Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Odaberite jezik stranice

Cinacalcet Mylan (cinacalcet hydrochloride) – Sažetak opisa svojstava lijeka - H05BX01

Updated on site: 06-Oct-2017

Naziv lijekaCinacalcet Mylan
ATK šifraH05BX01
Tvarcinacalcet hydrochloride
ProizvođačMylan S.A.S.

1.NAZIV LIJEKA

Cinacalcet Mylan 30 mg filmom obložene tablete. Cinacalcet Mylan 60 mg filmom obložene tablete. Cinacalcet Mylan 90 mg filmom obložene tablete.

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Cinacalcet Mylan 30 mg filmom obložene tablete Jedna filmom obložena tableta sadrži 30 mg sinakalc

Cinacalcet Mylan 60 mg filmom obložene tablete Jedna filmom obložena tableta sadrži 60 mg sinakalc

Cinacalcet Mylan 90 mg filmom obložene tablete Jedna filmom obložena tableta sadrži 90 mg sinakalc

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

eta (u obliku sinakalcetklorida).

eta (u obliku sinakalcetklorida).

eta (u obliku sinakalcetklorida).

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta.

Cinacalcet Mylan 30 mg filmom obložene tablete Zelena filmom obložena, ovalna, bikonveksna tableta utisnutom oznakom “M” na jednoj strani tablete i “C

Cinacalcet Mylan 60 mg filmom obložene tablete Zelena filmom obložena, ovalna, bikonveksna tableta utisnutom oznakom “M” na jednoj strani tablete i “C

Cinacalcet Mylan 90 mg filmom obložene tablete Zelena filmom obložena, ovalna, bikonveksna tableta utisnutom oznakom “M” na jednoj strani tablete i “C

veličine 10,0 mm x 6,4 mm s ukošenim rubom i I30” na drugoj strani.

veličine 12,5 mm x 8,0 mm s ukošenim rubom i I60” na drugoj strani.

veličine 14,3 mm x 9,0 mm s ukošenim rubom i I90” na drugoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Liječenje sekundarnog hiperparatireoidizma (HPT) u bolesnika s terminalnom bolesti bubrega na terapiji održavanja dijalizom.

Cinacalcet Mylan može biti dio terapijskog režima k oji uključuje tvari koje vežu fosfate i/ili vitamin D, kao što je preporu čeno (vidjeti dio 5.1).

Smanjenje hiperkalcijemije u bolesnika s:

karcinomom paratireoidnih žlijezda

primarnim HPT-om, kojima je indicirana paratireoidektomija na osnovi vrijednosti serumskog kalcija (kao što je definirano relevantnim terapijs kim smjernicama), ali kojima paratireoidektomija nije klinički odgovarajuća ili je kontraindicirana.

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Sekundarni hiperparatireoidizam

Odrasli i starije osobe (> 65 godina)

Preporučena početna doza za odrasle je 30 mg jedanput na dan. Dozu sinakalceta treba titrirati svaka 2 do 4 tjedna, do maksimalne doze od 180 mg, primijenjene jednom dnevno da bi se u dijaliznih bolesnika postigla ciljna vrijednost paratireoidnog hormona (PTH) između 150 i 300 pg/ml

(15,9-31,8 pmol/l), u intaktnom PTH-u (iPTH) eseju. Vrijednosti PTH-a treba odrediti najmanje 12 sati nakon uzimanja sinakalceta. Potrebno je pridrž avati se važe ćih terapijskih smjernica.

Vrijednosti PTH-a trebaju se kontrolirati 1 do 4 tjedna nakon započete terapije ili korekcije doze sinaalceta. Za vrijeme terapije održavanja, vrijedn osti PTH-a treba kontrolirati svakih mjesec dana do tri mjeseca. Za određivanje vrijednosti PTH-a, treba odrediti ili intaktni PTH (iPTH) ili bio-intaktni PTH (biPTH); liječenje sinakalcetom ne mijenja odnos između iPTH-a i biPTH-a.

Tijekom titriranja doze, serumska vrijednost kalcija treba se često kontrolirati, unutar tjedan dana od započete terapije ili korekcije doze sinakalceta. Kada je postignuta doza održavanja, vrijednost serumskog kalcija potrebno je kontrolirati mjesečno. Ako se vrijednost kalcija smanji ispod donje granice referentnih vrijednosti, trebaju se poduzeti adekvatne mjere, uključujući prilagodbu konkomitantne terapije (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sinakalcet nije indiciran u djece i adolescenata jer nema podataka o sigurnosti i djelotvornosti (vidjeti dio 5.2).

Paratireoidni karcinom i primarni hiperparatireoidizam

Odrasli i starije osobe (> 65 godina)

Preporučena početna doza lijeka Cinacalcet Mylan za odrasle je 30 mg dva puta dnevno. Dozu sinakalceta treba titrirati svaka 2 do 4 tjedna, u sekvencijalnim dozama 30 mg dva puta dnevno, 60 mg dva puta dnevno, 90 mg dva puta dnevno i 90 mg tri ili četiri puta dnevno, ako je nužno sniziti vrijednosti serumskog kalcija do gornje granice referentnih vrijednosti ili ispod nje. Maksimalna doza upotrijebljena u kliničkim ispitivanjima bila je 90 mg četiri puta dnevno.

Serumski kalcij treba kontrolirati tjedan dana nakon započete terapije ili korekcije doze sinakalceta. Kada se postigne doza održavanja, serumski kalcij t reba mjeriti svaka 2 do 3 mjeseca. Nakon titracije do maksimalne doze sinakalceta, serumski kalcij treba kontrolirati periodično. Ako se ne postigne klinički značajno smanjenje serumskog kalcija, treba razmotriti prekid terapije sinakalcetom (vidjeti dio 5.1).

Pedijatrijska populacija

Sinakalcet nije indiciran u djece i adolescenata jer nema podataka o sigurnosti i djelotvornosti (vidjeti dio 5.2).

Ošte ćenje jetre

Nije potrebna korekcija početne doze. Potreban je oprez kod primjene sinakalceta u bolesnika s umjerenim do teškim ošte ćenjem funkcije jetre te je potrebno pomno praćenje tijekom titracije doze i kontinuirana liječenja (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Preporučuje se Cinacalcet Mylan uzeti s hranom ili neposredno nakon obroka jer su studije pokazale kako je bioraspoloživost sinakalceta pove ćana kad se uzima s hranom (vidjeti dio 5.2). Tablete treba uzeti cijele, ne smiju se prepoloviti.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na sinakalcet ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Serumski kalcij

Liječenje sinakalcetom ne bi trebalo započeti kod bolesnika sa serumskim kalcijem (korigirana vrijednost za koncentraciju albumina) nižim od donj e referentne vrijednosti.

Životno opasni doga đaji i smrtni ishodi povezani s hipokalcemijom zabilježeni su u odraslih i pediatrijskih bolesnika liječenih sinakalcetom. Manifestacije hipokalcemije mogu uključivati parestezije, mijalgije, grčeve, tetaniju i konvulzije. Sniženje vrijednosti se rumskog kalcija također može produljiti QT interval i dovesti do ventrikula rne aritmije uzrokovane hipokalcemijom. Slučajevi produljenja QT intervala i ventrikularnih aritmija zabilježeni su u bolesnika lije čenih sinakalcetom (vidjeti dio 4.8). Savjetuje se oprez u bolesnika s drugim čimbenicima rizika za produljenje QT intervala, kao što su bolesnici za koje se zna da i maju sindrom produljenog QT intervala ili bolesnici koji primaju lijekove za koje se zna da produljuju QT interval.

Kako sinakalcet smanjuje serumski kalcij, treba pomno pratiti bolesnike zbog moguće hipokalcemije (vidi dio 4.2). Serumski kalcij treba kontrolirati unutar 1 tjedna nakon početka primjene ili prilagodbe doze sinakalceta. Nakon što se ustanovi doza održav anja, serumski kalcij treba kontrolirati približno jedanput mjesečno.

U slučaju da vrijednosti serumskog kalcija padnu ispod 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l), i/ili nastupe simptomi hipokalcemije, preporuča se sljedeće liječenje:

Vrijednost serumskog kalcija ili klinički

Preporuke

simptomi hipokalcemije

 

 

 

< 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) i > 7,5 mg/dl

vezači fosfata koji sadrže kalcij, steroli vitamina D

(1,9 mmol/l), ili u prisutnosti kliničkih

i/ili se može prilagoditi koncentracija kalcija u

simptoma hipokalcemije

otopini za dijalizu, da se povisi vrijednost serumskog

 

kalcija prema kliničke presude.

< 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) i > 7,5 mg/dl

Smanjite ili privremeno obustavite dozu sinakalceta.

(1,9 mmol/l), ili uporni simptomi

 

hipokalcemije unatoč pokušajima da se povisi

 

serumski kalcij

 

7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) ili uporni simptomi

Privremeno obustavite primjenu sinakalceta sve dok

hipokalcemije i vitamina D se ne može

vrijednosti serumskog kalcija ne dosegnu 8,0 mg/dl

povisiti

(2,0 mmol/l) i/ili se simptomi hipokalcemije ne

 

povuku.

 

Liječenje treba ponovno započeti primjenjujući

 

sljedeću najnižu dozu sinakalceta.

U bolesnika s kroničnom bolesti bubrega na dijalizi koji su liječeni sinakalcetom, otprilike 30% bolesnika imalo je najmanje jednu vrijednost serumskog kalcija manju od 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l).

Sinakalcet nije indiciran u bolesnika s kroničnom bolesti bubrega koji nisu na dijalizi. Ispitivanja su pokazala da bolesnici s kroničnom bolesti bubrega koji još nisu na dijalizi, a li ječeni su sinakalcetom, imaju povećan rizik za hipokalcemiju (serumska vrijednost kalcija < 8,4 mg/dl [2,1 mmol/l]) u

usporedbi sa sinakalcetom liječenim bolesnicima s kroničnom bolesti bubrega koji su na dijalizi, što može biti posljedica manje po četne vrijednosti kalcija i/ili postojeće ostatne funkcije bubrega.

Napadaji

U kliničkim studijama napadaji su opaženi u 1,4 % bolesnika liječenih sinakalcetom i 0,7 % bolesnika u placebo grupi. Prijavljena razlika u stopi napadaja nije jasna, ali je granica za njihovu pojavu smanjena zbog smanjenja razine serumskog kalcija.

Hipotenzija i/ili pogoršanje zatajenja srca

U postmarketinškom sigurnosnom ispitivanju opisani su izolirani, idiosinkratični slučajevi hipotenzije i/ili pogoršanje zatajenja srca, i to u bolesnika s ošte ćenom funkcijom srca kod kojih nije bilo moguće isključiti povezanost s terapijom sinakalcetom pa to može biti posljedica smanjenja vrijednosti serumskog kalcija. Klinička ispitivanja pokazala su pojavu hipotenzije u 7 % bolesnika liječenih sinakalcetom, u 12 % bolesnika u placebo grupi, dok se zatajenje srca javilo kod 2 % bolesnika liječenih sinakalcetom ili placebom.

Općenito

Adinamična koštana bolest može nastati ako je vrijednost PT H-a kronično suprimirana za otprilike ispod vrijednosti koja je 1,5 puta iznad gornje referentne vrijednosti za iPTH esej. Ako se vrijednost PTH-a smanji ispod preporučenoga ciljnog raspona u bolesnika liječenih sinakalcetom, dozu sinakalceta i/ili vitamina D treba smanjiti ili prekinuti terapiju.

Vrijednost testosterona

Vrijednost testosterona često je ispod normalna raspona u bolesnika s terminalnom bolesti bubrega. U kliničkim studijama u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega na dijalizi vrijednost slobodnog testosterona nakon 6 mjeseci praćenja snižena je 31,3 % (medijan) kod bolesnika koji su uzimali sinakalcet i 16,3 % u placebo grupi. Otvorena, produljena trogodišnja studija nije pokazala daljnje sniženje koncentracije slobodnog i ukupnog testoste rona u bolesnika liječenih sinakalcetom. Klinički značaj smanjenja serumskog testosterona nije poznat.

Ošte ćenje funkcije jetre

Kako koncentracija sinakalceta u plazmi može biti 2 do 4 puta veća u bolesnika s umjerenim do teškim ošte ćenjem jetre (Child-Pugh klasifikacija), sinakalcet je potrebno primjenjivati s oprezom kod tih bolesnika i liječenje treba pažljivo pratiti (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Učinak drugih lijekova na sinakalcet

Sinakalcet se djelomično metabolizira pomoću enzima CYP3A4. Istodobna primjena 200 mg ketokonazola dva puta dnevno, snažnog inhibitora CY P3A4, uzrokuje otprilike dvostruko povećanje vrijednosti sinakalceta. Korekcija doze sinakalceta može biti potrebna kod bolesnika lije čenih sinakalcetom u kojih se počinje ili prekida terapija snažnim inhibitorom (npr. ketokonazol, itrakonazol, telitromicin, vorikonazol, ritonavir), ili induktorom (npr. rifampicin) navedenog enzima.

In vitro rezultati pokazuju da se sinakalcet djelomično metabolizira pomoću CYP1A2. Pušenje inducira CYP1A2; opažen je 36 do 38 % ve ći klirens sinakalceta kod puša ča u odnosno na nepuša če. Učinak inhibitora CYP1A2 (npr. fluvoksamin, ciprofloksacin) na vrijednosti sinakalceta u plazmi nije ispitan. Možda će biti potrebna korekcija doze lijeka ako bolesnik počne ili prestane pušiti, ili ako počne ili prekine istodobno liječenje snažnim inhibitorima CYP1A2.

Kalcijev karbonat: Istodobna primjena kalcijeva karbonata (jednokratna doza do 1500 mg) ne mijenja farmakokinetiku sinakalceta.

Sevelamer: Istodobna primjena sevelamera (2400 mg, tri puta dnevno) ne mijenja farmakokinetiku sinakalceta.

Pantoprazol: Istodobna primjena pantoprazola (80 mg, jedanput dnevno) ne mijenja farmakokinetiku sinakalceta.

Učinak sinakalceta na druge lijekove

Lijekovi koje metabolizira enzim P450 2D6 (CYP2D6): Sinakalcet je jak inhibitor enzima CYP2D6. Korekcija doze konkomitantnih lijekova možda je pot rebna kada se sinakalcet primjenjuje s lijekovima koji se pretežno metaboliziraju tim enzi mom i imaju uski terapijski raspon (npr. flecainid, propafenon, metoprolol, desipramin, nortriptilin, klomipramin).

Desipramin: Istodobna primjena 90 mg sinakalceta jednom dnevno s 50 mg desipramina, tricikličkog antidepresiva koji se metabolizira prije svega putem CYP2D6, povećava 3,6 puta izloženost desipiramina (90 % CI 3,0, 4,4) u osoba s velikom aktivnosti CYP2D6.

Dekstrometorfan: Višekratne doze od 50 mg cinakalceta 11 puta pove ćavaju AUC 30 mg dekstrometorfana (pretežno se metabolizira enzimom CYP2D6) u brzih CYP2D6 metabolizatora.

Varfarin: Višestruka peroralna doza sinakalceta ne utje če na farmakokinetiku ili farmakodinamiku (mjerenu protrombinskim vremenom i faktorom koagulacije VII) varfarina.

Neučinkovitost sinakalceta na farmakokinetiku R- i S-varfarina i izostanak autoindukcije nakon višestrukih doza, pokazuje da sinakalcet nije induk tor CYP3A4, CYP1A2 ili CYP2C9 kod ljudi.

Midazolam: Istodobna primjena sinakalceta (90 mg) s oralno primijenjenim midazolamom (2 mg), substrat CYP3A4 i CYP3A5, ne mijenja farmakokinetiku midazolama. Ti rezultati pokazuju da sinakalcet ne djeluje na farmakokinetiku one klase lijekova koje metaboliziraju CYP3A4 i CYP3A5, kao što su imunosupresivi, uklju čujući ciklosporin i takrolimus.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema kliničkih podataka o primjeni sinakalceta u trudnoći. Studije na životinjama nisu pokazale izravne štetne u činke na trudnoću, porođaj ili postnatalni razvoj. Nije dokazana embrionalna ili fetalna toksičnost u studijama na skotnim štakorima i kuni ćima, osim smanjenja težine fetusa u štakora u dozama povezanim s toksi čnoš ću za majku (vidjeti dio 5.3). Cinacalcet Mylan može se primjenjivati tijekom trudnoće samo ako moguća korist nadmašuje mogu ći rizik za fetus.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se sinakalcet u majčino mlijeko. Sinakalcet se izlučuje u mlijeku ženke štakora uz visok omjer izme đu mlijeka i plazme. Odluku o prekidu dojenja ili liječenja lijekom Cinacalcet Mylan treba donijeti na osnovi pomne procjene koristi i rizika.

Plodnost

Nema kliničkih podataka vezano uz učinak sinakalceta na plodnost. Nije bilo utjecaja na plodnost u studijama na životinjama.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedene studije utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Ipak, neke nuspojave mogu utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima (vidjeti dio 4.8).

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sekundarni hiperparatireoidizam, paratireoidni karcinom i primarni hiperparatireoidizam

Na temelju dostupnih podataka od bolesnika koji su primali sinakalcet u placebom kontroliranim ispitivanjima i ispitivanjima na jednoj skupini, najčće zabilježene nuspojave bile su mu čnina i povraćanje. Mučnina i povraćanje bile su blage do umjerene težine i prolazne na ravi u većine bolesnika. Prekid terapije zbog nuspojava uglavnom je učinjen zbog mučnine i povraćanja.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave, za koje se smatra da postoji barem mogućnost da se mogu pripisati liječenju sinakalcetom u placebom kontroliranim ispitivanjima i ispitivanjima na jednoj skupini prema procjeni uzročno- posljedične veze na temelju najboljih dokaza navedene su niž e prema sljedećoj konvenciji: vrlo često (1/10); često (1/100 i < 1/10); manje često (1/1000 i < 1/100); rijetko (1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se pr ocijeniti iz dostupnih podataka).

Incidencija nuspojava u kontroliranim kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet je sljedeća:

Klasifikacija organskih

Vrlo često

Često

Nepoznato

sustava

 

 

 

 

Poremećaji imunološkog

 

 

reakcije preosjetljivosti*

 

sustava

 

 

 

 

Poremećaji metabolizma i

 

 

anoreksija

 

prehrane

 

 

smanjeni apetit

 

Poremećaji živ čanog sustava

 

 

napadaji (vidjeti dio 4.4)

 

 

 

 

omaglica

 

 

 

 

parestezija

 

 

 

 

glavobolja

 

Srčani poremećaji

 

 

 

pogoršanje zatajenja

 

 

 

 

srca (vidjeti dio 4.4)*

 

 

 

 

produljenje QT

 

 

 

 

intervala i

 

 

 

 

ventrikularna aritmija

 

 

 

 

uzrokovana

 

 

 

 

hipokalcemijom

 

 

 

 

(vidjeti dio 4.4)*

Krvožilni poreme ćaji

 

 

hipotenzija

 

Poremećaji dišnog sustava,

 

 

infekcija gornjih dišnih

 

prsišta i sredoprsja

 

 

puteva

 

 

 

 

dispneja

 

 

 

 

kašalj

 

Poremećaji probavnog

mučnina

dispepsija

 

sustava

povraćanje

proljev

 

 

 

 

bol u abdomenu

 

 

 

 

bol u gornjem dijelu

 

 

 

 

abdomena

 

 

 

 

konstipacija

 

Poremećaji kože i

 

 

osip

 

potkožnog tkiva

 

 

 

 

Poremećaji miši ćno-

 

 

mialgija

 

koštanog i vezivnog tkiva

 

 

grčevi u miši ćima

 

 

 

 

bol u leđima

 

Opći poremećaji i reakcije

 

 

astenija

 

na mjestu primjene

 

 

 

 

Pretrage

 

 

hipokalcemija (vidjeti

 

 

 

 

dio 4.4)

 

 

 

 

hiperkalemija

 

 

 

 

snižene razine

 

 

 

 

testosterona (vidjeti

 

dio 4.4)

*vidjeti dio Opis odabranih nuspojava

Opis odabranih nuspojava

Reakcije preosjetljivosti

Reakcije preosjetljivosti uključujući angioedem i urtikariju prepoznate su tijekom primjene sinakalceta nakon stavljanja tog lijeka u promet. Učestalosti pojedinih preporučenih izraza uključujući angioedem i urtikariju ne mogu se procijeniti iz dostupnih podataka.

Hipotenzija i/ili pogoršanje zatajenja srca

Tijekom praćenja sigurnosti lijeka nakon stavljanja u promet zabilježeni su idiosinkrazijski slu čajevi hipotenzije i/ili pogoršanja zatajenja srca u boles nika liječenih sinakalcetom s ošte ćenom srčanom funkcijom, čija se učestalost ne može procijeniti iz dostupnih podataka.

Produljenje QT intervala i ventrikularna aritmija uzrokovana hipokalcemijom

Produljenje QT intervala i ventrikularna aritmija uzrokovana hipokalcemijom ustanovljeni su tijekom primjene sinakalceta nakon stavljanja u promet, s time da se njihova učestalost ne može procijeniti iz dostupnih podataka (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Cinacalcet Mylan nije indiciran za primjenu u pedijatrijskih bolesnika. Sigurnost i djelotvornost sinakalceta u pedijatrijskoj populaciji nisu ustanovljeni. Smrtni ishod bio je zabilježen u klini čkom ispitivanju u jednog pedijatrijskog bolesnika s teš kom hipokalcemijom (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavlji vanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Doze titrirane do 300 mg jednom dnevno sigurno su primijenjene kod bolesnika na dijalizi.

Predoziranje sinakalcetom može uzrokovati hipokalce miju. U slučaju predoziranja, bolesnike se mora nadzirati zbog znakova i simptoma hipokalcemije a liječenje mora biti simptomatsko i potporno. Kako se sinakalcet značajno veže za proteine, hemodijaliza nije u činkovita u liječenju predoziranja.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Pripravci s utjecajem na mijenu kalcija, antiparatireoidni agensi, ATK oznaka: H05BX01.

Mehanizam djelovanja

Receptori kalcija na površini glavnih stanica parat ireoidne žlijezde glavni su regulatori sekrecije PTH-a. Sinakalcet je kalcimimetik koji direktno smanjuje vrijednost PTH-a, povećavajući osjetljivost receptora za izvanstanični kalcij. Sniženje PTH-a povezano je s istodobnim sniženjem serumske vrijednosti kalcija.

Sniženje PTH-a korelira s koncentracijom sinakalcet a.

Nakon što se uspostavi ravnoteža, serumska koncentr acija kalcija ostaje stalna kroz interval primjene.

Sekundarni hiperparatireoidizam

Tri šestomjese čne, dvostruko slijepe, placebo kontrolirane studije provedene su u bolesnika s terminalnom bolesti bubrega i nekontroliranim sekundarnim HPT-om na dijalizi (n=1136). Demografske i početne karakteristike bile su tipične za populaciju dijaliziranih bolesnika sa sekundarnim HPT-om. Srednja početna vrijednost iPTH-a u tri studije bila je 733 pg/ml i 683 pg/ml (77,8 i 72,4 pmol/l) za sinakalcet i placebo skupinu. Na početku studije 66 % bolesnika primalo je sterole vitamina D, a > 90 % bolesnika primalo je tvari koje vežu fosfate. Zna čajno smanjenje iPTH-a, umnoška serumskog kalcija i fosfora (Ca x P) te kal cija i fosfora, primijećena je u grupi liječenih sinakalcetom, u usporedbi s placebo grupom koja je liječena standardnim načinom i rezultati su bili konzistentni u sve tri studije. U svakoj od studija primarni ishod (postotak bolesnika s

iPTH 250 pg/ml (26,5 pmol/l)) postignut je u 41 %, 46 % i 35 % bolesnika liječenih sinakalcetom, u usporedbi sa 4 %, 7 % i 6 % bolesnika koji su primili placebo. Oko 60 % bolesnika liječenih sinakalcetom postiglo je sniženje vrijednosti iPTH za 30 % i taj učinak bio je stalan, bez obzira na početnu vrijednost iPTH-a. Prosječno sniženje serumskog umnoška kalcija i fosfora (Ca x P) te kalcija i fosfora, bilo je 14 %, 7 % odnosno 8 %.

Sniženje iPTH-a i Ca x P održavalo se tijekom 12 mj eseci liječenja. Sinakalcet je snizio iPTH i Ca x P, vrijednosti kalcija i fosfora bez obzira na početnu vrijednost iPTH-a ili Ca x P, tip dijalize (PD napram HD), trajanje dijalize i bez obzira na davanje vitamina D.

Sniženje PTH-a bilo je povezano sa statisti čki neznačajnim sniženjem biljega koštanog metabolizma (koštane alkalne fosfataze, N-telopeptida, koštane pregradnje i koštane fibroze). U post-hoc analizi skupnih rezultata iz 6-mjesečnih i 12-mjesečnih kliničkih studija, Kaplan-Meierovom metodom procijenjeno je manje koštanih prijeloma i paratire oidektomija u sinakalcet grupi u usporedbi s kontrolnom grupom.

Ispitivanja bolesnika s kroničnom bolesti bubrega i sekundarnim hiperparatiroidizmom koji nisu na dijalizi, pokazala su da sinakalcet smanjuje vrijednosti PTH-a do sličnih granica kao i u bolesnika s terminalnom bolesti bubrega i sekundarnim hiperparatireoidizmom koji su na dijalizi. Međutim, djelotvornost, sigurnost i optimalna doza te ciljevi terapije nisu dokazani u liječenju predijaliznih bolesnika sa zatajenjem bubrega. Ove studije su pokazale da kod bolesnika s kroničnom bolesti bubrega koji nisu na dijalizi, a liječeni su sinakalcetom, postoji povećan rizik hipokalcemije, u usporedbi s bolesnicima s terminalnom bolesti bubrega liječenih sinakalcetom koji su na dijalizi, što može biti zbog niže po četne vrijednosti kalcija i/ili postojeće ostatne bubrežne funkcije.

EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events – Procjena terapije sinakalcetkloridom za smanjenje kardiovaskularnih događaja) je bilo randomizirano, dvostruko slijepo, kliničko ispitivanje u kojem se procjenjivao sinakalcetklorid naspram placeba u smanjenju rizika od mortaliteta svih uzroka i kardiovaskularnih događaja u 3883 bolesnika sa sekundarnim hiperparatireoidizmom i kroničnom boleš ću bubrega na dijalizi. Ispitivanje nije postiglo primarni cilj da pokaže smanjenje rizika od mortali teta svih uzroka ili kardiovaskularnih događaja uključujući infarkt miokarda, hospitalizaciju zbog nestabilne angine, zatajenje srca ili periferni krvožilni doga đaj (HR 0,93; 95% CI: 0,85, 1,02; p = 0,112). Nakon prilagodbe za početne značajke u sekundarnoj analizi, HR za primarni kompozitni ishod iznosio je 0,88; 95% CI: 0,79, 0,97.

Karcinom paratireoidnih žlijezda i primarni hiperpa ratireoidizam

U jednoj studiji 46 bolesnika (29 s karcinomom paratireoidnih žlijezda i 17 s primarnim hiperparatireoidizmom i teškom hiperkalcemijom kod kojih paratireoidektomija nije uspjela ili je bila kontraindicirana) liječeno je sinakalcetom do tri godine (prosječno 328 dana bolesnici s karcinomom paratireoidnih žlijezda i prosječno 347 dana bolesnici s primarnim HPTom). Doza sinakalceta bila je između 30 mg dva puta dnevno i 90 mg četiri puta dnevno. Primarni ishod studije bio je smanjenje serumskog kalcija za 1 mg/dl (0,25 mmol/l). U bolesnika s karcinomom paratireoidnih žlijezda srednja vrijednost serumskog kalcija smanjila se sa 14,1 mg/dl na 12,4 mg/dl (3,5 mmol/l na

3,1 mmol/l), a u bolesnika s primarnim HPT-om vrijednost serumskog kalcija smanjila se s 12,7 mg/dl na 10,4 mg/dl (3,2 mmol/l na 2,6 mmol). Od 29 bolesnika, 18 (62 %) s karcinomom paratireoidnih

žlijezda i 15 od 17 bolesnika (88 %) s primarnim HP T-om postiglo je smanjenje serumskog kalcija od 1 mg/dl (0,25 mmol/l).

U placebom kontroliranu studiju, trajanja 28 tjedana, bilo je uključeno 67 bolesnika s primarnim hiperparatireoidizmom koji su ispunjavali uvjete za paratireoidektomiju na temelju korigiranog ukupnog kalcija u serumu (> 11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) i 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l), ali koji nisu mogli biti podvrgnuti paratireoidektomiji. Sinakalcet je uveden u dozi od 30 mg dva puta dnevno i titriran tako da održava korigirani ukupni kalcij u serumu unutar normalnih granica. Značajno viši postotak bolesnika liječenih sinakalcetom je dosegao srednju korigiranu ukupnu koncentraciju kalcija u serumu 10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) i sniženje srednje korigi rane ukupne koncentracije kalcija u serumu 1 mg/dl (0,25 mmol/l) od početne vrijednosti, u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (75,8% naspram 0% odnosno 84,8% naspram 5,9%).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon oralne primjene sinakalceta, maksimalna koncentracija sinakalceta u plazmi postiže se nakon otprilike 2 do 6 sati. Na osnovi usporedbe između studija, apsolutna bioraspoloživost sinakalceta u osoba koje su na tašte procijenjena je na oko 20 do 25 %. Uzimanje sinakalceta s hranom povećava bioraspoloživost sinakalceta za oko 50 do 80 %. Pov ećanje koncentracije sinakalceta u plazmi slično je bez obzira na količinu masti u obroku.

Pri dozi koja je veća od 200 mg apsorpcija je saturirana, najvjerojatnije zbog loše topivosti.

Distribucija

Volumen distribucije je velik (oko 1000 litara), št o ukazuje na široku distribuciju. Sinakalcet je oko 97 % vezan za proteine plazme i minimalno distribuiran u crvene krvne stanice.

Nakon apsorpcije, koncentracije sinakalceta smanjuju se u bifazičnom obliku s početnim poluvijekom od oko 6 sati i završnim poluvijekom od 30 do 40 sa ti. Razine stanja dinamičke ravnoteže sinakalceta postižu se unutar 7 dana, uz minimalnu nakupljanje lijeka. Farmakokinetika sinakalceta s vremenom se ne mijenja.

Biotransformacija

Sinakalcet se metabolizira s više enzima, pretežno s CYP3A4 i CYP1A2 (doprinos CYP1A2 nije bio klinički okarakteriziran). Najvažniji cirkuliraju ći metaboliti su neaktivni.

Na osnovi in vitro podataka, sinakalcet je snažan inhibitor CYP2D6, a li nije inhibitor drugih CYP enzima u koncentracijama koje se postižu klini čkom primjenom, uključujući CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 niti je induktor CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4.

Eliminacija

Nakon administracije radioaktivno obilježene doze o d 75 mg zdravim dobrovoljcima, sinakalcet se brzo i ekstenzivno metabolizira oksidacijom, a nakon toga konjugacijom. Bubrežno izlu čivanje metabolita bilo je prevladavajući oblik eliminacije radioaktivno obilježene doze . Oko 80 % doze otkriveno je u urinu i 15 % u stolici.

Linearnost/nelinearnost

AUC (površina ispod krivulje) i C max (vršna koncentracija) sinakalceta raste linearno u z dozu od 30 do 180 mg jednom dnevno.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnosi

Ubrzo nakon primjene lijeka, vrijednost PTH-a počinje opadati do najnižih krajnjih vrijednosti nakon 2 do 6 sati od primjene lijeka, što odgovara C max sinakalceta. Nakon toga, kako razina sinakalceta počinje padati, razine PTH-a se povećavaju do 12 sati nakon primjene lijeka i supresija PTH-a ostaje

stalna do kraja intervala doziranja jednom dnevno. Vrijednosti PTH-a u kliničkim studijama s sinakalcetom bile su mjerene na kraju intervala doziranja.

Posebne populacije

Stariji

Nema relevantnih kliničkih razlika farmakokinetike sinakalceta zbog dobi.

Renalna insuficijencija

Farmakokinetički profil sinakalceta u bolesnika s blagom, umjerenom i teškom renalnom insuficijencijom, kao i u bolesnika na hemodijalizi ili peritonejskoj dijalizi, jednak je onoj u zdravih dobrovoljaca.

Jetrena insuficijencija

Blaga jetrena insuficijencija ne utječe značajno na farmakokinetiku sinakalceta. Uspoređujući s osobama s urednom jetrenom funkcijom, prosječni AUC sinakalceta bio je oko dva puta viši kod osoba s umjerenom jetrenom insuficijencijom i oko četiri puta u osoba s teškim ošte ćenjem jetre.

Prosječni poluživot sinakalceta produljen je za 33 i 70 % u bolesnika s umjerenim, odnosno teškim ošte ćenjem jetre. Ošte ćenje jetre ne mijenja vezanje sinakalceta za bjelančevine. Kako se doza titrira za svakog pojedinca na osnovi sigurnosnog profila i djelotvornosti, nije potrebno dodatno prilagođavanje doze u osoba s ošte ćenjem jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Spol

Klirens sinakalceta može biti manji u žena nego u m uškaraca. Kako se doza titrira za svakog pojedinca, nije potrebno dodatno prilagođavanje doze prema spolu.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika sinakalceta ispitana je u 12 pedijatrijskih bolesnika (6 - 17 godina) s kroničnom bolesti bubrega koji su bili na dijalizi, nakon jedne oralne doze od 15 mg. Prosječna AUC i Cmax vrijednost (23,5 (raspon 7,22 do 77,2) ng*hr/ml i 7,26 (raspon 1,80 do 17,4) ng/ml) bila je unutar 30 % prosječne vrijednosti od opisane prosječne vrijednosti AUC i Cmax, u jednoj studiji u zdravih ispitanika, nakon jednokratne doze od 30 mg (33,6 (raspon 4,75 do 66,9) ng*hr/ml i 5,42 (raspon 1,41 do 12,7) ng/ml). Zbog ograničenih podataka u pedijatrijskoj populaciji, nije moguće isključiti mogućnost veće izloženosti prema odre đenoj dozi sinakalceta u lakših/mla đih, u odnosu na težu/stariju pedijatrijsku populaciju. Farmakokinet ika nakon višestrukih doza nije ispitana u pedijatrijskoj populaciji.

Pušenje

Klirens sinakalceta veći je u puša ča nego kod nepuša ča, najvjerojatnije zbog povećanja metabolizma posredovanog CYP1A2. Ako bolesnik prestane ili počne pušiti, može se promijeniti razina sinakalceta u plazmi i bit će potrebno prilagoditi dozu.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Sinakalcet nije imao teratogeno djelovanje kod kunića kojima je dana doza od 0,4 puta maksimalne humane doze za sekundarni HPT (180 mg dnevno) na osnovi AUC krivulje. Neteratogena doza u štakora bila je, na osnovi AUC krivulje, 4,4 puta v eća od maksimalne doze za sekundarni HPT. Nije bilo učinaka na plodnost u štakora ženskog i muškog spola izloženih dozi 4 puta ve ćoj od humane doze od 180 mg/dnevno (sigurnosne granice u maloj grupi bolesnika koji su primali maksimalnu kliničku dozu od 360 mg dnevno bile bi najvjerojatnije polovica od gore navedene doze).

U skotnih štakora došlo je do lagana smanjenja tjel esne težine i potrošnje hrane pri najve ćoj dozi. Smanjena težina fetusa primije ćena je u štakora pri dozama pri kojima su ženke šta kora imale hipokalcemiju. Dokazano je da sinakalcet prolazi placentarnu barijeru u kunića.

Sinakalcet nije pokazao genotoksični ili karcinogeni potencijal. Sigurnosne granice na životinjskim modelima u toksikološkim studijama su male zbog zap ažene hipokalcemije, ovisne o dozi. Katarakta i opacifikacija leća primijećena je u studijama toksikologije i karcinogeničnosti s ponovljenim dozama u glodavaca, ali nisu primijećeni u pasa i majmuna ili u kliničkim studijama gdje je praćena pojava katarakte. Poznato je kako se katarakta javlja u glodavaca kao rezultat hipokalcemije.

U in vitro studijama, pod istim eksperimentalnim uvjetima, pronađeno je da su IC50 vrijednosti transportera serotonina i KATP kanala bile 7, odnosno 12 puta veće nego EC50 za receptore osjetljive na kalcij. Klinički značaj nije poznat, ali mogućnost da sinakalcet djeluje na te sekundarne ciljeve ne može se potpuno isklju čiti.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete:

celuloza, mikrokristalična

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni povidon

krospovidon magnezijev stearat

Ovojnica tablete:

hipromeloza

titanijev dioksid (E171) triacetin

indigo carmine aluminium lake (E132) željezov oksid, žuti (E172),

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

2 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Cinacalcet Mylan 30 mg, 60 mg i 90 mg filmom oblože ne tablete

PVC/PVdC/Al blisteri s 28 tableta i perforirani blisteri djeljivi na jedinične doze s 28 x 1 i 30 x 1 tabletom.

Cinacalcet Mylan 30 mg filmom obložene tablete

Boca od polietilena visoke gustoće s polipropilenskim navojnim zatvaračem sa zaštitnom folijom koja sadrži 100 tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veli čine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbr inuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Mylan S.A.S.

117 Allee des Parcs

69 800 Saint Priest Francuska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/15/1054/001

EU/1/15/1054/002

EU/1/15/1054/003

EU/1/15/1054/004

EU/1/15/1054/005

EU/1/15/1054/006

EU/1/15/1054/007

EU/1/15/1054/008

EU/1/15/1054/009

EU/1/15/1054/010

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja:

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept