4: flukonazol, verapamil, ili diltiazem (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Danazol

Rizik od miopatije i rabdomiolize povećan je kada se istodobno primjenjuje danazol sa simvastatinom. U bolesnika koji uzimaju danazol, doza simvastatina ne smije prijeći 10 mg dnevno. Stoga je istodobna primjena Choliba s danazolom kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Ciklosporin

Rizik od miopatije/rabdomiolize povećan je istodobnom primjenom ciklosporina sa simvastatinom. Iako mehanizam nije posve jasan, pokazalo se da ciklosporin povećava izloženost u plazmi (AUC) simvastatinskoj kiselini, a pretpostavlja se djelomično zbog inhibicije CYP 3A4 i

OATP-1B1 transportera. Budući da doza simvastatina ne smije prijeći 10 mg dnevno u bolesnika koji uzimaju ciklosporin, istodobna primjena Choliba s ciklosporinom je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Amiodaron, amlodipin, diltiazem i verapamil

Rizik od miopatije i rabdomiolize povećan je kada se istodobno primjenjuju amiodaron, amlodipin, diltiazem ili verapamil sa simvastatinom 40 mg dnevno.

U kliničkom ispitivanju, miopatija je prijavljena u 6% bolesnika koji su primali simvastatin 80 mg i amiodaron, naspram 0,4% u bolesnika koji su primali samo simvastatin 80 mg.

Istodobna primjena amlodipina i simvastatina uzrokovala je povećanje izloženosti simvastatinskoj kiselini od 1,6 puta.

Istodobna primjena diltiazema i simvastatina uzrokovala je povećanje izloženosti simvastatinskoj kiselini od 2,7 puta, a pretpostavlja se zbog inhibicije CYP 3A4.

Istodobna primjena verapamila i simvastatina rezultirala je povećanjem izloženosti simvastatinskoj kiselini u plazmi od 2,3 puta, a pretpostavlja se djelomično zbog inhibicije CYP 3A4.

Stoga doza Choliba ne smije prijeći 145 mg/20 mg dnevno u bolesnika koji uzimaju amiodaron, amlodipin, diltiazem ili verapamil.

Drugi statini i fibrati

Gemfibrozil povećava AUC simvastatinske kiseline za 1,9 puta, vjerojatno zbog inhibicije glukuronidacijskog puta. Rizik od miopatije i rabdomiolize značajno je povećan istodobnom primjenom gemfibrozila sa simvastatinom. Rizik od rabdomiolize također je povećan u bolesnika koji istodobno primaju druge fibrate ili statine. Stoga je istodobna primjena Choliba s gemfibrozilom, drugim fibratima ili statinima kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Niacin (nikotinska kiselina)

Slučajevi miopatije/rabdomiolize povezani su s istodobnom primjenom statina i niacina (nikotinske kiseline) pri hipolipemičnim dozama (≥1 g/dan), a poznato je da niacin i statini mogu uzrokovati miopatiju kada se primjenjuju pojedinačno.

Liječnici koji razmatraju kombiniranu terapiju Cholibom i hipolipemičnim dozama (≥1 g/dan) niacina (nikotinske kiseline) ili lijekovima koji sadrže niacin trebaju pažljivo odvagnuti moguće koristi i rizike te pažljivo pratiti bolesnike na bilo koje znakove i simptome boli, osjetljivosti ili slabosti mišića, naročito tijekom početnih mjeseci terapije i kada se povećava doza bilo kojeg lijeka.

Fusidatna kiselina

Rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu, može biti povećan istodobnom primjenom sistemske fusidatne kiseline sa statinima. Istodobna primjena te kombinacije može uzrokovati povećanu koncentraciiju oba lijeka u plazmi. Mehanizam ove interakcije (bilo da je farmakodinamički ili farmakokinetički, ili oboje) još nije poznat. U bolesnika koji su primali tu kombinaciju bilo je prijava rabdomiolize (uključujući nekoliko smrtnih ishoda).

Ako je neophodno liječenje fusidatnom kiselinom, liječenje Cholibom mora se prekinuti tijekom trajanja liječenja fusidatnom kiselinom. (također vidjeti dio 4.4).

Sok od grejpa

Sok od grejpa inhibira CYP 3A4. Istodobni unos velikih količina (više od 1 litre dnevno) soka od grejpa i simvastatina rezultiralo je povećanjem izloženosti simvastatinskoj kiselini od 7 puta u plazmi. Unos 240 ml soka od grejpa ujutro i simvastatina navečer također je rezultirao povećanjem izloženosti simvastatinskoj kiselini od 1,9 puta u plazmi. Zato je potrebno izbjegavati unos soka od grejpa tijekom liječenja Cholibom.

Kolhicin

U bolesnika s insuficijancijom bubrega, pri istodobnoj primjeni kolhicina i simvastatina prijavljene su miopatija i rabdomioliza. Stoga se savjetuje pažljivo kliničko praćenje takvih bolesnika kada uzimaju kolhicin i Cholib.

Antagonisti vitamina K

Fenofibrat i simvastatin povećavaju učinke antagonista vitamina K i mogu povećati rizik od krvarenja. Preporučuje se smanjenje doze tih peroralnih antikoagulansa za oko jednu trećinu na početku liječenja i zatim njena postepena prilagodba po potrebi prema praćenju Međunarodnog normaliziranog omjera (INR). Potrebno je odrediti INR prije početka liječenja Cholibom i zatim dovoljno često tijekom početka terapije kako bi se osiguralo da nema značajne promjene INR-a. Jednom kada je stabilni INR dokumentiran, može se pratiti u razmacima koji se obično preporučuju kod bolesnika koji uzimaju te peroralne antikoagulanse. Ako se doza Choliba promijeni ili prekine liječenje, potrebno je ponoviti isti postupak. Terapija Cholibom nije povezana s krvarenjem u bolesnika koji ne uzimaju antikoagulanse.

Glitazoni

Tijekom istodobne primjene fenofibrata i glitazona, prijavljeno je nekoliko slučajeva reverzibilnog paradoksalnog smanjenja HDL-C-a. Stoga se preporučuje praćenje HDL-C-a ako se Cholib istodobno primjenjuje s glitazonom i prekid jedne od terapija ako je HDL-C prenizak.

Rifampicin

Budući da je rifampicin potentni induktor CYP 3A4 koji interferira s metabolizmom simvastatina, kod bolesnika koji započinju dugotrajnu terapiju rifampicinom (npr. liječenje tuberkuloze) može doći do gubitka djelotvornosti simvastatina. U normalnih dobrovoljaca, izloženost simvastatinskoj kiselini u plazmi smanjena je za 93% kod istodobne primjene rifampicina.

Učinci na farmakokinetiku drugih lijekova

Fenofibrat i simvastatin nisu inhibitori ni induktori CYP 3A4. Stoga se ne očekuje da će Cholib utjecati na koncentracije lijekova u plazmi koji se metaboliziraju putem CYP 3A4.

Fenofibrat i simvastatin nisu inhibitori CYP 2D6, CYP 2E1 ili CYP 1A2. Fenofibrat je blagi do umjeren inhibitor CYP 2C9 i slabi inhibitor CYP 2C19 i CYP 2A6.

Bolesnici koji primaju istodobno Cholib i lijekove metabolizirane putem CYP 2C19, CYP 2A6 ili naročito CYP 2C9 s uskim terapijskim indeksom moraju biti pažljivo praćeni i, ako je potrebno, preporučuje se prilagodba doze tih lijekova.

Interakcije između simvastatina i fenofibrata

Učinci ponovljene primjene fenofibrata na farmakokinetiku jednokratnih ili višestrukih doza simvastatina istraženi su u dvjema malim ispitivanjima (n=12) nakon kojih je uslijedilo jedno veće ispitivanje (n=85) na zdravim ispitanicima.

U jednom ispitivanju AUC simvastatinske kiseline (SVA), glavnog aktivnog metabolita simvastatina, bio je smanjen za 42% (90% CI 24%-56%) kada je jednokratna doza od 40 mg simvastatina kombinirana s ponovljenom primjenom 160 mg fenofibrata. U drugom ispitivanju [Bergman et

al, 2004] ponovljena istodobna primjena 80 mg simvastatina i 160 mg fenofibrata dovela je do smanjenja AUC-a SVA-a za 36% (90% CI 30%-42%). U većem ispitivanju opaženo je smanjenje

AUC-a SVA-a za 21% (90% CI 14%-27%) nakon ponovljene istodobne primjene 40 mg simvastatina i 145 mg fenofibrata navečer. To nije bilo značajno različito od smanjenja AUC-a SVA-a za 29% (90% CI 22%-35%) koje je opaženo kada je istodobna primjena bila u razmaku od 12 sati: 40 mg simvastatina navečer i 145 mg fenofibrata ujutro.

Nije istraživano ima li fenofibrat učinak na druge aktivne metabolite simvastatina.

Točan mehanizam interakcije nije poznat. U dostupnim kliničkim podacima se ne smatra da se učinak na smanjenje LDL-C-a značajno razlikuje od monoterapije simvastatinom kada se LDL-C kontrolira na početku liječenja.

Ponovljena primjena 40 ili 80 mg simvastatina, najviše registrirane doze, nije utjecala na razine fenofibrične kiseline u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže.

Preporuke za propisivanje lijekova s interakcijama sažete su u donjoj tablici (vidjeti također dijelove 4.2 i 4.3).

Lijekovi s interakcijama

Preporuke za propisivanje

Potentni inhibitori CYP 3A4:

 

Itrakonazol

 

Ketokonazol

 

Flukonazol

 

Pozakonazol

 

Eritromicin

Kontraindicirano s Cholibom

Klaritromicin

 

Telitromicin

 

Inhibitori proteaze HIV-a

 

(npr. nelfinavir)

 

Nefazodon

 

Danazol

Kontraindicirano s Cholibom

Ciklosporin

 

Gemfibrozil, drugi statini i fibrati

Kontraindicirano s Cholibom

Amiodaron

 

Verapamil

Kontraindicirano s Cholibom 145 mg/40 mg

Diltiazem

 

Amlodipin

 

 

Izbjegavajte s Cholibom osim ako su kliničke koristi veće od

Niacin (nikotinska kiselina) ≥1 g/dan

rizika

Pratite bolesnike na bilo koje znakove i simptome boli,

 

 

osjetljivosti ili slabosti mišića

Fusidatna kiselina

Mora se pažljivo pratiti bolesnike. Možda će biti potrebno

razmotriti privremenu obustavu liječenja Cholibom

 

Sok od grejpa

Izbjegavajte za vrijeme primjene Choliba

Antagonisti vitamina K

Prilagodite dozu ovih peroralnih antikoagulansa prema

praćenju INR-a

 

Glitazoni

Pratite HDL-C i prekinite jednu od terapija (glitazon ili

Cholib) ako je HDL-C prenizak

 

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Cholib

Budući da je simvastatin kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti u nastavku), Cholib je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Fenofibrat

Nema odgovarajućih podataka o primjeni fenofibrata kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su embriotoksične učinke pri rasponu doza koje izazivaju materinsku toksičnost (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat. Stoga se fenofibrat smije koristiti tijekom trudnoće samo nakon pažljive procjene koristi/rizika.

Simvastatin

Simvastatin je kontraindiciran tijekom trudnoće. Sigurnost u trudnica nije utvrđena. Liječenje majke simvastatinom može smanjiti fetalne razine mevalonata, koji je prekursor biosinteze kolesterola. Iz tih razloga, simvastatin se ne smije primjenjivati u žena koje su trudne, pokušavaju zatrudnjeti ili

sumnjaju da su trudne. Mora se obustaviti liječenje simvastatinom za vrijeme trajanja trudnoće ili dok se ne utvrdi da žena nije trudna.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se fenofibrat, simvastatin i/ili njihovi metaboliti u majčino mlijeko. Stoga je

Cholib kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

U životinja su opaženi reverzibilni učinci na plodnost (vidjeti dio 5.3).

Nema kliničkih podataka o plodnosti uz primjenu Choliba.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Fenofibrat ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Nakon stavljanja lijeka u promet, rijetko je prijavljena omagalica. Potrebno je voditi računa o toj nuspojavi prilikom upravljanja vozilima ili rada na strojevima za vrijeme terapije Cholibom.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljivane nuspojave tijekom liječenja Cholibom bile su povišenje kreatinina u krvi, infekcija gornjeg respiratornog trakta, povećanje broja trombocita, gastroenteritis i povišenje alanin- aminotransferaze.

Tablični popis nuspojava

Tijekom četiri dvostruko slijepa klinička ispitivanja u trajanju od 24 tjedna, 1237 bolesnika istodobno je liječeno fenofibratom i simvastatinom. U objedinjenoj analizi iz ta četiri ispitivanja, stopa prekida liječenja zbog liječenja nuspojava bila je 5,0% (51 ispitanika na 1012) nakon 12 tjedana liječenja fenofibratom i simvastatinom 145 mg/20 mg dnevno i 1,8% (4 ispitanika na 225) nakon 12 tjedana liječenja fenofibratom i simvastatinom 145 mg/40 mg dnevno.

Nuspojave koje su prijavljivane tijekom liječenja u bolesnika koji su istodobno primali fenofibrat i simvastatin navedeni su u nastavku prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti.

Nuspojave Choliba u skladu su sa saznanjima o njegovim dvjema djelatnim tvarima: fenofibratu i simvastatinu.

Učestalosti nuspojava definirane su na sljedeći način: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje

često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Nuspojave opažene kod istodobne primjene fenofibrata i simvastatina (Cholib)

Klasifikacija organskih

Nuspojave

Učestalost

sustava

 

 

Infekcije i infestacije

Infekcija gornjeg respiratornog trakta,

često

gastroenteritis

 

 

Poremećaji krvi i limfnog

Povećanje broja trombocita

često

sustava

 

 

Poremećaji jetre i žuči

Povišenje alanin-aminotransferaze

često

Poremećaji kože i potkožnog

Dermatitis i ekcem

manje često

tkiva

 

 

Pretrage

Povišenje kreatinina u krvi (vidjeti

vrlo često

dijelove 4.3 i 4.4)

 

 

 

 

Opis odabranih nuspojava

Povišenje kreatinina u krvi: 10% bolesnika imalo je povišenje kreatinina u odnosu na početnu vrijednost veće od 30 µmol/l kada je fenofibrat istodobno primijenjen sa simvastatinom,

naspram 4,4% bolesnika na monoterapiji statinom. 0,3% bolesnika koji su istodobno primali navedene lijekove imalo je klinički značajna povišenja kreatinina do vrijednosti >200 µmol/l.

Dodatne informacije o pojedinačnim djelatnim tvarima u fiksnoj kombinaciji doze

Dodatne nuspojave povezane uz primjenu lijekova koji sadrže simvastatin ili fenofibrat opažene u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet koje bi se mogle pojaviti s Cholibom navedene su u nastavku. Kategorije učestalosti temelje se na informacijama dostupnim iz Sažetaka opisa svojstava lijeka simvastatina i fenofibrata koji su dostupni u EU.

Klasifikacija

Nuspojave

Nuspojave

Učestalost

organskih sustava

(fenofibrat)

(simvastatin)

 

Poremećaji krvi i

Sniženi hemoglobin Smanjeni

 

rijetko

limfnog sustava

broj bijelih krvnih stanica

 

 

 

 

Anemija

rijetko

Poremećaji

Preosjetljivost

 

rijetko

imunološkog

 

 

 

sustava

 

 

 

Poremećaji

 

Šećerna bolest****

nepoznato

metabolizma i

 

 

 

prehrane

 

 

 

Psihijatrijski

 

Nesanica

vrlo rijetko

poremećaji

 

Poremećaji spavanja,

nepoznato

 

 

uključujući noćne more,

 

 

 

depresija

 

Poremećaji

Glavobolja

 

manje često

živčanog sustava

 

Parestezija, omaglica,

rijetko

 

 

periferna neuropatija

 

 

 

Poremećaj

rijetko

 

 

pamćenja/Gubitak pamćenja

 

Krvožilni

Tromboembolija (plućna

 

manje često

poremećaji

embolija, duboka venska

 

 

 

tromboza)*

 

 

Poremećaji dišnog

 

Intersticijska bolest pluća

nepoznato

sustava, prsišta

 

 

 

i sredoprsja

 

 

 

Poremećaji

Gastrointestinalni znakovi i

 

često

probavnog sustava

simptomi (bol u abdomenu,

 

 

 

mučnina, povraćanje, proljev,

 

 

 

vjetrovi)

 

 

 

Pankreatitis*

 

manje često

 

 

Konstipacija, dispepsija

rijetko

Poremećaji jetre

Povišene transaminaze

 

često

i žuči

Kolelitijaza

 

manje često

 

Komplikacije kolelitijaze

 

nepoznato

 

(npr. kolecistitis, kolangitis,

 

 

 

žučna kolika itd.)

 

 

 

 

Povišenje

rijetko

 

 

gama-glutamil-transferaze

 

 

 

Hepatitis/žutica

vrlo rijetko

 

 

Zatajenje jetre

 

Poremećaji kože i

Teške kožne reakcije

 

nepoznato

potkožnog tkiva

(npr. multiformni eritem,

 

 

 

Stevens-Johnsonov sindrom,

 

 

 

 

 

Klasifikacija

Nuspojave

Nuspojave

Učestalost

organskih sustava

(fenofibrat)

(simvastatin)

 

 

toksična epidermalna

 

 

 

nekroliza i sl.)

 

 

 

Preosjetljivost kože (npr. osip,

 

manje često

 

svrbež, urtikarija)

 

 

 

Alopecija

 

rijetko

 

Fotosenzitivne reakcije

 

rijetko

 

 

Sindrom preosjetljivosti***

rijetko

Poremećaji

Mišićni poremećaji

 

manje često

mišićno-koštanog

(npr. mijalgija, miozitis,

 

 

sustava i vezivnog

grčevi i slabost mišića)

 

 

tkiva

Rabdomioliza sa ili bez

 

rijetko

 

zatajenja bubrega (vidjeti

 

 

 

dio 4.4)

 

 

 

 

Miopatija**

rijetko

 

 

Tendinopatija

nije poznato

 

 

Imunološki posredovana

 

 

 

nekrotizirajuća miopatija

 

 

 

(vidjeti dio 4.4)

 

Poremećaji

Seksualna disfunkcija

 

manje često

reproduktivnog

 

Erektilna disfunkcija

nepoznato

sustava i dojki

 

 

 

Opći poremećaji i

 

Astenija

rijetko

reakcije na mjestu

 

 

 

primjene

 

 

 

Pretrage

Povišenje razine homocisteina

 

vrlo često

 

u krvi (vidjeti dio 4.4)*****

 

 

 

Povišenje ureje u krvi

 

rijetko

 

 

Povišenje alkalne fosfataze

rijetko

 

 

u krvi

 

 

 

Povišenje

rijetko

 

 

kreatin-fosfokinaze u krvi

 

 

 

Povišenje glikoziliranog

nepoznato

 

 

hemoglobina

 

 

 

Povišenje glukoze u krvi

nepoznato

Opis odabranih nuspojava

Pankreatitis

* U randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju "FIELD", provedenom na 9795 bolesnika s šećernom bolešću tipa 2, opažen je statistički značajno povećanje broja slučajeva pankreatitisa kod bolesnika koji su primali fenofibrat naspram bolesnika koji su primali placebo (0,8% naspram 0,5%; p=0,031).

Tromboembolija

* U ispitivanju FIELD, prijavljeno je statistički značajno povećanje incidencije plućne embolije (0,7%

[32/4900 bolesnika] u placebo skupini, naspram1,1% [53/4895 bolesnika] u fenofibrat skupini; p= 0,022) i statistički neznačajno povećanje duboke venske tromboze (placebo: 1,0% [48/4900 bolesnika] naspram fenofibrata 1,4% [67/4895 bolesnika]; p=0,074).

Miopatija

** U kliničkim ispitivanju, miopatija se obično pojavljivala u bolesnika liječenih

simvastatinom 80 mg/dan u usporedbi s bolesnicima liječenima s 20 mg/dan (1,0%, naspram 0,02%).

Sindrom preosjetljivosti

*** Rijetko je prijavljivan očevidan sindrom preosjetljivosti, koji je uključivao neke od sljedećih značajki: angioedem, sindrom nalik lupusu, reumatska polimialgija, dermatomiozitis, vaskulitis, trombocitopenija, eozinofilija, povećanje brzine sedimentacije eritrocita (ESR), artritis i artralgija, urtikarija, fotosenzitivnost, vrućica, crvenilo uz osjećaj vrućine, dispneja i malaksalost.

Šećerna bolest

**** Šećerna bolest: Rizični bolesnici (glukoza natašte 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija) moraju biti praćeni klinički i biokemijski u skladu s nacionalnim smjernicama.

Porast razine homocisteina u krvi

***** U ispitivanju FIELD prosječno povišenje razine homocisteina u krvi u bolesnika liječenih fenofibratom bio je 6,5 µmol/l i bio je reverzibilan nakon prekida liječenja fenofibratom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojave

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi/rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojave lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Cholib

Nije poznat specifičan antidot. Ako se sumnja na predoziranje, potrebno je osigurati simptomatičko liječenje i prikladne potporne mjere.

Fenofibrat

Prijavljeni su nasumični slučajevi predoziranja fenofibratom. U većini slučajeva nisu prijavljeni simptomi predoziranja. Fenofibrat se ne može eliminirati hemodijalizom.

Simvastatin

Prijavljeno je nekoliko slučajeva predoziranja simvastatinom; maksimalna uzeta doza bila je 3,6 g. Svi su se bolesnici oporavili bez negativnih posljedica. Ne postoji specifično liječenje u slučaju predoziranja. U tom slučaju, potrebno je primijeniti simptomatske i potporne mjere.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: lijekovi koji modificiraju lipide, inhibitori HMG-CoA reduktaze u kombinaciji s drugim lijekovima koji modificiraju lipide, ATK oznaka: C10BA04

Mehanizam djelovanja

Fenofibrat

Fenofibrat je derivat fibrične kiseline, čiji su dokumentirani učinci na modifikaciju lipida u čovjeka posredovani aktivacijom peroksisomskih proliferator aktivirajućih receptora tipa alfa (Peroxisome Proliferator Activated Receptor type alpha, PPARα).

Kroz aktivaciju PPARα, fenofibrat aktivira stvaranje lipoprotein lipaze i smanjuje stvaranje apoproteina CIII. Aktivacijom PPARα također se izaziva i sinteza apoproteina A1 i A2.

Simvastatin

Simvastatin, koji je inaktivni lakton, hidrolizira se u jetri do odgovarajućeg aktivnog oblika beta-hidroksilne kiseline, koja ima potentnu aktivnost inhibiranja HMG-CoA reduktaze

(3 hidroksi - 3 metilglutaril-CoA-reduktaza). Taj enzim katalizira pretvorbu HMG-CoA u mevalonat, što je rani i ograničavajući korak u biosintezi kolesterola.

Cholib:

Cholib sadrži fenofibrat i simvastatin, koji imaju različite načine djelovanja, kao što je opisano u prethodnom tekstu.

Farmakodinamički učinci

Fenofibrat

Ispitivanja s fenofibratom na frakcijama lipoproteina pokazala su sniženja u razinama LDL-C-a i VLDL-C-a. Razine HDL-C-a često su povišene. LDL i VLDL trigliceridi su sniženi. Sveukupni učinak je smanjeni omjer lipoproteina male i vrlo male gustoće u odnosu na lipoproteine visoke gustoće.

Fenofibrat ima također urikozurični učinak, koji dovodi do sniženja razina mokraćne kiseline za približno 25%.

Simvastatin

Pokazalo se da simvastatin snižava koncentraciju normalnog i povišenog LDL-C-a. LDL nastaje iz lipoproteina vrlo niske gustoće (VLDL) i razgrađuje se ponajprije putem LDL receptora s visokim afinitetom za LDL. Mehanizam kojim simvastatin snižava LDL može uključivati i snižavanje koncentracije VLDL kolesterola (VLDL-C) i indukciju LDL receptora, što dovodi do smanjenog stvaranja i pojačane razgradnje LDL-C-a. Tijekom liječenja simvastatinom također se značajno snižavaju razine apolipoproteina B. Simvastatin, dodatno, umjereno povisuje razine HDL-C-a te snizuje TG u plazmi. Rezultat tih promjena su sniženi omjeri UK-a prema HDL-C-u i LDL-a prema HDL-C-u.

Cholib

Pojedinačni učinci simvastatina i fenofibrata su komplementarni.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Cholib

Četiri ključna klinička ispitivanja provedena su u kliničkom programu. Ukupno 7583 ispitanika

s miješanom dislipidemijom ušlo je u 6-tjedno razdoblje uvođenja statina. Od njih, 2474 ispitanika randomizirano je za 24-tjedno liječenje, 1237 ispitanika istodobno je primalo fenofibrat i simvastatin, a 1230 ispitanika primalo je monoterapiju statinom, sve primjenjivano navečer.

Korištena vrsta i doza statina:

 

 

Od 0. tjedna do 12. tjedna

Od 12. tjedna do 24. tjedna

Ispitivanj

6-tjedno

Monoterapija

Kombinacij

Monoterapija

Kombinacija

e

uvođenje

statinom

a fenofibrat

statinom

fenofibrat /

 

statina

 

/

 

simvastatin

 

 

 

simvastatin

 

 

simvastatin 20

simvastatin 40

simvastatin

simvastatin 40

simvastatin 40

 

mg

mg

20 mg

mg

mg

simvastatin

simvastatin

simvastatin

simvastatin 40

simvastatin

 

40 mg

40 mg

40 mg

mg

40 mg

atorvastatin

atorvastatin

simvastatin

atorvastatin 20

simvastatin

 

10 mg

10 mg

20 mg

mg

40 mg

pravastatin

pravastatin

simvastatin

pravastatin

simvastatin

 

40 mg

40 mg

20 mg

40 mg

40 mg

 

 

 

 

 

Cholib 145/40

U ispitivanju 0502 procijenjena je konstantna doza kombinacije fenofibrat-simvastatin uz statin kao komparator tijekom 24-tjednog dvostruko-slijepog razdoblja. Primarni kriterij djelotvornosti bila je superiornost kombincije fenofibrata 145 i simvastatina 40 mg naspram simvastatina 40 mg u snižavanju TG-a i LDL-C-a te povišenju HDL-C-a u 12. tjednu.

U 12. tjednu i 24. tjednu kombinacija fenofibrata 145 mg i 40 mg simvastatina (F145/S40) pokazala je superiornost u odnosu na 40 mg simvastatina (S40) u snižavanju TG-a i povišenju HDL-C-a.

Kombinacija F145/S40 pokazala je superiornost u odnosu na S40 u snižavanju LDL-C-a samo u 24. tjednu, od beznačajnog dodatnog 1,2%-tnog sniženja LDL-C-a u 12. tjednu do statistički značajnog 7,2%-tnog sniženja u 24. tjednu.

Postotak promjene nakon 12 i 24 tjedna od početne vrijednosti TG, LDL-C i HDL-C

Potpuna analiza uzorka ispitanika

Lipidni

feno 145+simva 40

simva 40

Usporedba

 

parametar

P-vrijednost

(n=221)

(n=219)

liječenja*

(mmol/l)

 

 

 

 

 

Nakon 12 tjedana

Srednja vrijednost (SD) % promjene

 

 

TG

-27,18 (36,18)

-0,74 (39,54)

-28,19

<0,001

 

 

 

(-32,91; -23,13)

 

LDL-C

-6,34 (23,53)

-5,21 (22,01)

-1,24

0,539

 

 

 

(-5,22; 2,7)

 

HDL-C

5,77 (15,97)

-0,75 (12,98)

6,46

<0,001

 

 

 

(3,83; 9,09)

 

Nakon 24 tjedna

Srednja vrijednost (SD) % promjene

 

 

TG

-22,66 (43,87)

1,81 (36,64)

-27,56

<0,001

 

 

 

(-32,90; -21,80)

 

LDL-C

-3,98 (24,16)

3,07 (30,01)

-7,21

0,005

 

 

 

(-12,20; -2,21)

 

HDL-C

5,08 (16,10)

0,62 (13,21)

4,65

0,001

 

 

 

(1,88; 7,42)

 

* Usporedba liječenja sastoji se od razlike između srednjih vrijednosti najmanjih kvadrata (LS) za feno 145 + simva 40 i simva 40, kao i odgovarajući 95%-tni CI.

Rezultati bioloških parametara od interesa u 24. tjednu prikazani su u donjoj tablici.

F145/S40 pokazao je statistički značajnu superiornost u svim parametrima osim u povišenju ApoA1.

ANCOVA (analiza kovarijance) postotka promjene nakon 24. tjedna od početne vrijednosti

UK-a, ne-HDL-C-a, ApoAI, ApoB, ApoB/ApoAI i fibrinogena – Potpuna analiza uzorka ispitanika

Parametar

Terapijska

n

Srednje

Usporedba liječenja*

P-vrijednost

 

skupina

 

vrijednosti

 

 

 

 

 

(SD)

 

 

UK (mmol/l)

feno 145 + simva 40

-4,95 (18,59)

 

 

 

simva 40

1,69 (20,45)

-6,76 (-10,31; -3,20)

<0,001

Ne-HDL-C

feno 145 + simva 40

-7,62 (23,94)

 

 

(mmol/l)

simva 40

2,52 (26,42)

-10,33 (-14,94; -5,72)

<0,001

Apo AI (g/l)

feno 145 + simva 40

5,79 (15,96)

 

 

 

simva 40

4,02 (13,37)

2,34 (-0,32; 4,99)

0,084

Apo B (g/l)

feno 145 + simva 40

-2,95 (21,88)

 

 

 

simva 40

6,04 (26,29)

-9,26 (-13,70; -4,82)

<0,001

Apo B/Apo

feno 145 + simva 40

-4,93 (41,66)

 

 

AI

simva 40

3,08 (26,85)

-8,29 (-15,18; -1,39)

0,019

Fibrinogen*

feno 145 + simva 40

-29 (0,04)

 

 

 

 

 

 

 

ANCOVA (analiza kovarijance) postotka promjene nakon 24. tjedna od početne vrijednosti

UK-a, ne-HDL-C-a, ApoAI, ApoB, ApoB/ApoAI i fibrinogena – Potpuna analiza uzorka ispitanika

Parametar

Terapijska

n

Srednje

Usporedba liječenja*

P-vrijednost

 

skupina

 

vrijednosti

 

 

 

 

 

(SD)

 

 

(g/l)

simva 40

0,01 (0,05)

-0,30 (-0,41; -0,19)

<0,001

*Usporedba liječenja sastoji se od razlike između srednjih vrijednosti LS za feno 145 + simva 40 i simva 40, kao i odgovarajući 95%-tni CI. LS (srednja vrijednost najmanjih kvadrata), SD (standardna devijacija)

Cholib 145/20

U ispitivanju 0501 procijenjene su 2 različite doze kombinacije fenobirat-simvastatin u usporedbi

s 40 mg simvastatina tijekom 24-tjednog dvostruko-slijepog razdoblja. Primarni kriterij djelotvornosti bila je superiornost kombinacije fenofibrata 145 i 20 mg simvastatina naspram 40 mg simvastatina

u snižavanju TG-a i povišenju HDL-C-a te neinferiornost u snižavanju LDL-C-a u 12. tjednu.

Srednja vrijednost postotka promjene nakon 12 tjedna od početne vrijednosti

Potpuna analiza uzorka ispitanika

Parametar

feno 145+simva 20

simva 40

Usporedba

P-vrijednost

 

(n=493)

(n=505)

liječenja*

 

 

srednja vrijednost

srednja

 

 

 

 

 

(SD)

 

vrijednost

 

 

 

 

 

 

 

(SD)

 

 

 

 

 

TG (mmol/l)

-28,20 (37,31)

-4,60 (40,92)

-26,47 (-30,0; -22,78)

<0,001

LDL-C (mmol/l)

-5,64 (23,03)

-10,51 (22,98)

4,75

(2,0; 7,51)

nd

HDL-C (mmol/l)

7,32 (15,84)

1,64 (15,76)

5,76

(3,88; 7,65)

<0,001

UK (mmol/l)

-6,00 (15,98)

-7,56 (15,77)

1,49

(-0,41; 3,38)

0,123

Ne-HDL-C (mmol/l)

-9,79 (21,32)

-9,79 (20,14)

-0,11

(-2,61; 2,39)

0,931

Apo AI (g/l)

3,97 (13,15)

0,94 (13,03)

2,98

(1,42; 4,55)

<0,001

Apo B (g/l)

-6,52

(21,12)

-7,97

(17,98)

1,22

(-1,19; 3,63)

0,320

Apo B/Apo AI

-8,49

(24,42)

-7,94

(18,96)

-0,73

(-3,44; 1,97)

0,595

Fibrinogen (g/l)

-0,31

(0,70)

-0,02

(0,70)

-0,32

(-0,40; -0,24)

< 0,001

*Usporedba liječenja: razlika između srednjih vrijednosti LS za feno 145 + simva 20 i simva 40, kao i odgovarajući 95%-tni interval pouzdanosti (CI).

Nakon prvih 12 tjedana liječenja, kombinacija 145 mg fenofibrata i 20 mg simvastatina pokazala je superiornost u odnosu na 40 mg simvastatina u snižavanju triglicerida i povišenja HDL-C-a, ali nije zadovoljio kriterije neinferiornosti na LDL-C. Kombinacija 145 mg fenofibrata i 20 mg simvastatina pokazala je statistički značajnu superiornost na povišenje apoA1 te sniženje fibrinogena u usporedbi s 40 mg simvastatina.

Potporno ispitivanje

Kliničko ispitivanje lipida "Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes" (ACCORD) bilo je randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje na 5518 bolesnika sa šećernom bolešću

tipa 2 liječenih fenofibratom kao dodatak simvastatinu. Terapija fenofibrat plus simvastatin nije pokazala bilo kakve značajne razlike u usporedbi s monoterapijom simvastatinom u smislu primarnog složenog ishoda, koji je obuhvaćao nefatalni infarkt miokarda, nefatalni moždani udar i kardiovaskularnu smrt (omjer rizika [HR] 0,92; 95% CI 0,79-1,08, p=0,32; apsolutno smanjenje rizika: 0,74%). U unaprijed definiranoj podskupini bolesnika s dislipidemijom, definiranih kao oni

u najnižoj trećini HDL-C (≤34 mg/dl ili 0,88 mmol/l) i najvišoj trećini TG (≥204 mg/dl ili 2,3 mmol/l) kao početnoj vrijednosti, terapija fenofibrat plus simvastatin pokazala je relativno sniženje od 31%

u usporedbi s monoterapijom simvastatinom za složeni primarni ishod (omjer rizika [HR] 0,69; 95% CI 0,49-0,97, p=0,03; apsolutno smanjenje rizika: 4,95%). Analiza druge unaprijed definirane podskupine pokazala je statistički značajni utjecaj spola na ishod liječenja (p=0,01), pokazujući moguću korist liječenja kombiniranom terapijom kod muškaraca (p=0,037), ali potencijalno viši rizik

za primarni ishod kod žena liječenih kombiniranom terapijom u usporedbi s monoterapijom simvastatinom (p=0,069). To nije opaženo u prethodno navedenoj podskupini bolesnika

s dislipidemijom, ali također nije bilo jasnih dokaza koristi kod žena s dislipidemijom liječenih s fenofibratom plus simvastatin, a mogući štetan učinak u ovoj podskupini se ne može isključiti.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Cholib u svim podskupinama pedijatrijske populacije s miješanom dislipidemijom (vidjeti dio 4.2 za informacije

o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Omjeri geometrijske sredine i 90%-tni CI-evi za usporedbu AUC, AUC(0-t) i Cmax fenofibrične kiseline, simvastatina i simvastatinske kiseline tablete fiksne kombinacije doze Choliba 145 mg/40 mg i istodobne primjene odvojenih tableta fenofibrata 145 mg i simvastatina 40 mg kao što je korišteno

u kliničkom programu, bili su svi unutar bioekvivalentnog intervala od 80-125%.

Apsorpcija

Maksimalne koncentracije fenofibrata u plazmi (Cmax) postižu se 2 do 4 sata nakon peroralne primjene. Pri kontinuiranom liječenju, u svakom su pojedincu koncentracije u plazmi stabilne.

Fenofibrat je topiv u vodi i mora se uzimati uz hranu radi bolje apsorpcije. Primjena mikroniziranog fenofibrata i tehnologije NanoCrystal® za formulaciju tablete fenofibrata 145 mg poboljšava njezinu apsorpciju. Uporaba mikroniziranog fenofibrata i tehnologije NanoCrystal® za formulaciju tablete fenofibrata 145 mg poboljšava njezinu apsorpciju.

Za razliku od prethodnih formulacija fenofibrata, maksimalna koncentracija u plazmi i ukupna izloženost te formulacije neovisni su od unosa hrane.

Ispitivanje učinka hrane primjenom te formulacije tableta fenofibrata od 145 mg kod zdravih muških i ženskih ispitanika natašte i nakon uzimanja visokomasnog obroka, pokazalo je da hrana ne utječe na izloženost (AUC i Cmax) fenofibričnoj kiselini.

Stoga se fenofibrat u Cholibu smije uzimati bez obzira na obroke.

Kinetička ispitivanja nakon primjene jednokratne doze i kontinuiranog liječenja pokazala su da se lijek ne akumulira.

Simvastatin je inaktivni lakton koji se in vivo brzo hidrolizira u odgovarajuću beta-hidroksi kiselinu, potentan inhibitor HMG-CoA reduktaze. Hidroliza se uglavnom odvija u jetri; a brzina hidrolize

u ljudskoj plazmi je vrlo spora.

Simvastatin se dobro apsorbira i prolazi opsežan prvi prolazak kroz jetru. Ekstrakcija u jetri ovisi o prokrvljenosti jetre. Jetra je primarno mjesto djelovanja aktivnog oblika lijeka. Raspoloživost beta-hidroksi kiseline u sistemskoj cirkulaciji nakon peroralne doze simvastatina niža je od 5% primijenjene doze. Najviša koncentracija aktivnih inhibitora u plazmi postiže se približno 1-2 sata nakon primjene simvastatina. Istodobno uzimanje s hranom ne utječe na apsorpciju.

Farmakokinetika jednokratnih i višestrukih doza simvastatina pokazala je da nema akumulacije lijeka nakon višestrukog doziranja.

Distribucija

Fenofibrična kiselina snažno se veže za albumin u plazmi (više od 99%). >95% simvastatina i njegovih aktivnih metabolita veže se za proteine plazme.

Biotransformacija i eliminacija

Nakon peroralne primjene fenofibrat se brzo hidrolizira uz pomoć esteraza u aktivni metabolit fenofibričnu kiselinu. Fenofibrat se u plazmi ne može dokazati u nepromijenjenu obliku. Fenofibrat nije supstrat za CYP3A4. Nije uključen u metabolizam u jetrenim mikrosomima.

Lijek se uglavnom izlučuje mokraćom. Unutar 6 dana eliminira se praktički sav lijek. Fenofibrat se pretežno izlučuje u obliku fenofibrične kiseline i njenog glukuronidnog konjugata. Prividni klirens fenofibrične kiseline iz plazme u starijih se osoba ne mijenja.

Kinetička ispitivanja nakon primjene jednokratne doze i kontinuiranog liječenja pokazala su da se lijek ne akumulira. Fenofibrična kiselina ne eliminira se hemodijalizom.

Srednja vrijednost poluvijeka u plazmi: poluvijek eliminacije fenofibrične kiseline iz plazme je približno 20 sati.

Simvastatin je supstrat CYP 3A4. Simvastatin se aktivno unosi u hepatocite transporteromOATP1B1. Glavni metaboliti simvastatina prisutni u ljudskoj plazmi su beta-hidroksi kiselina i četiri dodatna aktivna metabolita. Nakon peroralne doze radioaktivnog simvastatina u ljudi, 13% radioaktivnosti je izlučeno mokraćom i 60% u stolici unutar 96 sati. Količina nađena u stolici predstavlja apsorbirani lijek izlučen putem žuči, kao i neapsorbirani lijek. Nakon intravenske injekcije beta-hidroksi kiseline, poluvijek je u prosjeku 1,9 sati. Prosječno se 0,3% intravenske doze izluči u mokraći kao inhibitori.

Učinci ponovljene primjene fenofibrata na farmakokinetiku jednokratnih ili višestrukih doza simvastatina istraženi su u dva mala ispitivanja (n=12) kojima je uslijedilo jedno veće ispitivanje

(n=85) na zdravim ispitanicima.

U jednom ispitivanju AUC simvastatinske kiseline (SVA), glavnog aktivnog metabolita simvastatina, bio je smanjen za 42% (90% CI 24%-56%) kada je jednokratna doza od 40 mg simvastatina kombinirana s ponovljenom primjenom 160 mg fenofibrata. U drugom ispitivanju [Bergman et

al, 2004] ponovljena istodobna primjena 80 mg simvastatina i 160 mg fenofibrata dovela je do smanjenja AUC-a SVA-a za 36% (90% CI 30%-42%). U većem ispitivanju opaženo je smanjenje

AUC-a SVA-a za 21% (90% CI 14%-27%) nakon ponovljene istodobne primjene 40 mg simvastatina i 145 mg fenofibrata navečer. To se nije značajno razlikovalo od smanjenja AUC-a SVA-a za 29% (90% CI 22%-35%) koje je opaženo kada je istodobna primjena bila u razmaku od 12 sati: 40 mg simvastatina navečer i 145 mg fenofibrata ujutro. Nije istraživano ima li fenofibrat učinak na druge aktivne metabolite simvastatina. Točan mehanizam interakcije nije poznat. U dostupnim kliničkim podacima se ne smatra da se učinak na smanjenje LDL-C-a značajno razlikuje od monoterapije simvastatinom kada se LDL-C kontrolira na početku liječenja.

Ponovljena primjena 40 ili 80 mg simvastatina, najviše registrirane doze, nije utjecala na razine fenofibrične kiseline u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže.

Posebne populacije

Nositelji alela c.521T>C gena SLCO1B1 imaju nižu aktivnost OATP1B1. Srednja izloženost (AUC) glavnom aktivnom metabolitu, simvastatinskoj kiselini, je 120% u heterozigotnih nositelja (CT) alela

C i 221% u homozigotnih nositelja (CC) u odnosu na onu u bolesnika koji imaju najčešći genotip (TT). Alel C ima učestalost od 18% u europskoj populaciji. U bolesnika s polimorfizmom SLCO1B1 postoji rizik od povećane izloženosti simvastatinu, što može rezultirati povećanim rizikom od rabdomiolize (vidjeti dio 4.4).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Nisu provedena neklinička ispitivanja s fiksnom kombinacijom doze Choliba.

Fenofibrat

Ispitivanja akutne toksičnosti nisu dala značajne informacije o specifičnoj toksičnosti fenofibrata.

U tromjesečnom peroralnom nekliničkom ispitivanju u štakora provedenom s fenofibričnom kiselinom, aktivnim metabolitom fenofibrata, zapažene su toksičnost skeletne muskulature (naročito one bogate nisko-oksidativnim mišićnim vlaknima tipa I) i degeneracija srca, anemija i smanjena tjelesna težina pri razinama izlaganja ≥50 puta ljudske izloženosti za skeletnu toksičnost i >15 puta za kardiomiotoksičnost.

Reverzibilni ulkusi i erozije u gastointestinalnom traktu pojavile su se u pasa liječenih tijekom 3 mjeseca pri izloženosti otprilike 7 puta većim od kliničkog AUC-a.

Ispitivanja mutagenosti fenofibrata dala su negativne rezultate.

U ispitivanjima karcinogenosti na štakorima i miševima nađeni su tumori jetre, što se pripisuje proliferaciji peroksisoma. Te su promjene specifične za glodavce i nisu opažene u usporedivim razinama doza u ostalih životinjskih vrsta. To nije od značenja za terapijsku primjenu u ljudi.

Ispitivanja na miševima, štakorima i kunićima nisu pokazala nikakve teratogene učinke. Uočeni su toksični učinci pri rasponu doza koje izazivaju materinsku toksičnost. Pri visokim dozama opaženi su produljenje gestacijskog razdoblja i teškoće pri okotu.

U nekliničkim ispitivanjima reproduktivne toksičnosti provedenima s fenofibratom nisu uočeni utjecaji na plodnost. Međutim, u ispitivanju toksičnosti ponovljene doze s fenofibričnom kiselinom u mladih pasa, opažene su reverzibilna hipospermija i testikularna vakuolizacija te nezrelost jajnika.

Simvastatin

Na temelju rezultata konvencionalnih ispitivanja farmakodinamike, toksičnosti ponovljene doze, genotoksičnosti i karcinogenosti provedenih na životinjama, nema drugih rizika za bolesnika osim onih koji se mogu očekivati kao posljedica farmakološkog mehanizma djelovanja. Kod štakora i kunića, najviše podnošljive doze simvastatina nisu uzrokovale malformacije fetusa niti su utjecale na plodnost, reproduktivnu funkciju ili neonatalni razvoj.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete:

butilhidroksianizol (E320) laktoza hidrat

natrijev laurilsulfat

škrob, prethodno geliran (kukuruzni) natrijev dokuzat

saharoza

citratna kiselina hidrat (E330) hipromeloza (E464) krospovidon (E1202) magnezijev stearat (E572)

celuloza, mikrokristalična, silicirana (sastoji se od celuloze, mikrokristalične i silicijevog dioksida, koloidnog, bezvodnog)

askorbatna kiselina (E300)

Film ovojnica:

poli(vinilni alkohol), djelomično hidroliziran (E1203) titanijev dioksid (E171)

talk (E553b)

lecitin (iz soje (E322))

ksantanska guma (E415) željezov oksid, crveni (E172)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

2 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati na temperaturi ispod 30°C.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Al/Al blisteri

Veličine pakiranja: 10, 30 i 90 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Mylan Products Ltd, 20 station Close, Potters Bar, EN6 ITL Velika Britanija

8. BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/13/866/003-004

EU/1/13/866/006

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 26. kolovoza 2013.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept