Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Cometriq (cabozantinib) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01XE

Updated on site: 06-Oct-2017

Naziv lijekaCometriq
ATK šifraL01XE
Tvarcabozantinib
ProizvođačIpsen Pharma

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

COMETRIQ 20 mg tvrde kapsule

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tvrda kapsula sadrži kabozantinib (S)-malat u količini koja odgovara 20 mg kabozantiniba. Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula.

Tvrde kapsule su sive s crno otisnutom oznakom “XL184 20mg” na tijelu kapsule. Kapsula sadrži gotovo bijeli do bijeli prašak.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

COMETRIQ je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s progresivnim, inoperabilnim lokalno uznapredovalim ili metastatskim medularnim karcinomom štitnjače.

Za bolesnike u kojih je status mutacije RET (skrać. Rearranged during Transfection) protoonkogena nepoznat ili negativan, mora se uzeti u obzir mogućnost smanjene koristi prije donošenja pojedinačne odluke o liječenju (vidjeti bitne informacije u dijelovima 4.4. i 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Terapiju lijekom COMETRIQ mora započeti liječnik koji ima iskustva s primjenom citotoksičnih lijekova.

Doziranje

Preporučena doza lijeka COMETRIQ iznosi 140 mg jedanput dnevno, a uzima se kao jedna narančasta kapsula od 80 mg i tri sive kapsule od 20 mg. Liječenje mora trajati sve dok bolesnik ima kliničku korist od terapije ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Mora se očekivati da će u većine bolesnika koji se liječe lijekom COMETRIQ biti potrebno jedno ili

više prilagođavanja doze (smanjenje i/ili prekid) zbog toksičnosti. Stoga se mora pažljivo pratiti bolesnike tijekom prvih osam tjedana terapije (vidjeti dio 4.4).

Zbrinjavanje mogućih nuspojava na lijek može zahtijevati privremeni prekid i/ili smanjenje doze terapije lijekom COMETRIQ. Kada je smanjenje doze neophodno, preporučuje se smanjiti dozu na 100 mg dnevno, pri čemu se doza uzima kao jedna narančasta kapsula od 80 mg i jedna siva kapsula od 20 mg te zatim smanjiti dozu na 60 mg dnevno, pri čemu se doza uzima kao tri sive kapsule od 20 mg.

Prekid uzimanja doza se preporučuje u slučaju zbrinjavanja toksičnosti stupnja 3 ili većeg po CTCAE- u ili nepodnošljivih toksičnosti stupnja 2.

Smanjenje doze se preporučuje u događajima koji, ako potraju, mogu postati ozbiljni ili nepodnošljivi.

Obzirom da se većina događaja može razviti u ranoj fazi liječenja, liječnik mora pažljivo pratiti bolesnika tijekom prvih osam tjedana liječenja kako bi odredio jesu li potrebne prilagodbe doze. Događaji koji se većinom javljaju rano uključuju hipokalcemiju, hipokalemiju, trombocitopeniju, hipertenziju, sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (PPES) i gastrointestinalne (GI) događaje (bol u abdomenu ili ustima, upala sluznice, konstipacija, proljev, povraćanje).

Pojava nekih ozbiljnih nuspojava (kao što je gastrointestinalna fistula) može zavisiti od kumulativne doze te se može javiti u kasnijoj fazi liječenja.

U slučaju da bolesnik propusti uzeti dozu, propuštenu dozu ne smije uzeti ako do sljedeće doze ima manje od 12 sati.

Lijekovi koji se uzimaju istodobno

Lijekove koji se uzimaju istodobno, a spadaju u skupinu jakih inhibitora CYP3A4 mora se koristiti s oprezom, a kroničnu primjenu lijekova koji se uzimaju istodobno, a spadaju u skupinu jakih induktora CYP3A4 mora se izbjegavati (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Mora se razmotriti odabir alternativnog lijeka koji se uzima istodobno, a koji je bez ili s minimalnom mogućnosti induciranja ili inhibiranja CYP3A4.

Stariji bolesnici

Nije preporučena specifična prilagodba doze prilikom uporabe kabozantiniba u starijih osoba

(≥ 65 godina). Međutim, primijećen je povećan broj ozbiljnih nuspojava u osoba u dobi od 75 ili više godina.

Rasa

Podaci o djelovanju kabozantiniba u bolesnika drugih rasnih skupina osim bijelaca su vrlo ograničeni.

Oštećenje funkcije bubrega

Kabozantinib se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega.

Ne preporučuje se primjena kabozantiniba u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega jer sigurnost i djelotvornost lijeka nije utvrđena u ovoj populaciji.

Oštećenje funkcije jetre

Preporučena doza kabozantiniba u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre iznosi

60 mg jedanput dnevno. Potrebno je pratiti nuspojave te prilagoditi dozu ili prekinuti primjenu lijeka po potrebi (vidjeti dio 4.2). Ne preporučuje se primjena kabozantiniba u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre jer sigurnost i djelotvornost lijeka nije utvrđena u ovoj populaciji.

Bolesnici s oštećenjem srčane funkcije

Postoje ograničeni podaci o bolesnicima s oštećenjem srčane funkcije. Nije moguće dati specifične preporuke o doziranju.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost kabozantiniba u djece mlađe od 18 godina nije utvrđena. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Kapsule se mora progutati cijele i neotvorene. Bolesnike se mora uputiti da ne jedu ništa najmanje 2 sata prije i 1 sat nakon uzimanja lijeka COMETRIQ.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Smanjenje doze i prekidi doza su se javili u 79%, odnosno 72% bolesnika koji su liječeni kabozantinibom tijekom ključnog kliničkog ispitivanja. U 41% bolesnika bila su potrebna dva smanjenja doze. Medijan vremena do prvog smanjenja doze iznosio je 43 dana, a do prvog prekida doze 33 dana. Stoga se preporučuje pažljivo praćenje bolesnika tijekom prvih osam tjedana terapije

(vidjeti dio 4.2).

Perforacije, fistule i intraabdominalni apscesi

Prilikom primjene kabozantiniba zabilježene su ozbiljne, u nekim slučajevima i smrtonosne, gastrointestinalne perforacije i fistule te intraabdominalni apscesi. U bolesnika koji su u skorije vrijeme bili podvrgnuti radioterapiji, imaju upalnu bolest crijeva (npr. Chronovu bolest, ulcerozni kolitis, peritonitis ili divertikulitis), imaju infiltraciju dušnika, bronha ili jednjaka tumorom, koji su pretrpjeli komplikacije od prethodne gastrointestinalne operacije (naročito komplikacije koje su povezane s usporenim ili nepotpunim cijeljenjem) ili imaju komplikacije od prethodne radioterapije prsnog koša (uključujući medijastinum) mora se napraviti pažljiva procjena prije početka terapije kabozantinibom te slijedom navedenog njih se mora pažljivo pratiti hoće li se pojaviti simptomi perforacija i fistula. Fistule izvan gastrointestinalnog sustava se moraju isključiti u slučaju pojave mukozitisa nakon početka terapije. Mora se prestati s primjenom kabozantiniba u bolesnika u kojih se pojavi gastrointestinalna perforacija ili pak gastrointestinalna ili fistula izvan gastrointestinalnog sustava.

Tromboembolijski događaji

Prilikom primjene kabozantiniba zabilježeni su događaji venske tromboembolije i arterijske tromboembolije. Kabozantinib se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika koji spadaju u rizičnu skupini ili imaju anamnezu ovakvih slučajeva. Mora se prestati s primjenom kabozantiniba u bolesnika u kojih se pojavi akutni infarkt miokarda ili bilo koja druga klinički značajna arterijska tromboembolijska komplikacija.

Krvarenje

Prilikom primjene kabozantiniba zabilježeno je krvarenje. U bolesnika u kojih postoji dokaz o tumoru koji obuhvaća dušnik ili bronhe ili koji imaju anamnezu hemoptize mora se napraviti pažljiva procjena prije početka liječenja kabozantinibom. Kabozantinib se ne smije primjenjivati u bolesnika s ozbiljnim krvarenjem ili nedavnom hemoptizom.

Komplikacije s ranama

Prilikom primjene kabozantiniba zabilježene su komplikacije s ranama. Ako je moguće, mora se prekinuti liječenje kabozantinibom najmanje 28 dana prije zakazane operacije. Odluku o nastavku terapije kabozantinibom nakon operacije mora se donijeti na osnovu kliničke procjene o adekvatnom zacjeljivanju rane. Primjena kabozantiniba se mora prekinuti u bolesnika u kojih se jave komplikacije sa cijeljenjem rana koje zahtijevaju medicinsku intervenciju.

Hipertenzija

Prilikom primjene kabozantiniba zabilježena je hipertenzija. Sve bolesnike mora se kontrolirati na hipertenziju i liječiti po potrebi standardnom antihipertenzivnom terapijom. U slučaju trajne hipertenzije unatoč primjeni antihipertenziva, mora se smanjiti dozu kabozantiniba. Mora se prekinuti s primjenom kabozantiniba ako je hipertenzija teška i trajna unatoč primjeni antihipertenzivne terapije i smanjenju doze kabozantiniba. Ako se javi hipertenzivna kriza, mora se prekinuti s primjenom kabozantiniba.

Osteonekroza

Prilikom primjene kabozantiniba zabilježena je pojava osteonekroze čeljusti. Prije početka primjene kabozantiniba mora se napraviti oralni pregled te potom periodično tijekom terapije kabozantinibom. Bolesnike se mora savjetovati o održavanju oralne higijene. U slučaju invazivnih stomatoloških zahvata, mora se prekinuti liječenje kabozantinibom najmanje 28 dana prije zakazane operacije, ako je

moguće. Lijekove povezane s osteonekrozom čeljusti kao što su bisfosfonati, mora se koristiti oprezno. Kabozantinib se mora prekinuti u bolesnika u kojih se pojavi osteonekroza čeljusti.

Sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije

Prilikom primjene kabozantiniba zabilježen je sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije. U teškim slučajevima sindroma palmarno-plantarne eritrodizestezije mora se razmotriti prekid liječenja kabozantinibom. Kabozantinib se mora nastaviti u smanjenoj dozi kada se sindrom palmarno- plantarne eritrodizestezije smanji do 1. stupnja.

Proteinurija

Prilikom primjene kabozantiniba zabilježena je proteinurija. Tijekom liječenja kabozantinibom mora se redovito kontrolirati proteine u urinu. Mora se prekinuti s primjenom kabozantiniba u bolesnika u kojih se pojavi nefrotski sindrom.

Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije

Prilikom primjene kabozantiniba zabilježen je sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS), također poznat kao sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES). Mora se prekinuti liječenje s kabozantinibom u bolesnika s RPLS-om.

Produljenje QT intervala

Kabozantinib se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s anamnezom produljenja QT intervala, u bolesnika koji uzimaju antiaritmike ili u bolesnika s relevantnom postojećom srčanom bolesti, bradikardijom ili poremećajima elektrolita. Prilikom primjene kabozantiniba, moraju se razmotriti povremene kontrole s praćenjem EKG-a i elektrolita (serumski kalcij, kalij i magnezij). Istodobno liječenje lijekovima koji spadaju u skupinu jakih inhibitora CYP3A4, koji mogu povećati koncentracije kabozantiniba u plazmi, mora se primjenjivati s oprezom.

Induktori i inhibitori CYP3A4

Kabozantinib je supstrat CYP3A4. Istodobna primjena kabozantiniba s jakim inhibitorom CYP3A4 ketokonazolom dovela je do porasta ekspozicije kabozantiniba u plazmi. Potreban je oprez prilikom primjene kabozantiniba s lijekovima koji spadaju u jake inhibitore CYP3A4. Istodobna primjena kabozantiniba s jakim induktorom CYP3A4 rifampicinom dovela je do smanjenja ekspozicije kabozantiniba u plazmi. Prema tome, mora se izbjegavati kroničnu primjenu lijekova koji spadaju u jake induktore CYP3A4 s kabozantinibom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Supstrati P-glikoproteina

Kabozantinib je bio inhibitor (IC50 = 7,0 μM), ali ne i supstrat, transportnih djelovanja P-glikoproteina (P-gp) u dvosmjernom sustavu testa uz uporabu MDCK-MDR1 stanica. Prema tome, moguće je da kabozantinib može povećati koncentracije u plazmi supstrata P-gp-a koji se primjenjuje istodobno s njim. Potrebno je upozoriti bolesnike na primjenu supstrata P-gp-a (npr. feksofenadin, aliskiren, ambrisentan, dabigatran eteksilat, digoksin, kolhicin, maravirok, posakonazol, ranolazin, saksagliptin, sitagliptin, talinolol, tolvaptan) za vrijeme primjene kabozantiniba.

Inhibitori MRP2

Primjena inhibitora MRP2 može dovesti do povećanja koncentracija kabozantiniba u plazmi. Stoga je neophodan oprez prilikom istodobne primjene inhibitora MRP2 (npr. ciklosporina, efavirenza, emtricitabina).

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Učinak drugih lijekova na kabozantinib

Inhibitori i induktori CYP3A4

Primjenom jakog inhibitora CYP3A4 ketokonazola (400 mg dnevno tijekom 27 dana) u zdravih dobrovoljaca se smanjio klirens kabozantiniba (za 29%) te povećala jednokratna ekspozicija kabozantiniba u plazmi (AUC) za 38%. Stoga se moraju oprezno istodobno primjenjivati jaki

inhibitori CYP3A4 (npr. ritonavir, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, sok od grejpa) i kabozantinib.

Primjenom jakog induktora CYP3A4 rifampicina (600 mg dnevno tijekom 31 dana) u zdravih dobrovoljaca se povećao klirens kabozantiniba (za 4,3 puta) te smanjila jednokratna ekspozicija kabozantiniba u plazmi (AUC) za 77%. Stoga se mora izbjegavati istodobna kronična primjena jakih induktora CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital ili biljni preparati koji sadrže gospinu travu [Hypericum perforatum]) s kabozantinibom.

Lijekovi koji mijenjaju pH želuca

Istodobna primjena inhibitora protonske pumpe (IPP) esomeprazola (40 mg dnevno tijekom 6 dana) s jednokratnom dozom od 100 mg kabozantiniba u zdravih dobrovoljaca nije imala klinički značajan učinak na izloženost kabozantinibu u plazmi (AUC). Nije potrebno prilagođavanje doze kada se lijekovi koji mijenjaju pH želuca (tj. inhibitori protonske pumpe, antagonisti H2 receptora i antacidi) primjenjuju istodobno s kabozantinibom.

Inhibitori MRP2

In vitro podaci pokazuju da je kabozantinib supstrat MRP2. Stoga primjena inhibitora MRP2 može dovesti do povećanja koncentracija kabozantiniba u plazmi.

Sekvestranti žučne kiseline

Sekvestranti žučne kiseline poput kolestiramina i lijeka Cholestagel mogu ući u interakciju s kabozantinibom i utjecati na apsorpciju (ili reapsorpciju) te dovesti do mogućeg smanjenja izloženosti (vidjeti dio 5.2). Nije poznat klinički značaj ovih mogućih interakcija.

Učinak kabozantiniba na druge lijekove

Učinak kabozantiniba na farmakokinetiku kontracepcijskih steroida nije ispitan. Budući da nije sigurno da se kontracepcijski učinak neće promijeniti, preporučuje se korištenje dodatne metode kontracepcije, kao što su mehanička sredstva kontracepcije.

Zbog visokih razina vezanja kabozantiniba za proteine plazme (dio 5.2) pri istodobnoj primjeni s varfarinom moguće su interakcije istiskivanja sa proteina plazme. U slučaju takve kombinacije, potrebno je pratiti INR vrijednosti.

Supstrati P-glikoproteina

Kabozantinib je bio inhibitor (IC50 = 7,0 μM), ali ne i supstrat, transportnih djelovanja P-glikoproteina (P-gp) u dvosmjernom sustavu testa uz uporabu MDCK-MDR1 stanica. Prema tome, moguće je da kabozantinib može povećati koncentracije u plazmi supstrata P-gp-a koji se primjenjuju istodobno s njim. Ispitanike se mora upozoriti na primjenu supstrata P-gp-a (npr. feksofenadin, aliskiren, ambrisentan, dabigatran eteksilat, digoksin, kolhicin, maravirok, posakonazol, ranolazin, saksagliptin, sitagliptin, talinolol, tolvaptan) za vrijeme primjene kabozantiniba.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi/Kontracepcija u muškaraca i žena

Žene reproduktivne dobi moraju biti savjetovane da izbjegavaju trudnoću dok primaju kabozantinib. Ženske partnerice muških bolesnika koji primaju kabozantinib također moraju izbjegavati trudnoću. Muški i ženski bolesnici te njihovi partneri moraju koristiti djelotvorne metode kontracepcije tijekom terapije i najmanje 4 mjeseca nakon završetka primanja terapije. Budući da postoji mogućnost da oralni kontraceptivi ne predstavljaju „učinkovitu metodu kontracepcije“, moraju se koristiti uz dodatnu metodu, kao što su mehanička sredstva kontracepcije (vidjeti dio 4.5).

Trudnoća

Nisu provedena ispitivanja s primjenom kabozantiniba u trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala embriofetalne i teratogene učinke (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat. Kabozantinib se mora izbjegavati tijekom trudnoće, osim ako kliničko stanje žene zahtijeva liječenje kabozantinibom.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se kabozantinib i/ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko u ljudi. S obzirom da postoji mogućnost da naškodi djetetu, majke moraju prekinuti dojenje tijekom liječenja kabozantinibom te najmanje 4 mjeseca nakon završetka terapije.

Plodnost

Nema podataka o učinku na ljudsku plodnost. Na temelju pretkliničkih podataka o sigurnosti primjene, plodnost u muškaraca i žena može biti ugrožena liječenjem kabozantinibom (vidjeti dio 5.3). Muškarce i žene mora se savjetovati da potraže savjet i razmisle o očuvanju plodnosti prije liječenja.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Kabozantinib malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nuspojave kao što su umor i slabost se povezuju s kabozantinibom. Stoga se mora savjetovati oprez prilikom upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće ozbiljne nuspojave povezane s kabozantinibom su pneumonija, upala sluznice, hipokalcemija, disfagija, dehidracija, plućna embolija i hipertenzija. Najčešće nuspojave bilo kojeg stupnja (nuspojave koje su se javile u najmanje 20% bolesnika) uključuju proljev, PPES, gubitak na tjelesnoj težini, smanjen apetit, mučninu, umor, disgeuziju, promjenu boje kose, hipertenziju, stomatitis, konstipaciju, povraćanje, upalu sluznice, asteniju i disfoniju.

Najčešći laboratorijski poremećaji bili su povećanje aspartat aminotransferaze (AST), povećanje alanin aminotransferaze (ALT), povećanje alkalne fosfataze (ALP), limfopenija, hipokalcemija, neutropenija, trombocitopenija, hipofosfatemija, hiperbilirubinemija, hipomagnezemija i hipokalemija.

Tablični sažetak nuspojava

U tablici 1 navedene su nuspojave prema MedRA klasifikaciji organskih sustava i kategorijama učestalosti. Učestalost se temelji na svim stupnjevima i definira se kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10); manje često (≥ 1/1000 do < 1/100). Unutar svake skupine po učestalosti, nuspojave su prikazane slijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.

Tablica 1: Nuspojave prijavljene kod primjene kabozantiniba

MedDRA

Vrlo često

Često

Manje često

klasifikacija

( 1/10)

( 1/100 do<1/10)

( 1/1000 do<1/100)

organskih

 

 

 

sustava

 

 

 

Infekcije i

 

apscesi (uključujući apscese

aspergilom

infestacije

 

visceralnih organa, kože,

 

 

 

zuba), pneumonija,

 

 

 

folikulitis, gljivične infekcije

 

 

 

(uključujući kožne, oralne,

 

 

 

genitalne)

 

Endokrini

 

hipotireoza

 

poremećaji

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

smanjen apetit,

dehidracija,

 

metabolizma i

hipokalcemija,

hipoalbuminemija

 

prehrane

hipofosfatemija,

 

 

 

hiperbilirubinemija,

 

 

 

hipokalemija,

 

 

 

hipomagnezemija

 

 

 

 

 

MedDRA

Vrlo često

Često

Manje često

klasifikacija

( 1/10)

( 1/100 do<1/10)

( 1/1000 do<1/100)

organskih

 

 

 

sustava

 

 

 

Psihijatrijski

 

anksioznost, depresija,

abnormalni snovi, delirij

poremećaji

 

konfuzno stanje

 

 

 

 

 

Poremećaji

disgeuzija, glavobolja,

periferna neuropatija,

ataksija, poremećaj pažnje,

živčanog sustava

omaglica

parestezija, ageuzija, tremor

hepatalna encefalopatija,

 

 

 

gubitak svijesti, poremećaj

 

 

 

govora, prolazni ishemijski

 

 

 

napadaj, sindrom

 

 

 

posteriorne reverzibilne

 

 

 

encefalopatije

Poremećaji oka

 

zamagljen vid

katarakta, konjuktivitis

 

 

 

 

Poremećaji uha i

 

bol u uhu, tinitus

hipoakuzija

labirinta

 

 

 

 

 

 

 

Srčani poremećaji

 

fibrilacija atrija

angina pektoris,

 

 

 

supraventikularna

 

 

 

tahikardija

 

 

 

 

Krvožilni

hipertenzija

hipotenzija, venska

arterijska tromboza

poremećaji

 

tromboza, bljedilo, periferna

 

 

 

hladnoća

 

 

 

 

 

Poremećaji dišnog

disfonija,

fistula izvan

atelektaza, faringealni

sustava, prsišta i

orofaringealna bol

gastrointestinalnog sustava

edem, pneumonitis

sredoprsja

 

(uključujući trahealne,

 

 

 

pneumomedijastinalne,

 

 

 

traheoezofagealne), plućna

 

 

 

embolija, krvarenje iz

 

 

 

respiratornog trakta

 

 

 

(uključujući plućno,

 

 

 

bronhalno, trahealno),

 

 

 

aspiracijska pneumonija

 

Poremećaji

proljev, mučnina,

gastrointestinalna perforacija,

gastrointestinalna fistula,

probavnog sustava

stomatitis,

gastrointestinalno krvarenje,

ezofagitis

 

konstipacija,

pankreatitis, hemoroidi,

 

 

povraćanje, bol u

analna fisura, analna upala,

 

 

abdomenu, dispepsija,

heilitis

 

 

disfagija, glosodinija

 

 

Poremećaji jetre i

 

kolelitijaza

 

žuči

 

 

 

Poremećaji kože i

sindrom palmarno-

hiperkeratoza, akne,

ulceracija kože,

potkožnog tkiva

plantarne

mjehurići, abnormalan rast

telangiektazija

 

eritrodizestezije,

dlaka, eksfolijacija kože,

 

 

promjena boje kose,

hipopigmentacija kože

 

 

osip, suha koža,

 

 

 

alopecija, eritem

 

 

Poremećaji

artralgija, spazmi

muskuloskeletna bol u

rabdomioliza

mišićno-koštanog

mišića

prsima, osteonekroza čeljusti

 

sustava i vezivnog

 

 

 

tkiva

 

 

 

Poremećaji

 

proteinurija, dizurija,

akutno zatajenje bubrega

bubrega i

 

hematurija

 

mokraćnog sustava

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA

Vrlo često

Često

Manje često

klasifikacija

( 1/10)

( 1/100 do<1/10)

( 1/1000 do<1/100)

organskih

 

 

 

sustava

 

 

 

Poremećaji

 

 

amenoreja, vaginalno

reproduktivnog

 

 

krvarenje

sustava i dojki

 

 

 

 

 

 

 

Opći poremećaji i

umor, upala sluznice,

usporeno cijeljenje rana,

cista, bol u licu,

reakcije na mjestu

astenija

zimica, edem lica

lokalizirani edem

primjene

 

 

 

Pretrage

smanjenje težine,

povišena kreatinin

skraćenje aktiviranog

 

povišen ALT, AST i

fosfokinaza u krvi

parcijalnog

 

ALP u serumu,

 

tromboplastinskog

 

povišen LDH u krvi,

 

vremena, povećanje broja

 

povišen TSH u krvi,

 

eozinofila, povećanje

 

limfopenija,

 

broja trombocita

 

neutropenija,

 

 

 

trombocitopenija

 

 

Opis odabranih nuspojava

Vrijednost tireoidnog stimulirajućeg hormona (TSH) iznad normalne vrijednosti je zabilježena nakon prve doze u 57% bolesnika na kabozantinibu, naspram 19% bolesnika na placebu (bez obzira na početne vrijednosti). 92% bolesnika na kabozantinibu su prethodno imali tireoidektomiju, a 89% je uzimalo hormone štitnjače prije uzimanja prve doze kabozantiniba.

U kontroliranoj kliničkoj studiji kod bolesnika s rakom zabilježeno je povećanje u odnosu na početne vrijednosti QT intervala korigiranog po Fridericia formuli (QTcF) od 10 - 15 ms na dan 29 (ali ne na dan 1) nakon početka liječenja kabozantinibom (pri dozi od 140 mg jednom dnevno). Ovaj učinak nije bio povezan s promjenom oblika srčane krivulje ili promjenom ritma. Nitko od bolesnika koji su primali kabozantinib nije imao QTcF >500 ms.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Ne postoji posebno liječenje za predoziranje kabozantinibom, a mogući simptomi predoziranja nisu utvrđeni.

U slučaju sumnje na predoziranje, mora se prestati s primjenom kabozantiniba te uvesti potpornu njegu. Metaboličke kliničke laboratorijske parametre mora se pratiti barem jednom tjedno ili kako se klinički smatra potrebnim za procjenu bilo kojih mogućih promjena. Nuspojave povezane s predoziranjem treba liječiti simptomatski.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antineoplastička sredstva, inhibitor protein kinaze, ATK oznaka: L01XE26

Mehanizam djelovanja

Kabozantinib je mala molekula koja inhibira višestruke receptore tirozinskih kinaza (RTK) povezane s rastom tumora i angiogenezom, patološkom pregradnjom kostiju te metastatskom progresijom raka. Ispitivano je inhibitorsko djelovanje kabozantiniba na razne kinaze te se ustanovilo da je kabozantinib inhibitor MET (receptor faktora rasta hepatocita) i VEGF (krvožilni endotelni faktor rasta) receptora.

Pored toga, kabozantinib inhibira druge tirozin kinaze, uključujući RET, receptor GAS6 (AXL), receptor faktora matičnih stanica (KIT) te Fms-sličnu tirozinsku kinazu 3 (FLT3).

Farmakodinamički učinci

Kabozantinib je pokazao inhibiciju rasta tumora ovisnu o dozi, utjecao na regresiju tumora i/ili inhibirao metastaze u širokom spektru prekliničkih modela tumora.

Djelotvornost kabozantiniba je zabilježena u bolesnika koji boluju od medularnog raka štitnjače s RET-om divljeg tipa ili mutiranim.

Klinički podaci u bolesnika s medularnim rakom štitnjače

Provedeno je multicentrično, randomozirano, dvostruko slijepo ispitivanje kojim se usporedio kabozantinib (N = 219) s placebom (N = 111) u bolesnika s inoperabilnim lokalno uznapredovalim ili metastatskim medularnim karcinomom štitnjače i dokumentiranom radiografskom progresijom bolesti unutar 14 mjeseci prije početka ispitivanja. Primarni cilj ispitivanja bio je usporediti preživljenje bez progresije bolesti (PFS) u bolesnika koji primaju kabozantinib s bolesnicima koji primaju placebo. Sekundarni ciljevi su bili usporediti ukupnu stopu odgovora (ORR) i ukupno preživljenje (OS). U procjeni PFS-a i ORR-a korištena je centralizirana, neovisna, slijepa analiza slikovnih podataka.

Bolesnici su liječeni dok se nije javila progresija bolesti ili neprihvatljiva toksičnost.

Rezultati PFS analize, temeljeni na centralnoj procjeni RECIST-a, su pokazali statistički značajnu razliku u trajanju PFS-a s kabozantinibom naspram placeba: medijan je bio 11,2 mjeseca u skupini ispitanika kod kojih je primjenjivan kabozantinib nasuprot 4,0 mjeseca u skupini ispitanika kod kojih je primjenjivan placebo (stratificirani omjer rizika [HR] = 0,28; 95% CI: 0,19, 0,40; p<0,0001; Slika 1). PFS rezultati su se pokazali konzistentnim u svim početnim i demografskim podskupinama koje su ispitivane, uključujući ispitanike s prethodnom terapijom inhibitorima tirozinskih kinaza (koje su se mogle sastojati od agensa koji ciljaju puteve povezane s anti-angiogenezom), RET mutacijski status (uključujući ispitanike koji dokumentirano nemaju mutacije RET-a), raniji antikancerogeni ili radioterapijski status ili postojanje metastaza u kostima.

ORR je iznosio 27,9% za skupinu ispitanika u kojih je primjenjivan kabozantinib i 0% za skupinu ispitanika u kojih je primjenjivan placebo (p< 0,0001; Tablica 2). Medijan trajanja objektivnog terapijskog odgovora bio je 14,6 mjeseci (95% CI: 11,1; 17,5) za skupinu ispitanika u kojih je primjenjivan kabozantinib.

Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez progresije bolesti

Vjerojatnost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cometriq (n=219)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo (n=111)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mjeseci

Broj ispitanika pod rizikom

Mjesec

Cometriq

Placebo

Konačna analiza OS-a provedena je nakon 218 događaja (smrtnih slučajeva) i pokazuje tendenciju povećanja medijana preživljenja od 5,5 mjeseci u kabozantinib skupini: medijan (mjeseci) 26,6 za kabozantinib naspram 21,1 za placebo (HR = 0,85 [95% CI: 0,64; 1,12], p = 0,2409).

Slika 2: Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja

Vjerojatnost

1 .0

 

 

 

 

Cometriq (n=219)

 

 

 

 

0 .8

 

 

 

Placebo (n=111)

 

 

 

 

 

 

 

0 .6

0 .4

0 .2

0 .0

1 2

2 4

3 6

4 8

6 0

7 2

Mjeseci

Tablica 2: Sažetak ključnih nalaza o djelotvornosti

 

 

Kabozantinib

 

Placebo

Medijan preživljenja bez progresije

11,2 mjeseca

 

4,0 mjeseci

HR: 0,28 (0,19; 0,40)

bolesti

 

 

 

p < 0,0001

 

 

 

 

 

26,6 mjeseci

 

21,1 mjeseci

Medijan ukupnog preživljenja

HR: 0,85 (0,64; 1,12)

 

 

 

P = 0,2409

 

 

27,9%

 

0%

Ukupna stopa odgovoraa (95% CI)

(21,9%, 34,5%)

 

 

 

 

 

p < 0,0001

Trajanje odgovora; Medijan

14,6 mjeseci

 

nije dostupno

(95% CI)

 

(11,1, 17,5)

 

 

Stopa kontrole bolesti b (95% CI)

55,3%

13,5%

 

 

(48,3%, 62,2%)

(7,6%, 21,6%)

Odgovor kalcitonina

a

47%

3%

 

(49/104)c

 

(1/40) c

a

 

33%

2%

Odgovor CEA

 

(47/143) c

 

(1/55)c

aOdgovor = CR + PR

bStopa kontrole bolesti = SD+ ORR

cUključuje bolesnike koji su bili podobni za odgovor

Status mutacije RET-a

Od 215 ispitanika za koje je postojalo dovoljno podataka za određivanje mutacijskog statusa,

njih 78,6% (n=169) su klasificirani kao pozitivni na mutaciju RET-a (od čega je 126 ispitanika bilo pozitivno na mutaciju M918T), a 21,4% (n=46) su klasificirani kao negativni na mutaciju RET-a. Kod preostalih 115 ispitanika RET mutacijski status se nije mogao odrediti ili nije bio dovoljno jasan. Sve tri podskupine su pokazale povećan PFS u kabozantinib skupini u usporedbi s placebo skupinom (HR od 0, 23; 0, 53 i 0,30 za skupine pozitivne na mutaciju RET-a, odnosno negativne, odnosno nepoznate). Stope objektivnog odgovora izmjerene u ovim podskupinama su se pokazale većinom konzistentnim s PFS rezultatima, pri čemu su skupine pozitivne na mutaciju RET-a, negativne i nepoznate pokazale stopu odgovora tumora od 32%, odnosno 22%, odnosno 25%.

Daljnja genetska analiza pokazala je da je mali udio bolesnika posjedovao somatske mutacije tumora u

HRAS-u, KRAS-u ili NRAS-u. Ovi bolesnici (n=16) su pokazali značajno produženje PFS-a

(HR od 0,15) te stopu objektivnog odgovora od 31%. Bolesnici negativni na mutaciju RET-a kod kojih ne postoje dokazi o mutaciji RAS-a (n=33) su pokazali smanjenju PFS korist od kabozantiniba

(HR od 0,87) te niži stopu terapijskog odgovora od 18% u usporedbi s ostalim mutacijskim podskupinama.

Značajno poboljšanje ukupnog preživljenja primijećeno je u podskupini bolesnika koji su bili pozitivni na mutaciju RET M918T (n=81/219 u kabozantinib skupini): 44,3 mjeseca u kabozantinib skupini naspram 18,9 mjeseci u placebo skupini (HR = 0,60, p = 0,0255). Nije bilo poboljšanja OS-a u podskupinama negativnim na mutaciju RET M918T i s nepoznatim statusom mutacije.

Slika 3: Kaplan-Meierova analiza ukupnog preživljenja u ispitanika s mutacijom RET M918T

Vjerojatnost

1 .0

 

 

 

Cometriq (n=81)

0 .8

 

 

 

Placebo (n=45)

 

 

 

 

 

 

 

0 .6

0 .4

0 .2

0 .0

1 2

2 4

3 6

4 8

6 0

7 2

Mjeseci

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka kabozantinib u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju malignih solidnih tumora (vidjeti

dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Ovaj lijek je odobren po shemi takozvanog ‘uvjetnog odobrenja’. To znači da se očekuju dodatni podaci o ovom lijeku.

Europska agencija za lijekove će barem jednom godišnje procjenjivati nove informacije o ovom lijeku te će se tekst Sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene kabozantiniba, vršne koncentracije kabozantiniba u plazmi su postignute od 2 do 5 sati nakon uzimanja doze. Profil ovisnosti koncentracije u plazmi o vremenu pokazuju drugu vršnu vrijednost apsorpcije otprilike 24 sata nakon primjene, što ukazuje na mogućnost da kabozantinib podliježe enterohepatičkoj recirkulaciji.

Ponavljanje dnevne doze kabozantiniba od 140 mg tijekom 19 dana rezultiralo je otprilike

četverostruko do peterostruko većom srednjom vrijednosti akumulacije kabozantiniba (na osnovu AUC) u usporedbi s primjenom jedne doze; stanje dinamičke ravnoteže je postignuto otprilike 15.- og dana.

Obrok s visokom količinom masti je umjereno povećao Cmax i AUC vrijednosti (41%, odnosno 57%) u odnosu na stanje natašte u zdravih dobrovoljaca kad se primjenjuje jedna peroralna doza kabozantiniba od 140 mg. Ne postoje podaci o preciznom učinku hrane uzete 1 sat nakon primjene kabozantiniba.

Distribucija

Kabozantinib se in vitro izrazito veže za proteine u ljudskoj plazmi (≥ 99,7%). Na osnovu populacijsko-farmakokinetičkog (PK) modela, volumen distribucije (V/F) iznosi otprilike 349 L (SE: ± 2,73%). Vezivanje za proteine nije bilo izmijenjeno u ispitanika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre.

Biotransformacija

Kabozantinib se metabolizirao in vivo. Četiri metabolita su bila prisutna pri ekspoziciji u plazmi (AUC) većoj od 10% u odnosu na ishodišnu tvar, a to su: XL184-N-oksid, XL184 produkt cijepanja amida, XL184 monohidroksi sulfat i 6-dezmetil produkt cijepanja amid sulfata. Dva nekonjugirana metabolita (XL184-N-oksid i XL184 produkt cijepanja amida), koji posjeduju <1% sposobnost inhibicije ciljne kinaze ishodišnog kabozantiniba, pri čemu svaki predstavlja <10% ukupne ekspozicije vezane za lijek u plazmi.

Kabozantinib je supstrat za metabolizam CYP3A4 in vitro; kao neutralizirajuće antitijelo CXP3A4 inhibirao je formaciju metabolita XL184 N-oksida za >80% u mikrosomalnoj inkubaciji ljudske jetre (HLM) kataliziranoj NADP-om; za razliku od toga, neutralizirajuća antitijela CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 i CYP2E1 nisu imala učinak na formaciju metabolita kabozantiniba. Neutralizirajuće antitijelo CYP2C9 pokazalo je minimalni učinak na formaciju metabolita kabozantiniba (tj. smanjenje <20%).

Eliminacija

Terminalno poluvrijeme kabozantiniba u plazmi u ispitivanjima s jednom dozom u zdravih dobrovoljaca iznosi otprilike 120 sati. Srednja vrijednost klirensa (CL/F) u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika s rakom je procijenjena na 4,4 L/h u populacijskoj PK analizi. Unutar perioda prikupljanja od 48 dana nakon primjene jedne doze 14C-kabozantiniba u zdravih dobrovoljaca, otprilike 81% od ukupne primjenjene radioaktivnosti je izlučeno, od čega 54% u fecesu i 27% u urinu.

Farmakokinetika u posebnim populacijama bolesnika

Oštećenje funkcije bubrega

Rezultati ispitivanja kod bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega ukazuju na to da su omjeri geometrijskih srednjih vrijednosti dobivenih metodom najmanjih kvadrata za kabozantinib u plazmi, Cmax i AUC0-inf bili 19 % i 30 % viši, za ispitanike s blagim oštećenjem funkcije bubrega (90% CI za

Cmax 91,60 % do 155,51 %; AUC0-inf 98,79 % do 171,26 %) te 2 % i 6-7 % viši (90% CI za Cmax

78,64 % do 133,52 %; AUC0-inf 79,61 % do 140,11 %), za ispitanike s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega. Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije bubrega nisu ispitivani.

Oštećenje funkcije jetre

Rezultati ispitivanja kod bolesnika s oštećenom funkcijom jetre ukazuju na to da se izloženost (AUC0-inf) povećala za 81 % i 63 % u ispitanika s blagim, odnosno umjerenim oštećenjem funkcije jetre (90% CI za AUC0-inf: 121,44 % do 270,34 % za blago i 107,37 % do 246,67 % za umjereno oštećenje). Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije jetre nisu ispitivani.

Rasa

Nisu dostupni podaci pomoću kojih bi se odredila razlika u PK-u na osnovu rase.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Nuspojave koje nisu zabilježene u kliničkim ispitivanjima, ali su zapažene u životinja pri razinama ekspozicije sličnim razinama kliničke ekspozicije u ljudi i s mogućom važnošću za kliničku primjenu, bile su sljedeće:

Ispitivanja toksičnosti ponavljajućih doza u štakora i pasa u trajanju do 6 mjeseci, ciljni organi za toksičnost su bili gastrointestinalni trakt, koštana srž, limfatično tkivo, bubreg te nadbubrežno tkivo i tkivo reproduktivnog trakta. Razina bez primijećenih štetnih učinaka (NOAEL) za ove rezultate je bila ispod razina kliničke ekspozicije u ljudi koje odgovaraju predviđenoj terapijskoj dozi.

Kabozantinib nije pokazao mutageni ili klastogeni potencijal u standardnom skupu testova genotoksičnosti.

Kancerogeni potencijal kabozantiniba procijenjen je u dvije vrste: u rasH2 transgeničnih miševa i Sprague-Dawley štakora. U ispitivanju kancerogenosti u štakora u trajanju od 2 godine, neoplastični

nalazi povezani s kabozantinibom sastojali su se od povećane incidencije benignog feokromocitoma, samog ili u kombinaciji s malignim feokromocitomom/kompleksnim malignim feokromocitomom srži nadbubrežne žlijezde u oba spola pri izloženostima daleko nižima od predviđene izloženosti u ljudi.

Klinički značaj uočenih neoplastičnih lezija u štakora nije izvjestan, ali je vjerojatno nizak.

Kabozantinib nije bio kancerogen u mišjem modelu rasH2 pri nešto većoj izloženosti od predviđene terapijske izloženosti u ljudi.

Ispitivanja plodnosti u štakora su pokazala smanjenju plodnost kod mužjaka i ženki. Pored toga, zabilježena je hipospermatogeneza u mužjaka pasa pri razinama ekspozicije ispod razina kliničke ekspozicije u ljudi koje odgovaraju predviđenoj terapijskoj dozi.

Provedena su ispitivanja embrio-fetalnog razvoja u štakora i kunića. Kabozantinib je u štakora uzrokovao postimplantacijski gubitak embrija, fetalni edem, rascjep nepca/usne, aplaziju kože te savijen ili rudimentarni rep. U kunića je kabozantinib uzrokovao promjene u mekom tkivu fetusa

(smanjena veličina slezene, smanjenje ili gubitak srednjeg plućnog krila) te povećanu incidenciju ukupnih deformacija u fetusa. NOAEL za embrio-fetalnu toksičnost i teratogene nalaze su bili ispod razina kliničke ekspozicije u ljudi koje odgovaraju predviđenoj terapijskoj dozi.

U mladih štakora (koji su usporedivi s pedijatrijskom populacijom starosti >2 godine) u kojih je primjenjen kabozantinib došlo je do povećanja parametara leukocita, smanjenja hematopoeze, pubescentnog/nezrelog ženskog spolnog sustava (bez odgođenog vaginalnog otvaranja), abnormalnosti zuba, smanjenog mineralnog sadržaja i gustoće kostiju, pigmentacije jetre i hiperplazije žučovoda. Promjene na maternici/jajnicima te smanjena hematopoeza su se pokazale prolaznim, dok su učinci na parametre kostiju i pigmentaciju jetre bili dugoročni. Ispitivanja na mladim štakorima (koji su usporedivi s pedijatrijskom populacijom starosti <2 godine) nisu provedena.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule

celuloza, mikrokristalična karmelozanatrij, umrežena natrijev škroboglikolat

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni stearatna kiselina

Ovojnica kapsule

želatina

željezov oksid, crni (E172) titanijev dioksid (E171)

Tinta za označavanje šelak

željezov oksid, crni (E172) propilenglikol

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 25ºC.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

PVC/PE/PCTFE-Al blisteri s pokrovnom folijom, toplinom zalijepljeni u sekundarno kartično pakiranje.

Blister kartice sadrže:

21 kapsulu od 20 mg (dnevna doza od 60 mg za primjenu tijekom 7 dana)

Pakiranje za 28 dana sadržava:

84 kapsule (4 blister kartice od 21 x 20 mg) (dnevna doza od 60 mg za primjenu tijekom 28 dana)

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Ipsen Pharma

65 quai Georges Gorse

92100 Boulogne-Billancourt Francuska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/13/890/001

21 kapsula od 20 mg (dnevna doza od 60 mg za primjenu tijekom 7 dana)

EU/1/13/890/004

84 kapsule (4 blister kartice od 21 x 20 mg) (dnevna doza od 60 mg za primjenu

 

tijekom 28 dana)

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 21. ožujka 2014.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

COMETRIQ 20 mg tvrde kapsule

COMETRIQ 80 mg tvrde kapsule

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tvrda kapsula sadrži kabozantinib (S)-malat u količini koja odgovara 20 mg ili 80 mg kabozantiniba.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula.

Tvrde kapsule su sive s cmo otisnutom oznakom “XL184 20mg” na tijelu kapsule. Kapsula sadrži gotovo bijeli do bijeli prašak.

Tvrde kapsule su narančaste s cmo otisnutom oznakom “XL184 80mg” na tijelu kapsule. Kapsula sadrži gotovo bijeli do bijeli prašak.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

COMETRIQ je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s progresivnim, inoperabilnim lokalno uznapredovalim ili metastatskim medularnim karcinomom štitnjače.

Za bolesnike u kojih je status mutacije RET (skrać. Rearranged during Transfection) protoonkogena nepoznat ili negativan, mora se uzeti u obzir mogućnost smanjene koristi prije donošenja pojedinačne odluke o liječenju (vidjeti bitne informacije u dijelovima 4.4. i 5.1).

4.2 Doziranje i način primjene

Terapiju lijekom COMETRIQ mora započeti liječnik koji ima iskustva s primjenom citotoksičnih lijekova.

Doziranje

Preporučena doza lijeka COMETRIQ iznosi 140 mg jedanput dnevno, a uzima se kao jedna narančasta kapsula od 80 mg i tri sive kapsule od 20 mg. Liječenje mora trajati sve dok bolesnik ima kliničku korist od terapije ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Mora se očekivati da će u većine bolesnika koji se liječe lijekom COMETRIQ biti potrebno jedno ili

više prilagođavanja doze (smanjenje i/ili prekid) zbog toksičnosti. Stoga se mora pažljivo pratiti bolesnike tijekom prvih osam tjedana terapije (vidjeti dio 4.4).

Zbrinjavanje mogućih nuspojava na lijek može zahtijevati privremeni prekid i/ili smanjenje doze terapije lijekom COMETRIQ. Kada je smanjenje doze neophodno, preporučuje se smanjiti dozu na

100 mg dnevno, pri čemu se doza uzima kao jedna narančasta kapsula od 80 mg i jedna siva kapsula od 20 mg te zatim smanjiti dozu na 60 mg dnevno, pri čemu se doza uzima kao tri sive kapsule od 20 mg.

Prekid uzimanja doza se preporučuje u slučaju zbrinjavanja toksičnosti stupnja 3 ili većeg po CTCAE- u ili nepodnošljivih toksičnosti stupnja 2.

Smanjenje doze se preporučuje u događajima koji, ako potraju, mogu postati ozbiljni ili nepodnošljivi.

Obzirom da se većina događaja može razviti u ranoj fazi liječenja, liječnik mora pažljivo pratiti bolesnika tijekom prvih osam tjedana liječenja kako bi odredio jesu li potrebne prilagodbe doze. Događajikoji se većinom javljaju rano uključuju hipokalcemiju, hipokalemiju, trombocitopeniju, hipertenziju, sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (PPES) i gastrointestinalne (GI) događaje (bol u abdomenu ili ustima, upala sluznice, konstipacija, proljev, povraćanje).

Pojava nekih ozbiljnih nuspojava (kao što je gastrointestinalna fistula) može zavisiti od kumulativne doze te se može javiti u kasnijoj fazi liječenja.

U slučaju da bolesnik propusti uzeti dozu, propuštenu dozu ne smije uzeti ako do sljedeće doze ima manje od 12 sati.

Lijekovi koji se uzimaju istodobno

Lijekove koji se uzimaju istodobno, a spadaju u skupinu jakih inhibitora CYP3A4 moraa se koristiti s oprezom, a kroničnu primjenu lijekova koji se uzimaju istodobno, a spadaju u skupinu jakih induktora CYP3A4 mora se izbjegavati (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Mora se razmotriti odabir alternativnog lijeka koji se uzima istodobno, a koji je bez ili s minimalnom mogućnosti induciranja ili inhibiranja CYP3A4.

Stariji bolesnici

Nije preporučena specifična prilagodba doze prilikom uporabe kabozantiniba u starijih osoba

(≥ 65 godina). Međutim, primijećen je povećan broj ozbiljnih nuspojava u osoba u dobi od 75 ili više godina.

Rasa

Podaci o djelovanju kabozantiniba u bolesnika drugih rasnih skupina osim bijelaca su vrlo ograničeni.

Oštećenje funkcije bubrega

Kabozantinib se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega.

Ne preporučuje se primjena kabozantiniba u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega jer sigurnost i djelotvornost lijeka nije utvrđena u ovoj populaciji.

Oštećenje funkcije jetre

Preporučena doza kabozantiniba u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre iznosi

60 mg jedanput dnevno. Potrebno je pratiti nuspojave te prilagoditi dozu ili prekinuti primjenu lijeka po potrebi (vidjeti dio 4.2). Ne preporučuje se primjena kabozantiniba u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre jer sigurnost i djelotvornost lijeka nije utvrđena u ovoj populaciji.

Bolesnici s oštećenjem srčane funkcije

Postoje ograničeni podaci o bolesnicima s oštećenjem srčane funkcije. Nije moguće dati specifične preporuke o doziranju.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost kabozantiniba u djece mlađe od 18 godina nije utvrđena. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Kapsule se mora progutati cijele i neotvorene. Bolesnike se mora uputiti da ne jedu ništa najmanje 2 sata prije i 1 sat nakon uzimanja lijeka COMETRIQ.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Smanjenje doze i prekidi doza su se javili u 79%, odnosno 72 % bolesnika koji su liječeni kabozantinibom tijekom ključnog kliničkog ispitivanja. U 41% bolesnika bila su potrebna dva smanjenja doze. Medijan vremena do prvog smanjenja doze iznosio je 43 dana, a do prvog prekida doze 33 dana. Stoga se preporučuje pažljivo praćenje bolesnika tijekom prvih osam tjedana terapije

(vidjeti dio 4.2).

Perforacije, fistule i intraabdominalni apscesi

Prilikom primjene kabozantiniba zabilježene su ozbiljne, u nekim slučajevima i smrtonosne, gastrointestinalne perforacije i fistule te intraabdominalni apscesi. U bolesnika koji su u skorije vrijeme bili podvrgnuti radioterapiji, imaju upalnu bolest crijeva (npr. Chronovu bolest, ulcerozni kolitis, peritonitis ili divertikulitis), imaju infiltraciju dušnika, bronha ili jednjaka tumorom, koji su pretrpjeli komplikacije od prethodne gastrointestinalne operacije (naročito komplikacije koje su povezane s usporenim ili nepotpunim cijeljenjem) ili imaju komplikacije od prethodne radioterapije prsnog koša (uključujući medijastinum) mora se napraviti pažljiva procjena prije početka terapije kabozantinibom te slijedom navedenognjih se mora pažljivo pratiti hoće li se pojaviti simpotomi perforacija i fistula. Fistule izvan gastrointestinalnog sustava se moraju isključiti u slučaju pojave mukozitisa nakon početka terapije. Mora se prestati s primjenom kabozantiniba u bolesnika u kojih se pojavi gastrointestinalna perforacija ili pak gastrointestinalna il fistula izvan gastrointestinalnog sustava.

Tromboembolijski događaji

Prilikom primjene kabozantiniba zabilježeni su događaji venske tromboembolije i arterijske tromboembolije. Kabozantinib se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika koji spadaju u rizičnu skupini ili imaju anamnezu ovakvih slučajeva. Mora se prestati s primjenom kabozantiniba u bolesnika u kojih se pojavi akutni infarkt miokarda ili bilo koja druga klinički značajna arterijska tromboembolijska komplikacija.

Krvarenje

Prilikom primjene kabozantiniba zabilježeno je krvarenje. U bolesnika u kojih postoji dokaz o tumoru koji obuhvaća dušnik ili bronhe ili koji imaju anamnezu hemoptize mora se napraviti pažljiva procjena prije početka liječenja kabozantinibom. Kabozantinib se ne smije primjenjivati u bolesnika s ozbiljnim krvarenjem ili nedavnom hemoptizom.

Komplikacije s ranama

Prilikom primjene kabozantiniba zabilježene su komplikacije s ranama. Ako je moguće, mora se prekinuti liječenje kabozantinibom najmanje 28 dana prije zakazane operacije. Odluku o nastavku terapije kabozantinibom nakon operacije mora sedonijeti na osnovu kliničke procjene o adekvatnom zacjeljivanju rane. Primjena kabozantiniba se mora prekinuti u bolesnika u kojih se jave komplikacije sa cijeljenjem rana koje zahtijevaju medicinsku intervenciju.

Hipertenzija

Prilikom primjene kabozantiniba zabilježena je hipertenzija. Sve bolesnike mora se kontrolirati na hipertenziju i liječiti po potrebi standardnom antihipertenzivnom terapijom. U slučaju trajne hipertenzije unatoč primjeni antihipertenziva, mora se smanjiti dozu kabozantiniba. Mora se prekinuti s primjenom kabozantiniba ako je hipertenzija teška i trajna unatoč primjeni antihipertenzivne terapije i smanjenju doze kabozantiniba. Ako se javi hipertenzivna kriza, mora se prekinuti s primjenom kabozantiniba.

Osteonekroza

Prilikom primjene kabozantiniba zabilježena je pojava osteonekroze čeljusti. Prije početka primjene kabozantiniba mora se napraviti oralni pregled te potom periodično tijekom terapije kabozantinibom. Bolesnike se mora savjetovati o održavanju oralne higijene. U slučaju invazivnih stomatoloških zahvata, mora se prekinuti liječenje kabozantinibom najmanje 28 dana prije zakazane operacije, ako je moguće. Lijekove povezane s osteonekrozom čeljusti kao što su bisfosfonati, mora se koristiti oprezno. Kabozantinib se mora prekinuti u bolesnika u kojih se pojavi osteonekroza čeljusti.

Sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije

Prilikom primjene kabozantiniba zabilježen je sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije. U teškim slučajevima sindroma palmarno-plantarne eritrodizestezije mora se razmotriti prekid liječenja kabozantinibom. Kabozantinib se mora nastaviti u smanjenoj dozi kada se sindrom palmarno- plantarne eritrodizestezije smanji do 1. stupnja.

Proteinurija

Prilikom primjene kabozantiniba zabilježena je proteinurija. Tijekom liječenja kabozantinibom mora se redovito kontrolirati proteine u urinu. Mora se prekinuti s primjenom kabozantiniba u bolesnika u kojih se pojavi nefrotski sindrom.

Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije

Prilikom primjene kabozantiniba zabilježen je sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS), također poznat kao sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES). Mora se prekinuti liječenje s kabozantinibom u bolesnika s RPLS-om.

Produljenje QT intervala

Kabozantinib se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s anamnezom produljenja QT intervala, u bolesnika koji uzimaju antiaritmike ili u bolesnika s relevantnom postojećom srčanom bolesti, bradikardijom ili poremećajima elektrolita. Prilikom primjene kabozantiniba, moraju se razmotriti povremene kontrole s praćenjem EKG-a i elektrolita (serumski kalcij, kalij i magnezij). Istodobno liječenje lijekovima koji spadaju u skupinu jakih inhibitora CYP3A4, koji mogu povećati koncentracije kabozantiniba u plazmi, mora se primjenjivati s oprezom.

Induktori i inhibitori CYP3A4

Kabozantinib je supstrat CYP3A4. Istodobna primjena kabozantiniba s jakim inhibitorom CYP3A4 ketokonazolom dovela je do porasta ekspozicije kabozantiniba u plazmi. Potreban je oprez prilikom primjene kabozantiniba s lijekovima koji spadaju u jake inhibitore CYP3A4. Istodobna primjena kabozantiniba s jakim induktorom CYP3A4 rifampicinom dovela je do smanjenja ekspozicije kabozantiniba u plazmi. Prema tome, mora se izbjegavati kroničnu primjenu lijekova koji spadaju u jake induktore CYP3A4 s kabozantinibom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Supstrati P-glikoproteina

Kabozantinib je bio inhibitor (IC50 = 7,0 μM), ali ne i supstrat, transportnih djelovanja P-glikoproteina (P-gp) u dvosmjernom sustavu testa uz uporabu MDCK-MDR1 stanica. Prema tome, moguće je da kabozantinib može povećati koncentracije u plazmi supstrata P-gp-a koji se primjenjuje istodobno s njim. Potrebno je upozoriti bolesnike na primjenu supstrata P-gp-a (npr. feksofenadin, aliskiren, ambrisentan, dabigatran eteksilat, digoksin, kolhicin, maravirok, posakonazol, ranolazin, saksagliptin, sitagliptin, talinolol, tolvaptan) za vrijeme primjene kabozantiniba.

Inhibitori MRP2

Primjena inhibitora MRP2 može dovesti do povećanja koncentracija kabozantiniba u plazmi. Stoga je neophodan oprez prilikom istodobne primjene inhibitora MRP2 (npr. ciklosporina, efavirenza, emtricitabina).

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Učinak drugih lijekova na kabozantinib

Inhibitori i induktori CYP3A4

Primjenom jakog inhibitora CYP3A4 ketokonazola (400 mg dnevno tijekom 27 dana) u zdravih dobrovoljaca se smanjio klirens kabozantiniba (za 29%) te povećala jednokratna ekspozicija kabozantiniba u plazmi (AUC) za 38%. Stoga se moraju oprezno istodobno primjenjivati jaki inhibitori CYP3A4 (npr. ritonavir, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, sok od grejpa) i kabozantinib.

Primjenom jakog induktora CYP3A4 rifampicina (600 mg dnevno tijekom 31 dana) u zdravih dobrovoljaca se povećao klirens kabozantiniba (za 4,3 puta) te smanjila jednokratna ekspozicija kabozantiniba u plazmi (AUC) za 77%. Stoga se moraje izbjegavati istodobna kronična primjena jakih induktora CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital ili biljni preparati koji sadrže gospinu travu [Hypericum perforatum]) s kabozantinibom.

Lijekovi koji mijenjaju pH želuca

Istodobna primjena inhibitora protonske pumpe (IPP) esomeprazola (40 mg dnevno tijekom 6 dana) s jednokratnom dozom od100 mg kabozantiniba u zdravih dobrovoljaca nije imala klinički značajan učinak na izloženost kabozantinibu u plazmi (AUC). Nije potrebno prilagođavanje doze kada se lijekovi koji mijenjaju pH želuca (tj. inhibitori protonske pumpe, antagonisti H2 receptora i antacidi) primjenjuju istodobno s kabozantinibom.

Inhibitori MRP2

In vitro podaci pokazuju da je kabozantinib supstrat MRP2. Stoga primjena inhibitora MRP2 može dovesti do povećanja koncentracija kabozantiniba u plazmi.

Sekvestranti žučne kiseline

Sekvestranti žučne kiseline poput kolestiramina i lijeka Cholestagel mogu ući u interakciju s kabozantinibom i utjecati na apsorpciju (ili reapsorpciju) te dovesti do mogućeg smanjenja izloženosti (vidjeti dio 5.2). Nije poznat klinički značaj ovih mogućih interakcija.

Učinak kabozantiniba na druge lijekove

Učinak kabozantiniba na farmakokinetiku kontracepcijskih steroida nije ispitan. Budući da nije sigurno da se kontracepcijski učinak neće promijeniti, preporučuje se korištenje dodatne metode kontracepcije, kao što su mehanička sredstva kontracepcije.

Zbog visokih razina vezanja kabozantiniba za proteine plazme (dio 5.2) pri istodobnoj primjeni s varfarinom moguće su interakcije istiskivanja sa proteina plazme. U slučaju takve kombinacije, potrebno je pratiti INR vrijednosti.

Supstrati P-glikoproteina

Kabozantinib je bio inhibitor (IC50 = 7,0 μM), ali ne i supstrat, transportnih djelovanja P-glikoproteina (P-gp) u dvosmjernom sustavu testa uz uporabu MDCK-MDR1 stanica. Prema tome, moguće je da kabozantinib može povećati koncentracije u plazmi supstrata P-gp-a koji se primjenjuju istodobno s njim. Ispitanike se mora upozoriti na primjenu supstrata P-gp-a (npr. feksofenadin, aliskiren, ambrisentan, dabigatran eteksilat, digoksin, kolhicin, maravirok, posakonazol, ranolazin, saksagliptin, sitagliptin, talinolol, tolvaptan) za vrijeme primjene kabozantiniba.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi/Kontracepcija u muškaraca i žena

Žene reproduktivne dobi moraju biti savjetovane da izbjegavaju trudnoću dok primaju kabozantinib. Ženske partnerice muških bolesnika koji primaju kabozantinib također moraju izbjegavati trudnoću. Muški i ženski bolesnici te njihovi partneri moraju koristiti djelotvorne metode kontracepcije tijekom terapije i najmanje 4 mjeseca nakon završetka primanja terapije. Budući da postoji mogućnost da

oralni kontraceptivi ne predstavljaju „učinkovitu metodu kontracepcije“, moraju se koristiti uz dodatnu metodu, kao što su mehanička sredstva kontracepcije (vidjeti dio 4.5).

Trudnoća

Nisu provedena ispitivanja s primjenom kabozantiniba u trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala embriofetalne i teratogene učinke (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat. Kabozantinib se mora izbjegavati tijekom trudnoće, osim ako kliničko stanje žene zahtijeva liječenje kabozantinibom.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se kabozantinib i/ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko u ljudi. S obzirom da postoji mogućnost da naškodi djetetu, majke moraju prekinuti dojenje tijekom liječenja kabozantinibom te najmanje 4 mjeseca nakon završetka terapije.

Plodnost

Nema podataka o učinku na ljudsku plodnost. Na temelju pretkliničkih podataka o sigurnosti primjene, plodnost u muškaraca i žena može biti ugrožena liječenjem kabozantinibom (vidjeti dio 5.3). Muškarce i žene mora se savjetovati da potraže savjet i razmisle o očuvanju plodnosti prije liječenja.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Kabozantinib malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nuspojave kao što su umor i slabost se povezuju s kabozantinibom. Stoga se mora savjetovati oprez prilikom upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće ozbiljne nuspojave povezane s kabozantinibom su pneumonija, upala sluznice, hipokalcemija, disfagija, dehidracija, plućna embolija i hipertenzija. Najčešće nuspojave bilo kojeg stupnja (nuspojave koje su se javile u najmanje 20% bolesnika) uključuju proljev, PPES, gubitak na tjelesnoj težini, smanjen apetit, mučninu, umor, disgeuziju, promjenu boje kose, hipertenziju, stomatitis, konstipaciju, povraćanje, upalu sluznice, asteniju i disfoniju.

Najčešći laboratorijski poremećaji bili su povećanje aspartat aminotransferaze (AST), povećanje alanin aminotransferaze (ALT), povećanje alkalne fosfataze (ALP), limfopenija, hipokalcemija, neutropenija, trombocitopenija, hipofosfatemija, hiperbilirubinemija, hipomagnezemija i hipokalemija.

Tablični sažetak nuspojava

U tablici 1 navedene su nuspojave prema MedRA klasifikaciji organskih sustava i kategorijama učestalosti. Učestalost se temelji na svim stupnjevima i definira se kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥

1/100 do < 1/10); manje često (≥ 1/1000 do < 1/100). Unutar svake skupine po učestalosti, nuspojave su prikazane slijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.

Tablica 1: Nuspojave prijavljene kod primjene kabozantiniba

MedDRA

Vrlo često

Često

Manje često

klasifikacija

( 1/10)

( 1/100 do<1/10)

( 1/1000 do<1/100)

organskih

 

 

 

sustava

 

 

 

Infekcije i

 

apscesi (uključujući apscese

aspergilom

infestacije

 

visceralnih organa, kože,

 

 

 

zuba), pneumonija,

 

 

 

folikulitis, gljivične infekcije

 

 

 

(uključujući kožne, oralne,

 

 

 

genitalne)

 

MedDRA

Vrlo često

Često

Manje često

klasifikacija

( 1/10)

( 1/100 do<1/10)

( 1/1000 do<1/100)

organskih

 

 

 

sustava

 

 

 

Endokrini

 

hipotireoza

 

poremećaji

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

smanjen apetit,

dehidracija,

 

metabolizma i

hipokalcemija,

hipoalbuminemija

 

prehrane

hipofosfatemija,

 

 

 

hiperbilirubinemija,

 

 

 

hipokalemija,

 

 

 

hipomagnezemija

 

 

Psihijatrijski

 

anksioznost, depresija,

abnormalni snovi, delirij

poremećaji

 

konfuzno stanje

 

 

 

 

 

Poremećaji

disgeuzija,

periferna neuropatija,

ataksija, poremećaj pažnje,

živčanog sustava

glavobolja, omaglica

parestezija, ageuzija, tremor

hepatalna encefalopatija,

 

 

 

gubitak svijesti, poremećaj

 

 

 

govora, prolazni ishemijski

 

 

 

napadaj, sindrom

 

 

 

posteriorne reverzibilne

 

 

 

encefalopatije

Poremećaji oka

 

zamagljen vid

katarakta, konjuktivitis

 

 

 

 

Poremećaji uha i

 

bol u uhu, tinitus

hipoakuzija

labirinta

 

 

 

 

 

 

 

Srčani poremećaji

 

fibrilacija atrija

angina pektoris,

 

 

 

supraventikularna

 

 

 

tahikardija

Krvožilni

hipertenzija

hipotenzija, venska tromboza,

arterijska tromboza

poremećaji

 

bljedilo, periferna hladnoća

 

 

 

 

 

Poremećaji dišnog

disfonija,

fistula izvan

atelektaza, faringealni

sustava, prsišta i

orofaringealna bol

gastrointestinalnog sustava

edem, pneumonitis

sredoprsja

 

(uključujući trahealne,

 

 

 

pneumomedijastinalne,

 

 

 

traheo-ezofagealne), plućna

 

 

 

embolija, krvarenje iz

 

 

 

respiratornog trakta

 

 

 

(uključujući plućno,

 

 

 

bronhalno, trahealno),

 

 

 

aspiracijska pneumonija

 

Poremećaji

proljev, mučnina,

gastrointestinalna perforacija,

gastrointestinalna fistula,

probavnog sustava

stomatitis,

gastrointestinalno krvarenje,

ezofagitis

 

konstipacija,

pankreatitis, hemoroidi,

 

 

povraćanje, bol u

analna fisura, analna upala,

 

 

abdomenu, dispepsija,

heilitis

 

 

disfagija, glosodinija

 

 

Poremećaji jetre i

 

kolelitijaza

 

žuči

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji kože i

sindrom palmarno-

hiperkeratoza, akne,

ulceracijakože,

potkožnog tkiva

plantarne

mjehurići, abnormalan

telangiektazija

 

eritrodizestezije,

rastdlaka, eksfolijacija kože,

 

 

promjena boje kose,

hipopigmentacija kože

 

 

osip, suha koža,

 

 

 

alopecija, eritem

 

 

MedDRA

Vrlo često

Često

Manje često

klasifikacija

( 1/10)

( 1/100 do<1/10)

( 1/1000 do<1/100)

organskih

 

 

 

sustava

 

 

 

Poremećaji

artralgija, spazmi

muskuloskeletna bol u

rabdomioliza

mišićno-koštanog

mišića

prsima, osteonekroza čeljusti

 

sustava i vezivnog

 

 

 

tkiva

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

proteinurija, dizurija,

akutno zatajenje bubrega

bubrega i

 

hematurija

 

mokraćnog sustava

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

amenoreja, vaginalno

reproduktivnog

 

 

krvarenje

sustava i dojki

 

 

 

 

 

 

 

Opći poremećaji i

umor, upala sluznice,

usporeno cijeljenje rana,

cista, bol u licu,

reakcije na mjestu

astenija

zimica, edem lica

lokalizirani edem

primjene

 

 

 

Pretrage

smanjenje težine,

povišena kreatinin

skraćenje aktiviranog

 

povišen ALT, AST i

fosfokinaza u krvi

parcijalnog

 

ALP u serumu,

 

tromboplastinskog

 

povišen LDH u krvi,

 

vremena, povećanje broja

 

povišen TSH u krvi,

 

eozinofila, povećanje

 

limfopenija,

 

broja trombocita

 

neutropenija,

 

 

 

trombocitopenija

 

 

Opis odabranih nuspojava

Vrijednost tireoidnog stimulirajućeg hormona (TSH) iznad normalne vrijednosti je zabilježena nakon prve doze u 57% bolesnika na kabozantinibu, naspram 19% bolesnika na placebu (bez obzira na početnevrijednosti). 92% bolesnika na kabozantinibu su prethodno imali tireoidektomiju, a 89% je uzimalo hormone štitnjače prije uzimanja prve doze kabozantiniba.

U kontroliranoj kliničkoj studiji kod bolesnika s rakom zabilježeno je povećanje u odnosu na početne vrijednosti QT intervala korigiranog po Fridericia formuli (QTcF) od 10 - 15 ms na dan 29 (ali ne na dani 1) nakon početka liječenja kabozantinibom (pri dozi od 140 mg jednom dnevno). Ovaj učinak nije bio povezan s promjenom oblika srčane krivulje ili promjenom ritma. Nitko od bolesnika koji su primali kabozantinib nije imao QTcF >500 ms.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka.Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V

4.9 Predoziranje

Ne postoji posebno liječenje za predoziranje kabozantinibom, a mogući simptomi predoziranja nisu utvrđeni.

U slučaju sumnje na predoziranje, mora se prestati s primjenom kabozantiniba te uvesti potpornu njegu. Metaboličke kliničke laboratorijske parametre mora se pratiti barem jednom tjedno ili kako se klinički smatra potrebnim za procjenju bilo kojih mogućih promjena. Nuspojave povezane s predoziranjem treba liječiti simptomatski.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antineoplastička sredstva, inhibitor protein kinaze, ATK oznaka: L01XE26

Mehanizam djelovanja

Kabozantinib je mala molekula koja inhibira višestruke receptore tirozinskih kinaza (RTK) povezane s rastom tumora i angiogenezom, patološkom pregradnjom kostiju te metastatskom progresijom raka. Ispitivano je inhibitorsko djelovanje kabozantiniba na razne kinaze te se ustanovilo da je kabozantinib inhibitor MET (receptor faktora rasta hepatocita) i VEGF (krvožilni endotelni faktor rasta) receptora. Pored toga, kabozantinib inhibira druge tirozine kinaze, uključujući RET, receptor GAS6 (AXL), receptor faktora matičnih stanica (KIT) te Fms-sličnu tirozinsku kinazu 3 (FLT3).

Farmakodinamički učinci

Kabozantinib je pokazao inhibiciju rasta tumora ovisnu o dozi, utjecao na regresiju tumora i/ili inhibirao metastaze u širokom spektru prekliničkih modela tumora.

Djelotvornost kabozantiniba je zabilježena u bolesnika koji boluju od medularnog raka štitnjače s RET-om divljeg tipa ili mutiranim.

Klinički podaci u bolesnika s medularnim rakom štitnjače

Provedeno je multicentrično, randomozirano, dvostruko slijepo ispitivanje kojim se usporedio kabozantinib (N = 219) s placebom (N = 111) u bolesnika s inoperabilnim lokalno uznapredovalim ili metastatskim medularnim karcinomom štitnjače i dokumentiranom radiografskom progresijom bolesti unutar 14 mjeseci prije početka ispitivanja. Primarni cilj ispitivanja bio je uporediti preživljenje bez progresije bolesti (PFS) u bolesnika koji primaju kabozantinib s bolesnicima koji primaju placebo. Sekundarni ciljevi su bili usporediti ukupnu stopu odgovora (ORR) i ukupno preživljenje (OS). U procjeni PFS-a i ORR-a korištena je centralizirana, neovisna, slijepa analiza slikovnih podataka.

Bolesnici su liječeni dok se nije javila progresija bolesti ili neprihvatljiva toksičnost.

Rezultati PFS analize, temeljeni na centralnoj procjeni RECIST-a, su pokazali statistički značajnu razliku u trajanju PFS-a s kabozantinibom naspram placeba: medijan je bio 11,2 mjeseca u skupini ispitanika kod kojih je primjenjivan kabozantinib nasuprot 4,0 mjeseca u skupini ispitanika kod kojih je primjenjivan placebo (stratificirani omjer rizika [HR] = 0,28; 95% CI: 0,19, 0,40; p<0,0001;

Slika 1). PFS rezultati su se pokazali konzistentnim u svim početnim i demografskim podskupinama koje su ispitivane, uključujući ispitanike s prethodnom terapijom inhibitorima tirozinskih kinaza (koje su se mogle sastojati od agensa koji ciljaju puteve povezane s anti-angiogenezom), RET mutacijski status (uključujuči ispitanika koji dokumentirano nemaju mutacije RET-a), raniji antikancerogeni ili radioterapijski status ili postojanje metastaza u kostima.

ORR je iznosio 27,9% za skupinu ispitanika u kojih je primjenjivan kabozantinib i 0% za skupinu ispitanika u kojih je primjenjivan placebo (p<0,0001; Tablica 2). Medijan trajanja objektivnog terapijskog odgovora bio je 14,6 mjeseci (95% CI: 11,1; 17,5) za skupinu ispitanika u kojih je primjenjivan kabozantinib.

Slika 1: Kaplan Meierova krivulja preživljenja bez progresije bolesti

Vjerolatnost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cometriq (n=219)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo (n=111)

0,8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mjeseci

Broj ispitanika pod rizikom

Mjesec

Cometriq

Placebo

Konačna analiza OS-a provedena je nakon 218 događaja (smrtnih slučajeva) i pokazuje tendenciju povećanja medijana preživljenja od 5,5 mjeseci u kabozantinib skupini: medijan (mjeseci) 26,6 za kabozantinib naspram 21,1 za placebo (HR = 0,85 [95% CI: 0,64; 1,12], p = 0,2409).

Slika 2: Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja

Vjerojatnost

1 .0

 

 

 

 

Cometriq (n=219)

 

 

 

 

0 .8

 

 

 

Placebo (n=111)

 

 

 

 

 

 

 

0 .6

0 .4

0 .2

0 .0

1 2

2 4

3 6

4 8

6 0

7 2

Mjeseci

Tablica 2: Sažetak ključnih nalaza o djelotvornosti

 

 

 

Kabozantinib

 

Placebo

Medijan preživljenja bez progresije

11,2 mjeseca

 

4,0 mjeseci

HR: 0,28 (0,19; 0,40)

bolesti

 

 

 

 

 

p <0,0001

 

 

 

 

 

 

 

26,6 mjeseci

 

21,1 mjeseca

Medijan ukupnog preživljenja

HR: 0,85 (0,64; 1,12)

 

 

 

 

p = 0,2409

 

 

 

27,9%

 

0%

Ukupna stopa odgovoraa (95% CI)

(21,9%, 34,5%)

 

 

 

 

 

 

p <0,0001

Trajanje odgovora; Medijan (95% CI)

14,6 mjeseci

 

nije dostupno

(11,1, 17,5)

 

 

 

 

 

 

 

Stopa kontrole bolesti b (95% CI)

55,3%

13,5%

 

 

 

(48,3%, 62,2%)

(7,6%, 21,6%)

Odgovor kalcitonina

a

47%

3%

 

(49/104)c

 

(1/40) c

Odgovor CEA

a

 

33%

2%

 

 

(47/143) c

 

(1/55)c

aOdgovor = CR + PR

bStopa kontrole bolesti = SD+ ORR

cUključuje bolesnike koji su bili podobni za odgovor

Status mutacije RET-a

Od 215 ispitanikaza koje je postojalo dovoljno podataka za određivanje mutacijskog statusa,

njih 78,6% (n=169) su klasificirani kao pozitivni na mutaciju RET-a (od čega je 126 ispitanika bilo pozitivno na mutaciju M918T), a 21,4% (n=46) su klasificirani kao negativni na mutaciju RET-a. Kod preostalih 115 ispitanikaRET mutacijski status se nije mogao odrediti ili nije bio dovoljno jasan. Sve tri podskupine su pokazale povećan PFS u kabozantinib skupini u usporedbi s placebo skupinom (HR od 0,23; 0,53 i 0,30 za skupine pozitivne na mutaciju RET-a, odnosno negativne, odnosno nepoznate). Stope objektivnog odgovora izmjerene u ovim podskupinama su se pokazale većinom konzistentnim s PFS rezultatima, pri čemu su skupine pozitivne na mutaciju RET-a, negativne i nepoznate pokazale stopu odgovora tumora od 32%, odnosno 22%, odnosno 25%.

Daljnja genetska analiza pokazala je da je maliudio bolesnika posjedovao somatske mutacije tumora u

HRAS-u, KRAS-u ili NRAS-u. Ovi bolesnici (n=16) su pokazali značajno produženje PFS-a (HR od 0,15) te stopu objektivnog odgovora od 31%. Bolesnici negativni na mutaciju RET-a kod kojih ne postoje dokazi o mutaciji RAS-a (n=33) su pokazali smanjenju PFS korist od kabozantiniba

(HR od 0,87) te niži stopu terapijskog odgovora od 18% u usporedbi s ostalim mutacijskim podskupinama.

Značajno poboljšanje ukupnog preživljenja primijećeno je u podskupini bolesnika koji su bili pozitivni na mutaciju RET M918T (n=81/219 u kabozantinib skupini): 44,3 mjeseca u kabozantinib skupini naspram 18,9 mjeseci u placebo skupini (HR = 0,60, p = 0,0255). Nije bilo poboljšanja OS-a u podskupinama negativnim na mutaciju RET M918T i s nepoznatim statusom mutacije.

Slika 3: Kaplan Meierova analiza ukupnog preživljenja u ispitanika s mutacijom RET M918T

Vjerojatnost

1 .0

 

 

 

Cometriq (n=81)

0 .8

 

 

 

Placebo (n=45)

 

 

 

 

 

 

 

0 .6

0 .4

0 .2

0 .0

1 2

2 4

3 6

4 8

6 0

7 2

Mjeseci

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka kabozantinib u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju malignih solidnih tumora (vidjeti

dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Ovaj lijek je odobren po shemi takozvanog ‘uvjetnog odobrenja’. To znači da se očekuju dodatni podaci o ovom lijeku.

Europska agencija za lijekove će barem jednom godišnje procjenjivati nove informacije o ovom lijeku te će se tekst Sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene kabozantiniba, vršne koncentracije kabozantiniba u plazmi su postignute od 2 do 5 sati nakon uzimanja doze. Profil ovisnosti koncentracije u plazmi o vremenu pokazuju drugu vršnu vrijednost apsorpcije otprilike 24 sata nakon primjene, što ukazuje na mogućnost da kabozantinib podliježe enterohepatičkoj recirkulaciji.

Ponavljanje dnevne doze kabozantiniba od 140 mg tijekom 19 dana rezultiralo je otprilike

četverostruko do peterostruko većom srednjom vrijednosti akumulacije kabozantiniba (na osnovu AUC) u usporedbi s primjenom jedne doze; stanje dinamičke ravnoteže je postignuto otprilike 15.- og dana.

Obrok s visokom količinom masti je umjereno povećao Cmax i AUC vrijednosti (41%, odnosno 57%) u odnosu na stanje natašte u zdravih dobrovoljaca kad se primjenjuje jedna peroralna doza kabozantiniba od 140 mg. Ne postoje podaci o preciznom učinku hrane uzete 1 sat nakon primjenekabozantiniba.

Distribucija

Kabozantinib se in vitro izrazito veže za proteine u ljudskoj plazmi (≥ 99,7%). Na osnovu populacijisko-farmakokinetičkog (PK) modela, volumen distribucije (V/F) iznosi otprilike 349 L (SE: ± 2,73%). Vezivanje za proteine nije bilo izmijenjeno u ispitanika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre.

Biotransformacija

Kabozantinib se metabolizirao in vivo. Četiri metabolita su bila prisutna pri ekspoziciji u plazmi (AUC) većoj od 10% u odnosu naishodišnu tvar, a to su: XL184-N-oksid, XL184 produkt cijepanja amida, XL184 monohidroksi sulfat i 6-dezmetil produkt cijepanja amid sulfata. Dva nekonjugirana metabolita (XL184-N-oksid i XL184 produkt cijepanja amida), koji posjeduju <1% sposobnost inhibicije ciljne kinaze ishodišnog kabozantiniba, pri čemu svaki predstavlja <10% ukupne ekspozicije vezane za lijek u plazmi.

Kabozantinib je supstrat za metabolizam CYP3A4 in vitro; kao neutralizirajuće antitijelo CXP3A4 inhibirao je formaciju metabolita XL184 N-oksida za >80% u mikrosomalnoj inkubaciji ljudske jetre (HLM) kataliziranoj NADP-om; za razliku od toga, neutralizirajuća antitijela CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 i CYP2E1 nisu imala učinak na formaciju metabolita kabozantiniba. Neutralizirajuće antitijelo CYP2C9 pokazalo je minimalni učinak na formaciju metabolita kabozantiniba (tj. smanjenje <20%).

Eliminacija

Terminalno poluvrijeme kabozantiniba u plazmi u ispitivanjima s jednom dozom u zdravih dobrovoljaca iznosi otprilike 120 sati. Srednja vrijednost klirensa (CL/F) u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika s rakom je procijenjen na 4,4 L/h u populacijskoj PK analizi. Unutar perioda prikupljanja od 48 dana nakon primjenejedne doze 14C-kabozantiniba u zdravih dobrovoljaca, otprilike 81% od ukupne primjenjene radioaktivnosti je izlučeno, od čega 54% u izmetu i 27% u urinu.

Farmakokinetika u posebnim populacijama bolesnika

Oštećenje funkcije bubrega

Rezultati ispitivanja kod bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega ukazuju na to da su omjeri geometrijskih srednjih vrijednosti dobivenih metodom najmanjih kvadrata za kabozantinib u plazmi, Cmax i AUC0-inf bili 19 % i 30 % viši, za ispitanike s blagim oštećenjem funkcije bubrega (90% CI za

Cmax 91,60 % do 155,51 %; AUC0-inf 98,79 % do 171,26 %) te 2 % i 6-7 % viši (90% CI za Cmax 78,64 % do 133,52 %; AUC0-inf 79,61 % do 140,11 %), za ispitanike s umjerenim oštećenjem funkcije

bubrega u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega. Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije bubrega nisu ispitivani.

Oštećenje funkcije jetre

Rezultati ispitivanja kod bolesnika s oštećenom funkcijom jetre ukazuju na to da se izloženost (AUC0-inf) povećala za 81 % i 63 % u ispitanika s blagim, odnosno umjerenim oštećenjem funkcije jetre (90% CI za AUC0-inf: 121,44 % do 270,34 % za blago i 107,37 % do 246,67 % za umjereno oštećenje). Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije jetre nisu ispitivani.

Rasa

Nisu dostupni podaci pomoću kojih bi se odredila razlika u PK-u na osnovu rase.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Nuspojave koje nisu zabilježene u kliničkim ispitivanjima, ali su zapažene u životinja pri razinama ekspozicije sličnim razinama kliničke ekspozicije u ljudi i s mogućom važnošću za kliničku primjenu, bile su sljedeće:

Ispitivanja toksičnosti ponavljajućih doza u štakora i pasa u trajanju do 6 mjeseci, ciljni organi za toksičnost su bili gastrointestinalni trakt, koštana srž, limfatično tkivo, bubreg te nadbubrežnotkivo i tkivo reproduktivnog trakta. Razina bez primijećenih štetnih učinaka (NOAEL) za ove rezultate je bila ispod razina kliničke ekspozicije u ljudi koje odgovaraju predviđenoj terapijskoj dozi.

Kabozantinib nije pokazao mutageni ili klastogeni potencijal u standardnom skupu testova genotoksičnosti.

Kancerogeni potencijal kabozantiniba procijenjen je u dvije vrste: u rasH2 transgeničnih miševa i Sprague-Dawley štakora. U ispitivanju kancerogenosti u štakora u trajanju od 2 godine, neoplastični

nalazi povezani s kabozantinibom sastojali su se od povećane incidencije benignog feokromocitoma, samog ili u kombinaciji s malignim feokromocitomom/kompleksnim malignim feokromocitomom srži nadbubrežne žlijezde u oba spola pri izloženostima daleko nižima od predviđene izloženosti u ljudi. Klinički značaj uočenih neoplastičnih lezija u štakora nije izvjestan, ali je vjerojatno nizak. Kabozantinib nije bio kancerogen u mišjem modelu rasH2 pri nešto većoj izloženosti od predviđene terapijske izloženosti u ljudi.

Ispitivanja plodnosti u štakora su pokazala smanjenju plodnost kod mužjaka i ženki. Pored toga, zabilježena je hipospermatogeneza u mužjaka pasa pri razinama ekspozicije ispod razina kliničke ekspozicije u ljudi koje odgovaraju predviđenoj terapijskoj dozi.

Provedena su ispitivanja embrio-fetalnog razvoja u štakora i kunića. Kabozantinib je u štakora uzrokovao postimplantacijski gubitak embrija, fetalni edem, rascjep nepca/usne, aplaziju kože te

/savijen ili rudimentarni rep. U kunića je kabozantinib uzrokovao promjene u mekom tkivu fetusa

(smanjena veličina slezene, smanjenje ili gubitak srednjeg plućnog krila) te povećanu incidenciju ukupnih deformacija u fetusa. NOAEL za embrio-fetalnu toksičnost i teratogene nalaze su bili ispod razina kliničke ekspozicije u ljudi koje odgovaraju predviđenoj terapijskoj dozi.

U mladih štakora (koji su usporedivi s pedijatrijskom populacijom starosti >2 godine) u kojih je primjenjen kabozantinib došlo je do povećanja parametara leukocita, smanjenja hematopoeze, pubescentnog/nezrelog ženskog spolnog sustava (bez odgođenog vaginalnog otvaranja), abnormalnosti zuba, smanjenog mineralnog sadržaja i gustoće kostiju, pigmentacije jetre i hiperplazije

žučovoda. Promjene na maternici/jajnicima te smanjena hematopoeza su se pokazale prolaznim, dok su učinci na parametare kostiju i pigmentaciju jetre bili dugoročni. Ispitivanja na mladim štakorima (koji su usporedivi s pedijatrijskom populacijom starosti <2 godine) nisu provedena.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule

celuloza, mikrokristalična karmelozanatrij, umrežena natrijev škroboglikolat

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni stearatna kiselina

Ovojnica kapsule

želatina

željezov oksid, crni (E172) (samo kapsule od 20 mg)

željezov oksid, crvenii (E172) (samo kapsule od 80 mg) titanijev dioksid (E171)

Tinta za označavanje šelak

željezov oksid, crni (E172) propilen glikol

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo

6.3 Rok valjanosti

3 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 25ºC.

Čuvati u originalnom pakiranjuradi zaštite od vlage.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

PVC/PE/PCTFE-Al blisteri s pokrovnom folijom, toplinom zalijepljeni u sekundarno kartično pakiranje.

Blister kartice sadrže jednu od sljedećih kombinacija:

7 kapsulu od 20 mg i 7 kapsulu od 80 mg (dnevna doza od 100 mg za primjenu tijekom 7 dana) 21 kapsulu od 20 mg i 7 kapsulu od 80 mg (dnevna doza od 140 mg za primjenu tijekom 7 dana)

Pakiranje za 28 dana sadržava:

56 kapsula (4 blister kartice od: 7 x 20 mg i 7 x 80 mg) (dnevna doza od 100 mg za primjenu tijekom 28 dana)

112 kapsula (4 blister kartice od: 21 x 20 mg i 7 x 80 mg) (dnevna doza od 140 mg za primjenu tijekom 28 dana)

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Ipsen Pharma

65 quai Georges Gorse

92100 Boulogne-Billancourt Francuska

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/13/890/002

7 kapsula od 20 mg i 7 kapsula od 80 mg (dnevna doza od 100 mg za primjenu

 

tijekom 7 dana)

EU/1/13/890/003

21 kapsula od 20 mg i 7 kapsula od 80 mg (dnevna doza od 140 mg za primjenu

 

tijekom 7 dana)

EU/1/13/890/005

56 kapsula (4 blister kartice od: 7 x 20 mg i 7 x 80 mg) (dnevna doza od 100 mg

 

za primjenu tijekom 28 dana)

EU/1/13/890/006

112 kapsula (4 blister kartice od: 21 x 20 mg i 7 x 80 mg) (dnevna doza od

 

140 mg za primjenu tijekom 28 dana)

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 21. ožujka 2014.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept