Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Cimzia (certolizumab pegol) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L04AB05

Updated on site: 06-Oct-2017

Naziv lijekaCimzia
ATK šifraL04AB05
Tvarcertolizumab pegol
ProizvođačUCB Pharma SA  

1.NAZIV LIJEKA

Cimzia 200 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 200 mg certolizumabpegola u jednom ml.

Certolizumabpegol je rekombinantni Fab fragment humaniziranog protutijela protiv faktora nekroze tumora alfa (TNFα) eksprimiran u bakteriji Escherichia coli i konjugiran s polietilenglikolom (PEG).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju (injekcija).

Bistra do opalescentna, bezbojna do žuta otopina. pH otopine je približno 4,7.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Reumatoidni artritis

Cimzia je, u kombinaciji s metotreksatom (MTX), indicirana za:

liječenje umjerenog do teškog, aktivnog reumatoidnog artritisa (RA) u odraslih bolesnika, u kojih odgovor na liječenje antireumatskim lijekovima koji mijenjaju tijek bolesti (DMARD, eng. disease-modifyng antirheumatic drugs), uključujući MTX, nije bio zadovoljavajući.

Cimzia se može primjenjivati kao monoterapija kada bolesnik ne podnosi MTX ili kad nastavak liječenja MTX-om nije prikladan;

liječenje teškog, aktivnog i progresivnog RA u odraslih bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni MTX-om ili drugim DMARD-ovima.

Rendgenske snimke su pokazale da Cimzia, kad se primjenjuje u kombinaciji s MTX-om, usporava progresiju oštećenja zgloba i poboljšava fizičku funkciju.

Aksijalni spondiloartritis

Cimzia je indicirana za liječenje odraslih bolesnika s teškim aktivnim aksijalnim spondiloartritisom kojeg čine:

Ankilozantni spondilitis (AS)

Odrasli s teškim aktivnim ankilozantnim spondilitisom koji su imali neprimjeren odgovor na, ili ne podnose nesteroidne protuupalne lijekove (NSAIL).

Aksijalni spondiloartritis bez radiografskih dokaza AS-a

Odrasli s teškim aktivnim aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskih dokaza AS-a, ali s objektivnim znakovima upale odnosno povišenim C-reaktivnim proteinom (CRP) i /ili magnetskom rezonancijom (MR), koji su imali neprimjeren odgovor na, ili ne podnose NSAIL-e.

Psorijatični artritis

Cimzia, u kombinaciji s MTX, indicirana je za liječenje aktivnog psorijatičnog artritisa u odraslih u kojih je odgovor na prethodnu DMARD terapiju bio neprimjeren.

Cimzia se može primjenjivati kao monoterapija kada bolesnik ne podnosi metotreksat ili kad nastavak liječenja metotreksatom nije prikladan.

Za detalje o terapijskim učincima, vidjeti dio 5.1.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje treba započeti i nadzirati liječnik specijalist s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju stanja u kojima je Cimzia indicirana. Bolesnicima treba dati posebnu karticu s upozorenjima.

Doziranje

Udarna doza

Preporučena početna doza Cimzije za odrasle bolesnike jest 400 mg (koja se daje kao 2 supkutane injekcije od po 200 mg) u 0., 2. i 4. tjednu. Kod reumatoidnog artritisa i psorijatičnog artritisa, MTX treba nastaviti uzimati tijekom liječenja Cimzijom, kada je to moguće.

Doza održavanja Reumatoidni artritis

Nakon početne doze, preporučena doza održavanja Cimzije za odrasle bolesnike s reumatoidnim artritisom je 200 mg svaka 2 tjedna. Jednom kada je klinički odgovor potvrđen, može se razmotriti alternativna doza održavanja od 400 mg svaka 4 tjedna. MTX treba nastaviti uzimati tijekom liječenja Cimzijom, kada je to moguće.

Aksijalni spondiloartritis

Nakon početne doze, preporučena doza održavanja Cimzije za odrasle bolesnike s aksijalnim spondiloartritisom je 200 mg svaka 2 tjedna ili 400 mg svaka 4 tjedna.

Psorijatični artritis

Nakon početne doze, preporučena doza održavanja Cimzije za odrasle bolesnike s psorijatičnim artritisom je 200 mg svaka 2 tjedna. Jednom kada je klinički odgovor potvrđen, može se razmotriti alternativna doza održavanja od 400 mg svaka 4 tjedna. MTX treba nastaviti uzimati tijekom liječenja Cimzijom, kada je to moguće.

Prema dostupnim podacima, za gore navedene indikacije, klinički se odgovor obično postiže unutar 12 tjedana od početka liječenja. U bolesnika u kojih nema terapijske koristi unutar prvih 12 tjedana odluku o nastavku terapije treba pažljivo razmotriti.

Propuštena doza

Bolesnicima koji su zaboravili dozu preporučuje se da sljedeću dozu Cimzije injiciraju čim se sjete i da nastave injicirati sljedeće doze kako su upućeni.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija (< 18 godina starosti)

Sigurnost i djelotvornost Cimzije u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene.

Nema dostupnih podataka.

Stariji bolesnici (≥ 65 godina starosti)

Nije potrebna prilagodba doze. U populacijskim farmakokinetičkim analizama nije uočen utjecaj dobi

(vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Cimzia nije ispitivana u ovim populacijama bolesnika. Nije moguće dati preporuke o doziranju

(vidjeti dio 5.2).

Način primjene

Ukupan sadržaj (1 ml) u napunjenoj štrcaljki treba primijeniti samo kao supkutanu injekciju. Mjesta prikladna za aplikaciju injekcije uključuju bedro ili trbuh.

Bolesnici mogu sami injicirati lijek nakon odgovarajuće vježbe tehnike injiciranja primjenjujući napunjenu štrcaljku, ako njihov liječnik procijeni da je to prihvatljivo, i prema potrebi uz liječničko praćenje. Napunjenu štrcaljku sa štitnikom za iglu smiju primjenjivati samo zdravstveni radnici. Liječnik treba razgovarati s bolesnikom o tome koji oblik injekcija lijeka Cimzia je najprikladniji.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Aktivna tuberkuloza ili druge teške infekcije kao što su sepsa ili oportunističke infekcije (vidjeti dio

4.4).

Umjereno do teško zatajenje srca (NYHA stupnjevi III/IV) (vidjeti dio 4.4).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Infekcije

Prije, tijekom i poslije liječenja Cimzijom bolesnike se mora strogo pratiti zbog znakova i simptoma infekcije uključujući tuberkulozu. Budući da eliminacija certolizumabpegola može trajati i do 5 mjeseci, praćenje treba nastaviti i tijekom tog razdoblja (vidjeti dio 4.3).

U bolesnika s klinički značajnom aktivnom infekcijom, uključujući kronične ili lokalizirane infekcije, liječenje Cimzijom ne smije se započeti dok infekcija nije pod kontrolom (vidjeti dio 4.3).

Bolesnike koji razviju novu infekciju tijekom liječenja Cimzijom treba strogo nadzirati. Ako bolesnik razvije novu tešku infekciju, primjenu Cimzije treba prekinuti dok infekcija ne bude pod kontrolom. Liječnici moraju biti oprezni s primjenom Cimzije u bolesnika s anamnezom ponavljajuće ili oportunističke infekcije, odnosno u bolesnika čije je zdravstveno stanje predisponirajuće za pojavu infekcija, uključujući istodobnu primjenu imunosupresivnih lijekova.

U bolesnika s reumatoidnim artritisom, zbog njihove osnovne bolesti i pratećih lijekova koje uzimaju, infekcija se ne mora manifestirati tipičnim simptomima uključujući vrućicu. Stoga je rano otkrivanje svake infekcije, a posebno ozbiljnih infekcija s atipičnom kliničkom slikom, iznimno važno kako bi se spriječilo kašnjenje u postavljanju dijagnoze i započinjanju liječenja.

Ozbiljne infekcije, uključujući sepsu i tuberkulozu (uključujući milijarni, diseminirani i ekstrapulmonarni oblik bolesti) te oportunističke infekcije (npr. histoplazmoza, nokardioza i kandidijaza) zabilježene su u bolesnika tijekom primanja Cimzije. Neki od tih slučajeva bili su s fatalnim ishodom.

Tuberkuloza

Prije započinjanja terapije Cimzijom svi bolesnici moraju se testirati na aktivnu i inaktivnu (latentnu) tuberkuloznu infekciju. To ispitivanje treba uključivati detaljnu anamnezu za bolesnike s tuberkulozom u osobnoj anamnezi, s mogućim prethodnim kontaktima s bolesnicima s aktivnom tuberkulozom te onih koji su prethodno uzimali i/ili trenutno uzimaju imunosupresivnu terapiju. U svih bolesnika treba napraviti odgovarajuće testove probira kao što je tuberkulinski kožni test ili rendgenska snimka pluća (u skladu s lokalnim preporukama). Preporučuje se da se rezultati tih testova zabilježe na karticu s upozorenjima za bolesnike. Liječnici koji propisuju lijek podsjećaju se na mogućnost lažno negativnih rezultata tuberkulinskog kožnog testa, posebno u bolesnika koji su teško bolesni ili imunokompromitirani.

Ako se aktivna tuberkuloza dijagnosticira prije ili tijekom liječenja, terapija Cimzijom se ne smije započeti i mora se odmah prekinuti (vidjeti dio 4.3).

Ako se sumnja na inaktivnu (latentnu) tuberkulozu, treba se konzultirati s liječnikom koji ima iskustva u liječenju tuberkuloze. U svim situacijama koje su navedene dalje u tekstu treba oprezno procijeniti odnos koristi i rizika od terapije Cimzijom.

Ako se dijagnosticira latentna tuberkuloza, mora se započeti s odgovarajućom antituberkuloznom terapijom prije nego se započne liječenje Cimzijom, u skladu s lokalnim preporukama.

Prije nego se započne liječenje Cimzijom treba razmotriti primjenu antituberkulozne terapije u bolesnika koji u osobnoj anamnezi imaju latentnu ili aktivnu tuberkulozu te u njih nije moguće potvrditi da je provedeno odgovarajuće liječenje, odnosno u bolesnika koji imaju značajne čimbenike rizika za tuberkulozu unatoč negativnom rezultatu testa na latentnu tuberkulozu. Prije započinjanja liječenja Cimzijom treba razmotriti provedbu biološkog testa za dokaz tuberkuloze ako postoji bilo kakva sumnja na latentnu tuberkuloznu infekciju, neovisno o BCG-vakcinaciji.

Unatoč prethodnom ili konkomitantnom profilaktičkom liječenju tuberkuloze, pojavili su se slučajevi aktivne tuberkuloze u bolesnika liječenih TNF-antagonistima, uključujući Cimziju. Neki bolesnici koji su uspješno liječeni od aktivne tuberkuloze ponovno su razvili tuberkulozu tijekom liječenja

Cimzijom.

Bolesnike treba savjetovati da zatraže liječnički savjet ako se tijekom ili nakon liječenja Cimzijom pojave znakovi/simptomi koji upućuju na tuberkuloznu infekciju (npr. dugotrajni kašalj, onemoćalost/gubitak tjelesne težine, blago povišena tjelesna temperatura, bezvoljnost).

Reaktivacija virusa hepatitisa B (HBV)

Reaktivacija hepatitisa B pojavila se u bolesnika kroničnih nositelja tog virusa (tj. pozitivni na površinski antigen) koji su primali TNF-antagoniste, uključujući certolizumabpegol. Neki slučajevi imali su fatalni ishod.

Prije početka liječenja Cimzijom bolesnike treba testirati na HBV infekciju. Za bolesnike koji su pozitivni na HBV infekciju preporučuje se konzultacija s liječnikom specijalistom koji ima iskustva u liječenju hepatitisa B.

U nositelja HBV-a koji trebaju liječenje Cimzijom treba strogo pratiti pojavu znakova i simptoma aktivne HBV infekcije tijekom terapije i nekoliko mjeseci nakon završetka terapije. Nisu dostupni odgovarajući podaci o liječenju bolesnika koji su nositelji HBV-a, a koji uz terapiju TNF-antagonistima kombiniraju antivirusnu terapiju kako bi se spriječila reaktivacija HBV-a. U bolesnika u kojih je nastupila reaktivacija HBV-a, primjenu Cimzije treba odmah prekinuti i započeti učinkovito antivirusna terapija uz odgovarajuće potporno liječenje.

Maligne bolesti i limfoproliferativni poremećaji

Potencijalna uloga terapije TNF-antagonistima u razvoju malignih bolesti nije poznata. Potreban je oprez kad se razmatra terapija TNF-antagonistima u bolesnika koji u anamnezi imaju malignu bolest ili kada se razmatra nastavak liječenja u bolesnika u kojih se maligna bolest javila tijekom liječenja.

Prema dosadašnjim spoznajama ne može se isključiti mogući rizik za razvoj limfoma, leukemije ili drugih malignih bolesti u bolesnika koji su liječeni TNF-antagonistima.

U kliničkim istraživanjima s Cimzijom i drugim TNF-antagonistima zabilježeno je više slučajeva limfoma i drugih malignih bolesti među bolesnicima koji su primali TNF-antagoniste nego u bolesnika koji su primali placebo (vidjeti dio 4.8). U postmarketinškom razdoblju među bolesnicima koji su liječeni TNF-antagonistima zabilježeni su slučajevi leukemije. U bolesnika s reumatoidnim artritisom, u kojih je upalna bolest dugotrajna i visoko aktivna, postoji povećani rizik za razvoj limfoma i leukemije, što otežava procjenu rizika.

Nisu provedena istraživanja koja uključuju bolesnike s malignom bolesti u anamnezi ili bolesnike u kojih se razvila maligna bolest tijekom primjene Cimzije te su nastavili liječenje.

Rak kože

U bolesnika liječenih TNF-antagonistima uključujući certolizumabpegol prijavljeni su melanom i karcinom Merkelovih stanica (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se periodički pregled kože, osobito za bolesnike s rizičnim faktorima za rak kože.

Pedijatrijske maligne bolesti

U postmarketinškom razdoblju zabilježena je pojava malignih bolesti, neke s fatalnim ishodom, u djece, adolescenata i mlađih odraslih (do 22 godine starosti) koji su liječeni TNF-antagonistima (terapija je započeta u dobi ≤ 18 godina starosti). Otprilike polovica slučajeva bili su limfomi. Ostali slučajevi bile su različite maligne bolesti, a uključivale su rijetke maligne bolesti obično povezane s imunosupresijom. Ne može se isključiti rizik razvoja maligne bolesti u djece i adolescenata liječenih

TNF-antagonistima.

Prijavljeni su postmarketinški slučajevi hepatospleničkog limfoma T-stanica (HSTCL) u bolesnika liječenih s TNF-antagonistima. Ovaj rijetki tip limfoma T-stanica ima vrlo agresivan tijek bolesti i

često je fatalan. Većina prijavljenih slučajeva javila se u adolescenata i mađih odraslih ljudi s Crohnovom bolešću ili ulceroznim kolitisom. Gotovo su svi bolesnici istodobno liječeni imunosupresivima azatioprinom i/ili 6-merkaptopurinom i TNF-antagonistom nakon ili prije dijagnoze. Ne može se isključiti rizik razvoja hepatospleničkog limfoma T-stanica u bolesnika liječenih Cimzijom.

Kronična opstruktivna plućna bolest (KOPB)

U eksploratornom kliničkom istraživanju koje je vrednovalo primjenu drugog TNF-antagonista, infliksimaba, u bolesnika s umjerenom do teškom opstruktivnom plućnom bolešću (KOPB) zabilježeno je više malignih bolesti, većinom pluća ili glave i vrata, u bolesnika koji su liječeni infliksimabom u odnosu na kontrolnu skupinu bolesnika. Svi su bolesnici prije bili teški pušači. Stoga je potreban oprez kod primjene bilo kojeg TNF-antagonista u bolesnika s KOPB-om kao i u bolesnika s povećanim rizikom za razvoj maligne bolesti zbog teškog pušenja.

Kongestivno zatajenje srca

Cimzia je kontraindicirana kod umjerenog do teškog zatajenja srca (vidjeti dio 4.3). U kliničkom istraživanju s drugim TNF-antagonistom zabilježeno je pogoršanje kongestivnog zatajenja srca te povećana smrtnost zbog kongestivnog zatajenja srca. Slučajevi kongestivnog zatajenja srca također su zabilježeni i u bolesnika s reumatoidnim artritisom koji su primali Cimziju. Cimziju treba s oprezom primjenjivati u bolesnika s blagim zatajenjem srca (NYHA stupanj I/II). Liječenje Cimzijom mora se odmah prekinuti u bolesnika koji razviju nove simptome ili im se pogoršaju simptomi kongestivnog zatajenja srca.

Hematološke reakcije

Tijekom primjene TNF-antagonista rijetko su zabilježeni slučajevi pancitopenije, uključujući aplastičnu anemiju. Tijekom liječenja Cimzijom zabilježene su nuspojave hematološkog sustava, uključujući klinički značajnu citopeniju (kao što su leukopenija, pancitopenija, trombocitopenija) (vidjeti dio 4.8). Sve bolesnike treba savjetovati da potraže hitnu liječničku pomoć ako tijekom liječenja Cimzijom razviju znakove i simptome koji upućuju na poremećaj krvne slike ili infekciju (npr. dugotrajnu vrućicu, sklonost modricama, krvarenje, bljedilo). U bolesnika u kojih su potvrđene značajne hematološke abnormalnosti treba razmisliti o prekidu terapije Cimzijom.

Neurološki događaji

Primjena TNF-antagonista povezana je s rijetkim slučajevima pojave novih ili egzacerbacije postojećih kliničkih simptoma i/ili radiografskih dokaza demijelinizirajuće bolesti, uključujući multiplu sklerozu. Prije početka terapije Cimzijom u bolesnika s postojećim ili nedavnim nastankom demijelinizirajućih poremećaja treba pažljivo procijeniti koristi i rizike liječenja TNF-antagonistima.

U bolesnika liječenih Cimzijom zabilježeni su rijetki slučajevi neuroloških poremećaja, uključujući napadaje, neuritis i perifernu neuropatiju.

Preosjetljivost

Tijekom primjene Cimzije rijetko su zabilježene teške reakcije preosjetljivosti. Neke od tih reakcija su se pojavile nakon prve primjene Cimzije. Ako se pojave teške reakcije, primjenu Cimzije treba odmah prekinuti i započeti odgovarajuću terapiju.

Nema dovoljno podataka o primjeni Cimzije u bolesnika u kojih se prethodno javila teška reakcija preosjetljivosti na primjenu nekog drugog TNF-antagonista; u tih bolesnika potreban je oprez.

Imunosupresija

Budući da faktor nekroze tumora (TNF) posreduje u upali i modulira stanične imunološke odgovore, postoji mogućnost da TNF-antagonisti, uključujući i Cimziju, uzrokuju imunosupresiju, djelujući na obranu domaćina protiv infekcija i malignih bolesti.

Autoimunost

Liječenje Cimzijom može dovesti do stvaranja antinuklearnih protutijela (ANA) te, manje često, do razvoja sindroma nalik lupusu (vidjeti dio 4.8). Nije poznat utjecaj dugotrajnog liječenja Cimzijom na razvoj autoimunih bolesti. Ako se u bolesnika tijekom liječenja Cimzijom pojave simptomi koji ukazuju na sindrom nalik lupusu, liječenje se mora prekinuti. Cimzia nije posebno ispitivana u populaciji s lupusom (vidjeti dio 4.8).

Cijepljenja

Bolesnici liječeni Cimzijom mogu se cijepiti, ali ne živim cjepivima. U bolesnika koji primaju Cimziju nema podataka o odgovoru na cijepljenje živim cjepivima niti o sekundarnom prijenosu infekcije nakon primjene živog cjepiva. Živa cjepiva ne smiju se primjenjivati istodobno s Cimzijom.

U placebom kontroliranom kliničkom istraživanju bolesnika s reumatoidnim artritisom uočen je sličan odgovor protutijela pri liječenju Cimzijom i primanju placeba, kada su istodobno s Cimzijom primijenjeni polisaharidno cjepivo protiv penumokoka i cjepivo protiv gripe. Bolesnici koji su istodobno primali Cimziju i metotreksat imali su smanjeni humoralni odgovor u usporedbi s bolesnicima koji su primali samo Cimziju. Klinički značaj toga nije poznat.

Istodobna primjena s drugim biološkim lijekovima

Zabilježene su teške infekcije i neutropenija u kliničkim istraživanjima s istodobnom primjenom anakinre (antagonist interleukina-1) ili abatacepta (CD28 modulator) i drugog TNF-antagonista, etanercepta, bez dodatne koristi u odnosu na liječenje samo TNF-antagonistom. Zbog prirode neželjenih događaja koji su uočeni tijekom primjene kombinacije nekog TNF-antagonista i abatacepta ili anakinre, slične toksične učinke može uzrokovati i kombinacija anakinre ili abatacepta i drugih TNF-antagonista. Stoga se primjena certolizumabpegola u kombinaciji s anakinrom ili abataceptom ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Kirurški zahvat

Podaci o sigurnosti primjene Cimzije u bolesnika koji moraju na kirurški zahvat ograničeni su. Kad se planira kirurški zahvat, treba uzeti u obzir da je poluvijek certolizumabpegola 14 dana. Bolesnika koji mora na zahvat tijekom liječenja Cimzijom treba strogo pratiti zbog mogućnosti pojave infekcija te poduzeti odgovarajuće mjere.

Test za određivanje aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena (APTV)

U bolesnika koji se liječe Cimzijom uočena je interferencija s određenim testovima koagulacije. Cimzia može uzrokovati lažno povišene rezultate APTV testa u bolesnika bez poremećaja koagulacije. Taj učinak je uočen kod PTV-Lupus Antikoagulant (LA) testa i STA-PTT (engl.

Standard Target Activated Partial Thromboplastin time) automatiziranih testova Diagnostice Stago, te tekućih HemosIL APTV-SP i liofiliziranih HemosIL silicijskih testova Instrumentation

Laboratoriesa. Drugi APTV testovi također mogu biti promijenjeni. Nema dokaza da terapija

Cimzijom ima utjecaja na koagulaciju in vivo. Nakon što bolesnici prime Cimziju, treba s oprezom tumačiti abnormalne rezultate koagulacije. Nije uočena interferencija s testovima za određivanje trombinskog vremena (TV) i protrombinskog vremena (PV).

Stariji bolesnici

Iako je iskustvo ograničeno, u kliničkim je istraživanjima incidencija infekcija u ispitanika u

dobi ≥ 65 godina starosti bila naizgled veća nego u mlađih ispitanika. Pri liječenju starijih bolesnika potreban je oprez, a osobito pozornost treba obratiti na pojavu infekcija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Istodobno liječenje s metotreksatom, kortikosteroidima, nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAIL) i analgeticima nije pokazalo nikakav utjecaj na farmakokinetiku certolizumabpegola na temelju populacijskih farmakokinetičkih analiza.

Kombinacija certolizumabpegola s anakinrom ili abataceptom se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).

Istodobna primjena Cimzije i metotreksata nije imala značajnog učinka na farmakokinetiku metotreksata. Usporedba studija pokazala je da farmakokinetika certolizumabpegola odgovara onoj koja je prethodno opažena u zdravih ispitanika.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti odgovarajuću kontracepciju kako bi spriječile trudnoću te nastaviti njezinu primjenu još najmanje 5 mjeseci nakon zadnje primjene Cimzije.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni Cimzije u trudnica.

Ispitivanja na životinjama u kojima su korišteni anti-TNFα štakora nisu pokazala dokaze smanjene plodnosti ili štetan utjecaj na plod. Međutim, ti podaci ne zadovoljavaju procjenu moguće reproduktivne toksičnosti u ljudi (vidjeti dio 5.3). Zbog inhibicije TNFα Cimzia primijenjena tijekom trudnoće može utjecati na imunološki odgovor novorođenčeta. Stoga ne preporučuje se primjenjivati Cimziju u trudnoći.

Neklinička ispitivanja pokazala su nisku ili zanemarivu razinu prijenosa homolognog Fab fragmenta certolizumabpegola (ne Fc regije) kroz placentu (vidjeti dio 5.3). Ograničeni klinički podaci pokazuju niske razine certolizumabpegola u plazmi novorođenčeta liječene žene. Stoga, ta novorođenčad može imati povećani rizik razvoja infekcije. Primjena živih cjepiva u novorođenčadi izloženih certolizumabpegolu in utero ne preporučuje se najmanje 5 mjeseci nakon posljednje primjene Cimzije kod majke tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.4).

Dojenje

Nema dovoljno informacija o izlučivanju certolizumabpegola u majčino mlijeko u ljudi ili životinja. Budući da se imunoglobulini izlučuju u majčino mlijeko u ljudi, ne može se isključiti rizik za dojenče.

Pri donošenju odluke o nastavku/prekidu dojenja ili nastavku/prekidu terapije Cimzijom treba uzeti u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije Cimzijom za majku.

Plodnost

U mužjaka glodavaca uočeni su učinci na pokretljivost spermija i trend smanjivanja broja spermija, no bez očiglednog utjecaja na plodnost (vidjeti dio 5.3).

U kliničkom istraživanju koje je ocjenjivalo učinak certolizumabpegola na parametre kakvoće sjemena, 20 zdravih muških ispitanika je randomizirano za primanje jednokratne supkutane doze 400 mg certolizumabpegola ili placeba. Tijekom 14-tjednog praćenja, u usporedbi s placebom, nisu primijećeni učinci liječenja certolizumabpegolom na parametre kakvoće sjemena.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Cimzia može malo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nakon primjene

Cimzije može se javiti omaglica (uključujući vrtoglavicu, poremećaj vida i umor) (vidjeti dio 4.8).

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Reumatoidni artritis

Cimzia je ispitivana u 4049 bolesnika s reumatoidnim artritisom u kontroliranim i otvorenim istraživanjima u trajanju do 92 mjeseca. Podaci u Tablici 1 temelje se primarno na placebom kontroliranim ispitivanjima koja su uključila 2965 bolesnika koji su primali Cimziju i 1137 bolesnika koji su primali placebo tijekom kontrolnog razdoblja.

U placebom kontroliranim ispitivanjima trajanje izloženosti bolesnika u skupini koja je primala Cimziju bilo je otprilike 4 puta duže u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo. Ova razlika u izloženosti primarno je posljedica veće vjerojatnosti da bolesnici u placebo skupini ranije prekinu liječenje. U ispitivanjima RA-I i RA-II dodatno je bilo zadano da se bolesnicima koji ne reagiraju na liječenje ono prekine u 16. tjednu, a većina tih bolesnika bila je u placebo skupini.

Udio bolesnika kojima je liječenje prekinuto zbog neželjenih događaja tijekom kontroliranih istraživanja bio je 4,4% u skupini koja je liječena Cimzijom i 2,7% u skupini koja je primala placebo.

Prema klasifikaciji nuspojava prema organskim sustavima najčešće nuspojave bile su infekcije i infestacije; opisane u 14,4% bolesnika koji su primali Cimziju, odnosno 8,0% bolesnika na placebu, opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene u 8,8% bolesnika koji su primali Cimziju te 7,4% bolesnika na placebu, te poremećaji kože i potkožnog tkiva u 7,0% bolesnika koji su primali Cimziju i

2,4% bolesnika na placebu.

Aksijalni spondiloartritis

Cimzia je ispitivana u 325 bolesnika s aktivnim aksijalnim spondiloartritisom u kliničkom istraživanju AS001 u trajanju do 4 godine, koje je uključivalo 24-tjednu placebom kontroliranu fazu iza koje je slijedilo 24-tjedno razdoblje primjene zaslijepljene doze i 156-tjedno razdoblje otvorenog liječenja. Sigurnosni profil za bolesnike s aksijalnim spondiloartritisom liječenih Cimzijom bio je u skladu sa sigurnosnim profilom za reumatoidni artritis i prethodnim iskustvom s Cimzijom.

Psorijatični artritis

Cimzia je ispitivana u 409 bolesnika s psorijatičnim artritisom u kliničkom istraživanju PsA001 u trajanju do 4 godine, koje je uključivalo 24-tjednu placebom kontroliranu fazu iza koje je slijedilo 24-tjedno razdoblje primjene zaslijepljene doze i 168-tjedno razdoblje otvorenog liječenja. Sigurnosni profil za bolesnike s psorijatičnim artritisom liječenih Cimzijom bio je u skladu sa sigurnosnim profilom za reumatoidni artritis i prethodnim iskustvom s Cimzijom.

Tabeliran popis nuspojava

Nuspojave zabilježene u kliničkim istraživanjima za reumatoidni artritis i postmarketinški slučajevi za koje postoji mogućnost da su povezani s primjenom Cimzije navedeni su u Tablici 1 prema učestalosti i klasifikaciji organskih sustava. Kategorije učestalosti definirane su kao: vrlo često (≥ 1/10), često

(≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ /10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko

(< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti nuspojave su prikazane redoslijedom prema smanjenju ozbiljnosti.

Tablica 1 Nuspojave u kliničkim istraživanjima i u postmarketinškom praćenju

Klasifikacija organskih

Učestalost

Nuspojave

sustava

 

 

Infekcije i infestacije

često

bakterijske infekcije (uključujući apsces), virusne

 

 

infekcije (uključujući herpes zoster, papilomavirus,

 

 

influencu)

 

manje često

sepsa (uključujući multiorgansko zatajenje, septički

 

 

šok), tuberkuloza (uključujući milijarni, diseminirani i

 

 

ekstrapulmonarni oblik bolesti), gljivične infekcije

 

 

(uključujući oportunističke)

Dobroćudne, zloćudne i

manje često

maligne bolesti krvi i limfnog sustava (uključujući

nespecificirane novotvorine

 

limfom i leukemiju), tumori solidnih organa,

(uključujući ciste i polipe)

 

nemelanomski kožni tumori, prekancerozne lezije

 

 

(uključujući oralnu leukoplakiju, melanocitni madež),

 

 

dobroćudni tumori i ciste (uključujući kožni papilom)

 

rijetko

gastrointestinalni tumori, melanom

 

nepoznato

karcinom Merkelovih stanica*

Poremećaji krvi i limfnog

često

eozinofilni poremećaji, leukopenija (uključujući

sustava

 

neutropeniju, limfopeniju)

 

manje često

anemija, limfadenopatija, trombocitopenija,

 

 

trombocitoza

 

rijetko

pancitopenija, splenomegalija, eritrocitoza,

 

 

abnormalnosti morfologije bijelih krvnih stanica

Poremećaji imunološkog

manje često

vaskulitisi, lupus eritematozus, preosjetljivost na lijek

sustava

 

(uključujući anafilaktički šok), alergijske reakcije,

 

 

pozitivna auto-protutijela

 

rijetko

angioneurotski edem, sarkoidoza, serumska bolest,

 

 

panikulitis (uključujući nodozni eritem)

Endokrini poremećaji

rijetko

poremećaji u radu štitnjače

Poremećaji metabolizma i

manje često

neravnoteža elektrolita, dislipidemija, poremećaji

prehrane

 

apetita, promjene tjelesne težine

 

rijetko

hemosideroza

Psihijatrijski poremećaji

manje često

anksioznost i poremećaji raspoloženja (uključujući

 

 

pripadajuće simptome)

 

rijetko

pokušaj samoubojstva, delirij, duševni poremećaji

Poremećaji živčanog sustava

često

glavobolje (uključujući migrenu), poremećaji osjeta

 

manje često

periferne neuropatije, omaglica, tremor

 

rijetko

konvulzije, upala kranijalnog živca, poremećaj

 

 

koordinacije ili ravnoteže

 

nepoznato

multipla skleroza*, Guillain-Barréov sindrom*

 

 

 

Poremećaji oka

manje često

poremećaji vida (uključujući slabljenje vida), upala

 

 

oka i očnog kapka, poremećaji suzenja

Poremećaji uha i labirinta

manje često

tinitus, vrtoglavica

Srčani poremećaji

manje često

kardiomiopatije (uključujući zatajenje srca), ishemijski

 

 

poremećaji koronarnih arterija, aritmije (uključujući

 

 

fibrilaciju atrija), palpitacije

 

rijetko

perikarditis, atrioventrikularni blok

Klasifikacija organskih

Učestalost

Nuspojave

sustava

 

 

Krvožilni poremećaji

često

hipertenzija

 

manje često

hemoragija ili krvarenje (na različitim mjestima),

 

 

hiperkoagulacija (uključujući tromboflebitis, plućnu

 

 

emboliju), sinkopa, edem (uključujući periferni i edem

 

 

lica), ekhimoze (uključujući hematom, petehije)

 

rijetko

cerebrovaskularni inzult, arterioskleroza, Raynaudov

 

 

fenomen, livedo reticularis, teleangiektazija

Poremećaji dišnog sustava,

manje često

astma i s njom povezani simptomi, pleuralni izljev i

prsišta i sredoprsja

 

prateći simptomi, kongestija i upala dišnih puteva,

 

 

kašalj

 

rijetko

intersticijska upala pluća, pneumonitis

Poremećaji probavnog sustava

često

mučnina

 

manje često

ascites, gastrointestinalne ulceracije i perforacije,

 

 

upala gastrointestinalnog trakta (na različitim

 

 

mjestima), stomatitis, dispepsija, distenzija abdomena,

 

 

suha usta i ždrijelo

 

 

 

 

rijetko

odinofagija, povećani motilitet

Poremećaji jetre i žuči

često

hepatitis (uključujući povećane razine jetrenih enzima)

 

 

 

 

manje često

poremećaji jetre (uključujući cirozu), kolestaza,

 

 

povećane razine bilirubina u krvi

 

rijetko

kolelitijaza

Poremećaji kože i potkožnog

često

osip

tkiva

manje često

alopecija, nova pojava ili pogoršanje psorijaze

 

 

(uključujući pustularnu psorijazu dlanova i stopala) i s

 

 

njom povezana stanja, dermatitis i ekcem, poremećaj

 

 

žlijezda znojnica, kožni vrijed, fotoosjetljivost, akne,

 

 

promjene boje kože, suha koža, poremećaji noktiju i

 

 

ležišta nokta

 

rijetko

eksfolijacija i deskvamacija kože, bulozne promjene

 

 

kože, poremećaji strukture dlaka

Poremećaji mišićno-koštanog

manje često

poremećaji mišića, povećanje razine kreatin

sustava i vezivnog tkiva

 

fosfokinaze u krvi

Poremećaji bubrega i

manje često

oštećenje funkcije bubrega, krv u mokraći, poremećaji

mokraćnog sustava

 

mokraćnog mjehura i uretre

 

rijetko

nefropatija (uključujući nefritis)

Poremećaji reproduktivnog

manje često

poremećaji menstruacijskog ciklusa i krvarenja iz

sustava i dojki

 

maternice (uključujući amenoreju), poremećaji dojki

 

rijetko

spolna disfunkcija

Opći poremećaji i reakcije na

često

pireksija, bol (na različitim mjestima), astenija,

mjestu primjene

 

pruritus (na različitim mjestima), reakcije na mjestu

 

 

primjene

 

manje često

zimica, bolest nalik influenci, poremećen osjet

 

 

temperature, noćno znojenje, navale crvenila

 

rijetko

fistula (na različitim mjestima)

Pretrage

manje često

povišene razine alkalne fosfataze u krvi, produženo

 

 

vrijeme koagulacije

 

rijetko

povećane razine urične kiseline u krvi

Ozljede, trovanja i

manje često

ozljede na koži, usporeno zacjeljivanje

proceduralne komplikacije

 

 

*Ti su događaji povezani s vrstom TNF-antagonista, no njihova incidencija s certolizumabpegolom

nije poznata.

 

 

Tijekom liječenja Cimzijom u drugim indikacijama manje često zabilježene su i sljedeće nuspojave: gastrointestinalna stenoza i opstrukcije, pogoršanje općeg fizičkog zdravlja, spontani pobačaj i azoospermija.

Opis izdvojenih nuspojava

Infekcije

U placebom kontroliranim kliničkim istraživanjima reumatoidnog artritisa stopa incidencije novih slučajeva infekcija među bolesnicima liječenih Cimzijom bila je 1,03 bolesnik/godina, odnosno u skupini koja je primala placebo skupini 0,92 bolesnik/godina. Infekcije su se primarno sastojale od infekcija gornjih dijelova dišnog sustava, infekcija mokraćnih puteva, infekcija donjeg dijela dišnog sustava i infekcija herpes virusom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

U placebom kontroliranim kliničkim istraživanjima bilo je više novih slučajeva ozbiljnih infekcija u skupini liječenoj Cimzijom (0,07 na bolesnik-godinu; sve doze) u usporedbi s placebom (0,02 na bolesnik-godinu). Najčešće ozbiljne infekcije uključivale su upalu pluća i tuberkulozne infekcije. Ozbiljne infekcije također su uključivale invazivne oportunističke infekcije (npr. pneumocistozu, gljivični ezofagitis, nokardiozu i diseminirani oblik herpes zoster infekcije). Nema dokaza o povećanom riziku od infekcija zbog produljene izloženosti liječenju (vidjeti dio 4.4).

Maligne bolesti i limfoproliferativni poremećaji

Izostavljajući nemelanomske kožne tumore, tijekom kliničkih istraživanja s Cimzijom u bolesnika s

RA-om, u kojima je liječeno ukupno 4049 bolesnika, što znači 9277 bolesnik-godina, zabilježen je 121 slučaj malignih bolesti, uključujući 5 slučaja limfoma. Stopa incidencije slučajeva limfoma u kliničkim istraživanjima s Cimzijom u bolesnika s reumatoidnim artritisom bila je 0,05 na 100 bolesnik-godina, a stopa incidencije melanoma 0,08 na 100 bolesnik-godina (vidjeti dio 4.4). U fazi

III kliničkog istraživanja psorijatičnog artritisa također je zabilježen jedan slučaj limfoma.

Autoimunost

U ključnim studijama, tijekom liječenja Cimzijom 16,7% ispitanika koji su na početku liječenja bili

ANA negativni razvili su pozitivni ANA titar, u usporedbi s 12% ispitanika u placebo skupini. Od ispitanika koji su na početku bili negativni na anti-dsDNA protutijela 2,2% je razvilo pozitivni titar anti-dsDNA protutijela u skupini koja je liječena Cimzijom, u odnosu na 1,0% ispitanika u placebo skupini. U oba placebom kontrolirana klinička istraživanja i u otvorenim kliničkim praćenjima bolesnika s reumatoidnim artritisom rijetko su zabilježeni slučajevi sindroma nalik lupusu. Bilo je rijetkih izvješća o drugim stanjima koja su posredovana imunim mehanizmima; uzročna povezanost s Cimzijom nije nađena. Utjecaj dugotrajnog liječenja Cimzijom na razvoj autoimune bolesti nije poznat.

Reakcije na mjestu primjene

U placebom kontroliranim kliničkim istraživanjima reumatoidnog artritisa 5,8% bolesnika liječenih

Cimzijom razvilo je reakciju na mjestu primjene kao što su eritem, svrbež, hematom, bol, oticanje ili modrice u usporedbi sa 4,8% bolesnika u skupini koja je primala placebo. Bol na mjestu primjene zabilježena je u 1,5% bolesnika liječenih Cimzijom, bez slučajeva koji su doveli do prekida liječenja.

Povećanje razine kreatin fosfokinaze

Učestalost povećanja razine kreatin fosfokinaze (CPK) općenito je bila veća u bolesnika s axSpA u usporedbi s populacijom s RA. Učestalost je bila povećana u bolesnika koji su primali placebo (2,8% naspram 0,4% u populaciji s axSpA odnosno RA) kao i u bolesnika liječenih Cimzijom (4,7% naspram 0,8% u populaciji s axSpA odnosno RA). Povećanja razine CPK u ispitivanju axSpA su bila uglavnom blaga do umjerena, prolazne prirode i nepoznate kliničke značajnosti bez slučajeva koji bi doveli do prekida primjene.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Tijekom kliničkih istraživanja nije uočena toksičnost koja bi ograničavala dozu. Višestruke doze primjenjivane su supkutano do najviše 800 mg, odnosno intravenski do najviše 20 mg/kg. U slučajevima predoziranja preporučuje se strogo nadzirati bolesnike zbog mogućnosti nuspojava ili neželjenog događaja, te odmah započeti odgovarajuće simptomatsko liječenje.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: imunosupresivi, inhibitori faktora nekroze tumora – alfa (TNFα), ATK oznaka: L04AB05

Mehanizam djelovanja

Cimzia ima visok afinitet za ljudski TNFα za koji se veže s disocijacijskom konstantom (KD) od 90 pM. TNFα je glavni proupalni citokin koji ima središnju ulogu u upalnim procesima. Cimzia selektivno neutralizira TNFα (IC90 za inhibiciju ljudskog TNFα u in vitro citotoksičnom testu sa stanicama mišjeg fibrosarkoma L929 je 4 ng/ml), ali ne neutralizira limfotoksin α (TNFβ).

Pokazalo se da Cimzia, ovisno o dozi, neutralizira membranski vezan i topljiv oblik ljudskog TNFα.

Inkubacija monocita s Cimzijom dovodi do inhibicije, ovisnoj o dozi, lipopolisaharidom (LPS) induciranog TNFα te stvaranje IL1β u ljudskim monocitima.

Cimzia ne sadrži dio, kristalizirajući fragment (Fc) koji je normalno prisutan u cijelom protutijelu te stoga ne može vezati komplement ili uzrokovati staničnu citotoksičnost in vitro ovisnu o protutijelima. Ne inducira in vitro apoptozu ljudskih monocita ili limfocita iz periferne krvi, odnosno degranulaciju neutrofila.

Klinička djelotvornost

Reumatoidni artritis

Djelotvornost i sigurnost Cimzije ocjenjivana je u 2 randomizirana, placebom kontrolirana, dvostruko slijepa klinička istraživanja RA-I (RAPID 1) i RA-II (RAPID 2), koja su uključila bolesnike u dobi

≥ 18 godina s dijagnozom aktivnog reumatoidnog artritisa postavljenoj prema kriterijima Američkog udruženja reumatologa (ACR, eng. American College of Rheumatology). Prije početka liječenja svaki bolesnik imao je ≥ 9 otečenih i bolnih zglobova te aktivni RA ukupnog trajanja od najmanje 6 mjeseci. Cimzia je u oba istraživanja primjenjivana supkutano u kombinaciji s oralnim MTX najmanje 6 mjeseci u stabilnim dozama od najmanje 10 mg tjedno kroz 2 mjeseca. Nema iskustva s Cimzijom u kombinaciji s nekim drugim DMARD-om, osim MTX-om.

Djelotvornost i sigurnost Cimzije se ocjenjivala u odraslih bolesnika s aktivnim RA koji prethodno nisu bili liječeni DMARD-ovima u randomiziranom, placebom kontroliranom, dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju (C-EARLY). U C-EARLY ispitivanju sudjelovali su bolesnici u dobi ≥ 18 godina s ≥ 4 otečena i bolna zgloba i dijagnosticiranim umjerenim do teškim i progresivnim RA unutar 1 godine (prema ACR/EULAR – Europska liga protiv reumatizma eng. European League Against Rheumatism kriterijima za klasifikaciju iz 2010. godine). U bolesnika je, na početku ispitivanja, srednje vrijeme proteklo od postavljanja dijagnoze iznosilo 2,9 mjeseci i oni prethodno

nisu bili liječeni DMARD-ovima (uključujući MTX). MTX je uveden u obje skupine (Cimzia i placebo) od 0. tjedna (10 mg/tjedan), titriran do najviše podnošljive doze do 8. tjedna (dozvoljeno min. 15 mg/tjedan, max. 25 mg/tjedan) i održavan dalje tijekom ispitivanja (prosječna doza MTX-a nakon 8. tjedna je bila 22,3 mg/tjedan za placebo skupinu, odnosno 21,1 mg/tjedan za Cimzia skupinu).

Tablica 2 Opis kliničkog istraživanja

Broj

Broj

Aktivni režim

Ciljevi ispitivanja

ispitivanja

bolesnika

doziranja

 

RA-I

400 mg (tjedan 0,2,4)

Ocijeniti uspjeh liječenja znakova i simptoma

(52 tjedna)

 

s MTX-om

bolesti te inhibicije strukturalnih oštećenja.

 

 

200 mg ili 400 mg svaka

Dodatne primarne mjere ishoda: ACR 20 u

 

 

2 tjedna s MTX-om

24. tjednu i promjena mTSS-a u odnosu na

 

 

 

početno stanje u 52. tjednu

RA-II

400 mg (tjedan 0,2,4)

Ocijeniti uspjeh liječenja znakova i simptoma

(24 tjedna)

 

s MTX-om

bolesti te inhibicije strukturalnih oštećenja.

 

 

200 mg ili 400 mg svaka

Primarna mjera ishoda: ACR 20 u 24. tjednu.

 

 

2 tjedna s MTX-om

 

C-EARLY

400 mg (tjedan 0,2,4)

Ocijeniti uspjeh liječenja znakova i simptoma

(do 52

 

s MTX-om

bolesti te inhibicije strukturalnih oštećenja u

tjedna)

 

200 mg svaka 2 tjedna s

bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni

 

 

MTX-om

DMARD-ovima.

 

 

 

Primarna mjera ishoda: udio ispitanika u

 

 

 

održanoj remisiji* u 52. tjednu.

mTSS: modificirani ukupni rezultat po Sharpu

*Održana remisija u 52. tjednu je definirana kao DAS28[ESR] <2,6 i u 40. tjednu i u 52. tjednu.

Znakovi i simptomi

Rezultati kliničkih istraživanja RA-I i RA-II prikazani su u Tablici 3. Statistički značajno veći odgovori ACR 20 i ACR 50 postignuti su od 1., odnosno 2. tjedna liječenja, u oba klinička istraživanja u odnosu na placebo. Odgovori su održavani kroz 52 tjedna (RA-I), odnosno 24 tjedna (RA-II). Od 783 bolesnika koji su početno randomizirani za aktivno liječenje u RA-I 508 je završilo placebom kontrolirano liječenje u trajanju od 52 tjedna te se uključilo u otvoreni nastavak studije. Od njih je 427 završilo 2 godine otvorenog praćenja te su ukupno bili izloženi Cimziji 148 tjedana. Udio postignutog ACR 20 odgovora u tom vremenu bio je 91%. Smanjenje (RA-I) u odnosu na početno stanje u DAS28 (ESR) također je bilo značajno više (p < 0,001) nakon 52 tjedna (RA-I) te nakon 24 tjedna (RA-II) u odnosu na placebo i ono je održavano kroz sljedeće 2 godine u otvorenom produžetku istraživanja RA-I.

Tablica 3 ACR odgovor u kliničkim istraživanjima RA-I i RA-II

 

Ispitivanje RA-I

Ispitivanje RA-II

 

Kombinacija s metotreksatom

Kombinacija s metotreksatom

 

(24 i 52 tjedna)

(24 tjedna)

Odgovor

Placebo + MTX

Cimzia

Placebo + MTX

Cimzia

 

 

200 mg + MTX

 

200 mg + MTX

 

N=199

svaka 2 tjedna

N=127

svaka 2 tjedna

 

 

N=393

 

N=246

ACR 20

 

 

 

 

24. tjedan

14%

59%**

9%

57%**

52. tjedan

13%

53%**

N/D

N/D

ACR 50

 

 

 

 

24. tjedan

8%

37%**

3%

33%**

52. tjedan

8%

38%**

N/D

N/D

ACR 70

 

 

 

 

24. tjedan

3%

21%**

1%

16%*

52. tjedan

4%

21%**

N/D

N/D

klinički značajan

1%

13%**

 

 

odgovora

 

 

 

 

Cimzia naspram placeba: *p ≤ 0,01, ** p < 0,001

a. Klinički značajan odgovor definiran je kao dostizanje odgovora ACR 70 pri svakom ocjenjivanju u neprekidnom razdoblju kroz 6 mjeseci

p-vrijednosti po Waldu navedene su za usporedbu liječenja koristeći logističku regresiju uz faktore za liječenje i regiju.

Odgovor u postotcima prema broju ispitanika od kojih su prikupljeni podatci (n) na kraju, odnosno u određenom vremenu koje može biti drugačije od N

C-EARLY ispitivanje ispunilo je svoje primarne i ključne sekundarne mjere ishoda. Ključni rezultati ispitivanja prikazani su u tablici 4.

Tablica 4: C-EARLY ispitivanje: postotak bolesnika u stanju održane remisije i održane niske aktivnosti bolesti u 52. tjednu

Odgovor

Placebo+MTX

Cimzia 200 mg + MTX

 

N= 213

N= 655

Održana remisija*

15,0 %

28,9%**

(DAS28(ESR) <2,6 u 40. i 52. tjednu)

 

 

Održana niska aktivnost bolesti

28,6 %

43,8%**

(DAS28(ESR) ≤3,2 u 40. i 52. tjednu)

 

 

*Primarna mjera ishoda C-EARLY ispitivanja (do 52. tjedna)

Set potpune analize, imputacija podataka o bolesnicima bez odgovora za podatke koji nedostaju. **Cimzia+MTX naspram placebo+MTX: p<0,001

p vrijednost je procijenjena primjenom modela logističke regresije uz faktore za liječenje, regiju I vrijeme od dijagnoze RA na početku ispitivanja (≤4 mjeseca naspram >4 mjeseca)

U bolesnika koji su primali Cimziju+MTX uočeno je veće smanjenje vrijednosti DAS28(ESR) u odnosu na početne vrijednosti u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo+MTX već u 2. tjednu i nastavilo se do 52. tjedna (p<0,001 pri svakoj posjeti). Ocjena remisije (DAS28(ESR) <2,6), statusa niske aktivnosti bolesti (DAS28(ESR) ≤3,2), odgovora ACR50 i ACR70 po posjetu je pokazala da je liječenje režimom Cimzia+MTX dovelo do bržeg i većeg odgovora nego liječenje režimom placebo+MTX. Ovi rezultati su održani tijekom 52 tjedna u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni

DMARD-ovima.

Radiografski odgovor

U RA-I, strukturalno oštećenje zgloba ocjenjivano je radiografski i izraženo je kao promjena u mTSS- u i njegovim komponentama, prema zbroju erozija te broju suženja zglobnog prostora (JSN) u

52. tjednu u odnosu na početno stanje. U bolesnika liječenih Cimzijom uočeno je značajno manje radiografske progresije u odnosu na skupinu bolesnika koji su primali placebo u 24., odnosno

52. tjednu (vidjeti Tablicu 5). U skupini na placebu u 52% bolesnika nije zabilježena radiografska progresija (mTSS ≤ 0,0) u 52. tjednu u odnosu na 69% u skupini koja je liječena s 200 mg Cimzije.

Tablica 5 Promjene kroz 12 mjeseci u RA-I

 

Placebo + MTX

Cimzia 200 mg + MTX

Cimzia 200 mg + MTX –

 

N=199

N=393

Placebo + MTX

 

Srednja vrijednost (SD)

Srednja vrijednost (SD)

Srednja razlika

mTSS

 

 

 

52. tjedan

2,8 (7,8)

0,4 (5,7)

-2,4

Zbroj erozija

 

 

 

52. tjedan

1,5 (4,3)

0,1 (2,5)

-1,4

JSN zbroj

 

 

 

52. tjedan

1,4 (5,0)

0,4 (4,2)

-1,0

p-vrijednosti bile su < 0,001 za oba, mTSS zbroj i zbroj erozija te ≤ 0,01 za JSN zbroj. ANCOVA je prilagođena rangiranim promjenama u odnosu na početnu vrijednost za svako mjerenje s regijom i liječenjem kao faktorima, te početnom vrijednosti kao kovarijancom.

Od 783 bolesnika koji su na početku randomizirani za aktivno liječenje u RA-I 508 je završilo placebom kontrolirano liječenje u trajanju od 52 tjedna te se uključilo u otvoreni produžetak istraživanja. Održana inhibicija progresije strukturalnih oštećenja pokazana je u podskupini 449 bolesnika koji su liječeni najmanje 2 godine Cimzijom (RA-I i otvoreni produžetak istraživanja) s dostupnim podacima za evaluaciju nakon 2 godine.

U C-EARLY ispitivanju, terapija Cimzijom+MTX inhibirala je radiografsku progresiju u odnosu na placebo+MTX u 52. tjednu (vidi tablicu 6). U 49,7% bolesnika koji su primali placebo+MTX nije zabilježena radiografska progresija (promjena u mTSS ≤0,5) u 52. tjednu u usporedbi sa 70,3% bolesnika koji su primali Cimziju+MTX (p<0,001).

Tablica 6 Radiografska promjena u 52. tjednu u C-EARLY ispitivanju

 

Placebo +MTX

Cimzia 200 mg + MTX

Cimzia 200 mg + MTX –

 

N= 163

N = 528

Placebo +MTX

 

Srednja vrijednost (SD)

Srednja vrijednost (SD)

razlika*

mTSS

1,8 (4,3)

0,2 (3,2)**

-0,978 (-1,005, -0,500)

52. tjedan

 

 

 

Skor erozija

1,1 (3,0)

0,1 (2,1)**

-0,500 (-0,508, -0,366)

52. tjedan

 

 

 

JSN zbroj

0,7 (2,3)

0,1 (1,7)**

0,000 (0,000, 0,000)

52. tjedan

 

 

 

Radiografski set s linearnom ekstrapolacijom.

* Procjena pomaka prema Hodges-Lehmannu i 95%-tni asimptotski (Moses) interval pouzdanosti.

**Cimzia+MTX naspram placebo+MTX p<0,001. p vrijednost je procijenjena na osnovu ANCOVA modela s vrijednostima za liječenje, regiju i vrijeme od postavljanja dijagnoze RA na početku

Cimzia 400 mg + MTX 0., 2. I 4. tjedan, nakon čega slijedi
Cimzia 200 mg + MTX svaka 2 tjedna

(≤4 mjeseca naspram >4 mjeseca) kao faktorima te početnom vrijednošću kao kovarijancom.

Odgovor fizikalne funkcije i zdravstveni ishodi

U RA-I i RA-II, u skupini bolesnika liječenih Cimzijom zabilježena su značajna poboljšanja fizikalne funkcije ocijenjeno Upitnikom za procjenu zdravlja – indeks nesposobnosti (HAQ-DI) i umora određenog Ljestvicom za procjenu umora (FAS) od 1. tjedna do kraja ispitivanja, u usporedbi s placebom. U oba klinička istraživanja bolesnici liječeni Cimzijom izvijestili su o značajno većim poboljšanjima u SF-36 Sažetcima fizičke i mentalne komponente i u svim domenama ocjenjivanja. Poboljšanja fizičke funkcije i HRQoL zadržane su kroz 2 godine u otvorenom produžetku RA-I. Bolesnici liječeni Cimzijom izvijestili su o statistički značajnim poboljšanjima u Anketi radne produktivnosti u usporedbi s placebom.

U C-EARLY ispitivanju, u bolesnika liječenih Cimzijom+MTX zabilježeno je značajno smanjenje boli u 52. tjednu koja je ocijenjena bolesnikovom ocjenom boli uzrokovane artritisom (PAAP, engl. Patient Assessment of Arthritis Pain) – 48,5 naspram – 44,0 (metoda najmanjih kvadrata) (p<0,05) ocijenjeno u bolesnika kojima je davan placebo+MTX.

DoseFlex kliničko istraživanje

Djelotvornost i sigurnost 2 režima doziranja (200 mg svaka 2 tjedna i 400 mg svaka 4 tjedna) Cimzije naspram placeba ocjenjivana je u 18-tjednom, otvorenom razdoblju prije početka istraživanja tijekom kojeg se nije primala terapija, i 16-tjednom randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom istraživanju u odraslih bolesnika s dijagnozom aktivnog reumatoidnog artritisa postavljenoj prema ACR kriterijima koji su imali neprimjeren odgovor na MTX.

Bolesnici su primili udarnu dozu od 400 mg Cimzije u 0., 2. i 4. tjednu nakon čega je slijedilo 200 mg Cimzije svaka 2 tjedna tijekom početnog otvorenog razdoblja. Bolesnici s odgovorom (koji su postigli ACR 20) u 16. tjednu randomizirani su u 18. tjednu na 200 mg Cimzije svaka 2 tjedna, 400 mg Cimzije svaka 4 tjedna, ili placebo u kombinaciji s MTX za dodatnih 16 tjedana (ukupno trajanje istraživanja: 34 tjedna). Te 3 skupine bile su dobro uravnotežene s obzirom na klinički odgovor nakon razdoblja prije početka istraživanja tijekom kojeg se nije primala terapija (ACR 20: 83-84% u 18. tjednu).

Primarna mjera ishoda ispitivanja bio je stopa bolesnika s ACR 20 odgovorom u 34. tjednu. Rezultati u 34. tjednu prikazani su u tablici 7. Oba Cimzia režima pokazala su kontinuiran klinički odgovor i bili su statistički značajni u odnosu na placebo u 34. tjednu. ACR 20 ishod postignut je i za Cimzia

200 mg svaka 2 tjedna i 400 mg svaka 4 tjedna.

Tablica 7 ACR odgovor u DoseFlex kliničkom istraživanju u 34. tjednu

Režim liječenja 0. do 16. tjedan

Režim randomiziranog,

Placebo +

Cimzia

Cimzia

dvostruko slijepog liječenja 18.

MTX

200 mg + MTX svaka

400 mg + MTX svaka

do 34. tjedan

 

2 tjedna

4 tjedna

 

N=69

N=70

N=69

ACR 20

45%

67%

65%

p-vrijednost*

N/P

0,009

0,017

 

 

 

 

ACR 50

30%

50%

52%

p-vrijednost*

N/P

0,020

0,010

ACR 70

16%

30%

38%

p-vrijednost*

N/P

0,052

0,005

N/P: Nije primjenjivo

 

 

 

* p-vrijednosti po Waldu za usporedbe Cimzia 200 mg naspram placeba i Cimzia 400 mg naspram placeba procijenjene su koristeći model logističke regresije uz faktore za liječenje.

Aksijalni spondiloartritis

Djelotvornost i sigurnost Cimzije ocjenjivana je tijekom barem 3 mjeseca u jednom multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom istraživanju (AS001) u 325 bolesnika ≥18 godina s pojavom aktivnog aksijalnog spondiloartritisom u odrasloj dobi kako je definirano klasifikacijskim kriterijima Međunarodnog društva za ocjenu spondiloartritisa (ASAS, engl. Assessment of Spondyloarthritis International Society) za aksijalni spondiloartritis. Ukupna populacija s aksijalnim spondiloartritisom uključivala je subpopulaciju sa i bez (neradiografski aksijalni spondiloartritis [nr-axSpA]) radiografskih dokaza ankilozantnog spondilitisa (AS). Bolesnici su imali aktivnu bolest kao što je definirano Bath indeksom aktivnosti ankiloznog spondilitisa (BASDAI, enlg. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) ≥ 4, spinalna bol ≥ 4 na numeričkoj ljestvici ocjenjivanja (NRS, enlg. Numerical Rating Scale) od 0 do10 i povišeni CRP ili trenutni dokaz sakroiliitisa na magnetskoj rezonanciji (MR).Bolesnici nisu podnosili ili su imali neprimjeren odgovor na barem jedan NSAIL. Ukupno 16% bolesnika je bilo ranije izloženo TNF-antagonistima. Bolesnici su liječeni udarnom dozom Cimzije od 400 mg u 0., 2. i 4. tjednu (za obje liječene skupine) ili su primali placebo nakon kojeg je slijedilo 200 mg Cimzije svaka 2 tjedna ili 400 mg Cimzije svaka 4 tjedna ili placebo. 87,7% bolesnika je istodobno primalo NSAIL-e. Ishod primarne djelotvornosti bio je udio ASAS20 odgovora u 12. tjednu.

Nakon 24-tjednog dvostruko slijepog, placebom kontroliranog razdoblja liječenja u ovom istraživanju uslijedilo je 24-tjedno razdoblje primjene zaslijepljene doze i 156-tjedno razdoblje otvorenog liječenja. Maksimalno trajanje istraživanja bilo je 204 tjedna. Svi su bolesnici primali Cimziju i u razdoblju primjene zaslijepljene doze i u razdoblju otvorenog liječenja. Ukupno je199 ispitanika (61,2% randomiziranih ispitanika) završilo 204 tjedna istraživanja.

Ključni ishodi djelotvornosti

U AS001 kliničkom istraživanju, u 12. tjednu ASAS20 odgovori postignuti su od strane 58% bolesnika koji su primali 200 mg Cimzije svaka 2 tjedna i 64% bolesnika koji su primali 400 mg svaka 4 tjedna u usporedbi s 38% bolesnika koji su primali placebo (p<0,01). U ukupnoj populaciji postotak bolesnika s ASAS20 odgovorom bio je klinički relevantan i značajno viši za skupine liječene

Cimzijom 200 mg svaka 2 tjedna i Cimzijom 400 mg svaka 4 tjedna u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo pri svakoj posjeti od 1. tjedna do 24. tjedna (p≤0,001 pri svakoj posjeti). U 12. i 24. tjednu, postotak ispitanika s ASAS40 odgovorom bio je veći u skupinama liječenih Cimzijom u usporedbi s placebom.

Slični rezultati postignuti su u subpopulacijama s ankilozantnim spondilitisom i s neradiografskim aksijalnim spondiloartritisom. U žena, ASAS20 odgovori nisu se statistički značajno razlikovali od placeba do nakon 12. tjedna.

Poboljšanja u ASAS5/6, djelomičnoj remisiji i BASDAI-50 bila su statistički značajna u 12. i

24. tjednu i bila su održavana do 48. tjedna u ukupnoj populaciji kao i u subpopulaciji. Ključni ishodi djelotvornosti iz AS001 kliničkog istraživanju prikazani su u tablici 8.

Među bolesnicima koji su ostali u ispitivanju, poboljšanja svih prethodno navedenih ključnih ishoda djelotvornosti održala su se sve do 204. tjedna i u ukupnoj populaciji i u subpopulacijama bolesnika.

Tablica 8 Ključni ishodi djelotvornosti u AS001 kliničkom istraživanju (postotak bolesnika)

 

Ankilozantni

Neradiografski

Aksijalni

 

spondilitis

aksijalni

spondiloartritis

Parametri

 

 

spondiloartrititis

Ukupna populacija

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

Cimzia

Placebo

Cimzia svi

Placebo

Cimzia svi

 

N=57

svi režimi

N=50

režimi

N=107

režimi

 

 

doziranja(a)

 

doziranja(a)

 

doziranja(a)

 

 

N=121

 

N=97

 

N=218

ASAS 20(b,c)

 

 

 

 

 

 

12. tjedan

37%

60%*

40%

61%*

38%

61%**

24. tjedan

33%

69%**

24%

68%**

29%

68%**

ASAS 40(c,d)

 

 

 

 

 

 

12. tjedan

19%

45%**

16%

47%**

18%

46%**

24. tjedan

16%

53%**

14%

51%**

15%

52%**

ASAS 5/6(c,d)

 

 

 

 

 

 

12. tjedan

9%

42%**

8%

44%**

8%

43%**

24. tjedan

5%

40%**

4%

45%**

5%

42%**

Djelomična

 

 

 

 

 

 

remisija(c,d)

2%

20%**

6%

29%**

4%

24%**

12. tjedan

7%

28%**

10%

33%**

9%

30%**

24. tjedan

 

 

 

 

 

 

BASDAI 50(c,d)

 

 

 

 

 

 

12. tjedan

11%

41%**

16%

49%**

13%

45%**

24. tjedan

16%

49%**

20%

57%**

18%

52%**

(a)Cimzia svi režimi doziranja = podaci kod 200 mg Cimzije primijenjene svaka 2 tjedna s prethodnom udarnom dozom od 400 mg u 0., 2. i 4. tjednu plus 400 mg Cimzije primijenjene svaka 4 tjedna s prethodnom udarnom dozom od 400 mg u 0., 2. i 4. tjednu

(b)Rezultati su iz randomiziranog skupa

(c)p-vrijednosti po Waldu navedene su za usporedbu liječenja koristeći logističku regresiju uz faktore za liječenje i regiju.

(d)Set potpune analize

NA = nije dostupno

*p≤0,05, Cimzia naspram placeba **p<0,001, Cimzia naspram placeba

Spinalna pokretljivost

Spinalna pokretljivost ocjenjivana je u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom razdoblju prema BASMI indeksu u više vremenskih točaka, uključujući na početku, u 12. tjednu i 24. tjednu. Klinički značajne i statistčki značajne razlike u bolesnika liječenih Cimzijom u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo pokazane su pri svakoj sljedećoj posjeti nakon prve. Razlike u odnosu na placebo veće su u subpopulaciji s nr-axSpA nego u subpopolaciji s AS a razlog tome može biti manje kronično oštećenje u strukturi u bolesnika s nr-axSpA.

U bolesnika koji su ostali u istraživanju, poboljšanja linearnog BASMI rezultata postignuta u 24. tjednu održala su se sve do 204. tjedna.

Odgovor fizikalne funkcije i zdravstveni ishodi

U AS001 kliničkom istraživanju, u bolesnika liječenih Cimzijom u usporedbi s placebom zabilježena su značajna poboljšanja fizikalne funkcije ocjenjujući prema BASFI i u boli ocjenjujući prema ljestvicama Ukupne i noćne boli u leđima (NRS). U bolesnika liječenih Cimzijom u usporedbi s placebom zabilježena su značajna poboljšanja u umoru izražena kao BASDAI-umor i u kvaliteti života vezanoj uz zdravlje mjerenoj prema QoL ankilozantnog spondilitisa (ASQoL) i prema SF-36

Sažetcima fizičke i mentalne komponente i u svim domenama ocjenjivanja. Bolesnici liječeni Cimzijom u usporedbi s placebom izvijestili su o značajnom poboljšanju produktivnosti na poslu i u domaćinstvu a vezanoj uz aksijalni spondiloartritis, kao što je objavljeno u Anketi radne

produktivnosti. U bolesnika koji su ostali u istraživanju, poboljšanja svih prethodno navedenih ishoda u velikoj su se mjeri održala sve do 204. tjedna.

Inhibicija upale u magnetskoj rezonanciji (MR)

U imaging sub-ispitivanju koje je uključivalo 153 bolesnika, znakovi upale ocjenjivani su MR-om u 12. tjednu i izraženi su kao razlika od početnog stanja s ocjenom sakroilijačnog zgloba prema

Kandskom konzorciju istraživanja spondiloartritisa (SPARCC, engl. Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) i ASspiMR-om s ocjenom kralježnice prema Berlinskim modifikacijama. U 12. tjednu, značajna inhibicija znakova upale u sakroilijačnim zglobovima i u kralježnici zabilježeni su i u bolesnika liječenih Cimzijom (skupini svih doza), u ukupnoj populaciji s aksijalnim spondiloartritisom kao i u subpopulaciji s ankilozantnim spondilitisom i neradiografskim aksijalnim spondiloartritisom.

U bolesnika koji su ostali u istraživanju i za koje su postojale i početne vrijednosti i vrijednosti u 204. tjednu, inhibicija znakova upale kako u sakroilijačnim zglobovima (n=72) tako i u kralježnici (n=82) održala se u velikoj mjeri sve do 204. tjedna u ukupnoj populaciji s aksijalnim spondiloartritisom kao i u subpopulacijama s ankilozantnim spondilitisom i neradiografskim aksijalnim spondiloartritisom.

Psorijatični artritis

Djelotvornost i sigurnost Cimzije ocjenjivana je u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom istraživanju (PsA001) u 409 bolesnika ≥ 18 godina s pojavom aktivnog psorijatičnog artritisa u odrasloj dobi tijekom barem 6 mjeseci kako je definirano kriterijima Klasifikacijskih kriterijia za psorijatični artritis (CASPAR, engl. Classification Criteria for Psoriatic Arthritis). Bolesnici su imali ≥ 3 otečenih i bolnih zglobova i povišene reaktante akutne faze. Bolesnici su također imali aktivne psorijatične lezije na koži ili dokumentiranu povijest psorijaze i neuspjeh s 1 ili više DMARD-om. Prethodno liječenje s jednim TNF-antagonistom bilo je dopušteno i 20% bolesnika bili su ranije izloženi TNF-antagonistima. Bolesnici su primili udarnu dozu od 400 mg Cimzije u 0., 2. i 4. tjednu (za obje liječene skupine) ili placebo nakon kojeg je slijedilo 200 mg Cimzije svaka 2 tjedna ili 400 mg Cimzije svaka 4 tjedna ili placebo svaka 2 tjedna. 72,6% odnosno 70,2% bolesnika je istodobno primalo NSAIL-e odnosno konvencionalne DMARD-e. Dvije primarne mjere ishoda bile su postoci bolesnika koji su postigli ACR 20 odgovor u 12. tjednu i promjene od početnog stanja prema modificiranom ukupnom rezultatu po Sharpu (mTSS) u 24. tjednu. Djelotvornost i sigurnost Cimzije u bolesnika s PsA čiji su predominantni simptomi bili sakroiliitis i aksijalni spondiloartritis nisu bili zasebno analizirani.

Nakon 24-tjednog dvostruko slijepog, placebom kontroliranog razdoblja liječenja u ovom istraživanju uslijedilo je 24-tjedno razdoblje primjene zaslijepljene doze i 168-tjedno razdoblje otvorenog liječenja. Maksimalno trajanje istraživanja bilo je 216 tjedana. Svi su bolesnici primali Cimziju i u razdoblju primjene zaslijepljene doze i u razdoblju otvorenog liječenja. Ukupno su 264 ispitanika (64,5%) završila 216 tjedana istraživanja.

ACR odgovor

Bolesnici liječeni Cimzijom imali su statistički značajno veći udio postignutog odgovora ACR 20 u 12. tjednu i 24. tjednu u odnosu na bolesnike koji su primali placebo (p<0,001). Postotak bolesnika s ACR 20 odgovorom bio je klinički relevantan za skupine liječene s 200 mg Cimzije svaka 2 tjedna i s 400 mg Cimzije svaka 4 tjedna u usporedbi s placebo skupinom pri svakoj posjeti nakon početka liječenja pa do 24. tjedna (nominalno p≤0,001 pri svakoj posjeti). Bolesnici liječeni Cimzijom imali su i značajna poboljšanja stopa ACR 50 i ACR 70 odgovora. U 12. i 24. tjednu u bolesnika liječenih

Cimzijom (nominalna p-vrijednost p<0,01) zabilježena su poboljšanja u parametrima periferne aktivnosti karakteristične za psorijatični artritis (npr. broj otečenih zglobova, broj bolnih/osjetljivih zglobova, daktilitis i entezitis).

Ključni ishodi djelotvornosti u kliničkom istraživanju PsA001 prikazani su u tablici 9.

Tablica 9 Ključni ishodi djelotvornosti u kliničkom istraživanju PsA001 (postotak bolesnika)

Odgovor

Placebo

Cimzia(a) 200 mg

Cimzia(b) 400 mg

 

 

svaka 2 tjedna

svaka 4 tjedna

 

N=136

N=138

N=135

 

 

 

 

ACR20

 

 

 

12. tjedan

24%

58%**

52%**

24. tjedan

24%

64%**

56%**

ACR50

 

 

 

12. tjedan

11%

36%**

33%**

24. tjedan

13%

44%**

40%**

ACR70

 

 

 

12. tjedan

3%

25%**

13%*

24. tjedan

4%

28%**

24%**

 

 

 

 

Odgovor

Placebo

Cimzia(a) 200 mg

Cimzia(b) 400 mg

 

 

svaka 2 tjedna

svaka 4 tjedna

 

N=86

N=90

N=76

 

 

 

 

PASI 75 (c)

14%

47%***

47%***

12. tjedan

24. tjedan

15%

62%***

61%***

48 tjedan

N/A

67%

62%

(a) Cimzia primijenjena svaka 2 tjedna s prethodnom udarnom dozom od 400 mg u 0., 2. I 4. tjednu

(b) Cimzia primijenjena svaka 4 tjedna s prethodnom udarnom dozom od 400 mg u 0., 2. I 4. tjednu

© U ispitanika s barem 3% površine tijela zahvaćene psorijazom na početku liječenja

*p<0,01, Cimzia naspram placeba **p<0,001, Cimzia naspram placeba

***p<0,001 (nominalno), Cimzia naspram placeba

Rezultati su iz randomiziranog skupa. Razlike u liječenju: Cimzia 200 mg-placebo, Cimzia 400 mg- placebo (i odgovarajući 95%-tni CI i p-vrijednost) procijenjene su koristeći standardni dvostrani test asimptotske standardne pogreške po Waldu. Imputacija bolesnika bez odgovora koristi se za bolesnike koji su izbjegli terapiju ili za koje su nedostajali podaci.

Od 273 bolesnika koji su na početku randomizirani na 200 mg Cimzije svaka 2 tjedna i 400 mg Cimzije svaka 4 tjedna, njih 237 (86,8%) bili su liječeni još u 48. tjednu. Od 138 bolesnika randomiziranih na 200 mg Cimzije svaka 2 tjedna, njih 92, 68 odnosno 48 imali su ACR 20/50/70 odgovor u 48. tjednu. Od 135 bolesnika randomiziranih na 400 mg Cimzije svaka 4 tjedna, 89, 62 odnosno 41 bolesnik imao je ACR 20/50/70 odgovor.

Među bolesnicima koji su ostali u ispitivanju, stope ACR 20, ACR 50 i ACR 70 odgovora održale su se do 216. tjedna. Isto je zabilježeno i za ostale parametre periferne aktivnosti (npr. broj otečenih zglobova, broj bolnih/osjetljivih zglobova, daktilitis i entezitis).

Radiografski odgovor

U PsA001 kliničkom istraživanju inhibicija progresije strukturalnog oštećenja ocjenjivana je radiografski i izražena kao promjena u modificiranom ukupnom rezultatu po Sharpu (mTSS) i njegovim komponentama, zbroju erozija (ES, engl. Erosion Score) i broju suženja zglobnog prostora (JSN, engl. Joint Space Narrowing score) u 24. tjednu, u odnosnu na početno stanje. mTSS zbroj modificiran je za psorijatični artritis dodavanjem distalnih interfalangealnih zglobova ruku. Liječenje

Cimzijom inhibiralo je radiografsku progresiju u usporedbi s placebom u 24. tjednu mjereno kao promjena u odnosu na početno stanje u ukupnom mTSS zbroju (LS srednja vrijednost [±SE] bila je 0,28 [±0,07] u placebo skupini u usporedbi s 0,06 [±0,06] u svim skupinama koje su dozirale Cimziju; p=0,007). Inhibicija radiografske progresije održavana je liječenjem Cimzijom do 48. tjedna u podskupini bolesnika koji su imali viši rizik radiografske progresije (bolesnici s mTSS zbrojem na početku liječenja >6). U bolesnika koji su ostali u istraživanju, inhibicija radiografske progresije održala se do 216. tjedna.

Odgovor fizikalne funkcije i zdravstveni ishodi

U PsA001 kliničkom istraživanju u usporedbi s placebom u skupini bolesnika liječenih Cimzijom zabilježena su značajna poboljšanja fizikalne funkcije ocijenjeno Upitnikom za procjenu zdravlja – indeks nesposobnosti (HAQ-DI, engl. Health Assessment Questionnaire – Disability Index), boli ocijenjeno Bolesnikovom ocjenom boli uzrokovane artritisom (PAAP, engl. Patient Assessment of Arthritis Pain) i umora određenog Ljestvicom za procjenu umora (FAS, engl. Fatigue Assessment Scale). U bolesnika liječenih Cimzijom u usporedbi s placebom zabilježena su značajna poboljšanja u kvaliteti života vezanoj uz zdravlje mjerenoj prema QoL psorijatičnog artritisa (PsAQoL) i prema SF-36 Fizičkim i mentalnim komponentama i u produktivnosti na poslu i u domaćinstvu a vezanoj uz psorijatični artritis, kao što je objavljeno u Anketi radne produktivnosti. Poboljšanja svih prethodno navedenih ishoda održala su se do 216. tjedna.

Imunogenost

Reumatoidni artritis

U RA placebom kontroliranim istraživanjima ukupan postotak bolesnika s detektabilnim protutijelima na Cimziju u najmanje 1 navratu bio je 9,6%. U prosjeku oko jedna trećina bolesnika pozitivnih na protutijela imala je protutijela s neutralizirajućom aktivnosti in vitro. Bolesnici koji su istodobno liječeni imunosupresivima (MTX-om) imali su manju stopu stvaranja protutijela nego bolesnici koji nisu od početka uzimali imunosupresive. Stvaranje protutijela povezano je sa smanjenom koncentracijom lijeka u plazmi te, u nekih bolesnika, smanjenom djelotvornošću.

U dva dugotrajna (do 5 godina izloženosti) otvorena ispitivanja, ukupan postotak bolesnika s detektabilnim protutijelima na Cimziju u najmanje jednom navratu bio je 13% (8,4% od ukupnog broja bolesnika imalo je prolazno stvaranje protutijela i dodatnih 4,7% imalo je dugotrajno stvaranje protutijela na Cimziju). Ukupan postotak bolesnika koji su bili pozitivni na protutijela sa stalnim sniženjem koncentracije lijeka u plazmi procijenjen je na 9,1 %. Slično kao i u placebom kontroliranim ispitivanjima pozitivnost na protutijela povezana je sa smanjenom djelotvornošću u nekih bolesnika.

Farmakodinamički model koji se temeljio na podacima iz III. faze istraživanja predviđao je da bi oko 15% bolesnika moglo stvoriti protutijela unutar prvih 6 mjeseci liječenja koje se provodi u skladu s preporučenim doziranjem (200 mg svaka 2 tjedna, nakon početne doze) i bez prateće primjene MTX- a. Taj broj se smanjuje s povećanjem doze istodobno primjenjivanog MTX-a. Ti su podaci u skladu sa zabilježenim podacima.

Aksijalni spondiloartritis

Ukupni postotak bolesnika s protutijelima na Cimziju koja su otkrivena u barem jednoj prilici do 24. tjedna bio je 4,4% u fazi III placebom kontroliranog istraživanja u bolesnika s aksijalnim spondiloartritisom. Stvaranje protutijela povezano je sa sniženom koncentracijom lijeka u plazmi.

Tijekom čitavog istraživanja (do 192 tjedna), ukupan postotak bolesnika kod kojih su barem jednom otkrivena protutijela na Cimziju iznosio je 9,6% (u 4,8% njih stvaranje protutijela na Cimziju bilo je prolazno, dok je u dodatnih 4,8% bilo trajno). Ukupan postotak bolesnika s pozitivnim nalazom na protutijela i trajnim sniženjem koncentracije lijeka u plazmi procijenjen je na 6,8%.

Psorijatični artritis

Ukupni postotak bolesnika s protutijelima na Cimziju koja su otkrivena barem u jednoj prilici do 24. tjedna bio je 11,7% u fazi III placebom kontroliranog istraživanja u bolesnika s psorijatičnim artritisom. Stvaranje protutijela povezano je sa smanjenom koncentracijom lijeka u plazmi.

Tijekom čitavog istraživanja (do 4 godine izloženosti), ukupan postotak bolesnika kod kojih su barem jednom otkrivena protutijela na Cimziju iznosio je 17,3% (u 8,7% njih stvaranje protutijela na Cimziju bilo je prolazno, dok je u dodatnih 8,7% bilo trajno). Ukupan postotak bolesnika s pozitivnim nalazom na protutijela i trajnim sniženjem koncentracije lijeka u plazmi procijenjen je na 11,5 %.

Za sve indikacije

Podaci odražavaju postotak bolesnika u kojih su rezultati ELISA testa na protutijela na Cimziju smatrani pozitivnima i značajno ovise o osjetljivosti i specifičnosti testa. Osim toga na zabilježenu incidenciju protutijela u testu dodatno može utjecati više faktora uključujući rukovanje uzorkom, vrijeme uzorkovanja, istodobnu primjenu drugih lijekova i osnovnu bolest. Zbog tih razloga usporedba incidencije protutijela na Cimziju s incidencijom protutijela na druge TNF-antagoniste nije primjerena.

5.2Farmakokinetička svojstva

Koncentracije certolizumabpegola u plazmi u velikoj su mjeri proporcionalne dozi. Farmakokinetika zabilježena u bolesnika s reumatoidnim artritisom bila je u skladu s onima u zdravih ispitanika.

Apsorpcija

Nakon supkutane primjene vršne koncentracije certolizumabpegola u plazmi postižu se između 54 i 171 sati nakon injiciranja. Bioraspoloživost certolizumabpegola (F) je oko 80% (raspon 76% do 88%) nakon supkutane primjene u odnosu na intravensku primjenu.

Distribucija

Populacijskom farmakokinetičkom analizom prividan volumen distribucije (V/F) u bolesnika s reumatoidnim artritisom procijenjen je na 8,01 l.

Biotransformacija i eliminacija

PEGilacija, kovalentno vezanje PEG-polimera na peptide, različitim mehanizmima odgađa eliminaciju tih spojeva iz cirkulacije, uključujući smanjenje bubrežnog klirensa, smanjenje proteolize i smanjenu imunogenost. U skladu s tim, certolizumabpegol je Fab fragment protutijela koji je, kako bi se produžilo terminalno poluvrijeme eliminacije Fab-a na vrijednost koja odgovara onoj za cijelo protutijelo, konjugiran s PEG-om. Terminalni poluvijek faze eliminacije (t1/2) bio je oko 14 dana za sve testirane doze.

U farmakokinetičkoj analizi populacije s reumatoidnim artritisom klirens nakon subkutane primjene procijenjen je na 21,0 ml/h, uz varijabilnost između ispitanika od 30,8% (CV) te 22% varijabilnosti između ispitivanja. Prisutnost protutijela na certolizumabpegol uzrokovala je otprilike trostruko povećanje klirensa. U bolesnika s RA tjelesne težine od 40 kg, odnosno 120 kg, u usporedbi s osobom od 70 kg, klirens može biti 29% manji, odnosno 38% veći.

Fab fragment uključuje proteinske dijelove te se može očekivati da će se proteolizom razgraditi u peptide i aminokiseline. Dekonjugirani PEG dio brzo se eliminira is plazme, no nije poznato koliki se udio izluči preko bubrega.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu provedena posebna klinička istraživanja za ocjenu učinka oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku certolizumabpegola ili njegovog PEG dijela. Međutim, populacijska farmakokinetička analiza temeljena na ispitanicima s blagim oštećenjem funkcije bubrega nije pokazala utjecaj na klirens kreatinina. Za preporuke doziranja u bolesnika s umjereno i teško oštećenom funkcijom bubrega još nema dovoljno podataka. Očekuje se da farmakokinetika PEG dijelova certolizumabpegola ovisi o funkciji bubrega, ali ona nije ispitivana u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Posebna klinička istraživanja za ocjenu učinka oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku certolizumabpegola nisu provedena.

Stariji bolesnici (≥ 65 godina starosti)

Posebna klinička istraživanja u starijih bolesnika za sada još nisu provedena. Međutim, nije uočen učinak dobi tijekom populacijske farmakokinetičke analize u bolesnika s reumatoidnim artritisom u kojima je 78 ispitanika (13,2% populacije) bilo u dobi od 65 godina ili više, a najstariji ispitanik bio je u dobi od 83 godine.

Spol

Nema učinka spola na farmakokinetiku certolizumabpegola. Kako se klirens smanjuje sa smanjenjem tjelesne težine, može se očekivati da sustavna izloženost certolizumabpegola u žena može općenito biti nešto veća.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos

Na osnovi podataka kliničkih istraživanja II. i III. faze populacijski odnos izloženosti i odgovora utvrđen je između prosječnih koncentracija u plazmi certolizumabpegola unutar intervala doziranja

(Cavg) i djelotvornosti (prema definiciji bolesnika s ACR 20 odgovorom). Tipičan Cavg kojim se postiže polovica najveće vjerojatnosti ACR 20 odgovora (EC50) iznosio je 17 µg/ml (95% CI: 10-23 µg/ml).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ključna neklinička ispitivanja sigurnosti provedena su u makaki majmuna. U štakora i majmuna, pri dozama koje su bile veće nego one primjenjivane u ljudi, histopatologija je otkrila vakuolizaciju stanica, prisutnu prvenstveno u makrofagima, u brojnim organima (limfnim čvorovima, na mjestu primjene, slezeni, nadbubrežnoj žlijezdi, maternici, cerviksu, koroidnom pleksusu u mozgu te epitelnim stanicama koroidnog pleksusa). Vjerojatno je taj nalaz posljedica staničnog unosa dijela

PEG molekule. In vitro funkcijska ispitivanja na ljudskim vakuoliziranim makrofagima pokazala su da su sve testirane funkcije očuvane. Ispitivanja u štakora pokazala su da se > 90% jednokratno primijenjenog PEG-a eliminira unutar 3 mjeseca mokraćom, koja je i glavni put izlučivanja.

Certolizumabpegol ne reagira križno s TNF-om glodavaca. Stoga su ispitivanja reprodukcijske toksičnosti provedena s homolognim reagensom koji prepoznaje TNF štakora. Vrijednost tih podataka u evaluaciji rizika u ljudi može biti ograničena. Primjenom glodavcima prilagođenog pegiliranog Fab- a na TNFα štakora (cTN3 PF) nisu zabilježene nuspojave na zdravstveno stanje majke ili plodnost

ženke, embrio-fetalne te perinatalne i postnatalne reproduktivne indekse u štakora nakon produžene

TNFα supresije. U mužjaka štakora zabilježena je smanjena pokretljivost spermija te trend smanjivanja njihovog broja.

Ispitivanja distribucije pokazala su da je prolaz cTN3 PF-a kroz placentu i majčino mlijeko u fetalnu i neonatalnu cirkulaciju zanemariv. Podaci iz in vitro modela zatvorenog – kružnog prijenosa kroz placentu u ljudi pokazuje nizak ili zanemariv prijenos u fetalni odjeljak (vidjeti dio 4.6).

Neklinička ispitivanja nisu pokazala mutagene ni klastogene učinke. Ispitivanja karcinogenosti za certolizumabpegol nisu provedena.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

natrijev acetat natrijev klorid voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

18 mjeseci.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Napunjena štrcaljka volumena jedan ml (staklo tipa I) s klipom štrcaljke (brombutilna guma) koja sadrži 200 mg certolizumabpegola.

Pakiranje od 2 napunjene štrcaljke i 2 alkoholne vatice.

Višestruko pakiranje koje sadrži 6 (3 pakiranja po 2) napunjenih štrcaljki i 6 (3 pakiranja po 2) alkoholnih vatica.

Višestruko pakiranje koje sadrži 10 (5 pakiranja po 2) napunjenih štrcaljki i 10 (5 pakiranja po 2) alkoholnih vatica.

Pakiranje od 2 napunjene štrcaljke sa štitnikom za iglu i 2 alkoholne vatice (samo za primjenu od strane zdravstvenih radnika).

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Opsežne upute za pripremu i primjenu Cimzije u napunjenoj štrcaljki dane su u uputi o lijeku. Ovaj lijek je namijenjen samo za jednokratnu uporabu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

UCB Pharma S.A.

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bruxelles

Belgija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/09/544/001

EU/1/09/544/002

EU/1/09/544/003

EU/1/09/544/004

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 1. listopada 2009.

Datum posljednje obnove odobrenja: 16 svibnja 2014.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

{MM/GGGG}

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

1. NAZIV LIJEKA

Cimzia 200 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna napunjena brizgalica sadrži 200 mg certolizumabpegola u jednom ml.

Certolizumabpegol je rekombinantni Fab fragment humaniziranog protutijela protiv faktora nekroze tumora alfa (TNFα) eksprimiran u bakteriji Escherichia coli i konjugiran s polietilenglikolom (PEG).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju (injekcija)

Bistra do opalescentna, bezbojna do žuta otopina. pH otopine je približno 4,7.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Reumatoidni artritis

Cimzia je, u kombinaciji s metotreksatom (MTX), indicirana za:

liječenje umjerenog do teškog, aktivnog reumatoidnog artritisa (RA) u odraslih bolesnika, u kojih odgovor na liječenje antireumatskim lijekovima koji mijenjaju tijek bolesti (DMARD, eng. disease-modifyng antirheumatic drugs), uključujući MTX, nije bio zadovoljavajući.

Cimzia se može primjenjivati kao monoterapija kada bolesnik ne podnosi MTX ili kad nastavak liječenja MTX-om nije prikladan;

liječenje teškog, aktivnog i progresivnog RA u odraslih bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni MTX-om ili drugim DMARD-ovima.

Rendgenske snimke su pokazale da Cimzia, kad se primjenjuje u kombinaciji s MTX-om, usporava progresiju oštećenja zgloba i poboljšava fizičku funkciju.

Aksijalni spondiloartritis

Cimzia je indicirana za liječenje odraslih bolesnika s teškim aktivnim aksijalnim spondiloartritisom kojeg čine:

Ankilozantni spondilitis (AS)

Odrasli s teškim aktivnim ankilozantnim spondilitisom koji su imali neprimjeren odgovor na, ili ne podnose nesteroidne protuupalne lijekove (NSAIL).

Aksijalni spondiloartritis bez radiografskih dokaza AS-a

Odrasli s teškim aktivnim aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskih dokaza AS-a, ali s objektivnim znakovima upale odnosno povišenim C-reaktivnim proteinom (CRP) i /ili magnetskom rezonancijom (MR), koji su imali neprimjeren odgovor na, ili ne podnose NSAIL-e.

Psorijatični artritis

Cimzia, u kombinaciji s MTX, indicirana je za liječenje aktivnog psorijatičnog artritisa u odraslih u kojih je odgovor na prethodnu DMARD terapiju bio neprimjeren.

Cimzia se može primjenjivati kao monoterapija kada bolesnik ne podnosi metotreksat ili kad nastavak liječenja metotreksatom nije prikladan.

Za detalje o terapijskim učincima, vidjeti dio 5.1.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje treba započeti i nadzirati liječnik specijalist s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju stanja u kojima je Cimzia indicirana. Bolesnicima treba dati posebnu karticu s upozorenjima.

Doziranje

Udarna doza

Preporučena početna doza Cimzije za odrasle bolesnike jest 400 mg (koja se daje kao 2 supkutane injekcije od po 200 mg) u 0., 2. i 4. tjednu. Kod reumatoidnog artritisa i psorijatičnog artritisa, MTX treba nastaviti uzimati tijekom liječenja Cimzijom, kada je to moguće.

Doza održavanja Reumatoidni artritis

Nakon početne doze, preporučena doza održavanja Cimzije za odrasle bolesnike s reumatoidnim artritisom je 200 mg svaka 2 tjedna. Jednom kada je klinički odgovor potvrđen, može se razmotriti alternativna doza održavanja od 400 mg svaka 4 tjedna. MTX treba nastaviti uzimati tijekom liječenja Cimzijom, kada je to moguće.

Aksijalni spondiloartritis

Nakon početne doze, preporučena doza održavanja Cimzije za odrasle bolesnike s aksijalnim spondiloartritisom je 200 mg svaka 2 tjedna ili 400 mg svaka 4 tjedna.

Psorijatični artritis

Nakon početne doze, preporučena doza održavanja Cimzije za odrasle bolesnike s psorijatičnim artritisom je 200 mg svaka 2 tjedna. Jednom kada je klinički odgovor potvrđen, može se razmotriti alternativna doza održavanja od 400 mg svaka 4 tjedna. MTX treba nastaviti uzimati tijekom liječenja Cimzijom, kada je to moguće.

Prema dostupnim podacima, za gore navedene indikacije, klinički se odgovor obično postiže unutar 12 tjedana od početka liječenja. U bolesnika u kojih nema terapijske koristi unutar prvih 12 tjedana odluku o nastavku terapije treba pažljivo razmotriti.

Propuštena doza

Bolesnicima koji su zaboravili dozu preporučuje se da sljedeću dozu Cimzije injiciraju čim se sjete i da nastave injicirati sljedeće doze kako su upućeni.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija (< 18 godina starosti)

Sigurnost i djelotvornost Cimzije u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene.

Nema dostupnih podataka.

Stariji bolesnici (≥ 65 godina starosti)

Nije potrebna prilagodba doze. U populacijskim farmakokinetičkim analizama nije uočen utjecaj dobi

(vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Cimzia nije ispitivana u ovim populacijama bolesnika. Nije moguće dati preporuke o doziranju

(vidjeti dio 5.2).

Način primjene

Ukupan sadržaj (1 ml) u napunjenoj brizgalici treba primijeniti samo kao supkutanu injekciju. Mjesta prikladna za aplikaciju injekcije uključuju bedro ili trbuh.

Bolesnici mogu sami injicirati lijek nakon odgovarajuće vježbe tehnike injiciranja primjenjujući napunjenu brizgalicu, ako njihov liječnik procijeni da je to prihvatljivo, i prema potrebi uz liječničko praćenje. Liječnik treba razgovarati s bolesnikom o tome koji oblik injekcija lijeka Cimzia je najprikladniji.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Aktivna tuberkuloza ili druge teške infekcije kao što su sepsa ili oportunističke infekcije (vidjeti dio

4.4).

Umjereno do teško zatajenje srca (NYHA stupnjevi III/IV) (vidjeti dio 4.4).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Infekcije

Prije, tijekom i poslije liječenja Cimzijom bolesnike se mora strogo pratiti zbog znakova i simptoma infekcije uključujući tuberkulozu. Budući da eliminacija certolizumabpegola može trajati i do 5 mjeseci, praćenje treba nastaviti i tijekom tog razdoblja (vidjeti dio 4.3).

U bolesnika s klinički značajnom aktivnom infekcijom, uključujući kronične ili lokalizirane infekcije, liječenje Cimzijom ne smije se započeti dok infekcija nije pod kontrolom (vidjeti dio 4.3).

Bolesnike koji razviju novu infekciju tijekom liječenja Cimzijom treba strogo nadzirati. Ako bolesnik razvije novu tešku infekciju, primjenu Cimzije treba prekinuti dok infekcija ne bude pod kontrolom.

Liječnici moraju biti oprezni s primjenom Cimzije u bolesnika s anamnezom ponavljajuće ili oportunističke infekcije, odnosno u bolesnika čije je zdravstveno stanje predisponirajuće za pojavu infekcija, uključujući istodobnu primjenu imunosupresivnih lijekova.

U bolesnika s reumatoidnim artritisom, zbog njihove osnovne bolesti i pratećih lijekova koje uzimaju, infekcija se ne mora manifestirati tipičnim simptomima uključujući vrućicu. Stoga je rano otkrivanje svake infekcije, a posebno ozbiljnih infekcija s atipičnom kliničkom slikom, iznimno važno kako bi se spriječilo kašnjenje u postavljanju dijagnoze i započinjanju liječenja.

Ozbiljne infekcije, uključujući sepsu i tuberkulozu (uključujući milijarni, diseminirani i ekstrapulmonarni oblik bolesti) te oportunističke infekcije (npr. histoplazmoza, nokardioza i kandidijaza) zabilježene su u bolesnika tijekom primanja Cimzije. Neki od tih slučajeva bili su s fatalnim ishodom.

Tuberkuloza

Prije započinjanja terapije Cimzijom svi bolesnici moraju se testirati na aktivnu i inaktivnu (latentnu) tuberkuloznu infekciju. To ispitivanje treba uključivati detaljnu anamnezu za bolesnike s tuberkulozom u osobnoj anamnezi, s mogućim prethodnim kontaktima s bolesnicima s aktivnom tuberkulozom te onih koji su prethodno uzimali i/ili trenutno uzimaju imunosupresivnu terapiju. U svih bolesnika treba napraviti odgovarajuće testove probira kao što je tuberkulinski kožni test ili rendgenska snimka pluća (u skladu s lokalnim preporukama). Preporučuje se da se rezultati tih testova zabilježe na karticu s upozorenjima za bolesnike. Liječnici koji propisuju lijek podsjećaju se na

mogućnost lažno negativnih rezultata tuberkulinskog kožnog testa, posebno u bolesnika koji su teško bolesni ili imunokompromitirani.

Ako se aktivna tuberkuloza dijagnosticira prije ili tijekom liječenja, terapija Cimzijom se ne smije započeti i mora se odmah prekinuti (vidjeti dio 4.3).

Ako se sumnja na inaktivnu (latentnu) tuberkulozu, treba se konzultirati s liječnikom koji ima iskustva u liječenju tuberkuloze. U svim situacijama koje su navedene dalje u tekstu treba oprezno procijeniti odnos koristi i rizika od terapije Cimzijom.

Ako se dijagnosticira latentna tuberkuloza, mora se započeti s odgovarajućom antituberkuloznom terapijom prije nego se započne liječenje Cimzijom, u skladu s lokalnim preporukama.

Prije nego se započne liječenje Cimzijom treba razmotriti primjenu antituberkulozne terapije u bolesnika koji u osobnoj anamnezi imaju latentnu ili aktivnu tuberkulozu te u njih nije moguće potvrditi da je provedeno odgovarajuće liječenje, odnosno u bolesnika koji imaju značajne čimbenike rizika za tuberkulozu unatoč negativnom rezultatu testa na latentnu tuberkulozu. Prije započinjanja liječenja Cimzijom treba razmotriti provedbu biološkog testa za dokaz tuberkuloze ako postoji bilo kakva sumnja na latentnu tuberkuloznu infekciju, neovisno o BCG-vakcinaciji.

Unatoč prethodnom ili konkomitantnom profilaktičkom liječenju tuberkuloze, pojavili su se slučajevi aktivne tuberkuloze u bolesnika liječenih TNF-antagonistima, uključujući Cimziju. Neki bolesnici koji su uspješno liječeni od aktivne tuberkuloze ponovno su razvili tuberkulozu tijekom liječenja

Cimzijom.

Bolesnike treba savjetovati da zatraže liječnički savjet ako se tijekom ili nakon liječenja Cimzijom pojave znakovi/simptomi koji upućuju na tuberkuloznu infekciju (npr. dugotrajni kašalj, onemoćalost/gubitak tjelesne težine, blago povišena tjelesna temperatura, bezvoljnost).

Reaktivacija virusa hepatitisa B (HBV)

Reaktivacija hepatitisa B pojavila se u bolesnika kroničnih nositelja tog virusa (tj. pozitivni na površinski antigen) koji su primali TNF-antagoniste, uključujući certolizumabpegol. Neki slučajevi imali su fatalni ishod.

Prije početka liječenja Cimzijom bolesnike treba testirati na HBV infekciju. Za bolesnike koji su pozitivni na HBV infekciju preporučuje se konzultacija s liječnikom specijalistom koji ima iskustva u liječenju hepatitisa B.

U nositelja HBV-a koji trebaju liječenje Cimzijom treba strogo pratiti pojavu znakova i simptoma aktivne HBV infekcije tijekom terapije i nekoliko mjeseci nakon završetka terapije. Nisu dostupni odgovarajući podaci o liječenju bolesnika koji su nositelji HBV-a, a koji uz terapiju TNF-antagonistima kombiniraju antivirusnu terapiju kako bi se spriječila reaktivacija HBV-a. U bolesnika u kojih je nastupila reaktivacija HBV-a, primjenu Cimzije treba odmah prekinuti i započeti učinkovito antivirusna terapija uz odgovarajuće potporno liječenje.

Maligne bolesti i limfoproliferativni poremećaji

Potencijalna uloga terapije TNF-antagonistima u razvoju malignih bolesti nije poznata. Potreban je oprez kad se razmatra terapija TNF-antagonistima u bolesnika koji u anamnezi imaju malignu bolest ili kada se razmatra nastavak liječenja u bolesnika u kojih se maligna bolest javila tijekom liječenja.

Prema dosadašnjim spoznajama ne može se isključiti mogući rizik za razvoj limfoma, leukemije ili drugih malignih bolesti u bolesnika koji su liječeni TNF-antagonistima.

U kliničkim istraživanjima s Cimzijom i drugim TNF-antagonistima zabilježeno je više slučajeva limfoma i drugih malignih bolesti među bolesnicima koji su primali TNF-antagoniste nego u bolesnika koji su primali placebo (vidjeti dio 4.8). U postmarketinškom razdoblju među bolesnicima koji su liječeni TNF-antagonistima zabilježeni su slučajevi leukemije. U bolesnika s reumatoidnim

artritisom, u kojih je upalna bolest dugotrajna i visoko aktivna, postoji povećani rizik za razvoj limfoma i leukemije, što otežava procjenu rizika.

Nisu provedena istraživanja koja uključuju bolesnike s malignom bolesti u anamnezi ili bolesnike u kojih se razvila maligna bolest tijekom primjene Cimzije te su nastavili liječenje.

Rak kože

U bolesnika liječenih TNF-antagonistima uključujući certolizumabpegol prijavljeni su melanom i karcinom Merkelovih stanica (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se periodički pregled kože, osobito za bolesnike s rizičnim faktorima za rak kože.

Pedijatrijske maligne bolesti

U postmarketinškom razdoblju zabilježena je pojava malignih bolesti, neke s fatalnim ishodom, u djece, adolescenata i mlađih odraslih (do 22 godine starosti) koji su liječeni TNF-antagonistima (terapija je započeta u dobi ≤ 18 godina starosti). Otprilike polovica slučajeva bili su limfomi. Ostali slučajevi bile su različite maligne bolesti, a uključivale su rijetke maligne bolesti obično povezane s imunosupresijom. Ne može se isključiti rizik razvoja maligne bolesti u djece i adolescenata liječenih

TNF-antagonistima.

Prijavljeni su postmarketinški slučajevi hepatospleničkog limfoma T-stanica (HSTCL) u bolesnika liječenih s TNF-antagonistima. Ovaj rijetki tip limfoma T-stanica ima vrlo agresivan tijek bolesti i

često je fatalan. Većina prijavljenih slučajeva javila se u adolescenata i mađih odraslih ljudi s Crohnovom bolešću ili ulceroznim kolitisom. Gotovo su svi bolesnici istodobno liječeni imunosupresivima azatioprinom i/ili 6-merkaptopurinom i TNF-antagonistom nakon ili prije dijagnoze. Ne može se isključiti rizik razvoja hepatospleničkog limfoma T-stanica u bolesnika liječenih Cimzijom.

Kronična opstruktivna plućna bolest (KOPB)

U eksploratornom kliničkom istraživanju koje je vrednovalo primjenu drugog TNF-antagonista, infliksimaba, u bolesnika s umjerenom do teškom opstruktivnom plućnom bolešću (KOPB) zabilježeno je više malignih bolesti, većinom pluća ili glave i vrata, u bolesnika koji su liječeni infliksimabom u odnosu na kontrolnu skupinu bolesnika. Svi su bolesnici prije bili teški pušači. Stoga je potreban oprez kod primjene bilo kojeg TNF-antagonista u bolesnika s KOPB-om kao i u bolesnika s povećanim rizikom za razvoj maligne bolesti zbog teškog pušenja.

Kongestivno zatajenje srca

Cimzia je kontraindicirana kod umjerenog do teškog zatajenja srca (vidjeti dio 4.3). U kliničkom istraživanju s drugim TNF-antagonistom zabilježeno je pogoršanje kongestivnog zatajenja srca te povećana smrtnost zbog kongestivnog zatajenja srca. Slučajevi kongestivnog zatajenja srca također su zabilježeni i u bolesnika s reumatoidnim artritisom koji su primali Cimziju. Cimziju treba s oprezom primjenjivati u bolesnika s blagim zatajenjem srca (NYHA stupanj I/II). Liječenje Cimzijom mora se odmah prekinuti u bolesnika koji razviju nove simptome ili im se pogoršaju simptomi kongestivnog zatajenja srca.

Hematološke reakcije

Tijekom primjene TNF-antagonista rijetko su zabilježeni slučajevi pancitopenije, uključujući aplastičnu anemiju. Tijekom liječenja Cimzijom zabilježene su nuspojave hematološkog sustava, uključujući klinički značajnu citopeniju (kao što su leukopenija, pancitopenija, trombocitopenija) (vidjeti dio 4.8). Sve bolesnike treba savjetovati da potraže hitnu liječničku pomoć ako tijekom liječenja Cimzijom razviju znakove i simptome koji upućuju na poremećaj krvne slike ili infekciju (npr. dugotrajnu vrućicu, sklonost modricama, krvarenje, bljedilo). U bolesnika u kojih su potvrđene značajne hematološke abnormalnosti treba razmisliti o prekidu terapije Cimzijom.

Neurološki događaji

Primjena TNF-antagonista povezana je s rijetkim slučajevima pojave novih ili egzacerbacije postojećih kliničkih simptoma i/ili radiografskih dokaza demijelinizirajuće bolesti, uključujući multiplu sklerozu. Prije početka terapije Cimzijom u bolesnika s postojećim ili nedavnim nastankom demijelinizirajućih poremećaja treba pažljivo procijeniti koristi i rizike liječenja TNF-antagonistima. U bolesnika liječenih Cimzijom zabilježeni su rijetki slučajevi neuroloških poremećaja, uključujući napadaje, neuritis i perifernu neuropatiju.

Preosjetljivost

Tijekom primjene Cimzije rijetko su zabilježene teške reakcije preosjetljivosti. Neke od tih reakcija su se pojavile nakon prve primjene Cimzije. Ako se pojave teške reakcije, primjenu Cimzije treba odmah prekinuti i započeti odgovarajuću terapiju.

Nema dovoljno podataka o primjeni Cimzije u bolesnika u kojih se prethodno javila teška reakcija preosjetljivosti na primjenu nekog drugog TNF-antagonista; u tih bolesnika potreban je oprez.

Imunosupresija

Budući da faktor nekroze tumora (TNF) posreduje u upali i modulira stanične imunološke odgovore, postoji mogućnost da TNF-antagonisti, uključujući i Cimziju, uzrokuju imunosupresiju, djelujući na obranu domaćina protiv infekcija i malignih bolesti.

Autoimunost

Liječenje Cimzijom može dovesti do stvaranja antinuklearnih protutijela (ANA) te, manje često, do razvoja sindroma nalik lupusu (vidjeti dio 4.8). Nije poznat utjecaj dugotrajnog liječenja Cimzijom na razvoj autoimunih bolesti. Ako se u bolesnika tijekom liječenja Cimzijom pojave simptomi koji ukazuju na sindrom nalik lupusu, liječenje se mora prekinuti. Cimzia nije posebno ispitivana u populaciji s lupusom (vidjeti dio 4.8).

Cijepljenja

Bolesnici liječeni Cimzijom mogu se cijepiti, ali ne živim cjepivima. U bolesnika koji primaju Cimziju nema podataka o odgovoru na cijepljenje živim cjepivima niti o sekundarnom prijenosu infekcije nakon primjene živog cjepiva. Živa cjepiva ne smiju se primjenjivati istodobno s Cimzijom.

U placebom kontroliranom kliničkom istraživanju bolesnika s reumatoidnim artritisom uočen je sličan odgovor protutijela pri liječenju Cimzijom i primanju placeba, kada su istodobno s Cimzijom primijenjeni polisaharidno cjepivo protiv penumokoka i cjepivo protiv gripe. Bolesnici koji su istodobno primali Cimziju i metotreksat imali su smanjeni humoralni odgovor u usporedbi s bolesnicima koji su primali samo Cimziju. Klinički značaj toga nije poznat.

Istodobna primjena s drugim biološkim lijekovima

Zabilježene su teške infekcije i neutropenija u kliničkim istraživanjima s istodobnom primjenom anakinre (antagonist interleukina-1) ili abatacepta (CD28 modulator) i drugog TNF-antagonista, etanercepta, bez dodatne koristi u odnosu na liječenje samo TNF-antagonistom. Zbog prirode neželjenih događaja koji su uočeni tijekom primjene kombinacije nekog TNF-antagonista i abatacepta ili anakinre, slične toksične učinke može uzrokovati i kombinacija anakinre ili abatacepta i drugih

TNF-antagonista. Stoga se primjena certolizumabpegola u kombinaciji s anakinrom ili abataceptom ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Kirurški zahvat

Podaci o sigurnosti primjene Cimzije u bolesnika koji moraju na kirurški zahvat ograničeni su. Kad se planira kirurški zahvat, treba uzeti u obzir da je poluvijek certolizumabpegola 14 dana. Bolesnika koji mora na zahvat tijekom liječenja Cimzijom treba strogo pratiti zbog mogućnosti pojave infekcija te poduzeti odgovarajuće mjere.

Test za određivanje aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena (APTV)

U bolesnika koji se liječe Cimzijom uočena je interferencija s određenim testovima koagulacije. Cimzia može uzrokovati lažno povišene rezultate APTV testa u bolesnika bez poremećaja koagulacije. Taj učinak je uočen kod PTV-Lupus Antikoagulant (LA) testa i STA-PTT (engl.

Standard Target Activated Partial Thromboplastin time) automatiziranih testova Diagnostice Stago, te tekućih HemosIL APTV-SP i liofiliziranih HemosIL silicijskih testova Instrumentation

Laboratoriesa. Drugi APTV testovi također mogu biti promijenjeni. Nema dokaza da terapija Cimzijom ima utjecaja na koagulaciju in vivo. Nakon što bolesnici prime Cimziju, treba s oprezom tumačiti abnormalne rezultate koagulacije. Nije uočena interferencija s testovima za određivanje trombinskog vremena (TV) i protrombinskog vremena (PV).

Stariji bolesnici

Iako je iskustvo ograničeno, u kliničkim je istraživanjima incidencija infekcija u ispitanika u

dobi ≥ 65 godina starosti bila naizgled veća nego u mlađih ispitanika. Pri liječenju starijih bolesnika potreban je oprez, a osobito pozornost treba obratiti na pojavu infekcija.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Istodobno liječenje s metotreksatom, kortikosteroidima, nesteroidnim protuupalnim lijekovima

(NSAIL) i analgeticima nije pokazalo nikakav utjecaj na farmakokinetiku certolizumabpegola na temelju populacijskih farmakokinetičkih analiza.

Kombinacija certolizumabpegola s anakinrom ili abataceptom se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).

Istodobna primjena Cimzije i metotreksata nije imala značajnog učinka na farmakokinetiku metotreksata. Usporedba studija pokazala je da farmakokinetika certolizumabpegola odgovara onoj koja je prethodno opažena u zdravih ispitanika.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti odgovarajuću kontracepciju kako bi spriječile trudnoću te nastaviti njezinu primjenu još najmanje 5 mjeseci nakon zadnje primjene Cimzije.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni Cimzije u trudnica.

Ispitivanja na životinjama u kojima su korišteni anti-TNFα štakora nisu pokazala dokaze smanjene plodnosti ili štetan utjecaj na plod. Međutim, ti podaci ne zadovoljavaju procjenu moguće reproduktivne toksičnosti u ljudi (vidjeti dio 5.3). Zbog inhibicije TNFα Cimzia primijenjena tijekom trudnoće može utjecati na imunološki odgovor novorođenčeta. Stoga ne preporučuje se primjenjivati Cimziju u trudnoći.

Neklinička ispitivanja pokazala su nisku ili zanemarivu razinu prijenosa homolognog Fab fragmenta certolizumabpegola (ne Fc regije) kroz placentu (vidjeti dio 5.3). Ograničeni klinički podaci pokazuju niske razine certolizumabpegola u plazmi novorođenčeta liječene žene. Stoga, ta novorođenčad može imati povećani rizik razvoja infekcije. Primjena živih cjepiva u novorođenčadi izloženih certolizumabpegolu in utero ne preporučuje se najmanje 5 mjeseci nakon posljednje primjene Cimzije kod majke tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.4).

Dojenje

Nema dovoljno informacija o izlučivanju certolizumabpegola u majčino mlijeko u ljudi ili životinja. Budući da se imunoglobulini izlučuju u majčino mlijeko u ljudi, ne može se isključiti rizik za dojenče.

Pri donošenju odluke o nastavku/prekidu dojenja ili nastavku/prekidu terapije Cimzijom treba uzeti u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije Cimzijom za majku.

Plodnost

U mužjaka glodavaca uočeni su učinci na pokretljivost spermija i trend smanjivanja broja spermija, no bez očiglednog utjecaja na plodnost (vidjeti dio 5.3).

U kliničkom istraživanju koje je ocjenjivalo učinak certolizumabpegola na parametre kakvoće sjemena, 20 zdravih muških ispitanika je randomizirano za primanje jednokratne supkutane doze 400 mg certolizumabpegola ili placeba. Tijekom 14-tjednog praćenja, u usporedbi s placebom, nisu primijećeni učinci liječenja certolizumabpegolom na parametre kakvoće sjemena.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Cimzia može malo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nakon primjene

Cimzije može se javiti omaglica (uključujući vrtoglavicu, poremećaj vida i umor) (vidjeti dio 4.8).

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Reumatoidni artritis

Cimzia je ispitivana u 4049 bolesnika s reumatoidnim artritisom u kontroliranim i otvorenim istraživanjima u trajanju do 92 mjeseca. Podaci u Tablici 1 temelje se primarno na placebom kontroliranim ispitivanjima koja su uključila 2965 bolesnika koji su primali Cimziju i 1137 bolesnika koji su primali placebo tijekom kontrolnog razdoblja.

U placebom kontroliranim ispitivanjima trajanje izloženosti bolesnika u skupini koja je primala Cimziju bilo je otprilike 4 puta duže u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo. Ova razlika u izloženosti primarno je posljedica veće vjerojatnosti da bolesnici u placebo skupini ranije prekinu liječenje. U ispitivanjima RA-I i RA-II dodatno je bilo zadano da se bolesnicima koji ne reagiraju na liječenje ono prekine u 16. tjednu, a većina tih bolesnika bila je u placebo skupini.

Udio bolesnika kojima je liječenje prekinuto zbog neželjenih događaja tijekom kontroliranih istraživanja bio je 4,4% u skupini koja je liječena Cimzijom i 2,7% u skupini koja je primala placebo.

Prema klasifikaciji nuspojava prema organskim sustavima najčešće nuspojave bile su infekcije i infestacije; opisane u 14,4% bolesnika koji su primali Cimziju, odnosno 8,0% bolesnika na placebu, opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene u 8,8% bolesnika koji su primali Cimziju te 7,4% bolesnika na placebu, te poremećaji kože i potkožnog tkiva u 7,0% bolesnika koji su primali Cimziju i

2,4% bolesnika na placebu.

Aksijalni spondiloartritis

Cimzia je ispitivana u 325 bolesnika s aktivnim aksijalnim spondiloartritisom u kliničkom istraživanju AS001 u trajanju do 4 godine, koje je uključivalo 24-tjednu placebom kontroliranu fazu iza koje je slijedilo 24-tjedno razdoblje primjene zaslijepljene doze i 156-tjedno razdoblje otvorenog liječenja.

Sigurnosni profil za bolesnike s aksijalnim spondiloartritisom liječenih Cimzijom bio je u skladu sa sigurnosnim profilom za reumatoidni artritis i prethodnim iskustvom s Cimzijom.

Psorijatični artritis

Cimzia je ispitivana u 409 bolesnika s psorijatičnim artritisom u kliničkom istraživanju PsA001 u trajanju do 4 godine, koje je uključivalo 24-tjednu placebom kontroliranu fazu iza koje je slijedilo 24-tjedno razdoblje primjene zaslijepljene doze i 168-tjedno razdoblje otvorenog liječenja. Sigurnosni profil za bolesnike s psorijatičnim artritisom liječenih Cimzijom bio je u skladu sa sigurnosnim profilom za reumatoidni artritis i prethodnim iskustvom s Cimzijom.

Tabeliran popis nuspojava

Nuspojave zabilježene u kliničkim istraživanjima za reumatoidni artritis i postmarketinški slučajevi za koje postoji mogućnost da su povezani s primjenom Cimzije navedeni su u Tablici 1 prema učestalosti i klasifikaciji organskih sustava. Kategorije učestalosti definirane su kao: vrlo često (≥ 1/10), često

(≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ /10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti nuspojave su prikazane redoslijedom prema smanjenju ozbiljnosti.

Tablica 2 Nuspojave u kliničkim istraživanjima i u postmarketinškom praćenju

Klasifikacija organskih

Učestalost

Nuspojave

sustava

 

 

Infekcije i infestacije

često

bakterijske infekcije (uključujući apsces), virusne

 

 

infekcije (uključujući herpes zoster, papilomavirus,

 

 

influencu)

 

manje često

sepsa (uključujući multiorgansko zatajenje, septički

 

 

šok), tuberkuloza (uključujući milijarni, diseminirani i

 

 

ekstrapulmonarni oblik bolesti), gljivične infekcije

 

 

(uključujući oportunističke)

Dobroćudne, zloćudne i

manje često

maligne bolesti krvi i limfnog sustava (uključujući

nespecificirane novotvorine

 

limfom i leukemiju), tumori solidnih organa,

(uključujući ciste i polipe)

 

nemelanomski kožni tumori, prekancerozne lezije

 

 

(uključujući oralnu leukoplakiju, melanocitni madež),

 

 

dobroćudni tumori i ciste (uključujući kožni papilom)

 

rijetko

gastrointestinalni tumori, melanom

 

nepoznato

karcinom Merkelovih stanica*

Poremećaji krvi i limfnog

često

eozinofilni poremećaji, leukopenija (uključujući

sustava

 

neutropeniju, limfopeniju)

 

manje često

anemija, limfadenopatija, trombocitopenija,

 

 

trombocitoza

 

rijetko

pancitopenija, splenomegalija, eritrocitoza,

 

 

abnormalnosti morfologije bijelih krvnih stanica

Poremećaji imunološkog

manje često

vaskulitisi, lupus eritematozus, preosjetljivost na lijek

sustava

 

(uključujući anafilaktički šok), alergijske reakcije,

 

 

pozitivna auto-protutijela

 

rijetko

angioneurotski edem, sarkoidoza, serumska bolest,

 

 

panikulitis (uključujući nodozni eritem)

Endokrini poremećaji

rijetko

poremećaji u radu štitnjače

Poremećaji metabolizma i

manje često

neravnoteža elektrolita, dislipidemija, poremećaji

prehrane

 

apetita, promjene tjelesne težine

 

rijetko

hemosideroza

Psihijatrijski poremećaji

manje često

anksioznost i poremećaji raspoloženja (uključujući

 

 

pripadajuće simptome)

 

rijetko

pokušaj samoubojstva, delirij, duševni poremećaji

Poremećaji živčanog sustava

često

glavobolje (uključujući migrenu), poremećaji osjeta

 

manje često

periferne neuropatije, omaglica, tremor

 

rijetko

konvulzije, upala kranijalnog živca, poremećaj

 

 

koordinacije ili ravnoteže

 

nepoznato

multipla skleroza*, Guillain-Barréov sindrom*

 

 

 

Poremećaji oka

manje često

poremećaji vida (uključujući slabljenje vida), upala

 

 

oka i očnog kapka, poremećaji suzenja

Poremećaji uha i labirinta

manje često

tinitus, vrtoglavica

Klasifikacija organskih

Učestalost

Nuspojave

sustava

 

 

Srčani poremećaji

manje često

kardiomiopatije (uključujući zatajenje srca), ishemijski

 

 

poremećaji koronarnih arterija, aritmije (uključujući

 

 

fibrilaciju atrija), palpitacije

 

rijetko

perikarditis, atrioventrikularni blok

Krvožilni poremećaji

često

hipertenzija

 

manje često

hemoragija ili krvarenje (na različitim mjestima),

 

 

hiperkoagulacija (uključujući tromboflebitis, plućnu

 

 

emboliju), sinkopa, edem (uključujući periferni i edem

 

 

lica), ekhimoze (uključujući hematom, petehije)

 

rijetko

cerebrovaskularni inzult, arterioskleroza, Raynaudov

 

 

fenomen, livedo reticularis, teleangiektazija

Poremećaji dišnog sustava,

manje često

astma i s njom povezani simptomi, pleuralni izljev i

prsišta i sredoprsja

 

prateći simptomi, kongestija i upala dišnih puteva,

 

 

kašalj

 

rijetko

intersticijska upala pluća, pneumonitis

Poremećaji probavnog sustava

često

mučnina

 

 

 

 

manje često

ascites, gastrointestinalne ulceracije i perforacije,

 

 

upala gastrointestinalnog trakta (na različitim

 

 

mjestima), stomatitis, dispepsija, distenzija abdomena,

 

 

suha usta i ždrijelo

 

 

 

 

rijetko

odinofagija, povećani motilitet

Poremećaji jetre i žuči

često

hepatitis (uključujući povećane razine jetrenih enzima)

 

 

 

 

manje često

poremećaji jetre (uključujući cirozu), kolestaza,

 

 

povećane razine bilirubina u krvi

 

rijetko

kolelitijaza

Poremećaji kože i potkožnog

često

osip

tkiva

manje često

alopecija, nova pojava ili pogoršanje psorijaze

 

 

(uključujući pustularnu psorijazu dlanova i stopala) i s

 

 

njom povezana stanja, dermatitis i ekcem, poremećaj

 

 

žlijezda znojnica, kožni vrijed, fotoosjetljivost, akne,

 

 

promjene boje kože, suha koža, poremećaji noktiju i

 

 

ležišta nokta

 

rijetko

eksfolijacija i deskvamacija kože, bulozne promjene

 

 

kože, poremećaji strukture dlaka

Poremećaji mišićno-koštanog

manje često

poremećaji mišića, povećanje razine kreatin

sustava i vezivnog tkiva

 

fosfokinaze u krvi

Poremećaji bubrega i

manje često

oštećenje funkcije bubrega, krv u mokraći, poremećaji

mokraćnog sustava

 

mokraćnog mjehura i uretre

 

rijetko

nefropatija (uključujući nefritis)

Poremećaji reproduktivnog

manje često

poremećaji menstruacijskog ciklusa i krvarenja iz

sustava i dojki

 

maternice (uključujući amenoreju), poremećaji dojki

 

rijetko

spolna disfunkcija

Opći poremećaji i reakcije na

često

pireksija, bol (na različitim mjestima), astenija,

mjestu primjene

 

pruritus (na različitim mjestima), reakcije na mjestu

 

 

primjene

 

manje često

zimica, bolest nalik influenci, poremećen osjet

 

 

temperature, noćno znojenje, navale crvenila

 

rijetko

fistula (na različitim mjestima)

Pretrage

manje često

povišene razine alkalne fosfataze u krvi, produženo

 

 

vrijeme koagulacije

 

 

 

 

rijetko

povećane razine urične kiseline u krvi

Klasifikacija organskih

Učestalost

Nuspojave

sustava

 

 

Ozljede, trovanja i

manje često

ozljede na koži, usporeno zacjeljivanje

proceduralne komplikacije

 

 

*Ti su događaji povezani s vrstom TNF-antagonista, no njihova incidencija s certolizumabpegolom nije poznata.

Tijekom liječenja Cimzijom u drugim indikacijama manje često zabilježene su i sljedeće nuspojave: gastrointestinalna stenoza i opstrukcije, pogoršanje općeg fizičkog zdravlja, spontani pobačaj i azoospermija.

Opis izdvojenih nuspojava

Infekcije

U placebom kontroliranim kliničkim istraživanjima reumatoidnog artritisa stopa incidencije novih slučajeva infekcija među bolesnicima liječenih Cimzijom bila je 1,03 bolesnik/godina, odnosno u skupini koja je primala placebo skupini 0,92 bolesnik/godina. Infekcije su se primarno sastojale od infekcija gornjih dijelova dišnog sustava, infekcija mokraćnih puteva, infekcija donjeg dijela dišnog sustava i infekcija herpes virusom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

U placebom kontroliranim kliničkim istraživanjima bilo je više novih slučajeva ozbiljnih infekcija u skupini liječenoj Cimzijom (0,07 na bolesnik-godinu; sve doze) u usporedbi s placebom (0,02 na bolesnik-godinu). Najčešće ozbiljne infekcije uključivale su upalu pluća i tuberkulozne infekcije. Ozbiljne infekcije također su uključivale invazivne oportunističke infekcije (npr. pneumocistozu, gljivični ezofagitis, nokardiozu i diseminirani oblik herpes zoster infekcije). Nema dokaza o povećanom riziku od infekcija zbog produljene izloženosti liječenju (vidjeti dio 4.4).

Maligne bolesti i limfoproliferativni poremećaji

Izostavljajući nemelanomske kožne tumore, tijekom kliničkih istraživanja s Cimzijom u bolesnika s RA-om, u kojima je liječeno ukupno 4049 bolesnika, što znači 9277 bolesnik-godina, zabilježen je 121 slučaj malignih bolesti, uključujući 5 slučaja limfoma. Stopa incidencije slučajeva limfoma u kliničkim istraživanjima s Cimzijom u bolesnika s reumatoidnim artritisom bila je 0,05 na 100 bolesnik-godina, a stopa incidencije melanoma 0,08 na 100 bolesnik-godina (vidjeti dio 4.4). U fazi

III kliničkog istraživanja psorijatičnog artritisa također je zabilježen jedan slučaj limfoma.

Autoimunost

U ključnim studijama, tijekom liječenja Cimzijom 16,7% ispitanika koji su na početku liječenja bili

ANA negativni razvili su pozitivni ANA titar, u usporedbi s 12% ispitanika u placebo skupini. Od ispitanika koji su na početku bili negativni na anti-dsDNA protutijela 2,2% je razvilo pozitivni titar anti-dsDNA protutijela u skupini koja je liječena Cimzijom, u odnosu na 1,0% ispitanika u placebo skupini. U oba placebom kontrolirana klinička istraživanja i u otvorenim kliničkim praćenjima bolesnika s reumatoidnim artritisom rijetko su zabilježeni slučajevi sindroma nalik lupusu. Bilo je rijetkih izvješća o drugim stanjima koja su posredovana imunim mehanizmima; uzročna povezanost s Cimzijom nije nađena. Utjecaj dugotrajnog liječenja Cimzijom na razvoj autoimune bolesti nije poznat.

Reakcije na mjestu primjene

U placebom kontroliranim kliničkim istraživanjima reumatoidnog artritisa 5,8% bolesnika liječenih

Cimzijom razvilo je reakciju na mjestu primjene kao što su eritem, svrbež, hematom, bol, oticanje ili modrice u usporedbi sa 4,8% bolesnika u skupini koja je primala placebo. Bol na mjestu primjene zabilježena je u 1,5% bolesnika liječenih Cimzijom, bez slučajeva koji su doveli do prekida liječenja.

Povećanje razine kreatin fosfokinaze

Učestalost povećanja razine kreatin fosfokinaze (CPK) općenito je bila veća u bolesnika s axSpA u usporedbi s populacijom s RA. Učestalost je bila povećana u bolesnika koji su primali placebo (2,8% naspram 0,4% u populaciji s axSpA odnosno RA) kao i u bolesnika liječenih Cimzijom (4,7%

naspram 0,8% u populaciji s axSpA odnosno RA). Povećanja razine CPK u ispitivanju axSpA su bila uglavnom blaga do umjerena, prolazne prirode i nepoznate kliničke značajnosti bez slučajeva koji bi doveli do prekida primjene.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Tijekom kliničkih istraživanja nije uočena toksičnost koja bi ograničavala dozu. Višestruke doze primjenjivane su supkutano do najviše 800 mg, odnosno intravenski do najviše 20 mg/kg. U slučajevima predoziranja preporučuje se strogo nadzirati bolesnike zbog mogućnosti nuspojava ili neželjenog događaja, te odmah započeti odgovarajuće simptomatsko liječenje.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: imunosupresivi, inhibitori faktora nekroze tumora - alfa (TNFα), ATK oznaka: L04AB05

Mehanizam djelovanja

Cimzia ima visok afinitet za ljudski TNFα za koji se veže s disocijacijskom konstantom (KD) od

90 pM. TNFα je glavni proupalni citokin koji ima središnju ulogu u upalnim procesima. Cimzia selektivno neutralizira TNFα (IC90 za inhibiciju ljudskog TNFα u in vitro citotoksičnom testu sa stanicama mišjeg fibrosarkoma L929 je 4 ng/ml), ali ne neutralizira limfotoksin α (TNFβ).

Pokazalo se da Cimzia, ovisno o dozi, neutralizira membranski vezan i topljiv oblik ljudskog TNFα.

Inkubacija monocita s Cimzijom dovodi do inhibicije, ovisnoj o dozi, lipopolisaharidom (LPS) induciranog TNFα te stvaranje IL1β u ljudskim monocitima.

Cimzia ne sadrži dio, kristalizirajući fragment (Fc) koji je normalno prisutan u cijelom protutijelu te stoga ne može vezati komplement ili uzrokovati staničnu citotoksičnost in vitro ovisnu o protutijelima. Ne inducira in vitro apoptozu ljudskih monocita ili limfocita iz periferne krvi, odnosno degranulaciju neutrofila.

Klinička djelotvornost

Reumatoidni artritis

Djelotvornost i sigurnost Cimzije ocjenjivana je u 2 randomizirana, placebom kontrolirana, dvostruko slijepa klinička istraživanja RA-I (RAPID 1) i RA-II (RAPID 2), koja su uključila bolesnike u dobi

≥ 18 godina s dijagnozom aktivnog reumatoidnog artritisa postavljenoj prema kriterijima Američkog udruženja reumatologa (ACR, eng. American College of Rheumatology). Prije početka liječenja svaki bolesnik imao je ≥ 9 otečenih i bolnih zglobova te aktivni RA ukupnog trajanja od najmanje 6 mjeseci. Cimzia je u oba istraživanja primjenjivana supkutano u kombinaciji s oralnim MTX najmanje 6 mjeseci u stabilnim dozama od najmanje 10 mg tjedno kroz 2 mjeseca. Nema iskustva s Cimzijom u kombinaciji s nekim drugim DMARD-om, osim MTX-om.

Djelotvornost i sigurnost Cimzije se ocjenjivala u odraslih bolesnika s aktivnim RA koji prethodno nisu bili liječeni DMARD-ovima u randomiziranom, placebom kontroliranom, dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju (C-EARLY). U C-EARLY ispitivanju sudjelovali su bolesnici u dobi ≥ 18

godina s ≥ 4 otečena i bolna zgloba i dijagnosticiranim umjerenim do teškim i progresivnim RA unutar 1 godine (prema ACR/EULAR - Europska liga protiv reumatizma eng. European League Against Rheumatism kriterijima za klasifikaciju iz 2010. godine). U bolesnika je, na početku ispitivanja, srednje vrijeme proteklo od postavljanja dijagnoze iznosilo 2,9 mjeseci i oni prethodno nisu bili liječeni DMARD-ovima (uključujući MTX). MTX je uveden u obje skupine (Cimzia i placebo) od 0. tjedna (10 mg/tjedan), titriran do najviše podnošljive doze do 8. tjedna (dozvoljeno min. 15 mg/tjedan, max. 25 mg/tjedan) i održavan dalje tijekom ispitivanja (prosječna doza MTX-a nakon 8. tjedna je bila 22,3 mg/tjedan za placebo skupinu, odnosno 21,1 mg/tjedan za Cimzia skupinu).

Tablica 2 Opis kliničkog istraživanja

Broj

Broj

Aktivni režim

Ciljevi ispitivanja

ispitivanja

bolesnika

doziranja

 

RA-I

400 mg (tjedan 0,2,4)

Ocijeniti uspjeh liječenja znakova i simptoma

(52 tjedna)

 

s MTX-om

bolesti te inhibicije strukturalnih oštećenja.

 

 

200 mg ili 400 mg svaka

Dodatne primarne mjere ishoda: ACR 20 u

 

 

2 tjedna s MTX-om

24. tjednu i promjena mTSS-a u odnosu na

 

 

 

početno stanje u 52. tjednu

RA-II

400 mg (tjedan 0,2,4)

Ocijeniti uspjeh liječenja znakova i simptoma

(24 tjedna)

 

s MTX-om

bolesti te inhibicije strukturalnih oštećenja.

 

 

200 mg ili 400 mg svaka

Primarna mjera ishoda: ACR 20 u 24. tjednu.

 

 

2 tjedna s MTX-om

 

C-EARLY

400 mg (tjedan 0,2,4)

Ocijeniti uspjeh liječenja znakova i simptoma

(do 52

 

s MTX-om

bolesti te inhibicije strukturalnih oštećenja u

tjedna)

 

200 mg svaka 2 tjedna s

bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni

 

 

MTX-om

DMARD-ovima.

 

 

 

Primarna mjera ishoda: udio ispitanika u

 

 

 

održanoj remisiji* u 52. tjednu.

mTSS: modificirani ukupni rezultat po Sharpu

*Održana remisija u 52. tjednu je definirana kao DAS28[ESR] <2,6 i u 40. tjednu i u 52. tjednu.

Znakovi i simptomi

Rezultati kliničkih istraživanja RA-I i RA-II prikazani su u Tablici 3. Statistički značajno veći odgovori ACR 20 i ACR 50 postignuti su od 1., odnosno 2. tjedna liječenja, u oba klinička istraživanja u odnosu na placebo. Odgovori su održavani kroz 52 tjedna (RA-I), odnosno 24 tjedna (RA-II). Od 783 bolesnika koji su početno randomizirani za aktivno liječenje u RA-I 508 je završilo placebom kontrolirano liječenje u trajanju od 52 tjedna te se uključilo u otvoreni nastavak studije. Od njih je 427 završilo 2 godine otvorenog praćenja te su ukupno bili izloženi Cimziji 148 tjedana. Udio postignutog ACR 20 odgovora u tom vremenu bio je 91%. Smanjenje (RA-I) u odnosu na početno stanje u DAS28 (ESR) također je bilo značajno više (p < 0,001) nakon 52 tjedna (RA-I) te nakon 24 tjedna (RA-II) u odnosu na placebo i ono je održavano kroz sljedeće 2 godine u otvorenom produžetku istraživanja RA-I.

Tablica 3 ACR odgovor u kliničkim istraživanjima RA-I i RA-II

 

Ispitivanje RA-I

Ispitivanje RA-II

 

Kombinacija s metotreksatom

Kombinacija s metotreksatom

 

(24 i 52 tjedna)

(24 tjedna)

Odgovor

Placebo + MTX

Cimzia

Placebo + MTX

Cimzia

 

 

200 mg + MTX

 

200 mg + MTX

 

N=199

svaka 2 tjedna

N=127

svaka 2 tjedna

 

 

N=393

 

N=246

ACR 20

 

 

 

 

24. tjedan

14%

59%**

9%

57%**

52. tjedan

13%

53%**

N/D

N/D

ACR 50

 

 

 

 

24. tjedan

8%

37%**

3%

33%**

52. tjedan

8%

38%**

N/D

N/D

ACR 70

 

 

 

 

24. tjedan

3%

21%**

1%

16%*

52. tjedan

4%

21%**

N/D

N/D

klinički značajan

1%

13%**

 

 

odgovora

 

 

 

 

Cimzia naspram placeba: *p ≤ 0,01, ** p < 0,001

b. Klinički značajan odgovor definiran je kao dostizanje odgovora ACR 70 pri svakom ocjenjivanju u neprekidnom razdoblju kroz 6 mjeseci

p-vrijednosti po Waldu navedene su za usporedbu liječenja koristeći logističku regresiju uz faktore za liječenje i regiju.

Odgovor u postotcima prema broju ispitanika od kojih su prikupljeni podatci (n) na kraju, odnosno u određenom vremenu koje može biti drugačije od N

C-EARLY ispitivanje ispunilo je svoje primarne i ključne sekundarne mjere ishoda. Ključni rezultati ispitivanja prikazani su u tablici 4.

Tablica 4: C-EARLY ispitivanje: postotak bolesnika u stanju održane remisije i održane niske aktivnosti bolesti u 52. tjednu

Odgovor

Placebo+MTX

Cimzia 200 mg + MTX

 

N= 213

N= 655

Održana remisija*

15,0 %

28,9%**

(DAS28(ESR) <2,6 u 40. i 52. tjednu)

 

 

Održana niska aktivnost bolesti

28,6 %

43,8%**

(DAS28(ESR) ≤3,2 u 40. i 52. tjednu)

 

 

*Primarna mjera ishoda C-EARLY ispitivanja (do 52. tjedna)

Set potpune analize, imputacija podataka o bolesnicima bez odgovora za podatke koji nedostaju. **Cimzia+MTX naspram placebo+MTX: p<0,001

p vrijednost je procijenjena primjenom modela logističke regresije uz faktore za liječenje, regiju i vrijeme od dijagnoze RA na početku ispitivanja (≤4 mjeseca naspram >4 mjeseca)

U bolesnika koji su primali Cimziju+MTX uočeno je veće smanjenje vrijednosti DAS28(ESR) u odnosu na početne vrijednosti u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo+MTX već u 2. tjednu i nastavilo se do 52. tjedna (p<0,001 pri svakoj posjeti). Ocjena remisije (DAS28(ESR) <2,6), statusa niske aktivnosti bolesti (DAS28(ESR) ≤3,2), odgovora ACR50 i ACR70 po posjetu je pokazala da je liječenje režimom Cimzia+MTX dovelo do bržeg i većeg odgovora nego liječenje režimom placebo+MTX. Ovi rezultati su održani tijekom 52 tjedna u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni

DMARD-ovima.

Radiografski odgovor

U RA-I, strukturalno oštećenje zgloba ocjenjivano je radiografski i izraženo je kao promjena u mTSS- u i njegovim komponentama, prema zbroju erozija te broju suženja zglobnog prostora (JSN) u

52. tjednu u odnosu na početno stanje. U bolesnika liječenih Cimzijom uočeno je značajno manje radiografske progresije u odnosu na skupinu bolesnika koji su primali placebo u 24., odnosno

52. tjednu (vidjeti Tablicu 5). U skupini na placebu u 52% bolesnika nije zabilježena radiografska progresija (mTSS ≤ 0,0) u 52. tjednu u odnosu na 69% u

,skupini koja je liječena s 200 mg Cimzije.

Tablica 5 Promjene kroz 12 mjeseci u RA-I

 

Placebo + MTX

Cimzia 200 mg + MTX

Cimzia 200 mg + MTX –

 

N=199

N=393

Placebo + MTX

 

Srednja vrijednost (SD)

Srednja vrijednost (SD)

Srednja razlika

mTSS

 

 

 

52. tjedan

2,8 (7,8)

0,4 (5,7)

-2,4

Zbroj erozija

 

 

 

52. tjedan

1,5 (4,3)

0,1 (2,5)

-1,4

JSN zbroj

 

 

 

52. tjedan

1,4 (5,0)

0,4 (4,2)

-1,0

p-vrijednosti bile su < 0,001 za oba, mTSS zbroj i zbroj erozija te ≤ 0,01 za JSN zbroj. ANCOVA je prilagođena rangiranim promjenama u odnosu na početnu vrijednost za svako mjerenje s regijom i liječenjem kao faktorima, te početnom vrijednosti kao kovarijancom.

Od 783 bolesnika koji su na početku randomizirani za aktivno liječenje u RA-I 508 je završilo placebom kontrolirano liječenje u trajanju od 52 tjedna te se uključilo u otvoreni produžetak istraživanja. Održana inhibicija progresije strukturalnih oštećenja pokazana je u podskupini 449 bolesnika koji su liječeni najmanje 2 godine Cimzijom (RA-I i otvoreni produžetak istraživanja) s dostupnim podacima za evaluaciju nakon 2 godine.

U C-EARLY ispitivanju, terapija Cimzijom+MTX inhibirala je radiografsku progresiju u odnosu na placebo+MTX u 52. tjednu (vidi tablicu 6). U 49,7% bolesnika koji su primali placebo+MTX nije zabilježena radiografska progresija (promjena u mTSS ≤0,5) u 52. tjednu u usporedbi sa 70,3% bolesnika koji su primali Cimziju+MTX (p<0,001).

Tablica 6 Radiografska promjena u 52. tjednu u C-EARLY ispitivanju

 

Placebo +MTX

Cimzia 200 mg + MTX

Cimzia 200 mg + MTX –

 

N= 163

N = 528

Placebo +MTX

 

Srednja vrijednost (SD)

Srednja vrijednost (SD)

razlika*

mTSS

1,8 (4,3)

0,2 (3,2)**

-0,978 (-1,005, -0,500)

52. tjedan

 

 

 

Skor erozija

1,1 (3,0)

0,1 (2,1)**

-0,500 (-0,508, -0,366)

52. tjedan

 

 

 

JSN zbroj

0,7 (2,3)

0,1 (1,7)**

0,000 (0,000, 0,000)

52. tjedan

 

 

 

Radiografski set s linearnom ekstrapolacijom.

* Procjena pomaka prema Hodges-Lehmannu i 95%-tni asimptotski (Moses) interval pouzdanosti.

Cimzia 400 mg + MTX 0., 2. i 4. tjedan, nakon čega slijedi
Cimzia 200 mg + MTX svaka 2 tjedna

**Cimzia+MTX naspram placebo+MTX p<0,001. p vrijednost je procijenjena na osnovu ANCOVA modela s vrijednostima za liječenje, regiju i vrijeme od postavljanja dijagnoze RA na početku (≤4 mjeseca naspram >4 mjeseca) kao faktorima te početnom vrijednošću kao kovarijancom.

Odgovor fizikalne funkcije i zdravstveni ishodi

U RA-I i RA-II, u skupini bolesnika liječenih Cimzijom zabilježena su značajna poboljšanja fizikalne funkcije ocijenjeno Upitnikom za procjenu zdravlja - indeks nesposobnosti (HAQ-DI) i umora određenog Ljestvicom za procjenu umora (FAS) od 1. tjedna do kraja ispitivanja, u usporedbi s placebom. U oba klinička istraživanja bolesnici liječeni Cimzijom izvijestili su o značajno većim poboljšanjima u SF-36 Sažetcima fizičke i mentalne komponente i u svim domenama ocjenjivanja. Poboljšanja fizičke funkcije i HRQoL zadržane su kroz 2 godine u otvorenom produžetku RA-I. Bolesnici liječeni Cimzijom izvijestili su o statistički značajnim poboljšanjima u Anketi radne produktivnosti u usporedbi s placebom.

U C-EARLY ispitivanju, u bolesnika liječenih Cimzijom+MTX zabilježeno je značajno smanjenje boli u 52. tjednu koja je ocijenjena bolesnikovom ocjenom boli uzrokovane artritisom (PAAP, engl. Patient Assessment of Arthritis Pain) - 48,5 naspram - 44,0 (metoda najmanjih kvadrata) (p<0,05) ocijenjeno u bolesnika kojima je davan placebo+MTX.

DoseFlex kliničko istraživanje

Djelotvornost i sigurnost 2 režima doziranja (200 mg svaka 2 tjedna i 400 mg svaka 4 tjedna) Cimzije naspram placeba ocjenjivana je u 18-tjednom, otvorenom razdoblju prije početka istraživanja tijekom kojeg se nije primala terapija, i 16-tjednom randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom istraživanju u odraslih bolesnika s dijagnozom aktivnog reumatoidnog artritisa postavljenoj prema ACR kriterijima koji su imali neprimjeren odgovor na MTX.

Bolesnici su primili udarnu dozu od 400 mg Cimzije u 0., 2. i 4. tjednu nakon čega je slijedilo 200 mg

Cimzije svaka 2 tjedna tijekom početnog otvorenog razdoblja. Bolesnici s odgovorom (koji su postigli ACR 20) u 16. tjednu randomizirani su u 18. tjednu na 200 mg Cimzije svaka 2 tjedna, 400 mg Cimzije svaka 4 tjedna, ili placebo u kombinaciji s MTX za dodatnih 16 tjedana (ukupno trajanje istraživanja: 34 tjedna). Te 3 skupine bile su dobro uravnotežene s obzirom na klinički odgovor nakon razdoblja prije početka istraživanja tijekom kojeg se nije primala terapija (ACR 20: 83-84% u 18. tjednu).

Primarna mjera ishoda ispitivanja bio je stopa bolesnika s ACR 20 odgovorom u 34. tjednu. Rezultati u 34. tjednu prikazani su u tablici 7. Oba Cimzia režima pokazala su kontinuiran klinički odgovor i bili su statistički značajni u odnosu na placebo u 34. tjednu. ACR 20 ishod postignut je i za Cimzia

200 mg svaka 2 tjedna i 400 mg svaka 4 tjedna.

Tablica 7 ACR odgovor u DoseFlex kliničkom istraživanju u 34. tjednu

Režim liječenja 0. do 16. tjedan

Režim randomiziranog,

Placebo +

Cimzia

Cimzia

dvostruko slijepog liječenja 18.

MTX

200 mg + MTX svaka

400 mg + MTX svaka

do 34. tjedan

 

2 tjedna

4 tjedna

 

N=69

N=70

N=69

ACR 20

45%

67%

65%

p-vrijednost*

N/P

0,009

0,017

 

 

 

 

ACR 50

30%

50%

52%

p-vrijednost*

N/P

0,020

0,010

ACR 70

16%

30%

38%

p-vrijednost*

N/P

0,052

0,005

N/P: Nije primjenjivo

 

 

 

* p-vrijednosti po Waldu za usporedbe Cimzia 200 mg naspram placeba i Cimzia 400 mg naspram placeba procijenjene su koristeći model logističke regresije uz faktore za liječenje.

Aksijalni spondiloartritis

Djelotvornost i sigurnost Cimzije ocjenjivana je tijekom barem 3 mjeseca u jednom multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom istraživanju (AS001) u 325 bolesnika ≥18 godina s pojavom aktivnog aksijalnog spondiloartritisom u odrasloj dobi kako je definirano klasifikacijskim kriterijima Međunarodnog društva za ocjenu spondiloartritisa (ASAS, engl.

Assessment of Spondyloarthritis International Society) za aksijalni spondiloartritis. Ukupna populacija s aksijalnim spondiloartritisom uključivala je subpopulaciju sa i bez (neradiografski aksijalni spondiloartritis [nr-axSpA]) radiografskih dokaza ankilozantnog spondilitisa (AS). Bolesnici su imali aktivnu bolest kao što je definirano Bath indeksom aktivnosti ankiloznog spondilitisa (BASDAI, enlg. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) ≥ 4, spinalna bol ≥ 4 na numeričkoj ljestvici ocjenjivanja (NRS, enlg. Numerical Rating Scale) od 0 do10 i povišeni CRP ili trenutni dokaz sakroiliitisa na magnetskoj rezonanciji (MR).Bolesnici nisu podnosili ili su imali neprimjeren odgovor na barem jedan NSAIL. Ukupno 16% bolesnika je bilo ranije izloženo TNF-antagonistima. Bolesnici su liječeni udarnom dozom Cimzije od 400 mg u 0., 2. i 4. tjednu (za obje liječene skupine) ili su primali placebo nakon kojeg je slijedilo 200 mg Cimzije svaka 2 tjedna ili 400 mg Cimzije svaka 4 tjedna ili placebo. 87,7% bolesnika je istodobno primalo NSAIL-e. Ishod primarne djelotvornosti bio je udio ASAS20 odgovora u 12. tjednu.

Nakon 24-tjednog dvostruko slijepog, placebom kontroliranog razdoblja liječenja u ovom istraživanju uslijedilo je 24-tjedno razdoblje primjene zaslijepljene doze i 156-tjedno razdoblje otvorenog liječenja. Maksimalno trajanje istraživanja bilo je 204 tjedna. Svi su bolesnici primali Cimziju i u razdoblju primjene zaslijepljene doze i u razdoblju otvorenog liječenja. Ukupno je199 ispitanika (61,2% randomiziranih ispitanika) završilo 204 tjedna istraživanja.

Ključni ishodi djelotvornosti

U AS001 kliničkom istraživanju, u 12. tjednu ASAS20 odgovori postignuti su od strane 58% bolesnika koji su primali 200 mg Cimzije svaka 2 tjedna i 64% bolesnika koji su primali 400 mg svaka 4 tjedna u usporedbi s 38% bolesnika koji su primali placebo (p<0,01). U ukupnoj populaciji postotak bolesnika s ASAS20 odgovorom bio je klinički relevantan i značajno viši za skupine liječene

Cimzijom 200 mg svaka 2 tjedna i Cimzijom 400 mg svaka 4 tjedna u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo pri svakoj posjeti od 1. tjedna do 24. tjedna (p≤0,001 pri svakoj posjeti). U 12. i 24. tjednu, postotak ispitanika s ASAS40 odgovorom bio je veći u skupinama liječenih Cimzijom u usporedbi s placebom.

Slični rezultati postignuti su u subpopulacijama s ankilozantnim spondilitisom i s neradiografskim aksijalnim spondiloartritisom. U žena, ASAS20 odgovori nisu se statistički značajno razlikovali od placeba do nakon 12. tjedna.

Poboljšanja u ASAS5/6, djelomičnoj remisiji i BASDAI-50 bila su statistički značajna u 12. i

24. tjednu i bila su održavana do 48. tjedna u ukupnoj populaciji kao i u subpopulaciji. Ključni ishodi djelotvornosti iz AS001 kliničkog istraživanju prikazani su u tablici 8.

Među bolesnicima koji su ostali u ispitivanju, poboljšanja svih prethodno navedenih ključnih ishoda djelotvornosti održala su se sve do 204. tjedna i u ukupnoj populaciji i u subpopulacijama bolesnika.

Tablica 8 Ključni ishodi djelotvornosti u AS001 kliničkom istraživanju (postotak bolesnika)

 

Ankilozantni

Neradiografski

Aksijalni

 

spondilitis

aksijalni

spondiloartritis

Parametri

 

 

spondiloartrititis

Ukupna populacija

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

Cimzia

Placebo

Cimzia svi

Placebo

Cimzia svi

 

N=57

svi režimi

N=50

režimi

N=107

režimi

 

 

doziranja(a)

 

doziranja(a)

 

doziranja(a)

 

 

N=121

 

N=97

 

N=218

ASAS 20(b,c)

 

 

 

 

 

 

12. tjedan

37%

60%*

40%

61%*

38%

61%**

24. tjedan

33%

69%**

24%

68%**

29%

68%**

ASAS 40(c,d)

 

 

 

 

 

 

12. tjedan

19%

45%**

16%

47%**

18%

46%**

24. tjedan

16%

53%**

14%

51%**

15%

52%**

ASAS 5/6(c,d)

 

 

 

 

 

 

12. tjedan

9%

42%**

8%

44%**

8%

43%**

24. tjedan

5%

40%**

4%

45%**

5%

42%**

Djelomična

 

 

 

 

 

 

remisija(c,d)

2%

20%**

6%

29%**

4%

24%**

12. tjedan

7%

28%**

10%

33%**

9%

30%**

24. tjedan

 

 

 

 

 

 

BASDAI 50(c,d)

 

 

 

 

 

 

12. tjedan

11%

41%**

16%

49%**

13%

45%**

24. tjedan

16%

49%**

20%

57%**

18%

52%**

(a)Cimzia svi režimi doziranja = podaci kod 200 mg Cimzije primijenjene svaka 2 tjedna s prethodnom udarnom dozom od 400 mg u 0., 2. i 4. tjednu plus 400 mg Cimzije primijenjene svaka 4 tjedna s prethodnom udarnom dozom od 400 mg u 0., 2. i 4. tjednu

(b)Rezultati su iz randomiziranog skupa

(c)p-vrijednosti po Waldu navedene su za usporedbu liječenja koristeći logističku regresiju uz faktore za liječenje i regiju.

(d)Set potpune analize

NA = nije dostupno

*p≤0,05, Cimzia naspram placeba

**p<0,001, Cimzia naspram placeba

Spinalna pokretljivost

Spinalna pokretljivost ocjenjivana je u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom razdoblju prema BASMI indeksu u više vremenskih točaka, uključujući na početku, u 12. tjednu i 24. tjednu. Klinički značajne i statistčki značajne razlike u bolesnika liječenih Cimzijom u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo pokazane su pri svakoj sljedećoj posjeti nakon prve. Razlike u odnosu na placebo veće su u subpopulaciji s nr-axSpA nego u subpopolaciji s AS a razlog tome može biti manje kronično oštećenje u strukturi u bolesnika s nr-axSpA.

U bolesnika koji su ostali u istraživanju, poboljšanja linearnog BASMI rezultata postignuta u 24. tjednu održala su se sve do 204. tjedna.

Odgovor fizikalne funkcije i zdravstveni ishodi

U AS001 kliničkom istraživanju, u bolesnika liječenih Cimzijom u usporedbi s placebom zabilježena su značajna poboljšanja fizikalne funkcije ocjenjujući prema BASFI i u boli ocjenjujući prema ljestvicama Ukupne i noćne boli u leđima (NRS). U bolesnika liječenih Cimzijom u usporedbi s placebom zabilježena su značajna poboljšanja u umoru izražena kao BASDAI-umor i u kvaliteti života vezanoj uz zdravlje mjerenoj prema QoL ankilozantnog spondilitisa (ASQoL) i prema SF-36

Sažetcima fizičke i mentalne komponente i u svim domenama ocjenjivanja. Bolesnici liječeni Cimzijom u usporedbi s placebom izvijestili su o značajnom poboljšanju produktivnosti na poslu i u domaćinstvu a vezanoj uz aksijalni spondiloartritis, kao što je objavljeno u Anketi radne

produktivnosti. U bolesnika koji su ostali u istraživanju, poboljšanja svih prethodno navedenih ishoda u velikoj su se mjeri održala sve do 204. tjedna.

Inhibicija upale u magnetskoj rezonanciji (MR)

U imaging sub-ispitivanju koje je uključivalo 153 bolesnika, znakovi upale ocjenjivani su MR-om u 12. tjednu i izraženi su kao razlika od početnog stanja s ocjenom sakroilijačnog zgloba prema

Kandskom konzorciju istraživanja spondiloartritisa (SPARCC, engl. Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) i ASspiMR-om s ocjenom kralježnice prema Berlinskim modifikacijama. U 12. tjednu, značajna inhibicija znakova upale u sakroilijačnim zglobovima i u kralježnici zabilježeni su i u bolesnika liječenih Cimzijom (skupini svih doza), u ukupnoj populaciji s aksijalnim spondiloartritisom kao i u subpopulaciji s ankilozantnim spondilitisom i neradiografskim aksijalnim spondiloartritisom.

U bolesnika koji su ostali u istraživanju i za koje su postojale i početne vrijednosti i vrijednosti u 204. tjednu, inhibicija znakova upale kako u sakroilijačnim zglobovima (n=72) tako i u kralježnici (n=82) održala se u velikoj mjeri sve do 204. tjedna u ukupnoj populaciji s aksijalnim spondiloartritisom kao i u subpopulacijama s ankilozantnim spondilitisom i neradiografskim aksijalnim spondiloartritisom.

Psorijatični artritis

Djelotvornost i sigurnost Cimzije ocjenjivana je u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom istraživanju (PsA001) u 409 bolesnika ≥ 18 godina s pojavom aktivnog psorijatičnog artritisa u odrasloj dobi tijekom barem 6 mjeseci kako je definirano kriterijima Klasifikacijskih kriterijia za psorijatični artritis (CASPAR, engl. Classification Criteria for Psoriatic Arthritis). Bolesnici su imali ≥ 3 otečenih i bolnih zglobova i povišene reaktante akutne faze. Bolesnici su također imali aktivne psorijatične lezije na koži ili dokumentiranu povijest psorijaze i neuspjeh s 1 ili više DMARD-om. Prethodno liječenje s jednim TNF-antagonistom bilo je dopušteno i 20% bolesnika bili su ranije izloženi TNF-antagonistima. Bolesnici su primili udarnu dozu od 400 mg

Cimzije u 0., 2. i 4. tjednu (za obje liječene skupine) ili placebo nakon kojeg je slijedilo 200 mg Cimzije svaka 2 tjedna ili 400 mg Cimzije svaka 4 tjedna ili placebo svaka 2 tjedna. 72,6% odnosno 70,2% bolesnika je istodobno primalo NSAIL-e odnosno konvencionalne DMARD-e. Dvije primarne mjere ishoda bile su postoci bolesnika koji su postigli ACR 20 odgovor u 12. tjednu i promjene od početnog stanja prema modificiranom ukupnom rezultatu po Sharpu (mTSS) u 24. tjednu. Djelotvornost i sigurnost Cimzije u bolesnika s PsA čiji su predominantni simptomi bili sakroiliitis i aksijalni spondiloartritis nisu bili zasebno analizirani.

Nakon 24-tjednog dvostruko slijepog, placebom kontroliranog razdoblja liječenja u ovom istraživanju uslijedilo je 24-tjedno razdoblje primjene zaslijepljene doze i 168-tjedno razdoblje otvorenog liječenja. Maksimalno trajanje istraživanja bilo je 216 tjedana. Svi su bolesnici primali Cimziju i u razdoblju primjene zaslijepljene doze i u razdoblju otvorenog liječenja. Ukupno su 264 ispitanika (64,5%) završila 216 tjedana istraživanja.

ACR odgovor

Bolesnici liječeni Cimzijom imali su statistički značajno veći udio postignutog odgovora ACR 20 u 12. tjednu i 24. tjednu u odnosu na bolesnike koji su primali placebo (p<0,001). Postotak bolesnika s ACR 20 odgovorom bio je klinički relevantan za skupine liječene s 200 mg Cimzije svaka 2 tjedna i s 400 mg Cimzije svaka 4 tjedna u usporedbi s placebo skupinom pri svakoj posjeti nakon početka liječenja pa do 24. tjedna (nominalno p≤0,001 pri svakoj posjeti). Bolesnici liječeni Cimzijom imali su i značajna poboljšanja stopa ACR 50 i ACR 70 odgovora. U 12. i 24. tjednu u bolesnika liječenih

Cimzijom (nominalna p-vrijednost p<0,01) zabilježena su poboljšanja u parametrima periferne aktivnosti karakteristične za psorijatični artritis (npr. broj otečenih zglobova, broj bolnih/osjetljivih zglobova, daktilitis i entezitis).

Ključni ishodi djelotvornosti u kliničkom istraživanju PsA001 prikazani su u tablici 9.

Tablica 9 Ključni ishodi djelotvornosti u kliničkom istraživanju PsA001 (postotak bolesnika)

Odgovor

Placebo

Cimzia(a) 200 mg

Cimzia(b) 400 mg

 

 

 

svaka 2 tjedna

svaka 4 tjedna

 

 

N=136

N=138

N=135

 

 

 

 

ACR20

 

 

 

12. tjedan

24%

58%**

52%**

24. tjedan

24%

64%**

56%**

ACR50

 

 

 

12. tjedan

11%

36%**

33%**

24. tjedan

13%

44%**

40%**

ACR70

 

 

 

12. tjedan

3%

25%**

13%*

24. tjedan

4%

28%**

24%**

 

 

 

 

Odgovor

Placebo

Cimzia(a) 200 mg

Cimzia(b) 400 mg

 

 

 

svaka 2 tjedna

svaka 4 tjedna

 

 

N=86

N=90

N=76

 

 

 

 

PASI 75 (c)

14%

47%***

47%***

12. tjedan

24. tjedan

15%

62%***

61%***

48 tjedan

N/A

67%

62%

(a)

Cimzia primijenjena svaka 2 tjedna s prethodnom udarnom dozom od 400 mg u 0., 2. i 4. tjednu

 

(b)Cimzia primijenjena svaka 4 tjedna s prethodnom udarnom dozom od 400 mg u 0., 2. i 4. tjednu

(c)U ispitanika s barem 3% površine tijela zahvaćene psorijazom na početku liječenja

*p<0,01, Cimzia naspram placeba

**p<0,001, Cimzia naspram placeba

***p<0,001 (nominalno), Cimzia naspram placeba

Rezultati su iz randomiziranog skupa. Razlike u liječenju: Cimzia 200 mg-placebo, Cimzia 400 mg- placebo (i odgovarajući 95% CI i p-vrijednost) procijenjene su koristeći standardni dvostrani test asimptotske standardne pogreške po Waldu. Imputacija bolesnika bez odgovora koristi se za bolesnike koji su izbjegli terapiju ili za koje su nedostajali podaci.

Od 273 bolesnika koji su na početku randomizirani na 200 mg Cimzije svaka 2 tjedna i 400 mg Cimzije svaka 4 tjedna, njih 237 (86,8%) bili su liječeni još u 48. tjednu. Od 138 bolesnika randomiziranih na 200 mg Cimzije svaka 2 tjedna, njih 92, 68 odnosno 48 imali su ACR 20/50/70 odgovor u 48. tjednu. Od 135 bolesnika randomiziranih na 400 mg Cimzije svaka 4 tjedna, 89, 62 odnosno 41 bolesnik imao je ACR 20/50/70 odgovor.

Među bolesnicima koji su ostali u ispitivanju, stope ACR 20, ACR 50 i ACR 70 odgovora održale su se do 216. tjedna. Isto je zabilježeno i za ostale parametre periferne aktivnosti (npr. broj otečenih zglobova, broj bolnih/osjetljivih zglobova, daktilitis i entezitis).

Radiografski odgovor

U PsA001 kliničkom istraživanju inhibicija progresije strukturalnog oštećenja ocjenjivana je radiografski i izražena kao promjena u modificiranom ukupnom rezultatu po Sharpu (mTSS) i njegovim komponentama, zbroju erozija (ES, engl. Erosion Score) i broju suženja zglobnog prostora

(JSN, engl. Joint Space Narrowing score) u 24. tjednu, u odnosnu na početno stanje. mTSS zbroj modificiran je za psorijatični artritis dodavanjem distalnih interfalangealnih zglobova ruku. Liječenje

Cimzijom inhibiralo je radiografsku progresiju u usporedbi s placebom u 24. tjednu mjereno kao promjena u odnosu na početno stanje u ukupnom mTSS zbroju (LS srednja vrijednost [±SE] bila je

0,28 [±0,07] u placebo skupini u usporedbi s 0,06 [±0,06] u svim skupinama koje su dozirale Cimziju; p=0,007). Inhibicija radiografske progresije održavana je liječenjem Cimzijom do 48. tjedna u podskupini bolesnika koji su imali viši rizik radiografske progresije (bolesnici s mTSS zbrojem na početku liječenja >6). U bolesnika koji su ostali u istraživanju, inhibicija radiografske progresije održala se do 216. tjedna.

Odgovor fizikalne funkcije i zdravstveni ishodi

U PsA001 kliničkom istraživanju u usporedbi s placebom u skupini bolesnika liječenih Cimzijom zabilježena su značajna poboljšanja fizikalne funkcije ocijenjeno Upitnikom za procjenu zdravlja - indeks nesposobnosti (HAQ-DI, engl. Health Assessment Questionnaire – Disability Index), boli ocijenjeno Bolesnikovom ocjenom boli uzrokovane artritisom (PAAP, engl. Patient Assessment of Arthritis Pain) i umora određenog Ljestvicom za procjenu umora (FAS, engl. Fatigue Assessment Scale). U bolesnika liječenih Cimzijom u usporedbi s placebom zabilježena su značajna poboljšanja u kvaliteti života vezanoj uz zdravlje mjerenoj prema QoL psorijatičnog artritisa (PsAQoL) i prema SF-36 Fizičkim i mentalnim komponentama i u produktivnosti na poslu i u domaćinstvu a vezanoj uz psorijatični artritis, kao što je objavljeno u Anketi radne produktivnosti. Poboljšanja svih prethodno navedenih ishoda održala su se sve do 216. tjedna.

Imunogenost

Reumatoidni artritis

U RA placebom kontroliranim istraživanjima ukupan postotak bolesnika s detektabilnim protutijelima na Cimziju u najmanje 1 navratu bio je 9,6%. U prosjeku oko jedna trećina bolesnika pozitivnih na protutijela imala je protutijela s neutralizirajućom aktivnosti in vitro. Bolesnici koji su istodobno liječeni imunosupresivima (MTX-om) imali su manju stopu stvaranja protutijela nego bolesnici koji nisu od početka uzimali imunosupresive. Stvaranje protutijela povezano je sa smanjenom koncentracijom lijeka u plazmi te, u nekih bolesnika, smanjenom djelotvornošću.

U dva dugotrajna (do 5 godina izloženosti) otvorena ispitivanja, ukupan postotak bolesnika s detektabilnim protutijelima na Cimziju u najmanje jednom navratu bio je 13% (8,4% od ukupnog broja bolesnika imalo je prolazno stvaranje protutijela i dodatnih 4,7% imalo je dugotrajno stvaranje protutijela na Cimziju). Ukupan postotak bolesnika koji su bili pozitivni na protutijela sa stalnim sniženjem koncentracije lijeka u plazmi procijenjen je na 9,1 %. Slično kao i u placebom kontroliranim ispitivanjima pozitivnost na protutijela povezana je sa smanjenom djelotvornošću u nekih bolesnika.

Farmakodinamički model koji se temeljio na podacima iz III. faze istraživanja predviđao je da bi oko

15% bolesnika moglo stvoriti protutijela unutar prvih 6 mjeseci liječenja koje se provodi u skladu s preporučenim doziranjem (200 mg svaka 2 tjedna, nakon početne doze) i bez prateće primjene MTX- a. Taj broj se smanjuje s povećanjem doze istodobno primjenjivanog MTX-a. Ti su podaci u skladu sa zabilježenim podacima.

Aksijalni spondiloartritis

Ukupni postotak bolesnika s protutijelima na Cimziju koja su otkrivena u barem jednoj prilici do 24. tjedna bio je 4,4% u fazi III placebom kontroliranog istraživanja u bolesnika s aksijalnim spondiloartritisom. Stvaranje protutijela povezano je sa sniženom koncentracijom lijeka u plazmi.

Tijekom čitavog istraživanja (do 192 tjedna), ukupan postotak bolesnika kod kojih su barem jednom otkrivena protutijela na Cimziju iznosio je 9,6% (u 4,8% njih stvaranje protutijela na Cimziju bilo je prolazno, dok je u dodatnih 4,8% bilo trajno). Ukupan postotak bolesnika s pozitivnim nalazom na protutijela i trajnim sniženjem koncentracije lijeka u plazmi procijenjen je na 6,8%.

Psorijatični artritis

Ukupni postotak bolesnika s protutijelima na Cimziju koja su otkrivena barem u jednoj prilici do 24. tjedna bio je 11,7% u fazi III placebom kontroliranog istraživanja u bolesnika s psorijatičnim artritisom. Stvaranje protutijela povezano je sa smanjenom koncentracijom lijeka u plazmi.

Tijekom čitavog istraživanja (do 4 godine izloženosti), ukupan postotak bolesnika kod kojih su barem jednom otkrivena protutijela na Cimziju iznosio je 17,3% (u 8,7% njih stvaranje protutijela na Cimziju bilo je prolazno, dok je u dodatnih 8,7% bilo trajno). Ukupan postotak bolesnika s pozitivnim nalazom na protutijela i trajnim sniženjem koncentracije lijeka u plazmi procijenjen je na 11,5 %.

Za sve indikacije

Podaci odražavaju postotak bolesnika u kojih su rezultati ELISA testa na protutijela na Cimziju smatrani pozitivnima i značajno ovise o osjetljivosti i specifičnosti testa. Osim toga na zabilježenu incidenciju protutijela u testu dodatno može utjecati više faktora uključujući rukovanje uzorkom, vrijeme uzorkovanja, istodobnu primjenu drugih lijekova i osnovnu bolest. Zbog tih razloga usporedba incidencije protutijela na Cimziju s incidencijom protutijela na druge TNF-antagoniste nije primjerena.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Koncentracije certolizumabpegola u plazmi u velikoj su mjeri proporcionalne dozi. Farmakokinetika zabilježena u bolesnika s reumatoidnim artritisom bila je u skladu s onima u zdravih ispitanika.

Apsorpcija

Nakon supkutane primjene vršne koncentracije certolizumabpegola u plazmi postižu se između 54 i 171 sati nakon injiciranja. Bioraspoloživost certolizumabpegola (F) je oko 80% (raspon 76% do 88%) nakon supkutane primjene u odnosu na intravensku primjenu.

Distribucija

Populacijskom farmakokinetičkom analizom prividan volumen distribucije (V/F) u bolesnika s reumatoidnim artritisom procijenjen je na 8,01 l.

Biotransformacija i eliminacija

PEGilacija, kovalentno vezanje PEG-polimera na peptide, različitim mehanizmima odgađa eliminaciju tih spojeva iz cirkulacije, uključujući smanjenje bubrežnog klirensa, smanjenje proteolize i smanjenu imunogenost. U skladu s tim, certolizumabpegol je Fab fragment protutijela koji je, kako bi se produžilo terminalno poluvrijeme eliminacije Fab-a na vrijednost koja odgovara onoj za cijelo protutijelo, konjugiran s PEG-om. Terminalni poluvijek faze eliminacije (t1/2) bio je oko 14 dana za sve testirane doze.

U farmakokinetičkoj analizi populacije s reumatoidnim artritisom klirens nakon subkutane primjene procijenjen je na 21,0 ml/h, uz varijabilnost između ispitanika od 30,8% (CV) te 22% varijabilnosti između ispitivanja. Prisutnost protutijela na certolizumabpegol uzrokovala je otprilike trostruko povećanje klirensa. U bolesnika s RA tjelesne težine od 40 kg, odnosno 120 kg, u usporedbi s osobom od 70 kg, klirens može biti 29% manji, odnosno 38% veći.

Fab fragment uključuje proteinske dijelove te se može očekivati da će se proteolizom razgraditi u peptide i aminokiseline. Dekonjugirani PEG dio brzo se eliminira is plazme, no nije poznato koliki se udio izluči preko bubrega.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu provedena posebna klinička istraživanja za ocjenu učinka oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku certolizumabpegola ili njegovog PEG dijela. Međutim, populacijska farmakokinetička analiza temeljena na ispitanicima s blagim oštećenjem funkcije bubrega nije pokazala utjecaj na klirens kreatinina. Za preporuke doziranja u bolesnika s umjereno i teško oštećenom funkcijom bubrega još nema dovoljno podataka. Očekuje se da farmakokinetika PEG dijelova certolizumabpegola ovisi o funkciji bubrega, ali ona nije ispitivana u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Posebna klinička istraživanja za ocjenu učinka oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku certolizumabpegola nisu provedena.

Stariji bolesnici (≥ 65 godina starosti)

Posebna klinička istraživanja u starijih bolesnika za sada još nisu provedena. Međutim, nije uočen učinak dobi tijekom populacijske farmakokinetičke analize u bolesnika s reumatoidnim artritisom u kojima je 78 ispitanika (13,2% populacije) bilo u dobi od 65 godina ili više, a najstariji ispitanik bio je u dobi od 83 godine.

Spol

Nema učinka spola na farmakokinetiku certolizumabpegola. Kako se klirens smanjuje sa smanjenjem tjelesne težine, može se očekivati da sustavna izloženost certolizumabpegola u žena može općenito biti nešto veća.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos

Na osnovi podataka kliničkih istraživanja II. i III. faze populacijski odnos izloženosti i odgovora utvrđen je između prosječnih koncentracija u plazmi certolizumabpegola unutar intervala doziranja

(Cavg) i djelotvornosti (prema definiciji bolesnika s ACR 20 odgovorom). Tipičan Cavg kojim se postiže polovica najveće vjerojatnosti ACR 20 odgovora (EC50) iznosio je 17 µg/ml (95% CI: 10-23 µg/ml).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ključna neklinička ispitivanja sigurnosti provedena su u makaki majmuna. U štakora i majmuna, pri dozama koje su bile veće nego one primjenjivane u ljudi, histopatologija je otkrila vakuolizaciju stanica, prisutnu prvenstveno u makrofagima, u brojnim organima (limfnim čvorovima, na mjestu primjene, slezeni, nadbubrežnoj žlijezdi, maternici, cerviksu, koroidnom pleksusu u mozgu te epitelnim stanicama koroidnog pleksusa). Vjerojatno je taj nalaz posljedica staničnog unosa dijela

PEG molekule. In vitro funkcijska ispitivanja na ljudskim vakuoliziranim makrofagima pokazala su da su sve testirane funkcije očuvane. Ispitivanja u štakora pokazala su da se > 90% jednokratno primijenjenog PEG-a eliminira unutar 3 mjeseca mokraćom, koja je i glavni put izlučivanja.

Certolizumabpegol ne reagira križno s TNF-om glodavaca. Stoga su ispitivanja reprodukcijske toksičnosti provedena s homolognim reagensom koji prepoznaje TNF štakora. Vrijednost tih podataka u evaluaciji rizika u ljudi može biti ograničena. Primjenom glodavcima prilagođenog pegiliranog Fab- a na TNFα štakora (cTN3 PF) nisu zabilježene nuspojave na zdravstveno stanje majke ili plodnost

ženke, embrio-fetalne te perinatalne i postnatalne reproduktivne indekse u štakora nakon produžene

TNFα supresije. U mužjaka štakora zabilježena je smanjena pokretljivost spermija te trend smanjivanja njihovog broja.

Ispitivanja distribucije pokazala su da je prolaz cTN3 PF-a kroz placentu i majčino mlijeko u fetalnu i neonatalnu cirkulaciju zanemariv. Podaci iz in vitro modela zatvorenog – kružnog prijenosa kroz placentu u ljudi pokazuje nizak ili zanemariv prijenos u fetalni odjeljak (vidjeti dio 4.6).

Neklinička ispitivanja nisu pokazala mutagene ni klastogene učinke. Ispitivanja karcinogenosti za certolizumabpegol nisu provedena.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

natrijev acetat natrijev klorid voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

18 mjeseci.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Napunjenu brizgalicu čuvati u vanjskoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Napunjena brizgalica (AutoClicks) volumena jedan ml (staklo tipa I) s klipom brizgalice (brombutilna guma) koja sadrži 200 mg certolizumabpegola.

Pakiranje od 2 napunjene brizgalice i 2 alkoholne vatice, višestruko pakiranje koje sadrži 6 (3 pakiranja po 2) napunjenih brizgalica i 6 (3 pakiranja po 2) alkoholnih vatica, višestruko pakiranje koje sadrži 10 (5 pakiranja po 2) napunjenih brizgalica i 10 (5 pakiranja po 2) alkoholnih vatica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Opsežne upute za pripremu i primjenu Cimzije u napunjenoj brizgalici dane su u uputi o lijeku. Ovaj lijek je namijenjen samo za jednokratnu uporabu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

UCB Pharma S.A.

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bruxelles

Belgija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/09/544/005

EU/1/09/544/006

EU/1/09/544/007

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 1. listopada 2009.

Datum posljednje obnove odobrenja: 16 svibnja 2014.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

{MM/GGGG}

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

1. NAZIV LIJEKA

Cimzia 200 mg otopina za injekciju u ulošku za dozator

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan uložak za dozator sadrži 200 mg certolizumabpegola u jednom ml.

Certolizumabpegol je rekombinantni Fab fragment humaniziranog protutijela protiv faktora nekroze tumora alfa (TNFα) eksprimiran u bakteriji Escherichia coli i konjugiran s polietilenglikolom (PEG).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju (injekcija).

Bistra do opalescentna, bezbojna do žuta otopina. pH otopine je približno 4,7.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Reumatoidni artritis

Cimzia je, u kombinaciji s metotreksatom (MTX), indicirana za:

liječenje umjerenog do teškog, aktivnog reumatoidnog artritisa (RA) u odraslih bolesnika, u kojih odgovor na liječenje antireumatskim lijekovima koji mijenjaju tijek bolesti (DMARD, eng. disease-modifyng antirheumatic drugs), uključujući MTX, nije bio zadovoljavajući.

Cimzia se može primjenjivati kao monoterapija kada bolesnik ne podnosi MTX ili kad nastavak liječenja MTX-om nije prikladan;

liječenje teškog, aktivnog i progresivnog RA u odraslih bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni MTX-om ili drugim DMARD-ovima.

Rendgenske snimke su pokazale da Cimzia, kad se primjenjuje u kombinaciji s MTX-om, usporava progresiju oštećenja zgloba i poboljšava fizičku funkciju.

Aksijalni spondiloartritis

Cimzia je indicirana za liječenje odraslih bolesnika s teškim aktivnim aksijalnim spondiloartritisom kojeg čine:

Ankilozantni spondilitis (AS)

Odrasli s teškim aktivnim ankilozantnim spondilitisom koji su imali neprimjeren odgovor na, ili ne podnose nesteroidne protuupalne lijekove (NSAIL).

Aksijalni spondiloartritis bez radiografskih dokaza AS-a

Odrasli s teškim aktivnim aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskih dokaza AS-a, ali s objektivnim znakovima upale odnosno povišenim C-reaktivnim proteinom (CRP) i /ili magnetskom rezonancijom (MR), koji su imali neprimjeren odgovor na, ili ne podnose NSAIL-e.

Psorijatični artritis

Cimzia, u kombinaciji s MTX, indicirana je za liječenje aktivnog psorijatičnog artritisa u odraslih u kojih je odgovor na prethodnu DMARD terapiju bio neprimjeren.

Cimzia se može primjenjivati kao monoterapija kada bolesnik ne podnosi metotreksat ili kad nastavak liječenja metotreksatom nije prikladan.

Za detalje o terapijskim učincima, vidjeti dio 5.1.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje treba započeti i nadzirati liječnik specijalist s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju stanja u kojima je Cimzia indicirana. Bolesnicima treba dati posebnu karticu s upozorenjima.

Doziranje

Udarna doza

Preporučena početna doza Cimzije za odrasle bolesnike jest 400 mg (koja se daje kao 2 supkutane injekcije od po 200 mg) u 0., 2. i 4. tjednu. Kod reumatoidnog artritisa i psorijatičnog artritisa, MTX treba nastaviti uzimati tijekom liječenja Cimzijom, kada je to moguće.

Doza održavanja Reumatoidni artritis

Nakon početne doze, preporučena doza održavanja Cimzije za odrasle bolesnike s reumatoidnim artritisom je 200 mg svaka 2 tjedna. Jednom kada je klinički odgovor potvrđen, može se razmotriti alternativna doza održavanja od 400 mg svaka 4 tjedna. MTX treba nastaviti uzimati tijekom liječenja Cimzijom, kada je to moguće.

Aksijalni spondiloartritis

Nakon početne doze, preporučena doza održavanja Cimzije za odrasle bolesnike s aksijalnim spondiloartritisom je 200 mg svaka 2 tjedna ili 400 mg svaka 4 tjedna.

Psorijatični artritis

Nakon početne doze, preporučena doza održavanja Cimzije za odrasle bolesnike s psorijatičnim artritisom je 200 mg svaka 2 tjedna. Jednom kada je klinički odgovor potvrđen, može se razmotriti alternativna doza održavanja od 400 mg svaka 4 tjedna. MTX treba nastaviti uzimati tijekom liječenja Cimzijom, kada je to moguće.

Prema dostupnim podacima, za gore navedene indikacije, klinički se odgovor obično postiže unutar 12 tjedana od početka liječenja. U bolesnika u kojih nema terapijske koristi unutar prvih 12 tjedana odluku o nastavku terapije treba pažljivo razmotriti.

Propuštena doza

Bolesnicima koji su zaboravili dozu preporučuje se da sljedeću dozu Cimzije injiciraju čim se sjete i da nastave injicirati sljedeće doze kako su upućeni.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija (< 18 godina starosti)

Sigurnost i djelotvornost Cimzije u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene.

Nema dostupnih podataka.

Stariji bolesnici (≥ 65 godina starosti)

Nije potrebna prilagodba doze. U populacijskim farmakokinetičkim analizama nije uočen utjecaj dobi

(vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Cimzia nije ispitivana u ovim populacijama bolesnika. Nije moguće dati preporuke o doziranju

(vidjeti dio 5.2).

Način primjene

Ukupan sadržaj (1 ml) uloška za dozator smije se primijeniti samo supkutanom injekcijom uz pomoć elektromehaničkog uređaja za injekciju pod nazivom „ava”. Mjesta prikladna za aplikaciju injekcije uključuju bedro ili trbuh.

Cimzia otopina za injekciju u ulošku za dozator namijenjena je samo za jednokratnu uporabu pomoću

„ava” elektromehaničkog uređaja za injekciju. Nakon odgovarajuće vježbe tehnike injiciranja, bolesnici mogu sami injicirati lijek koristeći uložak za dozator za jednokratnu uporabu i „ava” elektromehanički uređaj za injekciju, ako njihov liječnik procijeni da je to prihvatljivo, i prema potrebi uz liječničko praćenje. Liječnik treba razgovarati s bolesnikom o tome koji oblik injekcija lijeka Cimzia je najprikladniji.

Kod primjene treba slijediti upute za uporabu navedene na kraju upute o lijeku i u korisničkom priručniku koji dolazi uz „ava” elektromehanički uređaj za injekciju.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Aktivna tuberkuloza ili druge teške infekcije kao što su sepsa ili oportunističke infekcije (vidjeti dio 4.4).

Umjereno do teško zatajenje srca (NYHA stupnjevi III/IV) (vidjeti dio 4.4).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Infekcije

Prije, tijekom i poslije liječenja Cimzijom bolesnike se mora strogo pratiti zbog znakova i simptoma infekcije uključujući tuberkulozu. Budući da eliminacija certolizumabpegola može trajati i do 5 mjeseci, praćenje treba nastaviti i tijekom tog razdoblja (vidjeti dio 4.3).

U bolesnika s klinički značajnom aktivnom infekcijom, uključujući kronične ili lokalizirane infekcije, liječenje Cimzijom ne smije se započeti dok infekcija nije pod kontrolom (vidjeti dio 4.3).

Bolesnike koji razviju novu infekciju tijekom liječenja Cimzijom treba strogo nadzirati. Ako bolesnik razvije novu tešku infekciju, primjenu Cimzije treba prekinuti dok infekcija ne bude pod kontrolom.

Liječnici moraju biti oprezni s primjenom Cimzije u bolesnika s anamnezom ponavljajuće ili oportunističke infekcije, odnosno u bolesnika čije je zdravstveno stanje predisponirajuće za pojavu infekcija, uključujući istodobnu primjenu imunosupresivnih lijekova.

U bolesnika s reumatoidnim artritisom, zbog njihove osnovne bolesti i pratećih lijekova koje uzimaju, infekcija se ne mora manifestirati tipičnim simptomima uključujući vrućicu. Stoga je rano otkrivanje svake infekcije, a posebno ozbiljnih infekcija s atipičnom kliničkom slikom, iznimno važno kako bi se spriječilo kašnjenje u postavljanju dijagnoze i započinjanju liječenja.

Ozbiljne infekcije, uključujući sepsu i tuberkulozu (uključujući milijarni, diseminirani i ekstrapulmonarni oblik bolesti) te oportunističke infekcije (npr. histoplazmoza, nokardioza i kandidijaza) zabilježene su u bolesnika tijekom primanja Cimzije. Neki od tih slučajeva bili su s fatalnim ishodom.

Tuberkuloza

Prije započinjanja terapije Cimzijom svi bolesnici moraju se testirati na aktivnu i inaktivnu (latentnu) tuberkuloznu infekciju. To ispitivanje treba uključivati detaljnu anamnezu za bolesnike s tuberkulozom u osobnoj anamnezi, s mogućim prethodnim kontaktima s bolesnicima s aktivnom tuberkulozom te onih koji su prethodno uzimali i/ili trenutno uzimaju imunosupresivnu terapiju. U svih bolesnika treba napraviti odgovarajuće testove probira kao što je tuberkulinski kožni test ili

rendgenska snimka pluća (u skladu s lokalnim preporukama). Preporučuje se da se rezultati tih testova zabilježe na karticu s upozorenjima za bolesnike. Liječnici koji propisuju lijek podsjećaju se na mogućnost lažno negativnih rezultata tuberkulinskog kožnog testa, posebno u bolesnika koji su teško bolesni ili imunokompromitirani.

Ako se aktivna tuberkuloza dijagnosticira prije ili tijekom liječenja, terapija Cimzijom se ne smije započeti i mora se odmah prekinuti (vidjeti dio 4.3).

Ako se sumnja na inaktivnu (latentnu) tuberkulozu, treba se konzultirati s liječnikom koji ima iskustva u liječenju tuberkuloze. U svim situacijama koje su navedene dalje u tekstu treba oprezno procijeniti odnos koristi i rizika od terapije Cimzijom.

Ako se dijagnosticira latentna tuberkuloza, mora se započeti s odgovarajućom antituberkuloznom terapijom prije nego se započne liječenje Cimzijom, u skladu s lokalnim preporukama.

Prije nego se započne liječenje Cimzijom treba razmotriti primjenu antituberkulozne terapije u bolesnika koji u osobnoj anamnezi imaju latentnu ili aktivnu tuberkulozu te u njih nije moguće potvrditi da je provedeno odgovarajuće liječenje, odnosno u bolesnika koji imaju značajne čimbenike rizika za tuberkulozu unatoč negativnom rezultatu testa na latentnu tuberkulozu. Prije započinjanja liječenja Cimzijom treba razmotriti provedbu biološkog testa za dokaz tuberkuloze ako postoji bilo kakva sumnja na latentnu tuberkuloznu infekciju, neovisno o BCG-vakcinaciji.

Unatoč prethodnom ili konkomitantnom profilaktičkom liječenju tuberkuloze, pojavili su se slučajevi aktivne tuberkuloze u bolesnika liječenih TNF-antagonistima, uključujući Cimziju. Neki bolesnici koji su uspješno liječeni od aktivne tuberkuloze ponovno su razvili tuberkulozu tijekom liječenja

Cimzijom.

Bolesnike treba savjetovati da zatraže liječnički savjet ako se tijekom ili nakon liječenja Cimzijom pojave znakovi/simptomi koji upućuju na tuberkuloznu infekciju (npr. dugotrajni kašalj, onemoćalost/gubitak tjelesne težine, blago povišena tjelesna temperatura, bezvoljnost).

Reaktivacija virusa hepatitisa B (HBV)

Reaktivacija hepatitisa B pojavila se u bolesnika kroničnih nositelja tog virusa (tj. pozitivni na površinski antigen) koji su primali TNF-antagoniste, uključujući certolizumabpegol. Neki slučajevi imali su fatalni ishod.

Prije početka liječenja Cimzijom bolesnike treba testirati na HBV infekciju. Za bolesnike koji su pozitivni na HBV infekciju preporučuje se konzultacija s liječnikom specijalistom koji ima iskustva u liječenju hepatitisa B.

U nositelja HBV-a koji trebaju liječenje Cimzijom treba strogo pratiti pojavu znakova i simptoma aktivne HBV infekcije tijekom terapije i nekoliko mjeseci nakon završetka terapije. Nisu dostupni odgovarajući podaci o liječenju bolesnika koji su nositelji HBV-a, a koji uz terapiju TNF-antagonistima kombiniraju antivirusnu terapiju kako bi se spriječila reaktivacija HBV-a. U bolesnika u kojih je nastupila reaktivacija HBV-a, primjenu Cimzije treba odmah prekinuti i započeti učinkovito antivirusna terapija uz odgovarajuće potporno liječenje.

Maligne bolesti i limfoproliferativni poremećaji

Potencijalna uloga terapije TNF-antagonistima u razvoju malignih bolesti nije poznata. Potreban je oprez kad se razmatra terapija TNF-antagonistima u bolesnika koji u anamnezi imaju malignu bolest ili kada se razmatra nastavak liječenja u bolesnika u kojih se maligna bolest javila tijekom liječenja.

Prema dosadašnjim spoznajama ne može se isključiti mogući rizik za razvoj limfoma, leukemije ili drugih malignih bolesti u bolesnika koji su liječeni TNF-antagonistima.

U kliničkim istraživanjima s Cimzijom i drugim TNF-antagonistima zabilježeno je više slučajeva limfoma i drugih malignih bolesti među bolesnicima koji su primali TNF-antagoniste nego u bolesnika koji su primali placebo (vidjeti dio 4.8). U postmarketinškom razdoblju među bolesnicima koji su liječeni TNF-antagonistima zabilježeni su slučajevi leukemije. U bolesnika s reumatoidnim artritisom, u kojih je upalna bolest dugotrajna i visoko aktivna, postoji povećani rizik za razvoj limfoma i leukemije, što otežava procjenu rizika.

Nisu provedena istraživanja koja uključuju bolesnike s malignom bolesti u anamnezi ili bolesnike u kojih se razvila maligna bolest tijekom primjene Cimzije te su nastavili liječenje.

Rak kože

U bolesnika liječenih TNF-antagonistima uključujući certolizumabpegol prijavljeni su melanom i karcinom Merkelovih stanica (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se periodički pregled kože, osobito za bolesnike s rizičnim faktorima za rak kože.

Pedijatrijske maligne bolesti

U postmarketinškom razdoblju zabilježena je pojava malignih bolesti, neke s fatalnim ishodom, u djece, adolescenata i mlađih odraslih (do 22 godine starosti) koji su liječeni TNF-antagonistima (terapija je započeta u dobi ≤ 18 godina starosti). Otprilike polovica slučajeva bili su limfomi. Ostali slučajevi bile su različite maligne bolesti, a uključivale su rijetke maligne bolesti obično povezane s imunosupresijom. Ne može se isključiti rizik razvoja maligne bolesti u djece i adolescenata liječenih

TNF-antagonistima.

Prijavljeni su postmarketinški slučajevi hepatospleničkog limfoma T-stanica (HSTCL) u bolesnika liječenih s TNF-antagonistima. Ovaj rijetki tip limfoma T-stanica ima vrlo agresivan tijek bolesti i

često je fatalan. Većina prijavljenih slučajeva javila se u adolescenata i mađih odraslih ljudi s Crohnovom bolešću ili ulceroznim kolitisom. Gotovo su svi bolesnici istodobno liječeni imunosupresivima azatioprinom i/ili 6-merkaptopurinom i TNF-antagonistom nakon ili prije dijagnoze. Ne može se isključiti rizik razvoja hepatospleničkog limfoma T-stanica u bolesnika liječenih Cimzijom.

Kronična opstruktivna plućna bolest (KOPB)

U eksploratornom kliničkom istraživanju koje je vrednovalo primjenu drugog TNF-antagonista, infliksimaba, u bolesnika s umjerenom do teškom opstruktivnom plućnom bolešću (KOPB) zabilježeno je više malignih bolesti, većinom pluća ili glave i vrata, u bolesnika koji su liječeni infliksimabom u odnosu na kontrolnu skupinu bolesnika. Svi su bolesnici prije bili teški pušači. Stoga je potreban oprez kod primjene bilo kojeg TNF-antagonista u bolesnika s KOPB-om kao i u bolesnika s povećanim rizikom za razvoj maligne bolesti zbog teškog pušenja.

Kongestivno zatajenje srca

Cimzia je kontraindicirana kod umjerenog do teškog zatajenja srca (vidjeti dio 4.3). U kliničkom istraživanju s drugim TNF-antagonistom zabilježeno je pogoršanje kongestivnog zatajenja srca te povećana smrtnost zbog kongestivnog zatajenja srca. Slučajevi kongestivnog zatajenja srca također su zabilježeni i u bolesnika s reumatoidnim artritisom koji su primali Cimziju. Cimziju treba s oprezom primjenjivati u bolesnika s blagim zatajenjem srca (NYHA stupanj I/II). Liječenje Cimzijom mora se odmah prekinuti u bolesnika koji razviju nove simptome ili im se pogoršaju simptomi kongestivnog zatajenja srca.

Hematološke reakcije

Tijekom primjene TNF-antagonista rijetko su zabilježeni slučajevi pancitopenije, uključujući aplastičnu anemiju. Tijekom liječenja Cimzijom zabilježene su nuspojave hematološkog sustava, uključujući klinički značajnu citopeniju (kao što su leukopenija, pancitopenija, trombocitopenija)

(vidjeti dio 4.8). Sve bolesnike treba savjetovati da potraže hitnu liječničku pomoć ako tijekom liječenja Cimzijom razviju znakove i simptome koji upućuju na poremećaj krvne slike ili infekciju (npr. dugotrajnu vrućicu, sklonost modricama, krvarenje, bljedilo). U bolesnika u kojih su potvrđene značajne hematološke abnormalnosti treba razmisliti o prekidu terapije Cimzijom.

Neurološki događaji

Primjena TNF-antagonista povezana je s rijetkim slučajevima pojave novih ili egzacerbacije postojećih kliničkih simptoma i/ili radiografskih dokaza demijelinizirajuće bolesti, uključujući multiplu sklerozu. Prije početka terapije Cimzijom u bolesnika s postojećim ili nedavnim nastankom demijelinizirajućih poremećaja treba pažljivo procijeniti koristi i rizike liječenja TNF-antagonistima. U bolesnika liječenih Cimzijom zabilježeni su rijetki slučajevi neuroloških poremećaja, uključujući napadaje, neuritis i perifernu neuropatiju.

Preosjetljivost

Tijekom primjene Cimzije rijetko su zabilježene teške reakcije preosjetljivosti. Neke od tih reakcija su se pojavile nakon prve primjene Cimzije. Ako se pojave teške reakcije, primjenu Cimzije treba odmah prekinuti i započeti odgovarajuću terapiju.

Nema dovoljno podataka o primjeni Cimzije u bolesnika u kojih se prethodno javila teška reakcija preosjetljivosti na primjenu nekog drugog TNF-antagonista; u tih bolesnika potreban je oprez.

Imunosupresija

Budući da faktor nekroze tumora (TNF) posreduje u upali i modulira stanične imunološke odgovore, postoji mogućnost da TNF-antagonisti, uključujući i Cimziju, uzrokuju imunosupresiju, djelujući na obranu domaćina protiv infekcija i malignih bolesti.

Autoimunost

Liječenje Cimzijom može dovesti do stvaranja antinuklearnih protutijela (ANA) te, manje često, do razvoja sindroma nalik lupusu (vidjeti dio 4.8). Nije poznat utjecaj dugotrajnog liječenja Cimzijom na razvoj autoimunih bolesti. Ako se u bolesnika tijekom liječenja Cimzijom pojave simptomi koji ukazuju na sindrom nalik lupusu, liječenje se mora prekinuti. Cimzia nije posebno ispitivana u populaciji s lupusom (vidjeti dio 4.8).

Cijepljenja

Bolesnici liječeni Cimzijom mogu se cijepiti, ali ne živim cjepivima. U bolesnika koji primaju

Cimziju nema podataka o odgovoru na cijepljenje živim cjepivima niti o sekundarnom prijenosu infekcije nakon primjene živog cjepiva. Živa cjepiva ne smiju se primjenjivati istodobno s Cimzijom.

U placebom kontroliranom kliničkom istraživanju bolesnika s reumatoidnim artritisom uočen je sličan odgovor protutijela pri liječenju Cimzijom i primanju placeba, kada su istodobno s Cimzijom primijenjeni polisaharidno cjepivo protiv penumokoka i cjepivo protiv gripe. Bolesnici koji su istodobno primali Cimziju i metotreksat imali su smanjeni humoralni odgovor u usporedbi s bolesnicima koji su primali samo Cimziju. Klinički značaj toga nije poznat.

Istodobna primjena s drugim biološkim lijekovima

Zabilježene su teške infekcije i neutropenija u kliničkim istraživanjima s istodobnom primjenom anakinre (antagonist interleukina-1) ili abatacepta (CD28 modulator) i drugog TNF-antagonista, etanercepta, bez dodatne koristi u odnosu na liječenje samo TNF-antagonistom. Zbog prirode neželjenih događaja koji su uočeni tijekom primjene kombinacije nekog TNF-antagonista i abatacepta ili anakinre, slične toksične učinke može uzrokovati i kombinacija anakinre ili abatacepta i drugih

TNF-antagonista. Stoga se primjena certolizumabpegola u kombinaciji s anakinrom ili abataceptom ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Kirurški zahvat

Podaci o sigurnosti primjene Cimzije u bolesnika koji moraju na kirurški zahvat ograničeni su. Kad se planira kirurški zahvat, treba uzeti u obzir da je poluvijek certolizumabpegola 14 dana. Bolesnika koji mora na zahvat tijekom liječenja Cimzijom treba strogo pratiti zbog mogućnosti pojave infekcija te poduzeti odgovarajuće mjere.

Test za određivanje aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena (APTV)

U bolesnika koji se liječe Cimzijom uočena je interferencija s određenim testovima koagulacije. Cimzia može uzrokovati lažno povišene rezultate APTV testa u bolesnika bez poremećaja koagulacije. Taj učinak je uočen kod PTV-Lupus Antikoagulant (LA) testa i STA-PTT (engl.

Standard Target Activated Partial Thromboplastin time) automatiziranih testova Diagnostice Stago, te tekućih HemosIL APTV-SP i liofiliziranih HemosIL silicijskih testova Instrumentation

Laboratoriesa. Drugi APTV testovi također mogu biti promijenjeni. Nema dokaza da terapija

Cimzijom ima utjecaja na koagulaciju in vivo. Nakon što bolesnici prime Cimziju, treba s oprezom tumačiti abnormalne rezultate koagulacije. Nije uočena interferencija s testovima za određivanje trombinskog vremena (TV) i protrombinskog vremena (PV).

Stariji bolesnici

Iako je iskustvo ograničeno, u kliničkim je istraživanjima incidencija infekcija u ispitanika u

dobi ≥ 65 godina starosti bila naizgled veća nego u mlađih ispitanika. Pri liječenju starijih bolesnika potreban je oprez, a osobito pozornost treba obratiti na pojavu infekcija.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Istodobno liječenje s metotreksatom, kortikosteroidima, nesteroidnim protuupalnim lijekovima

(NSAIL) i analgeticima nije pokazalo nikakav utjecaj na farmakokinetiku certolizumabpegola na temelju populacijskih farmakokinetičkih analiza.

Kombinacija certolizumabpegola s anakinrom ili abataceptom se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).

Istodobna primjena Cimzije i metotreksata nije imala značajnog učinka na farmakokinetiku metotreksata. Usporedba studija pokazala je da farmakokinetika certolizumabpegola odgovara onoj koja je prethodno opažena u zdravih ispitanika.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti odgovarajuću kontracepciju kako bi spriječile trudnoću te nastaviti njezinu primjenu još najmanje 5 mjeseci nakon zadnje primjene Cimzije.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni Cimzije u trudnica.

Ispitivanja na životinjama u kojima su korišteni anti-TNFα štakora nisu pokazala dokaze smanjene plodnosti ili štetan utjecaj na plod. Međutim, ti podaci ne zadovoljavaju procjenu moguće reproduktivne toksičnosti u ljudi (vidjeti dio 5.3). Zbog inhibicije TNFα Cimzia primijenjena tijekom trudnoće može utjecati na imunološki odgovor novorođenčeta. Stoga ne preporučuje se primjenjivati Cimziju u trudnoći.

Neklinička ispitivanja pokazala su nisku ili zanemarivu razinu prijenosa homolognog Fab fragmenta certolizumabpegola (ne Fc regije) kroz placentu (vidjeti dio 5.3). Ograničeni klinički podaci pokazuju niske razine certolizumabpegola u plazmi novorođenčeta liječene žene. Stoga, ta novorođenčad može imati povećani rizik razvoja infekcije. Primjena živih cjepiva u novorođenčadi izloženih certolizumabpegolu in utero ne preporučuje se najmanje 5 mjeseci nakon posljednje primjene Cimzije kod majke tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.4).

Dojenje

Nema dovoljno informacija o izlučivanju certolizumabpegola u majčino mlijeko u ljudi ili životinja. Budući da se imunoglobulini izlučuju u majčino mlijeko u ljudi, ne može se isključiti rizik za dojenče.

Pri donošenju odluke o nastavku/prekidu dojenja ili nastavku/prekidu terapije Cimzijom treba uzeti u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije Cimzijom za majku.

Plodnost

U mužjaka glodavaca uočeni su učinci na pokretljivost spermija i trend smanjivanja broja spermija, no bez očiglednog utjecaja na plodnost (vidjeti dio 5.3).

U kliničkom istraživanju koje je ocjenjivalo učinak certolizumabpegola na parametre kakvoće sjemena, 20 zdravih muških ispitanika je randomizirano za primanje jednokratne supkutane doze 400 mg certolizumabpegola ili placeba. Tijekom 14-tjednog praćenja, u usporedbi s placebom, nisu primijećeni učinci liječenja certolizumabpegolom na parametre kakvoće sjemena.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Cimzia može malo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nakon primjene

Cimzije može se javiti omaglica (uključujući vrtoglavicu, poremećaj vida i umor) (vidjeti dio 4.8).

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Reumatoidni artritis

Cimzia je ispitivana u 4049 bolesnika s reumatoidnim artritisom u kontroliranim i otvorenim istraživanjima u trajanju do 92 mjeseca. Podaci u Tablici 1 temelje se primarno na placebom kontroliranim ispitivanjima koja su uključila 2965 bolesnika koji su primali Cimziju i 1137 bolesnika koji su primali placebo tijekom kontrolnog razdoblja.

U placebom kontroliranim ispitivanjima trajanje izloženosti bolesnika u skupini koja je primala Cimziju bilo je otprilike 4 puta duže u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo. Ova razlika u izloženosti primarno je posljedica veće vjerojatnosti da bolesnici u placebo skupini ranije prekinu liječenje. U ispitivanjima RA-I i RA-II dodatno je bilo zadano da se bolesnicima koji ne reagiraju na liječenje ono prekine u 16. tjednu, a većina tih bolesnika bila je u placebo skupini.

Udio bolesnika kojima je liječenje prekinuto zbog neželjenih događaja tijekom kontroliranih istraživanja bio je 4,4% u skupini koja je liječena Cimzijom i 2,7% u skupini koja je primala placebo.

Prema klasifikaciji nuspojava prema organskim sustavima najčešće nuspojave bile su infekcije i infestacije; opisane u 14,4% bolesnika koji su primali Cimziju, odnosno 8,0% bolesnika na placebu, opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene u 8,8% bolesnika koji su primali Cimziju te 7,4% bolesnika na placebu, te poremećaji kože i potkožnog tkiva u 7,0% bolesnika koji su primali Cimziju i

2,4% bolesnika na placebu.

Aksijalni spondiloartritis

Cimzia je ispitivana u 325 bolesnika s aktivnim aksijalnim spondiloartritisom u kliničkom istraživanju

AS001 u trajanju do 4 godine, koje je uključivalo 24-tjednu placebom kontroliranu fazu iza koje je slijedilo 24-tjedno razdoblje primjene zaslijepljene doze i 156-tjedno razdoblje otvorenog liječenja. Sigurnosni profil za bolesnike s aksijalnim spondiloartritisom liječenih Cimzijom bio je u skladu sa sigurnosnim profilom za reumatoidni artritis i prethodnim iskustvom s Cimzijom.

Psorijatični artritis

Cimzia je ispitivana u 409 bolesnika s psorijatičnim artritisom u kliničkom istraživanju PsA001 u trajanju do 4 godine, koje je uključivalo 24-tjednu placebom kontroliranu fazu iza koje je slijedilo 24-tjedno razdoblje primjene zaslijepljene doze i 168-tjedno razdoblje otvorenog liječenja. Sigurnosni profil za bolesnike s psorijatičnim artritisom liječenih Cimzijom bio je u skladu sa sigurnosnim profilom za reumatoidni artritis i prethodnim iskustvom s Cimzijom.

Tabeliran popis nuspojava

Nuspojave zabilježene u kliničkim istraživanjima za reumatoidni artritis i postmarketinški slučajevi za koje postoji mogućnost da su povezani s primjenom Cimzije navedeni su u Tablici 1 prema učestalosti i klasifikaciji organskih sustava. Kategorije učestalosti definirane su kao: vrlo često (≥ 1/10), često

(≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ /10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti nuspojave su prikazane redoslijedom prema smanjenju ozbiljnosti.

Tablica 3 Nuspojave u kliničkim istraživanjima i u postmarketinškom praćenju

Klasifikacija organskih

Učestalost

Nuspojave

sustava

 

 

Infekcije i infestacije

često

bakterijske infekcije (uključujući apsces), virusne

 

 

infekcije (uključujući herpes zoster, papilomavirus,

 

 

influencu)

 

manje često

sepsa (uključujući multiorgansko zatajenje, septički

 

 

šok), tuberkuloza (uključujući milijarni, diseminirani i

 

 

ekstrapulmonarni oblik bolesti), gljivične infekcije

 

 

(uključujući oportunističke)

Dobroćudne, zloćudne i

manje često

maligne bolesti krvi i limfnog sustava (uključujući

nespecificirane novotvorine

 

limfom i leukemiju), tumori solidnih organa,

(uključujući ciste i polipe)

 

nemelanomski kožni tumori, prekancerozne lezije

 

 

(uključujući oralnu leukoplakiju, melanocitni madež),

 

 

dobroćudni tumori i ciste (uključujući kožni papilom)

 

rijetko

gastrointestinalni tumori, melanom

 

nepoznato

karcinom Merkelovih stanica*

Poremećaji krvi i limfnog

često

eozinofilni poremećaji, leukopenija (uključujući

sustava

 

neutropeniju, limfopeniju)

 

manje često

anemija, limfadenopatija, trombocitopenija,

 

 

trombocitoza

 

rijetko

pancitopenija, splenomegalija, eritrocitoza,

 

 

abnormalnosti morfologije bijelih krvnih stanica

Poremećaji imunološkog

manje često

vaskulitisi, lupus eritematozus, preosjetljivost na lijek

sustava

 

(uključujući anafilaktički šok), alergijske reakcije,

 

 

pozitivna auto-protutijela

 

rijetko

angioneurotski edem, sarkoidoza, serumska bolest,

 

 

panikulitis (uključujući nodozni eritem)

Endokrini poremećaji

rijetko

poremećaji u radu štitnjače

Poremećaji metabolizma i

manje često

neravnoteža elektrolita, dislipidemija, poremećaji

prehrane

 

apetita, promjene tjelesne težine

 

rijetko

hemosideroza

Psihijatrijski poremećaji

manje često

anksioznost i poremećaji raspoloženja (uključujući

 

 

pripadajuće simptome)

 

rijetko

pokušaj samoubojstva, delirij, duševni poremećaji

Poremećaji živčanog sustava

često

glavobolje (uključujući migrenu), poremećaji osjeta

 

manje često

periferne neuropatije, omaglica, tremor

 

rijetko

konvulzije, upala kranijalnog živca, poremećaj

 

 

koordinacije ili ravnoteže

 

nepoznato

multipla skleroza*, Guillain-Barréov sindrom*

 

 

 

Poremećaji oka

manje često

poremećaji vida (uključujući slabljenje vida), upala

 

 

oka i očnog kapka, poremećaji suzenja

Poremećaji uha i labirinta

manje često

tinitus, vrtoglavica

Klasifikacija organskih

Učestalost

Nuspojave

sustava

 

 

Srčani poremećaji

manje često

kardiomiopatije (uključujući zatajenje srca), ishemijski

 

 

poremećaji koronarnih arterija, aritmije (uključujući

 

 

fibrilaciju atrija), palpitacije

 

rijetko

perikarditis, atrioventrikularni blok

Krvožilni poremećaji

često

hipertenzija

 

manje često

hemoragija ili krvarenje (na različitim mjestima),

 

 

hiperkoagulacija (uključujući tromboflebitis, plućnu

 

 

emboliju), sinkopa, edem (uključujući periferni i edem

 

 

lica), ekhimoze (uključujući hematom, petehije)

 

rijetko

cerebrovaskularni inzult, arterioskleroza, Raynaudov

 

 

fenomen, livedo reticularis, teleangiektazija

Poremećaji dišnog sustava,

manje često

astma i s njom povezani simptomi, pleuralni izljev i

prsišta i sredoprsja

 

prateći simptomi, kongestija i upala dišnih puteva,

 

 

kašalj

 

rijetko

intersticijska upala pluća, pneumonitis

Poremećaji probavnog sustava

često

mučnina

 

 

 

 

manje često

ascites, gastrointestinalne ulceracije i perforacije,

 

 

upala gastrointestinalnog trakta (na različitim

 

 

mjestima), stomatitis, dispepsija, distenzija abdomena,

 

 

suha usta i ždrijelo

 

 

 

 

rijetko

odinofagija, povećani motilitet

Poremećaji jetre i žuči

često

hepatitis (uključujući povećane razine jetrenih enzima)

 

 

 

 

manje često

poremećaji jetre (uključujući cirozu), kolestaza,

 

 

povećane razine bilirubina u krvi

 

rijetko

kolelitijaza

Poremećaji kože i potkožnog

često

osip

tkiva

manje često

alopecija, nova pojava ili pogoršanje psorijaze

 

 

(uključujući pustularnu psorijazu dlanova i stopala) i s

 

 

njom povezana stanja, dermatitis i ekcem, poremećaj

 

 

žlijezda znojnica, kožni vrijed, fotoosjetljivost, akne,

 

 

promjene boje kože, suha koža, poremećaji noktiju i

 

 

ležišta nokta

 

rijetko

eksfolijacija i deskvamacija kože, bulozne promjene

 

 

kože, poremećaji strukture dlaka

Poremećaji mišićno-koštanog

manje često

poremećaji mišića, povećanje razine kreatin

sustava i vezivnog tkiva

 

fosfokinaze u krvi

Poremećaji bubrega i

manje često

oštećenje funkcije bubrega, krv u mokraći, poremećaji

mokraćnog sustava

 

mokraćnog mjehura i uretre

 

rijetko

nefropatija (uključujući nefritis)

Poremećaji reproduktivnog

manje često

poremećaji menstruacijskog ciklusa i krvarenja iz

sustava i dojki

 

maternice (uključujući amenoreju), poremećaji dojki

 

rijetko

spolna disfunkcija

Opći poremećaji i reakcije na

često

pireksija, bol (na različitim mjestima), astenija,

mjestu primjene

 

pruritus (na različitim mjestima), reakcije na mjestu

 

 

primjene

 

manje često

zimica, bolest nalik influenci, poremećen osjet

 

 

temperature, noćno znojenje, navale crvenila

 

rijetko

fistula (na različitim mjestima)

Pretrage

manje često

povišene razine alkalne fosfataze u krvi, produženo

 

 

vrijeme koagulacije

 

 

 

 

rijetko

povećane razine urične kiseline u krvi

Klasifikacija organskih

Učestalost

Nuspojave

sustava

 

 

Ozljede, trovanja i

manje često

ozljede na koži, usporeno zacjeljivanje

proceduralne komplikacije

 

 

*Ti su događaji povezani s vrstom TNF-antagonista, no njihova incidencija s certolizumabpegolom nije poznata.

Tijekom liječenja Cimzijom u drugim indikacijama manje često zabilježene su i sljedeće nuspojave: gastrointestinalna stenoza i opstrukcije, pogoršanje općeg fizičkog zdravlja, spontani pobačaj i azoospermija.

Opis izdvojenih nuspojava

Infekcije

U placebom kontroliranim kliničkim istraživanjima reumatoidnog artritisa stopa incidencije novih slučajeva infekcija među bolesnicima liječenih Cimzijom bila je 1,03 bolesnik/godina, odnosno u skupini koja je primala placebo skupini 0,92 bolesnik/godina. Infekcije su se primarno sastojale od infekcija gornjih dijelova dišnog sustava, infekcija mokraćnih puteva, infekcija donjeg dijela dišnog sustava i infekcija herpes virusom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

U placebom kontroliranim kliničkim istraživanjima bilo je više novih slučajeva ozbiljnih infekcija u skupini liječenoj Cimzijom (0,07 na bolesnik-godinu; sve doze) u usporedbi s placebom (0,02 na bolesnik-godinu). Najčešće ozbiljne infekcije uključivale su upalu pluća i tuberkulozne infekcije. Ozbiljne infekcije također su uključivale invazivne oportunističke infekcije (npr. pneumocistozu, gljivični ezofagitis, nokardiozu i diseminirani oblik herpes zoster infekcije). Nema dokaza o povećanom riziku od infekcija zbog produljene izloženosti liječenju (vidjeti dio 4.4).

Maligne bolesti i limfoproliferativni poremećaji

Izostavljajući nemelanomske kožne tumore, tijekom kliničkih istraživanja s Cimzijom u bolesnika s RA-om, u kojima je liječeno ukupno 4049 bolesnika, što znači 9277 bolesnik-godina, zabilježen je 121 slučaj malignih bolesti, uključujući 5 slučaja limfoma. Stopa incidencije slučajeva limfoma u kliničkim istraživanjima s Cimzijom u bolesnika s reumatoidnim artritisom bila je 0,05 na 100 bolesnik-godina, a stopa incidencije melanoma 0,08 na 100 bolesnik-godina (vidjeti dio 4.4). U fazi

III kliničkog istraživanja psorijatičnog artritisa također je zabilježen jedan slučaj limfoma.

Autoimunost

U ključnim studijama, tijekom liječenja Cimzijom 16,7% ispitanika koji su na početku liječenja bili

ANA negativni razvili su pozitivni ANA titar, u usporedbi s 12% ispitanika u placebo skupini. Od ispitanika koji su na početku bili negativni na anti-dsDNA protutijela 2,2% je razvilo pozitivni titar anti-dsDNA protutijela u skupini koja je liječena Cimzijom, u odnosu na 1,0% ispitanika u placebo skupini. U oba placebom kontrolirana klinička istraživanja i u otvorenim kliničkim praćenjima bolesnika s reumatoidnim artritisom rijetko su zabilježeni slučajevi sindroma nalik lupusu. Bilo je rijetkih izvješća o drugim stanjima koja su posredovana imunim mehanizmima; uzročna povezanost s Cimzijom nije nađena. Utjecaj dugotrajnog liječenja Cimzijom na razvoj autoimune bolesti nije poznat.

Reakcije na mjestu primjene

U placebom kontroliranim kliničkim istraživanjima reumatoidnog artritisa 5,8% bolesnika liječenih

Cimzijom razvilo je reakciju na mjestu primjene kao što su eritem, svrbež, hematom, bol, oticanje ili modrice u usporedbi sa 4,8% bolesnika u skupini koja je primala placebo. Bol na mjestu primjene zabilježena je u 1,5% bolesnika liječenih Cimzijom, bez slučajeva koji su doveli do prekida liječenja.

Povećanje razine kreatin fosfokinaze

Učestalost povećanja razine kreatin fosfokinaze (CPK) općenito je bila veća u bolesnika s axSpA u usporedbi s populacijom s RA. Učestalost je bila povećana u bolesnika koji su primali placebo (2,8% naspram 0,4% u populaciji s axSpA odnosno RA) kao i u bolesnika liječenih Cimzijom (4,7%

naspram 0,8% u populaciji s axSpA odnosno RA). Povećanja razine CPK u ispitivanju axSpA su bila uglavnom blaga do umjerena, prolazne prirode i nepoznate kliničke značajnosti bez slučajeva koji bi doveli do prekida primjene.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Tijekom kliničkih istraživanja nije uočena toksičnost koja bi ograničavala dozu. Višestruke doze primjenjivane su supkutano do najviše 800 mg, odnosno intravenski do najviše 20 mg/kg. U slučajevima predoziranja preporučuje se strogo nadzirati bolesnike zbog mogućnosti nuspojava ili neželjenog događaja, te odmah započeti odgovarajuće simptomatsko liječenje.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: imunosupresivi, inhibitori faktora nekroze tumora - alfa (TNFα), ATK oznaka: L04AB05

Mehanizam djelovanja

Cimzia ima visok afinitet za ljudski TNFα za koji se veže s disocijacijskom konstantom (KD) od 90 pM. TNFα je glavni proupalni citokin koji ima središnju ulogu u upalnim procesima. Cimzia selektivno neutralizira TNFα (IC90 za inhibiciju ljudskog TNFα u in vitro citotoksičnom testu sa stanicama mišjeg fibrosarkoma L929 je 4 ng/ml), ali ne neutralizira limfotoksin α (TNFβ).

Pokazalo se da Cimzia, ovisno o dozi, neutralizira membranski vezan i topljiv oblik ljudskog TNFα. Inkubacija monocita s Cimzijom dovodi do inhibicije, ovisnoj o dozi, lipopolisaharidom (LPS) induciranog TNFα te stvaranje IL1β u ljudskim monocitima.

Cimzia ne sadrži dio, kristalizirajući fragment (Fc) koji je normalno prisutan u cijelom protutijelu te stoga ne može vezati komplement ili uzrokovati staničnu citotoksičnost in vitro ovisnu o protutijelima. Ne inducira in vitro apoptozu ljudskih monocita ili limfocita iz periferne krvi, odnosno degranulaciju neutrofila.

Klinička djelotvornost

Reumatoidni artritis

Djelotvornost i sigurnost Cimzije ocjenjivana je u 2 randomizirana, placebom kontrolirana, dvostruko slijepa klinička istraživanja RA-I (RAPID 1) i RA-II (RAPID 2), koja su uključila bolesnike u dobi

≥ 18 godina s dijagnozom aktivnog reumatoidnog artritisa postavljenoj prema kriterijima Američkog udruženja reumatologa (ACR, eng. American College of Rheumatology). Prije početka liječenja svaki bolesnik imao je ≥ 9 otečenih i bolnih zglobova te aktivni RA ukupnog trajanja od najmanje 6 mjeseci. Cimzia je u oba istraživanja primjenjivana supkutano u kombinaciji s oralnim MTX najmanje 6 mjeseci u stabilnim dozama od najmanje 10 mg tjedno kroz 2 mjeseca. Nema iskustva s Cimzijom u kombinaciji s nekim drugim DMARD-om, osim MTX-om.

Djelotvornost i sigurnost Cimzije se ocjenjivala u odraslih bolesnika s aktivnim RA koji prethodno nisu bili liječeni DMARD-ovima u randomiziranom, placebom kontroliranom, dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju (C-EARLY). U C-EARLY ispitivanju sudjelovali su bolesnici u dobi ≥ 18

godina s ≥ 4 otečena i bolna zgloba i dijagnosticiranim umjerenim do teškim i progresivnim RA unutar 1 godine (prema ACR/EULAR - Europska liga protiv reumatizma eng. European League Against Rheumatism kriterijima za klasifikaciju iz 2010. godine). U bolesnika je, na početku ispitivanja, srednje vrijeme proteklo od postavljanja dijagnoze iznosilo 2,9 mjeseci i oni prethodno nisu bili liječeni DMARD-ovima (uključujući MTX). MTX je uveden u obje skupine (Cimzia i placebo) od 0. tjedna (10 mg/tjedan), titriran do najviše podnošljive doze do 8. tjedna (dozvoljeno min. 15 mg/tjedan, max. 25 mg/tjedan) i održavan dalje tijekom ispitivanja (prosječna doza MTX-a nakon 8. tjedna je bila 22,3 mg/tjedan za placebo skupinu, odnosno 21,1 mg/tjedan za Cimzia skupinu).

Tablica 2 Opis kliničkog istraživanja

Broj

Broj

Aktivni režim

Ciljevi ispitivanja

ispitivanja

bolesnika

doziranja

 

RA-I

400 mg (tjedan 0,2,4)

Ocijeniti uspjeh liječenja znakova i simptoma

(52 tjedna)

 

s MTX-om

bolesti te inhibicije strukturalnih oštećenja.

 

 

200 mg ili 400 mg svaka

Dodatne primarne mjere ishoda: ACR 20 u

 

 

2 tjedna s MTX-om

24. tjednu i promjena mTSS-a u odnosu na

 

 

 

početno stanje u 52. tjednu

RA-II

400 mg (tjedan 0,2,4)

Ocijeniti uspjeh liječenja znakova i simptoma

(24 tjedna)

 

s MTX-om

bolesti te inhibicije strukturalnih oštećenja.

 

 

200 mg ili 400 mg svaka

Primarna mjera ishoda: ACR 20 u 24. tjednu.

 

 

2 tjedna s MTX-om

 

C-EARLY

400 mg (tjedan 0,2,4)

Ocijeniti uspjeh liječenja znakova i simptoma

(do 52

 

s MTX-om

bolesti te inhibicije strukturalnih oštećenja u

tjedna)

 

200 mg svaka 2 tjedna s

bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni

 

 

MTX-om

DMARD-ovima.

 

 

 

Primarna mjera ishoda: udio ispitanika u

 

 

 

održanoj remisiji* u 52. tjednu.

mTSS: modificirani ukupni rezultat po Sharpu

*Održana remisija u 52. tjednu je definirana kao DAS28[ESR] <2,6 i u 40. tjednu i u 52. tjednu.

Znakovi i simptomi

Rezultati kliničkih istraživanja RA-I i RA-II prikazani su u Tablici 3. Statistički značajno veći odgovori ACR 20 i ACR 50 postignuti su od 1., odnosno 2. tjedna liječenja, u oba klinička istraživanja u odnosu na placebo. Odgovori su održavani kroz 52 tjedna (RA-I), odnosno 24 tjedna (RA-II). Od 783 bolesnika koji su početno randomizirani za aktivno liječenje u RA-I 508 je završilo placebom kontrolirano liječenje u trajanju od 52 tjedna te se uključilo u otvoreni nastavak studije. Od njih je 427 završilo 2 godine otvorenog praćenja te su ukupno bili izloženi Cimziji 148 tjedana. Udio postignutog ACR 20 odgovora u tom vremenu bio je 91%. Smanjenje (RA-I) u odnosu na početno stanje u DAS28 (ESR) također je bilo značajno više (p < 0,001) nakon 52 tjedna (RA-I) te nakon 24 tjedna (RA-II) u odnosu na placebo i ono je održavano kroz sljedeće 2 godine u otvorenom produžetku istraživanja RA-I.

Tablica 3 ACR odgovor u kliničkim istraživanjima RA-I i RA-II

 

Ispitivanje RA-I

Ispitivanje RA-II

 

Kombinacija s metotreksatom

Kombinacija s metotreksatom

 

(24 i 52 tjedna)

(24 tjedna)

Odgovor

Placebo + MTX

Cimzia

Placebo + MTX

Cimzia

 

 

200 mg + MTX

 

200 mg + MTX

 

N=199

svaka 2 tjedna

N=127

svaka 2 tjedna

 

 

N=393

 

N=246

ACR 20

 

 

 

 

24. tjedan

14%

59%**

9%

57%**

52. tjedan

13%

53%**

N/D

N/D

ACR 50

 

 

 

 

24. tjedan

8%

37%**

3%

33%**

52. tjedan

8%

38%**

N/D

N/D

ACR 70

 

 

 

 

24. tjedan

3%

21%**

1%

16%*

52. tjedan

4%

21%**

N/D

N/D

klinički značajan

1%

13%**

 

 

odgovora

 

 

 

 

Cimzia naspram placeba: *p ≤ 0,01, ** p < 0,001

c. Klinički značajan odgovor definiran je kao dostizanje odgovora ACR 70 pri svakom ocjenjivanju u neprekidnom razdoblju kroz 6 mjeseci

p-vrijednosti po Waldu navedene su za usporedbu liječenja koristeći logističku regresiju uz faktore za liječenje i regiju.

Odgovor u postotcima prema broju ispitanika od kojih su prikupljeni podatci (n) na kraju, odnosno u određenom vremenu koje može biti drugačije od N

C-EARLY ispitivanje ispunilo je svoje primarne i ključne sekundarne mjere ishoda. Ključni rezultati ispitivanja prikazani su u tablici 4.

Tablica 4: C-EARLY ispitivanje: postotak bolesnika u stanju održane remisije i održane niske aktivnosti bolesti u 52. tjednu

Odgovor

Placebo+MTX

Cimzia 200 mg + MTX

 

N= 213

N= 655

Održana remisija*

15,0 %

28,9%**

(DAS28(ESR) <2,6 u 40. i 52. tjednu)

 

 

Održana niska aktivnost bolesti

28,6 %

43,8%**

(DAS28(ESR) ≤3,2 u 40. i 52. tjednu)

 

 

*Primarna mjera ishoda C-EARLY ispitivanja (do 52. tjedna)

Set potpune analize, imputacija podataka o bolesnicima bez odgovora za podatke koji nedostaju. **Cimzia+MTX naspram placebo+MTX: p<0,001

p vrijednost je procijenjena primjenom modela logističke regresije uz faktore za liječenje, regiju i vrijeme od dijagnoze RA na početku ispitivanja (≤4 mjeseca naspram >4 mjeseca)

U bolesnika koji su primali Cimziju+MTX uočeno je veće smanjenje vrijednosti DAS28(ESR) u odnosu na početne vrijednosti u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo+MTX već u 2. tjednu i nastavilo se do 52. tjedna (p<0,001 pri svakoj posjeti). Ocjena remisije (DAS28(ESR) <2,6), statusa niske aktivnosti bolesti (DAS28(ESR) ≤3,2), odgovora ACR50 i ACR70 po posjetu je pokazala da je liječenje režimom Cimzia+MTX dovelo do bržeg i većeg odgovora nego liječenje režimom placebo+MTX. Ovi rezultati su održani tijekom 52 tjedna u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni

DMARD-ovima.

Radiografski odgovor

U RA-I, strukturalno oštećenje zgloba ocjenjivano je radiografski i izraženo je kao promjena u mTSS- u i njegovim komponentama, prema zbroju erozija te broju suženja zglobnog prostora (JSN) u

52. tjednu u odnosu na početno stanje. U bolesnika liječenih Cimzijom uočeno je značajno manje radiografske progresije u odnosu na skupinu bolesnika koji su primali placebo u 24., odnosno

52. tjednu (vidjeti Tablicu 5). U skupini na placebu u 52% bolesnika nije zabilježena radiografska progresija (mTSS ≤ 0,0) u 52. tjednu u odnosu na 69% u skupini koja je liječena s 200 mg Cimzije.

Tablica 5 Promjene kroz 12 mjeseci u RA-I

 

Placebo + MTX

Cimzia 200 mg + MTX

Cimzia 200 mg + MTX –

 

N=199

N=393

Placebo + MTX

 

Srednja vrijednost (SD)

Srednja vrijednost (SD)

Srednja razlika

mTSS

 

 

 

52. tjedan

2,8 (7,8)

0,4 (5,7)

-2,4

Zbroj erozija

 

 

 

52. tjedan

1,5 (4,3)

0,1 (2,5)

-1,4

JSN zbroj

 

 

 

52. tjedan

1,4 (5,0)

0,4 (4,2)

-1,0

p-vrijednosti bile su < 0,001 za oba, mTSS zbroj i zbroj erozija te ≤ 0,01 za JSN zbroj. ANCOVA je prilagođena rangiranim promjenama u odnosu na početnu vrijednost za svako mjerenje s regijom i liječenjem kao faktorima, te početnom vrijednosti kao kovarijancom.

Od 783 bolesnika koji su na početku randomizirani za aktivno liječenje u RA-I 508 je završilo placebom kontrolirano liječenje u trajanju od 52 tjedna te se uključilo u otvoreni produžetak istraživanja. Održana inhibicija progresije strukturalnih oštećenja pokazana je u podskupini 449 bolesnika koji su liječeni najmanje 2 godine Cimzijom (RA-I i otvoreni produžetak istraživanja) s dostupnim podacima za evaluaciju nakon 2 godine.

U C-EARLY ispitivanju, terapija Cimzijom+MTX inhibirala je radiografsku progresiju u odnosu na placebo+MTX u 52. tjednu (vidi tablicu 6). U 49,7% bolesnika koji su primali placebo+MTX nije zabilježena radiografska progresija (promjena u mTSS ≤0,5) u 52. tjednu u usporedbi sa 70,3% bolesnika koji su primali Cimziju+MTX (p<0,001).

Tablica 6 Radiografska promjena u 52. tjednu u C-EARLY ispitivanju

 

Placebo +MTX

Cimzia 200 mg + MTX

Cimzia 200 mg + MTX –

 

N= 163

N = 528

Placebo +MTX

 

Srednja vrijednost (SD)

Srednja vrijednost (SD)

razlika*

mTSS

1,8 (4,3)

0,2 (3,2)**

-0,978 (-1,005, -0,500)

52. tjedan

 

 

 

Skor erozija

1,1 (3,0)

0,1 (2,1)**

-0,500 (-0,508, -0,366)

52. tjedan

 

 

 

JSN zbroj

0,7 (2,3)

0,1 (1,7)**

0,000 (0,000, 0,000)

52. tjedan

 

 

 

Radiografski set s linearnom ekstrapolacijom.

* Procjena pomaka prema Hodges-Lehmannu i 95%-tni asimptotski (Moses) interval pouzdanosti. **Cimzia+MTX naspram placebo+MTX p<0,001. p vrijednost je procijenjena na osnovu ANCOVA modela s vrijednostima za liječenje, regiju i vrijeme od postavljanja dijagnoze RA na početku

Cimzia 400 mg + MTX 0., 2. i 4. tjedan, nakon čega slijedi
Cimzia 200 mg + MTX svaka 2 tjedna

(≤4 mjeseca naspram >4 mjeseca) kao faktorima te početnom vrijednošću kao kovarijancom.

Odgovor fizikalne funkcije i zdravstveni ishodi

U RA-I i RA-II, u skupini bolesnika liječenih Cimzijom zabilježena su značajna poboljšanja fizikalne funkcije ocijenjeno Upitnikom za procjenu zdravlja - indeks nesposobnosti (HAQ-DI) i umora određenog Ljestvicom za procjenu umora (FAS) od 1. tjedna do kraja ispitivanja, u usporedbi s placebom. U oba klinička istraživanja bolesnici liječeni Cimzijom izvijestili su o značajno većim poboljšanjima u SF-36 Sažetcima fizičke i mentalne komponente i u svim domenama ocjenjivanja. Poboljšanja fizičke funkcije i HRQoL zadržane su kroz 2 godine u otvorenom produžetku RA-I. Bolesnici liječeni Cimzijom izvijestili su o statistički značajnim poboljšanjima u Anketi radne produktivnosti u usporedbi s placebom.

U C-EARLY ispitivanju, u bolesnika liječenih Cimzijom+MTX zabilježeno je značajno smanjenje boli u 52. tjednu koja je ocijenjena bolesnikovom ocjenom boli uzrokovane artritisom (PAAP, engl. Patient Assessment of Arthritis Pain) - 48,5 naspram - 44,0 (metoda najmanjih kvadrata) (p<0,05) ocijenjeno u bolesnika kojima je davan placebo+MTX.

DoseFlex kliničko istraživanje

Djelotvornost i sigurnost 2 režima doziranja (200 mg svaka 2 tjedna i 400 mg svaka 4 tjedna) Cimzije naspram placeba ocjenjivana je u 18-tjednom, otvorenom razdoblju prije početka istraživanja tijekom kojeg se nije primala terapija, i 16-tjednom randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom istraživanju u odraslih bolesnika s dijagnozom aktivnog reumatoidnog artritisa postavljenoj prema ACR kriterijima koji su imali neprimjeren odgovor na MTX.

Bolesnici su primili udarnu dozu od 400 mg Cimzije u 0., 2. i 4. tjednu nakon čega je slijedilo 200 mg

Cimzije svaka 2 tjedna tijekom početnog otvorenog razdoblja. Bolesnici s odgovorom (koji su postigli

ACR 20) u 16. tjednu randomizirani su u 18. tjednu na 200 mg Cimzije svaka 2 tjedna, 400 mg Cimzije svaka 4 tjedna, ili placebo u kombinaciji s MTX za dodatnih 16 tjedana (ukupno trajanje istraživanja: 34 tjedna). Te 3 skupine bile su dobro uravnotežene s obzirom na klinički odgovor nakon razdoblja prije početka istraživanja tijekom kojeg se nije primala terapija (ACR 20: 83-84% u 18. tjednu).

Primarna mjera ishoda ispitivanja bio je stopa bolesnika s ACR 20 odgovorom u 34. tjednu. Rezultati u 34. tjednu prikazani su u tablici 7. Oba Cimzia režima pokazala su kontinuiran klinički odgovor i bili su statistički značajni u odnosu na placebo u 34. tjednu. ACR 20 ishod postignut je i za Cimzia 200 mg svaka 2 tjedna i 400 mg svaka 4 tjedna.

Tablica 7 ACR odgovor u DoseFlex kliničkom istraživanju u 34. tjednu

Režim liječenja 0. do 16. tjedan

Režim randomiziranog,

Placebo +

Cimzia

Cimzia

dvostruko slijepog liječenja 18.

MTX

200 mg + MTX svaka

400 mg + MTX svaka

do 34. tjedan

 

2 tjedna

4 tjedna

 

N=69

N=70

N=69

ACR 20

45%

67%

65%

p-vrijednost*

N/P

0,009

0,017

 

 

 

 

ACR 50

30%

50%

52%

p-vrijednost*

N/P

0,020

0,010

ACR 70

16%

30%

38%

p-vrijednost*

N/P

0,052

0,005

N/P: Nije primjenjivo

 

 

 

* p-vrijednosti po Waldu za usporedbe Cimzia 200 mg naspram placeba i Cimzia 400 mg naspram placeba procijenjene su koristeći model logističke regresije uz faktore za liječenje.

Aksijalni spondiloartritis

Djelotvornost i sigurnost Cimzije ocjenjivana je tijekom barem 3 mjeseca u jednom multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom istraživanju (AS001) u 325 bolesnika

≥18 godina s pojavom aktivnog aksijalnog spondiloartritisom u odrasloj dobi kako je definirano klasifikacijskim kriterijima Međunarodnog društva za ocjenu spondiloartritisa (ASAS, engl.

Assessment of Spondyloarthritis International Society) za aksijalni spondiloartritis. Ukupna populacija s aksijalnim spondiloartritisom uključivala je subpopulaciju sa i bez (neradiografski aksijalni spondiloartritis [nr-axSpA]) radiografskih dokaza ankilozantnog spondilitisa (AS). Bolesnici su imali aktivnu bolest kao što je definirano Bath indeksom aktivnosti ankiloznog spondilitisa (BASDAI, enlg. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) ≥ 4, spinalna bol ≥ 4 na numeričkoj ljestvici ocjenjivanja (NRS, enlg. Numerical Rating Scale) od 0 do10 i povišeni CRP ili trenutni dokaz sakroiliitisa na magnetskoj rezonanciji (MR).Bolesnici nisu podnosili ili su imali neprimjeren odgovor na barem jedan NSAIL. Ukupno 16% bolesnika je bilo ranije izloženo TNF-antagonistima. Bolesnici su liječeni udarnom dozom Cimzije od 400 mg u 0., 2. i 4. tjednu (za obje liječene skupine) ili su primali placebo nakon kojeg je slijedilo 200 mg Cimzije svaka 2 tjedna ili 400 mg Cimzije svaka 4 tjedna ili placebo. 87,7% bolesnika je istodobno primalo NSAIL-e. Ishod primarne djelotvornosti bio je udio ASAS20 odgovora u 12. tjednu.

Nakon 24-tjednog dvostruko slijepog, placebom kontroliranog razdoblja liječenja u ovom istraživanju uslijedilo je 24-tjedno razdoblje primjene zaslijepljene doze i 156-tjedno razdoblje otvorenog liječenja. Maksimalno trajanje istraživanja bilo je 204 tjedna. Svi su bolesnici primali Cimziju i u razdoblju primjene zaslijepljene doze i u razdoblju otvorenog liječenja. Ukupno je199 ispitanika (61,2% randomiziranih ispitanika) završilo 204 tjedna istraživanja.

Ključni ishodi djelotvornosti

U AS001 kliničkom istraživanju, u 12. tjednu ASAS20 odgovori postignuti su od strane 58% bolesnika koji su primali 200 mg Cimzije svaka 2 tjedna i 64% bolesnika koji su primali 400 mg svaka 4 tjedna u usporedbi s 38% bolesnika koji su primali placebo (p<0,01). U ukupnoj populaciji postotak bolesnika s ASAS20 odgovorom bio je klinički relevantan i značajno viši za skupine liječene

Cimzijom 200 mg svaka 2 tjedna i Cimzijom 400 mg svaka 4 tjedna u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo pri svakoj posjeti od 1. tjedna do 24. tjedna (p≤0,001 pri svakoj posjeti). U 12. i 24. tjednu, postotak ispitanika s ASAS40 odgovorom bio je veći u skupinama liječenih Cimzijom u usporedbi s placebom.

Slični rezultati postignuti su u subpopulacijama s ankilozantnim spondilitisom i s neradiografskim aksijalnim spondiloartritisom. U žena, ASAS20 odgovori nisu se statistički značajno razlikovali od placeba do nakon 12. tjedna.

Poboljšanja u ASAS5/6, djelomičnoj remisiji i BASDAI-50 bila su statistički značajna u 12. i

24. tjednu i bila su održavana do 48. tjedna u ukupnoj populaciji kao i u subpopulaciji. Ključni ishodi djelotvornosti iz AS001 kliničkog istraživanju prikazani su u tablici 8.

Među bolesnicima koji su ostali u ispitivanju, poboljšanja svih prethodno navedenih ključnih ishoda djelotvornosti održala su se sve do 204. tjedna i u ukupnoj populaciji i u subpopulacijama bolesnika.

Tablica 8 Ključni ishodi djelotvornosti u AS001 kliničkom istraživanju (postotak bolesnika)

 

Ankilozantni

Neradiografski

Aksijalni

 

spondilitis

aksijalni

spondiloartritis

Parametri

 

 

spondiloartrititis

Ukupna populacija

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

Cimzia

Placebo

Cimzia svi

Placebo

Cimzia svi

 

N=57

svi režimi

N=50

režimi

N=107

režimi

 

 

doziranja(a)

 

doziranja(a)

 

doziranja(a)

 

 

N=121

 

N=97

 

N=218

ASAS 20(b,c)

 

 

 

 

 

 

12. tjedan

37%

60%*

40%

61%*

38%

61%**

24. tjedan

33%

69%**

24%

68%**

29%

68%**

ASAS 40(c,d)

 

 

 

 

 

 

12. tjedan

19%

45%**

16%

47%**

18%

46%**

24. tjedan

16%

53%**

14%

51%**

15%

52%**

ASAS 5/6(c,d)

 

 

 

 

 

 

12. tjedan

9%

42%**

8%

44%**

8%

43%**

24. tjedan

5%

40%**

4%

45%**

5%

42%**

Djelomična

 

 

 

 

 

 

remisija(c,d)

2%

20%**

6%

29%**

4%

24%**

12. tjedan

7%

28%**

10%

33%**

9%

30%**

24. tjedan

 

 

 

 

 

 

BASDAI 50(c,d)

 

 

 

 

 

 

12. tjedan

11%

41%**

16%

49%**

13%

45%**

24. tjedan

16%

49%**

20%

57%**

18%

52%**

(a)Cimzia svi režimi doziranja = podaci kod 200 mg Cimzije primijenjene svaka 2 tjedna s prethodnom udarnom dozom od 400 mg u 0., 2. i 4. tjednu plus 400 mg Cimzije primijenjene svaka 4 tjedna s prethodnom udarnom dozom od 400 mg u 0., 2. i 4. tjednu

(b)Rezultati su iz randomiziranog skupa

(c)p-vrijednosti po Waldu navedene su za usporedbu liječenja koristeći logističku regresiju uz faktore za liječenje i regiju.

(d)Set potpune analize

NA = nije dostupno

*p≤0,05, Cimzia naspram placeba

**p<0,001, Cimzia naspram placeba

Spinalna pokretljivost

Spinalna pokretljivost ocjenjivana je u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom razdoblju prema

BASMI indeksu u više vremenskih točaka, uključujući na početku, u 12. tjednu i 24. tjednu. Klinički značajne i statistčki značajne razlike u bolesnika liječenih Cimzijom u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo pokazane su pri svakoj sljedećoj posjeti nakon prve. Razlike u odnosu na placebo veće su u subpopulaciji s nr-axSpA nego u subpopolaciji s AS a razlog tome može biti manje kronično oštećenje u strukturi u bolesnika s nr-axSpA.

U bolesnika koji su ostali u istraživanju, poboljšanja linearnog BASMI rezultata postignuta u 24. tjednu održala su se sve do 204. tjedna.

Odgovor fizikalne funkcije i zdravstveni ishodi

U AS001 kliničkom istraživanju, u bolesnika liječenih Cimzijom u usporedbi s placebom zabilježena su značajna poboljšanja fizikalne funkcije ocjenjujući prema BASFI i u boli ocjenjujući prema ljestvicama Ukupne i noćne boli u leđima (NRS). U bolesnika liječenih Cimzijom u usporedbi s placebom zabilježena su značajna poboljšanja u umoru izražena kao BASDAI-umor i u kvaliteti života vezanoj uz zdravlje mjerenoj prema QoL ankilozantnog spondilitisa (ASQoL) i prema SF-36 Sažetcima fizičke i mentalne komponente i u svim domenama ocjenjivanja. Bolesnici liječeni Cimzijom u usporedbi s placebom izvijestili su o značajnom poboljšanju produktivnosti na poslu i u domaćinstvu a vezanoj uz aksijalni spondiloartritis, kao što je objavljeno u Anketi radne

produktivnosti. U bolesnika koji su ostali u istraživanju, poboljšanja svih prethodno navedenih ishoda u velikoj su se mjeri održala sve do 204. tjedna.

Inhibicija upale u magnetskoj rezonanciji (MR)

U imaging sub-ispitivanju koje je uključivalo 153 bolesnika, znakovi upale ocjenjivani su MR-om u 12. tjednu i izraženi su kao razlika od početnog stanja s ocjenom sakroilijačnog zgloba prema

Kandskom konzorciju istraživanja spondiloartritisa (SPARCC, engl. Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) i ASspiMR-om s ocjenom kralježnice prema Berlinskim modifikacijama. U

12. tjednu, značajna inhibicija znakova upale u sakroilijačnim zglobovima i u kralježnici zabilježeni su i u bolesnika liječenih Cimzijom (skupini svih doza), u ukupnoj populaciji s aksijalnim spondiloartritisom kao i u subpopulaciji s ankilozantnim spondilitisom i neradiografskim aksijalnim spondiloartritisom.

U bolesnika koji su ostali u istraživanju i za koje su postojale i početne vrijednosti i vrijednosti u 204. tjednu, inhibicija znakova upale kako u sakroilijačnim zglobovima (n=72) tako i u kralježnici

(n=82) održala se u velikoj mjeri sve do 204. tjedna u ukupnoj populaciji s aksijalnim spondiloartritisom kao i u subpopulacijama s ankilozantnim spondilitisom i neradiografskim aksijalnim spondiloartritisom.

Psorijatični artritis

Djelotvornost i sigurnost Cimzije ocjenjivana je u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom istraživanju (PsA001) u 409 bolesnika ≥ 18 godina s pojavom aktivnog psorijatičnog artritisa u odrasloj dobi tijekom barem 6 mjeseci kako je definirano kriterijima Klasifikacijskih kriterijia za psorijatični artritis (CASPAR, engl. Classification Criteria for Psoriatic Arthritis). Bolesnici su imali ≥ 3 otečenih i bolnih zglobova i povišene reaktante akutne faze.

Bolesnici su također imali aktivne psorijatične lezije na koži ili dokumentiranu povijest psorijaze i neuspjeh s 1 ili više DMARD-om. Prethodno liječenje s jednim TNF-antagonistom bilo je dopušteno i 20% bolesnika bili su ranije izloženi TNF-antagonistima. Bolesnici su primili udarnu dozu od 400 mg

Cimzije u 0., 2. i 4. tjednu (za obje liječene skupine) ili placebo nakon kojeg je slijedilo 200 mg Cimzije svaka 2 tjedna ili 400 mg Cimzije svaka 4 tjedna ili placebo svaka 2 tjedna. 72,6% odnosno 70,2% bolesnika je istodobno primalo NSAIL-e odnosno konvencionalne DMARD-e. Dvije primarne mjere ishoda bile su postoci bolesnika koji su postigli ACR 20 odgovor u 12. tjednu i promjene od početnog stanja prema modificiranom ukupnom rezultatu po Sharpu (mTSS) u 24. tjednu.

Djelotvornost i sigurnost Cimzije u bolesnika s PsA čiji su predominantni simptomi bili sakroiliitis i aksijalni spondiloartritis nisu bili zasebno analizirani.

Nakon 24-tjednog dvostruko slijepog, placebom kontroliranog razdoblja liječenja u ovom istraživanju uslijedilo je 24-tjedno razdoblje primjene zaslijepljene doze i 168-tjedno razdoblje otvorenog liječenja. Maksimalno trajanje istraživanja bilo je 216 tjedana. Svi su bolesnici primali Cimziju i u razdoblju primjene zaslijepljene doze i u razdoblju otvorenog liječenja. Ukupno su 264 ispitanika

(64,5%) završila 216 tjedana istraživanja.

ACR odgovor

Bolesnici liječeni Cimzijom imali su statistički značajno veći udio postignutog odgovora ACR 20 u 12. tjednu i 24. tjednu u odnosu na bolesnike koji su primali placebo (p<0,001). Postotak bolesnika s ACR 20 odgovorom bio je klinički relevantan za skupine liječene s 200 mg Cimzije svaka 2 tjedna i s 400 mg Cimzije svaka 4 tjedna u usporedbi s placebo skupinom pri svakoj posjeti nakon početka liječenja pa do 24. tjedna (nominalno p≤0,001 pri svakoj posjeti). Bolesnici liječeni Cimzijom imali su i značajna poboljšanja stopa ACR 50 i ACR 70 odgovora. U 12. i 24. tjednu u bolesnika liječenih

Cimzijom (nominalna p-vrijednost p<0,01) zabilježena su poboljšanja u parametrima periferne aktivnosti karakteristične za psorijatični artritis (npr. broj otečenih zglobova, broj bolnih/osjetljivih zglobova, daktilitis i entezitis).

Ključni ishodi djelotvornosti u kliničkom istraživanju PsA001 prikazani su u tablici 9.

Tablica 9 Ključni ishodi djelotvornosti u kliničkom istraživanju PsA001 (postotak bolesnika)

Odgovor

Placebo

Cimzia(a) 200 mg

Cimzia(b) 400 mg

 

 

 

svaka 2 tjedna

svaka 4 tjedna

 

 

N=136

N=138

N=135

 

 

 

 

ACR20

 

 

 

12. tjedan

24%

58%**

52%**

24. tjedan

24%

64%**

56%**

ACR50

 

 

 

12. tjedan

11%

36%**

33%**

24. tjedan

13%

44%**

40%**

ACR70

 

 

 

12. tjedan

3%

25%**

13%*

24. tjedan

4%

28%**

24%**

 

 

 

 

Odgovor

Placebo

Cimzia(a) 200 mg

Cimzia(b) 400 mg

 

 

 

svaka 2 tjedna

svaka 4 tjedna

 

 

N=86

N=90

N=76

 

 

 

 

PASI 75 (c)

14%

47%***

47%***

12. tjedan

24. tjedan

15%

62%***

61%***

48 tjedan

N/A

67%

62%

(a)

Cimzia primijenjena svaka 2 tjedna s prethodnom udarnom dozom od 400 mg u 0., 2. i 4. tjednu

 

(b)Cimzia primijenjena svaka 4 tjedna s prethodnom udarnom dozom od 400 mg u 0., 2. i 4. tjednu

(c)U ispitanika s barem 3% površine tijela zahvaćene psorijazom na početku liječenja

*p<0,01, Cimzia naspram placeba

**p<0,001, Cimzia naspram placeba

***p<0,001 (nominalno), Cimzia naspram placeba

Rezultati su iz randomiziranog skupa. Razlike u liječenju: Cimzia 200 mg-placebo, Cimzia 400 mg- placebo (i odgovarajući 95%-tni CI i p-vrijednost) procijenjene su koristeći standardni dvostrani test asimptotske standardne pogreške po Waldu. Imputacija bolesnika bez odgovora koristi se za bolesnike koji su izbjegli terapiju ili za koje su nedostajali podaci.

Od 273 bolesnika koji su na početku randomizirani na 200 mg Cimzije svaka 2 tjedna i 400 mg Cimzije svaka 4 tjedna, njih 237 (86,8%) bili su liječeni još u 48. tjednu. Od 138 bolesnika randomiziranih na 200 mg Cimzije svaka 2 tjedna, njih 92, 68 odnosno 48 imali su ACR 20/50/70 odgovor u 48. tjednu. Od 135 bolesnika randomiziranih na 400 mg Cimzije svaka 4 tjedna, 89, 62 odnosno 41 bolesnik imao je ACR 20/50/70 odgovor.

Među bolesnicima koji su ostali u ispitivanju, stope ACR 20, ACR 50 i ACR 70 odgovora održale su se do 216. tjedna. Isto je zabilježeno i za ostale parametre periferne aktivnosti (npr. broj otečenih zglobova, broj bolnih/osjetljivih zglobova, daktilitis i entezitis).

Radiografski odgovor

U PsA001 kliničkom istraživanju inhibicija progresije strukturalnog oštećenja ocjenjivana je radiografski i izražena kao promjena u modificiranom ukupnom rezultatu po Sharpu (mTSS) i njegovim komponentama, zbroju erozija (ES, engl. Erosion Score) i broju suženja zglobnog prostora

(JSN, engl. Joint Space Narrowing score) u 24. tjednu, u odnosnu na početno stanje. mTSS zbroj modificiran je za psorijatični artritis dodavanjem distalnih interfalangealnih zglobova ruku. Liječenje

Cimzijom inhibiralo je radiografsku progresiju u usporedbi s placebom u 24. tjednu mjereno kao promjena u odnosu na početno stanje u ukupnom mTSS zbroju (LS srednja vrijednost [±SE] bila je

0,28 [±0,07] u placebo skupini u usporedbi s 0,06 [±0,06] u svim skupinama koje su dozirale Cimziju; p=0,007). Inhibicija radiografske progresije održavana je liječenjem Cimzijom do 48. tjedna u podskupini bolesnika koji su imali viši rizik radiografske progresije (bolesnici s mTSS zbrojem na početku liječenja >6). U bolesnika koji su ostali u istraživanju, inhibicija radiografske progresije održala se do 216. tjedna.

Odgovor fizikalne funkcije i zdravstveni ishodi

U PsA001 kliničkom istraživanju u usporedbi s placebom u skupini bolesnika liječenih Cimzijom zabilježena su značajna poboljšanja fizikalne funkcije ocijenjeno Upitnikom za procjenu zdravlja - indeks nesposobnosti (HAQ-DI, engl. Health Assessment Questionnaire – Disability Index), boli ocijenjeno Bolesnikovom ocjenom boli uzrokovane artritisom (PAAP, engl. Patient Assessment of

Arthritis Pain) i umora određenog Ljestvicom za procjenu umora (FAS, engl. Fatigue Assessment Scale). U bolesnika liječenih Cimzijom u usporedbi s placebom zabilježena su značajna poboljšanja u kvaliteti života vezanoj uz zdravlje mjerenoj prema QoL psorijatičnog artritisa (PsAQoL) i prema SF-36 Fizičkim i mentalnim komponentama i u produktivnosti na poslu i u domaćinstvu a vezanoj uz psorijatični artritis, kao što je objavljeno u Anketi radne produktivnosti. Poboljšanja svih prethodno navedenih ishoda održala su se do 216. tjedna.

Imunogenost

Reumatoidni artritis

U RA placebom kontroliranim istraživanjima ukupan postotak bolesnika s detektabilnim protutijelima na Cimziju u najmanje 1 navratu bio je 9,6%. U prosjeku oko jedna trećina bolesnika pozitivnih na protutijela imala je protutijela s neutralizirajućom aktivnosti in vitro. Bolesnici koji su istodobno liječeni imunosupresivima (MTX-om) imali su manju stopu stvaranja protutijela nego bolesnici koji nisu od početka uzimali imunosupresive. Stvaranje protutijela povezano je sa smanjenom koncentracijom lijeka u plazmi te, u nekih bolesnika, smanjenom djelotvornošću.

U dva dugotrajna (do 5 godina izloženosti) otvorena ispitivanja, ukupan postotak bolesnika s detektabilnim protutijelima na Cimziju u najmanje jednom navratu bio je 13% (8,4% od ukupnog broja bolesnika imalo je prolazno stvaranje protutijela i dodatnih 4,7% imalo je dugotrajno stvaranje protutijela na Cimziju). Ukupan postotak bolesnika koji su bili pozitivni na protutijela sa stalnim sniženjem koncentracije lijeka u plazmi procijenjen je na 9,1 %. Slično kao i u placebom kontroliranim ispitivanjima pozitivnost na protutijela povezana je sa smanjenom djelotvornošću u nekih bolesnika.

Farmakodinamički model koji se temeljio na podacima iz III. faze istraživanja predviđao je da bi oko

15% bolesnika moglo stvoriti protutijela unutar prvih 6 mjeseci liječenja koje se provodi u skladu s preporučenim doziranjem (200 mg svaka 2 tjedna, nakon početne doze) i bez prateće primjene MTX- a. Taj broj se smanjuje s povećanjem doze istodobno primjenjivanog MTX-a. Ti su podaci u skladu sa zabilježenim podacima.

Aksijalni spondiloartritis

Ukupni postotak bolesnika s protutijelima na Cimziju koja su otkrivena u barem jednoj prilici do 24. tjedna bio je 4,4% u fazi III placebom kontroliranog istraživanja u bolesnika s aksijalnim spondiloartritisom. Stvaranje protutijela povezano je sa sniženom koncentracijom lijeka u plazmi.

Tijekom čitavog istraživanja (do 192 tjedna), ukupan postotak bolesnika kod kojih su barem jednom otkrivena protutijela na Cimziju iznosio je 9,6% (u 4,8% njih stvaranje protutijela na Cimziju bilo je prolazno, dok je u dodatnih 4,8% bilo trajno). Ukupan postotak bolesnika s pozitivnim nalazom na protutijela i trajnim sniženjem koncentracije lijeka u plazmi procijenjen je na 6,8%.

Psorijatični artritis

Ukupni postotak bolesnika s protutijelima na Cimziju koja su otkrivena barem u jednoj prilici do 24. tjedna bio je 11,7% u fazi III placebom kontroliranog istraživanja u bolesnika s psorijatičnim artritisom. Stvaranje protutijela povezano je sa smanjenom koncentracijom lijeka u plazmi.

Tijekom čitavog istraživanja (do 4 godine izloženosti), ukupan postotak bolesnika kod kojih su barem jednom otkrivena protutijela na Cimziju iznosio je 17,3% (u 8,7% njih stvaranje protutijela na Cimziju bilo je prolazno, dok je u dodatnih 8,7% bilo trajno). Ukupan postotak bolesnika s pozitivnim nalazom na protutijela i trajnim sniženjem koncentracije lijeka u plazmi procijenjen je na 11,5 %.

Za sve indikacije

Podaci odražavaju postotak bolesnika u kojih su rezultati ELISA testa na protutijela na Cimziju smatrani pozitivnima i značajno ovise o osjetljivosti i specifičnosti testa. Osim toga na zabilježenu incidenciju protutijela u testu dodatno može utjecati više faktora uključujući rukovanje uzorkom, vrijeme uzorkovanja, istodobnu primjenu drugih lijekova i osnovnu bolest. Zbog tih razloga usporedba incidencije protutijela na Cimziju s incidencijom protutijela na druge TNF-antagoniste nije primjerena.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Koncentracije certolizumabpegola u plazmi u velikoj su mjeri proporcionalne dozi. Farmakokinetika zabilježena u bolesnika s reumatoidnim artritisom bila je u skladu s onima u zdravih ispitanika.

Apsorpcija

Nakon supkutane primjene vršne koncentracije certolizumabpegola u plazmi postižu se između 54 i

171 sati nakon injiciranja. Bioraspoloživost certolizumabpegola (F) je oko 80% (raspon 76% do 88%) nakon supkutane primjene u odnosu na intravensku primjenu.

Distribucija

Populacijskom farmakokinetičkom analizom prividan volumen distribucije (V/F) u bolesnika s reumatoidnim artritisom procijenjen je na 8,01 l.

Biotransformacija i eliminacija

PEGilacija, kovalentno vezanje PEG-polimera na peptide, različitim mehanizmima odgađa eliminaciju tih spojeva iz cirkulacije, uključujući smanjenje bubrežnog klirensa, smanjenje proteolize i smanjenu imunogenost. U skladu s tim, certolizumabpegol je Fab fragment protutijela koji je, kako bi se produžilo terminalno poluvrijeme eliminacije Fab-a na vrijednost koja odgovara onoj za cijelo protutijelo, konjugiran s PEG-om. Terminalni poluvijek faze eliminacije (t1/2) bio je oko 14 dana za sve testirane doze.

U farmakokinetičkoj analizi populacije s reumatoidnim artritisom klirens nakon subkutane primjene procijenjen je na 21,0 ml/h, uz varijabilnost između ispitanika od 30,8% (CV) te 22% varijabilnosti između ispitivanja. Prisutnost protutijela na certolizumabpegol uzrokovala je otprilike trostruko povećanje klirensa. U bolesnika s RA tjelesne težine od 40 kg, odnosno 120 kg, u usporedbi s osobom od 70 kg, klirens može biti 29% manji, odnosno 38% veći.

Fab fragment uključuje proteinske dijelove te se može očekivati da će se proteolizom razgraditi u peptide i aminokiseline. Dekonjugirani PEG dio brzo se eliminira is plazme, no nije poznato koliki se udio izluči preko bubrega.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu provedena posebna klinička istraživanja za ocjenu učinka oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku certolizumabpegola ili njegovog PEG dijela. Međutim, populacijska farmakokinetička analiza temeljena na ispitanicima s blagim oštećenjem funkcije bubrega nije pokazala utjecaj na klirens kreatinina. Za preporuke doziranja u bolesnika s umjereno i teško oštećenom funkcijom bubrega još nema dovoljno podataka. Očekuje se da farmakokinetika PEG dijelova certolizumabpegola ovisi o funkciji bubrega, ali ona nije ispitivana u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Posebna klinička istraživanja za ocjenu učinka oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku certolizumabpegola nisu provedena.

Stariji bolesnici (≥ 65 godina starosti)

Posebna klinička istraživanja u starijih bolesnika za sada još nisu provedena. Međutim, nije uočen učinak dobi tijekom populacijske farmakokinetičke analize u bolesnika s reumatoidnim artritisom u kojima je 78 ispitanika (13,2% populacije) bilo u dobi od 65 godina ili više, a najstariji ispitanik bio je u dobi od 83 godine.

Spol

Nema učinka spola na farmakokinetiku certolizumabpegola. Kako se klirens smanjuje sa smanjenjem tjelesne težine, može se očekivati da sustavna izloženost certolizumabpegola u žena može općenito biti nešto veća.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos

Na osnovi podataka kliničkih istraživanja II. i III. faze populacijski odnos izloženosti i odgovora utvrđen je između prosječnih koncentracija u plazmi certolizumabpegola unutar intervala doziranja

(Cavg) i djelotvornosti (prema definiciji bolesnika s ACR 20 odgovorom). Tipičan Cavg kojim se postiže polovica najveće vjerojatnosti ACR 20 odgovora (EC50) iznosio je 17 µg/ml (95% CI: 10-23 µg/ml).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ključna neklinička ispitivanja sigurnosti provedena su u makaki majmuna. U štakora i majmuna, pri dozama koje su bile veće nego one primjenjivane u ljudi, histopatologija je otkrila vakuolizaciju stanica, prisutnu prvenstveno u makrofagima, u brojnim organima (limfnim čvorovima, na mjestu primjene, slezeni, nadbubrežnoj žlijezdi, maternici, cerviksu, koroidnom pleksusu u mozgu te epitelnim stanicama koroidnog pleksusa). Vjerojatno je taj nalaz posljedica staničnog unosa dijela

PEG molekule. In vitro funkcijska ispitivanja na ljudskim vakuoliziranim makrofagima pokazala su da su sve testirane funkcije očuvane. Ispitivanja u štakora pokazala su da se > 90% jednokratno primijenjenog PEG-a eliminira unutar 3 mjeseca mokraćom, koja je i glavni put izlučivanja.

Certolizumabpegol ne reagira križno s TNF-om glodavaca. Stoga su ispitivanja reprodukcijske toksičnosti provedena s homolognim reagensom koji prepoznaje TNF štakora. Vrijednost tih podataka u evaluaciji rizika u ljudi može biti ograničena. Primjenom glodavcima prilagođenog pegiliranog Fab- a na TNFα štakora (cTN3 PF) nisu zabilježene nuspojave na zdravstveno stanje majke ili plodnost ženke, embrio-fetalne te perinatalne i postnatalne reproduktivne indekse u štakora nakon produžene

TNFα supresije. U mužjaka štakora zabilježena je smanjena pokretljivost spermija te trend smanjivanja njihovog broja.

Ispitivanja distribucije pokazala su da je prolaz cTN3 PF-a kroz placentu i majčino mlijeko u fetalnu i neonatalnu cirkulaciju zanemariv. Podaci iz in vitro modela zatvorenog – kružnog prijenosa kroz placentu u ljudi pokazuje nizak ili zanemariv prijenos u fetalni odjeljak (vidjeti dio 4.6).

Neklinička ispitivanja nisu pokazala mutagene ni klastogene učinke. Ispitivanja karcinogenosti za certolizumabpegol nisu provedena.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

natrijev acetat natrijev klorid voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

18 mjeseci.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Uložak za dozator čuvati u vanjskoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Uložak za dozator volumena 1 ml koji sadrži napunjenu štrcaljku (staklo tipa I) s klipom štrcaljke (brombutilna guma). Napunjena štrcaljka sadrži 200 mg certolizumabpegola.

Pakiranje od 2 uloška za dozator i 2 alkoholne vatice.

Višestruko pakiranje koje sadrži 6 (3 pakiranja po 2) uložaka za dozator i 6 (3 pakiranja po 2) alkoholnih vatica.

Višestruko pakiranje koje sadrži 10 (5 pakiranja po 2) uložaka za dozator i 10 (5 pakiranja po 2) alkoholnih vatica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Opsežne upute za pripremu i primjenu Cimzije u ulošku za dozator dane su u uputi o lijeku i korisničkom priručniku koji dolazi s „ava” elektromehaničkim uređajem za injekciju.

Ovaj lijek je namijenjen samo za jednokratnu uporabu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

UCB Pharma S.A.

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bruxelles

Belgija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/09/544/008

EU/1/09/544/009

EU/1/09/544/010

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 1. listopada 2009.

Datum posljednje obnove odobrenja: 16 svibnja 2014.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

{MM/GGGG}

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept