Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Clopidogrel DURA (clopidogrel hydrochloride) – Sažetak opisa svojstava lijeka - B01AC04

Updated on site: 06-Oct-2017

Naziv lijekaClopidogrel DURA
ATK šifraB01AC04
Tvarclopidogrel hydrochloride
ProizvođačMylan dura GmbH

1. NAZIV LIJEKA

Clopidogrel dura 75 mg filmom obložene tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 75 mg klopidogrela (u obliku klopidogrel hidroklorida).

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

jedna filmom obložena tableta sadrži 13 mg hidrogeniziranog ricinusovog ulja.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta.

Ružičaste, okrugle i blago zaobljene filmom obložene tablete.

4.

KLINIČKI PODACI

 

 

odobren

4.1

Terapijske indikacije

 

 

 

 

 

Prevencija aterotrombotičkih događaja

nije

 

Klopidogrel je indiciran u:

 

 

 

 

 

 

odraslih bolesnika koji su pretrpjeli i farkt miokarda (u rasponu od nekoliko do najviše

 

35 dana), ishemijski moždani udar (u raspo u od 7 dana do najviše 6 mjeseci) ili imaju utvrđenu

 

bolest perifernih arterija.

 

 

Za dodatne informacije vidjeti d o 5.1.

 

 

4.2

Doziranje i način primjene

 

 

Doziranje

 

više

 

 

 

Odrasli i stari

osobe

 

 

 

Klopidogrel se da u

dnokratnoj dnevnoj dozi od 75 mg.

 

Propuštena doza:Lijek

 

 

 

-Ako je prošlo manje od 12 sati nakon uobičajenog termina uzimanja lijeka: bolesnik treba odmah uzeti dozu, a sljedeću dozu treba uzeti prema uobičajenom rasporedu.

-Ako je prošlo više od 12 sati: bolesnik treba sljedeću dozu uzeti prema uobičajenom rasporedu i ne smije uzeti dvostruku dozu.

Pedijatrijska populacija

Klopidogrel se ne primjenjuje u djece zbog nedovoljnih podataka o djelotvornosti (vidjeti dio 5.1).

Oštećenje funkcije bubrega

Terapijsko iskustvo u bolesnika s narušenom funkcijom bubrega je ograničeno (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Terapijsko iskustvo u bolesnika s umjereno narušenom funkcijom jetre koji mogu imati hemoragičnu dijatezu je ograničeno (vidjeti dio 4.4).

Način primjene

Za primjenu kroz usta.

Može se uzimati uz obrok ili bez obroka.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Teško oštećenje funkcije jetre.

Aktivno patološko krvarenje, poput peptičkog ulkusa ili intrakranijalnog krvarenja.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Krvarenje i hematološki poremećaji

Zbog opasnosti od krvarenja i hematoloških nuspojava, potrebno je odmah provjeriti krvnu sliku i/ili druge relevantne nalaze kad god se tijekom liječenja pojaveodobrenklinički znakovi koji ukazuju a krvarenje

(vidjeti dio 4.8). Kao i u slučaju drugih antitrombocitnih lijekova, klopidogrel s oprezom treba davati

bolesnicima koji su izloženi povećanom riziku od krvarenja zbog povrede, kirurških zahvata ili drugih

patoloških stanja te bolesnicima koji se liječe s ASK, heparinom, inhibito ima glikoproteina IIb/IIIa ili

nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAIL), uključujući Cox-2 inhi ito e. Bolesnike treba pomno

nadzirati radi bilo kakvih znakova krvarenja, uključujući okultno krvarenje, poglavito tijekom prvih

tjedana liječenja i/ili nakon invazivnih kardioloških postupaka ili kirurških zahvata. Ne preporučuje se istodobna primjena klopidogrela i drugih oralnih antikoagulansa, jer to m že pojačati intenzitet krvarenja (vidjeti dio 4.5).

Ako se bolesnik planira podvrgnuti elektivnom kirurškom zahvatu, pa antitrombocitni učinak trenutno nije poželjan, davanje klopidogrela treba prekinutinije7 dana prije zahvata. Bolesnici moraju obavijestiti

liječnika i stomatologa o uzimanju klopidogrela pr nego se planira bilo kakav kirurški zahvat i prije nego se započne uzimati bilo koji novi lijek. Klop dogrel produljuje vrijeme krvarenja i mora se davati s oprezom bolesnicima koji imaju lezije s moguć ošću krvarenja (osobito gastrointestinalne i intraokularne).

Bolesnicima koji uzimaju klopidogrvišel (kao monoterapiju ili u kombinaciji s ASK) potrebno je objasniti

da će krvarenje možda trajati dulje nego obično i da moraju obavijestiti liječnika o bilo kakvom neočekivanom krvarenju (s obz rom na mjesto i trajanje krvarenja).

TrombotičnaLijektrombocitopenična purpura (TTP)

Trombotična trombocitop nična purpura (TTP) zabilježena je vrlo rijetko nakon primjene klopidogrela, katkad nakon kratke izloženosti lijeku. Karakteriziraju je trombocitopenija i mikroangiopatska h molitička anemija kojoj mogu biti pridruženi neurološki ispadi, disfunkcija bubrega ili vruć ca. TTP je potencijalno fatalno stanje koje zahtijeva hitno liječenje uključujući i plazmaferezu.

Stečena hemofilija

Uz upotrebu klopidogrela prijavljena je stečena hemofilija. Potrebno je razmotriti dijagnozu stečene hemofilije u slučajevima potvrđenog izoliranog, aktiviranog parcijalno tromboplastinskog vremena (aPTT) s krvarenjem ili bez njega. Bolesnike s potvrđenom dijagnozom stečene hemofilije trebaju liječiti i tretirati specijalisti, a primjenu klopidogrela treba prekinuti.

Nedavni ishemijski moždani udar

S obzirom da nema podataka, klopidogrel se ne preporučuje tijekom prvih 7 dana nakon akutnog ishemijskog moždanog udara.

Citokrom P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetika: u bolesnika koji su slabi CYP2C19 metabolizatori, kod preporučenih doza klopidogrela stvara se manja količina aktivnog metabolita te ima manji učinak na funkciju trombocita. Dostupni su testovi za određivanje CYP2C19 genotipa bolesnika.

S obzirom da se klopidogrel djelomično metabolizira do svog aktivnog metabolita pomoću enzima CYP2C19, očekuje se da će primjena lijekova koji inhibiraju aktivnost ovog enzima rezultirati smanjenom koncentracijom aktivnog metabolita klopidogrela. Klinički značaj ove interakcije nije jasan. Kao mjera opreza, ne preporučuje se istodobna primjena lijekova koji su jaki ili umjereni inhibitori enzima CYP2C19 nije preporučena (za popis inhibitora CYP2C19 vidjeti dio 4.5, također vidjeti dio 5.2).

Križne reakcije među tienopiridinima

U bolesnika je potrebno provjeriti anamnezu preosjetljivosti na tienopiridine (kao što su klopidogrel, tiklopidin, prasugrel) jer je zabilježena križna reaktivnost među tienopiridinima (vidjeti dio 4.8). Tienopiridini mogu izazvati blage do teških alergijskih reakcija, kao što su osip, angioedem, ili hematološke križne reakcije, kao što su trombocitope ija i eutropenija. U bolesnika u kojih se prethodno razvila alergijska reakcija i/ili hematološka reakcija na jedan tienopiridin moguć je veći rizik od jednake ili drugačije reakcije na d ugi ti nopiridin. Preporučuje se praćenje eventualne pojave preosjetljivosti u bolesnika u kojih je zabilježena alergija na tienopiridine.

Oštećenje funkcije bubrega

Terapijsko iskustvo s klopidogrelom u bolesnika s narušenom funkcijom bubrega je ograničeno. Stoga se tim bolesnicima klopidogrel mora davati s oprezom (vidjeti io 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

 

odobren

 

 

Ograničeno je iskustvo u bolesnika s umjereno naruš nom funkcijom jetre koji bi mogli imati

 

nije

 

hemoragičnu dijatezu. Klopidogrel se u toj skup ni bol snika mora primjenjivati s oprezom (vidjeti dio 4.2).

Pomoćne tvariviše

Ovaj lijek sadrži hidrogenirano ricinusovo ulje koje može uzrokovati probavne tegobe i proljev.

4.5 Interakcije s drugim lijeko ma i drugi oblici interakcija

Oralni antikoagulansi:Lijekistodobna primjena klopidogrela i oralnih antikoagulansa se ne preporučuje, jer se može povećati intenzitet rvarenja (vidjeti dio 4.4). Iako primjena klopidogrela u dozi od 75 mg dnevno nije utjecala na farma okinetiku S-varfarina ili INR (International Normalised Ratio) u bolesnika koji pr ma u dugotrajnu terapiju varfarinom, istodobna primjena klopidogrela s varfarinom povećava riz k od krvarenja zbog nezavisnih učinaka na hemostazu.

Inhibitori glikoproteina IIb/IIIa: klopidogrel se s oprezom mora davati bolesnicima koji istodobno primaju inhibitore glikoproteina IIb/IIIa (vidjeti dio 4.4).

Acetilsalicilatna kiselina (ASK): ASK nije utjecala na promjenu klopidogrelom posredovane inhibicije ADP-om inducirane agregacije trombocita, ali je klopidogrel potencirao učinak ASK na agregaciju trombocita posredovanu kolagenom. Međutim, istodobna primjena 500 mg ASK dva puta dnevno tijekom jednog dana nije značajno produljila vrijeme krvarenja već produljeno uzimanjem klopidogrela. Farmakodinamička interakcija između klopidogrela i acetilsalicilatne kiseline moguća je i ona može povećati rizik od krvarenja. Zbog toga, kod istodobne uporabe potreban je oprez (vidjeti dio 4.4). Međutim, klopidogrel i ASK su se istodobno primjenjivali u trajanju do jedne godine (vidjeti dio 5.1).

Heparin: u jednoj kliničkoj studiji provedenoj na zdravim ispitanicima, primjena klopidogrela nije iziskivala promjenu doze heparina, niti je mijenjala učinak heparina na koagulaciju. Istodobna primijena heparina nije imala učinak na inhibiciju agregacije trombocita induciranu klopidogrelom.

Farmakodinamička interakcija između klopidogrela i heparina je moguća i može povećati rizik od krvarenja. Zbog toga je pri istodobnoj primjeni potreban oprez (vidjeti dio 4.4).

Trombolitici: sigurnost istodobne primjene klopidogrela, fibrinskih ili afibrinskih specifičnih trombolitika i heparina procjenjivala se u bolesnika s akutnim infarktom miokarda. Incidencija klinički značajnog krvarenja bila je slična onoj zamijećenoj pri istodobnoj uporabi trombolitika i heparina s ASK (vidjeti dio 4.8).).

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL): u jednoj kliničkoj studiji provedenoj na zdravim dobrovoljcima, istodobna primjena klopidrogela i naproksena povećala je gubitak krvi okultnim krvarenjem iz probavnog trakta. Međutim, zbog nepostojanja studija u kojima se prati interakcija s drugim lijekovima iz skupine NSAIL za sada nije jasno odnosi li se povećani rizik od gastrointestinalnog krvarenja na sve nesteroidne protuupalne lijekove. Stoga je potreban oprez pri istodobnoj primjeni NSAIL, uključujući Cox-2 inhibitore, i klopidogrela (vidjeti dio 4.4).

Ostala istodobna terapija:s obzirom da se klopidogrel do svog aktivnog metabolita djelomično

metabolizira enzimom CYP2C19, očekuje se da će primjena lijekova koji inhibiraju aktiv ost ovog enzima rezultirati smanjenim razinama aktivnog metabolita klopidogrela. Klinički z ačaj ove

interakcije nije jasan. Kao mjera opreza, ne preporučuje se istodobna primjena klopidogrela i lijekova koji su jaki ili umjereni inhibitori enzima CYP2C19 nije preporučena (vidjeti dio 4.4 i 5.2).

Omeprazol primjenjen u dozi od 80 mg dnevno, istodobno sodobrenklopidogrelom ili s razmakom od 12 sati od primjene dvaju lijekova, smanjio je koncentrac u aktivnog metabolita klopidogrela za 45% (udarna doza) i 40% (doza održavanja). Smanjenje je b lo pov zano s oslabljenom inhibicijom agregacije

Lijekovi koji inhibiraju CYP2C19 uključuju omeprazol i esomepraz l, fluv ksamin, fluoksetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ciprofloksacin, cimetidin, karbamazepin, okskarbazepin i kloramfenikol.

Inhibitori protonske pumpe (IPP):

trombocita od 39% (udarna doza) i 21% (doza održavanja). Za esomeprazol se očekuje da ima sličnu interakciju s klopidogrelom.

nije Prijavljeni podaci iz opservacijskihvišei kliničkih studija o kliničkim implikacijama ove farmakokinetičke

(PK)/farmakodinamičke (PD) nterakc je u smislu značajnih kardiovaskularnih događaja su nekonzistentni. Kao mjera opreza, ne preporučuje se istodobna primjena s omeprazolom i esomeprozolom (vidjeti dio 4.4).

Manje izraženoLijeksmanjenje izloženosti aktivnom metabolitu klopidogrela opaženo je kod pantoprazola i lanzoprazola.

Koncentracija akt vnog metabolita u plazmi bila je smanjena za 20% (udarna doza) i 14% (doza održavanja) tijekom istodobne terapije pantoprazolom u dozi od 80 mg jednom dnevno. To je bilo povezano sa smanjenjem prosječne vrijednosti inhibicije agregacije trombocita od 15% odnosno 11%. Ovi rezultati upućuju na to da se klopidogrel može primjenjvati istodobno s pantoprazolom.

Nema dokaza da drugi lijekovi koji smanjuju lučenje želučane kiseline, poput H2 blokatora (osim cimetidina koji je inhibitor CYP2C19) ili antacida, utječu na antitrombocitnu aktivnost klopidogrela.

Ostali lijekovi: Određeni broj ostalih kliničkih studija provodio se s klopidogrelom i nekim drugim istodobno primjenjivanim lijekovima kako bi se ispitala mogućnost farmakodinamičkih i farmakokinetičkih interakcija. Nisu primijećene klinički značajne farmakodinamičke interakcije pri istodobnoj primjeni klopidogrela i atenolola, odnosno nifedipina, ili klopidogrela i ta dva lijeka zajedno. Nadalje, na farmakodinamičku aktivnost klopidogrela nije značajno utjecala istodobna primjena fenobarbitala ili estrogena.

Farmakokinetika digoksina ili teofilina nije se mijenjala pri istodobnoj primjeni klopidogrela. Antacidi nisu utjecali na opseg apsorpcije klopidogrela.

Podaci iz studije CAPRIE pokazuju da se fenitoin i tolbutamid, koji se metaboliziraju pomoću CYP2C9, mogu sigurno primjenjivati istodobno s klopidogrelom.

Osim gore opisanih interakcija specifičnih lijekova, nisu provedena ispitivanja interakcija klopidogrela s nekim lijekovima koji se obično propisuju bolesnicima s aterotrombotskom bolesti.

Međutim, bolesnici koji su sudjelovali u kliničkim ispitivanjima s klopidogrelom istodobno su primali niz lijekova, među kojima su bili diuretici, beta blokatori, ACE inhibitori, antagonisti kalcija, lijekovi za snižavanje kolesterola, koronarni vazodilatatori, antidijabetici (uključujući inzulin), antiepileptici te antagonisti glikoproteina IIb/IIIa, bez znakova klinički značajnih štetnih interakcija.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

S obzirom na to da nema dovoljno podataka o primjeni klopidogrela u trudnica, preporučljivo je, kao mjera opreza, ne koristiti klopidogrel za vrijeme trudnoće.

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke v za za trud oću, embrionalni/fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se klopidogrel u majčino mlijeko. Ispitivanja na živ tinjama pokazala su da se klopidogrel izlučuje u mlijeko. Kao mjera opreza, treba prestati s jenjem za vrijeme liječenja lijekom Clopidogrel dura.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja voz l ma rada sa strojevima

Plodnost

 

 

U ispitivanjima na životinjama, klopidogrel nije imao utj caj na plodnost.

 

nije

odobren

Klopidogrel ne utječe ili zanemarivo utječe a sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak profila sigurnosti primjeneviše

Sigurnost primjene klopidogrela ispitana je na više od 42 000 bolesnika koji su sudjelovali u kliničkim ispitivanjima,Lijekuključujući više od 9000 bolesnika koji su lijek primali godinu ili više dana. Klinički značajne nuspo ave uoč ne u ispitivanjima CAPRIE, CURE, CLARITY i COMMIT opisane su u nastavku. Sveukupno su, u studiji CAPRIE, podaci za klopidogrel u dozi od 75 mg/dan bili slični podacima za ASK u dozi od 325 mg/dan, bez obzira na dob, spol ili rasu. Klinički značajne nuspojave opažene u studijama CAPRIE, CURE, CLARITY i COMMIT opisane su u daljnjem tekstu. Uz iskustvo iz kliničkih ispitivanja, nuspojave su se prijavljivale i spontano.

Najčešće prijavljena nuspojava u kliničkim ispitivanjima i praćenju nakon stavljanja lijeka u promet je krvarenje, a zabilježeno je najčešće tijekom prvog mjeseca liječenja.

U studiji CAPRIE, u bolesnika koji su se liječili klopidogrelom ili ASK, ukupna incidencija bilo kakvog krvarenja iznosila je 9,3%. Incidencija teških slučajeva bila je slična za klopidogrel i ASK.

U studiji CURE s klopidogrelom uz ASK nije bilo povećanja broja velikih krvarenja tijekom 7 dana nakon ugrađivanja srčane premosnice u bolesnika koji su lijekove prestali uzimati više od pet dana prije kirurškog zahvata. U bolesnika koji su terapiju nastavili primati i unutar 5 dana do ugrađivanja premosnice, stopa krvarenja bila je 9,6% za klopidogrel uz ASK, odnosno 6,3% za placebo uz ASK.

U studiji CLARITY, uočeno je ukupno povećanje krvarenja u grupi klopidogrel uz ASK u odnosu na skupinu koja je uzimala placebo uz ASK. Incidencija velikih krvarenja bila je slična u obje skupine.

Sukladni podaci dobiveni su i u podskupinama bolesnika definiranim prema početnim karakteristikama i tipu terapije fibrinoliticima ili heparinom.

U studiji COMMIT, ukupna stopa necerebralnog velikog krvarenja ili cerebralnog krvarenja bila je niska i slična u obje skupine.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave prikupljene u kliničkim studijama kao i nuspojave prijavljene spontano, nabrojene su u tablici. Njihova je učestalost definirana na sljedeći način: česte (≥1/100, <1/10); manje česte (≥1/1000, <1/100); rijetke (≥1/10 000, <1/1000); vrlo rijetke (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svakog organskog sustava nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

 

 

 

 

 

 

odobren

Klasifikacija

Često

Manje često

 

Rijetko

Vrlo rijetko,

organskih sustava

 

 

 

 

 

 

epoznato*

Poremećaji krvi i

 

 

trombocitopenija,

 

neutropenija,

trombotič a

limfnog sustava

 

 

leukopenija,

 

uključujući

t ombocitopenična

 

 

 

 

eozinofilija

 

tešku

pu pura (TTP)

 

 

 

 

 

 

 

neutropeniju

(vidjeti dio 4.4),

 

 

 

 

 

 

 

 

aplastična anemija,

 

 

 

 

 

 

 

 

panciopenija,

 

 

 

 

 

 

 

 

agranulocitoza, teška

 

 

 

 

 

nije

 

 

trombocitopenija,

 

 

 

 

 

 

 

stečena hemofilija A,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

granulocitopenija,

 

 

 

 

 

 

 

 

anemija

Poremećaji

 

 

 

 

 

 

 

serumska bolest,

imunološkog

 

više

 

 

 

anafilaktoidne reakcije,

sustava

 

 

 

 

 

4.4)*

 

 

 

 

 

 

 

križno reaktivna

 

 

 

 

 

 

 

 

preosjetljivost na

 

 

 

 

 

 

 

 

lijekove iz skupine

 

 

 

 

 

 

 

 

tienopiridinima (kao

 

 

 

 

 

 

 

 

što su tiklopidin,

 

 

 

 

 

 

 

 

prasugrel) (vidjeti dio

 

 

 

 

 

 

 

 

Psihijatrijski

 

 

 

 

 

 

halucinacije,

poremećaji

 

 

 

 

 

 

 

konfuznost

Poremećaji

 

 

 

intrakranijalno

 

 

poremećaj okusa

živčanog sustava

 

 

krvarenje

 

 

 

 

Lijek

 

(prijavljeni su neki

 

 

 

 

 

slučajevi s fatalnim

 

 

 

 

 

 

ishodom)

 

 

 

 

 

 

 

glavobolja,

 

 

 

 

 

 

 

parestezija,

 

 

 

 

 

 

 

omaglica

 

 

 

Poremećaji oka

 

 

krvarenje u oku

 

 

 

 

 

 

 

(spojnica,

 

 

 

 

 

 

 

unutrašnjost oka,

 

 

 

 

 

 

 

mrežnica)

 

 

 

Poremećaji uha i

 

 

 

 

 

vrtoglavica

 

labirinta

 

 

 

 

 

 

 

 

Klasifikacija

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo rijetko,

organskih sustava

 

 

 

 

 

nepoznato*

Krvožilni

 

hematomi

 

 

 

ozbiljno krvarenje,

poremećaji

 

 

 

 

 

 

krvarenje kirurške

 

 

 

 

 

 

 

rane, vaskulitis,

 

 

 

 

 

 

 

hipotenzija

Poremećaji dišnog

epistaksa

 

 

 

krvarenje u dišnom

sustava, prsišta i

 

 

 

 

 

sustavu (hemoptiza,

sredoprsja

 

 

 

 

 

 

krvarenje u plućima),

 

 

 

 

 

 

 

bronhospazam,

 

 

 

 

 

 

 

intersticijski

 

 

 

 

 

 

 

pneumonitis,

 

 

 

 

 

 

 

eozinofilna

 

 

 

 

 

 

 

pneumonija

 

 

 

 

 

 

odobren

Poremećaji

 

gastro-

 

ulkus želuca i

retroperitone-

gastrointestinalno i

probavnog sustava

intestinalno

dvanaesnika,

alno krvarenje

retroperito ealno

 

 

krvarenje,

gastritis,

 

krvar je s fatalnim

 

 

proljev, bol u

povraćanje,

 

ishodom, pankreatitis,

 

 

trbuhu,

 

mučnina,

 

kolitis (uključujući

 

 

dispepsija

konstipacija,

 

ulcerozni ili limfocitni

 

 

 

 

flatulencija

 

kolitis), stomatitis

Poremećaji jetre i

 

 

 

 

 

akutno zatajenje jetre,

žuči

 

 

 

 

 

 

hepatitis, abnormalni

 

 

 

 

 

 

 

nalazi jetrene funkcije

Poremećaji kože i

modrice

osip, svrbež,

 

bulozni dermatitis

potkožnog tkiva

 

 

 

nije

 

(toksična epidermalna

 

 

krvarenja na koži

 

 

 

 

 

(purpura)

 

nekroliza, Stevens

 

 

 

 

 

 

 

Johnsonov sindrom,

 

 

 

 

 

 

 

erythema multiforme),

 

 

 

više

 

 

angioedem, sindrom

 

 

 

 

 

preosjetljivosti

 

 

 

 

 

izazvane lijekom, osip

 

 

 

 

 

uzrokovan lijekom s

 

 

 

 

 

eozinofilijom i

 

 

 

 

 

sistemskim

 

Lijek

 

 

simptomima (engl.

 

 

 

DRESS), eritematozni

 

 

 

 

 

 

 

osip, urtikarija, ekcem,

 

 

 

 

 

 

 

lichen planus

Poremećaji

 

 

 

 

 

 

mišićnokoštano

mišićno-koštanog

 

 

 

 

 

krvarenje (hemartroza),

sustava i vezivnog

 

 

 

 

 

artritis, artralgija,

tkiva

 

 

 

 

 

 

mijalgija

Poremećaji bubrega

 

 

hematurija

 

glomerulonefritis,

i mokraćnog

 

 

 

 

 

povećanje kreatinina u

sustava

 

 

 

 

 

 

krvi

Opći poremećaji i

krvarenje na

 

 

 

vrućica

reakcije na mjestu

mjestu

 

 

 

 

 

primjene

 

punkcije

 

 

 

 

Pretrage

 

 

 

produljeno vrijeme

 

 

 

 

 

 

krvarenja,

 

 

 

 

 

 

smanjeni broj

 

 

 

 

 

 

neutrofila,

 

 

 

 

 

 

smanjeni broj

 

 

 

 

 

 

trombocita

 

 

* Podaci se odnose na klopidogrel s učestalosti „nepoznato“.

Mehanizam djelovanja

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem:nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Predoziranje klopidogrelom može izazvati produljenje vremena krvarenja i posljedičnog krvarenja kao komplikacije. Ako se primijeti krvarenje, treba razmotriti primjerenu terapiju. Nije pronađen antidot za farmakološku aktivnost klopidogrela. Ako je hitno potrebno korigirati produljeno vrijeme krvarenja, transfuzija trombocita može smanjiti učinak klopidogrela.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antitrombocitni agensi, inhibitori agregacije t om ocita izuzev heparina, ATK oznaka: B01AC04.

odobren

Klopidogrel je predlijek, čiji je jedan metabolit inhibitor agregacije trombocita. Da bi nastao taj aktivni metabolit koji inhibira agregaciju trombocita, klopidogrel se m ra metabolizirati pomoću enzima CYP450. Aktivni metabolit klopidogrela selektivnonijeinhibira vezanje adenozin difosfata (ADP) za njegov receptor P2Y12 na trombocitima te posljedično ADP-om posredovano aktiviranje kompleksa GPIIb/IIIa, inhibirajući tako agregaciju tromboc ta. Zbog ireverzibilnog vezanja, izloženi trombociti zahvaćeni su ovim učinkom do kraja svog život og v jeka (oko 7-10 dana), a povrat normalne funkcije trombocita događa se brzinom koja odgovara brzi i stvaranja novih trombocita. Klopidogrel, također, inhibira agregaciju trombocitavišeinduciranu drugim agonistima, pored ADP-a i to blokiranjem pojačavanja aktivacije trombocita oslobođ nim ADP-om.

S obzirom da aktivni metabolit nastaje putem enzima CYP450, od kojih su neki polimorfni ili podložni inhibiciji od strane lijekova, neće s i bolesnici iskusiti odgovarajuću inhibiciju trombocita.

Budući da seLijekaktivni metabolit klopidogrela stvara pomoću enzima CYP450, od kojih su neki polimorfni ili podložni inhibiciji od strane drugih lijekova, svi bolesnici neće imati adekvatnu inhibiciju tromboc ta.

Farmakodinamički učinci

Ponovljene doze klopidogrela od 75 mg dnevno uzrokuju snažnu inhibiciju ADP-om posredovane agregacije trombocita od prvoga dana; to se progresivno pojačava i dostiže stanje dinamičke ravnoteže između dana 3 i dana 7. U stanju dinamičke ravnoteže prosječna opažena razina inhibicije, uz dozu od 75 mg dnevno, iznosi između 40% i 60%. Agregacija trombocita i vrijeme krvarenja postupno se vraćaju na početne vrijednosti, obično unutar 5 dana nakon prekida uzimanja lijeka.

Klinička djelotvornost i sigurnost primjene

Sigurnost i djelotvornost klopidogrela procijenjena je u četiri dvostrukoslijepe studije koje su uključivale preko 80 000 bolesnika: studija CAPRIE, u kojoj se uspoređivao klopidogrel i ASK te CURE, CLARITY, COMMIT, u kojima se uspoređivalo djelovanje klopidogrela s placebom, a obje su terapije davane u kombinaciji s ASK i drugom standardnom terapijom.

Nedavni infarkt miokarda (MI), nedavni moždani udar ili utvrđena bolest perifernih arterija

Studija CAPRIE uključivala je 19 185 bolesnika s aterotrombozom koja se manifestirala kao nedavni infarkt miokarda (<35 dana), nedavni ishemijski moždani udar (između 7 dana i 6 mjeseci) ili utvrđena bolest perifernih arterija (BPA). Bolesnici su randomizirani u skupine koje su dnevno primale 75 mg klopidogrela ili 325 mg acetilsalicilatne kiseline te su praćeni od 1 do 3 godine. U podskupini s infarktom miokarda većina je bolesnika prvih nekoliko dana nakon akutnog infarkta miokarda primala ASK.

Pri usporedbi s ASK, klopidogrel je značajno smanjio incidenciju novih ishemijskih događaja (kombinirani ishod infarkta miokarda, ishemijskog moždanog udara i vaskularne smrti). U analizi ITT (engl. 'intention to treat') zabilježeno je 939 slučajeva u skupini koja je primala klopidogrel, a 1020 u skupini koja je primala ASK (realtivno smanjenje rizika, RRR – engl. relative risk reduction = 8,7% [95% CI: 0,2 do 16,4]; p = 0,045) što, odgovara broju od dodatnih 10 bolesnika kojima je spriječen novi ishemijski događaj, na svakih 1000 bolesnika liječenih 2 godine [CI: 0 do 20]. Analiza ukupne smrtnosti, sekundarnog ishoda studije, nije pokazala značajnu razliku između klopidogrela (5,8%) i

ASK (6,0%).

odobren

 

U analizi podskupina sačinjenih prema stanju (infarkt miokarda, ishemijski možda i udar, BPA) najveću su korist od liječenja (postignuta statistička značajnost pri p = 0,003) imali bol s ici s bolešću perifernih arterija (BPA), posebno oni koji su u anamnezi imali infarkt mioka da (RRR = 23,7%; CI: 8,9 do 36,2), a manja korist (ne značajno različita od učinka ASK) uočena je u olesnika s moždanim udarom (RRR = 7,3%; CI: -5,7 do 18,7 [p=0,258]). U bolesnika koji su u studiju uključeni samo zbog nedavnog infarkta miokarda, klopidogrel je bio brojčano slabiji, ali se statistički nije razlikovao od

ASK (RRR = -4,0%; CI: -22,5 do 11,7 [p=0,639]). Dodatno, analiza p

skupina prema dobi ukazuje

da je korist od liječenja klopidogrelom manja u bolesnika iznad 75 go

ina nego u onih ≤75 godina.

Kako kliničko ispitivanje CAPRIE nije za cilj imalo procijeniti jel tvornost u pojedinačnim

podskupinama, nije jasno jesu li razlike relativnog smanjenja rizika unutar podskupina stvarne ili su

slučajan rezultat.).

nije

 

Pedijatrijska populacija

U studiji s postupnim povećanjem doze na 86 ovorođenčadi ili dojenčadi u dobi do najviše 24

mjeseca te s rizikom od tromboze (PICOLO), procije jen je učinak klopidogrela u konsekutivnim dozama od 0,01, 0,1 i 0,2 mg/kgvišeu novorođ nčadi i dojenčadi te u dozi od 0,15 mg/kg samo u novorođenčadi. S dozom od 0,2 mg/kg postignut je prosječni postotak inhibicije od 49,3% (5 µM

ADP-om inducirane agregacije trombocita), što je usporedivo s postotkom u odraslih koji uzimaju klopidogrela u dozi od 75 mg/dne no.

U randomiziranoj,Lijekdvostru oslijepoj studiji s paralelnim skupinama (CLARINET), 906 pedijatrijskih bolesnika (novorođenčad i dojenčad) s cijanotičnom kongenitalnom bolešću srca ublaženom sistemsko-plućnim art rijs im šantom, bilo je randomizirano da primaju klopidogrel u dozi od

0,2 mg/kg (n=467) li plac bo (n=439) zajedno s istodobnom popratnom terapijom sve do drugog operativnog zahvata. Prosječno vrijeme između ugradnje šanta te prve primjene lijeka iz studije bilo je 20 dana. Približno 88% bolesnika istodobno je primalo ASK (u rasponu od 1 do 23 mg/kg/dnevno). Nije bilo značajne razlike među skupinama u primarnom kompozitnom ishodu koji se odnosi na smrt, trombozu šanta ili kardiološku intervenciju prije 120-og dana starosti nakon događaja za koji se smatra da je trombološke prirode (89 [19,1%] za klopidogrel skupinu i 90 [20,5%] za placebo skupinu) (vidjeti dio 4.2). Krvarenje je bilo najčešće prijavljena nuspojava u klopidogrel i placebo skupini, međutim, nije bilo značajne razlike u učestalosti krvarenja među skupinama. U dugotrajnoj nastavnoj studiji o sigurnosti primjene, 26 bolesnika koji su još uvijek imali šant nakon godinu dana starosti, primali su klopidogrel do 18 mjeseci starosti. Nisu primjećeni problemi vezani uz sigurnost primjene lijeka tijekom ove dugotrajne nastavne studije.

Studije CLARINET i PICOLO bile su provedene korištenjem konstituirane otopine klopidogrela. U relativnoj studiji biodostupnosti lijeka u odraslih, konstituirana otopina klopidogrela pokazala je sličan raspon i neznanto veću brzinu apsorpcije glavnog cirkulirajućeg (inaktivnog) metabolita, u usporedbi s tabletom.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon jednokratne i ponovljene oralne doze od 75 mg dnevno, klopidogrel se brzo apsorbira. Srednje vršne razine nepromijenjenog klopidogrela u plazmi (oko 2,2 - 2,5 ng/ml nakon jednokratne oralne doze od 75 mg), postiže se otprilike 45 minuta nakon uzimanja lijeka. Apsorpcija iznosi najmanje 50%, na temelju izlučivanja metabolita klopidogrela putem mokraće.

Distribucija

Klopidogrel i glavni cirkulirajući (neaktivni) metabolit reverzibilno se in vitro vežu za proteine u ljudskoj plazmi (98% odnosno 94%). Vezanje nije zasićeno in vitro u širokom rasponu koncentracije.

Biotransformacija

Klopidogrel se najvećim dijelom metabolizira u jetri. In vitro i in vivo, klopidogrel se metabolizira kroz

dva glavna metabolička puta: jednim posredovanim esterazom, koji dovodi do hidrolize u neaktivni

odobren

derivat karboksilne kiseline (koji čini 85% cirkulirajućih metabolita) i drugim posredova im

višestrukim enzimima skupine citokrom P450. Klopidogrel se prvo metabolizira u i

termedijarni

metabolit 2-okso-klopidogrel. Naknadni metabolizam 2-okso-klopidogrela r zultira

astaja jem

aktivnog metabolita, tiolnog derivata klopidogrela. Ovaj metabolički put u in vit o uvj tima posredovan je enzimima CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, i CYP2B6. Aktivni tiolni metabolit, koji je izoliran in vitro, brzo se i ireverzibilno veže na receptore na trombocitima i time inhibira agregaciju trombocita.

Cmax aktivnog metabolita je dvostruko veći nakon jednokratne u

arne oze od 300 mg klopidogrela,

nego nakon uzimanja doze održavanja od 75 mg tijekom četiri

ana. Cmax postiže se otprilike 30 do

60 minuta nakon doziranja.

nije

 

Eliminacija

 

Nakon oralne doze klopidogrela obilježenog s 14C u l udi, približno 50% doze izlučilo se u mokraću, a približno 46% u stolicu u intervalu od 120 sati akon doziranja. Nakon jednokratne oralne primjene

klopidogrela u dozi od 75 mg, poluvijek klopidogrela iznosio je otprilike 6 sati. Poluvijek eliminacije više

glavnog cirkulirajućeg (neaktivnog) m tabolita iznosio je 8 sati nakon jednokratne i ponovljene primjene.

Farmakogenetika

CYP2C19 je uključen u formiranje aktivnog metabolita i 2-okso-klopidogrel intermedijarnog metabolita.LijekFarmako ineti a i antitrombocitni učinak aktivnog metabolita klopidogrela, mjereni u ex vivo testovima agregacije trombocita, razlikuju se ovisno o genotipu CYP2C19.

CYP2C19*1 alel odgovara potpuno funkcionalnom metabolizmu, dok su CYP2C19*2 i CYP2C19*3 aleli nefunkc onalni. CYP2C19*2 i CYP2C19*3 aleli čine većinu alela sa smanjenom funkcijom u slabih metabolizatora u bijelaca (85%) i Azijata (99%). Ostali aleli povezani sa smanjenim metabolizmom uključuju CYP2C19*4, *5, *6, *7 i *8, ali oni su manje zastupljeni. Bolesnici sa statusom slabih metabolizatora imaju 2 nefunkcionalna alela kako je definirano gore. Učestalost genotipova slabih CYP2C19 metabolizatora prema objavljenim podacima iznosi otprilike 2% za bijelce, 4% za crnce i 14% za Kineze. Dostupni su testovi za određivanje CYP2C19 genotipa bolesnika.

U križnoj studiji na 40 zdravih osoba, po 10 iz svake skupine CYP2C19 metabolizatora (ultrabrzi, brzi, umjereni i slabi), procijenjen je farmakokinetički i antitrombocitni odgovor upotrebom doze od

300 mg, nakon čega je slijedila doza od 75 mg/dan te doze od 600 mg, nakon čega je slijedila doza od 150 mg/dan, u trajanju od ukupno 5 dana (stanje dinamičke ravnoteže). Nisu opažene značajne razlike u izloženosti aktivnom metabolitu i prosječnoj vrijednosti inhibicije agregacije trombocita (IPA) među ultrabrzim, brzim i umjerenim metabolizatorima. U slabih metabolizatora, izloženost aktivnom metabolitu bila je smanjena za 63-71% u usporedbi s brzim metabolizatorima. Nakon režima doziranja od 300 mg/75 mg, antitrombocitni odgovor bio je smanjen u slabih metabolizatora sa srednjom vrijednosti IPA (5 μM ADP) od 24% (nakon 24 sata) te 37% (na dan 5), u usporedbi s vrijednostima

IPA-e od 39% (24 sata) i 58% (dan 5) za brze metabolizatore te 37% (24 sata) i 60% (dan 5) za umjerene metabolizatore. Kad su slabi metabolizatori primili dozu od 600 mg/150 mg, izloženost aktivnom metabolitu bila je veća nego kod režima doziranja od 300 mg/75 mg. Dodatno, vrijednost IPA iznosila je 32% (24 sata) i 61% (dan 5), što je više nego u slabih metabolizatora koji su primali režim doziranja od 300 mg/75 mg i slično je ostalim skupinama CYP2C19 metabolizatora koje su primale doze od 300 mg/75 mg. U kliničkim studijama nije utvrđen odgovarajući režim doziranja za ovu populaciju bolesnika.

U skladu s gore navedenim rezultatima, u meta analizi koja je uključivala 6 studija sa 335 osoba liječenih klopidogrelom u stanju dinamičke ravnoteže, pokazano je da je izloženost aktivnom metabolitu smanjena za 28% za umjerene metabolizatore te 72% za slabe metabolizatore, dok je inhibicija agregacije trombocita (5 μM ADP) smanjena s razlikama za vrijednsoti IPA-e od 5,9%, odnosno 21,4%, u usporedbi s brzim metabolizatorima.

Utjecaj CYP2C19 genotipa na kliničke ishode u bolesnika liječenih klopidogrelom nije procijenjen u prospektivnim, randomiziranim, kontroliranim ispitivanjima. Međutim, postoji veći broj retrospektivnih analiza za procjenu ovog učinka u bolesnikaodobrenliječenih klopidogrelom za koje postoje

rezultati genotipizacije: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 ( =227), TRITON-TIMI 38 (n=1477) te ACTIVE-A (n=601), kao i određeni broj objavlj nih kohortnih kliničkih studija.

U studiji TRITON-TIMI 38 i 3 kohortne studije (Collet, Sibbing, Giusti), k m inirana skupina bolesnika sa statusom umjerenih ili slabih metabolizatora, imala je veću st pu kardiovaskularnih događaja (smrt, infarkt miokarda, i moždani udar) ili tromboze stenta, u usporedbi s brzim metabolizatorima.

U studiji CHARISMA i jednoj kohortnoj studijinije(Simon), povećana stopa događaja bila je zapažena samo u slabih metabolizatora, u usporedbi s brz m m tabolizatorima.

U studijama CURE, CLARITY i jednoj od kohort h studija (Trenk), nije uočena povećana stopa događaja temeljena na metabolizatorskom statusu.

Niti jedna od ovih analiza nijevišebila odgovarajuće veličine za otkrivanje razlika u ishodu za slabe metabolizatore.

Posebne populacije

FarmakokinetikaLijekaktivnog metabolita klopidogrela nije poznata za sljedeće posebne skupine bolesnika.

Oštećenje funkc bubr ga

Nakon ponovl en h doza od 75 mg klopidogrela dnevno, inhibicija ADP-om inducirane agregacije trombocita bila je niža (25%) u ispitanika s teško narušenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina od 5 do 15 ml/min), u usporedbi sa zdravim ispitanicima, iako je produljenje vremena krvarenja bilo slično onom zabilježenom u zdravih bolesnika koji su primali 75 mg klopidogrela dnevno. Osim toga, klinička podnošljivost bila je dobra u svih bolesnika.

Oštećenje funkcije jetre

Nakon ponovljenih dnevnih doza klopidogrela od 75 mg tijekom deset dana, u bolesnika s teško oštećenom funkcijom jetre, inhibicija ADP-om inducirane agregacije trombocita bila je slična u usporedbi sa zdravim ispitanicima. Srednje produljenje vremena krvarenja također je bilo slično u obje skupine.

Rasa

Prevalencija CYP2C19 alela koji rezultiraju umjerenim i slabim CYP2C19 metabolizmom razlikuje se prema rasi/etničkoj skupini (vidjeti dio "Farmakogenetika"). U literaturi su dostupni ograničeni podaci za procjenu kliničke implikacije genotipizacije ovog CYP enzima na ishode kliničkih događaja u azijatskoj populaciji.

3 godine.
Nije primjenjivo.
Ovojnica:
mikrokristalinična celuloza više silicijev dioksid, koloidni, bezvodni krospovidon (tip A)
makrogol 6000
ricinusovo ulje, hidrogenirano
polivinilni alkoholLijek titanijev dioksid (E171) željezov oksid, crveni (E172) žuti željezov oksid (E172) talk
makrogol 3000 (polietilenglikol)
Jezgra:

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Tijekom nekliničkih ispitivanja na štakorima i babunima, najčešće zabilježeni učinci bile su promjene na jetri. One su se javljale pri dozama koje su bile barem 25 puta veće od izloženosti u bolesnika koji su primali kliničku dozu od 75 mg klopidogrela na dan i bile su posljedice učinka na jetrene metaboličke enzime. Učinak na jetrene metaboličke enzime nije primijećen u ljudi koji su primali terapijske doze klopidogrela.

Pri vrlo visokim dozama, također je zabilježena slaba želučana podnošljivost klopidogrela (gastritis, erozije želuca i/ili povraćanje) u štakora i babuna.

Nije bilo dokaza o karcinogenim učincima kad se klopidogrel davao miševima 78 tjedana i štakorima 104 tjedna u dozama do 77 mg/kg dnevno (što predstavlja barem 25 puta veću izloženost nego u ljudi koji primaju kliničku dozu od 75 mg/dan).

Klopidogrel je testiran u mnogim genotoksičnim studijama in vivo i in vitro i ije pokazao genotoksičnu aktivnost.

Klopidogrel nije imao štetnih učinaka na fertilitet muških i ženskih štakora i nije pokazao teratogene učinke na štakorima i kunićima. Kad se davao ženkama štakora u vrijeme dojenja, klopidogrel je izazivao neznatno kašnjenje u razvitku mladunčadi. Specifične farmak kinetičke studije provođene s radioaktivno označenim klopidogrelom pokazale su da se izvorna tvar ili njezini metaboliti izlučuju u mlijeko. Stoga, ne može se isključiti izravni (slaba toksičnost) ili neizravni (loš okus) učinak.

6.

FARMACEUTSKI PODACI

nije

 

6.1

Popis pomoćnih tvari

 

odobren

6.2Inkompatibilnosti

6.3Rok valjanosti

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage i svjetlosti.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Blister od OPA/Al/PVC-Al koji sadrži 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90 i 100 filmom obloženih tableta u kutiji.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Mylan dura GmbH, Wittichstraße 6, D-64295 Darmstadt, Njemačka

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/09/560/001-009

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

odobren

Datum prvog odobrenja: 21. rujna 2009.

nije

 

Datum zadnje revizije:

 

više

 

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

 

Detaljnije informacije o ovom l jeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

Lijek

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept