Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Constella (linaclotide) – Sažetak opisa svojstava lijeka - A06AX04

Updated on site: 06-Oct-2017

Naziv lijekaConstella
ATK šifraA06AX04
Tvarlinaclotide
ProizvođačAllergan Pharmaceuticals International Ltd

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Constella 290 mikrograma tvrde kapsule

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka kapsula sadrži 290 mikrograma linaklotida.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula.

Neprozirna kapsula bijele do bjelkasto-narančaste boje (18 mm x 6,35 mm) s oznakom „290“ otisnutom sivom tintom.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Constella je indicirana za simptomatsko liječenje umjerenog do teškog oblika sindroma iritabilnog crijeva s konstipacijom (IBS-C) u odraslih osoba.

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučena doza je jedna kapsula (290 mikrograma) jedanput na dan.

Liječnici moraju periodično procjenjivati potrebu za kontinuiranim liječenjem. Djelotvornost linaklotida je ustanovljena u dvostruko slijepim, placebom kontroliranim ispitivanjima u trajanju do 6 mjeseci. Ako bolesnici nisu osjetili poboljšanje simptoma nakon 4 tjedna liječenja, potrebno ih je ponovno pregledati i procijeniti koristi i rizike nastavka liječenja.

Posebne populacije

Bolesnici s oštećenjem bubrežne ili jetrene funkcije

Nije potrebno prilagođavanje doza za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre (vidjeti dio 5.2).

Bolesnici starije dobi

Iako nije potrebno prilagođavanje doze za bolesnike starije dobi, njihovo liječenje se mora pažljivo pratiti i periodično procijeniti (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost linaklotida u djece u dobi od 0 do 18 godina starosti nisu još ustanovljene. Nema raspoloživih podataka.

Constella se ne smije primjenjivati u djece i adolescenata (vidjeti dio 4.4 i 5.1).

Način primjene

Peroralna primjena. Kapsulu se mora uzeti najmanje 30 minuta prije obroka (vidjeti dio 4.5).

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na linaklotid ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Bolesnici koji imaju mehaničku gastrointestinalnu opstrukciju ili se sumnja na nju.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Constellu se smije uzeti nakon što su isključene organske bolesti te je dijagnosticiran umjereni do teški oblik IBS-C-a (vidjeti dio 5.1).

Bolesnici moraju biti svjesni mogućih pojava proljeva i krvarenja iz donjeg gastrointestinalnog trakta za vrijeme liječenja. Mora ih se uputiti da informiraju svog liječnika u slučajevima pojave teškog ili produljenog proljeva odnosno krvarenja iz donjeg gastrointestinalnog trakta (vidjeti dio 4.8).

Ako se dogode slučajevi produljenog (npr. dulje od tjedan dana) ili teškog proljeva, mora se potražiti savjet liječnika i razmotriti privremeni prekid uzimanja linaklotida za vrijeme trajanja proljeva. Dodatne mjere opreza su potrebne ako su bolesnici skloni poremećajima ravnoteže vode ili elektrolita (npr. bolesnici starije dobi, bolesnici s kardiovaskularnim bolestima, dijabetesom, hipertenzijom), te se mora razmotriti kontrola elektrolita.

Linaklotid nije ispitivan u bolesnika s kroničnim upalnim stanjima intestinalnog trakta kao što su Crohnova bolest i ulcerozni kolitis te se, prema tome, ne preporučuje primjena Constelle u takvih bolesnika.

Bolesnici starije dobi

Podaci o bolesnicima starije dobi nisu potpuni (vidjeti dio 5.1). Radi većeg rizika od proljeva koji je opažen u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8), mora se posvetiti posebnu pažnju takvim bolesnicima, a mora se i pažljivo i periodički procijeniti odnos između koristi i rizika liječenja.

Pedijatrijska populacija

Constella se ne smije primijeniti u djece i adolescenata jer lijek nije ispitivan u tim populacijama. Budući da je poznato da je receptor gvanilat ciklaza C izrazito eksprimiran u ranoj dobi, djeca mlađa od 2 godine mogu biti izrazito osjetljiva na učinke linaklotida.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija lijekova. Linaklotid se rijetko otkriva u plazmi nakon davanja preporučenih kliničkih doza, a in vitro ispitivanja su pokazala da linaklotid nije ni supstrat, niti inhibitor/induktor enzimskog sustava citokroma P450 te da nema interakcija s nizom uobičajenih transportera izbacivanja i unosa u stanici (vidjeti dio 5.2).

Kliničko ispitivanje interakcije s hranom na zdravim ispitanicima pokazalo je da se linaklotid u terapijskim dozama ne može otkriti u plazmi niti nakon obroka niti na tašte. Uzimanje Constelle nakon obroka rezultiralo je češćim i mekšim stolicama kao i sa više štetnih gastrointestinalnih događaja, nego kad se uzimao natašte

(vidjeti dio 5.1). Kapsula se mora uzeti 30 minuta prije obroka (vidjeti dio 4.2).

Istodobno liječenje s inhibitorima protonske pumpe, laksativima ili nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAIL) može povećati rizik od proljeva.

U slučajevima teškog ili produljenog proljeva, moguć je utjecaj na apsorpciju ostalih oralnih lijekova.

Djelotvornost oralnih kontraceptiva može biti smanjena, te se preporučuje primjena dodatnih metoda kontracepcije kako bi se izbjeglo moguće zatajenje oralne kontracepcije (vidjeti informaciju o propisivanju oralne kontracepcije). Pri propisivanju lijekova s uskim terapijskim indeksom koji se apsorbiraju u

intestinalnom traktu, kao što je levotiroksin, mora se primijeniti oprez, jer njihova djelotvornost može biti smanjena.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ograničena je količina podataka o primjeni linaklotida u trudnica. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala izravne ili neizravne štetne učinke u vezi reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu Constelle tijekom trudnoće.

Dojenje

Budući da je sistemska izloženost linaklotidu minimalna, izlučivanje u majčino mlijeko nije vjerojatno, iako nije ispitivano. Iako se u terapijskim dozama ne očekuju učinci na dojenu novorođenčad/dojenčad, u nedostatku podataka na ljudima, ne preporučuje se primjena lijeka za vrijeme dojenja.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama nisu pokazala utjecaj na muški ili ženski fertilitet.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Constella ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Linaklotid je primijenjen peroralno na 1166 bolesnika s IBS-C-om u kontroliranim kliničkim ispitivanjima.

892 bolesnika od 1166 je primilo linaklotid u preporučenoj dozi od 290 mikrograma dnevno. Ukupno izloženost u kliničkom razvojnom planu je prešla 1500 bolesnika-godinu. Najčešće prijavljena nuspojava povezana s terapijom Constellom je bio proljev, najčešće blagog do umjerenog intenziteta, a pojavljivao se u manje od 20% bolesnika. U rijetkim i težim slučajevima, kao posljedica proljeva moguća je pojava dehidracije, hipokalemije, smanjenja bikarbonata u krvi, omaglice i ortostatske hipotenzije.

Ostale česte nuspojave (>1%) su bol u abdomenu, distenzija abdomena i flatulencija.

Tablični popis nuspojava

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima su prijavljene sljedeće nuspojave pri preporučenoj dozi od 290 mikrograma dnevno s učestalošću koja odgovara: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje

često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000) i vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

MedDRa

 

 

 

 

 

klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Nepoznato

organskih sustava

 

 

 

 

 

Infekcije i infestacije

 

Virusni

 

 

 

 

gastroenteritis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fekalna

 

 

 

 

 

inkontinencija

 

 

 

 

 

Urgencija

 

 

 

 

 

defekacije

 

 

 

 

Bol u abdomenu

Krvarenje iz donjeg

 

 

 

 

gastrointestinalnog

 

 

Poremećaji

 

Flatulencija

 

 

Proljev

trakta, uključujući

 

 

probavnog sustava

Distenzija

 

 

 

hemoroidalno

 

 

 

 

abdomena

 

 

 

 

krvarenje i

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

krvarenje iz

 

 

 

 

 

rektuma

 

 

 

 

 

Mučnina

 

 

 

 

 

Povraćanje

 

 

Poremećaji kože i

 

 

 

 

Osip

potkožnog tkiva

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

Hipokalemija

 

 

metabolizma i

 

 

Dehidracija

 

 

prehrane

 

 

Smanjenje teka

 

 

Poremećaji živčanog

 

Omaglica

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Krvožilni poremećaji

 

 

Ortostatska

 

 

 

 

hipotenzija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Smanjenje

 

Pretrage

 

 

 

bikarbonata

 

 

 

 

 

u krvi

 

Opis odabranih nuspojava

Proljev je najčešća nuspojava i u skladu je s farmakološkim djelovanjem aktivne tvari. U kliničkim ispitivanjima, 2% liječenih bolesnika je imalo teški oblik proljeva, a 5% bolesnika je prekinulo liječenje zbog proljeva.

Većina prijavljenih slučajeva proljeva su bili blagi (43%) do umjereni (47%); 2% liječenih bolesnika imalo je teške oblike proljeva. Približno polovica svih slučajeva proljeva se pojavila u prvom tjednu liječenja. Proljev se povukao unutar sedam dana u oko jedne trećine bolesnika, međutim 80 bolesnika (50%) imalo je proljev u trajanju duljem od 28 dana (što predstavlja 9,9% svih bolesnika liječenih linaklotidom).

U kliničkim ispitivanjima, 5% bolesnika je prekinulo liječenje radi proljeva. U bolesnika koji su prekinuli liječenje radi proljeva, nekoliko dana nakon prekida liječenja proljev je prestao.

Stariji bolesnici (> 65 godina), bolesnici s hipertenzijom i dijabetesom su prijavili proljev češće nego ukupna populacija s dijagnozom IBS-C-a uključena u klinička ispitivanja.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Predoziranje može uzrokovati simptome koji su rezultat pojačanih poznatih farmakodinamičkih učinaka lijeka, uglavnom proljevom. Ispitivanja na zdravim dobrovoljcima koji su primili jednokratnu dozu od 2897 mikrograma (do 10 puta više od preporučene terapijske doze) su kod takvih ispitanika pokazala sigurnosni profil u skladu s ukupnom populacijom, a proljev je bio najčešće prijavljeni štetni događaj.

U slučaju predoziranja, bolesnik se mora liječiti simptomatski i prema potrebi provesti suportivne mjere.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Drugi lijekovi za konstipaciju, ATK oznaka: A06AX04

Mehanizam djelovanja

Linaklotid je agonist receptora gvanilat ciklaze-C (GCCA) s visceralnom analgetičkom i sekretornom aktivnošću.

Linaklotid je sintetički peptid koji sadrži 14 aminokiselina strukturno srodan sa skupinom endogenih gvanilin peptida. Linaklotid i njegov aktivni metabolit se vežu za receptor gvanilat ciklaze-C (GC-C), na luminalnoj površini intestinalnog epitela. Pokazalo se da linaklotid svojim djelovanjem na GC-C, smanjuje visceralnu bol, povećava gastrointestinalni prolazak u životinjskim modelima i povećava prolazak kroz kolon u ljudi. Aktiviranje GC-C rezultira povećanjem koncentracija cikličkog gvanozin-monofosfata (cGMP), kako izvanstanično tako i unutarstanično. Izvanstanični cGMP smanjuje aktivnost vlakana osjetljivih na bol te rezultira smanjenjem visceralne boli u životinjskih modela. Unutarstanični cGMP uzrokuje lučenje klorida i bikarbonata u lumen crijeva aktivacijom transmembranskog regulatora provodljivosti u cističnoj fibrozi (CFTR), što rezultira povećanjem intestinalne tekućine i ubrzanim prolazom.

Farmakodinamički učinci

U ukriženom ispitivanju interakcije hrane, 18 zdravih ispitanika je primalo Constella 290 mikrograma tijekom 7 dana na tašte i nakon obroka. Uzimanje Constelle neposredno nakon doručka bogatog mastima je rezultiralo češćim i mekšim stolicama kao i s više gastrointestinalnih štetnih događaja, u usporedbi s uzimanjem natašte.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost linaklotida je utvrđena u dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana klinička ispitivanja faze III u bolesnika sa sindromom iritabilnih crijeva s konstipacijom (IBS-C). U jednom kliničkom ispitivanju (ispitivanje 1), 802 bolesnika su liječena lijekom Constella 290 mikrograma ili placebom jedanput na dan tijekom 26 tjedana. U drugom kliničkom ispitivanju (ispitivanje 2), 800 bolesnika je liječeno tijekom 12 tjedana, a nakon toga su ponovno randomizirani za dodatna 4 tjedna liječenja. Za vrijeme 2 tjedna početnog razdoblja prije liječenja, bolesnici su imali prosječan intenzitet boli u abdomenu od 5,6 (na ljestvici 0-10) s 2,2% dana bez boli u abdomenu, dok je prosječan intenzitet nadutosti bio 6,6 (na ljestvici 0-10), a spontano pražnjenje crijeva iznosilo je prosječno 1,8 puta tjedno.

Karakteristike populacije bolesnika uključenih u fazu III kliničkih ispitivanja su bile sljedeće: prosječna dob

43,9 godina [raspon 18 - 87 godina s 5,3% ispitanika u dobi ≥ 65 godina], 90,1% žene. Svi bolesnici su ispunjavali kriterije Rome II za IBS-C te su prijavili srednju vrijednost intenziteta boli u abdomenu od ≥ 3 na numeričkoj ljestvici 0-10 (kriteriji koji odgovaraju umjerenom do jakom intenzitetu boli kod populacije s IBS-om), < 3 potpuna spontana pražnjenja crijeva i ≤ 5 spontanih pražnjenja crijeva tjedno za vrijeme početnog razdoblja u trajanju od 2 tjedna.

Zajednička primarna mjera ishoda u oba klinička ispitivanja je stopa bolesnika s odgovorom s obzirom na stupanj olakšanja IBS-a i stopa bolesnika s odgovorom s obzirom na bolove/nelagodu u abdomenu u trajanju od 12 tjedana. Kao bolesnik s odgovorom s obzirom na stupanj olakšanja IBS-a se smatrao onaj koji je značajno ili u potpunosti oslobođen boli u trajanju od najmanje 50% provedenog vremena liječenja; kod bolova/nelagode u abdomenu bolesnik s odgovorom je bio onaj koji je imao 30%-tno poboljšanje ili više u trajanju od najmanje 50% provedenog vremena liječenja.

Iz podataka prikupljenih u periodu od 12 tjedana, ispitivanje 1 je pokazalo da je 39% bolesnika liječenih linaklotidom u usporedbi s 17% bolesnika liječenih placebom pokazalo odgovor s obzirom na stupanj olakšanja IBS-a (p< 0,0001), dok je 54% bolesnika liječenih linaklotidom u usporedbi s 39% bolesnika

liječenih placebom pokazalo odgovor s obzirom na bolove/nelagodu u abdomenu (p< 0,0001). Ispitivanje 2 je pokazalo da je 37% bolesnika liječenih linaklotidom u usporedbi s 19% bolesnika liječenih placebom pokazalo odgovor s obzirom na stupanj olakšanja IBS-a (p< 0,0001), dok je 55% bolesnika liječenih linaklotidom u usporedbi s 42% bolesnika liječenih placebom pokazalo odgovor s obzirom na bolove/nelagodu u abdomenu (p= 0,0002).

Iz podataka prikupljenih u periodu od 26 tjedana, ispitivanje 1 je pokazalo da je 37% i 54% bolesnika liječenih linaklotidom u usporedbi s 17% i 36% bolesnika liječenih placebom pokazalo odgovor s obzirom na stupanj olakšanja IBS-a (p< 0,0001) odnosno s obzirom na bol/nelagodu u trbuhu (p< 0,0001).

U oba ispitivanja, poboljšanja su uočena u 1. tjednu te su se održala za vrijeme cjelokupnog razdoblja liječenja (Slika 1 i 2). Pokazalo se da linaklotid ne uzrokuje povratni (rebound) učinak nakon prekida kontinuiranog liječenja u trajanju od 3 mjeseca.

Bolesnici s odgovorom (%)

Slika 1 Odgovor s obzirom na stupanj

 

Slika 2. Odgovor s obzirom na

olakšanja IBS-a

 

 

 

 

 

 

bolove/nelagodu u abdomenu

 

 

 

 

*p vrijednost

< 0.0001

(%)

 

 

*

*p vrijednost

*

< 0.0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

odgovoroms

*

*

* * *

* *

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*

*

*

*

*

*

*

* *

*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*

 

 

 

 

 

*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolesnici

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tjedan ispitivanja

 

 

 

 

 

 

Tjedan ispitivanja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Objedinjena faza III kliničkih ispitivanja djelotvornosti (Ispitivanje 1 i 2) Opaženi slučajevi (ITT populacija)

Objedinjena faza III kliničkih ispitivanja djelotvornosti (Ispitivanje 1 i 2)

Opaženi slučajevi (ITT populacija)

Ostali znakovi i simptomi IBS-C-a uključujući nadutost, učestalost potpunog spontanog pražnjenja crijeva, naprezanje i konzistenciju stolice su se poboljšali u bolesnika liječenih linaklotidom u usporedbi s placebom (p< 0,0001) kao što je prikazano u sljedećoj tablici. Ti učinci su postignuti u 1. tjednu liječenja te su se održali cijelo vrijeme trajanja liječenja.

Učinak Constelle na simptome IBS-C-a za vrijeme prvih 12 tjedana liječenja u objedinjenoj fazi III kliničkog ispitivanja djelotvornosti (ispitivanja 1 i 2).

 

Placebo

 

 

Linaklotid

 

 

 

Glavni sekundarni

(N = 797)

 

 

(N = 805)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

parametri djelotvornosti

Početno

12 tjedana

Promjena

Početno

12 tjedana

Promjena

Srednja

 

Srednja

Srednja

od početne

Srednja

Srednja

od početne

vrijednost

 

vrijednost

vrijednost

Srednja

vrijednost

vrijednost

Srednja

razlike kod

 

 

 

vrijednost

 

 

vrijednost

metode LS

Nadutost

 

 

 

 

 

 

 

(numerička ljestvica od 11

6,5

5,4

–1,0

6,7

4,6

–1,9

–0,9*

bodova)

 

 

 

 

 

 

 

Potpuno, spontano

0,2

1,0

0,7

0,2

2,5

2,2

1,6*

pražnjenje crijeva/tjedno

 

 

 

 

 

 

 

Konzistencija stolice

2,3

3,0

0,6

2,3

4,4

2,0

1,4*

(BSFS rezultat)

 

 

 

 

 

 

 

Naprezanje

 

 

 

 

 

 

 

(Ordinalna ljestvica s 5

3,5

2,8

– 0,6

3,6

2,2

–1,3

–0,6*

bodova)

 

 

 

 

 

 

 

*p< 0,0001, linaklotid naspram placeba. LS: Metoda najmanjih kvadrata (Least Square)

Liječenje linaklotidom je također rezultiralo značajnim poboljšanjima u potvrđenim i za bolest specifčnim mjerama kvalitete života (IBS-QoL; p< 0,0001) i EuroQoL (p= 0,001). Klinički značajan odgovor u odnosu na cjelovit IBS-QoL (> 14 bodova razlike) je ostvaren u 54% bolesnika liječenih linaklotidom naspram 39% bolesnika liječenih placebom.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja Constelle u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije s funkcionalnim zatvorom. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Općenito, linaklotid se u plazmi detektira u minimalnim količinama pri oralnim terapijskim dozama te se prema tome standardni farmakokinetički parametri ne mogu izmjeriti.

Nakon primjene jednokratnih doza do 966 mikrograma i višestrukih doza do 290 mikrograma linaklotida, nisu utvrđene razine ishodišnog lijeka ili aktivnog metabolita (des-tirozin) koje bi bilo moguće detektirati u plazmi. Kad je 2897 mikrograma primijenjeno 8. dan, nakon sedmodnevne primjene 290 mikrograma dnevno, linaklotid je otkriven u samo 2 od 18 ispitanika u koncentracijama tek malo iznad donje granice kvantifikacije od 0,2 ng/ml (koncentracije su se kretale od 0,212 do 0,735 ng/ml). U dva glavna ispitivanja faze III u kojima je bolesnicima davana doza od 290 mikrograma linaklotida jedanput dnevno, linaklotid je detektiran u samo 2 od 162 bolesnika približno 2 sata nakon početne doze linaklotida (koncentracije su se kretale od 0,241 do 0,239 ng/ml), a nije detektiran niti u jednog od 162 bolesnika nakon 4 tjedna liječenja.

Aktivni metabolit nije, niti u jednom trenutku, detektiran niti u jednom od 162 bolesnika.

Distribucija

Budući da se linaklotid rijetko otkriva u plazmi kod primjene terapijskih doza, nisu izvršena standardna distribucijska ispitivanja. Očekuje se da se linaklotid uopće ili zanemarivo sistemski distribuira.

Biotransformacija

Linaklotid se metabolizira lokalno unutar gastrointestinalnog trakta na svoj aktivni primarni metabolit, des- tirozin. Linaklotid i aktivni metabolit des-tirozin se reduciraju i enzimatski proteoliziraju unutar gastrointestinalnog trakta na manje peptide i aminokiseline koje se prirodno pojavljuju.

Potencijalna inhibitorska aktivnost linaklotida i njegovog aktivnog primarnog metabolita MM-419447 na transportere izbacivanja u ljudi BCRP, MRP2, MRP3 i MRP4 i transportere unosa u ljudi OATP1B1,

OATP1B3, OATP2B1, PEPT1 i OCTN1 je ispitana in vitro. Rezultati ovog ispitivanja su pokazali da niti jedan peptid nije inhibitor uobičajenih transportera izbacivanja i unosa ispitivanih u klinički relevantnim koncentracijama.

Učinak linaklotida i njegovih metabolita na inhibiciju uobičajenih intestinalnih enzima (CYP2C9 i CYP3A4) i jetrenih enzima (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4) ili na indukciju jetrenih enzima (CYP1A2, 2B6 i 3A4/5) je ispitivan in vitro. Rezultati ovih ispitivanja su pokazali da linaklotid i metabolit des-tirozin nisu inhibitori ili induktori enzimskog sustava citokroma P450.

Eliminacija

Nakon primjene jedne oralne doze od 2897 mikrograma linaklotida 8. dan, koja je uslijedila nakon 7 dana primjene 290 mikrograma dnevno u 18 zdravih dobrovoljaca, približno 3 do 5% doze je otkriveno u fecesu i to gotovo u potpunosti u obliku aktivnog metabolita des-tirozina.

Dob i spol

Klinička ispitivanja za određivanje utjecaja dobi i spola na kliničku farmakokinetiku linaklotida nisu provedena jer se on rijetko može detektirati u plazmi. Ne očekuje se da spol ima ikakvog utjecaja na doziranje. Za informaciju vezanu uz dob, molimo pogledati dijelove 4.2., 4.4. i 4.8.

Oštećenje bubrega

Constella nije ispitivana na bolesnicima s oštećenjem bubrega. Linaklotid se rijetko detektira u plazmi, stoga se ne očekuje da oštećenje bubrega utiče na klirens ishodišne tvari ili njegovih metabolita.

Oštećenje jetre

Constella nije ispitivana na bolesnicima s oštećenjem jetre. Linaklotid se rijetko detektira u plazmi i ne metabolizira se putem enzima citokroma P450, stoga se ne očekuje da oštećenje jetre utiče na metabolizam ili klirens ishodišnog lijeka ili njegovih metabolita.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljene doze, genotoksičnosti, kancerogenosti, reproduktivne i razvojne toksičnosti.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule celuloza, mikrokristalična hipromeloza

kalcijev klorid dihidrat leucin

Ovojnica kapsule titanijev dioksid (E171) želatina

željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, žuti (E172)

Tinta za označavanje kapsule

šelak propilenglikol

amonijak, koncentrirana otopina kalijev hidroksid

titanijev dioksid (E171)

željezov oksid, crni (E172)

6.2Inkompatibilinosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

Neotvorena boca: 3 godine.

Nakon otvaranja boce, kapsule treba upotrijebiti u roku od 18 tjedana.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30ºC. Bocu čuvati čvrsto zatvorenu radi zaštite od vlage.

Boca sadrži jedan ili više zatvorenih spremnika koji sadrže silikagel radi zaštite kapsula od vlage. Držite spremnike u boci.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Bijela boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) sa zaštitnom folijom s evidencijom otvaranja i sigurnosnim zatvaračem za djecu, zajedno s jednim ili više spremnika sa sredstvom za sušenje koji sadrže silikagel.

Veličina pakiranja: 10, 28, 60 i 90 kapsula, te višestruko pakiranje koje sadrži 112 (4x28) kapsula. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Allergan Pharmaceuticals International Limited

Clonshaugh Industrial Estate

Coolock

Dublin 17

Irska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/12/801/001

EU/1/12/801/002

EU/1/12/801/003

EU/1/12/801/004

EU/1/12/801/005

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 26. studenog 2012.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept