Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Combivir (lamivudine / zidovudine) – Sažetak opisa svojstava lijeka - J05AR01

Updated on site: 06-Oct-2017

Naziv lijekaCombivir
ATK šifraJ05AR01
Tvarlamivudine / zidovudine
ProizvođačViiV Healthcare UK Limited  

1.NAZIV LIJEKA

Combivir 150 mg/300 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 150 mg lamivudina i 300 mg zidovudina.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta.

Bijele do gotovo bijele filmom obložene tablete oblika kapsule s razdjelnim urezom i utisnutim natpisom „GXFC3” na obje strane.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Combivir je indiciran u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima za liječenje infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV) (vidjeti dio 4.2).

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje treba započeti liječnik s iskustvom u liječenju HIV infekcije.

Combivir se može uzimati sa ili bez hrane.

Kako bi se uzela cijela propisana doza, tabletu (tablete) treba progutati bez drobljenja. Bolesnicima koji tablete ne mogu progutati, dozvoljeno je tabletu izdrobiti i pomiješati s malom količinom kašaste hrane ili tekućine, te sve zajedno odmah progutati (vidjeti dio 5.2).

Odrasli i adolescenti tjelesne težine najmanje 30 kg: preporučena doza Combivira je jedna tableta dva puta dnevno.

Djeca s tjelesnom težinom između 21 kg i 30 kg: preporučena oralna doza Combivira je pola tablete ujutro i jedna cijela tableta navečer.

Djeca s tjelesnom težinom od 14 kg do 21 kg: preporučena oralna doza Combivira je pola tablete dva puta dnevno.

Režim doziranja za pedijatrijske bolesnike tjelesne težine od 14-30 kg se temelji prvenstveno na farmakokinetičkim modelima i podržan je podacima iz kliničkih studija s pojedinačnim komponentama lamivudinom i zidovudinom. Zbog mogućnosti farmakokinetičkog predoziranja zidovudinom, potrebno je pomno pratiti ove bolesnike. U slučaju pojave gastrointestinalne nepodnošljivosti lijeka u bolesnika tjelesne težine od 21 do 30 kg, može se pokušati alternativni način doziranja s pola tablete tri puta dnevno, kako bi se poboljšala podnošljivost.

Combivir tablete ne bi trebalo primjenjivati u djece s tjelesnom težinom manjom od 14 kg zbog nemogućnosti odgovarajuće prilagodbe doze prema tjelesnoj težini djeteta. Ovi bolesnici trebaju uzimati lamivudin i zidovudin kao zasebne pripravke, prema preporučenim načinima doziranja za

navedene lijekove. Za ove bolesnike i one koji ne mogu progutati tabletu, dostupne su oralne otopine lamivudina i zidovudina.

U slučajevima kada je potrebno ukinuti liječenje jednim od djelatnih tvari Combivira, ili ako je potrebno smanjiti dozu, moguće je liječenje odvojenim pripravcima lamivudina i zidovudina, koji su dostupni u obliku tableta/kapsula i oralne otopine.

Oštećenje bubrega: Koncentracije lamivudina i zidovudina su povišene u bolesnika s oštećenjem bubrega uslijed smanjenog klirensa. Stoga se, zbog moguće potrebe prilagodbe doze, bolesnicima sa smanjenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina ≤50 ml/min) preporučuje davanje odvojenih pripravaka lamivudina i zidovudina. Liječnici trebaju proučiti Sažetke opisa svojstava lijeka za svaki od ova dva lijeka.

Oštećenje jetre: Oskudni podaci kod bolesnika s cirozom jetre ukazuju na mogućnost nakupljanja zidovudina u bolesnika s oštećenjem jetre, uslijed smanjene glukuronidacije. Podaci dobiveni od bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem jetre pokazuju da ono ne utječe značajno na farmakokinetiku lamivudina. Međutim, zbog moguće potrebe za prilagodbom doze zidovudina, preporučuje se davanje odvojenih pripravaka lamivudina i zidovudina bolesnicima s teškim oštećenjem jetre. Liječnici trebaju proučiti Sažetke opisa svojstava lijeka za svaki od ova dva navedena lijeka.

Prilagodbe doze u bolesnika s nuspojavama hematološkog sustava: Može biti potrebna prilagodba doze zidovudina ako razina hemoglobina padne ispod 9 g/dl ili 5,59 mmol/l, ili broj neutrofila padne ispod 1,0 x 109/l (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). Kako prilagodba doze Combivira nije moguća, potrebno je primijeniti odvojene pripravke zidovudina i lamivudina. Liječnici trebaju proučiti Sažetke opisa svojstava lijeka za svaki od ova dva lijeka.

Doziranje u starijih bolesnika: Specifični podaci nisu dostupni, ali se preporučuje posebna pažnja kod ove dobne skupine zbog mogućeg slabljenja bubrežne funkcije i promjena hematoloških parametara uzrokovanih starenjem.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Zidovudin je kontraindiciran u bolesnika s izrazito niskim brojem neutrofila (<0,75 x 109/l), ili s izrazito niskom razinom hemoglobina (<7,5 g/dl ili 4,65 mmol/l). Combivir je stoga kontraindiciran u tih bolesnika (vidjeti dio 4.4).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Iako je dokazano da učinkovita virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prijenosa bolesti spolnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba poduzeti mjere opreza za sprječavanje prijenosa bolesti u skladu s nacionalnim smjernicama.

U ovom su dijelu navedena posebna upozorenja i mjere opreza koja se odnose na lamivudin i zidovudin. Nema dodatnih upozorenja i mjera opreza koji se odnose na kombinaciju Combivir.

Preporučuje se odvojena primjena pripravaka lamivudina i zidovudina u slučajevima kada je potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 4.2). U tim slučajevima liječnik treba proučiti Sažetke opisa svojstava lijeka za svaki od ova dva lijeka.

Treba izbjegavati istodobno uzimanje stavudina i zidovudina (vidjeti dio 4.5).

Oportunističke infekcije: Bolesnici koji uzimaju Combivir ili bilo koju drugu antiretrovirusnu terapiju, mogu i dalje razviti oportunističke infekcije, kao i ostale komplikacije HIV infekcije. Stoga je i dalje

potreban strog i kontinuiran klinički nadzor liječnika specijalista s iskustvom u liječenju HIV infekcije.

Hematološke nuspojave: U bolesnika koji primaju zidovudin, može se očekivati pojava anemije, neutropenije i leukopenije (obično kao posljedica neutropenije). Ove nuspojave se javljaju češće u bolesnika koji primaju visoke doze zidovudina (1200-1500 mg/dan) i u bolesnika s iscrpljenim zalihama koštane srži prije početka liječenja, posebice u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću.

Stoga treba pažljivo pratiti hematološke parametre (vidjeti dio 4.3) u bolesnika koji dobivaju Combivir. Ovi učinci na hematološki sustav se obično ne javljaju tijekom prvih 4-6 tjedana liječenja.

Za bolesnike s uznapredovalom simptomatskom HIV bolesti, općenito se preporučuje provođenje krvnih pretraga najmanje svaka dva tjedna tijekom prva tri mjeseca terapije, a nakon toga najmanje jednom mjesečno.

U bolesnika koji su u ranoj fazi HIV bolesti hematološke nuspojave su manje česte. Ovisno o općem stanju bolesnika, krvne pretrage se mogu rjeđe provoditi; npr. svakih jedan do tri mjeseca. Mogu biti potrebne dodatne prilagodbe doziranja zidovudina u slučaju pojave teške anemije ili mijelosupresije za vrijeme liječenja s Combivirom, ili u bolesnika s postojećom bolesti koštane srži, tj. hemoglobin <9 g/dl (5,59 mmol/l) ili broj neutrofila <1,0 x 109/l (vidjeti dio 4.2). Kako prilagodba doze Combivira nije moguća, potrebno je dati odvojene pripravke zidovudina i lamivudina. Liječnici trebaju proučiti

Sažetke opisa svojstava za svaki od ova dva lijeka.

Pankreatitis: Rijetko su zabilježeni slučajevi pankreatitisa u bolesnika liječenih lamivudinom i zidovudinom. Međutim, nije u potpunosti razjašnjeno je li pankreatitis u tom slučaju posljedica uzimanja antivirusne terapije ili same HIV bolesti. Ukoliko se jave klinički znakovi, simptomi ili abnormalni laboratorijski nalazi koji ukazuju na pankreatitis, treba smjesta prekinuti liječenje

Combivirom.

Laktacidoza: Kod primjene zidovudina zabilježena je laktacidoza koja je obično udružena s hepatomegalijom i steatozom jetre. Rani simptomi (simptomatska hiperlaktatemija), uključuju benigne probavne simptome (mučninu, povraćanje i bol u abdomenu), nespecifičnu slabost, gubitak teka, gubitak na tjelesnoj težini, respiratorne simptome (ubrzano i/ili duboko disanje) ili neurološke simptome (uključujući motoričku slabost).

Laktacidoza ima visoku smrtnost i može biti udružena s pankreatitisom, zatajenjem jetre ili bubrega.

Laktacidoza se obično pojavljivala nakon nekoliko mjeseci liječenja.

Liječenje zidovudinom treba prekinuti u slučaju simptomatske hiperlaktatemije i metaboličke acidoze/laktacidoze, progresivne hepatomegalije, ili naglog povećanja razine aminotransferaza.

Zidovudin se mora primjenjivati s oprezom u svih bolesnika (osobito u gojaznih žena), u kojih postoje hepatomegalija, hepatitis ili drugi poznati faktori rizika za bolest jetre i steatozu jetre (uključujući neke lijekove i uživanje alkohola). Poseban rizik mogu predstavljati bolesnici istodobno zaraženi hepatitisom C koji se liječe alfa interferonom i ribavirinom.

Bolesnike s povećanim rizikom treba pažljivo pratiti.

Poremećaj funkcije mitohondrija nakon izloženosti in utero: Analozi nukleozida i nukleotida mogu u različitom stupnju utjecati na funkciju mitohondrija, a taj je utjecaj najizraženiji uz stavudin, didanozin i zidovudin. Postoje izvješća o poremećaju funkcije mitohondrija kod HIV-negativne dojenčadi koja je bila in utero i/ili postnatalno izložena analozima nukleozida; ova izvješća su se pretežno odnosila na liječenje režimima koji su sadržavali zidovudin. Glavne zabilježene nuspojave su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Ti su događaji često bili prolazni. Rijetko su zabilježeni neurološki poremećaji s kasnim nastupom (hipertonija, konvulzija, abnormalno ponašanje). Trenutno nije poznato jesu li takvi neurološki poremećaji prolazni ili trajni. Te nalaze treba uzeti u obzir u svakog djeteta koje je in utero bilo

izloženo analozima nukleozida i nukleotida, a koje je imalo tešku kliničku sliku nepoznate etiologije, osobito neurološke nalaze. Ti nalazi ne utječu na trenutno važeće nacionalne preporuke za primjenu antiretrovirusne terapije u trudnica u cilju sprječavanja vertikalnog prijenosa HIV-a.

Lipoatrofija: Liječenje zidovudinom bilo je povezano s gubitkom supkutanog masnog tkiva, što je bilo povezano s toksičnim učinkom na mitohondrije. Incidencija i težina lipoatrofije povezane su s kumulativnom izloženosti lijeku. Taj gubitak masnog tkiva koji je najočitiji na licu, udovima i stražnjici ne mora biti reverzibilan se kad se prijeđe na režim liječenja bez zidovudina. Tijekom liječenja zidovudinom i lijekovima koji sadrže zidovudin (Combivir i Trizivir), bolesnike valja redovito ocjenjivati na znakove lipoatrofije. U slučaju sumnje na razvoj lipoatrofije potrebno je prijeći na alternativni režim liječenja.

Tjelesna težina i metabolički parametri: Povećanje tjelesne težine i razina lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida u krvi date su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

Sindrom imunološke reaktivacije: U bolesnika zaraženih HIV-om, koji u trenutku započinjanja kombinirane antiretrovirusne terapije (CART, eng. combination antiretroviral therapy) imaju teški imunološki deficit, može se razviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene, te izazvati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje postojećih simptoma. Ovakve reakcije su tipično zabilježene u prvih nekoliko tjedana ili mjeseci po uvođenju CART-a. Relevantni primjeri uključuju citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili fokalne infekcije mikobakterijama i pneumoniju izazvanu s Pneumocystis jiroveci (nekad poznatog pod nazivom Pneumocystis carinii).

Svaki simptom upale treba procijeniti i po potrebi započeti liječenje. Zabilježeno je da se autoimuni poremećaji (kao što je Gravesova bolest) javljaju kod imune reaktivacije, međutim, zabilježeno vrijeme početka je varijabilno te se ovi događaji mogu javiti mnogo mjeseci nakon početka liječenja.

Bolest jetre: Ako se lamivudin istodobno koristi za liječenje HIV i HBV infekcija, dodatne informacije o primjeni lamivudina u liječenju hepatitisa B dostupne su u Sažetku opisa svojstava lijeka za Zeffix.

U bolesnika s ozbiljnom postojećom bolešću jetre nije ustanovljena sigurnost i djelotvornost zidovudina.

Bolesnici s kroničnim B ili C hepatitisom koji su na kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji imaju povećani rizik od nastupa teških i potencijalno fatalnih jetrenih nuspojava. U slučaju da bolesnik istodobno prima neku antivirusnu terapiju za hepatitis B ili C, molimo pogledajte također odgovarajuće Sažetke opisa svojstava lijeka za te lijekove.

Ako se ukida liječenje Combivirom u bolesnika istodobno zaraženih i hepatitis B virusom, preporučuje se periodičko praćenje testova jetrene funkcije i markera HBV replikacije tijekom 4 mjeseca, budući da prestanak uzimanja lamivudina može izazvati akutnu egzacerbaciju hepatitisa.

U bolesnika koji već boluju od poremećaja jetrene funkcije, uključujući kronični aktivni hepatitis, češće su zabilježene abnormalnosti funkcije jetre tijekom kombinirane antiretrovirusne terapije, te takve bolesnike treba pratiti prema uobičajenoj praksi. Ako postoje dokazi o pogoršanju bolesti jetre u tih bolesnika, mora se razmotriti privremeni ili trajni prekid liječenja.

Bolesnici s istodobnom infekcijom virusom hepatitisa C: Istodobna primjena ribavirina sa zidovudinom se ne preporučuje zbog povećanog rizika od anemije (vidjeti dio 4.5).

Osteonekroza: Iako se smatra da je etiologija multifaktorijalna (uključujući primjenu kortikosteroida, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, visoki indeks tjelesne mase), opisani su slučajevi

osteonekroze naročito u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću i/ili dugotrajnom izloženošću kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji. Bolesnike treba uputiti da potraže savjet liječnika u slučaju pojave bolova ili ukočenosti zglobova ili otežane pokretljivosti.

Combivir se ne bi smio uzimati sa drugim lijekovima koji sadrže lamivudin ili emtricitabin.

Ne preporučuje se uzimanje lamivudina sa kladribinom (vidjeti dio 4.5).

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Combivir sadrži lamivudin i zidovudin, stoga bilo koja uočena interakcija za individualne komponente je relevantna i za Combivir. Kliničke studije su pokazale da ne postoje klinički značajne interakcije između lamivudina i zidovudina.

Zidovudin se primarno metabolizira putem UGT enzima; u istodobnoj primjeni s induktorima ili inhibitorima UGT enzima može uzrokovati promjenu izloženosti zidovudinu. Lamivudin se uklanja putem bubrega. Aktivna renalna sekrecija lamivudina u urin je posredovana putem transportera organskog kationa (OCTs); istodobna primjena lamivudina s inhibitorima OCT ili nefrotoksičnim lijekovima može povisiti izloženost lamivudinu.

Lamivudin i zidovudin se ne metaboliziraju značajno putem enzima citokroma P450 (kao što je CYP 3A4, CYP 2C9 ili CYP 2D6) niti oni inhibiraju ili induciraju ovaj enzimatski sustav. Stoga postoji nizak potencijal za interakcije s antiretrovirusnim inhibitorima protease, nenukleozidima i ostalim lijekovima koji se metaboliziraju putem glavnih P450 enzima.

Studije interakcija provedene su samo kod odraslih. Niže navedeni popis ne bi se trebao smatrati kao konačan, već predstavlja ispitivane skupine lijekova.

Lijekovi prema terapijskom

Interakcija

Preporuke za istodobnu

području

Geometrijska sredina

primjenu

 

 

promjene (%)

 

 

 

(Mogući mehanizam)

 

ANTIRETROVIRUSNI LIJEKOVI

 

didanozin/lamivudin

Nema studija interakcije.

Nije potrebno prilagođavanje

 

 

 

doze.

didanozin/zidovudin

Nema studija interakcije.

 

stavudin/lamivudin

Nema studija interakcije.

Kombinacija se ne

stavudin/zidovudin

In vitro antagonizam anti-HIV

preporučuje.

 

 

aktivnosti između stavudina i

 

 

 

zidovudina može rezultirati

 

 

 

sniženom djelotvornosti za oba

 

 

 

lijeka

 

ANTIINFEKTIVNI LIJEKOVI

 

 

atovakon/lamivudin

 

Nema studija interakcije.

Zbog ograničenih podataka

atovakvon/zidovudin

 

zidovudin AUC ↑33%

nije poznata klinička važnost.

(750 mg dva puta dnevno uz

 

atovakvon AUC ↔

 

hranu/200 mg tri puta dnevno)

 

 

 

klaritromicin/lamivudin

 

Nema studija interakcije.

Odvojena primjena Combivira

klaritromicin/zidovudin

 

zidovudin AUC ↓12%

i klaritromicina kroz najmanje

(500 mg dva puta

 

 

dva sata

dnevno/100 mg svakih 4 sata )

 

 

 

trimetoprim/sulfametoksazol

 

lamivudin: AUC ↑40%

Nije potrebno prilagođavanje

(kotrimoksazol)/lamivudin

 

 

doze Combivira, osim ako

(160 mg/800 mg jedanput

 

trimetoprim: AUC ↔

bolesnik ima oštećenje

dnevno tijekom 5 dana

 

sulfametoksazol: AUC ↔

bubrega (vidjeti dio 4.2).

/300 mg jednokratna doza)

 

(inhibicija transportera

Kada je neizbježna istodobna

 

 

 

 

 

 

organskog kationa)

primjena s kotrimoksazolom,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

trimetoprim/sulfametoksazol

 

Nema studija interakcije.

 

bolesnik bi se trebao klinički

 

(kotrimoksazol)/zidovudin

 

 

 

nadzirati. Visoke

 

 

 

 

 

doze.trimetoprima/

 

 

 

 

 

sulfametoksazola za liječenje

 

 

 

 

 

Pneumocystis jirovecii

 

 

 

 

 

pneumonije (PCP) i

 

 

 

 

 

toksoplazmoze nisu

 

 

 

 

 

proučavane, te bi ih trebalo

 

 

 

 

 

izbjegavati

 

ANTIMIKOTICI

 

 

 

 

 

flukonazol/lamivudin

 

Nema studija interakcije.

 

Dostupni su samo ograničeni

 

 

 

 

 

podaci te klinička značajnost

 

 

 

 

 

nije poznata. Nadzor nad

 

flukonazol/zidovudin

 

zidovudin AUC ↑74%

 

 

(400 mg jedanput dnevno

 

 

 

znakovima toksičnosti

 

/200 mg triput dnevno)

 

(UGT inhibicija)

 

zidovudina (vidjeti dio 4.8).

 

 

 

 

 

 

 

ANTIMIKOBAKTERICI

 

 

 

 

 

rifampicin/lamivudin

 

Nema studija interakcije.

 

Nedostatni podaci za

 

 

 

 

 

preporuku prilagodbe doze.

 

rifampicin/zidovudin (600 mg

 

zidovudin AUC ↓48%

 

 

jedanput dnevno/200 mg tri puta

 

 

 

 

 

dnevno)

 

(UGT indukcija)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ANTIEPILEPTICI

 

 

 

 

 

fenobarbital/lamivudin

 

Nema studija interakcije.

 

Nedostatni podaci za

 

 

 

 

 

preporuku prilagodbe doze.

 

fenobarbital/zidovudin

 

Nema studija interakcije.

 

 

 

 

Potencijalno lagano smanjivanje

 

 

 

 

 

koncentracije zidovudina u

 

 

 

 

 

plazmi zbog UGT indukcije

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fenitoin/lamivudin

 

Nema studija interakcije.

 

Nadzor nad koncentracijama

 

fenitoin/zidovudin

 

Fenitoin AUC ↑↓

 

fenitoina.

 

Na-valproat (valproična

 

Nema studija interakcije.

 

Dostupni su ograničeni podaci

 

kiselina)/lamivudin

 

 

 

te klinička značajnost nije

 

 

 

 

 

poznata. Nadzor nad

 

Na-valproat (valproična

 

zidovudin AUC ↑80%

 

 

kiselina)/zidovudin (250 mg ili

 

 

 

znakovima toksičnosti

 

500 mg tri puta dnevno/100 mg

 

(UGT inhibicija)

 

zidovudina (vidjeti dio 4.8).

 

tri puta dnevno)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ANTIHISTAMINICI (ANTAGONISTI HISTAMIN H1 RECEPTORA)

 

ranitidin/lamivudin

 

Nema studija interakcije.

 

Bez potrebe za prilagodbom

 

 

 

Klinički značajna interakcija

 

doze.

 

 

 

 

 

 

 

 

malo vjerojatna. Ranitidin se

 

 

 

 

 

samo djelomično eliminira putem

 

 

 

 

 

renalnog organsko kationskog

 

 

 

 

 

transportnog sustava.

 

 

 

ranitidin/zidovudin

 

Nema studija interakcije.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

cimetidin/lamivudin

Nema studija interakcije.

 

Bez potrebe za prilagodbom

 

Klinički značajna interakcija

 

doze.

 

 

 

 

malona. Cimetidin se samo

 

 

 

djelomično eliminira putem

 

 

 

renalnog organsko kationskog

 

 

 

transportnog sustava.

 

 

cimetidin/zidovudin

Nema studija interakcije.

 

 

 

 

 

 

CITOTOKSICI

 

 

 

 

 

 

kladribin/lamivudin

Nema studija interakcije.

Stoga se ne preporučuje

 

In vitro lamivudin inhibira

istodobna primjena kladribina i

 

lamivudina (vidjeti dio 4.4).

 

unutarstaničnu fosforilaciju

 

 

 

kladribina što dovodi do

 

 

 

potencijalne opasnosti gubitka

 

 

 

djelotvornosti kladribina u

 

 

 

slučaju kombinacije u kliničkom

 

 

 

okruženju. Neki klinički nalazi

 

 

 

također ukazuju na moguću

 

 

 

interakciju između lamivudina i

 

 

 

kladribina.

 

 

OPIOIDI

 

 

 

metadon/lamivudin

Nema studija interakcije.

metadon/zidovudin

zidovudin AUC ↑43%

(30 do 90 mg jedanput dnevno/

metadon AUC ↔

200 mg svakih 4 sata )

 

 

 

Dostupni su samo ograničeni podaci te klinička značajnost nije poznata. Nadzor nad znakovima toksičnosti zidovudina (vidjeti dio 4.8).

Potreba za prilagodbom doze za metadon je malo vjerojatna kod većine bolesnika; povremeno može biti potrebna retitracija metadona.

URIKOZURICI

probenecid/lamivudin

Nema studija interakcije.

Dostupni su samo ograničeni

probenecid/zidovudin

zidovudin AUC ↑106%

podaci te klinički značaj nije

(500 mg četiri puta

 

poznat. Nadzor zbog znakova

dnevno/2 mg/kg triput dnevno)

(UGT inhibicija)

toksičnosti zidovudina (vidjeti

 

 

dio 4.8).

Skraćenice : ↑ = povišenje; ↓= sniženje; ↔= bez značajne promjene; AUC=područje ispod krivulje koncentracije u odnosu na vrijeme; Cmax=maksimalna promatrana koncentracija; CL/F= prividni oralni klirens

Egzacerbacija anemije zbog ribavirina bila je uočena kada je zidovudin bio dio terapijskog režima kojim se liječio HIV iako se točan mehanizam još treba ustanoviti. Istodobna primjena ribavirina sa zidovudinom nije preporučena zbog povišenog rizika od anemije (vidjeti dio 4.4).

Trebalo bi razmotriti zamjenu zidovudina u kombiniranom ART režimu liječenja ako je on već započeo. To je izuzetno važno u bolesnika kod kojih je ranije ustanovljena anemija inducirana zidovudinom.

Istodobna terapija, osobito akutna terapija s potencijalno nefrotoksičnim ili mijelosupresivnim lijekovima (npr. sistemski pentamidin, dapson, pirimetamin, kotrimoksazol, amfotericin, flucitozin, ganciklovir, interferon, vinkristin, vinblastin i doksorubicin) mogu također povisiti rizik za razvoj nuspojava na zidovudin. Ako je istodobna terapija s Combivirom i bilo kojim od navedenih lijekova

neophodna, potreban je poseban nadzor nad renalnom funkcijom i hematološkim parametrima, te ako je potrebno i smanjenje doze jednog ili više lijekova.

Ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja ne ukazuju na značajno povišen rizik za razvoj nuspojava na zidovudin sa kotrimoksazolom (vidjeti informacije vezane za interakcije u tablici iznad koje se odnose lamivudin i kotrimoksazol), aerosolni pentamidin, pirimetamin i aciklovir u dozama primijenjenim kao profilaksa.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Opće pravilo je, da se kod odluke za primjenom antiretrovirusnih lijekova za liječenje infekcije HIV-a u trudnica i posljedično za smanjenje rizika vertikalnog prijenosa HIV-a na novorođenčad, trebaju uzeti u obzir i podaci dobiveni na životinjama kao i kliničko iskustvo kod trudnica. U ovom trenutku, primjena zidovudina kod trudnica, te naknadna terapija novorođene djece, pokazala je smanjeni postotak prijenosa HIV-a sa majke na fetus. Velika količina podataka koja se odnosi na trudne žene koje su uzimale lamivudin ili zidovudin ukazuje da ne postoji malformacijska toksičnost (više od 3000 ishoda za izloženost tijekom prvog trimestra, od kojih je preko 2000 ishoda uključivalo izloženost i lamivudinu i zidovudinu). Uzimajući u obzir spomenutu veliku količinu podataka, rizik od malformacija kod ljudi je malo vjerojatan.

Djelatne tvari Combivira mogu inhibirati replikaciju stanične DNK i zidovudin se pokazao transplacentalno kancerogen u jednoj studiji na životinjama (vidjeti dio 5.3). Klinička značajnost ovih nalaza nije poznata.

Za bolesnice s ko-infekcijom virusom hepatitisa, a koje su liječene s lijekovima koji sadržavaju lamivudin, kao što je i Combivir te u međuvremenu ostanu trudne, mora se razmotriti mogućnost recidiva hepatitisa prilikom obustave terapije lamivudinom.

Disfunkcija mitohondrija: nukleozidni i nukleotidni analozi su do sada pokazali u in vitro i in vivo studijama da uzrokuju promjenljiv stupanj oštećenja mitohondrija. Postoje izvješća koja govore u prilog disfunkcije mitohondrija u HIV-negativne djece izložene in utero i/ili postnatalno nukleozidnim analozima (vidjeti dio 4.4).

Dojenje

I lamivudin i zidovudin se izlučuju u majčino mlijeko u koncentracijama koje su slične onima u serumu.

Na temelju više od 200 parova majka/dijete liječenih zbog HIV infekcije, serumske koncentracije lamivudina u dojenčadi čije su majke liječene zbog HIV infekcije su vrlo niske (< 4% serumskih koncentracija u majke) i progresivno se smanjuju do nemjerljivih razina nakon što dojenče navrši 24 tjedna. Nema raspoloživih podataka o sigurnosti lamivudina kad se primjenjuje bebama mlađim od tri mjeseca.

Nakon primjene jedne doze od 200 mg zidovudina ženama zaraženim HIV-om, srednja koncentracija zidovudina bila je slična u ljudskom mlijeku i u serumu.

Preporučuje se da majke zaražene HIV-om ni u kojem slučaju ne doje, kako bi se izbjegao prijenos virusa HIV-a.

Plodnost

Niti zidovudin niti lamivudin nisu pokazali dokaze za oštećenje fertiliteta u studijama na muškim ili ženskim štakorima. Ne postoje podaci koji govore u prilog takvog oštećenja humanog fertiliteta u žena.

U muškaraca nije pokazano da primjena zidovudina ima utjecaj na broj, morfologiju ili pokretljivost spermija.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja učinka na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Prijavljene su nuspojave tijekom liječenja HIV bolesti lamivudinom, zidovudinom kao i kombinacijom ovih dvaju lijekova. U mnogim slučajevima nije sasvim jasno jesu li one povezane s lamivudinom, zidovudinom, velikim brojem lijekova koji se koriste u liječenju HIV infekcije ili su posljedica same bolesti.

Budući da Combivir sadrži i lamivudin i zidovudin, mogu se očekivati nuspojave karakteristične za oba lijeka. Nema dokaza o dodatnoj toksičnosti uslijed istodobne primjene ova dva lijeka.

Prilikom primjene zidovudina, prijavljeni su slučajevi laktacidoze, obično udružene s teškom hepatomegalijom i steatozom jetre, a ponekad i sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4).

Kombinirana antiretrovirusna terapija u bolesnika zaraženih virusom HIV-a, povezana je s preraspodjelom masnog tkiva (lipodistrofijom), uključujući gubitak perifernog i potkožnog masnog tkiva na licu, porast intraabdominalnog i visceralnog masnog tkiva, hipertrofiju dojki i nakupljanje masnog tkiva u dorzalnom području vrata (bivolja grba).

Kombinirana antiretrovirusna terapija povezana je s metaboličkim poremećajima poput hipertrigliceridemije, hiperkolesterolemije, inzulinske rezistencije, hiperglikemije i hiperlaktatemije (vidjeti dio 4.4).

Liječenje zidovudinom bilo je povezano s gubitkom potkožnog masnog tkiva koji je najočitiji na licu, udovima i stražnjici. Bolesnike koji primaju Combivir potrebno je često pregledavati i pitati ih o znakovima lipoatrofije. Kad se takav razvoj otkrije, ne smije se nastaviti liječenje lijekovima Combivir/Trizivir (vidjeti dio 4.4).

Tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi

(vidjeti dio 4.4).

U bolesnika zaraženih virusom HIV-a koji u trenutku započinjanja kombiniranog antiretrovirusnog liječenja imaju teški imunološki deficit, može se razviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Zabilježeno je da se autoimuni poremećaji (kao što je Gravesova bolest) javljaju kod imune reaktivacije, međutim, zabilježeno vrijeme početka je varijabilno te se ovi događaji mogu javiti mnogo mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Zabilježeni su slučajevi osteonekroze, naročito u bolesnika s dobro poznatim faktorima rizika, uznapredovalom HIV bolesti ili dugotrajnom izloženošću kombiniranom antivirusnom liječenju. Učestalost navedenog nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Lamivudin:

Nuspojave koje se barem dijelom mogu pripisati liječenju navedene su prema organskim sustavima i ukupnoj učestalosti. Prema učestalosti nuspojave su definirane kao vrlo česte (≥1/10), česte (≥1/100 do <1/10), manje česte (≥1/1000 do <1/100), rijetke (≥1/10 000 do <1/1000) i vrlo rijetke (<1/10 000). Unutar svake skupine nuspojave su navedene od ozbiljnijih prema manje ozbiljnim.

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Manje često: neutropenija i anemija (obje ponekad teške), trombocitopenija

Vrlo rijetko: aplazija crvenih krvnih stanica

Poremećaji metabolizma i prehrane

Vrlo rijetko: laktacidoza

Poremećaji živčanog sustava

Često: glavobolja, nesanica

Vrlo rijetko: periferna neuropatija (ili parestezije)

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja:

Često: kašalj, simptomi rinitisa

Poremećaji probavnog sustava:

Često: mučnina, povraćanje, abdominalna bol ili grčevi, proljev

Rijetko: pankreatitis, porast serumskih amilaza

Poremećaji jetre i žuči

Manje česte: prolazni porast jetrenih enzima (AST, ALT)

Rijetke: hepatitis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

Često: osip, alopecija Rijetko: angioedem

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Često: artralgija, mišićni poremećaji

Rijetko: rabdomioliza

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Često: umor, slabost, vrućica

Zidovudin:

Profil nuspojava je sličan u odraslih i u adolescenata. Najteže nuspojave uključuju anemiju (koja katkada zahtijeva transfuziju), neutropeniju i leukopeniju. Ovo se češće događa prilikom uzimanja viših doza (1200-1500 mg/dan), kao i u bolesnika s uznapredovalom HIV bolesti (posebice kada je rezerva koštane srži bila slaba i prije početka liječenja), a naročito u bolesnika s brojem CD4 stanica

<100/mm3 (vidjeti dio 4.4).

Incidencija neutropenije bila je također povećana u onih bolesnika čiji su broj neutrofila, razina hemoglobina i razina vitamina B12 u serumu bili niski na početku liječenja zidovudinom.

Nuspojave koje se barem dijelom mogu pripisati liječenju su svrstane prema organskim sustavima i ukupnoj učestalosti. Prema učestalosti nuspojave su definirane kao vrlo česte (≥1/10), česte (≥1/100 do

<1/10), manje česte (≥1/1000 do <1/100), rijetke (≥1/10 000 do <1/1000) i vrlo rijetke (<1/10 000). Unutar svake skupine nuspojave su navedene od ozbiljnijih prema manje ozbiljnim.

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Često: anemija, neutropenija i leukopenija

Manje često: trombocitopenija i pancitopenija (s hipoplazijom koštane srži) Rijetko: aplazija crvenih krvnih stanica

Vrlo rijetko: aplastična anemija

Poremećaji metabolizma i prehrane

Rijetko: laktacidoza u odsutnosti hipoksemije, anoreksija

Psihijatrijski poremećaji

Rijetko: anksioznost i depresija

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često: glavobolja Često: omaglica

Rijetko: nesanica, parestezije, somnolencija, gubitak mentalne oštrine, konvulzije

Srčani poremećaji

Rijetko: kardiomiopatija

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja:

Manje često: dispneja

Rijetko: kašalj

Poremećaji probavnog sustava:

Vrlo često: mučnina

Često: povraćanje, bol u abdomenu i proljev

Manje često: flatulencija

Rijetko: pigmentacija oralne sluznice, promjene osjeta okusa i dispepsija, pankreatitis

Poremećaji jetre i žuči

Često: povišene razine jetrenih enzima i bilirubina u krvi

Rijetko: poremećaji jetre poput teške hepatomegalije sa steatozom

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Manje često: osip i svrbež

Rijetko: pigmentacija kože i noktiju, urtikarija i znojenje

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Često: mijalgija

Manje često: miopatija

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Rijetko: učestalo mokrenje

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Rijetko: ginekomastija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Često: slabost

Manje često: vrućica, generalizirana bol i astenija

Rijetko: zimica, bolovi u prsnom košu i sindrom nalik na gripu

Podaci dostupni iz placebom kontroliranih i otvorenih ispitivanja upućuju da se incidencija mučnine i ostalih čestih nuspojava konzistentno smanjuje s vremenom tijekom prvih nekoliko tjedana terapije zidovudinom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika primjene lijeka. Od zdravstvenihradnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Iskustvo s predoziranjem Combivirom je ograničeno. Nisu uočeni specifični simptomi niti znakovi kao posljedica akutnog predoziranja zidovudinom ili lamivudinom, osim onih navedenih u dijelu o nuspojavama. Niti jedan slučaj nije završio smrću i svi su se bolesnici oporavili.

Ukoliko dođe do predoziranja, potrebno je nadzirati bolesnika kako bi se uočili znakovi toksičnosti (vidjeti dio 4.8.), kao i primijeniti uobičajene mjere suportivnog liječenja, ukoliko se za to ukaže potreba. Budući da se lamivudin može ukloniti dijalizom, predoziranje se može liječiti kontinuiranom hemodijalizom, iako ta mjera do sada nije bila ispitivana. Čini se da hemodijaliza i peritonealna dijaliza imaju ograničen učinak na eliminaciju zidovudina, ali pospješuju eliminaciju metabolita glukuronida. Za detaljnije informacije liječnici trebaju proučiti Sažetke opisa svojstava lijeka lamivudina i zidovudina.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antivirotici za liječenje HIV infekcije, kombinacije, ATK oznaka:

J05AR01.

Lamivudin i zidovudin su analozi nukleozida s aktivnošću protiv virusa humane imunodeficijencije

(HIV). Dodatno, lamivudin pokazuje aktivnost protiv virusa hepatitisa B (HBV). Oba se lijeka u stanicama metaboliziraju u svoje aktivne oblike, lamivudin 5'–trifosfat (TP) i zidovudin 5'-TP. Njihov glavni način djelovanja je prekidanje lanca reverzne transkripcije virusa. Lamivudin-TP i zidovudin- TP pokazuju selektivnu inhibicijsku aktivnost prema HIV-1 i HIV-2 replikaciji in vitro, a lamivudin djeluje i protiv kliničkog izolata HIV-a rezistentnog na zidovudin. Nisu primijećeni antagonistički učinci in vitro s primjenom lamivudina i ostalih antiretrovirotika (testirani lijekovi: abakavir, didanozin i nevirapin). Nisu primijećeni antagonistički učinci in vitro s primjenom zidovudina i ostalih antiretrovirotika (testirani lijekovi:abakavir, didanozin i interferon alfa).

Rezistencija HIV-1 na lamivudin uključuje promjenu aminokiseline M184V u blizini aktivnog mjesta virusne reverzne transkriptaze (RT). Ta je varijanta prisutna in vitro kao i u HIV-1 zaraženih bolesnika koji primaju antiretrovirusnu terapiju koja uključuje lamivudin. Mutante M184V imaju znatno smanjenu osjetljivost na lamivudin i umanjeni kapacitet replikacije virusa in vitro. Ispitivanja in vitro pokazuju da zidovudin–rezistentni izolati virusa mogu postati osjetljivi na zidovudin istodobno kad postanu rezistentni na lamivudin. Međutim, kliničko značenje ovih nalaza nije dobro definirano.

Rezultati testova in vitro sugeriraju da nastavak primjene lamivudina u antivirusnom liječenju unatoč razvoju M184V može osigurati ostatnu antiretrovirusnu aktivnost (najvjerojatnije putem smanjenog infektivnog virusnog potencijala). Klinički značaj navedenog nije utvrđen; klinički podaci su oskudni i onemogućavaju pouzdane zaključke. U svakom slučaju, preferira se započinjanje liječenja osjetljivim nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze u odnosu na nastavak terapije lamivudinom. Stoga se nastavak terapije lamivudinom unatoč pojavi M184V mutacija treba razmotriti samo u slučajevima kada nisu dostupni drugi aktivni nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze.

Križna rezistencija koju prenosi M184V RT ograničena je na skupinu antiretrovirusnih lijekova nazvanih inhibitorima nukleozida. Zidovudin i stavudin održavaju antiretrovirusno djelovanje protiv HIV-1 rezistentnih na lamivudin. Abakavir održava antiretrovirusno djelovanje protiv HIV-1 rezistentnih na lamivudin koji imaju samo mutaciju M184V. Mutant M184V RT pokazuje gotovo

četverostruko smanjenje osjetljivosti na didanozin, ali kliničko značenje tog nalaza nije poznato.

Testovi osjetljivosti in vitro nisu standardizirani i rezultati mogu varirati ovisno o primijenjenoj metodi.

Lamivudin pokazuje nisku citoksičnost prema perifernim limfocitima, prema diferenciranim staničnim linijama limfocita i monocita–makrofaga i prema brojnim progenitornim stanicama koštane srži u in vitro uvjetima. Rezistencija na analoge timidina (zidovudin je jedan od njih) je dobro karakterizirana stupnjevitom akumulacijom do 6 specifičnih mutacija na HIV reverznoj transkriptazi, na kodonima 41,

67, 70, 210, 215 i 219. Virusi posjeduju fenotipsku rezistenciju na analoge timidina putem kombinacije mutacija na kodonima 41 i 215 ili akumulacije najmanje 4 od 6 mutacija. Ove mutacije analoga timidina ne uzrokuju visoki stupanj ukrižene rezistencije niti na jedan od drugih nukleozida, što omogućuje naknadnu primjenu bilo kojeg odobrenog inhibitora reverzne transkriptaze.

Dva su uzorka mutacija za rezistenciju na veliki broj lijekova: prvi karakterizira mutacija HIV reverzne transkriptaze na kodonima 62, 75, 77, 116 i 151, a druga uključuje mutaciju T69S uz umetanje 6-baznih parova na istom mjestu, što za posljedicu ima fenotipsku rezistenciju na AZT kao i na druge registrirane nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze. Bilo koji od ovih uzoraka mutacija nukleozidne rezistencije ozbiljno ograničavaju buduće terapijske opcije.

Kliničko iskustvo

U kliničkim ispitivanjima, lamivudin je u kombinaciji sa zidovudinom smanjio broj čestica HIV-1 virusa i povećao broj CD4 stanica. Rezultati kliničkih ispitivanja pokazuju da kombinacija lamivudina i zidovudina znatno smanjuje rizik od progresije bolesti i smrti.

Lamivudin i zidovudin se široko primjenjuju kao komponente u kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji s drugim antiretrovirusnim lijekovima iste skupine (nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze) ili drugih skupina (inhibitori proteaze, nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze).

Kombinirana antiretrovirusna terapija koja sadrži lamivudin pokazala se djelotvornom u bolesnika koji prethodno nisu primali antiretrovirusne lijekove kao i u bolesnika kojima su izolirani virusi s mutacijama M184V.

U kliničkim ispitivanjima je dokazano da kombinacija lamivudina i zidovudina odgađa pojavu zidovudin-rezistentnih izolata u osoba koje ranije nisu dobivale nikakvu antiretrovirusnu terapiju. U bolesnika koji se liječe lamivudinom i zidovudinom sa ili bez drugih antiretrovirusnih lijekova, a u kojih je već prisutan mutant virusa M184V, mutacije koje uzrokuju rezistenciju na zidovudin i stavudin također nastupaju kasnije (mutacije analoga timidina).

I dalje se ispituje odnos između osjetljivosti HIV-a na lamivudin i zidovudin in vitro i kliničkog odgovora na terapiju koja sadrži lamivudin/zidovudin.

Lamivudin u dozi od 100 mg jedanput na dan pokazao se djelotvornim i u liječenju odraslih bolesnika s kroničnom hepatitis B infekcijom (za detalje pogledajte Sažetak opisa svojstava lijeka Zeffix). Međutim, za liječenje HIV infekcije djelotvorna je jedino doza od 300 mg lamivudina na dan (u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima).

Nisu provedena posebna ispitivanja lamivudina u bolesnika koji su zaraženi i HIV i HBV-om.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Lamivudin i zidovudin se dobro apsorbiraju iz gastrointestinalnog trakta. Bioraspoloživost oralnog lamivudina u odraslih normalno iznosi između 80-85%, a bioraspoloživost zidovudina 60-70%.

U studiji bioekvivalencije uspoređivao se Combivir s lamivudinom 150 mg i zidovudinom 300 mg u obliku tableta, uzimanih zajedno. Također je ispitivan učinak hrane na brzinu i opseg apsorpcije.

Pokazano je da je Combivir bioekvivalentan lamivudinu od 150 mg i zidovudinu od 300 mg ako se daju bolesnicima natašte kao odvojene tablete.

Nakon primjene jedne doze Combivira zdravim dobrovoljcima, srednje (CV) vrijednosti Cmax lamivudina iznosile su 1,6 μg/ml (32%), a zidovudina 2,0 μg/ml (40%), a odgovarajuće vrijednosti

AUC bile su 6,1 μg h/ml (20%), odnosno 2,4 μg h/ml (29%). Medijan (raspon) tmax za lamivudin iznosio je 0,75 sata (0,50-2,00), a za zidovudin 0,50 sata (0,25-2,00). Opseg apsorpcije lamivudina i zidovudina (AUC) i procijenjeni poluvijek nakon primjene Combivira s hranom bili su slični vrijednostima dobivenima nakon primjene Combivira bolesnicima natašte, iako se brzina apsorpcije (Cmax,tmax) smanjila. Na osnovu ovih podataka, ustanovljeno je da se Combivir može uzimati sa i bez hrane.

Primjena drobljene tablete s malom količinom kašaste hrane ili tekućine, ne bi trebala utjecati na farmakološku djelotvornost lijeka, pa se ne očekuje niti promjena kliničkog učinka. Ovi se zaključci temelje na fizikalno-kemijskim i farmakokinetičkim podacima, ali pod pretpostavkom da je bolesnik u odmah uzeo 100% zdrobljene tablete.

Raspodjela

U intravenskim studijama izmjerene su srednje vrijednosti prividnog volumena raspodjele od 1,3 l/kg za lamivudin i 1,6 l/kg za zidovudin. Lamivudin pokazuje linearnu farmakokinetiku u rasponu terapijskih doza i ograničeno se veže za glavni protein u plazmi-albumin (<36% serumskog albumina in vitro). Zidovudin se veže za proteine plazme u rasponu od 34% do 38%. Za Combivir se ne očekuju interakcije lijekova koje uključuju promjene mjesta vezanja.

Podaci ukazuju da lamivudin i zidovudin prodiru u središnji živčani sustav i ulaze u cerebrospinalni likvor. Srednji omjer koncentracija lamivudina u likvoru i serumu 2-4 sata nakon oralne primjene iznosi oko 0,12, a zidovudina 0,5. Stvarni opseg prodiranja lamivudina u središnji živčani sustav i povezanost s kliničkom djelotvornosti nije poznat.

Biotransformacija

Metabolizam predstavlja manje važan put eliminacije lamivudina. Lamivudin se najvećim dijelom izlučuje iz organizma putem bubrega, u nepromijenjenom obliku. Vjerojatnost metaboličkih interakcija lamivudina s drugim lijekovima je vrlo mala zbog niskog opsega metabolizma u jetri (5- 10%) i slabog vezanja za proteine plazme.

Glavni metabolit zidovudina u plazmi i urinu je 5'-glukuronid i u tom se obliku bubrezima izlučuje 50- 80% primijenjene doze lijeka. Zidovudin se nakon intravenske primjene jednim dijelom metabolizira u 3'-amino-3'-deoksitimidin (AMT).

Eliminacija

Poluvrijeme eliminacije lamivudina iznosi 5-7 sati. Prosječna vrijednost sistemskog klirensa lamivudina iznosi oko 0,32 l/h/kg, s predominantnim bubrežnim klirensom (>70%) putem organskog kationskog transportnog sistema. Studije na bolesnicima s oštećenjem bubrega pokazuju da disfunkcija bubrega utječe na eliminaciju lamivudina. Preporuča se smanjenje doze lamivudina u bolesnika s klirensom kreatinina ≤50 ml/min (vidjeti dio 4.2).

U ispitivanjima s intravenski primijenjenim zidovudinom, izmjerena srednja vrijednost terminalnog poluvijeka u plazmi iznosila je 1,1 sat, a prosječni sistemski klirens iznosio je 1,6 l/h/kg. Renalni klirens zidovudina procijenjen je na 0,34 l/h/kg, ukazujući na pretežno izlučivanje glomerularnom filtracijom i aktivnom tubularnom sekrecijom. Koncentracije zidovudina su povišene u bolesnika s uznapredovalim zatajenjem bubrega.

Farmakokinetika u djece: Farmakokinetički profil zidovudina u djece starije od 5-6 mjeseci života je sličan onome u odraslih. Zidovudin se dobro apsorbira iz crijeva i u svim ispitivanim dozama, u djece i odraslih, bioraspoloživost se kretala između 60 i 74%, sa srednjom vrijednosti od 65%. Vrijednosti

CSSmax su bile 4,45 μM (1,19 μg/ml) nakon primjene 120 mg zidovudina (u otopini)/m2 površine tijela, te 7,7 μM (2,06 μg/ml) nakon doze od 180 mg/m2 površine tijela. Lijek primijenjen u djece u dozi od

180 mg/m2 četiri puta dnevno imao je sličnu sistemsku izloženost (24-satna ukupna bioraspoloživost AUC 40,0 h μM ili 10,7 h μg/ml), kao i doza od 200 mg šest puta dnevno primijenjene u odraslih (40,7 h μM ili 10,9 h μg/ml).

Farmakokinetika zidovudina ispitivana je u šestero djece inficirane virusom HIV-a, dobi od 2 do 13 godina, koja su primala zidovudin u dozi od 120 mg/m2 tri puta dnevno, te ponovo nakon promjene doze na 180 mg/m2 dvaput dnevno. Sistemska izloženost (dnevni AUC i Cmax) u plazmi nakon primjene lijeka dvaput dnevno pokazala se ekvivalentnom ukupnoj dnevnoj dozi primijenjenoj u tri zasebne doze [Bergshoeff, 2004].

Farmakokinetika lamivudina u pedijatrijskih bolesnika i odraslih je podjednaka. Doduše, apsolutna bioraspoloživost (otprilike 55-65%) je smanjena u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 12 godina. Uz to su vrijednosti sistemskog klirensa veće u mlađih pedijatrijskih bolesnika i opadaju s dobi, te dosežu vrijednosti kao u odraslih oko dvanaeste godine života. Temeljem tih razlika, preporučena doza lamivudina u djece (starije od 3 mjeseca i tjelesne težine manje od 30 kg) je 4 mg/kg u dvije dnevne doze. Ta će doza postići prosječni AUC0-12 u rasponu 3800-5300 ng h/ml. Najnoviji nalazi upućuju na to da se izloženost u djece ispod 6 godina može smanjiti za otprilike 30% u odnosu na druge starosne skupine. Dodatni podaci vezani za navedeno se očekuju, a za sada dostupni podaci ne ukazuju na smanjenu djelotvornost lamivudina u ovoj dobnoj skupini oboljelih.

Farmakokinetika u trudnoći: Farmakokinetička svojstva lamivudina i zidovudina su slična onima u

žena koje nisu trudne.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Klinički značajni učinci kombinacije lamivudina i zidovudina su anemija, neutropenija i leukopenija.

Mutagenost i karcinogenost

Ni lamivudin, niti zidovudin nemaju mutageno djelovanje u bakterijskim testovima, ali kao i mnogi drugi analozi nukleozida inhibiraju replikaciju stanične DNK u testovima na sisavcima in vitro, npr. na stanicama limfoma miša.

Lamivudin nije pokazao nikakvu genotoksičnu aktivnost u studijama in vivo pri dozama koje uzrokuju 40-50 puta više koncentracije u plazmi u odnosu na koncentraciju koja se postiže pri terapijskim dozama lijeka. Zidovudin je pokazao klastogeni učinak u mikronukleusnom testu na miševima pri ponavljanim oralnim dozama. U limfocitima u perifernoj krvi bolesnika s AIDS-om na liječenju zidovudinom uočen je veći broj razlomljenih kromosoma.

Jedno pilot ispitivanje pokazalo je da se zidovudin inkorporirao u DNK jezgre leukocita u odraslih osoba, uključujući trudnice, koji se liječe zidovudinom zbog HIV-1 infekcije ili radi prevencije prijenosa virusa s majke na dijete. Zidovudin se također ugradio u DNK leukocita iz pupčane vrpce novorođenčadi čije su majke liječene zidovudinom. U ispitivanjima genotoksičnosti preko placente na majmunima uspoređivao se sami zidovudin s kombinacijom zidovudina i lamivudina u dozama ekvivalentnim ljudskima. Ispitivanje je pokazalo da je kod fetusa koji su in utero bili izloženi kombinaciji došlo do opsežnije ugradnje DNK analoga nukleozida u više organa fetusa i do većeg skraćivanja telomera nego kod onih koji su bili izloženi samo zidovudinu. Klinički značaj ovih nalaza nije poznat.

Kancerogeni potencijal kombinacije lamivudina i zidovudina nije ispitivan.

U dugotrajnim ispitivanjima oralne kancerogenosti u štakora i miševa, lamivudin nije pokazao nikakav kancerogeni potencijal.

U ispitivanjima kancerogenosti peroralne uporabe zidovudina na miševima i štakorima opažena je kasna pojava tumora vaginalnog epitela. Daljnje ispitivanje intravaginalne kancerogeneze potvrdila su hipotezu da su vaginalni tumori posljedica dugotrajne lokalne izloženosti vaginalnog epitela glodavaca visokim koncentracijama nemetaboliziranog zidovudina u urinu. Nisu zabilježene druge neoplazme vezane uz primjenu zidovudina u bilo kojeg spola obje vrste.

Dodatno, u miševa su provedena dva ispitivanja transplacentarne kancerogenosti. U jednom ispitivanju koje je proveo američki Nacionalni institut za rak, zidovudin je primijenjen u najvećoj podnošljivoj dozi skotnim ženkama od 12. do 18. dana gestacije. Godinu dana po okotu, uočen je porast učestalosti neoplazmi pluća, jetre i ženskog reproduktivnog sustava u potomaka izloženih najvišoj dozi (420 mg/kg tjelesne težine pri okotu).

U drugom ispitivanju su miševima u razdoblju od 24 mjeseca davali zidovudim u dozama do

40 mg/kg, počevši prenatalno od 10. dana gestacije. Jedine posljedice primjene lijeka bili su kasni tumori vaginalnog epitela koji su se javljali približno u isto vrijeme i jednako često kao i u standardnoj studiji oralne kancerogenosti. Drugo ispitivanje tako nije pružilo dokaze da bi zidovudin djelovao kao transplacentalni kancerogen.

Iako klinički značaj ovih nalaza nije poznat, podaci ukazuju na to da je potencijalna klinička korist veća od kancerogenog rizika kod ljudi.

U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti lamivudin je uzrokovao porast rane smrtnosti embrija zečeva pri relativno niskoj sistemskoj izloženosti, u usporedbi s onom u ljudi. Taj učinak nije uočen u štakora čak i pri izuzetno visokoj sistemskoj izloženosti. Zidovudin ima sličan učinak u obje vrste, no samo pri visokoj sistemskoj izloženosti. Lamivudin nije pokazao teratogeni učinak u ispitivanjima na

životinjama. Zidovudin primijenjen štakorima tijekom organogeneze, u dozama toksičnim za majku, pokazao je povećanu incidenciju malformacija, no nije bilo dokaza o fetalnim abnormalnostima kada je primjenjivan u manjim dozama.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete:

celuloza, mikrokristalična (E460) natrijev škroboglikolat

silicijev dioksid, koloidni magnezijev stearat

Film ovojnica tablete: hipromeloza (E464) titanijev dioksid (E171) makrogol 400 polisorbat 80

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

2 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30oC.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Kartonska kutija sadrži neprozirna polivnilklorid/aluminijska blister pakiranja.

Kartonska kutija sadrži bijelu bocu od polietilena visoke gustoće (HDPE) sa sigurnosnim zatvaračem za djecu. Obje vrste pakiranja sadrže 60 filmom obloženih tableta.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/98/058/001

EU/1/98/058/002

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA /DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 18. ožujka 1998.

Datum posljednje obnove odobrenja: 13. veljače 2008.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

MM/GGGG

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept