Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Odaberite jezik stranice

Clopidogrel Teva Pharma B.V. (clopidogrel hydrobromide) – Sažetak opisa svojstava lijeka - B01AC04

Updated on site: 06-Oct-2017

Naziv lijekaClopidogrel Teva Pharma B.V.
ATK šifraB01AC04
Tvarclopidogrel hydrobromide
ProizvođačTeva Pharma B.V.  

1. NAZIV LIJEKA

Klopidogrel Teva Pharma B.V 75 mg filmom obložene tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 75 mg klopidogrela (u obliku klopidogrelbromida).

Pomoćne tvari s poznatim učinkom:

Jedna tableta sadrži 62,16 mg laktoza hidrata i 10 mg hidrogeniranog ricinusovog ulja.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta.

odobren

 

Svijetlo ružičaste do ružičaste filmom obložene tablete u obliku kapsula, s utisnutom oznakom „C75“ na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Prevencija aterotrombotičkih događaja

Klopidogrel je indiciran u:

odraslih bolesnika koji su pretrpjeli i farkt miokarda (u rasponu od nekoliko do najviše

 

35 dana), ishemijski moždani udar (u raspo u od 7 dana do najviše 6 mjeseci) ili imaju utvrđenu

 

bolest perifernih arterija.

nije

 

 

odraslih bolesnika koji boluju od akutnog koronarnog sindroma:

 

- Akutni koronarni s ndrom bez elevacije ST-segmenta (nestabilna angina ili non-Q infarkt

 

miokarda), uključujuć bolesnike koji se podvrgavaju ugradnji stenta nakon perkutane

 

koronarne intervencije, u kombinaciji s acetilsalicilatnom kiselinom (ASK).

 

više

 

 

- Akutni infar t mio arda s elevacijom ST-segmenta, u kombinaciji s ASK u

 

med kam ntozno liječenih bolesnika pogodnih za liječenje trombolitičkom terapijom.

Prevencija aterotrombotiLijekčkih i tromboembolijskih događaja kod fibrilacije atrija

U odraslih bolesnika s fibrilacijom atrija koji imaju najmanje jedan faktor rizika za krvožilne događaje, nisu podobni za terapiju antagonistima vitamina K (VKA) te imaju nizak rizik od krvarenja, klopidogrel indiciran u kombinaciji s ASK za prevenciju aterotrombotičkih i tromboembolijskih događaja, uključujući moždani udar.

Za dodatne informacije vidjeti dio 5.1.

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje:

Odrasli i starije osobe

Klopidogrel se daje u jednokratnoj dnevnoj dozi od 75 mg.

Bolesnici s akutnim koronarnim sindromom:

Akutni koronarni sindrom bez elevacije ST-segmenta (nestabilna angina ili non-Q infarkt miokarda): liječenje klopidogrelom treba započeti s jednokratnom udarnom dozom od 300 mg, a zatim nastaviti sa 75 mg jedanput dnevno (uz acetilsalicilatnu kiselinu (ASK) 75 mg do 325 mg na dan). Budući da se više doze acetilsalicilatne kiseline povezuju s visokim rizikom od krvarenja, preporučuje se da doza ASK ne bude veća od 100 mg. Optimalno trajanje liječenja još formalno nije utvrđeno. Rezultati kliničkih ispitivanja podupiru trajanje liječenja do 12 mjeseci, a najveći učinak zabilježen je u trećem mjesecu liječenja (vidjeti dio 5.1.).

Akutni infarkt miokarda s elevacijom ST-segmenta: liječenje klopidogrelom provodi se jednom dnevnom dozom od 75 mg, a započinje udarnom dozom od 300 mg u kombinaciji s ASK te s tromboliticima ili bez njih. Kod bolesnika starijih od 75 godina liječenje klopidogrelom ne treba započinjati udarnom dozom. Kombinirano liječenje treba započeti što je ranije moguće nakon pojave simptoma i nastaviti kroz najmanje 4 tjedna. Korist kombinacije klopidogrela s ASK u trajanju dužem od 4 tjedna nije ispitivana u ovom stanju (vidjeti dio 5.1.).

U bolesnika s fibrilacijom atrija, klopidogrel se daje u jednokratnoj dnevnoj dozi od 75 mg. Primjenu ASK (75-100 mg na dan) treba započeti i nastaviti je davati u kombi aciji s klopidogrelom (vidjeti dio 5.1).

Propuštena doza:

 

 

 

 

 

 

- Ako je prošlo manje od 12 sati od uobičajenog termina uzimanja lijeka: bolesnik treba

 

odmah uzeti dozu, a sljedeću dozu treba uzeti prema u

bičajenom rasporedu.

 

- Ako je prošlo više od 12 sati: bolesnik treba slje ću

ozu uzeti prema uobičajenom

 

rasporedu i ne smije uzeti dvostruku dozu.

odobren

Pedijatrijska populacija

nije

 

Klopidogrel se ne primjenjuje u djece zbog

dovoljnih podataka o djelotvornosti (vidjeti dio

 

5.1).

 

 

 

 

 

Oštećenje funkcije bubrega

 

 

 

 

 

Terapijsko iskustvo u bolesnika s naruš nom funkcijom bubrega je ograničeno (vidjeti dio 4.4.).

Oštećenje funkcije jetre

 

 

 

 

 

Terapijsko iskustvo u bolesnika s umjereno narušenom funkcijom jetre koji mogu imati

 

hemoragijsku dijatezu je ograničeno (vidjeti dio 4.4.).

 

Način primjene

više

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Za peroralnu prim nu.

 

 

 

 

 

Može se uzimati uz obrok ili bez obroka.

 

 

 

 

4.3

Kontraindikacije

 

 

 

 

 

 

Lijek

 

 

 

 

 

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 2 ili dijelu 6.1.

Teško oštećenje funkcije jetre.

Aktivno patološko krvarenje, poput peptičkog ulkusa ili intrakranijalnog krvarenja.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Krvarenje i hematološki poremećaji

Zbog opasnosti od krvarenja i hematoloških nuspojava, potrebno je odmah provjeriti krvnu sliku i/ili druge relevantne nalaze kad god se tijekom liječenja pojave klinički znakovi koji ukazuju na krvarenje (vidjeti dio 4.8.). Kao i u slučaju drugih antitrombocitnih lijekova, klopidogrel s oprezom treba davati bolesnicima koji su izloženi povećanom riziku od krvarenja zbog povreda, kirurških zahvata ili drugih patoloških stanja te bolesnicima koji se liječe s ASK, heparinom, inhibitorima glikoproteina IIb/IIIa ili nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAIL), uključujući Cox-2 inhibitore ili selektivne inhibitore ponovne pohrane serotonina (SSRI).. Bolesnike treba pomno nadzirati radi mogućih znakova

krvarenja, uključujući okultno krvarenje, i to poglavito tijekom prvih tjedana liječenja i/ili nakon invazivnih kardioloških postupaka ili kirurških zahvata. Ne preporučuje se istodobna primjena klopidogrela i drugih oralnih antikoagulanasa, jer to može pojačati intenzitet krvarenja (vidjeti dio 4.5.).

Ako se bolesnik planira podvrgnuti elektivnom kirurškom zahvatu, pa antitrombocitni učinak trenutno nije poželjan, primjenu klopidogrela treba prekinuti 7 dana prije zahvata. Bolesnici moraju obavijestiti liječnika i stomatologa o uzimanju klopidogrela prije planiranja bilo kakvog kirurškog zahvata i prije uzimanja bilo kojeg novog lijeka. Klopidogrel produljuje vrijeme krvarenja i mora se davati s oprezom bolesnicima koji imaju lezije s mogućnošću krvarenja (osobito gastrointestinalne i intraokularne).

Bolesnicima koji uzimaju klopidogrel (kao monoterapiju ili u kombinaciji s ASK) potrebno je objasniti da će krvarenje možda trajati dulje nego obično i da moraju obavijestiti liječnika o svakom neočekivanom krvarenju (odnosno o mjestu i trajanju krvarenja).

Trombotična trombocitopenična purpura (TTP)

Trombotična trombocitopenična purpura (TTP) zabilježena je vrlo rijetko nakon primje e klopidogrela, katkad nakon kratke izloženosti lijeku. Karakteriziraju je trombocitop ija i mikroangiopatska hemolitička anemija kojoj mogu biti pridruženi neurološki ispadi, disfunkcija bubrega ili vrućica. TTP je potencijalno fatalno stanje koje zahtijeva hitno liječenje uključujući i plazmaferezu.

Stečena hemofilija

Nakon primjene klopidogrela prijavljena je stečena hem filija. U slučajevima kada je

potvrđeno izolirano produljenje aktiviranog parcijaln

g tr mboplastinskog vremena (aPTV),

uz krvarenje ili bez njega, u obzir treba uzeti moguć

st stečene hemofilije. Bolesnike s

potvrđenom dijagnozom stečene hemofilije mora u lijeodobrenčiti specijalisti, a primjenu

klopidogrela treba prekinuti

 

Nedavni ishemijski moždani udar

S obzirom da nema podataka, klopidogr l se ne preporučuje tijekom prvih 7 dana nakon akutnog

ishemijskog moždanog udara.

nije

više

 

Citokrom P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetika: u bolesnika koji su slabi CYP2C19 metabolizatori, pri primjeni preporučenih doza klopidogrelaLijekstvara se manja oličina aktivnog metabolita te klopidogrel ima manji učinak na funkciju trombocita. Dostupni su testovi za određivanje CYP2C19 genotipa bolesnika.

S obzirom da se klop dogr l djelomično metabolizira do svog aktivnog metabolita pomoću enzima CYP2C19, očeku se da će primjena lijekova koji inhibiraju aktivnost ovog enzima rezultirati smanjenom koncentracijom aktivnog metabolita klopidogrela. Klinički značaj ove interakcije nije jasan. Kao mjera opreza, ne preporučuje se istodobna primjena lijekova koji su jaki ili umjereni inhibitori CYP2C19 (za popis inhibitora CYP2C19 vidjeti dio 4.5., također vidjeti dio 5.2.).

Križne reakcije među tienopiridinima

Kod bolesnika treba procijeniti prethodnu preosjetljivost na drugi tienopiridin u povijesti bolesti (kao što su klopidogrel tiklopidin, prasugrel) budući da je zabilježena ukrižena reaktivnost među tienopiridinima (vidjeti dio 4.8). Tienopiridini mogu uzrokovati blage do teške alergijske reakcije poput osipa, angioedema ili hematoloških križnih reakcija kao što su trombocitopenija i neutropenija. Bolesnici koji su prethodno razvili alergijsku reakciju i/ili hematološku reakciju na jedan od tienopiridina mogu imati povišeni rizik od razvoja iste ili druge reakcije na drugi tienopiridin. Preporuča se nadzirati znakove preosjetljivosti u bolesnika s poznatom alergijom na tienopiridine.

Oštećenje funkcije bubrega

Terapijsko je iskustvo s klopidogrelom u bolesnika s narušenom funkcijom bubrega ograničeno. Stoga se tim bolesnicima klopidogrel mora davati s oprezom (vidjeti dio 4.2.).

Oštećenje funkcije jetre

Ograničeno je iskustvo u bolesnika s umjereno narušenom funkcijom jetre koji bi mogli imati hemoragičnu dijatezu. Klopidogrel se u toj skupini bolesnika mora primjenjivati s oprezom (vidjeti dio 4.2).

Pomoćne tvari

Klopidogrel Teva Pharma B.V sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp-laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži hidrogenirano ricinusovo ulje koje može uzrokovati probavne tegobe i proljev.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

se može povećati intenzitet krvarenja (vidjeti dio 4.4.). Iako primjena klopidogrela u dozi od 75 mg dnevno nije utjecala na farmakokinetiku S-varfarina ili INR (International Normalis Ratio) u bolesnika koji primaju dugotrajnu terapiju varfarinom, istodobna primjena klopidogr la s varfarinom povećava rizik od krvarenja zbog nezavisnih učinaka na hemostazu.

Oralni antikoagulansi: ne preporučuje se istodobna primjenaodobrenklopidogrela i oral ih a tikoagulansa jer

Inhibitori glikoproteina IIb/IIIa: klopidogrel se s oprezom mora davati lesnicima koji istodobno primaju inhibitore glikoproteina IIb/IIIa (vidjeti dio 4.4.).

tijekom jednog dana nije značajno produljila vr eme krvar nja već produljeno uzimanjem

Acetilsalicilatna kiselina (ASK): ASK nije promijenila kl pid grel m posredovanu inhibiciju agregacije trombocita koju inducira ADP, ali je klopidogrel p tencirao učinak ASK na agregaciju trombocita posredovanu kolagenom. Međutim,nijeistodobna primjena 500 mg ASK dva puta na dan

klopidogrela. Farmakodinamička interakcija između klopidogrela i acetilsalicilatne kiseline moguća je

i ona može povećati rizik od krvarenja. Zbog toga kod istodobne primjene potreban oprez (vidjeti

dio 4.4.). Međutim, klopidogrel i ASK istodob o su primjenjivani u trajanju do jedne godine (vidjeti dio 5.1.).

primijena heparina nije utjecalavišena inhibiciju agregacije trombocita induciranu klopidogrelom. FarmakodinamiLijekčka intera cija između klopidogrela i heparina je moguća i može povećati rizik od krvarenja. Zbog toga je pri istodobnoj primjeni potreban oprez (vidjeti dio 4.4.).

Heparin: u jednoj kliničkoj stud ji provedenoj na zdravim ispitanicima, primjena klopidogrela nije iziskivala promjenu doze hepar na, n ti je mijenjala učinak heparina na koagulaciju. Istodobna

Trombolitici: s gurnost istodobne primjene klopidogrela, fibrinskih ili afibrinskih specifičnih trombolitika hepar na procjenjivana je u bolesnika s akutnim infarktom miokarda. Incidencija klinički značajnog krvarenja bila slična onoj zamijećenoj pri istodobnoj primjeni trombolitika i heparina s ASK (vidjeti dio 4.8.).

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL): u jednoj kliničkoj studiji provedenoj na zdravim dobrovoljcima, istodobna primjena klopidrogela i naproksena povećala je gubitak krvi okultnim krvarenjem iz probavnog trakta. Međutim, zbog nepostojanja studija u kojima se prati interakcija s drugim lijekovima iz skupine NSAIL za sada nije jasno odnosi li se povećani rizik od gastrointestinalnog krvarenja na sve nesteroidne protuupalne lijekove. Stoga je potreban oprez pri istodobnoj primjeni NSAIL, uključujući Cox-2 inhibitore, i klopidogrela (vidjeti dio 4.4.).

Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI): budući da lijekovi iz skupine SSRI utječu na aktivaciju trombocita i povećavaju rizik od krvarenja, potreban je oprez prilikom istodobne primjene SSRI i klopidogrela.

Ostala istodobna terapija: s obzirom da se klopidogrel do svog aktivnog metabolita djelomično metabolizira enzimom CYP2C19, očekuje se da će primjena lijekova koji inhibiraju aktivnost ovog enzima rezultirati smanjenim razinama aktivnog metabolita klopidogrela. Klinički značaj ove interakcije nije jasan. Zbog opreza se ne preporučuje istodobna primjena klopidogrela i lijekova koji su jaki ili umjereni inhibitori CYP2C19 (vidjeti dio 4.4. i 5.2.).

Lijekovi koji inhibiraju enzim CYP2C19 uključuju omeprazol i esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ciprofloksacin, cimetidin, karbamazepin, okskarbazepin i kloramfenikol.

Inhibitori protonske pumpe (IPP):

Omeprazol primjenjen u dozi od 80 mg na dan, istodobno s klopidogrelom ili s razmakom od 12 sati od primjene dvaju lijekova, smanjio je koncentraciju aktivnog metabolita klopidogrela za 45% (udarna doza) i 40% (doza održavanja). Smanjenje je bilo povezano s oslabljenom inhibicijom agregacije

trombocita od 39% (udarna doza) i 21% (doza održavanja). Očekuju se i slične interakcije između

esomeprazola i klopidogrela.

 

odobren

 

 

Podaci prijavljeni i iz opservacijskih i iz kliničkih studija o kliničkim implikacijama ove

farmakokinetičke (PK)/farmakodinamičke (PD) interakcije u smislu značajnih ka diovaskularnih

događaja nisu konzistentni. Stoga se zbog opreza ne preporučuje istodo

na p imjena s omeprazolom ili

esomeprazolom (vidjeti dio 4.4).

 

 

 

 

Manje izraženo smanjenje izloženosti aktivnom metabolitu klopi grela

paženo je kod primjene

pantoprazola i lanzoprazola.

 

 

 

 

Koncentracija aktivnog metabolita u plazmi bila je smanjena za 20% (u

arna doza) i 14% (doza

održavanja) tijekom istodobne terapije pantoprazolom u d zi

80 mg jednom na dan. To je bilo

nije

 

 

 

povezano sa smanjenjem prosječne vrijednosti inhibicije agr gacije trombocita od 15% odnosno 11%.

Ovi rezultati upućuju na to da se klopidogrel može pr m njvati istodobno s pantoprazolom.

Nema dokaza da drugi lijekovi koji smanjuju luč

želučane kiseline, poput H2 blokatora (osim

cimetidina koji je inhibitor CYP2C19) ili a tacida, utječu na antitrombocitnu aktivnost klopidogrela.

Ostali lijekovi: Provedene su određene kliničke studije s klopidogrelom i nekim drugim istodobno primjenjivanim lijekovima kako bi se spitala mogućnost farmakodinamičkih i farmakokinetičkih

interakcija. Nisu primijećene kl nički značajne farmakodinamičke interakcije pri istodobnoj primjeni

klopidogrela i atenolola, odnosno nifedipina, ili klopidogrela i ta dva lijeka zajedno. Nadalje, na

Lijek

lopidogrela nije značajno utjecala istodobna primjena fenobarbitala ili

farmakodinamičku a tivnost

estrogena.

više

Farmakokinet ka d goksina ili teofilina nije se mijenjala pri istodobnoj primjeni klopidogrela. Antacidi nisu utjecali na opseg apsorpcije klopidogrela.

Podaci iz studije CAPRIE pokazuju da se fenitoin i tolbutamid, koji se metaboliziraju pomoću CYP2C9, mogu sigurno primjenjivati istodobno s klopidogrelom.

Osim prethodno opisanih interakcija sa specifičnim lijekovima, nisu provedena ispitivanja interakcija klopidogrela s nekim lijekovima koji se obično propisuju bolesnicima s aterotrombotskom bolesti. Međutim, bolesnici koji su sudjelovali u kliničkim ispitivanjima s klopidogrelom istodobno su primali niz lijekova, među kojima su bili diuretici, beta blokatori, ACE inhibitori, antagonisti kalcija, lijekovi za snižavanje kolesterola, koronarni vazodilatatori, antidijabetici (uključujući inzulin), antiepileptici te antagonisti glikoproteina IIb/IIIa i nisu primijećene klinički značajne štetne interakcije.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

S obzirom na to da nema dovoljno podataka o primjeni klopidogrela u trudnica, preporučljivo je, kao mjera opreza, ne koristiti klopidogrel za vrijeme trudnoće.

Sažetak profila sigurnosti primjene

4.8 Nuspojave

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3.).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se klopidogrel u majčino mlijeko. Ispitivanja na životinjama pokazala su da se klopidogrel izlučuje u mlijeko. Kao mjera opreza, treba prestati s dojenjem za vrijeme liječenja lijekom Klopidogrel Teva Pharma B.V

Plodnost

U ispitivanjima na životinjama klopidogrel nije utjecao na plodnost.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Klopidogrel ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sveukupno su, u studiji CAPRIE, podaci za klopidogrel u dozi 75 mg/dan bili slični podacima za

Sigurnost primjene klopidogrela ispitana je na više od 44 000odobrenbolesnika koji su sudjelovali u kliničkim ispitivanjima, uključujući više od 12 000 bolesnika koji su lijek primali g dinu ili više dana.

ASK u dozi od 325 mg/dan, bez obzira na dob, spol ili rasu. Klinički značajne nuspojave opažene u

studijama CAPRIE, CURE, CLARITY i COMMIT i ACTIVE-A pisane su u daljnjem tekstu. Uz iskustvo iz kliničkih ispitivanja, nuspojave su prijavljivane i sp ntano.

Najčešće prijavljena nuspojava i u kliničkim ispnijet van ma i u praćenju nakon stavljanja lijeka u promet je krvarenje, a zabilježeno je najčešće t jekom prvog mjeseca liječenja.

U studiji CAPRIE, u bolesnikavišekoji su liječ i klopidogrelom ili ASK, ukupna incidencija bilo kakvog krvarenja iznosila je 9,3%. Incidencija t ških slučajeva bila je slična za klopidogrel i ASK.

U studiji CURE, u kojoj je klop dogrel primjenjivan istodobno s ASK, nije bilo povećanja broja velikih krvarenja tijekom 7 dana nakon ugrađivanja srčane premosnice u bolesnika koji su lijekove prestali uzimati više od pet dana prije kirurškog zahvata. U bolesnika koji su terapiju nastavili primati i

unutar 5 dana do ugrađivanja premosnice, stopa krvarenja bila je 9,6% za klopidogrel uz ASK, odnosno 6,3%Lijekza placebo uz ASK.

U studiji CLARITY, uoč no je ukupno povećanje krvarenja u grupi koja je primala klopidogrel uz ASK u odnosu na skupinu koja je uzimala placebo uz ASK. Incidencija velikih krvarenja bila je slična u obje skupine. Konzistentni podaci dobiveni su i u podskupinama bolesnika koje su definirane prema početnim karakteristikama tipu terapije fibrinoliticima ili heparinom.

U studiji COMMIT ukupna stopa necerebralnog velikog krvarenja ili cerebralnog krvarenja bila je niska i slična u obje skupine.

U studiji ACTIVE-A stopa velikih krvarenja bila je veća u skupini klopidogrel + ASK, nego u skupini placebo + ASK (6,7% naspram 4,3%). Velika su krvarenja najčešće bila ekstrakranijalnog porijekla u obje skupine (5,3% u skupini klopidogrel + ASK; 3,5% u skupini placebo + ASK), uglavnom iz probavnog trakta (3,5% naspram 1,8%). U skupini klopidogrel + ASK zabilježen je veći broj intrakranijalnih krvarenja u odnosu na skupinu placebo + ASK (1,4% naspram 0,8%). Nije bilo statistički značajne razlike među skupinama u stopama fatalnih krvarenja (1,1% u skupini klopidogrel + ASK i 0,7% u skupini placebo + ASK) i hemoragijskog moždanog udara (0,8% naspram 0,6%).

Tabelični popis nuspojava

Nuspojave prikupljene u kliničkim studijama kao i nuspojave prijavljene spontano nabrojene su u tablici. Njihova je učestalost definirana na sljedeći način: česte (≥1/100, <1/10); manje česte (≥1/1000, <1/100); rijetke (≥1/10 000, <1/1000); vrlo rijetke (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svakog organskog sustava nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Klasifikacija

Često

Manje često

Rijetko

 

Vrlo rijetko,

organskih sustava

 

 

 

 

 

nepoznato*

Poremećaji krvi i

 

 

trombocitopenija,

neutropenija,

trombotična

limfnog sustava

 

 

leukopenija,

uključujući

trombocitopenična

 

 

 

 

eozinofilija

tešku

purpura (TTP) (vidjeti

 

 

 

 

 

neutropeniju

dio 4.4.), aplastična

 

 

 

 

 

 

anemija, pancitopenija,

 

 

 

 

 

 

agranulocitoza, teška

 

 

 

 

 

 

trombocitopenija,

 

 

 

 

 

 

steč a hemofilija A,

 

 

 

 

 

 

gra ulocitopenija,

 

 

 

 

 

 

a

mija

Poremećaji

 

 

 

 

 

s

umska bolest,

imunološkog

 

 

 

 

anafilaktoidne reakcije,

sustava

 

 

 

 

 

križno reaktivna

 

 

 

 

 

 

preosjetljivost na

 

 

 

 

 

 

lijekove iz skupine

 

 

 

 

 

 

tienopiridinima (kao

 

 

 

 

 

 

što su tiklopidin,

 

 

 

 

 

 

prasugrel) (vidjeti dio

 

 

 

 

 

odobren4.4)*

Psihijatrijski

 

 

 

 

halucinacije,

poremećaji

 

 

 

 

 

konfuznost

Poremećaji

 

 

 

intrakra ijal o

 

poremećaj okusa

živčanog sustava

 

 

krvare

 

 

 

 

 

 

 

(prijavljeni su neki

 

 

 

 

 

 

 

nije

 

 

 

 

 

 

 

slučaj vi s fatalnim

 

 

 

 

 

 

 

ishodom),

 

 

 

 

 

 

 

glavobolja,

 

 

 

 

 

 

 

parestezija,

 

 

 

 

 

 

 

omaglica

 

 

 

 

 

više

 

 

 

Poremećaji oka

 

krvarenje u oku

 

 

 

 

 

 

 

(spojnica,

 

 

 

 

 

 

 

unutrašnjost oka,

 

 

 

 

 

 

 

mrežnica)

 

 

 

Poremećaji uha

 

 

 

vrtoglavica

 

 

labirinta

 

 

 

 

 

 

 

Krvožilni

 

hematomi

 

 

ozbiljno krvarenje,

poremećaji

Lijek

 

 

 

krvarenje kirurške

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rane, vaskulitis,

 

 

 

 

 

 

hipotenzija

Poremećaji dišnog

epistaksa

 

 

krvarenje u dišnome

sustava, prsišta i

 

 

 

 

sustavu (hemoptiza,

sredoprsja

 

 

 

 

 

plućno krvarenje),

 

 

 

 

 

 

bronhospazam,

 

 

 

 

 

 

intersticijski

 

 

 

 

 

 

pneumonitis,

 

 

 

 

 

 

eozinofilna

 

 

 

 

 

 

pneumonija

Klasifikacija

Često

Manje često

 

Rijetko

Vrlo rijetko,

organskih sustava

 

 

 

 

 

 

nepoznato*

Poremećaji

 

gastro-

 

ulkus želuca i

 

retroperitone-

gastrointestinalno i

probavnog sustava

intestinalno

dvanaesnika,

 

alno krvarenje

retroperitonealno

 

 

krvarenje,

gastritis,

 

 

krvarenje s fatalnim

 

 

proljev, bol u

povraćanje,

 

 

ishodom, pankreatitis,

 

 

trbuhu,

 

mučnina,

 

 

kolitis (uključujući

 

 

dispepsija

konstipacija,

 

 

ulcerozni ili limfocitni

 

 

 

 

flatulencija

 

 

kolitis), stomatitis

Poremećaji jetre i

 

 

 

 

 

 

akutno zatajenje jetre,

žuči

 

 

 

 

 

 

 

hepatitis, poremećaj

 

 

 

 

 

 

 

 

jetrene funkcije

Poremećaji kože i

modrice

osip, svrbež,

 

 

bulozni dermatitis

potkožnog tkiva

 

 

krvarenja na koži

 

 

(toksična epidermalna

 

 

 

 

(purpura)

 

 

nekroliza, Stevens

 

 

 

 

 

 

 

 

Joh so ov sindrom,

 

 

 

 

 

 

 

 

erythema multiforme),

 

 

 

 

 

 

 

 

a gio dem, sindrom

 

 

 

 

 

 

 

 

p osj tljivosti

 

 

 

 

 

 

 

 

izazvane lijekom, osip

 

 

 

 

 

 

 

 

uzrokovan lijekom s

 

 

 

 

 

 

 

 

eozinofilijom i

 

 

 

 

 

 

 

 

sistemskim

 

 

 

 

 

 

 

 

simptomima (engl.

 

 

 

 

 

 

 

 

DRESS), eritematozni

 

 

 

 

 

 

 

 

ili eksfolijativn

 

 

 

 

 

 

 

odobrenosip, urtikarija, ekcem,

 

 

 

 

 

 

 

 

lichen planus

Poremećaji

 

 

 

 

nije

 

 

mišićnokoštano

mišićno-koštanog

 

 

 

 

 

krvarenje (hemartroza),

sustava i vezivnog

 

 

 

 

 

artritis, artralgija,

tkiva

 

 

 

 

 

 

mijalgija

Poremećaji bubrega

 

 

h maturija

 

 

glomerulonefritis,

i mokraćnog

 

 

 

 

 

 

povećanje kreatinina u

sustava

 

 

 

 

 

 

 

krvi

Opći poremećaji i

krvarenje na

 

 

 

 

vrućica

reakcije na mjestu

mjestu

više

 

 

 

 

primjene

 

 

 

 

 

 

 

pun cije

 

 

 

 

 

Pretrage

Lijek

 

produljeno vrijeme

 

 

 

 

krvarenja,

 

 

 

 

 

smanjeni broj

 

 

 

 

 

neutrofila,

 

 

 

 

 

smanjeni broj

 

 

 

 

 

trombocita

 

 

 

* Podaci se odnose na klopidogrel s učestalosti „nepoznato“.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Predoziranje klopidogrelom može produljiti vrijeme krvarenja i naknadno dovesti do komplikacija s krvarenjem.. Ako se primijeti krvarenje, treba razmotriti primjerenu terapiju.

Farmakodinamički učinci

Nije pronađen antidot za farmakološku aktivnost klopidogrela. Ako je potrebno hitno korigirati produljeno vrijeme krvarenja, transfuzija trombocita može smanjiti učinak klopidogrela.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: inhibitori agregacije trombocita izuzev heparina, ATK oznaka: B01AC04.

Mehanizam djelovanja

Klopidogrel je predlijek, čiji je jedan metabolit inhibitor agregacije trombocita. Da bi nastao taj aktivni metabolit koji inhibira agregaciju trombocita, klopidogrel se mora metabolizirati pomoću enzima

CYP450. Aktivni metabolit klopidogrela selektivno inhibira vezanje adenozin difosfata (ADP) za njegov receptor P2Y12 na trombocitima te posljedično i ADPodobren-om posredovano aktivira je kompleksa GPIIb/IIIa, inhibirajući na taj način agregaciju trombocita. Zbog ireverzibilnog veza ja, izloženi

trombociti zahvaćeni su ovim učinkom do kraja svog životnog vijeka (oko 7-10 da a), a ormalna funkcija trombocita obnavlja se brzinom koja odgovara brzini stvaranja novih t ombocita. Također, klopidogrel inhibira agregaciju trombocita induciranu drugim agonistima, po ed ADP-a, i to tako što blokira pojačanu aktivacijutrombocita oslobođenim ADP-om.

Budući da se aktivni metabolit klopidogrela stvara pomoću enzima CYP450, kojih su neki polimorfni ili podložni inhibiciji drugim lijekovima, svi bolesnici neće imati adekvatnu inhibiciju trombocita.

Ponovljene doze klopidogrela od 75 mg na dannijeuzroku u snažnu inhibiciju ADP-om posredovane

agregacije trombocita od prvoga dana; to se progres vno pojačava i dostiže stanje dinamičke ravnoteže

između dana 3 i dana 7. U stanju dinamičke rav oteže prosječna opažena razina inhibicije, uz dozu od 75 mg na dan, iznosi izmeđuviše40% 60%. Agr gacija trombocita i vrijeme krvarenja postupno se vraćaju na početne vrijednosti, obično unutar 5 dana od prekida uzimanja lijeka.

Klinička djelotvornost i sigurnost pr mjene

Sigurnost primjeneLijekdjelot ornost klopidogrela procijenjena je u 5 dvostrukoslijepih studija koje su uključivale više od 88 000 bolesnika: studija CAPRIE, u kojoj su uspoređivani klopidogrel i ASK, te studije CURE, CLARITY, COMMIT i ACTIVE-A, u kojima je uspoređivano djelovanje klopidogrela u odnosu na plac bo, a su obje terapije davane u kombinaciji s ASK i drugom standardnom terapijom.

Nedavni infarkt miokarda (IM), nedavni moždani udar ili utvrđena bolest perifernih arterija

Studija CAPRIE uključivala je 19 185 bolesnika s aterotrombozom koja se manifestirala kao nedavni infarkt miokarda (<35 dana), nedavni ishemijski moždani udar (između 7 dana i 6 mjeseci) ili utvrđena bolest perifernih arterija (BPA). Bolesnici su randomizirani u skupine koje su primale 75 mg klopidogrela ili 325 mg acetilsalicilatne kiseline na dan te su praćeni od 1 do 3 godine. U podskupini s infarktom miokarda većina je bolesnika prvih nekoliko dana nakon akutnog infarkta miokarda primala ASK.

U usporedbi s ASK, klopidogrel je značajno smanjio incidenciju novih ishemijskih događaja (kombinirani ishod infarkta miokarda, ishemijskog moždanog udara i vaskularne smrti). U analizi ITT (engl. 'intention to treat') zabilježeno je 939 slučajeva u skupini koja je primala klopidogrel, a 1020 u skupini koja je primala ASK (realtivno smanjenje rizika, RRR – engl. relative risk reduction = 8,7% [95% CI: 0,2 do 16,4]; p=0,045) što, odgovara broju od dodatnih 10 bolesnika kojima je spriječen novi ishemijski događaj, na svakih 1000 bolesnika liječenih 2 godine [CI: 0 do 20]. Analiza ukupne

smrtnosti, sekundarnog ishoda studije, nije pokazala značajnu razliku između klopidogrela (5,8%) i ASK (6,0%).

U analizi podskupina sačinjenih prema stanju (infarkt miokarda, ishemijski moždani udar, PAD) najveću su korist od liječenja (postignuta statistička značajnost pri p = 0,003) imali bolesnici s bolešću perifernih arterija (BPA), posebno oni koji su u anamnezi imali infarkt miokarda (RRR = 23,7%; CI: 8,9 do 36,2), a manja korist (ne značajno različita od učinka ASK) uočena je u bolesnika s moždanim udarom (RRR = 7,3%; CI: -5,7 do 18,7 [p=0,258]). U bolesnika koji su u studiju uključeni samo zbog nedavnog infarkta miokarda, klopidogrel je bio brojčano slabiji, ali se statistički nije razlikovao od ASK (RRR = -4,0%; CI: -22,5 do 11,7 [p=0,639]). Dodatno, analiza podskupina prema dobi ukazuje da je korist od liječenja klopidogrelom manja u bolesnika iznad 75 godina nego u onih ≤75 godina.

Kako kliničko ispitivanje CAPRIE nije za cilj imalo procijeniti djelotvornost u pojedinačnim podskupinama, nije jasno jesu li razlike relativnog smanjenja rizika unutar podskupina stvarne ili su slučajan rezultat.

Akutni koronarni sindrom

Studija CURE uključivala je 12 562 bolesnika s akutnim koronarnim sind omom z levacije ST- segmenta (nestabilna angina ili non-Q infarkt miokarda), koji su u zadnja 24 sata imali epizodu boli u prsištu ili simptome ishemije. Kriteriji za uključivanje u studiju bili su promjene u EKG-u povezane s novom ishemijom ili povećane vrijednosti srčanih enzima, ili trop nin I ili T arem dva puta veći od gornje granice normalnih vrijednosti. Bolesnici su randomizirani u skupine koje su primale klopidogrel (udarna doza od 300 mg, a nakon toga 75 mg/dan, N=6259) ili placebo (N=6303), oboje u kombinaciji s ASK (75 do 325 mg jedanput na dan) i drugom standardn m terapijom. Bolesnici su lijek primali do jedne godine. U studiji CURE, 823 (6,6%) bolesnika istod bno je primalo antagoniste receptora

GPIIb/IIIa. Heparin je primalo više od 90% bolesnika, a na r lativni stupanj krvarenja u skupini koja je

primala klopidogrel i onoj koja je primala placebo

odobren

značajno utjecalo istodobno liječenje

heparinom.

nije

 

Broj bolesnika koji su doživjeli primarni ishod [kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda ili moždani udar] bio je 582 (9,3%) u skupinivišekoja je primala klopidogrel i 719 (11,4%) u skupini koja je primala

placebo, uz 20%-tno smanjenje relativnog rizika (95% CI od 10% do 28%; p=0,00009) u skupini koja se liječila klopidogrelom (17% smanjenje relativnoga rizika u bolesnika koji su liječeni konzervativno, 29% u bolesnika podvrgnutih perkutanoj transluminalnoj koronarnoj angioplastici (PTCA) s ugradnjom stenta ili bez ugradnje stenta 10% za bolesnike kojima je obavljeno aortokoronarno premoštenje (CABG, engl. Coronary Artery Bypass Graft). Novi su kardiovaskularni događaji (primarni ishod)Lijekspriječeni, sa smanjenjem relativnoga rizika od 22% (CI: 8,6, 33,4), 32% (CI: 12,8, 46,4), 4% (CI: -26,9, 26,7), 6% (CI: -33,5, 34,3) i 14% (CI: -31,6, 44,2) tijekom studijskih razdoblja od 0 do 1 mjesec, 1 do 3 mjeseca, 3 do 6 mjeseci, 6 do 9 mjeseci, odnosno 9 do 12 mjeseci. Tako se, nakon 3 mjeseca, zab l ežena korist liječenja kombinacijom klopidogrela + ASK nije dalje povećavala, dok je opasnost od krvarenja i nadalje postojala (vidjeti dio 4.4.).

Primjena klopidogrela u studiji CURE bila je povezana sa smanjenjem potrebe za trombolitičkom terapijom (RRR = 43,3%; CI: 24,3%, 57,5%) i inhibitorima GPIIb/IIIa (RRR = 18,2%; CI: 6,5%, 28,3%).

Broj bolesnika koji je doživio koprimarni ishod (kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda, moždani udar ili refraktorna ishemija) bio je 1035 (16,5%) u skupini koja je primala klopidogrel, a 1187 (18,8%) u skupini koja je primala placebo, što znači smanjenje relativnoga rizika od 14% (95% CI: 6% do 21%, p=0,0005) u skupini koja je primala klopidogrel. Na taj učinak najviše je utjecalo statistički značajno smanjenje incidencije infarkta miokarda [287 (4,6%) u skupini koja je primala klopidogrel i 363 (5,8%) u skupini koja je primala placebo]. Nije primijećen učinak na ponovljenu hospitalizaciju zbog nestabilne angine.

Rezultati koji su dobiveni u različitim populacijama (primjerice, nestabilna angina ili non-Q infarkt miokarda, niska do visoka razina rizika, šećerna bolest, potreba revaskularizacije, dob, spol itd.) bili su

sukladni rezultatima primarne analize. U tzv. post-hoc analizi 2.172 bolesnika (17% ukupne CURE populacije) koji su se podvrgli ugradnji stenta (Stent-CURE), podaci su pokazali da je klopidogrel u usporedbi s placebom, pokazao značajno smanjenje relativnog rizika od 26,2% za koprimarni ishod (kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda, moždani udar) kao i značajno smanjenje relativnog rizika od 23,9% za drugi koprimarni ishod (kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda, moždani udar ili refraktorna ishemija). Osim toga, sigurnosni profil klopidogrela nije u toj podskupini bolesnika izazvao bilo kakvu zabrinutost. Prema tome, rezultati iz te podskupine su u skladu s cjelokupnim rezultatima ispitivanja.

Zabilježena korist liječenja klopidogrelom bila je neovisna o drugoj akutnoj ili dugotrajnoj kardiovaskularnoj terapiji (kao što su: heparin/heparini male molekularne težine, antagonisti GPIIb/IIIa, lijekovi za snižavanje kolesterola, beta blokatori i ACE inhibitori). Djelotvornost klopidogrela nije ovisila o dozi ASK (75 do 325 mg jedanput na dan).

U bolesnika s akutnim infarktom miokarda sa ST elevacijom (STEMI), sigurnost primjene i

djelotvornost klopidogrela procijenjena je u 2 randomizirane, dvostrukoslijepe, placebom kontrolirane

studije, CLARITY i COMMIT.

odobren

 

Ispitivanje CLARITY uključivalo je 3491 bolesnika, koji su unutar 12 sati imali infarkt miokarda s elevacijom ST-spojnice i planirala im se trombolitička terapija. Bolesnici su p imali klopidogrel (najprije udarnu dozu od 300 mg, a nakon toga dozu od 75 mg na dan, n=1752) ili placebo (n=1739), oboje u kombinaciji s ASK (150 do 325 mg kao udarna doza nak n čega je slijedila doza od 75 do 162 mg na dan), fibrinolitik i, po potrebi, heparin. Bolesnici su praćeni 30 dana. Primarni ishod bio je

pojava okludirane koronarne arterije koja je najvjerovatnije dovela

o infarkta miokarda na

angiogramu učinjenom prije otpusta, smrt ili ponovljeni infarkt mi

kar a prije koronarne angiografije.

Za bolesnike kojima nije učinjena angiografija primarni ish bio je smrt ili ponovljeni infarkt

miokarda do osmog dana liječenja ili do otpustanijeiz bolnice. Populacija bolesnika uključivala je 19,7% žena i 29,2% bolesnika ≥65 godina. Fibrinolitike pr malo 99,7% bolesnika (fibrin-specifični: 68,7%, fibrin-nespecifični: 31,1%), 89,5% heparin, 78,7% beta blokatore, 54,7% ACE inhibitore i 63% statine.

Petnaest posto (15,0%) bolesnika u skupini s klopidogrelom i 21,7% u skupini s placebom dostigli su primarni ishod, što predstavlja apsolutno smanjenje od 6,7% i smanjenje izgleda (engl. odds reduction) od 36% u korist klopidogrela (95% CI: 24, 47%; p<0,001), većinom povezano sa smanjenjem okluzije arterija povezanih s infarktom. O aj uč nak bio je dosljedno prisutan u svim prethodno određenim

podskupinama koje su uključi

ale dob spol bolesnika, lokaciju infarkta i tip primijenjenog

fibrinolitika ili heparina.

više

COMMIT ispitivan

fa tors

og dizajna 2x2, uključivalo je 45 852 bolesnika koji su unutar posljednja

24 sata pretrp li

s mptome

suspektne na infarkt miokarda, s pratećim abnormalnostima EKG-a

Lijek

 

(primjerice ST elevaci a, ST depresija ili blok lijeve grane snopa). Bolesnici su primali klopidogrel (75 mg na dan, n=22 961) ili placebo (n=22 891), u kombinaciji s ASK (162 mg na dan), u trajanju do 28 dana ili do otpusta iz bolnice. Uz koprimarni ishod bila je povezana smrt iz bilo kojeg uzroka i prvi ponovljeni infarkt, moždani udar ili smrt. Populacija bolesnika uključivala je 27,8% žena, 58,4% bolesnika ≥60 godina (26% ≥70 godina) i 54,5% bolesnika koji su primali fibrinolitike.

Klopidogrel je značajno smanjio relativni rizik od smrti bilo kojeg uzroka za 7% (p=0,029) i relativni rizik kombinacije ponovljenog infarkta, moždanog udara ili smrti za 9% (p=0,002), što je značilo ukupno smanjenje rizika od 0,5% odnosno 0,9%. Taj učinak je bio dosljedan u odnosu na dob, spol i primjenu fibrinolitika i opažen je unutar 24 sata.

Fibrilacija atrija

Studije ACTIVE-W i ACTIVE-A, zasebna ispitivanja u programu ACTIVE, uključivale su bolesnike s fibrilacijom atrija (FA) koji su imali najmanje jedan faktor rizika za krvožilne događaje. Na osnovi uključujućih kriterija liječnici su bolesnike uključivali u studiju ACTIVE-W ako su bili kandidati za

terapiju antagonistima vitamina K (kao što je varfarin). Studija ACTIVE-A uključivala je bolesnike koji nisu mogli primati terapiju VKA, zbog toga što nisu bili podobni ili nisu željeli primati terapiju.

Studija ACTIVE-W pokazala je da je antikoagulantna terapija antagonistima vitamina K učinkovitija nego terapija klopidogrelom i ASK.

Studija ACTIVE-A (n=7554) bila je multicentrična, randomizirana, dvostrukoslijepa, placebom kontrolirana studija u kojoj je uspoređivan učinak klopidogrela u dozi od 75 mg/dnevno uz ASK (n=3772) u odnosu na placebo uz ASK (n=3782). Preporučena doza ASK iznosila je 75 do

100 mg/dnevno. Bolesnici su bili liječeni do 5 godina.

Bolesnici randomizirani u programu ACTIVE imali su dokumentiranu fibrilaciju atrija (FA), tj. ili permanentnu FA ili najmanje 2 epizode intermitentne FA u zadnjih 6 mjeseci te su imali najmanje

jedan od sljedećih faktora rizika: dob ≥75 godina ili 55 do 74 godine te ili dijabetes koji zahtijeva terapiju lijekovima ili dokumentirani prethodni infarkt miokarda ili dokumentiranu bolest koronarnih arterija; ako su primali terapiju za sistemsku hipertenziju; prethodni moždani udar, prolaz i ishemijski napadaj (TIA) ili ne-CNS sistemska embolija; disfunkcija lijevog ventrikula s ejekcijskom frakcijom

73% bolesnika uključenih u studiju ACTIVE-A nisu bili spodobrens bni uzimati terapiju VKA prema procjeni liječnika, zbog nemogućnosti praćenjanijeINR (Int rnational Normalised Ratio), zbog sklonosti

lijevog ventrikula <45% ili dokumentirana periferna vaskularna bolest. Srednja vrij

ost CHADS2

iznosila je 2,0 (raspon 0-6).

 

Glavni kriterij za isključivanje bolesnika bili su dokumentirani peptički ulkus unutar zadnjih 6 mjeseci,

prethodno intracerbralno krvarenje, značajna trombocitopenija (br j tr m cita <50 x 109/l), potreba

za klopidogrelom ili oralnim antikoagulansima ili netolerancija prema bilo kojoj

dvije djelatne

tvari.

 

padanju ili traumatskim ozljedama glave ili zbog sp c fičnog rizika od krvarenja; za 26% bolesnika odluka liječnika bila je temeljena na nevoljnosti bolesn ka za uzimanje terapije VKA.

Populacija bolesnika uključivala je 41,8% že a. Prosječna dob iznosila je 71 godinu, uz 41,6% bolesnika u dobi od ≥75 godina.višeUkupno 23,0% bolesnika primalo je antiaritmike, 52,1% beta blokatore, 54,6% ACE inhibitore te 25,4% statine.

Broj bolesnika koji su dostigli pr marni ishod (vrijeme do prve pojave moždanog udara, infarkta miokarda, ne-CNS sistemske embolije ili smrti od vaskularnog uzroka) bio je 832 (22,1%) u skupini liječenoj klopidogrelom + ASK te 924 (24,4%) u skupini placebo + ASK (relativno smanjenje rizika od 11,1%; 95%LijekCI od 2,4% do 19,1%; p=0,013), primarno zbog velikog smanjenja incidencije moždanih udara. Moždani udar doživjelo je 296 (7,8%) bolesnika koji su primali klopidogrel + ASK te 408 (10,8%) bol sn ka koji su primali placebo + ASK (relativno smanjenje rizika od 28,4%; 95% CI, 16,8% do 38,3%; p=0,00001).

Pedijatrijska populacija

U studiji s postupnim povećanjem doze u 86 novorođenčadi ili dojenčadi u dobi do najviše 24 mjeseca te s rizikom od tromboze (PICOLO), procijenjen je učinak klopidogrela u konsekutivnim dozama od 0,01, 0,1 i 0,2 mg/kg u novorođenčadi i dojenčadi te u dozi od 0,15 mg/kg samo u novorođenčadi. S dozom od 0,2 mg/kg postignut je prosječni postotak inhibicije od 49,3% (5 µM ADP-om inducirane agregacije trombocita), što je usporedivo s postotkom u odraslih koji uzimaju klopidogrel u dozi od 75 mg/dnevno.

U randomiziranoj, dvostrukoslijepoj studiji s paralelnim skupinama (CLARINET), 906 pedijatrijskih bolesnika (novorođenčad i dojenčad) s cijanotičnom kongenitalnom bolešću srca ublaženom sistemsko-plućnim arterijskim šantom, randomizirano je u skupinu koja je primala klopidogrel u dozi od 0,2 mg/kg (n=467) ili placebo (n=439) zajedno s istodobnom popratnom terapijom sve do drugog operativnog zahvata. Prosječno vrijeme između ugradnje šanta te prve primjene lijeka iz studije bilo je 20 dana. Približno 88% bolesnika istodobno je primalo ASK (u rasponu od 1 do 23 mg/kg/dnevno).

Nije bilo značajne razlike među skupinama u primarnom kompozitnom ishodu koji se odnosi na smrt, trombozu šanta ili kardiološku intervenciju prije 120-og dana starosti nakon događaja za koji se smatra da je trombološke prirode (89 [19,1%] za klopidogrel skupinu i 90 [20,5%] za placebo skupinu)

(vidjeti dio 4.2). Krvarenje je bilo najčešće prijavljena nuspojava u klopidogrel i placebo skupini, međutim, nije bilo značajne razlike u učestalosti krvarenja među skupinama. U dugotrajnoj nastavnoj studiji o sigurnosti primjene, 26 bolesnika koji su još uvijek imali šant nakon godinu dana starosti, primali su klopidogrel do 18 mjeseci starosti. Nisu primjećeni problemi vezani uz sigurnost primjene lijeka tijekom ove dugotrajne nastavne studije.

Studije CLARINET i PICOLO provedene su korištenjem konstituirane otopine klopidogrela. U relativnoj studiji bioraspoloživosti lijeka u odraslih, konstituirana otopina klopidogrela pokazala je sličan raspon i neznatno veću brzinu apsorpcije glavnog cirkulirajućeg (inaktivnog) metabolita u usporedbi s tabletom.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon jednokratne i ponovljenih oralnih doza od 75 mg na dan, klopidogrel se brzo apsorbira. Srednje vršne razine nepromijenjenog klopidogrela u plazmi (oko 2,2 - 2,5 ng/ml nakon j dnokratne oralne doze od 75 mg), postižu se otprilike 45 minuta nakon uzimanja lijeka. Apso pcija iznosi najmanje 50%, na temelju izlučivanja metabolita klopidogrela putem mokrać .

Distribucija

Klopidogrel i glavni cirkulirajući (neaktivni) metabolit reverzibilno se in vitro vežu za proteine u ljudskoj plazmi (98% odnosno 94%). Vezanje nije zasićeno in vitro u širokom rasponu koncentracija.

Biotransformacija

nije

odobren

Klopidogrel se najvećim dijelom metabolizira u

etri. In vitro i in vivo, klopidogrel se metabolizira kroz

dva glavna metabolička puta: jednim posredovan m esterazom, koji dovodi do hidrolize u neaktivni derivat karboksilne kiseline (koji čini 85% cirkul rajuć h metabolita) i drugim posredovanim višestrukim enzimima skupine citokroma P450. Klopidogrel se prvo metabolizira u intermedijarni metabolit 2-okso-klopidogrelviše. Naknadni m tabolizam 2-okso-klopidogrela rezultira nastajanjem aktivnog metabolita, tiolnog derivata klopidogrela. Ovaj metabolički put u in vitro uvjetima posredovan je enzimima CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, i CYP2B6. Aktivni tiolni metabolit, koji je izoliran in vitro, brzo se i ire erz b lno veže na receptore na trombocitima i time inhibira agregaciju trombocita.

Cmax aktivnogLijekmetabolita dvostruko već nakon jednokratne udarne doze od 300 mg klopidogrela, nego nakon uziman a doze održavanja od 75 mg tijekom četiri dana. Cmax postiže se otprilike 30 do 60 minuta nakon doz ranja.

Eliminacija

Nakon oralne doze klopidogrela obilježenog s 14C u ljudi, približno 50% doze izlučilo se u mokraću, a približno 46% u stolicu u intervalu od 120 sati nakon doziranja. Nakon jednokratne oralne primjene klopidogrela u dozi od 75 mg, poluvijek klopidogrela iznosio je otprilike 6 sati. Poluvijek eliminacije glavnog cirkulirajućeg (neaktivnog) metabolita iznosio je 8 sati nakon jednokratne i ponovljene primjene.

Farmakogenetika

CYP2C19 je uključen u formiranje aktivnog metabolita i 2-okso-klopidogrel intermedijarnog metabolita. Farmakokinetika i antitrombocitni učinak aktivnog metabolita klopidogrela, mjereni u ex vivo testovima agregacije trombocita, razlikuju se ovisno o genotipu CYP2C19.

CYP2C19*1 alel odgovara potpuno funkcionalnom metabolizmu, dok su CYP2C19*2 i CYP2C19*3 aleli nefunkcionalni. CYP2C19*2 i CYP2C19*3 aleli čine većinu alela sa smanjenom funkcijom u slabih metabolizatora u bijelaca (85%) i Azijata (99%). Ostali aleli povezani sa odsutnim ili smanjenim metabolizmom uključuju CYP2C19*4, *5, *6, *7 i *8, ali oni su manje zastupljeni. Bolesnici sa

statusom slabih metabolizatora imaju 2 nefunkcionalna alela kako je definirano gore. Učestalost genotipova slabih CYP2C19 metabolizatora prema objavljenim podacima iznosi otprilike 2% za bijelce, 4% za crnce i 14% za Kineze. Dostupni su testovi za određivanje CYP2C19 genotipa bolesnika.

U križnoj studiji na 40 zdravih osoba, po 10 iz svake skupine CYP2C19 metabolizatora (ultrabrzi, brzi, umjereni i slabi), procijenjen je farmakokinetički i antitrombocitni odgovor primjenom doze od

300 mg, nakon čega je uslijedila doza od 75 mg/dan, te primjenom doze od 600 mg, nakon čega je uslijedila doza od 150 mg/dan, u trajanju od ukupno 5 dana (stanje dinamičke ravnoteže). Nisu opažene značajne razlike u izloženosti aktivnom metabolitu i prosječnoj vrijednosti inhibicije agregacije trombocita (IAT) između ultrabrzih, brzih i umjerenih metabolizatora. U slabih metabolizatora, izloženost aktivnom metabolitu bila je smanjena za 63-71% u usporedbi s brzim metabolizatorima. Nakon režima doziranja od 300 mg/75 mg, antitrombocitni odgovor smanjen je u slabih metabolizatora sa srednjom vrijednosti IAT (5 μM ADP) od 24% (nakon 24 sata) te 37% (na dan 5), u usporedbi s vrijednostima IAT-e od 39% (24 sata) i 58% (dan 5) u brzih metabolizatora te

300 mg/75 mg. Dodatno, vrijednost IAT iznosila je 32% (24 sata) i 61% (dan 5), što je više nego u

37% (24 sata) i 60% (dan 5) u umjerenih metabolizatora. Kadodobrensu slabi metabolizatori primili dozu od 600 mg/150 mg, izloženost aktivnom metabolitu bila je veća nego kod režima dozira ja od

slabih metabolizatora koji su primali režim doziranja od 300 mg/75 mg i slično je ostalim skupinama

CYP2C19 metabolizatora koje su primale doze od 300 mg/75 mg. U kliničkim studijama nije utvrđen odgovarajući režim doziranja za ovu populaciju bolesnika.

U skladu s gore navedenim rezultatima, metaanaliza, koja je uključivala 6 studija sa 335 osoba

liječenih klopidogrelom u stanju dinamičke ravnoteže, pokazala je a je izloženost aktivnom metabolitu smanjena za 28% u umjerenih metabolizatora te 72% u slabih metabolizatora, dok je

inhibicija agregacije trombocita (5 μM ADP) smanjena, uz razlikame u vrijednosti IAT- od 5,9%, odnosno 21,4%, u usporedbi s brzim metabolizatorima.nije

Utjecaj CYP2C19 genotipa na kliničke ishode u bolesn ka liječenih klopidogrelom nije procijenjen u prospektivnim, randomiziranim, kontrolira im sp t vanjima. Međutim, postoji veći broj

retrospektivnih analiza za procjenu ovog uči ka u bolesnika liječenih klopidogrelom, a za koje postoje rezultati genotipizacije: CUREviše(n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477) te ACTIVE-A (n=601), kao i određeni broj objavljenih kohortnih kliničkih studija.

U studiji TRITON-TIMI 38 i 3 kohortne studije (Collet, Sibbing, Giusti), stopa kardiovaskularnih događaja (smrt,Lijekinfar t mio arda moždani udar) ili tromboze stenta bila je veća u kombiniranoj skupini bolesnika sa statusom umjerenih ili slabih metabolizatora nego u brzih metabolizatora.

U studiji CHARISMA dnoj kohortnoj studiji (Simon), povećana stopa događaja bila je zapažena samo u slabih metabolizatora, u usporedbi s brzim metabolizatorima.

U studijama CURE, CLARITY, ACTIVE-A i jednoj od kohortnih studija (Trenk), nije uočena povećana stopa događaja temeljena na metabolizatorskom statusu.

Niti jedna od ovih analiza nije bila odgovarajuće veličine kako bi se otkrile moguće razlike u ishodu u slabih metabolizatora.

Posebne populacije

Farmakokinetika aktivnog metabolita klopidogrela nije poznata za sljedeće posebne skupine bolesnika.

Oštećenje funkcije bubrega

Nakon ponovljenih doza od 75 mg klopidogrela na dan, inhibicija ADP-om inducirane agregacije trombocita bila je niža (25%) u ispitanika s teško narušenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina od 5 do 15 ml/min) nego u zdravih ispitanika, iako je produljenje vremena krvarenja bilo slično onom

zabilježenom u zdravih bolesnika koji su primali 75 mg klopidogrela na dan. Osim toga, klinička podnošljivost bila je dobra u svih bolesnika.

Oštećenje funkcije jetre

Nakon ponovljenih dnevnih doza klopidogrela od 75 mg tijekom deset dana, u bolesnika s teško oštećenom funkcijom jetre inhibicija ADP-om inducirane agregacije trombocita bila je slična u usporedbi sa zdravim ispitanicima. Srednje produljenje vremena krvarenja također je bilo slično u obje skupine.

Rasa

Prevalencija CYP2C19 alela koji rezultiraju umjerenim i slabim CYP2C19 metabolizmom razlikuje se prema rasi/etničkoj skupini (vidjeti dio "Farmakogenetika"). U literaturi su dostupni ograničeni podaci za procjenu kliničke implikacije genotipizacije ovog CYP enzima na ishode kliničkih događaja u azijatskoj populaciji.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

 

odobren

Tijekom nekliničkih ispitivanja na štakorima i babunima, najčešć zabilježeni uči ci bile su promjene

na jetri. One su se javljale pri dozama koje su bile barem 25 puta već

izlož nosti u bolesnika koji

su primali kliničku dozu od 75 mg klopidogrela na dan i bile su posljedice učinka na jetrene

metaboličke enzime. Učinak na jetrene metaboličke enzime nije primijeć

u ljudi koji su primali

terapijske doze klopidogrela.

 

 

Pri vrlo visokim dozama, također je zabilježena slaba želučana po nošljivost klopidogrela (gastritis, erozije želuca i/ili povraćanje) u štakora i babuna.

Nije bilo dokaza o karcinogenim učincima kad se klopidogr l davao miševima 78 tjedana i štakorima 104 tjedna u dozama do 77 mg/kg na dan (što pr dstavl a barem 25 puta veću izloženost nego u ljudi koji primaju kliničku dozu od 75 mg/dan).

Klopidogrel je testiran u mnogim genotoksič im studijama in vivo i in vitro i nije pokazao

genotoksičnu aktivnost.

nije

Klopidogrel nije imao štetnih uč naka na fertilitet muških i ženskih štakora i nije pokazao teratogene učinke na štakorima i kunićima. Kad se davao ženkama štakora u vrijeme dojenja, klopidogrel je

izazivao neznatno kašnjenje u raz itku mladunčadi. Specifične farmakokinetičke studije provođene s

 

Lijek

radioaktivno označenim lopidogrelom pokazale su da se izvorna tvar ili njezini metaboliti izlučuju u

mlijeko. Stoga se ne može is ljuvišečiti izravni (slaba toksičnost) ili neizravni (loš okus) učinak.

6.

FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete laktoza hidrat

celuloza, mikrokristalična hidroksipropil celuloza (E463) krospovidon (tip A) ricinusovo ulje, hidrogenirano natrijev laurilsulfat

Film-ovojnica laktoza hidrat hipromeloza (E464)

titanijev dioksid (E171) makrogol 4000

željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, žuti (E172)

Indigo carmine aluminium lake (E132)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

24 mjeseca.

Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost bočica od polietilena visoke gustoće (HDPE) u primjeni je:

Bočica sa 30 tableta: 30 dana

• Bočica sa 100 tableta: 100 dana

Sve tablete preostale na kraju tog razdoblja treba baciti.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati na temperaturi ispod 25ºC.

odobren

 

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Aluminijski blisteri s odvojivom folijom djeljivinijena jedinične ze, aluminijski perforirani blisteri djeljivi na jedinične doze i bočice od polietilena visoke gustoće (HDPE) i polipropilenskim zatvaračem ili polipropilenskim sigurnosnim zatvarač m za djecu i silika gelom kao sredstvom za sušenje.

 

 

 

više

84x1,

 

 

 

 

- Blisteri djeljivi na jedinične doze koji sadržavaju 14x1, 28x1, 30x1, 50x1, 84x1, 90x1 ili 100x1

 

filmom obloženih tableta.

 

 

- Bočice koje sadržavaju 30 ili 100 f lmom obloženih tableta.

 

6.6

Posebne m re za zbrinjavanje

 

Neiskorišteni l

li otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

 

7.

NOSITELJLijekODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

 

Teva Pharma B.V.

Computerweg 10

3542 DR Utrecht

Nizozemska

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/10/649/001-016

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

16.6.2011.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

<DD mjesec GGGG>

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

 

 

nije

odobren

 

više

 

Lijek

 

 

 

 

 

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept