Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Crixivan (indinavir sulphate) – Sažetak opisa svojstava lijeka - J05AE02

Updated on site: 06-Oct-2017

Naziv lijekaCrixivan
ATK šifraJ05AE02
Tvarindinavir sulphate
ProizvođačMerck Sharp

1.NAZIV LIJEKA

CRIXIVAN 200 mg tvrde kapsule

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tvrda kapsula sadrži 200 mg indinavira u obliku indinavirsulfata.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedna kapsula od 200 mg sadrži 74,8 mg laktoze.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula.

Kapsule su poluprozirne bijele s oznakom ‘CRIXIVAN ™ 200 mg’ plave boje.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

CRIXIVAN je u kombinaciji s antiretrovirusnim nukleozidnim analozima indiciran za liječenje odraslih bolesnika zaraženih virusom HIV-1.

4.2Doziranje i način primjene

CRIXIVAN mora primijeniti liječnik s iskustvom u liječenju HIV infekcije. Prema postojećim farmakodinamičkim podacima, indinavir se mora primjenjivati u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Kada se indinavir primjenjuje kao monoterapija, brzo se razvijaju rezistentni virusi (vidjeti dio 5.1).

Doziranje

Preporučena doza indinavira je 800 mg peroralno svakih 8 sati.

Podaci iz objavljenih ispitivanja pokazuju da kombinacija lijeka CRIXIVAN u dozi od 400 mg i ritonavira u dozi od 100 mg, primijenjena peroralno dvaput na dan, može poslužiti kao alternativni režim doziranja. Taj se prijedlog temelji na ograničenom broju objavljenih podataka (vidjeti dio 5.2).

Pri istodobnoj primjeni itrakonazola ili ketokonazola treba razmotriti smanjenje doze indinavira na 600 mg svakih 8 sati (vidjeti dio 4.5).

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre koje je posljedica ciroze, dozu indinavira treba smanjiti na 600 mg svakih 8 sati. Ova se preporuka temelji na malobrojnim farmakokinetičkim podacima (vidjeti dio 5.2). Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije jetre nisu ispitivani, stoga se ne može dati preporuka za doziranje (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije ispitivana sigurnost primjene u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, međutim, manje od 20% indinavira se izlučuje mokraćom u neizmijenjenom obliku ili u obliku metabolita (vidjeti

dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka CRIXIVAN u djece mlađe od 4 godine nisu ustanovljene (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2). Trenutno dostupni podaci o primjeni u djece starije od 4 godine opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2.

Način primjene

Tvrde kapsule treba progutati cijele.

Budući da se CRIXIVAN mora uzimati u intervalima od 8 sati, treba osmisliti raspored koji odgovara bolesniku. Radi optimalne apsorpcije CRIXIVAN treba uzimati bez hrane, ali s vodom 1 sat prije ili 2 sata nakon obroka. Alternativno se CRIXIVAN može uzeti uz lagan obrok siromašan mastima.

Ako se primjenjuje istodobno s ritonavirom, CRIXIVAN se može uzimati s hranom ili bez nje.

Kako bi se osigurala odgovarajuća hidratacija, preporučuje se da odrasli bolesnici piju najmanje 1,5 litru tekućine unutar 24 sata.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Indinavir se u kombinaciji s ritonavirom ili bez njega ne smije primjenjivati istodobno s lijekovima koji imaju uzak terapijski raspon i koji su supstrati CYP3A4. Inhibicija CYP3A4 koju uzrokuju i CRIXIVAN i ritonavir može dovesti do povišenih koncentracija navedenih lijekova u plazmi i tako potencijalno izazvati ozbiljne ili po život opasne reakcije (vidjeti dio 4.5).

CRIXIVAN se u kombinaciji s ritonavirom ili bez njega ne smije primjenjivati istodobno s amiodaronom, terfenadinom, cisapridom, astemizolom, kvetiapinom, alprazolamom, triazolamom, midazolamom primijenjenim peroralno (za mjere opreza pri parenteralnoj primjeni midazolama vidjeti dio 4.5), pimozidom, derivatima ergota, simvastatinom ili lovastatinom (vidjeti dio 4.4).

Kontraindicirana je kombinacija rifampicina i lijeka CRIXIVAN uz istodobnu primjenu niske doze ritonavira ili bez nje (vidjeti dio 4.5). Kontraindicirana je istodobna primjena indinavira s biljnim pripravcima koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum) (vidjeti dio 4.5).

Osim toga, kombinacija indinavira i ritonavira ne smije se primjenjivati s alfuzosinom, meperidinom, piroksikamom, propoksifenom, bepridilom, enkainidom, flekanidom, propafenonom, kinidinom, fusidatnom kiselinom, klozapinom, klorazepatom, diazepamom, estazolamom i flurazepamom.

Indinavir se ne smije primjenjivati s ritonavirom u bolesnika s dekompenziranom bolešću jetre jer se ritonavir metabolizira i eliminira prvenstveno putem jetre (vidjeti dio 4.4).

Kada se CRIXIVAN primjenjuje s ritonavirom, treba pročitati Sažetak opisa svojstava lijeka za ritonavir zbog dodatnih kontraindikacija.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Nefrolitijaza i tubulointersticijski nefritis

Tijekom liječenja indinavirom nefrolitijaza se u odraslih bolesnika javljala s ukupnom učestalošću od 12,4% (raspon između pojedinačnih ispitivanja: 4,7% do 34,4%). Ukupna učestalost slučajeva nefrolitijaze povećava se s povećanjem izloženosti lijeku CRIXIVAN, međutim, rizik tijekom vremena ostaje relativno nepromijenjen. U nekim se slučajevima nefrolitijaza povezivala s bubrežnom insuficijencijom ili akutnim zatajenjem bubrega. U većini su takvih slučajeva bubrežna insuficijencija i akutno zatajenje bubrega bili reverzibilni. Ako se jave znakovi i simptomi nefrolitijaze, uključujući bol u slabinama koja može, ali ne mora biti praćena hematurijom (uključujući i mikroskopsku hematuriju), može se razmotriti privremeni prekid liječenja (npr. 1–3 dana) za vrijeme akutne epizode

nefrolitijaze ili potpuni prekid liječenja. Procjena može obuhvatiti analizu urina, dušika iz ureje u krvi i kreatinin u serumu te ultrazvuk mokraćnog mjehura i bubrega. U svih bolesnika koji uzimaju indinavir preporučuje se odgovarajuća hidratacija (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Zbrinjavanje bolesnika s jednom ili više epizoda nefrolitijaze mora uključivati odgovarajuću hidrataciju, a može uključivati i privremeni prekid liječenja (npr. 1 do 3 dana) za vrijeme akutne faze nefrolitijaze ili pak potpuni prekid liječenja.

U bolesnika s teškom asimptomatskom leukociturijom (> 100 stanica u vidnom polju mikroskopa pri velikom povećanju) primijećeni su slučajevi intersticijskog nefritisa s medularnom kalcifikacijom i kortikalnom atrofijom. U bolesnika u kojih postoji povećan rizik treba razmotriti provođenje pretraga mokraćnog sustava. Ako se utvrdi dugotrajna i teška leukociturija, mogu biti potrebne dodatne pretrage.

Interakcije s drugim lijekovima

Indinavir se mora primjenjivati uz oprez s drugim lijekovima koji su snažni induktori CYP3A4. Istodobna primjena može dovesti do smanjene koncentracije indinavira u plazmi, čime se povećava rizik od suboptimalnog liječenja i olakšava razvoj rezistencije (vidjeti dio 4.5).

Ako se indinavir primjenjuje s ritonavirom, potencijalna interakcija može biti pojačana. Za informacije o mogućim interakcijama treba pročitati i dio o interakcijama u Sažetku opisa svojstava lijeka za ritonavir.

Atazanavir se, kao i indinavir, povezuje s indirektnom (nekonjugiranom) hiperbilirubinemijom koja nastaje zbog inhibicije UDP-glukuronoziltransferaze (UGT). Kombinacije atazanavira, s ritonavirom ili bez njega, i lijeka CRIXIVAN nisu ispitivane pa se istodobna primjena navedenih lijekova ne preporučuje zbog rizika od pogoršanja opisanih nuspojava.

Ne preporučuje se istodobna primjena indinavira s lovastatinom ili simvastatinom zbog povećanog rizika od miopatije, uključujući rabdomiolizu. Na temelju rezultata ispitivanja interakcija s lopinavirom/ritonavirom, ne preporučuje se kombinacija rosuvastatina i inhibitora proteaze. Oprez je nužan i ako se indinavir primjenjuje istodobno s atorvastatinom. Interakcija indinavira ili indinavira/ritonavira s pravastatinom ili fluvastatinom nije poznata (vidjeti dio 4.5).

Očekuje se da bi istodobna primjena lijeka CRIXIVAN sa sildenafilom, tadalafilom i vardenafilom (inhibitorima PDE5) mogla značajno povisiti koncentracije navedenih spojeva u plazmi i dovesti do povećanja broja nuspojava povezanih s inhibitorima PDE5, uključujući hipotenziju, promjene vida i prijapizam (vidjeti dio 4.5).

Prijenos HIV-a

Iako je dokazano da učinkovita virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prijenosa bolesti spolnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba poduzeti mjere opreza za sprječavanje prijenosa bolesti u skladu s nacionalnim smjernicama.

Akutna hemolitička anemija

Prijavljena je akutna hemolitička anemija koja je u nekim slučajevima bila teška i brzo je napredovala. Kada se postavi jasna dijagnoza, treba uvesti odgovarajuće mjere za liječenje hemolitičke anemije, među kojima može biti prekid liječenja indinavirom.

Tjelesna težina i metabolički parametri

Povećanje tjelesne težine i razina lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida i glukoze u krvi date su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

Bolest jetre

Sigurnost i djelotvornost indinavira nisu utvrđene u bolesnika sa značajnim postojećim bolestima jetre. Bolesnici s kroničnim hepatitisom B ili C koji se liječe kombiniranom antiretrovirusnom terapijom izloženi su povećanom riziku za razvoj teških jetrenih nuspojava s mogućim smrtnim ishodom. U slučaju istodobne primjene antiretrovirusnih lijekova za liječenje hepatitisa B ili C treba proučiti informacije o lijeku i za te lijekove.

Bolesnici s već postojećom disfunkcijom jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis, imaju tijekom kombiniranog antiretrovirusnog liječenja učestalije poremećaje jetrene funkcije te ih stoga treba nadzirati u skladu s uobičajenom praksom. Pojave li se u tih bolesnika znakovi pogoršanja bolesti jetre, treba razmotriti privremen ili trajan prekid liječenja.

U bolesnika s postojećom bolešću jetre liječenih indinavirom primijećena je povećana incidencija nefrolitijaze.

Sindrom imunološke reaktivacije

U bolesnika zaraženih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme uvođenja kombiniranog antiretrovirusnog liječenja, može se razviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije i uzrokovati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Ovakve su se reakcije u pravilu javljale u prvih nekoliko tjedana ili mjeseci nakon uvođenja kombiniranog antiretrovirusnog liječenja. Relevantni primjeri su upala mrežnice uzrokovana citomegalovirusom, generalizirane i/ili fokalne infekcije mikobakterijama i pneumonija uzrokovana s Pneumocystis carinii. Svaki simptom upale treba procijeniti i po potrebi započeti liječenje.

U uvjetima imunološke reaktivacije prijavljeni su i autoimuni poremećaji (kao što je Gravesova bolest); međutim, prijavljeno vrijeme do pojave je različito i ti se događaji mogu javiti više mjeseci nakon uvođenja liječenja.

Bolesnici s popratnim bolestima

U bolesnika s hemofilijom tipa A i B liječenih inhibitorima proteaze prijavljeno je pojačano krvarenje, uključujući spontane kožne hematome i hemartroze. Neki bolesnici dodatno su primili faktor VIII. U više od polovice prijavljenih slučajeva liječenje inhibitorima proteaze je nastavljeno ili ponovno uvedeno ako je bilo prekinuto. Pretpostavlja se da postoji uzročna povezanost iako mehanizam djelovanja nije rasvijetljen. Bolesnike s hemofilijom stoga treba upozoriti na mogućnost pojačanog krvarenja.

U bolesnika s blagom do umjerenom insuficijencijom jetre koja je posljedica ciroze potrebno je sniziti dozu indinavira zbog smanjenog metabolizma indinavira (vidjeti dio 4.2). Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije jetre nisu ispitivani. Zbog nedostatka takvih ispitivanja preporučuje se oprez jer može doći do povišenih koncentracija indinavira.

Nije ispitivana sigurnost primjene u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, međutim, manje od 20% indinavira se izlučuje kroz mokraću u neizmijenjenu obliku ili u obliku metabolita (vidjeti dio 4.2).

Osteonekroza:

Iako se smatra da ima više uzroka (uključujući uzimanje kortikosteroida, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, povećan indeks tjelesne mase), osteonekroza je prijavljena posebno u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću i/ili u bolesnika na dugotrajnoj kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji. Bolesnike treba uputiti da potraže liječničku pomoć ako osjete bol u zglobovima, ukočenost zglobova ili imaju poteškoća pri kretanju.

Laktoza

Ovaj lijek sadrži 299,2 mg laktoze u jednoj dozi od 800 mg (maksimalna pojedinačna doza). Bolesnici s rijetkim nasljednim problemima nepodnošenja galaktoze, nedostatka Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Metabolizam indinavira posredovan je enzimom CYP3A4 citokroma P450. Stoga, druge tvari koje dijele isti metabolički put ili mijenjaju aktivnost CYP3A4 mogu utjecati na farmakokinetiku indinavira. Isto tako indinavir može izmijeniti farmakokinetiku drugih tvari koje dijele isti metabolički put. Pojačani indinavir (indinavir s ritonavirom) može imati aditivni farmakokinetički učinak na tvari koje se metaboliziraju posredstvom CYP3A4 jer i ritonavir i indinavir inhibiraju enzim CYP3A4 citokroma P450.

Indinavir se u kombinaciji s ritonavirom ili bez njega ne smije primjenjivati istodobno s lijekovima koji imaju uzak terapijski raspon i koji su supstrati za CYP3A4. Inhibicija CYP3A4 koju uzrokuju i CRIXIVAN i ritonavir može dovesti do povišenih koncentracija tih lijekova u plazmi i tako potencijalno izazvati ozbiljne ili po život opasne reakcije. CRIXIVAN se u kombinaciji s ritonavirom ili bez njega ne smije primjenjivati istodobno s amiodaronom, terfenadinom, cisapridom, astemizolom, kvetiapinom, alprazolamom, triazolamom, midazolamom primijenjenim peroralno (za mjere opreza pri parenteralnoj primjeni midazolama vidjeti Tablice 1 i 2 u nastavku), pimozidom, derivatima ergota, simvastatinom ili lovastatinom. Osim toga, indinavir i ritonavir se ne smiju primjenjivati s alfuzosinom, meperidinom, piroksikamom, propoksifenom, bepridilom, enkainidom, flekanidom, propafenonom, kvinidinom, fusidatnom kiselinom, klozapinom, klorazepatom, diazepamom, estazolamom i flurazepamom.

Istodobna primjena indinavira s rifampicinom ili biljnim pripravcima koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum) je kontraindicirana.

Prethodno navedeni lijekovi ne navode se ponovno u Tablicama 1 i 2, osim ako nema posebnih podataka o interakcijama.

Također vidjeti dijelove 4.2 i 4.3.

Tablica 1. Interakcije i preporučene doze kod primjene s drugim lijekovima – SAMO INDINAVIR

Interakcije između indinavira i drugih lijekova navedene su u tablicama koje slijede (porast je označen kao "↑", smanjenje kao "↓", nepromijenjeno stanje (≤ +/- 20%) kao "↔", jedna doza kao "SD", doziranje jedanput na dan kao "QD", doziranje dvaput na dan kao "BID", doziranje triput na dan kao "TID" i doziranje četiri puta na dan kao "QID").

Lijekovi po terapijskim

Interakcija

Preporuke za istodobnu

područjima

 

primjenu

ANTIINFEKTIVI

 

 

Antiretrovirusni lijekovi

 

 

Nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NRTI)

 

Didanozin,

Nije provedeno službeno ispitivanje

Indinavir i didanozin u

puferirana formulacija

interakcija. Za optimalnu apsorpciju

formulaciji s puferom treba

 

indinavira može biti potreban normalan

primijeniti u razmaku od

 

(kiseli) želučani pH, ali kiselina brzo

najmanje jednoga sata na

 

razgrađuje didanozin, kojemu se dodaju

prazan želudac.

 

puferi koji povisuju pH.

 

 

Nije došlo do promjene u antiretrovirusnom

 

 

djelovanju kada se didanozin primijenio

 

 

3 sata nakon indinavira.

 

 

 

 

Didanozin, želučanootporan

indinavir:

Može se primjenjivati bez

400 mg SD

(u odnosu na primjenu samo indinavira u

ograničenja s obzirom na

(indinavir 800 mg SD)

dozi od 800 mg SD)

vrijeme primjene ili hranu.

 

didanozin:

 

Lijekovi po terapijskim

Interakcija

Preporuke za istodobnu

područjima

 

primjenu

Stavudin 40 mg BID

AUC indinavira:

Indinavir i nukleozidni

(indinavir 800 mg TID)

Cmin indinavira:↔

inhibitori reverzne

 

(u odnosu na primjenu samo indinavira u

transkriptaze mogu se

 

dozi od 800 mg TID)

istodobno primjenjivati bez

 

AUC stavudina: ↑ 21%

prilagođavanja doze.

 

 

 

Cmin stavudina: nije ocijenjen

 

Zidovudin 200 mg TID

AUC indinavira:

 

(indinavir 1000 mg TID)

Cmin indinavira:

 

 

(u odnosu na primjenu samo indinavira u

 

 

dozi od 1000 mg TID)

 

 

AUC zidovudina:

 

 

Cmin zidovudina: ↑ 51%

 

 

 

 

Zidovudin/lamivudin

AUC indinavira:

 

200/150 mg TID

Cmin indinavira:

 

(indinavir 800 mg TID)

(u odnosu na primjenu samo indinavira u

 

 

dozi od 800 mg TID)

 

 

AUC zidovudina: ↑ 39%

 

 

Cmin zidovudina:

 

 

AUC lamivudina:

 

 

Cmin lamivudina:

 

 

 

 

Nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI)

 

Delavirdin 400 mg TID

AUC indinavira: ↑ 53%

Treba razmotriti smanjenje

(indinavir 600 mg TID)

Cmin indinavira ↑ 298%

doze lijeka CRIXIVAN na

 

(u odnosu na primjenu samo indinavira u

400-600 mg svakih 8 sati.

 

dozi od 800 mg TID)

 

Delavirdin 400 mg TID

AUC indinavira: ↔

 

Indinavir 400 mg TID

Cmin indinavira: ↑ 118%

 

 

(u odnosu na primjenu samo indinavira u

 

 

dozi od 800 mg TID)

 

 

delavirdin:

 

 

 

 

Efavirenz 600 mg QD

AUC indinavira: 46%

Ne može se dati posebna

(indinavir 1000 mg TID)

Cmin indinavira: 57%

preporuka za doziranje.

 

(u odnosu na primjenu samo indinavira u

 

 

dozi od 800 mg TID)

 

 

Povećana doza indinavira (1000 mg TID) ne

 

 

kompenzira induktivno djelovanje

 

 

efavirenza.

 

Efavirenz 200 mg QD

AUC indinavira: 31%

 

(indinavir 800 mg TID)

Cmin indinavira: 40%

 

 

AUC efavirenza:

 

 

 

 

Nevirapin 200 mg BID

AUC indinavira: 28%

Ako se primjenjuje s

(indinavir 800 mg TID)

nevirapin: (indukcija CYP3A)

nevirapinom, treba razmotriti

 

 

povećanje doze indinavira na

 

 

1000 mg svakih 8 sati.

Lijekovi po terapijskim

Interakcija

Preporuke za istodobnu

područjima

 

primjenu

Inhibitori proteaze

 

 

Amprenavir 1200 mg BID

AUC amprenavira: ↑ 90%

Nisu utvrđene odgovarajuće

(indinavir 1200 mg BID)

indinavir:

doze za ovu kombinaciju s

 

 

obzirom na djelotvornost i

 

 

sigurnost.

Atazanavir

Interakcija nije ispitana

Kombinacija atazanavira, s

 

 

ritonavirom ili bez njega, i

 

 

lijeka CRIXIVAN se ne

 

 

preporučuje zbog povećanog

 

 

rizika od hiperbilirubinemije

 

 

(vidjeti dio 4.4).

Ritonavir 100 mg BID

AUC24hr indinavira:178%

Nisu utvrđene odgovarajuće

(indinavir 800 mg BID)

Cmin indinavira:11 puta;

doze za ovu kombinaciju s

 

(u odnosu na primjenu samo indinavira u

obzirom na djelotvornost i

 

dozi od 800 mg TID*)

sigurnost. Preliminarni

 

AUC ritonavira: 72%

klinički podaci ukazuju da

 

Cmin ritonavira: 62%

kombinacija lijeka

 

 

CRIXIVAN od 400 mg i

Ritonavir 200 mg BID

AUC24h indinavira:266%

ritonavira od 100 mg,

(indinavir 800 mg BID)

Cmin indinavira:24 puta;

primijenjena peroralno dvaput

 

(u odnosu na primjenu samo indinavira u

na dan, može poslužiti kao

 

dozi od 800 mg TID*)

alternativni režim doziranja

 

AUC ritonavira: 96%

(vidjeti dio 5.2). Pojačana

 

Cmin ritonavira: 371%

doza od 800 mg

 

 

indinavira/100 mg ritonavira

Ritonavir 400 mg BID

AUC24h indinavira:220%

dvaput na dan dovodi do

(indinavir 800 mg BID)

Cmin indinavira:↑ 24 puta

povećanog rizika od

 

(u odnosu na primjenu samo indinavira u

nuspojava.

 

dozi od 800 mg TID*)

 

 

AUC24h ritonavira:

 

Ritonavir 400 mg BID

AUC24h indinavira:68%

 

(indinavir 400 mg BID)

Cmin indinavira: ↑ 10 puta

 

 

(u odnosu na primjenu samo indinavira u

 

 

dozi od 800 mg TID*)

 

 

AUC24h ritonavira:

 

Ritonavir 100 mg BID

AUC i Cmin indinavira: ↔

 

(indinavir 400 mg BID)

(u odnosu na primjenu samo indinavira u

 

 

dozi od 800 mg TID*)

 

 

(*) kontrole iz prethodnih ispitivanja

 

 

 

 

Lijekovi po terapijskim

Interakcija

Preporuke za istodobnu

područjima

 

primjenu

Sakvinavir 600 mg SD (tvrda

AUC sakvinavira: 500%

Nisu utvrđene odgovarajuće

želatinozna kapsula)

Cmin sakvinavira: 190%

doze za ovu kombinaciju s

(indinavir 800 mg TID)

(u odnosu na primjenu samo sakvinavira

obzirom na djelotvornost i

 

(tvrda želatinozna kapsula) u dozi od

sigurnost.

 

600 mg SD)

 

Sakvinavir 800 mg SD (meka

AUC sakvinavira: 620%

 

želatinozna kapsula)

Cmin sakvinavira: 450%

 

(indinavir 800 mg TID)

(u odnosu na primjenu samo sakvinavira

 

 

(meka želatinozna kapsula) u dozi od

 

 

800 mg SD)

 

Sakvinavir 1200 mg SD (meka

AUC sakvinavira: 360%

 

želatinozna kapsula)

Cmin sakvinavira: 450%

 

(indinavir 800 mg TID)

(u odnosu na primjenu samo sakvinavira

 

 

(meka želatinozna kapsula) u dozi od

 

 

1200 mg SD)

 

 

Dizajn ispitivanja ne omogućuje konačnu

 

 

ocjenu učinka sakvinavira na indinavir, ali

 

 

pokazuje da kod istodobne primjene sa

 

 

sakvinavirom dolazi do manje od

 

 

dvostrukog povećanja AUC8h indinavira.

 

 

 

 

Antibiotici

 

 

Sulfametoksazol/trimetoprim

AUC i Cmin indinavira:

Indinavir i

800 mg/160 mg BID

(u odnosu na primjenu samo indinavira u

sulfametoksazol/trimetoprim

(indinavir 400 mg QID)

dozi od 400 mg QID)

mogu se istodobno

 

AUC i Cmin sulfametoksazola:

primjenjivati bez

 

 

prilagođavanja doze.

Antimikotici

 

 

Flukonazol 400 mg QD

AUC indinavira: ↓ 24%

Indinavir i flukonazol mogu se

(indinavir 1000 mg TID)

Cmin indinavira:

istodobno primjenjivati bez

 

(u odnosu na primjenu samo indinavira u

prilagođavanja doze.

 

dozi od 1000 mg TID)

 

 

 

 

Itrakonazol 200 mg BID

AUC indinavira:

Kod istodobne primjene s

(indinavir 600 mg TID)

Cmin indinavira: ↑ 49%

itrakonazolom preporučuje se

 

(u odnosu na primjenu samo indinavira u

smanjiti dozu lijeka

 

dozi od 800 mg TID)

CRIXIVAN na 600 mg svakih

 

 

8 sati.

Ketokonazol 400 mg QD

AUC indinavira: ↓ 20%

Treba razmotriti smanjenje

(indinavir 600 mg TID)

Cmin indinavira: ↑ 29%

doze lijeka CRIXIVAN na

 

(u odnosu na primjenu samo indinavira u

600 mg svakih 8 sati.

 

dozi od 800 mg TID)

 

Ketokonazol 400 mg QD

AUC indinavira ↓ 56%

 

(indinavir 400 mg TID)

Cmin indinavira ↓ 27%

 

 

(u odnosu na primjenu samo indinavira u

 

 

dozi od 800 mg TID)

 

 

 

 

Antimikobakterijski lijekovi

 

 

Izoniazid 300 mg QD

AUC i Cmin indinavira: ↔

Indinavir i izoniazid mogu se

(indinavir 800 mg TID)

(u odnosu na primjenu samo indinavira u

istodobno primjenjivati bez

 

dozi od 800 mg TID)

prilagođavanja doze.

 

AUC i Cmin izoniazida:

 

Lijekovi po terapijskim

Interakcija

Preporuke za istodobnu

područjima

 

primjenu

Rifabutin 300 mg QD

AUC indinavira ↓ 34%

Smanjenje doze rifabutina i

(indinavir 800 mg TID)

Cmin indinavira: ↓39%

povećanje doze lijeka

 

(u odnosu na primjenu samo indinavira u

CRIXIVAN nije potvrđeno

 

dozi od 800 mg TID)

kliničkim ispitivanjima. Stoga

 

 

se istodobna primjena ne

 

AUC rifabutina: ↑ 173%

preporučuje. Ako je liječenje

 

Cmin rifabutina: ↑ 244%

rifabutinom neophodno, treba

 

(u odnosu na primjenu samo rifabutina u

potražiti alternativne lijekove

 

dozi od 300 mg QD)

za liječenje HIV infekcije.

Rifabutin 150 mg QD

AUC indinavira: ↓32%

 

(indinavir 800 mg TID)

Cmin indinavira: ↓40%

 

 

(u odnosu na primjenu samo indinavira u

 

 

dozi od 800 mg TID)

 

 

AUC* rifabutina: ↑ 54%

 

 

Cmin* rifabutina: ↑ 99%

 

 

(*u odnosu na primjenu samo rifabutina u

 

 

dozi od 300 mg QD. Nema podataka o

 

 

usporedbi kombinacije rifabutina od 150 mg

 

 

QD i indinavira od 800 mg TID s

 

 

primjenom samo rifabutina u referentnoj

 

 

dozi od 150 mg)

 

 

 

 

Rifampicin 600 mg QD

AUC indinavira: 92%

Primjena rifampicina s

(indinavir 800 mg TID)

(u odnosu na primjenu samo indinavira u

indinavirom je

 

dozi od 800 mg TID)

kontraindicirana.

 

Taj je učinak posljedica indukcije CYP3A4

 

 

rifampicinom.

 

ANALGETICI

 

 

Metadon 20-60 mg QD

AUC indinavira: ↔

Indinavir i metadon mogu se

(indinavir 800 mg TID)

(u usporedbi s primjenom indinavira u dozi

istodobno primjenjivati bez

 

od 800 mg TID u prethodnim ispitivanjima)

prilagođavanja doze.

 

AUC i Cmin metadona:

 

ANTIARITMICI

 

 

Kinidin 200 mg SD

AUC i Cmin indinavira: ↔

Kod istodobne primjene

(indinavir 400 mg SD)

(u usporedbi s primjenom indinavira u dozi

kinidina i lijeka CRIXIVAN

 

od 400 mg SD)

potreban je oprez, a

 

Očekuje se koncentracije kinidina

preporučuje se i praćenje

 

(inhibicija CYP3A4 indinavirom)

terapijskih koncentracija

 

 

kinidina. Primjena

 

 

indinavira/ritonavira s

 

 

kinidinom je kontraindicirana.

ANTIASTMATICI

 

 

Teofilin 250 mg SD

AUC i Cmin teofilina: ↔

Indinavir i teofilin mogu se

(indinavir 800 mg TID)

 

istodobno primjenjivati bez

 

 

prilagođavanja doze.

ANTIKOAGULANSI

 

 

Varfarin

Nije ispitivano, kombinirana primjena može

Možda će biti potrebna

 

dovesti do povišenih koncentracija

prilagodba doze varfarina.

 

varfarina.

 

ANTIKONVULZIVI

 

 

Karbamazepin, fenobarbital,

Indinavir inhibira CYP3A4 pa se očekuje

Kod istodobne primjene

fenitoin

povećanje koncentracije navedenih

navedenih lijekova i

 

antikonvulziva u plazmi. Istodobna

indinavira preporučuje se

 

primjena lijekova koji induciraju CYP3A4,

pažljivo praćenje terapijskih

 

poput karbamazepina, fenobarbitala i

učinaka i nuspojava.

 

fenitoina, može sniziti koncentracije

 

 

indinavira u plazmi.

 

Lijekovi po terapijskim

Interakcija

Preporuke za istodobnu

područjima

 

primjenu

ANTIDEPRESIVI

 

 

Venlafaksin 50 mg TID

AUC indinavira: 28%

Klinički značaj ovog nalaza

(indinavir 800 mg SD)

(u odnosu na primjenu samo indinavira u

nije poznat.

 

dozi od 800 mg SD)

 

 

Venlafaksin i aktivni metabolit O-desmetil-

 

 

venlafaksin:

 

ANTIPSIHOTICI

 

 

Kvetiapin

Nije ispitano. Zbog inhibicije CYP3A

Istodobna primjena indinavira

 

indinavirom očekuje se povišenje

i kvetiapina može povisiti

 

koncentracija kvetiapina.

koncentracije kvetiapina u

 

 

plazmi što može dovesti do

 

 

toksičnosti povezane s

 

 

kvetiapinom, uključujući

 

 

komu. Istodobna primjena

 

 

kvetiapina i indinavira je

 

 

kontraindicirana (vidjeti dio

 

 

4.3).

BLOKATORI KALCIJEVIH

 

 

KANALA

 

 

Dihidropiridini: npr. felodipin,

koncentracija dihidropiridinskih blokatora

Nužan je oprez i preporučuje

nifedipin, nikardipin

kalcijevih kanala

se klinički nadzor bolesnika.

 

Blokatore kalcijevih kanala metabolizira

 

 

CYP3A4, a njega inhibira indinavir.

 

BILJNI LIJEKOVI

 

 

Gospina trava (Hypericum

AUC indinavira: 54%

Primjena biljnih pripravaka

perforatum) 300 mg TID

Cmin indinavira: ↓81%

koji sadrže gospinu travu i

(indinavir 800 mg TID)

(u odnosu na primjenu samo indinavira u

lijeka CRIXIVAN je

 

dozi od 800 mg TID)

kontraindicirana. Ako

 

Smanjenje koncentracije indinavira zbog

bolesnik već uzima gospinu

 

indukcije proteina koji metaboliziraju i/ili

travu, mora je prestati uzimati

 

prenose lijek, a koju uzrokuje gospina trava.

te treba provjeriti razinu virusa

 

 

i, po mogućnosti, razinu

 

 

indinavira. Nakon prekida

 

 

primjene gospine trave može

 

 

doći do povišenja

 

 

koncentracije indinavira pa će

 

 

možda biti potrebno

 

 

prilagoditi dozu lijeka

 

 

CRIXIVAN. Indukcijski

 

 

učinak može potrajati do

 

 

2 tjedna nakon prekida

 

 

liječenja gospinom travom.

 

 

 

ANTAGONISTI HISTAMINSKIH H2 RECEPTORA

 

Cimetidin 600 mg BID

AUC i Cmin indinavira:

Indinavir i cimetidin mogu se

(indinavir 400 mg SD)

(u odnosu na primjenu samo indinavira u

istodobno primjenjivati bez

 

dozi od 400 mg SD)

prilagođavanja doze.

 

 

 

INHIBITORI HMG-CoA REDUKTAZE

 

Lovastatin, simvastatin

Indinavir inhibira CYP3A4 pa se očekuje da

Kombinacija je

 

bi mogao značajno povisiti plazmatske

kontraindicirana zbog

 

koncentracije ovih inhibitora HMG-CoA

povećanog rizika od miopatije,

 

reduktaze koji uvelike ovise o metabolizmu

uključujući rabdomiolizu.

 

posredovanom CYP3A4.

 

Lijekovi po terapijskim

Interakcija

Preporuke za istodobnu

područjima

 

primjenu

Rosuvastatin

Interakcija nije ispitivana.

Ova kombinacija se ne

 

Ispitivanje interakcije s

preporučuje.

 

lopinavirom/ritonavirom + rosuvastatinom:

 

 

AUC rosuvastatina 2,08 puta

 

 

Cmax rosuvastatina 4,66 puta

 

 

(mehanizam nije poznat)

 

Atorvastatin

koncentracije atorvastatina

Treba primijeniti najnižu

 

Metabolizam atorvastatina manje ovisi o

moguću dozu atorvastatina uz

 

CYP3A4 nego metabolizam lovastatina ili

strog nadzor. Preporučuje se

 

simvastatina.

oprez.

Pravastatin, fluvastatin

Interakcija nije ispitivana.

Interakcija nije poznata. Ako

 

Metabolizam pravastatina i fluvastatina ne

nije dostupno alternativno

 

ovisi o CYP3A4. Ne može se isključiti

liječenje, primijeniti uz strog

 

interakcija putem djelovanja na transportne

nadzor.

 

proteine.

 

IMUNOSUPRESIVI

 

 

Ciklosporin A

Koncentracije ciklosporina A (CsA)

Koncentracije ciklosporina A

 

značajno su povišene u bolesnika koji

iziskuju progresivno

 

primaju inhibitore proteaze, uključujući

prilagođavanje doze uz

 

indinavir.

praćenje terapijskih učinaka

 

 

lijeka.

ORALNI KONTRACEPTIVI

 

 

Noretindron/etinilestradiol

AUC noretindrona: ↑ 26%

Indinavir i

1/35 1 µg QD

Cmin noretindrona: ↑ 44%

noretindron/etinilestradiol

(indinavir 800 mg TID)

 

1/35 mogu se primijeniti

 

 

istodobno bez prilagođavanja

 

 

doze.

INHIBITORI PDE5

 

 

Sildenafil 25 mg SD

AUC indinavira: 11%

U bolesnika koji se istodobno

(indinavir 800 mg TID)

AUC sildenafila 340%

liječe indinavirom doza

 

 

sildenafila ne smije biti viša

 

Istodobna primjena lijeka CRIXIVAN sa

od maksimalnih 25 mg unutar

 

sildenafilom vjerojatno će dovesti do

48-satnog razdoblja.

 

povećanja koncentracije sildenafila zbog

 

 

kompetitivne inhibicije metabolizma.

 

Vardenafil 10 mg SD

AUC vardenafila: ↑ 16 puta

U bolesnika koji se istodobno

(indinavir 800 mg TID)

 

liječe indinavirom doza

 

Istodobna primjena lijeka CRIXIVAN s

vardenafila ne smije biti viša od

 

vardenafilom vjerojatno će dovesti do

maksimalnih 2,5 mg unutar

 

povećanja koncentracije vardenafila zbog

24-satnog razdoblja.

 

kompetitivne inhibicije metabolizma.

 

Tadalafil

Interakcija nije ispitivana.

U bolesnika koji se istodobno

 

 

liječe indinavirom doza

 

Istodobna primjena lijeka CRIXIVAN s

tadalafila ne smije biti viša od

 

tadalafilom vjerojatno će dovesti do

maksimalnih 10 mg unutar

 

povećanja koncentracije tadalafila zbog

razdoblja od 72 sata.

 

kompetitivne inhibicije metabolizma.

 

Lijekovi po terapijskim

Interakcija

Preporuke za istodobnu

područjima

 

primjenu

SEDATIVI/HIPNOTICI

 

 

Midazolam (parenteralno)

Nije ispitano, ali se očekuje da bi

CRIXIVAN i peroralni

 

kombinirana primjena mogla dovesti do

midazolam ne smiju se

 

značajnih povišenja koncentracija

primjenjivati istodobno (vidjeti

 

midazolama, naročito kad se midazolam

dio 4.3). Nužan je oprez pri

 

primjenjuje peroralno.

istodobnoj primjeni lijeka

 

 

CRIXIVAN i parenteralnog

 

Midazolam se u velikoj mjeri metabolizira

midazolama. Ako se

 

posredstvom CYP3A4.

CRIXIVAN primjenjuje

 

 

istodobno s parenteralnim

 

 

midazolamom, treba ga

 

 

primijeniti u jedinici intenzivne

 

 

skrbi uz poman klinički nadzor

 

 

u slučaju respiratorne depresije

 

 

i/ili prolongirane sedacije. Treba

 

 

razmotriti prilagođavanje doze

 

 

midazolama, posebno ako se

 

 

primjenjuje više od jedne doze

 

 

midazolama.

STEROIDI

 

 

Deksametazon

Interakcija nije ispitivana.

Kod istodobne primjene

 

Očekuje se izloženosti deksametazonu

deksametazona i indinavira

 

(inhibicija CYP3A).

preporučuje se pažljivo

 

Može se očekivati koncentracija

praćenje terapijskih učinaka i

 

indinavira u plazmi (indukcija CYP3A).

nuspojava.

 

 

 

Tablica 2. Interakcije i preporučene doze kod primjene s drugim lijekovima – INDINAVIR POJAČAN RITONAVIROM. Nisu provedena posebna ispitivanja interakcija s dozom indinavira od 400 mg pojačanom sa 100 mg ritonavira.

Interakcije između indinavira/ritonavira i drugih lijekova navedene su u tablicama koje slijede (porast je označen kao "↑", smanjenje kao "↓", nepromijenjeno stanje (≤ +/- 20%) kao "↔", jedna doza kao "SD", doziranje jedanput na dan kao "QD", doziranje dvaput na dan kao "BID", doziranje triput na dan kao "TID" i doziranje četiri puta na dan kao "QID").

Lijekovi po terapijskim

Interakcija

Preporuke za istodobnu

područjima

 

primjenu

ANTIINFEKTIVI

 

 

Antiretrovirusni lijekovi

 

 

Amprenavir

Amprenavir 1200 mg BID AUC ↑90% kad se

Nisu utvrđene odgovarajuće

 

primjenjuje samo s indinavirom u dozi od

doze za ovu kombinaciju s

 

800 mg TID (vidjeti Tablicu 1).

obzirom na djelotvornost i

 

Amprenavir 600 mg BID AUC ↑ 64% kad se

sigurnost. U djece se ritonavir

 

primjenjuje samo s ritonavirom u dozi od

oralna otopina ne smije

 

100 mg BID (u odnosu na primjenu samo

primjenjivati istodobno s

 

amprenavira u dozi od 1200 mg BID).

amprenavir oralnom otopinom

 

Ritonavir povisuje koncentracije amprenavira

zbog rizika od toksičnosti

 

u serumu zbog inhibicije CYP3A4.

izazvane pomoćnim tvarima u

 

Nema dostupnih podataka o interakciji kod

tim pripravcima.

 

istodobne primjene indinavira/ritonavira i

 

 

amprenavira.

 

 

 

 

Lijekovi po terapijskim

Interakcija

Preporuke za istodobnu

područjima

 

primjenu

Efavirenz 600 mg QD

AUC indinavira:25%

Nisu ispitivana povećanja doze

(indinavir/ritonavir 800/100

Cmin indinavira ↓ 50%

indinavira/ritonavira kod

BID)

(u odnosu na primjenu samo

istodobne primjene s

 

indinavira/ritonavira u dozi od 800/100 BID)

efavirenzom.

 

AUC ritonavira ↓ 36%

 

 

Cmin ritonavira:39%

 

 

AUC i Cmin efavirenza: ↔

 

 

 

 

Antimikobakterijski lijekovi

 

 

Rifabutin

Nije ispitivana interakcija s

Ne može se dati preporuka za

 

indinavirom/ritonavirom.

doziranje indinavira/ritonavira

 

Očekuju se smanjene koncentracije indinavira

s rifabutinom, pa se ta

 

i povećane koncentracije rifabutina.

kombinacija ne preporučuje.

 

 

Ako je liječenje rifabutinom

 

 

neophodno, treba potražiti

 

 

alternativne lijekove za

 

 

liječenje HIV infekcije.

Rifampicin

Rifampicin je snažan induktor CYP3A4 koji

Kombinacija rifampicina i

 

može sniziti AUC indinavira za 92% te tako

lijeka CRIXIVAN uz

 

dovesti do virološkog neuspjeha i razvoja

istodobnu primjenu niske doze

 

rezistencije. Kod pokušaja prevladavanja

ritonavira je kontraindicirana

 

smanjene izloženosti povećanjem doze drugih

(vidjeti dio 4.3).

 

inhibitora proteaze s ritonavirom primijećena

 

 

je visoka učestalost jetrenih reakcija.

 

Ostali antiinfektivi

 

 

Atovakvon

Nije ispitivana interakcija s

Kod istodobne primjene

 

indinavirom/ritonavirom.

atovakvona i

 

Ritonavir inducira glukuronidaciju pa se

indinavira/ritonavira

 

očekuje smanjenje koncentracija atovakvona u

preporučuje se pažljivo

 

plazmi.

praćenje terapijskih učinaka i

 

 

nuspojava.

Eritromicin, itrakonazol

Nije ispitivana interakcija s

Kod istodobne primjene

 

indinavirom/ritonavirom.

eritromicina ili itrakonazola i

 

Indinavir i ritonavir inhibiraju CYP3A4 pa se

indinavira/ritonavira

 

očekuje povećanje koncentracija eritromicina i

preporučuje se pažljivo

 

itrakonazola u plazmi.

praćenje terapijskih učinaka i

 

 

nuspojava.

Ketokonazol

Nije ispitana interakcija s

Kod istodobne primjene

 

indinavirom/ritonavirom.

ketokonazola i

 

Indinavir i ritonavir inhibiraju CYP3A4 pa se

indinavira/ritonavira

 

očekuje povećanje koncentracija ketokonazola

preporučuje se pažljivo

 

u plazmi. Istodobna primjena ritonavira i

praćenje terapijskih učinaka i

 

ketokonazola dovela je do povećane

nuspojava. U slučaju

 

incidencije gastrointestinalnih i jetrenih

istodobne primjene s

 

nuspojava.

indinavirom/ritonavirom treba

 

 

razmotriti smanjenje doze

 

 

ketokonazola.

ANALGETICI

 

 

Fentanil

Nije ispitivana interakcija s

Kod istodobne primjene

 

indinavirom/ritonavirom.

fentanila i

 

Indinavir i ritonavir inhibiraju CYP3A4 pa se

indinavira/ritonavira

 

očekuje povišenje koncentracija fentanila u

preporučuje se pažljivo

 

plazmi.

praćenje terapijskih učinaka i

 

 

nuspojava.

Lijekovi po terapijskim

Interakcija

Preporuke za istodobnu

područjima

 

primjenu

Metadon

Nije ispitivana interakcija s

Kod istodobne primjene s

 

indinavirom/ritonavirom.

indinavirom/ritonavirom

 

 

možda će biti potrebno

 

Indinavir bez pojačanja ritonavirom nema

povećanje doze metadona.

 

značajnog utjecaja na AUC metadona (vidjeti

Prilagodbu doze treba

 

Tablicu 1 gore).

razmotriti na temelju

 

 

bolesnikova kliničkog

 

Kod primjene drugih inhibitora proteaze

odgovora na liječenje

 

pojačanih ritonavirom primijećeno je

metadonom.

 

smanjenje AUC-a metadona.

 

 

Ritonavir može inducirati glukuronidaciju

 

 

metadona.

 

Morfij

Interakcija s indinavirom/ritonavirom nije

Kod istodobne primjene

 

ispitivana.

morfija i indinavira/ritonavira

 

Koncentracije morfija mogu biti smanjene jer

preporučuje se pažljivo

 

istodobno primijenjeni ritonavir inducira

praćenje terapijskih učinaka i

 

glukuronidaciju.

nuspojava.

ANTIARITMICI

 

 

Digoksin 0,4 mg SD

Interakcija s indinavirom/ritonavirom nije

Ritonavir može povećati

Ritonavir 200 mg BID

ispitivana.

koncentracije digoksina

 

AUC digoksina: 22%

zahvaljujući promjenama u

 

 

efluksu digoksina uzrokovanim

 

 

P-glikoproteinom. Kod

 

 

istodobne primjene digoksina i

 

 

indinavira/ritonavira

 

 

preporučuje se pažljivo praćenje

 

 

koncentracija digoksina.

ANTIKOAGULANSI

 

 

Varfarin

Nije ispitivana interakcija s

Kod istodobne primjene

Ritonavir 400 mg BID

indinavirom/ritonavirom.

varfarina i

 

Koncentracije R-varfarina mogu biti snižene,

indinavira/ritonavira treba

 

što dovodi do smanjenja antikoagulacije zbog

pažljivo nadzirati parametre

 

indukcije CYP1A2 i CYP2C9 ritonavirom.

antikoagulacije.

ANTIKONVULZIVI

 

 

Karbamazepin

Nije ispitivana interakcija s

Kod istodobne primjene

 

indinavirom/ritonavirom.

karbamazepina i

 

Indinavir i ritonavir inhibiraju CYP3A4 pa se

indinavira/ritonavira

 

očekuje povišenje koncentracija

preporučuje se pažljivo

 

karbamazepina u plazmi.

praćenje terapijskih učinaka i

 

 

nuspojava.

Divalproeks, lamotrigin,

Nije ispitivana interakcija s

Kod istodobne primjene

fenitoin

indinavirom/ritonavirom.

navedenih lijekova i

 

Ritonavir inducira oksidaciju pomoću

indinavira/ritonavira

 

CYP2C9 i glukuronidaciju pa se očekuje

preporučuje se pažljivo

 

smanjenje koncentracija antikonvulziva u

praćenje koncentracija u

 

plazmi.

serumu ili terapijskih učinaka.

 

 

Fenitoin može smanjiti

 

 

koncentracije ritonavira u

 

 

serumu.

ANTIDEPRESIVI

 

 

Trazodon 50 mg SD

Interakcija s indinavirom/ritonavirom nije

Kombinaciju trazodona i

Ritonavir 200 mg BID

ispitivana.

indinavira/ritonavira treba

 

AUC trazodona: 2,4 puta

primjenjivati uz oprez,

 

Kod istodobne primjene s ritonavirom

započinjući liječenje

 

primijećeno je povećanje incidencije

trazadonom u najnižoj dozi te

 

nuspojava povezanih s trazodonom.

prateći klinički odgovor i

 

 

podnošljivost.

Lijekovi po terapijskim

Interakcija

Preporuke za istodobnu

područjima

 

primjenu

ANTIHISTAMINICI

 

 

Feksofenadin

Interakcija s indinavirom/ritonavirom nije

Kod istodobne primjene

 

ispitivana.

feksofenadina i

 

Ako se primjenjuju istodobno, ritonavir može

indinavira/ritonavira

 

izmijeniti efluks feksofenadina u kojem

preporučuje se pažljivo

 

posreduje P-glikoprotein, što dovodi do

praćenje terapijskih učinaka i

 

povišenih koncentracija feksofenadina.

nuspojava.

Loratadin

Nije ispitivana interakcija s

Kod istodobne primjene

 

indinavirom/ritonavirom.

loratadina i

 

Indinavir i ritonavir inhibiraju CYP3A4 pa se

indinavira/ritonavira

 

očekuje povišenje koncentracija loratadina u

preporučuje se pažljivo

 

plazmi.

praćenje terapijskih učinaka i

 

 

nuspojava.

BLOKATORI KALCIJEVIH KANALA

 

Diltiazem 120 mg QD

AUC0-24h diltiazema: 43%

Treba razmotriti prilagodbu

(indinavir/ritonavir 800/100

AUC indinavira/ritonavira:

doze blokatora kalcijevih

BID)

 

kanala kad se primjenjuju

Amlodipin 5 mg QD

AUC0-24h amlodipina: 80%

istodobno s

(indinavir/ritonavir 800/100

AUC indinavira/ritonavira:

indinavirom/ritonavirom jer

BID)

 

može doći do pojačanog

 

 

odgovora.

INHIBITORI HMG-CoA REDUKTAZE

Vrijede iste preporuke kao i za

 

 

indinavir koji nije pojačan

 

 

ritonavirom (vidjeti Tablicu

 

 

1).

IMUNOSUPRESIVI

 

 

Ciklosporin A

Nakon započinjanja liječenja

Dozu ciklosporina A treba

(indinavir/ritonavir 800/100

indinavirom/ritonavirom pri dozi od 800/100

prilagoditi izmjerenim

BID)

BID ili lopinavirom/ritonavirom pri dozi od

vrijednostima ciklosporina A u

 

400/100 BID u jednom je ispitivanju bilo

krvi.

 

potrebno smanjiti dozu ciklosporina A na

 

 

5-20% prethodne doze kako bi se

 

 

koncentracija ciklosporina A održala unutar

 

 

terapijskoga raspona.

 

Takrolimus

Nije ispitana interakcija s

Kod istodobne primjene

 

indinavirom/ritonavirom.

takrolimusa i

 

Indinavir i ritonavir inhibiraju CYP3A4 pa se

indinavira/ritonavira

 

očekuje povišenje koncentracije takrolimusa u

preporučuje se pažljivo

 

plazmi.

praćenje terapijskih učinaka i

 

 

nuspojava.

INHIBITORI PDE5

 

 

Sildenafil, tadalafil

Interakcija nije ispitivana.

Za sildenafil i tadalafil vrijede

 

 

iste preporuke kao i za

 

 

indinavir koji nije pojačan

 

 

ritonavirom (vidjeti

 

 

Tablicu 1).

Vardenafil

Interakcija nije ispitivana.

Kod primjene s pojačanim

 

 

inhibitorom proteaze doza

 

 

vardenafila ne smije biti viša

 

 

od maksimalnih 2,5 mg unutar

 

 

72-satnog razdoblja.

SEDATIVI/HIPNOTICI

 

 

Buspiron

Nije ispitana interakcija s

Kod istodobne primjene

 

indinavirom/ritonavirom.

buspirona i

 

Indinavir i ritonavir inhibiraju CYP3A4 pa se

indinavira/ritonavira

 

očekuje povišenje koncentracija buspirona u

preporučuje se pažljivo

 

plazmi.

praćenje terapijskih učinaka i

 

 

nuspojava.

Lijekovi po terapijskim

Interakcija

Preporuke za istodobnu

područjima

 

primjenu

Midazolam (parenteralno)

Interakcija s indinavirom/ritonavirom

CRIXIVAN s ritonavirom i

 

nije ispitivana, ali se očekuje da će

peroralni midazolam ne smiju se

 

kombinirana primjena dovesti do značajnih

istodobno primjenjivati (vidjeti

 

povišenja koncentracija midazolama, naročito

dio 4.3). Nužan je oprez pri

 

kad se midazolam primjenjuje peroralno

istodobnoj primjeni lijeka

 

(inhibicija CYP3A4).

CRIXIVAN s ritonavirom i

 

 

parenteralnog midazolama. Ako

 

 

se CRIXIVAN s ritonavirom

 

 

primjenjuje istodobno s

 

 

parenteralnim midazolamom, to

 

 

treba provoditi u jedinici

 

 

intenzivne skrbi uz poman

 

 

klinički nadzor u slučaju

 

 

respiratorne depresije i/ili

 

 

prolongirane sedacije. Treba

 

 

razmotriti prilagodbu doze

 

 

midazolama, posebno ako se

 

 

primjenjuje više od jedne doze

 

 

midazolama.

STEROIDI

 

 

Deksametazon

Nije ispitivana interakcija s

Kod istodobne primjene

 

indinavirom/ritonavirom.

deksametazona i

 

Očekuje se izloženosti deksametazonu

indinavira/ritonavira

 

(inhibicija CYP3A).

preporučuje se pažljivo

 

Može se očekivati koncentracija indinavira

praćenje terapijskih učinaka i

 

u plazmi (indukcija CYP3A).

nuspojava.

Za informacije o prehrani i utjecaju hrane na apsorpciju indinavira vidjeti dijelove 4.2 i 5.2.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nisu provedena odgovarajuća i dobro kontrolirana klinička ispitivanja u trudnica. Indinavir se smije uzimati tijekom trudnoće samo ako moguća korist od liječenja opravdava mogući rizik za plod. Budući da je u jednom manjem ispitivanju u kojem su sudjelovale trudnice zaražene HIV-om primijećena značajno niža izloženost lijeku prije poroda i s obzirom na malobrojne podatke dostupne za ovu populaciju bolesnica, primjena indinavira ne preporučuje se u trudnica zaraženih HIV-om (vidjeti dio 5.2).

Tijekom liječenja indinavirom je u 14% bolesnica nastupila hiperbilirubinemija, prijavljena prvenstveno kao povišena koncentracija, indirektnog bilirubina. Budući da nije poznato izaziva li indinavir egzacerbaciju fiziološke hiperbilirubinemije u novorođenčadi, nužno je dobro razmisliti o primjeni indinavira u trudnica u vrijeme poroda (vidjeti dio 4.8).

U rezus majmuna je primjena indinavira u netom okoćene mladunčadi izazvala blagu egzacerbaciju prolazne fiziološke hiperbilirubinemije koja se u te vrste javlja nakon okota. Primjena indinavira skotnim ženkama rezus majmuna tijekom trećega tromjesečja nije izazvala sličnu egzacerbaciju u novorođenčadi, međutim, došlo je samo do ograničenog prijenosa indinavira kroz placentu.

Dojenje

Preporučuje se da žene zaražene HIV-om ni pod kojim uvjetom ne doje svoju novorođenčad kako bi se izbjegao prijenos HIV-a. Nije poznato izlučuje li se indinavir u majčino mlijeko. Majke treba uputiti da prestanu dojiti tijekom liječenja.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o mogućim učincima liječenja lijekom CRIXIVAN na plodnost u muškaraca ili žena.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja o djelovanju lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. Nema podataka koji bi pokazali da indinavir utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. Ipak, bolesnike treba upozoriti da su tijekom liječenja indinavirom prijavljene omaglica i zamagljen vid.

4.8Nuspojave

U analizi objedinjenih podataka iz kontroliranih kliničkih ispitivanja nefrolitijaza se javila u otprilike 10% bolesnika liječenih preporučenom (nepojačanom) dozom lijeka CRIXIVAN (vidjeti i tablicu u nastavku teksta i dio 4.4).

U nastavku su navedene kliničke nuspojave za koje su ispitivači procijenili da su možda, vjerojatno ili sigurno povezane s primjenom lijeka CRIXIVAN, u ≥ 5% bolesnika liječenih lijekom CRIXIVAN u monoterapiji ili u kombinaciji s jednim ili više NRTI-ja (n = 309) tijekom 24 tjedna. Za mnoge od tih nuspojava utvrđeno je i da obično otprije postoje ili se često javljaju u navedenoj populaciji. Te su nuspojave bile mučnina (35,3%), glavobolja (25,2%), proljev (24,6%), astenija/umor (24,3%), osip (19,1%), promjena osjeta okusa (19,1%), suha koža (16,2%), bol u abdomenu (14,6%), povraćanje (11,0%), omaglica (10,7%). Uz izuzetak suhe kože, osipa i promjene osjeta okusa, incidencija kliničkih nuspojava bila je podjednaka ili viša u bolesnika liječenih kontrolno antiretrovirusnim nukleozidnim analozima nego u bolesnika liječenih lijekom CRIXIVAN u monoterapiji ili u kombinaciji s jednim ili više NRTI-ja. Ukupan sigurnosni profil ostao je sličan u 107 bolesnika liječenih lijekom CRIXIVAN u monoterapiji ili u kombinaciji s jednim ili više NRTI-ja tijekom najviše 48 tjedana. Nuspojave, uključujući nefrolitijazu, mogu dovesti do prekida liječenja.

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima provedenima diljem svijeta indinavir je primjenjivan samostalno ili u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima (zidovudin, didanozin, stavudin i/ili lamivudin) u približno 2000 bolesnika, od kojih su većina bili odrasli muškarci bijele rase (15% žena).

Indinavir nije utjecao na vrstu, učestalost ni težinu poznatih glavnih nuspojava povezanih s primjenom zivudina, didanozina ili lamivudina.

Tijekom kliničkih ispitivanja u odraslih i/ili nakon stavljanja u promet lijeka CRIXIVAN u monoterapiji i/ili u sklopu kombiniranog antivirusnog liječenja prijavljene su sljedeće nuspojave.

Vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Nuspojave su prijavljivane i nakon stavljanja lijeka u promet*. Budući da se radi o spontano prijavljenim nuspojavama, njihovu incidenciju nije moguće utvrditi.

Klasifikacija organskih sustava

Učestalost

Nuspojave

 

 

CRIXIVAN

Poremećaji krvi i limfnog

vrlo često

povećanje srednjeg staničnog volumena (MCV),

sustava

 

smanjenje broja neutrofila

 

nepoznato*

pojačano spontano krvarenje u bolesnika s

 

 

hemofilijom, anemija uključujući i akutnu

 

 

hemolitičku anemiju, trombocitopenija (vidjeti

 

 

dio 4.4)

 

 

 

Poremećaji imunološkog

nepoznato*

anafilaktoidne reakcije

sustava

 

 

Klasifikacija organskih sustava

Učestalost

Nuspojave

 

 

CRIXIVAN

Poremećaji metabolizma i

nepoznato*

novonastala šećerna bolest ili hiperglikemija ili

prehrane

 

egzacerbacija postojeće šećerne bolesti,

 

 

hipertrigliceridemija, hiperkolesterolemija

Poremećaji živčanog sustava

vrlo često

glavobolja, omaglica

 

često

nesanica, hipoestezija, parestezija

 

nepoznato*

oralna parestezija

Poremećaji probavnog sustava

vrlo često

mučnina, povraćanje, proljev, dispepsija

 

često

flatulencija, suha usta, regurgitacija želučane

 

 

kiseline

 

nepoznato*

hepatitis, uključujući prijave zatajenja jetre,

 

 

pankreatitis

Poremećaji jetre i žuči

vrlo često

izolirana asimptomatska hiperbilirubinemija,

 

 

povišene vrijednosti ALT-a i AST-a

 

nepoznato*

poremećaj funkcije jetre

Poremećaji kože i potkožnog

vrlo često

osip, suha koža

tkiva

često

pruritus

 

 

nepoznato*

osip, uključujući multiformni eritem i Stevens-

 

 

Johnsonov sindrom, hipersenzitivni vaskulitis,

 

 

alopecija, hiperpigmentacija, urtikarija, urastanje

 

 

noktiju na nožnim prstima i/ili paronihija

Poremećaji mišićno-koštanog

često

mialgija

sustava i vezivnog tkiva

nepoznato*

miozitis, rabdomioliza, povišene vrijednosti kreatin

 

 

 

fosfokinaze, osteonekroza (vidjeti dio 4.4),

 

 

periartritis

 

 

 

Poremećaji bubrega i

vrlo često

hematurija, proteinurija, kristalurija

mokraćnog sustava

 

 

 

često

nefrolitijaza, dizurija

 

nepoznato*

nefrolitijaza, u nekim slučajevima praćena

 

 

bubrežnom insuficijencijom ili akutnim zatajenjem

 

 

bubrega, pijelonefritis, intersticijski nefritis

 

 

ponekad povezan s taloženjem kristala indinavira.

 

 

U nekih bolesnika nije došlo do povlačenja

 

 

intersticijskog nefritisa nakon prekida liječenja

 

 

indinavirom. Bubrežna insuficijencija, zatajenje

 

 

bubrega, leukociturija (vidjeti dio 4.4)

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

vrlo često

astenija/umor, promjena osjeta okusa, bol u

mjestu primjene

 

abdomenu

 

 

 

Metabolički parametri

Tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).

U bolesnika zaraženih virusom HIV-a s teškom imunodeficijencijom u trenutku uvođenja kombinirane antiretrovirusne terapije može se razviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Prijavljeni su i autoimuni poremećaji (kao što je Gravesova bolest); međutim, prijavljeno vrijeme do pojave je različito i ti se događaji mogu javiti više mjeseci nakon uvođenja liječenja (vidjeti dio 4.4).

Opis odabranih nuspojava

Nefrolitijaza

Nefrolitijaza, uključujući bol u slabinama koja može, ali i ne mora biti praćena hematurijom (uključujući mikroskopsku hematuriju), prijavljena je u otprilike 10% (252/2577) bolesnika liječenih u sklopu kliničkih ispitivanja preporučenom dozom lijeka CRIXIVAN u odnosu na 2,2% ispitanika u kontrolnoj skupini. Navedeni događaji u načelu nisu bili povezani s poremećajem funkcije bubrega, a povukli su se nakon hidratacije i privremenog prekida liječenja (npr. 1–3 dana).

Hiperbilirubinemija

Izolirana asimptomatska hiperbilirubinemija (ukupan bilirubin ≥ 2,5 mg/dl, 43 µmol/l), koja je prijavljivana prvenstveno u obliku povišene razine indirektnog bilirubina i rijetko bila udružena s povišenim vrijednostima ALT-a, AST-a ili alkalne fosfataze, nastupila je u otprilike 14% bolesnika liječenih lijekom CRIXIVAN samim ili u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Većina bolesnika nastavila je liječenje lijekom CRIXIVAN bez smanjenja doze, a vrijednosti bilirubina postupno su se smanjivale prema početnim vrijednostima. Hiperbilirubinemija se češće javljala pri dozama višima od 2,4 g na dan u odnosu na doze niže od 2,4 g na dan.

Pedijatrijska populacija

U kliničkim ispitivanjima s pedijatrijskim bolesnicima (≥ 3 godine) profil nuspojava bio je sličan onome u odraslih bolesnika, izuzev više incidencije nefrolitijaze, koja je u pedijatrijskih bolesnika liječenih lijekom CRIXIVAN iznosila 29% (20/70). U 10,9% (6/55) pedijatrijskih bolesnika koji su primali CRIXIVAN zabilježena je asimptomatska piurija nepoznate etiologije. Neki od tih događaja bili su povezani s blagim povišenjem kreatinina u serumu.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Prijavljeni su slučajevi predoziranja lijekom CRIXIVAN u ljudi. Najčešće prijavljeni simptomi bili su povezani s probavnim sustavom (npr. mučnina, povraćanje, proljev) i bubrezima (npr. nefrolitijaza, bol u slabinama, hematurija).

Nije poznato može li se indinavir ukloniti peritonealnom dijalizom ili hemodijalizom.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: lijekovi za liječenje sustavnih virusnih infekcija, inhibitori proteaze, ATK oznaka JO5AE02

Mehanizam djelovanja

Indinavir inhibira rekombinantnu HIV–1 i HIV–2 proteazu pri čemu je deseterostruko selektivniji za HIV–1 nego za HIV–2 proteinazu. Indinavir se reverzibilno veže za aktivno mjesto proteaze i kompetitivno inhibira taj enzim čime sprječava cijepanje virusnih poliproteinskih prekursora do kojeg dolazi tijekom sazrijevanja novonastale virusne čestice. Nezrele čestice koje tako nastaju nisu zarazne i ne mogu uspostaviti novi ciklus infekcije. Indinavir nije značajno inhibirao eukariotske proteaze humani renin, humani katepsin D, humanu elastazu ni humani faktor Xa.

Mikrobiologija

Indinavir je pri koncentracijama od 50 do 100 nM doveo do 95%-tne inhibicije (IC95) širenja virusa (u usporedbi s neliječenom skupinom zaraženom virusom) u kulturama humanih T–limfoidnih stanica i primarnim humanim monocitima/makrofagima zaraženim varijantama HIV 1: LAI, MN, RF odnosno makrofagotropnom varijantom SF-162. Indinavir je pri koncentracijama od 25 do 100 nM doveo do 95%-tne inhibicije širenja virusa u kulturama mitogenom aktiviranih mononuklearnih stanica iz ljudske periferne krvi, zaraženih različitim, prvenstveno kliničkim izolatima HIV 1, uključujući izolate rezistentne na zidovudin i nenukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze. Kada su humane T-limfoidne stanice zaražene LAI varijantom virusa HIV–1 inkubirane s indinavirom i zidovudinom ili didanozinom ili nenukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze, primijećeno je sinergijsko antiretrovirusno djelovanje.

Rezistencija na lijek

U nekih je bolesnika došlo do gubitka supresije virusne RNK, međutim, broj CD4 stanica se često održao na višoj razini nego prije liječenja. Gubitak supresije virusne RNK u načelu se povezivao sa zamjenom osjetljivoga cirkulirajućeg virusa s rezistentnim virusnim varijantama. Rezistencija je bila u korelaciji s akumulacijom mutacija virusnoga genoma koje su dovele do ekspresije aminokiselinskih supstitucija u virusnoj proteazi.

Postoji najmanje jedanaest aminokiselinskih mjesta na proteazi koja se povezuju s rezistencijom na indinavir: L10, K20, L24, M46, I54, L63, I64, A71, V82, I84 i L90. Ipak, osnova na kojoj se temelji njihov doprinos rezistenciji je složena. Nijedna od navedenih supstitucija nije bila ni neophodna, ali ni dostatna za rezistenciju. Primjerice, nijedna pojedinačna supstitucija niti par supstitucija nije bio dovoljan da stvori mjerljivu (≥ četverostruku) rezistenciju na indinavir, a razina rezistencije ovisila je o načinu na koji se kombinirao veći broj supstitucija. Međutim, više razine rezistencije načelno su bile posljedica istodobnih ekspresija velikog broja supstitucija na jedanaest utvrđenih mjesta. Među većinom bolesnika, u kojih je tijekom monoterapije indinavirom u dozi od 800 mg svakih 8 sati došlo do ponovne aktivacije virusne RNK, primijećene su supstitucije na samo tri mjesta: V82 (na A ili F), M46 (na I ili L) i L10 (na I ili R). Ostale supstitucije primijećene su manje često. Čini se da se opažene aminokiselinske supstitucije akumuliraju jedna za drugom bez ustaljenog redoslijeda, najvjerojatnije kao posljedica neprekidne replikacije virusa.

Treba napomenuti da je smanjenje supresije virusne RNK primijećeno češće kad je liječenje indinavirom započelo nižim dozama od preporučene peroralne doze od 2,4 g na dan. Stoga se liječenje indinavirom mora započeti preporučenom dozom kako bi se pojačala supresija replikacije virusa i tako inhibirala pojava rezistentnih sojeva virusa.

Istodobna primjena indinavira s nukleozidnim analozima (kojima bolesnik prethodno nije bio liječen) može umanjiti rizik od razvoja rezistencije na indinavir i nukleozidne analoge. U jednom je usporednom ispitivanju kombinirano liječenje s nukleozidnim analozima (trojna terapija sa zidovudinom i didanozinom) pružilo zaštitu pred određenim virusima koji eksprimiraju barem jednu aminokiselinsku supstituciju povezanu s rezistencijom na indinavir (od 13/24 do 2/20 u 24. tjednu liječenja) i nukleozidne analoge (od 10/16 do 0/20 u 24. tjednu liječenja).

Križna rezistencija

Na izolatima bolesnika zaraženih s HIV 1 sa smanjenom osjetljivošću na indinavir utvrđeni su različiti uzorci i stupnjevi križne rezistencije na niz različitih inhibitora HIV proteaze, uključujući ritonavir i sakvinavir. Između indinavira i ritonavira opažena je potpuna križna rezistencija, međutim, križna rezistencija na sakvinavir razlikovala se među izolatima. Mnoge aminokiselinske supstitucije na

proteazi za koje je prijavljeno da su povezane s rezistencijom na ritonavir i sakvinavir također su bile povezane i s rezistencijom na indinavir.

Farmakodinamički učinci

Odrasli

Dosad je dokazano da liječenje indinavirom samim ili u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima (npr. nukleozidnim analozima) smanjuje virusno opterećenje i povećava broj CD4 limfocita u bolesnika s vrijednošću CD4 limfocita manjom od 500 stanica/mm3.

U jednom je objavljenom ispitivanju 20 bolesnika zaraženih HIV-om s nemjerljivim virusnim opterećenjem u plazmi (< 200 kopija/ml) koji su primali indinavir u dozi od 800 mg svakih 8 sati u sklopu otvorenog, ukriženog ispitivanja prebačeno na liječenje indinavirom/ritonavirom u dozi od 400/100 mg svakih 12 sati. Osamnaest je bolesnika dovršilo 48 tjedana ispitivanja. Virusno se opterećenje u svih bolesnika tijekom 48 tjedana zadržalo na vrijednosti od < 200 kopija/ml.

Jedno drugo objavljeno ispitivanje ocijenilo je djelotvornost i sigurnost indinavira/ritonavira u dozi od 400/100 mg svakih 12 sati u 40 bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima. Liječenje u trajanju od 48 tjedana završilo je 30 ispitanika. U 4. je tjednu Cmin indinavira bio 500 ng/ml, sa značajnom varijabilnošću (raspon od 5 do 8100 ng/ml). Kod analize populacije koju se namjeravalo liječiti, u 65% bolesnika vrijednost HIV RNK bila je < 400 kopija/ml, a u 50% je virusno opterećenje bilo < 50 kopija/ml; kod analize populacije koja je primala lijek, u 96% bolesnika vrijednost HIV RNK bila je < 400 kopija/ml, a u njih 74% je virusno opterećenje bilo < 50 kopija/ml.

U trećem objavljenom ispitivanju sudjelovalo je 80 bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima. U tom otvorenom, nerandomiziranom ispitivanju s jednom skupinom bolesnici su liječeni stavudinom i lamivudinom u kombinaciji s indinavirom/ritonavirom u dozi od 400/100 mg svakih 12 sati. Ispitivanje u trajanju 96 tjedana su dovršila 62 bolesnika. Udio bolesnika s vrijednošću HIV RNK < 50 kopija/ml u 96. tjednu je u analizi populacije koju se namjeravalo liječiti ("intent to treat") iznosio 68,8%, a u analizi populacije koja je primala lijek 88,7%.

Pokazalo se da indinavir primijenjen sam ili u kombinaciji s nukleozidnim analozima (zidovudin/stavudin i lamivudin) usporava kliničku progresiju u odnosu na nukleozidne analoge te ostvaruje održan učinak na virusno opterećenje i broj CD4 stanica.

U bolesnika prethodno liječenih zidovudinom je kombinacija indinavira, zidovudina i lamivudina u usporedbi s lamivudinom kao dodatkom zidovudinu smanjila vjerojatnost pojave bolesti ili smrti povezane s AIDS-om s 13% na 7% u 48. tjednu. Slično tomu, u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima, indinavir u kombinaciji sa zidovudinom ili bez njega je, u usporedbi sa zidovudinom primijenjenim samostalno, u 48. tjednu smanjio vjerojatnost pojave bolesti ili smrti povezane s AIDS-om s 15% kod primjene samo zidovudina na približno 6% kod primjene indinavira samog ili u kombinaciji sa zidovudinom.

Učinci na virusno opterećenje bili su dosljedno izraženiji u bolesnika liječenih indinavirom u kombinaciji sa nukleozidnim analozima, ali se udio bolesnika u kojih je virusna RNK u serumu bila ispod razine mjerljivosti (500 kopija/ml) razlikovao od ispitivanja do ispitivanja pa se u 24. tjednu kretao u rasponu od 40% do više od 80%. Taj se udio u načelu održao stabilnim tijekom dugotrajnih razdoblja praćenja. Slično tomu, učinci na broj CD4 stanica bili su izraženiji u bolesnika liječenih indinavirom u kombinaciji s nukleozidnim analozima nego u bolesnika liječenih samo indinavirom. U ispitivanjima je taj učinak održan i nakon dugotrajnih razdoblja praćenja.

Pedijatrijska populacija

Dva klinička ispitivanja u kojima je sudjelovao 41 pedijatrijski bolesnik (u dobi od 4 do 15 godina) osmišljena su s ciljem utvrđivanja sigurnosti, antiretrovirusnog djelovanja i farmakokinetike indinavira u kombinaciji sa stavudinom i lamivudinom. U jednom je ispitivanju u 24. tjednu udio bolesnika s vrijednošću virusne RNK u plazmi manjom od 400 kopija/ml bio 60%; srednje povećanje broja CD4 stanica bilo je 242 stanice/mm3, a srednje povećanje udjela CD4 stanica bilo je 4,2%. U

60. je tjednu udio bolesnika s vrijednošću virusne RNK u plazmi manjom od 400 kopija/ml iznosio 59%. U drugom je ispitivanju u 16. tjednu udio bolesnika s vrijednošću virusne RNK u plazmi manjom od 400 kopija/ml bio 59%; srednje povećanje broja CD4 stanica bilo je 73 stanice/mm3, a srednje povećanje udjela CD4 stanica iznosilo je 1,2%. U 24. tjednu je udio bolesnika s vrijednošću virusne RNK u plazmi manjom od 400 kopija/ml iznosio 60%.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Indinavir se natašte brzo apsorbira pa vrijeme postizanja vršne koncentracije u plazmi iznosi 0,8 sati

± 0,3 sata (srednja vrijednost ± SD). Kod primjene doza u rasponu od 200 – 800 mg primijećen je porast koncentracije indinavira u plazmi veći od proporcionalnog dozi. Odstupanje od proporcionalnosti dozi manje je izraženo kod doza između 800 mg i 1000 mg. Zbog kratkog poluvijeka od 1,8 ± 0,4 sati nakon primjene višekratnih doza primijećen je samo minimalan porast koncentracije u plazmi. Bioraspoloživost jedne doze indinavira od 800 mg iznosila je približno 65% (90% CI, 58 - 72%).

Podaci iz ispitivanja lijeka u stanju dinamičke ravnoteže u zdravih dobrovoljaca pokazuju dnevne varijacije u farmakokinetici indinavira. Nakon režima doziranja od 800 mg svakih 8 sati izmjerena vršna koncentracija u plazmi (Cmax) nakon jutarnje doze bila je 15 550 nM, nakon popodnevne doze 8720 nM, a nakon večernje doze 8880 nM. Odgovarajuće koncentracije u plazmi 8 sati nakon primjene doze iznosile su 220 nM (jutarnja doza), 210 nM (popodnevna doza) i 370 nM (večernja doza). Značaj tih rezultata za primjenu indinavira pojačanog ritonavirom nije poznata. U stanju dinamičke ravnoteže nakon režima doziranja od 800 mg svakih 8 sati HIV-seropozitivni odrasli bolesnici su u jednome ispitivanju postigli sljedeće srednje geometrijske vrijednosti: AUC0-8h =

27 813 nM*h (90% interval pouzdanosti: 22 185, 34 869), vršne koncentracije u plazmi = 11 144 nM (90% interval pouzdanosti: 9192, 13 512) i koncentracije u plazmi 8 sati nakon primjene doze =

211 nM (90% interval pouzdanosti 163, 274).

Utjecaj hrane

U stanju dinamičke ravnoteže nakon režima doziranja od 800 mg indinavira/100 mg ritonavira primijenjenih svakih 12 sati uz obrok siromašan mastima zdravi su dobrovoljci u jednome ispitivanju postigli sljedeće srednje geometrijske vrijednosti: AUC0-12h = 116 067 nM*h (90% interval pouzdanosti: 101 680, 132 490), vršne koncentracije u plazmi = 19 001 nM (90% interval pouzdanosti: 17 538, 20 588) i koncentracije u plazmi 12 sati nakon primjene doze = 2274 nM

(90% interval pouzdanosti: 1701, 3042). Nije primijećena značajna razlika u izloženosti kada je doza primijenjena uz punomastan obrok.

Liječenje pojačanim indinavirom. Dostupni su malobrojni podaci o farmakokinetici indinavira primijenjenog u kombinaciji s niskom dozom ritonavira. Farmakokinetika indinavira (400 mg) primijenjenog s ritonavirom (100 mg) dvaput na dan ispitana je u dva ispitivanja. U jednom je ispitivanju provedena farmakokinetička analiza u 19 bolesnika, pri čemu je medijan (raspon) vrijednosti farmakokinetičkih parametara indinavira bio sljedeći: AUC 0-12h 25 421 nM*h (21 489 - 36 236 nM*h), Cmax 5758 nM (5056 – 6742 nM), a Cmin 239 (169 – 421 nM). Farmakokinetički parametri u drugom ispitivanju bili su usporedivi.

U pedijatrijskih bolesnika zaraženih HIV om režim doziranja u kojem su primali 500 mg/m2 indinavira u obliku tvrdih kapsula svakih 8 sati rezultirao je vrijednošću AUC0–8h od 27 412 nM*h, vršnoj koncentraciji u plazmi od 12 182 nM i koncentraciji u plazmi 8 sati nakon primjene doze od 122 nM. AUC i vršna koncentracija u plazmi u načelu su bili podjednaki onima prethodno primijećenima u odraslih bolesnika zaraženih HIV-om koji su primali preporučenu dozu od 800 mg svakih 8 sati. Treba napomenuti da su koncentracije u plazmi 8 sati nakon primjene doze bile niže.

Pokazalo se da je tijekom trudnoće sustavna izloženost indinaviru relevantno smanjena (PACTG 358. Crixivan, 800 mg svakih 8 sati + zidovudin 200 mg svakih 8 sati i lamivudin 150 mg dvaput na

dan). Srednji AUC0-8h indinavira u plazmi u 30.-32. tjednu trudnoće (n = 11) iznosio je 9231 nM h, što je 74% (95% CI: 50%, 86%) niže nego 6 tjedana nakon poroda. U 6 od navedenih 11 (55%) bolesnica

srednje koncentracije indinavira u plazmi 8 sati nakon primjene doze (Cmin) bile su ispod granice pouzdane mjerljivosti. U tih je 11 bolesnica 6 tjedana nakon poroda farmakokinetika indinavira u načelu bila podjednaka onoj opaženoj u bolesnica koje nisu bile trudne, a sudjelovale su u drugom ispitivanju (vidjeti dio 4.6).

Primjena indinavira uz visokokaloričan obrok bogat mastima i proteinima otežala je i smanjila apsorpciju te smanjila AUC za približno 80%, a Cmax za približno 86%. Primjena uz lagane obroke (npr. prepečenac s marmeladom ili džemom od voća, jabučni sok i kava s obranim ili nemasnim mlijekom i šećerom ili kukuruzne pahuljice s obranim ili nemasnim mlijekom i šećerom) dovela je do koncentracija u plazmi koje su bile slične vrijednostima natašte.

Farmakokinetika indinavira primijenjenog u obliku soli indinavirsulfata (iz otvorenih tvrdih kapsula) pomiješan s jabučnim sokom u načelu je bila slična farmakokinetici indinavira primijenjenog u obliku tvrdih kapsula natašte. U pedijatrijskih bolesnika zaraženih HIV-om farmakokinetički parametri indinavira u jabučnom soku bili su: AUC0–8h = 26 980 nM*h; vršna koncentracija u

plazmi = 13 711 nM; koncentracija u plazmi 8 sati nakon primjene doze = 146 nM.

Distribucija

Indinavir se nije vezao za humane proteine u plazmi u visokom postotku (39% nevezanog indinavira).

Nema podataka o prodiranju indinavira u središnji živčani sustav u ljudi.

Biotransformacija

Otkriveno je sedam glavnih metabolita, a utvrđeni metabolički putevi su glukuronidacija na piridinskom dušiku, oksidacija piridinskog dušika s 3’–hidroksilacijom na indanskom prstenu ili bez nje, 3’-hidroksilacija indana, p–hidroksilacija fenilmetilne skupine i N–depiridometilacija s 3’-hidroksilacijom ili bez nje. Ispitivanja in vitro na mikrosomima ljudske jetre pokazala su da je CYP3A4 jedini izoenzim P450 koji igra veliku ulogu u oksidativnom metabolizmu indinavira. Analiza uzoraka plazme i mokraće ispitanika koji su primili indinavir pokazala je da metaboliti indinavira imaju slab inhibitorni učinak na proteinazu.

Eliminacija

U rasponu doza od 200–1000 mg primijenjenih u dobrovoljaca i bolesnika zaraženih HIV-om primijećen je porast koncentracije indinavira u mokraći neznatno veći od proporcionalnoga dozi. Bubrežni klirens (116 ml/min) indinavira ne ovisi o koncentraciji kod doza iznad kliničkog raspona. Manje od 20% indinavira izlučuje se bubrezima. Nakon primjene jedne doze od 700 mg natašte mokraćom se u nepromijenjenom obliku izlučilo prosječno 10,4% lijeka, a nakon jedne doze od 1000 mg natašte prosječno 12,0% lijeka. Indinavir se eliminirao brzo, uz poluvijek od 1,8 sati.

Obilježja bolesnika

Čini se da rasna pripadnost ne utječe na farmakokinetiku indinavira.

Nema klinički značajnih razlika u farmakokinetici indinavira između HIV seropozitivnih žena i HIV seropozitivnih muškaraca.

U bolesnika s blagom do umjerenom insuficijencijom jetre i kliničkim dokazima ciroze zabilježen je smanjen metabolizam indinavira, što je nakon primjene doze od 400 mg dovelo povišenja srednjeg AUC-a za približno 60%. Srednji poluvijek indinavira produljio se na otprilike 2,8 sati.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Primijećeni su kristali u mokraći štakora, jednoga majmuna i jednoga psa. Kristali se ne povezuju s oštećenjem bubrega prouzročenim primjenom lijeka. U štakora koji su primali doze indinavira

≥ 160 mg/kg na dan primijećeno je povećanje težine štitnjače i folikularna hiperplazija štitnjače zbog povećanog klirensa tiroksina. U štakora koji su primali doze indinavira ≥ 40 mg/kg na dan primijećen je porast težine jetre koji je kod primjene doza ≥ 320 mg/kg na dan bio popraćen hipertrofijom jetrenih stanica.

Maksimalna nesmrtonosna peroralna doza indinavira u štakora i miševa iznosila je najmanje 5000 mg/kg, što je najviša doza ispitivana u istraživanjima akutne toksičnosti.

Istraživanja na štakorima pokazala su da je pohrana u moždano tkivo ograničena, raspodjela u limfni sustav i iz limfnog sustava brza, a izlučivanje u mlijeko ženki štakora u laktaciji opsežno. Raspodjela indinavira kroz placentalnu barijeru bila je značajna u štakora, ali ograničena u kunića.

Mutagenost

Indinavir nije imao mutageno ni genotoksično djelovanje u istraživanjima s metaboličkom aktivacijom ili bez nje.

Kancerogenost

U miševa nije primijećena kancerogenost kod najviše podnošljive doze koja odgovara sustavnoj izloženosti otprilike 2 do 3 puta većoj od kliničke izloženosti. U štakora je kod slične razine izloženosti zabilježena povećana incidencija adenoma štitnjače, koja je vjerojatno povezana s pojačanim otpuštanjem tireostimulirajućeg hormona kao posljedice povećanja klirensa tiroksina. Značaj navedenih nalaza za primjenu u ljudi vjerojatno je ograničen.

Razvojna toksičnost

Istraživanja razvojne toksičnosti provedena su na štakorima, kunićima i psima (pri dozama koje izazivaju sustavnu izloženost sličnu ili malo veću od izloženosti u ljudi) i nisu otkriveni znakovi teratogenosti. U štakora nisu primijećene promjene u vanjskom izgledu kao ni promjene na unutarnjim organima, ali je zabilježen porast incidencije prekobrojnih rebara i cervikalnih rebara. U kunića i pasa nisu zabilježene promjene u vanjskome izgledu, na unutarnjim organima ni na kosturu. U štakora i kunića nisu primijećeni učinci na preživljenje embrija/fetusa niti na težinu ploda. U pasa je uočeno blago povećanje resorpcije; međutim, svi fetusi u životinja koje su primale lijek bili su vijabilni, a incidencija živih fetusa u životinja koje su primale lijek bila je slična onoj u kontrolnoj skupini.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule: laktoza, bezvodna magnezijev stearat

Ovojnica kapsule: želatina

titanijev dioksid (E171)

tinta za označavanje: indigo karmin (E132).

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnoj bočici. Bočicu čuvati čvrsto zatvorenu radi zaštite od vlage.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Bočica od polietilena visoke gustoće s polipropilenskim zatvaračem i zalijepljenom zaštitnom folijom koja sadrži 180, 270 ili 360 kapsula.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Bočice sadrže spremnike sa sredstvom za sušenje koji moraju ostati u bočici. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/96/024/001

EU/1/96/024/002

EU/1/96/024/003

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 4. listopada 1996.

Datum posljednje obnove: 18. srpnja 2011.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

CRIXIVAN 400 mg tvrde kapsule

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tvrda kapsula sadrži 400 mg indinavira u obliku indinavirsulfata.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedna kapsula od 400 mg sadrži 149,6 mg laktoze.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula.

Kapsule su poluprozirne bijele s oznakom ‘CRIXIVAN ™ 400 mg’ zelene boje.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

CRIXIVAN je u kombinaciji s antiretrovirusnim nukleozidnim analozima indiciran za liječenje odraslih bolesnika zaraženih virusom HIV-1.

4.2 Doziranje i način primjene

CRIXIVAN mora primijeniti liječnik s iskustvom u liječenju HIV infekcije. Prema postojećim farmakodinamičkim podacima, indinavir se mora primjenjivati u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Kada se indinavir primjenjuje kao monoterapija, brzo se razvijaju rezistentni virusi (vidjeti dio 5.1).

Doziranje

Preporučena doza indinavira je 800 mg peroralno svakih 8 sati.

Podaci iz objavljenih ispitivanja pokazuju da kombinacija lijeka CRIXIVAN u dozi od 400 mg i ritonavira u dozi od 100 mg, primijenjena peroralno dvaput na dan, može poslužiti kao alternativni režim doziranja. Taj se prijedlog temelji na ograničenom broju objavljenih podataka (vidjeti dio 5.2).

Pri istodobnoj primjeni itrakonazola ili ketokonazola treba razmotriti smanjenje doze indinavira na 600 mg svakih 8 sati (vidjeti dio 4.5).

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre koje je posljedica ciroze, dozu indinavira treba smanjiti na 600 mg svakih 8 sati. Ova se preporuka temelji na malobrojnim farmakokinetičkim podacima (vidjeti dio 5.2). Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije jetre nisu ispitivani, stoga se ne može dati preporuka za doziranje (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije ispitivana sigurnost primjene u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, međutim, manje od 20% indinavira se izlučuje mokraćom u neizmijenjenom obliku ili u obliku metabolita (vidjeti

dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka CRIXIVAN u djece mlađe od 4 godine nisu ustanovljene (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2). Trenutno dostupni podaci o primjeni u djece starije od 4 godine opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2.

Način primjene

Tvrde kapsule treba progutati cijele.

Budući da se CRIXIVAN mora uzimati u intervalima od 8 sati, treba osmisliti raspored koji odgovara bolesniku. Radi optimalne apsorpcije CRIXIVAN treba uzimati bez hrane, ali s vodom 1 sat prije ili 2 sata nakon obroka. Alternativno se CRIXIVAN može uzeti uz lagan obrok siromašan mastima.

Ako se primjenjuje istodobno s ritonavirom, CRIXIVAN se može uzimati s hranom ili bez nje.

Kako bi se osigurala odgovarajuća hidratacija, preporučuje se da odrasli bolesnici piju najmanje 1,5 litru tekućine unutar 24 sata.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Indinavir se u kombinaciji s ritonavirom ili bez njega ne smije primjenjivati istodobno s lijekovima koji imaju uzak terapijski raspon i koji su supstrati CYP3A4. Inhibicija CYP3A4 koju uzrokuju i CRIXIVAN i ritonavir može dovesti do povišenih koncentracija navedenih lijekova u plazmi i tako potencijalno izazvati ozbiljne ili po život opasne reakcije (vidjeti dio 4.5).

CRIXIVAN se u kombinaciji s ritonavirom ili bez njega ne smije primjenjivati istodobno s amiodaronom, terfenadinom, cisapridom, astemizolom, kvetiapinom, alprazolamom, triazolamom, midazolamom primijenjenim peroralno (za mjere opreza pri parenteralnoj primjeni midazolama vidjeti dio 4.5), pimozidom, derivatima ergota, simvastatinom ili lovastatinom (vidjeti dio 4.4).

Kontraindicirana je kombinacija rifampicina i lijeka CRIXIVAN uz istodobnu primjenu niske doze ritonavira ili bez nje (vidjeti dio 4.5). Kontraindicirana je istodobna primjena indinavira s biljnim pripravcima koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum) (vidjeti dio 4.5).

Osim toga, kombinacija indinavira i ritonavira ne smije se primjenjivati s alfuzosinom, meperidinom, piroksikamom, propoksifenom, bepridilom, enkainidom, flekanidom, propafenonom, kinidinom, fusidatnom kiselinom, klozapinom, klorazepatom, diazepamom, estazolamom i flurazepamom.

Indinavir se ne smije primjenjivati s ritonavirom u bolesnika s dekompenziranom bolešću jetre jer se ritonavir metabolizira i eliminira prvenstveno putem jetre (vidjeti dio 4.4).

Kada se CRIXIVAN primjenjuje s ritonavirom, treba pročitati Sažetak opisa svojstava lijeka za ritonavir zbog dodatnih kontraindikacija.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Nefrolitijaza i tubulointersticijski nefritis

Tijekom liječenja indinavirom nefrolitijaza se u odraslih bolesnika javljala s ukupnom učestalošću od 12,4% (raspon između pojedinačnih ispitivanja: 4,7% do 34,4%). Ukupna učestalost slučajeva nefrolitijaze povećava se s povećanjem izloženosti lijeku CRIXIVAN, međutim, rizik tijekom vremena ostaje relativno nepromijenjen. U nekim se slučajevima nefrolitijaza povezivala s bubrežnom insuficijencijom ili akutnim zatajenjem bubrega. U većini su takvih slučajeva bubrežna insuficijencija i akutno zatajenje bubrega bili reverzibilni. Ako se jave znakovi i simptomi nefrolitijaze, uključujući bol u slabinama koja može, ali ne mora biti praćena hematurijom (uključujući i mikroskopsku hematuriju), može se razmotriti privremeni prekid liječenja (npr. 1–3 dana) za vrijeme akutne epizode

nefrolitijaze ili potpuni prekid liječenja. Procjena može obuhvatiti analizu urina, dušika iz ureje u krvi i kreatinin u serumu te ultrazvuk mokraćnog mjehura i bubrega. U svih bolesnika koji uzimaju indinavir preporučuje se odgovarajuća hidratacija (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Zbrinjavanje bolesnika s jednom ili više epizoda nefrolitijaze mora uključivati odgovarajuću hidrataciju, a može uključivati i privremeni prekid liječenja (npr. 1 do 3 dana) za vrijeme akutne faze nefrolitijaze ili pak potpuni prekid liječenja.

U bolesnika s teškom asimptomatskom leukociturijom (> 100 stanica u vidnom polju mikroskopa pri velikom povećanju) primijećeni su slučajevi intersticijskog nefritisa s medularnom kalcifikacijom i kortikalnom atrofijom. U bolesnika u kojih postoji povećan rizik treba razmotriti provođenje pretraga mokraćnog sustava. Ako se utvrdi dugotrajna i teška leukociturija, mogu biti potrebne dodatne pretrage.

Interakcije s drugim lijekovima

Indinavir se mora primjenjivati uz oprez s drugim lijekovima koji su snažni induktori CYP3A4. Istodobna primjena može dovesti do smanjene koncentracije indinavira u plazmi, čime se povećava rizik od suboptimalnog liječenja i olakšava razvoj rezistencije (vidjeti dio 4.5).

Ako se indinavir primjenjuje s ritonavirom, potencijalna interakcija može biti pojačana. Za informacije o mogućim interakcijama treba pročitati i dio o interakcijama u Sažetku opisa svojstava lijeka za ritonavir.

Atazanavir se, kao i indinavir, povezuje s indirektnom (nekonjugiranom) hiperbilirubinemijom koja nastaje zbog inhibicije UDP-glukuronoziltransferaze (UGT). Kombinacije atazanavira, s ritonavirom ili bez njega, i lijeka CRIXIVAN nisu ispitivane pa se istodobna primjena navedenih lijekova ne preporučuje zbog rizika od pogoršanja opisanih nuspojava.

Ne preporučuje se istodobna primjena indinavira s lovastatinom ili simvastatinom zbog povećanog rizika od miopatije, uključujući rabdomiolizu. Na temelju rezultata ispitivanja interakcija s lopinavirom/ritonavirom, ne preporučuje se kombinacija rosuvastatina i inhibitora proteaze. Oprez je nužan i ako se indinavir primjenjuje istodobno s atorvastatinom. Interakcija indinavira ili indinavira/ritonavira s pravastatinom ili fluvastatinom nije poznata (vidjeti dio 4.5).

Očekuje se da bi istodobna primjena lijeka CRIXIVAN sa sildenafilom, tadalafilom i vardenafilom (inhibitorima PDE5) mogla značajno povisiti koncentracije navedenih spojeva u plazmi i dovesti do povećanja broja nuspojava povezanih s inhibitorima PDE5, uključujući hipotenziju, promjene vida i prijapizam (vidjeti dio 4.5).

Prijenos HIV-a

Iako je dokazano da učinkovita virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prijenosa bolesti spolnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba poduzeti mjere opreza za sprječavanje prijenosa bolesti u skladu s nacionalnim smjernicama.

Akutna hemolitička anemija

Prijavljena je akutna hemolitička anemija koja je u nekim slučajevima bila teška i brzo je napredovala. Kada se postavi jasna dijagnoza, treba uvesti odgovarajuće mjere za liječenje hemolitičke anemije, među kojima može biti prekid liječenja indinavirom.

Tjelesna težina i metabolički parametri

Povećanje tjelesne težine i razina lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida i glukoze u krvi date su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

Bolest jetre

Sigurnost i djelotvornost indinavira nisu utvrđene u bolesnika sa značajnim postojećim bolestima jetre. Bolesnici s kroničnim hepatitisom B ili C koji se liječe kombiniranom antiretrovirusnom terapijom izloženi su povećanom riziku za razvoj teških jetrenih nuspojava s mogućim smrtnim ishodom. U slučaju istodobne primjene antiretrovirusnih lijekova za liječenje hepatitisa B ili C treba proučiti informacije o lijeku i za te lijekove.

Bolesnici s već postojećom disfunkcijom jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis, imaju tijekom kombiniranog antiretrovirusnog liječenja učestalije poremećaje jetrene funkcije te ih stoga treba nadzirati u skladu s uobičajenom praksom. Pojave li se u tih bolesnika znakovi pogoršanja bolesti jetre, treba razmotriti privremen ili trajan prekid liječenja.

U bolesnika s postojećom bolešću jetre liječenih indinavirom primijećena je povećana incidencija nefrolitijaze.

Sindrom imunološke reaktivacije

U bolesnika zaraženih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme uvođenja kombiniranog antiretrovirusnog liječenja, može se razviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije i uzrokovati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Ovakve su se reakcije u pravilu javljale u prvih nekoliko tjedana ili mjeseci nakon uvođenja kombiniranog antiretrovirusnog liječenja. Relevantni primjeri su upala mrežnice uzrokovana citomegalovirusom, generalizirane i/ili fokalne infekcije mikobakterijama i pneumonija uzrokovana s Pneumocystis carinii. Svaki simptom upale treba procijeniti i po potrebi započeti liječenje.

U uvjetima imunološke reaktivacije prijavljeni su i autoimuni poremećaji (kao što je Gravesova bolest); međutim, prijavljeno vrijeme do pojave je različito i ti se događaji mogu javiti više mjeseci nakon uvođenja liječenja.

Bolesnici s popratnim bolestima

U bolesnika s hemofilijom tipa A i B liječenih inhibitorima proteaze prijavljeno je pojačano krvarenje, uključujući spontane kožne hematome i hemartroze. Neki bolesnici dodatno su primili faktor VIII. U više od polovice prijavljenih slučajeva liječenje inhibitorima proteaze je nastavljeno ili ponovno uvedeno ako je bilo prekinuto. Pretpostavlja se da postoji uzročna povezanost iako mehanizam djelovanja nije rasvijetljen. Bolesnike s hemofilijom stoga treba upozoriti na mogućnost pojačanog krvarenja.

U bolesnika s blagom do umjerenom insuficijencijom jetre koja je posljedica ciroze potrebno je sniziti dozu indinavira zbog smanjenog metabolizma indinavira (vidjeti dio 4.2). Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije jetre nisu ispitivani. Zbog nedostatka takvih ispitivanja preporučuje se oprez jer može doći do povišenih koncentracija indinavira.

Nije ispitivana sigurnost primjene u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, međutim, manje od 20% indinavira se izlučuje kroz mokraću u neizmijenjenu obliku ili u obliku metabolita (vidjeti dio 4.2).

Osteonekroza:

Iako se smatra da ima više uzroka (uključujući uzimanje kortikosteroida, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, povećan indeks tjelesne mase), osteonekroza je prijavljena posebno u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću i/ili u bolesnika na dugotrajnoj kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji. Bolesnike treba uputiti da potraže liječničku pomoć ako osjete bol u zglobovima, ukočenost zglobova ili imaju poteškoća pri kretanju.

Laktoza

Ovaj lijek sadrži 299,2 mg laktoze u jednoj dozi od 800 mg (maksimalna pojedinačna doza). Bolesnici s rijetkim nasljednim problemima nepodnošenja galaktoze, nedostatka Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Metabolizam indinavira posredovan je enzimom CYP3A4 citokroma P450. Stoga, druge tvari koje dijele isti metabolički put ili mijenjaju aktivnost CYP3A4 mogu utjecati na farmakokinetiku indinavira. Isto tako indinavir može izmijeniti farmakokinetiku drugih tvari koje dijele isti metabolički put. Pojačani indinavir (indinavir s ritonavirom) može imati aditivni farmakokinetički učinak na tvari koje se metaboliziraju posredstvom CYP3A4 jer i ritonavir i indinavir inhibiraju enzim CYP3A4 citokroma P450.

Indinavir se u kombinaciji s ritonavirom ili bez njega ne smije primjenjivati istodobno s lijekovima koji imaju uzak terapijski raspon i koji su supstrati za CYP3A4. Inhibicija CYP3A4 koju uzrokuju i CRIXIVAN i ritonavir može dovesti do povišenih koncentracija tih lijekova u plazmi i tako potencijalno izazvati ozbiljne ili po život opasne reakcije. CRIXIVAN se u kombinaciji s ritonavirom ili bez njega ne smije primjenjivati istodobno s amiodaronom, terfenadinom, cisapridom, astemizolom, kvetiapinom, alprazolamom, triazolamom, midazolamom primijenjenim peroralno (za mjere opreza pri parenteralnoj primjeni midazolama vidjeti Tablice 1 i 2 u nastavku), pimozidom, derivatima ergota, simvastatinom ili lovastatinom. Osim toga, indinavir i ritonavir se ne smiju primjenjivati s alfuzosinom, meperidinom, piroksikamom, propoksifenom, bepridilom, enkainidom, flekanidom, propafenonom, kvinidinom, fusidatnom kiselinom, klozapinom, klorazepatom, diazepamom, estazolamom i flurazepamom.

Istodobna primjena indinavira s rifampicinom ili biljnim pripravcima koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum) je kontraindicirana.

Prethodno navedeni lijekovi ne navode se ponovno u Tablicama 1 i 2, osim ako nema posebnih podataka o interakcijama.

Također vidjeti dijelove 4.2 i 4.3.

Tablica 1. Interakcije i preporučene doze kod primjene s drugim lijekovima – SAMO INDINAVIR

Interakcije između indinavira i drugih lijekova navedene su u tablicama koje slijede (porast je označen kao "↑", smanjenje kao "↓", nepromijenjeno stanje (≤ +/- 20%) kao "↔", jedna doza kao "SD", doziranje jedanput na dan kao "QD", doziranje dvaput na dan kao "BID", doziranje triput na dan kao "TID" i doziranje četiri puta na dan kao "QID").

Lijekovi po terapijskim

Interakcija

Preporuke za istodobnu

područjima

 

primjenu

ANTIINFEKTIVI

 

 

Antiretrovirusni lijekovi

 

 

Nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NRTI)

 

Didanozin,

Nije provedeno službeno ispitivanje

Indinavir i didanozin u

puferirana formulacija

interakcija. Za optimalnu apsorpciju

formulaciji s puferom treba

 

indinavira može biti potreban normalan

primijeniti u razmaku od

 

(kiseli) želučani pH, ali kiselina brzo

najmanje jednoga sata na

 

razgrađuje didanozin, kojemu se dodaju

prazan želudac.

 

puferi koji povisuju pH.

 

 

Nije došlo do promjene u antiretrovirusnom

 

 

djelovanju kada se didanozin primijenio

 

 

3 sata nakon indinavira.

 

 

 

 

Didanozin, želučanootporan

indinavir:

Može se primjenjivati bez

400 mg SD

(u odnosu na primjenu samo indinavira u

ograničenja s obzirom na

(indinavir 800 mg SD)

dozi od 800 mg SD)

vrijeme primjene ili hranu.

 

didanozin:

 

Lijekovi po terapijskim

Interakcija

Preporuke za istodobnu

područjima

 

primjenu

Stavudin 40 mg BID

AUC indinavira:

Indinavir i nukleozidni

(indinavir 800 mg TID)

Cmin indinavira:↔

inhibitori reverzne

 

(u odnosu na primjenu samo indinavira u

transkriptaze mogu se

 

dozi od 800 mg TID)

istodobno primjenjivati bez

 

AUC stavudina: ↑ 21%

prilagođavanja doze.

 

 

 

Cmin stavudina: nije ocijenjen

 

Zidovudin 200 mg TID

AUC indinavira:

 

(indinavir 1000 mg TID)

Cmin indinavira:

 

 

(u odnosu na primjenu samo indinavira u

 

 

dozi od 1000 mg TID)

 

 

AUC zidovudina:

 

 

Cmin zidovudina: ↑ 51%

 

 

 

 

Zidovudin/lamivudin

AUC indinavira:

 

200/150 mg TID

Cmin indinavira:

 

(indinavir 800 mg TID)

(u odnosu na primjenu samo indinavira u

 

 

dozi od 800 mg TID)

 

 

AUC zidovudina: ↑ 39%

 

 

Cmin zidovudina:

 

 

AUC lamivudina:

 

 

Cmin lamivudina:

 

 

 

 

Nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI)

 

Delavirdin 400 mg TID

AUC indinavira: ↑ 53%

Treba razmotriti smanjenje

(indinavir 600 mg TID)

Cmin indinavira ↑ 298%

doze lijeka CRIXIVAN na

 

(u odnosu na primjenu samo indinavira u

400-600 mg svakih 8 sati.

 

dozi od 800 mg TID)

 

Delavirdin 400 mg TID

AUC indinavira: ↔

 

Indinavir 400 mg TID

Cmin indinavira: ↑ 118%

 

 

(u odnosu na primjenu samo indinavira u

 

 

dozi od 800 mg TID)

 

 

delavirdin:

 

 

 

 

Efavirenz 600 mg QD

AUC indinavira: 46%

Ne može se dati posebna

(indinavir 1000 mg TID)

Cmin indinavira: 57%

preporuka za doziranje.

 

(u odnosu na primjenu samo indinavira u

 

 

dozi od 800 mg TID)

 

 

Povećana doza indinavira (1000 mg TID) ne

 

 

kompenzira induktivno djelovanje

 

 

efavirenza.

 

Efavirenz 200 mg QD

AUC indinavira: 31%

 

(indinavir 800 mg TID)

Cmin indinavira: 40%

 

 

AUC efavirenza:

 

 

 

 

Nevirapin 200 mg BID

AUC indinavira: 28%

Ako se primjenjuje s

(indinavir 800 mg TID)

nevirapin: (indukcija CYP3A)

nevirapinom, treba razmotriti

 

 

povećanje doze indinavira na

 

 

1000 mg svakih 8 sati.

Lijekovi po terapijskim

Interakcija

Preporuke za istodobnu

područjima

 

primjenu

Inhibitori proteaze

 

 

Amprenavir 1200 mg BID

AUC amprenavira: ↑ 90%

Nisu utvrđene odgovarajuće

(indinavir 1200 mg BID)

indinavir:

doze za ovu kombinaciju s

 

 

obzirom na djelotvornost i

 

 

sigurnost.

Atazanavir

Interakcija nije ispitana

Kombinacija atazanavira, s

 

 

ritonavirom ili bez njega, i

 

 

lijeka CRIXIVAN se ne

 

 

preporučuje zbog povećanog

 

 

rizika od hiperbilirubinemije

 

 

(vidjeti dio 4.4).

Ritonavir 100 mg BID

AUC24hr indinavira:178%

Nisu utvrđene odgovarajuće

(indinavir 800 mg BID)

Cmin indinavira:11 puta;

doze za ovu kombinaciju s

 

(u odnosu na primjenu samo indinavira u

obzirom na djelotvornost i

 

dozi od 800 mg TID*)

sigurnost. Preliminarni

 

AUC ritonavira: 72%

klinički podaci ukazuju da

 

Cmin ritonavira: 62%

kombinacija lijeka

 

 

CRIXIVAN od 400 mg i

Ritonavir 200 mg BID

AUC24h indinavira:266%

ritonavira od 100 mg,

(indinavir 800 mg BID)

Cmin indinavira:24 puta;

primijenjena peroralno dvaput

 

(u odnosu na primjenu samo indinavira u

na dan, može poslužiti kao

 

dozi od 800 mg TID*)

alternativni režim doziranja

 

AUC ritonavira: 96%

(vidjeti dio 5.2). Pojačana

 

Cmin ritonavira: 371%

doza od 800 mg

 

 

indinavira/100 mg ritonavira

Ritonavir 400 mg BID

AUC24h indinavira:220%

dvaput na dan dovodi do

(indinavir 800 mg BID)

Cmin indinavira:↑ 24 puta

povećanog rizika od

 

(u odnosu na primjenu samo indinavira u

nuspojava.

 

dozi od 800 mg TID*)

 

 

AUC24h ritonavira:

 

Ritonavir 400 mg BID

AUC24h indinavira:68%

 

(indinavir 400 mg BID)

Cmin indinavira: ↑ 10 puta

 

 

(u odnosu na primjenu samo indinavira u

 

 

dozi od 800 mg TID*)

 

 

AUC24h ritonavira:

 

Ritonavir 100 mg BID

AUC i Cmin indinavira: ↔

 

(indinavir 400 mg BID)

(u odnosu na primjenu samo indinavira u

 

 

dozi od 800 mg TID*)

 

 

(*) kontrole iz prethodnih ispitivanja

 

 

 

 

Lijekovi po terapijskim

Interakcija

Preporuke za istodobnu

područjima

 

primjenu

Sakvinavir 600 mg SD (tvrda

AUC sakvinavira: 500%

Nisu utvrđene odgovarajuće

želatinozna kapsula)

Cmin sakvinavira: 190%

doze za ovu kombinaciju s

(indinavir 800 mg TID)

(u odnosu na primjenu samo sakvinavira

obzirom na djelotvornost i

 

(tvrda želatinozna kapsula) u dozi od

sigurnost.

 

600 mg SD)

 

Sakvinavir 800 mg SD (meka

AUC sakvinavira: 620%

 

želatinozna kapsula)

Cmin sakvinavira: 450%

 

(indinavir 800 mg TID)

(u odnosu na primjenu samo sakvinavira

 

 

(meka želatinozna kapsula) u dozi od

 

 

800 mg SD)

 

Sakvinavir 1200 mg SD (meka

AUC sakvinavira: 360%

 

želatinozna kapsula)

Cmin sakvinavira: 450%

 

(indinavir 800 mg TID)

(u odnosu na primjenu samo sakvinavira

 

 

(meka želatinozna kapsula) u dozi od

 

 

1200 mg SD)

 

 

Dizajn ispitivanja ne omogućuje konačnu

 

 

ocjenu učinka sakvinavira na indinavir, ali

 

 

pokazuje da kod istodobne primjene sa

 

 

sakvinavirom dolazi do manje od

 

 

dvostrukog povećanja AUC8h indinavira.

 

 

 

 

Antibiotici

 

 

Sulfametoksazol/trimetoprim

AUC i Cmin indinavira:

Indinavir i

800 mg/160 mg BID

(u odnosu na primjenu samo indinavira u

sulfametoksazol/trimetoprim

(indinavir 400 mg QID)

dozi od 400 mg QID)

mogu se istodobno

 

AUC i Cmin sulfametoksazola:

primjenjivati bez

 

 

prilagođavanja doze.

Antimikotici

 

 

Flukonazol 400 mg QD

AUC indinavira: ↓ 24%

Indinavir i flukonazol mogu se

(indinavir 1000 mg TID)

Cmin indinavira:

istodobno primjenjivati bez

 

(u odnosu na primjenu samo indinavira u

prilagođavanja doze.

 

dozi od 1000 mg TID)

 

 

 

 

Itrakonazol 200 mg BID

AUC indinavira:

Kod istodobne primjene s

(indinavir 600 mg TID)

Cmin indinavira: ↑ 49%

itrakonazolom preporučuje se

 

(u odnosu na primjenu samo indinavira u

smanjiti dozu lijeka

 

dozi od 800 mg TID)

CRIXIVAN na 600 mg svakih

 

 

8 sati.

Ketokonazol 400 mg QD

AUC indinavira: ↓ 20%

Treba razmotriti smanjenje

(indinavir 600 mg TID)

Cmin indinavira: ↑ 29%

doze lijeka CRIXIVAN na

 

(u odnosu na primjenu samo indinavira u

600 mg svakih 8 sati.

 

dozi od 800 mg TID)

 

Ketokonazol 400 mg QD

AUC indinavira ↓ 56%

 

(indinavir 400 mg TID)

Cmin indinavira ↓ 27%

 

 

(u odnosu na primjenu samo indinavira u

 

 

dozi od 800 mg TID)

 

 

 

 

Antimikobakterijski lijekovi

 

 

Izoniazid 300 mg QD

AUC i Cmin indinavira: ↔

Indinavir i izoniazid mogu se

(indinavir 800 mg TID)

(u odnosu na primjenu samo indinavira u

istodobno primjenjivati bez

 

dozi od 800 mg TID)

prilagođavanja doze.

 

AUC i Cmin izoniazida:

 

Lijekovi po terapijskim

Interakcija

Preporuke za istodobnu

područjima

 

primjenu

Rifabutin 300 mg QD

AUC indinavira ↓ 34%

Smanjenje doze rifabutina i

(indinavir 800 mg TID)

Cmin indinavira: ↓ 39%

povećanje doze lijeka

 

(u odnosu na primjenu samo indinavira u

CRIXIVAN nije potvrđeno

 

dozi od 800 mg TID)

kliničkim ispitivanjima. Stoga

 

 

se istodobna primjena ne

 

AUC rifabutina: ↑ 173%

preporučuje. Ako je liječenje

 

Cmin rifabutina: ↑ 244%

rifabutinom neophodno, treba

 

(u odnosu na primjenu samo rifabutina u

potražiti alternativne lijekove

 

dozi od 300 mg QD)

za liječenje HIV infekcije.

Rifabutin 150 mg QD

AUC indinavira: ↓ 32%

 

(indinavir 800 mg TID)

Cmin indinavira: ↓ 40%

 

 

(u odnosu na primjenu samo indinavira u

 

 

dozi od 800 mg TID)

 

 

AUC* rifabutina: ↑ 54%

 

 

Cmin* rifabutina: ↑ 99%

 

 

(*u odnosu na primjenu samo rifabutina u

 

 

dozi od 300 mg QD. Nema podataka o

 

 

usporedbi kombinacije rifabutina od 150 mg

 

 

QD i indinavira od 800 mg TID s

 

 

primjenom samo rifabutina u referentnoj

 

 

dozi od 150 mg)

 

 

 

 

Rifampicin 600 mg QD

AUC indinavira: 92%

Primjena rifampicina s

(indinavir 800 mg TID)

(u odnosu na primjenu samo indinavira u

indinavirom je

 

dozi od 800 mg TID)

kontraindicirana.

 

Taj je učinak posljedica indukcije CYP3A4

 

 

rifampicinom.

 

ANALGETICI

 

 

Metadon 20-60 mg QD

AUC indinavira: ↔

Indinavir i metadon mogu se

(indinavir 800 mg TID)

(u usporedbi s primjenom indinavira u dozi

istodobno primjenjivati bez

 

od 800 mg TID u prethodnim ispitivanjima)

prilagođavanja doze.

 

AUC i Cmin metadona:

 

ANTIARITMICI

 

 

Kinidin 200 mg SD

AUC i Cmin indinavira: ↔

Kod istodobne primjene

(indinavir 400 mg SD)

(u usporedbi s primjenom indinavira u dozi

kinidina i lijeka CRIXIVAN

 

od 400 mg SD)

potreban je oprez, a

 

Očekuje se koncentracije kinidina

preporučuje se i praćenje

 

(inhibicija CYP3A4 indinavirom)

terapijskih koncentracija

 

 

kinidina. Primjena

 

 

indinavira/ritonavira s

 

 

kinidinom je kontraindicirana.

ANTIASTMATICI

 

 

Teofilin 250 mg SD

AUC i Cmin teofilina: ↔

Indinavir i teofilin mogu se

(indinavir 800 mg TID)

 

istodobno primjenjivati bez

 

 

prilagođavanja doze.

ANTIKOAGULANSI

 

 

Varfarin

Nije ispitivano, kombinirana primjena može

Možda će biti potrebna

 

dovesti do povišenih koncentracija

prilagodba doze varfarina.

 

varfarina.

 

ANTIKONVULZIVI

 

 

Karbamazepin, fenobarbital,

Indinavir inhibira CYP3A4 pa se očekuje

Kod istodobne primjene

fenitoin

povećanje koncentracije navedenih

navedenih lijekova i

 

antikonvulziva u plazmi. Istodobna

indinavira preporučuje se

 

primjena lijekova koji induciraju CYP3A4,

pažljivo praćenje terapijskih

 

poput karbamazepina, fenobarbitala i

učinaka i nuspojava.

 

fenitoina, može sniziti koncentracije

 

 

indinavira u plazmi.

 

Lijekovi po terapijskim

Interakcija

Preporuke za istodobnu

područjima

 

primjenu

ANTIDEPRESIVI

 

 

Venlafaksin 50 mg TID

AUC indinavira: 28%

Klinički značaj ovog nalaza

(indinavir 800 mg SD)

(u odnosu na primjenu samo indinavira u

nije poznat.

 

dozi od 800 mg SD)

 

 

Venlafaksin i aktivni metabolit O-desmetil-

 

 

venlafaksin:

 

ANTIPSIHOTICI

 

 

Kvetiapin

Nije ispitano. Zbog inhibicije CYP3A

Istodobna primjena indinavira

 

indinavirom očekuje se povišenje

i kvetiapina može povisiti

 

koncentracija kvetiapina.

koncentracije kvetiapina u

 

 

plazmi što može dovesti do

 

 

toksičnosti povezane s

 

 

kvetiapinom, uključujući

 

 

komu. Istodobna primjena

 

 

kvetiapina i indinavira je

 

 

kontraindicirana (vidjeti dio

 

 

4.3).

BLOKATORI KALCIJEVIH

 

 

KANALA

 

 

Dihidropiridini: npr. felodipin,

koncentracija dihidropiridinskih blokatora

Nužan je oprez i preporučuje

nifedipin, nikardipin

kalcijevih kanala

se klinički nadzor bolesnika.

 

Blokatore kalcijevih kanala metabolizira

 

 

CYP3A4, a njega inhibira indinavir.

 

BILJNI LIJEKOVI

 

 

Gospina trava (Hypericum

AUC indinavira: 54%

Primjena biljnih pripravaka

perforatum) 300 mg TID

Cmin indinavira: ↓81%

koji sadrže gospinu travu i

(indinavir 800 mg TID)

(u odnosu na primjenu samo indinavira u

lijeka CRIXIVAN je

 

dozi od 800 mg TID)

kontraindicirana. Ako

 

Smanjenje koncentracije indinavira zbog

bolesnik već uzima gospinu

 

indukcije proteina koji metaboliziraju i/ili

travu, mora je prestati uzimati

 

prenose lijek, a koju uzrokuje gospina trava.

te treba provjeriti razinu virusa

 

 

i, po mogućnosti, razinu

 

 

indinavira. Nakon prekida

 

 

primjene gospine trave može

 

 

doći do povišenja

 

 

koncentracije indinavira pa će

 

 

možda biti potrebno

 

 

prilagoditi dozu lijeka

 

 

CRIXIVAN. Indukcijski

 

 

učinak može potrajati do

 

 

2 tjedna nakon prekida

 

 

liječenja Gospinom travom.

 

 

 

ANTAGONISTI HISTAMINSKIH H2 RECEPTORA

 

Cimetidin 600 mg BID

AUC i Cmin indinavira:

Indinavir i cimetidin mogu se

(indinavir 400 mg SD)

(u odnosu na primjenu samo indinavira u

istodobno primjenjivati bez

 

dozi od 400 mg SD)

prilagođavanja doze.

 

 

 

INHIBITORI HMG-CoA REDUKTAZE

 

Lovastatin, simvastatin

Indinavir inhibira CYP3A4 pa se očekuje da

Kombinacija je

 

bi mogao značajno povisiti plazmatske

kontraindicirana zbog

 

koncentracije ovih inhibitora HMG-CoA

povećanog rizika od miopatije,

 

reduktaze koji uvelike ovise o metabolizmu

uključujući rabdomiolizu.

 

posredovanom CYP3A4.

 

Lijekovi po terapijskim

Interakcija

Preporuke za istodobnu

područjima

 

primjenu

Rosuvastatin

Interakcija nije ispitivana.

Ova kombinacija se ne

 

Ispitivanje interakcije s

preporučuje.

 

lopinavirom/ritonavirom + rosuvastatinom:

 

 

AUC rosuvastatina 2,08 puta

 

 

Cmax rosuvastatina 4,66 puta

 

 

(mehanizam nije poznat)

 

Atorvastatin

koncentracije atorvastatina

Treba primijeniti najnižu

 

Metabolizam atorvastatina manje ovisi o

moguću dozu atorvastatina uz

 

CYP3A4 nego metabolizam lovastatina ili

strog nadzor. Preporučuje se

 

simvastatina.

oprez.

Pravastatin, fluvastatin

Interakcija nije ispitivana.

Interakcija nije poznata. Ako

 

Metabolizam pravastatina i fluvastatina ne

nije dostupno alternativno

 

ovisi o CYP3A4. Ne može se isključiti

liječenje, primijeniti uz strog

 

interakcija putem djelovanja na transportne

nadzor.

 

proteine.

 

IMUNOSUPRESIVI

 

 

Ciklosporin A

Koncentracije ciklosporina A (CsA)

Koncentracije ciklosporina A

 

značajno su povišene u bolesnika koji

iziskuju progresivno

 

primaju inhibitore proteaze, uključujući

prilagođavanje doze uz

 

indinavir.

praćenje terapijskih učinaka

 

 

lijeka.

ORALNI KONTRACEPTIVI

 

 

Noretindron/etinilestradiol

AUC noretindrona: ↑ 26%

Indinavir i

1/35 1 µg QD

Cmin noretindrona: ↑ 44%

noretindron/etinilestradiol

(indinavir 800 mg TID)

 

1/35 mogu se primijeniti

 

 

istodobno bez prilagođavanja

 

 

doze.

INHIBITORI PDE5

 

 

Sildenafil 25 mg SD

AUC indinavira: 11%

U bolesnika koji se istodobno

(indinavir 800 mg TID)

AUC sildenafila 340%

liječe indinavirom doza

 

 

sildenafila ne smije biti viša

 

Istodobna primjena lijeka CRIXIVAN sa

od maksimalnih 25 mg unutar

 

sildenafilom vjerojatno će dovesti do

48-satnog razdoblja.

 

povećanja koncentracije sildenafila zbog

 

 

kompetitivne inhibicije metabolizma.

 

Vardenafil 10 mg SD

AUC vardenafila: ↑ 16 puta

U bolesnika koji se istodobno

(indinavir 800 mg TID)

 

liječe indinavirom doza

 

Istodobna primjena lijeka CRIXIVAN s

vardenafila ne smije biti viša od

 

vardenafilom vjerojatno će dovesti do

maksimalnih 2,5 mg unutar

 

povećanja koncentracije vardenafila zbog

24-satnog razdoblja.

 

kompetitivne inhibicije metabolizma.

 

Tadalafil

Interakcija nije ispitivana.

U bolesnika koji se istodobno

 

 

liječe indinavirom doza

 

Istodobna primjena lijeka CRIXIVAN s

tadalafila ne smije biti viša od

 

tadalafilom vjerojatno će dovesti do

maksimalnih 10 mg unutar

 

povećanja koncentracije tadalafila zbog

razdoblja od 72 sata.

 

kompetitivne inhibicije metabolizma.

 

Lijekovi po terapijskim

Interakcija

Preporuke za istodobnu

područjima

 

primjenu

SEDATIVI/HIPNOTICI

 

 

Midazolam (parenteralno)

Nije ispitano, ali se očekuje da bi

CRIXIVAN i peroralni

 

kombinirana primjena mogla dovesti do

midazolam ne smiju se

 

značajnih povišenja koncentracija

primjenjivati istodobno (vidjeti

 

midazolama, naročito kad se midazolam

dio 4.3). Nužan je oprez pri

 

primjenjuje peroralno.

istodobnoj primjeni lijeka

 

 

CRIXIVAN i parenteralnog

 

Midazolam se u velikoj mjeri metabolizira

midazolama. Ako se

 

posredstvom CYP3A4.

CRIXIVAN primjenjuje

 

 

istodobno s parenteralnim

 

 

midazolamom, treba ga

 

 

primijeniti u jedinici intenzivne

 

 

skrbi uz poman klinički nadzor

 

 

u slučaju respiratorne depresije

 

 

i/ili prolongirane sedacije. Treba

 

 

razmotriti prilagođavanje doze

 

 

midazolama, posebno ako se

 

 

primjenjuje više od jedne doze

 

 

midazolama.

STEROIDI

 

 

Deksametazon

Interakcija nije ispitivana.

Kod istodobne primjene

 

Očekuje se izloženosti deksametazonu

deksametazona i indinavira

 

(inhibicija CYP3A).

preporučuje se pažljivo

 

Može se očekivati koncentracija

praćenje terapijskih učinaka i

 

indinavira u plazmi (indukcija CYP3A).

nuspojava.

 

 

 

Tablica 2. Interakcije i preporučene doze kod primjene s drugim lijekovima – INDINAVIR POJAČAN RITONAVIROM. Nisu provedena posebna ispitivanja interakcija s dozom indinavira od 400 mg pojačanom sa 100 mg ritonavira.

Interakcije između indinavira/ritonavira i drugih lijekova navedene su u tablicama koje slijede (porast je označen kao "↑", smanjenje kao "↓", nepromijenjeno stanje (≤ +/- 20%) kao "↔", jedna doza kao "SD", doziranje jedanput na dan kao "QD", doziranje dvaput na dan kao "BID", doziranje triput na dan kao "TID" i doziranje četiri puta na dan kao "QID").

Lijekovi po terapijskim

Interakcija

Preporuke za istodobnu

područjima

 

primjenu

ANTIINFEKTIVI

 

 

Antiretrovirusni lijekovi

 

 

Amprenavir

Amprenavir 1200 mg BID AUC ↑90% kad se

Nisu utvrđene odgovarajuće

 

primjenjuje samo s indinavirom u dozi od

doze za ovu kombinaciju s

 

800 mg TID (vidjeti Tablicu 1).

obzirom na djelotvornost i

 

Amprenavir 600 mg BID AUC ↑ 64% kad se

sigurnost. U djece se ritonavir

 

primjenjuje samo s ritonavirom u dozi od

oralna otopina ne smije

 

100 mg BID (u odnosu na primjenu samo

primjenjivati istodobno s

 

amprenavira u dozi od 1200 mg BID).

amprenavir oralnom otopinom

 

Ritonavir povisuje koncentracije amprenavira

zbog rizika od toksičnosti

 

u serumu zbog inhibicije CYP3A4.

izazvane pomoćnim tvarima u

 

Nema dostupnih podataka o interakciji kod

tim pripravcima.

 

istodobne primjene indinavira/ritonavira i

 

 

amprenavira.

 

 

 

 

Lijekovi po terapijskim

Interakcija

Preporuke za istodobnu

područjima

 

primjenu

Efavirenz 600 mg QD

AUC indinavira:25%

Nisu ispitivana povećanja doze

(indinavir/ritonavir 800/100

Cmin indinavira ↓ 50%

indinavira/ritonavira kod

BID)

(u odnosu na primjenu samo

istodobne primjene s

 

indinavira/ritonavira u dozi od 800/100 BID)

efavirenzom.

 

AUC ritonavira ↓ 36%

 

 

Cmin ritonavira:39%

 

 

AUC i Cmin efavirenza: ↔

 

 

 

 

Antimikobakterijski lijekovi

 

 

Rifabutin

Nije ispitivana interakcija s

Ne može se dati preporuka za

 

indinavirom/ritonavirom.

doziranje indinavira/ritonavira

 

Očekuju se smanjene koncentracije indinavira

s rifabutinom, pa se ta

 

i povećane koncentracije rifabutina.

kombinacija ne preporučuje.

 

 

Ako je liječenje rifabutinom

 

 

neophodno, treba potražiti

 

 

alternativne lijekove za

 

 

liječenje HIV infekcije.

Rifampicin

Rifampicin je snažan induktor CYP3A4 koji

Kombinacija rifampicina i

 

može sniziti AUC indinavira za 92% te tako

lijeka CRIXIVAN uz

 

dovesti do virološkog neuspjeha i razvoja

istodobnu primjenu niske doze

 

rezistencije. Kod pokušaja prevladavanja

ritonavira je kontraindicirana

 

smanjene izloženosti povećanjem doze drugih

(vidjeti dio 4.3).

 

inhibitora proteaze s ritonavirom primijećena

 

 

je visoka učestalost jetrenih reakcija.

 

Ostali antiinfektivi

 

 

Atovakvon

Nije ispitivana interakcija s

Kod istodobne primjene

 

indinavirom/ritonavirom.

atovakvona i

 

Ritonavir inducira glukuronidaciju pa se

indinavira/ritonavira

 

očekuje smanjenje koncentracija atovakvona u

preporučuje se pažljivo

 

plazmi.

praćenje terapijskih učinaka i

 

 

nuspojava.

Eritromicin, itrakonazol

Nije ispitivana interakcija s

Kod istodobne primjene

 

indinavirom/ritonavirom.

eritromicina ili itrakonazola i

 

Indinavir i ritonavir inhibiraju CYP3A4 pa se

indinavira/ritonavira

 

očekuje povećanje koncentracija eritromicina i

preporučuje se pažljivo

 

itrakonazola u plazmi.

praćenje terapijskih učinaka i

 

 

nuspojava.

Ketokonazol

Nije ispitana interakcija s

Kod istodobne primjene

 

indinavirom/ritonavirom.

ketokonazola i

 

Indinavir i ritonavir inhibiraju CYP3A4 pa se

indinavira/ritonavira

 

očekuje povećanje koncentracija ketokonazola

preporučuje se pažljivo

 

u plazmi. Istodobna primjena ritonavira i

praćenje terapijskih učinaka i

 

ketokonazola dovela je do povećane

nuspojava. U slučaju

 

incidencije gastrointestinalnih i jetrenih

istodobne primjene s

 

nuspojava.

indinavirom/ritonavirom treba

 

 

razmotriti smanjenje doze

 

 

ketokonazola.

ANALGETICI

 

 

Fentanil

Nije ispitivana interakcija s

Kod istodobne primjene

 

indinavirom/ritonavirom.

fentanila i

 

Indinavir i ritonavir inhibiraju CYP3A4 pa se

indinavira/ritonavira

 

očekuje povišenje koncentracija fentanila u

preporučuje se pažljivo

 

plazmi.

praćenje terapijskih učinaka i

 

 

nuspojava.

Lijekovi po terapijskim

Interakcija

Preporuke za istodobnu

područjima

 

primjenu

Metadon

Nije ispitivana interakcija s

Kod istodobne primjene s

 

indinavirom/ritonavirom.

indinavirom/ritonavirom

 

 

možda će biti potrebno

 

Indinavir bez pojačanja ritonavirom nema

povećanje doze metadona.

 

značajnog utjecaja na AUC metadona (vidjeti

Prilagodbu doze treba

 

Tablicu 1 gore).

razmotriti na temelju

 

 

bolesnikova kliničkog

 

Kod primjene drugih inhibitora proteaze

odgovora na liječenje

 

pojačanih ritonavirom primijećeno je

metadonom.

 

smanjenje AUC-a metadona.

 

 

Ritonavir može inducirati glukuronidaciju

 

 

metadona.

 

Morfij

Interakcija s indinavirom/ritonavirom nije

Kod istodobne primjene

 

ispitivana.

morfija i indinavira/ritonavira

 

Koncentracije morfija mogu biti smanjene jer

preporučuje se pažljivo

 

istodobno primijenjeni ritonavir inducira

praćenje terapijskih učinaka i

 

glukuronidaciju.

nuspojava.

ANTIARITMICI

 

 

Digoksin 0,4 mg SD

Interakcija s indinavirom/ritonavirom nije

Ritonavir može povećati

Ritonavir 200 mg BID

ispitivana.

koncentracije digoksina

 

AUC digoksina: 22%

zahvaljujući promjenama u

 

 

efluksu digoksina uzrokovanim

 

 

P-glikoproteinom. Kod

 

 

istodobne primjene digoksina i

 

 

indinavira/ritonavira

 

 

preporučuje se pažljivo praćenje

 

 

koncentracija digoksina.

ANTIKOAGULANSI

 

 

Varfarin

Nije ispitivana interakcija s

Kod istodobne primjene

Ritonavir 400 mg BID

indinavirom/ritonavirom.

varfarina i

 

Koncentracije R-varfarina mogu biti snižene,

indinavira/ritonavira treba

 

što dovodi do smanjenja antikoagulacije zbog

pažljivo nadzirati parametre

 

indukcije CYP1A2 i CYP2C9 ritonavirom.

antikoagulacije.

ANTIKONVULZIVI

 

 

Karbamazepin

Nije ispitivana interakcija s

Kod istodobne primjene

 

indinavirom/ritonavirom.

karbamazepina i

 

Indinavir i ritonavir inhibiraju CYP3A4 pa se

indinavira/ritonavira

 

očekuje povišenje koncentracija

preporučuje se pažljivo

 

karbamazepina u plazmi.

praćenje terapijskih učinaka i

 

 

nuspojava.

Divalproeks, lamotrigin,

Nije ispitivana interakcija s

Kod istodobne primjene

fenitoin

indinavirom/ritonavirom.

navedenih lijekova i

 

Ritonavir inducira oksidaciju pomoću

indinavira/ritonavira

 

CYP2C9 i glukuronidaciju pa se očekuje

preporučuje se pažljivo

 

smanjenje koncentracija antikonvulziva u

praćenje koncentracija u

 

plazmi.

serumu ili terapijskih učinaka.

 

 

Fenitoin može smanjiti

 

 

koncentracije ritonavira u

 

 

serumu.

ANTIDEPRESIVI

 

 

Trazodon 50 mg SD

Interakcija s indinavirom/ritonavirom nije

Kombinaciju trazodona i

Ritonavir 200 mg BID

ispitivana.

indinavira/ritonavira treba

 

AUC trazodona: 2,4 puta

primjenjivati uz oprez,

 

Kod istodobne primjene s ritonavirom

započinjući liječenje

 

primijećeno je povećanje incidencije

trazadonom u najnižoj dozi te

 

nuspojava povezanih s trazodonom.

prateći klinički odgovor i

 

 

podnošljivost.

Lijekovi po terapijskim

Interakcija

Preporuke za istodobnu

područjima

 

primjenu

ANTIHISTAMINICI

 

 

Feksofenadin

Interakcija s indinavirom/ritonavirom nije

Kod istodobne primjene

 

ispitivana.

feksofenadina i

 

Ako se primjenjuju istodobno, ritonavir može

indinavira/ritonavira

 

izmijeniti efluks feksofenadina u kojem

preporučuje se pažljivo

 

posreduje P-glikoprotein, što dovodi do

praćenje terapijskih učinaka i

 

povišenih koncentracija feksofenadina.

nuspojava.

Loratadin

Nije ispitivana interakcija s

Kod istodobne primjene

 

indinavirom/ritonavirom.

loratadina i

 

Indinavir i ritonavir inhibiraju CYP3A4 pa se

indinavira/ritonavira

 

očekuje povišenje koncentracija loratadina u

preporučuje se pažljivo

 

plazmi.

praćenje terapijskih učinaka i

 

 

nuspojava.

BLOKATORI KALCIJEVIH KANALA

 

Diltiazem 120 mg QD

AUC0-24h diltiazema: 43%

Treba razmotriti prilagodbu

(indinavir/ritonavir 800/100

AUC indinavira/ritonavira:

doze blokatora kalcijevih

BID)

 

kanala kad se primjenjuju

Amlodipin 5 mg QD

AUC0-24h amlodipina: 80%

istodobno s

(indinavir/ritonavir 800/100

AUC indinavira/ritonavira:

indinavirom/ritonavirom jer

BID)

 

može doći do pojačanog

 

 

odgovora.

INHIBITORI HMG-CoA REDUKTAZE

Vrijede iste preporuke kao i za

 

 

indinavir koji nije pojačan

 

 

ritonavirom (vidjeti Tablicu

 

 

1).

IMUNOSUPRESIVI

 

 

Ciklosporin A

Nakon započinjanja liječenja

Dozu ciklosporina A treba

(indinavir/ritonavir 800/100

indinavirom/ritonavirom pri dozi od 800/100

prilagoditi izmjerenim

BID)

BID ili lopinavirom/ritonavirom pri dozi od

vrijednostima ciklosporina A u

 

400/100 BID u jednom je ispitivanju bilo

krvi.

 

potrebno smanjiti dozu ciklosporina A na

 

 

5-20% prethodne doze kako bi se

 

 

koncentracija ciklosporina A održala unutar

 

 

terapijskoga raspona.

 

Takrolimus

Nije ispitana interakcija s

Kod istodobne primjene

 

indinavirom/ritonavirom.

takrolimusa i

 

Indinavir i ritonavir inhibiraju CYP3A4 pa se

indinavira/ritonavira

 

očekuje povišenje koncentracije takrolimusa u

preporučuje se pažljivo

 

plazmi.

praćenje terapijskih učinaka i

 

 

nuspojava.

INHIBITORI PDE5

 

 

Sildenafil, tadalafil

Interakcija nije ispitivana.

Za sildenafil i tadalafil vrijede

 

 

iste preporuke kao i za

 

 

indinavir koji nije pojačan

 

 

ritonavirom (vidjeti

 

 

Tablicu 1).

Vardenafil

Interakcija nije ispitivana.

Kod primjene s pojačanim

 

 

inhibitorom proteaze doza

 

 

vardenafila ne smije biti viša

 

 

od maksimalnih 2,5 mg unutar

 

 

72-satnog razdoblja.

SEDATIVI/HIPNOTICI

 

 

Buspiron

Nije ispitana interakcija s

Kod istodobne primjene

 

indinavirom/ritonavirom.

buspirona i

 

Indinavir i ritonavir inhibiraju CYP3A4 pa se

indinavira/ritonavira

 

očekuje povišenje koncentracija buspirona u

preporučuje se pažljivo

 

plazmi.

praćenje terapijskih učinaka i

 

 

nuspojava.

Lijekovi po terapijskim

Interakcija

Preporuke za istodobnu

područjima

 

primjenu

Midazolam (parenteralno)

Interakcija s indinavirom/ritonavirom

CRIXIVAN s ritonavirom i

 

nije ispitivana, ali se očekuje da će

peroralni midazolam ne smiju se

 

kombinirana primjena dovesti do značajnih

istodobno primjenjivati (vidjeti

 

povišenja koncentracija midazolama, naročito

dio 4.3). Nužan je oprez pri

 

kad se midazolam primjenjuje peroralno

istodobnoj primjeni lijeka

 

(inhibicija CYP3A4).

CRIXIVAN s ritonavirom i

 

 

parenteralnog midazolama. Ako

 

 

se CRIXIVAN s ritonavirom

 

 

primjenjuje istodobno s

 

 

parenteralnim midazolamom, to

 

 

treba provoditi u jedinici

 

 

intenzivne skrbi uz poman

 

 

klinički nadzor u slučaju

 

 

respiratorne depresije i/ili

 

 

prolongirane sedacije. Treba

 

 

razmotriti prilagodbu doze

 

 

midazolama, posebno ako se

 

 

primjenjuje više od jedne doze

 

 

midazolama.

STEROIDI

 

 

Deksametazon

Nije ispitivana interakcija s

Kod istodobne primjene

 

indinavirom/ritonavirom.

deksametazona i

 

Očekuje se izloženosti deksametazonu

indinavira/ritonavira

 

(inhibicija CYP3A).

preporučuje se pažljivo

 

Može se očekivati koncentracija indinavira

praćenje terapijskih učinaka i

 

u plazmi (indukcija CYP3A).

nuspojava.

Za informacije o prehrani i utjecaju hrane na apsorpciju indinavira vidjeti dijelove 4.2 i 5.2.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nisu provedena odgovarajuća i dobro kontrolirana klinička ispitivanja u trudnica. Indinavir se smije uzimati tijekom trudnoće samo ako moguća korist od liječenja opravdava mogući rizik za plod. Budući da je u jednom manjem ispitivanju u kojem su sudjelovale trudnice zaražene HIV-om primijećena značajno niža izloženost lijeku prije poroda i s obzirom na malobrojne podatke dostupne za ovu populaciju bolesnica, primjena indinavira ne preporučuje se u trudnica zaraženih HIV-om (vidjeti dio 5.2).

Tijekom liječenja indinavirom je u 14% bolesnica nastupila hiperbilirubinemija, prijavljena prvenstveno kao povišena koncentracija, indirektnog bilirubina. Budući da nije poznato izaziva li indinavir egzacerbaciju fiziološke hiperbilirubinemije u novorođenčadi, nužno je dobro razmisliti o primjeni indinavira u trudnica u vrijeme poroda (vidjeti dio 4.8).

U rezus majmuna je primjena indinavira u netom okoćene mladunčadi izazvala blagu egzacerbaciju prolazne fiziološke hiperbilirubinemije koja se u te vrste javlja nakon okota. Primjena indinavira skotnim ženkama rezus majmuna tijekom trećega tromjesečja nije izazvala sličnu egzacerbaciju u novorođenčadi, međutim, došlo je samo do ograničenog prijenosa indinavira kroz placentu.

Dojenje

Preporučuje se da žene zaražene HIV-om ni pod kojim uvjetom ne doje svoju novorođenčad kako bi se izbjegao prijenos HIV-a. Nije poznato izlučuje li se indinavir u majčino mlijeko. Majke treba uputiti da prestanu dojiti tijekom liječenja.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o mogućim učincima liječenja lijekom CRIXIVAN na plodnost u muškaraca ili žena.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

Nisu provedena ispitivanja o djelovanju lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. Nema podataka koji bi pokazali da indinavir utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. Ipak, bolesnike treba upozoriti da su tijekom liječenja indinavirom prijavljene omaglica i zamagljen vid.

4.8 Nuspojave

U analizi objedinjenih podataka iz kontroliranih kliničkih ispitivanja nefrolitijaza se javila u otprilike 10% bolesnika liječenih preporučenom (nepojačanom) dozom lijeka CRIXIVAN (vidjeti i tablicu u nastavku teksta i dio 4.4).

U nastavku su navedene kliničke nuspojave za koje su ispitivači procijenili da su možda, vjerojatno ili sigurno povezane s primjenom lijeka CRIXIVAN, u ≥ 5% bolesnika liječenih lijekom CRIXIVAN u monoterapiji ili u kombinaciji s jednim ili više NRTI-ja (n = 309) tijekom 24 tjedna. Za mnoge od tih nuspojava utvrđeno je i da obično otprije postoje ili se često javljaju u navedenoj populaciji. Te su nuspojave bile mučnina (35,3%), glavobolja (25,2%), proljev (24,6%), astenija/umor (24,3%), osip (19,1%), promjena osjeta okusa (19,1%), suha koža (16,2%), bol u abdomenu (14,6%), povraćanje (11,0%), omaglica (10,7%). Uz izuzetak suhe kože, osipa i promjene osjeta okusa, incidencija kliničkih nuspojava bila je podjednaka ili viša u bolesnika liječenih kontrolno antiretrovirusnim nukleozidnim analozima nego u bolesnika liječenih lijekom CRIXIVAN u monoterapiji ili u kombinaciji s jednim ili više NRTI-ja. Ukupan sigurnosni profil ostao je sličan u 107 bolesnika liječenih lijekom CRIXIVAN u monoterapiji ili u kombinaciji s jednim ili više NRTI-ja tijekom najviše 48 tjedana. Nuspojave, uključujući nefrolitijazu, mogu dovesti do prekida liječenja.

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima provedenima diljem svijeta indinavir je primjenjivan samostalno ili u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima (zidovudin, didanozin, stavudin i/ili lamivudin) u približno 2000 bolesnika, od kojih su većina bili odrasli muškarci bijele rase (15% žena).

Indinavir nije utjecao na vrstu, učestalost ni težinu poznatih glavnih nuspojava povezanih s primjenom zivudina, didanozina ili lamivudina.

Tijekom kliničkih ispitivanja u odraslih i/ili nakon stavljanja u promet lijeka CRIXIVAN u monoterapiji i/ili u sklopu kombiniranog antivirusnog liječenja prijavljene su sljedeće nuspojave.

Vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Nuspojave su prijavljivane i nakon stavljanja lijeka u promet*. Budući da se radi o spontano prijavljenim nuspojavama, njihovu incidenciju nije moguće utvrditi.

Klasifikacija organskih sustava

Učestalost

Nuspojave

 

 

CRIXIVAN

Poremećaji krvi i limfnog

vrlo često

povećanje srednjeg staničnog volumena (MCV),

sustava

 

smanjenje broja neutrofila

 

nepoznato*

pojačano spontano krvarenje u bolesnika s

 

 

hemofilijom, anemija uključujući i akutnu

 

 

hemolitičku anemiju, trombocitopenija (vidjeti

 

 

dio 4.4)

 

 

 

Poremećaji imunološkog

nepoznato*

anafilaktoidne reakcije

sustava

 

 

Klasifikacija organskih sustava

Učestalost

Nuspojave

 

 

CRIXIVAN

Poremećaji metabolizma i

nepoznato*

novonastala šećerna bolest ili hiperglikemija ili

prehrane

 

egzacerbacija postojeće šećerne bolesti,

 

 

hipertrigliceridemija, hiperkolesterolemija

Poremećaji živčanog sustava

vrlo često

glavobolja, omaglica

 

često

nesanica, hipoestezija, parestezija

 

nepoznato*

oralna parestezija

Poremećaji probavnog sustava

vrlo često

mučnina, povraćanje, proljev, dispepsija

 

često

flatulencija, suha usta, regurgitacija želučane

 

 

kiseline

 

nepoznato*

hepatitis, uključujući prijave zatajenja jetre,

 

 

pankreatitis

Poremećaji jetre i žuči

vrlo često

izolirana asimptomatska hiperbilirubinemija,

 

 

povišene vrijednosti ALT-a i AST-a

 

nepoznato*

poremećaj funkcije jetre

Poremećaji kože i potkožnog

vrlo često

osip, suha koža

tkiva

često

pruritus

 

 

nepoznato*

osip, uključujući multiformni eritem i Stevens-

 

 

Johnsonov sindrom, hipersenzitivni vaskulitis,

 

 

alopecija, hiperpigmentacija, urtikarija, urastanje

 

 

noktiju na nožnim prstima i/ili paronihija

Poremećaji mišićno-koštanog

često

mialgija

sustava i vezivnog tkiva

nepoznato*

miozitis, rabdomioliza, povišene vrijednosti kreatin

 

 

 

fosfokinaze, osteonekroza (vidjeti dio 4.4),

 

 

periartritis

 

 

 

Poremećaji bubrega i

vrlo često

hematurija, proteinurija, kristalurija

mokraćnog sustava

 

 

 

često

nefrolitijaza, dizurija

 

nepoznato*

nefrolitijaza, u nekim slučajevima praćena

 

 

bubrežnom insuficijencijom ili akutnim zatajenjem

 

 

bubrega, pijelonefritis, intersticijski nefritis

 

 

ponekad povezan s taloženjem kristala indinavira.

 

 

U nekih bolesnika nije došlo do povlačenja

 

 

intersticijskog nefritisa nakon prekida liječenja

 

 

indinavirom. Bubrežna insuficijencija, zatajenje

 

 

bubrega, leukociturija (vidjeti dio 4.4)

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

vrlo često

astenija/umor, promjena osjeta okusa, bol u

mjestu primjene

 

abdomenu

 

 

 

Metabolički parametri

Tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).

U bolesnika zaraženih virusom HIV-a s teškom imunodeficijencijom u trenutku uvođenja kombinirane antiretrovirusne terapije može se razviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Prijavljeni su i autoimuni poremećaji (kao što je Gravesova bolest); međutim, prijavljeno vrijeme do pojave je različito i ti se događaji mogu javiti više mjeseci nakon uvođenja liječenja (vidjeti dio 4.4).

Opis odabranih nuspojava

Nefrolitijaza

Nefrolitijaza, uključujući bol u slabinama koja može, ali i ne mora biti praćena hematurijom (uključujući mikroskopsku hematuriju), prijavljena je u otprilike 10% (252/2577) bolesnika liječenih u sklopu kliničkih ispitivanja preporučenom dozom lijeka CRIXIVAN u odnosu na 2,2% ispitanika u kontrolnoj skupini. Navedeni događaji u načelu nisu bili povezani s poremećajem funkcije bubrega, a povukli su se nakon hidratacije i privremenog prekida liječenja (npr. 1–3 dana).

Hiperbilirubinemija

Izolirana asimptomatska hiperbilirubinemija (ukupan bilirubin ≥ 2,5 mg/dl, 43 µmol/l), koja je prijavljivana prvenstveno u obliku povišene razine indirektnog bilirubina i rijetko bila udružena s povišenim vrijednostima ALT-a, AST-a ili alkalne fosfataze, nastupila je u otprilike 14% bolesnika liječenih lijekom CRIXIVAN samim ili u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Većina bolesnika nastavila je liječenje lijekom CRIXIVAN bez smanjenja doze, a vrijednosti bilirubina postupno su se smanjivale prema početnim vrijednostima. Hiperbilirubinemija se češće javljala pri dozama višima od 2,4 g na dan u odnosu na doze niže od 2,4 g na dan.

Pedijatrijska populacija

U kliničkim ispitivanjima s pedijatrijskim bolesnicima (≥ 3 godine) profil nuspojava bio je sličan onome u odraslih bolesnika, izuzev više incidencije nefrolitijaze, koja je u pedijatrijskih bolesnika liječenih lijekom CRIXIVAN iznosila 29% (20/70). U 10,9% (6/55) pedijatrijskih bolesnika koji su primali CRIXIVAN zabilježena je asimptomatska piurija nepoznate etiologije. Neki od tih događaja bili su povezani s blagim povišenjem kreatinina u serumu.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Prijavljeni su slučajevi predoziranja lijekom CRIXIVAN u ljudi. Najčešće prijavljeni simptomi bili su povezani s probavnim sustavom (npr. mučnina, povraćanje, proljev) i bubrezima (npr. nefrolitijaza, bol u slabinama, hematurija).

Nije poznato može li se indinavir ukloniti peritonealnom dijalizom ili hemodijalizom.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: lijekovi za liječenje sustavnih virusnih infekcija, inhibitori proteaze, ATK oznaka JO5AE02

Mehanizam djelovanja

Indinavir inhibira rekombinantnu HIV–1 i HIV–2 proteazu pri čemu je deseterotruko selektivniji za HIV–1 nego za HIV–2 proteinazu. Indinavir se reverzibilno veže za aktivno mjesto proteaze i kompetitivno inhibira taj enzim čime sprječava cijepanje virusnih poliproteinskih prekursora do kojeg dolazi tijekom sazrijevanja novonastale virusne čestice. Nezrele čestice koje tako nastaju nisu zarazne i ne mogu uspostaviti novi ciklus infekcije. Indinavir nije značajno inhibirao eukariotske proteaze humani renin, humani katepsin D, humanu elastazu ni humani faktor Xa.

Mikrobiologija

Indinavir je pri koncentracijama od 50 do 100 nM doveo do 95%-tne inhibicije (IC95) širenja virusa (u usporedbi s neliječenom skupinom zaraženom virusom) u kulturama humanih T–limfoidnih stanica i primarnim humanim monocitima/makrofagima zaraženim varijantama HIV 1: LAI, MN, RF odnosno makrofagotropnom varijantom SF-162. Indinavir je pri koncentracijama od 25 do 100 nM doveo do 95%-tne inhibicije širenja virusa u kulturama mitogenom aktiviranih mononuklearnih stanica iz ljudske periferne krvi, zaraženih različitim, prvenstveno kliničkim izolatima HIV 1, uključujući izolate rezistentne na zidovudin i nenukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze. Kada su humane T– limfoidne stanice zaražene LAI varijantom virusa HIV–1 inkubirane s indinavirom i zidovudinom ili didanozinom ili nenukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze, primijećeno je sinergijsko antiretrovirusno djelovanje.

Rezistencija na lijek

U nekih je bolesnika došlo do gubitka supresije virusne RNK, međutim, broj CD4 stanica se često održao na višoj razini nego prije liječenja. Gubitak supresije virusne RNK u načelu se povezivao sa zamjenom osjetljivoga cirkulirajućeg virusa s rezistentnim virusnim varijantama. Rezistencija je bila u korelaciji s akumulacijom mutacija virusnoga genoma koje su dovele do ekspresije aminokiselinskih supstitucija u virusnoj proteazi.

Postoji najmanje jedanaest aminokiselinskih mjesta na proteazi koja se povezuju s rezistencijom na indinavir: L10, K20, L24, M46, I54, L63, I64, A71, V82, I84 i L90. Ipak, osnova na kojoj se temelji njihov doprinos rezistenciji je složena. Nijedna od navedenih supstitucija nije bila ni neophodna, ali ni dostatna za rezistenciju. Primjerice, nijedna pojedinačna supstitucija niti par supstitucija nije bio dovoljan da stvori mjerljivu (≥ četverostruku) rezistenciju na indinavir, a razina rezistencije ovisila je o načinu na koji se kombinirao veći broj supstitucija. Međutim, više razine rezistencije načelno su bile posljedica istodobnih ekspresija velikog broja supstitucija na jedanaest utvrđenih mjesta. Među većinom bolesnika, u kojih je tijekom monoterapije indinavirom u dozi od 800 mg svakih 8 sati došlo do ponovne aktivacije virusne RNK, primijećene su supstitucije na samo tri mjesta: V82 (na A ili F), M46 (na I ili L) i L10 (na I ili R). Ostale supstitucije primijećene su manje često. Čini se da se opažene aminokiselinske supstitucije akumuliraju jedna za drugom bez ustaljenog redoslijeda, najvjerojatnije kao posljedica neprekidne replikacije virusa.

Treba napomenuti da je smanjenje supresije virusne RNK primijećeno češće kad je liječenje indinavirom započelo nižim dozama od preporučene peroralne doze od 2,4 g na dan. Stoga se liječenje indinavirom mora započeti preporučenom dozom kako bi se pojačala supresija replikacije virusa i tako inhibirala pojava rezistentnih sojeva virusa.

Istodobna primjena indinavira s nukleozidnim analozima (kojima bolesnik prethodno nije bio liječen) može umanjiti rizik od razvoja rezistencije na indinavir i nukleozidne analoge. U jednom je usporednom ispitivanju kombinirano liječenje s nukleozidnim analozima (trojna terapija sa zidovudinom i didanozinom) pružilo zaštitu pred određenim virusima koji eksprimiraju barem jednu aminokiselinsku supstituciju povezanu s rezistencijom na indinavir (od 13/24 do 2/20 u 24. tjednu liječenja) i nukleozidne analoge (od 10/16 do 0/20 u 24. tjednu liječenja).

Križna rezistencija

Na izolatima bolesnika zaraženih s HIV 1 sa smanjenom osjetljivošću na indinavir utvrđeni su različiti uzorci i stupnjevi križne rezistencije na niz različitih inhibitora HIV proteaze, uključujući ritonavir i sakvinavir. Između indinavira i ritonavira opažena je potpuna križna rezistencija, međutim, križna rezistencija na sakvinavir razlikovala se među izolatima. Mnoge aminokiselinske supstitucije na

proteazi za koje je prijavljeno da su povezane s rezistencijom na ritonavir i sakvinavir također su bile povezane i s rezistencijom na indinavir.

Farmakodinamički učinci

Odrasli

Dosad je dokazano da liječenje indinavirom samim ili u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima (npr. nukleozidnim analozima) smanjuje virusno opterećenje i povećava broj CD4 limfocita u bolesnika s vrijednošću CD4 limfocita manjom od 500 stanica/mm3.

U jednom je objavljenom ispitivanju 20 bolesnika zaraženih HIV-om s nemjerljivim virusnim opterećenjem u plazmi (< 200 kopija/ml) koji su primali indinavir u dozi od 800 mg svakih 8 sati u sklopu otvorenog, ukriženog ispitivanja prebačeno na liječenje indinavirom/ritonavirom u dozi od 400/100 mg svakih 12 sati. Osamnaest je bolesnika dovršilo 48 tjedana ispitivanja. Virusno se opterećenje u svih bolesnika tijekom 48 tjedana zadržalo na vrijednosti od < 200 kopija/ml.

Jedno drugo objavljeno ispitivanje ocijenilo je djelotvornost i sigurnost indinavira/ritonavira u dozi od 400/100 mg svakih 12 sati u 40 bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima. Liječenje u trajanju od 48 tjedana završilo je 30 ispitanika. U 4. je tjednu Cmin indinavira bio 500 ng/ml, sa značajnom varijabilnošću (raspon od 5 do 8100 ng/ml). Kod analize populacije koju se namjeravalo liječiti, u 65% bolesnika vrijednost HIV RNK bila je < 400 kopija/ml, a u 50% je virusno opterećenje bilo < 50 kopija/ml; kod analize populacije koja je primala lijek, u 96% bolesnika vrijednost HIV RNK bila je < 400 kopija/ml, a u njih 74% je virusno opterećenje bilo < 50 kopija/ml.

U trećem objavljenom ispitivanju sudjelovalo je 80 bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima. U tom otvorenom, nerandomiziranom ispitivanju s jednom skupinom bolesnici su liječeni stavudinom i lamivudinom u kombinaciji s indinavirom/ritonavirom u dozi od 400/100 mg svakih 12 sati. Ispitivanje u trajanju 96 tjedana su dovršila 62 bolesnika. Udio bolesnika s vrijednošću HIV RNK < 50 kopija/ml u 96. tjednu je u analizi populacije koju se namjeravalo liječiti ("intent to treat") iznosio 68,8%, a u analizi populacije koja je primala lijek 88,7%.

Pokazalo se da indinavir primijenjen sam ili u kombinaciji s nukleozidnim analozima (zidovudin/stavudin i lamivudin) usporava kliničku progresiju u odnosu na nukleozidne analoge te ostvaruje održan učinak na virusno opterećenje i broj CD4 stanica.

U bolesnika prethodno liječenih zidovudinom je kombinacija indinavira, zidovudina i lamivudina u usporedbi s lamivudinom kao dodatkom zidovudinu smanjila vjerojatnost pojave bolesti ili smrti povezane s AIDS-om s 13% na 7% u 48. tjednu. Slično tomu, u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima, indinavir u kombinaciji sa zidovudinom ili bez njega je, u usporedbi sa zidovudinom primijenjenim samostalno, u 48. tjednu smanjio vjerojatnost pojave bolesti ili smrti povezane s AIDS-om s 15% kod primjene samo zidovudina na približno 6% kod primjene indinavira samog ili u kombinaciji sa zidovudinom.

Učinci na virusno opterećenje bili su dosljedno izraženiji u bolesnika liječenih indinavirom u kombinaciji sa nukleozidnim analozima, ali se udio bolesnika u kojih je virusna RNK u serumu bila ispod razine mjerljivosti (500 kopija/ml) razlikovao od ispitivanja do ispitivanja pa se u 24. tjednu kretao u rasponu od 40% do više od 80%. Taj se udio u načelu održao stabilnim tijekom dugotrajnih razdoblja praćenja. Slično tomu, učinci na broj CD4 stanica bili su izraženiji u bolesnika liječenih indinavirom u kombinaciji s nukleozidnim analozima nego u bolesnika liječenih samo indinavirom. U ispitivanjima je taj učinak održan i nakon dugotrajnih razdoblja praćenja.

Pedijatrijska populacija

Dva klinička ispitivanja u kojima je sudjelovao 41 pedijatrijski bolesnik (u dobi od 4 do 15 godina) osmišljena su s ciljem utvrđivanja sigurnosti, antiretrovirusnog djelovanja i farmakokinetike indinavira u kombinaciji sa stavudinom i lamivudinom. U jednom je ispitivanju u 24. tjednu udio bolesnika s vrijednošću virusne RNK u plazmi manjom od 400 kopija/ml bio 60%; srednje povećanje broja CD4 stanica bilo je 242 stanice/mm3, a srednje povećanje udjela CD4 stanica bilo je 4,2%. U

60. je tjednu udio bolesnika s vrijednošću virusne RNK u plazmi manjom od 400 kopija/ml iznosio 59%. U drugom je ispitivanju u 16. tjednu udio bolesnika s vrijednošću virusne RNK u plazmi manjom od 400 kopija/ml bio 59%; srednje povećanje broja CD4 stanica bilo je 73 stanice/mm3, a srednje povećanje udjela CD4 stanica iznosilo je 1,2%. U 24. tjednu je udio bolesnika s vrijednošću virusne RNK u plazmi manjom od 400 kopija/ml iznosio 60%.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Indinavir se natašte brzo apsorbira pa vrijeme postizanja vršne koncentracije u plazmi iznosi 0,8 sati

± 0,3 sata (srednja vrijednost ± SD). Kod primjene doza u rasponu od 200 – 800 mg primijećen je porast koncentracije indinavira u plazmi veći od proporcionalnog dozi. Odstupanje od proporcionalnosti dozi manje je izraženo kod doza između 800 mg i 1000 mg. Zbog kratkog poluvijeka od 1,8 ± 0,4 sati nakon primjene višekratnih doza primijećen je samo minimalan porast koncentracije u plazmi. Bioraspoloživost jedne doze indinavira od 800 mg iznosila je približno 65% (90% CI, 58 - 72%).

Podaci iz ispitivanja lijeka u stanju dinamičke ravnoteže u zdravih dobrovoljaca pokazuju dnevne varijacije u farmakokinetici indinavira. Nakon režima doziranja od 800 mg svakih 8 sati izmjerena vršna koncentracija u plazmi (Cmax) nakon jutarnje doze bila je 15 550 nM, nakon popodnevne doze 8720 nM, a nakon večernje doze 8880 nM. Odgovarajuće koncentracije u plazmi 8 sati nakon primjene doze iznosile su 220 nM (jutarnja doza), 210 nM (popodnevna doza) i 370 nM (večernja doza). Značaj tih rezultata za primjenu indinavira pojačanog ritonavirom nije poznata. U stanju dinamičke ravnoteže nakon režima doziranja od 800 mg svakih 8 sati HIV-seropozitivni odrasli bolesnici su u jednome ispitivanju postigli sljedeće srednje geometrijske vrijednosti: AUC0-8h =

27 813 nM*h (90% interval pouzdanosti: 22 185, 34 869), vršne koncentracije u plazmi = 11 144 nM (90% interval pouzdanosti: 9192, 13 512) i koncentracije u plazmi 8 sati nakon primjene doze =

211 nM (90% interval pouzdanosti 163, 274).

Utjecaj hrane

U stanju dinamičke ravnoteže nakon režima doziranja od 800 mg indinavira/100 mg ritonavira primijenjenih svakih 12 sati uz obrok siromašan mastima zdravi su dobrovoljci u jednome ispitivanju postigli sljedeće srednje geometrijske vrijednosti: AUC0-12h = 116 067 nM*h (90% interval pouzdanosti: 101 680, 132 490), vršne koncentracije u plazmi = 19 001 nM (90% interval pouzdanosti: 17 538, 20 588) i koncentracije u plazmi 12 sati nakon primjene doze = 2274 nM

(90% interval pouzdanosti: 1701, 3042). Nije primijećena značajna razlika u izloženosti kada je doza primijenjena uz punomastan obrok.

Liječenje pojačanim indinavirom. Dostupni su malobrojni podaci o farmakokinetici indinavira primijenjenog u kombinaciji s niskom dozom ritonavira. Farmakokinetika indinavira (400 mg) primijenjenog s ritonavirom (100 mg) dvaput na dan ispitana je u dva ispitivanja. U jednom je ispitivanju provedena farmakokinetička analiza u 19 bolesnika, pri čemu je medijan (raspon) vrijednosti farmakokinetičkih parametara indinavira bio sljedeći: AUC 0-12h 25 421 nM*h (21 489 - 36 236 nM*h), Cmax 5758 nM (5056 – 6742 nM), a Cmin 239 (169 – 421 nM). Farmakokinetički parametri u drugom ispitivanju bili su usporedivi.

U pedijatrijskih bolesnika zaraženih HIV om režim doziranja u kojem su primali 500 mg/m2 indinavira u obliku tvrdih kapsula svakih 8 sati rezultirao je vrijednošću AUC0–8h od 27 412 nM*h, vršnoj koncentraciji u plazmi od 12 182 nM i koncentraciji u plazmi 8 sati nakon primjene doze od 122 nM. AUC i vršna koncentracija u plazmi u načelu su bili podjednaki onima prethodno primijećenima u odraslih bolesnika zaraženih HIV-om koji su primali preporučenu dozu od 800 mg svakih 8 sati. Treba napomenuti da su koncentracije u plazmi 8 sati nakon primjene doze bile niže.

Pokazalo se da je tijekom trudnoće sustavna izloženost indinaviru relevantno smanjena (PACTG 358. Crixivan, 800 mg svakih 8 sati + zidovudin 200 mg svakih 8 sati i lamivudin 150 mg dvaput na

dan). Srednji AUC0-8h indinavira u plazmi u 30.-32. tjednu trudnoće (n = 11) iznosio je 9231 nM h, što je 74% (95% CI: 50%, 86%) niže nego 6 tjedana nakon poroda. U 6 od navedenih 11 (55%) bolesnica

srednje koncentracije indinavira u plazmi 8 sati nakon primjene doze (Cmin) bile su ispod granice pouzdane mjerljivosti. U tih je 11 bolesnica 6 tjedana nakon poroda farmakokinetika indinavira u načelu bila podjednaka onoj opaženoj u bolesnica koje nisu bile trudne, a sudjelovale su u drugom ispitivanju (vidjeti dio 4.6).

Primjena indinavira uz visokokaloričan obrok bogat mastima i proteinima otežala je i smanjila apsorpciju te smanjila AUC za približno 80%, a Cmax za približno 86%. Primjena uz lagane obroke (npr. prepečenac s marmeladom ili džemom od voća, jabučni sok i kava s obranim ili nemasnim mlijekom i šećerom ili kukuruzne pahuljice s obranim ili nemasnim mlijekom i šećerom) dovela je do koncentracija u plazmi koje su bile slične vrijednostima natašte.

Farmakokinetika indinavira primijenjenog u obliku soli indinavirsulfata (iz otvorenih tvrdih kapsula) pomiješan s jabučnim sokom u načelu je bila slična farmakokinetici indinavira primijenjenog u obliku tvrdih kapsula natašte. U pedijatrijskih bolesnika zaraženih HIV-om farmakokinetički parametri indinavira u jabučnom soku bili su: AUC0–8h = 26 980 nM*h; vršna koncentracija u

plazmi = 13 711 nM; koncentracija u plazmi 8 sati nakon primjene doze = 146 nM.

Distribucija

Indinavir se nije vezao za humane proteine u plazmi u visokom postotku (39% nevezanog indinavira).

Nema podataka o prodiranju indinavira u središnji živčani sustav u ljudi.

Biotransformacija

Otkriveno je sedam glavnih metabolita, a utvrđeni metabolički putevi su glukuronidacija na piridinskom dušiku, oksidacija piridinskog dušika s 3’–hidroksilacijom na indanskom prstenu ili bez nje, 3’-hidroksilacija indana, p–hidroksilacija fenilmetilne skupine i N–depiridometilacija s 3’-hidroksilacijom ili bez nje. Ispitivanja in vitro na mikrosomima ljudske jetre pokazala su da je CYP3A4 jedini izoenzim P450 koji igra veliku ulogu u oksidativnom metabolizmu indinavira. Analiza uzoraka plazme i mokraće ispitanika koji su primili indinavir pokazala je da metaboliti indinavira imaju slab inhibitorni učinak na proteinazu.

Eliminacija

U rasponu doza od 200–1000 mg primijenjenih u dobrovoljaca i bolesnika zaraženih HIV-om primijećen je porast koncentracije indinavira u mokraći neznatno veći od proporcionalnoga dozi. Bubrežni klirens (116 ml/min) indinavira ne ovisi o koncentraciji kod doza iznad kliničkog raspona. Manje od 20% indinavira izlučuje se bubrezima. Nakon primjene jedne doze od 700 mg natašte mokraćom se u nepromijenjenom obliku izlučilo prosječno 10,4% lijeka, a nakon jedne doze od 1000 mg natašte prosječno 12,0% lijeka. Indinavir se eliminirao brzo, uz poluvijek od 1,8 sati.

Obilježja bolesnika

Čini se da rasna pripadnost ne utječe na farmakokinetiku indinavira.

Nema klinički značajnih razlika u farmakokinetici indinavira između HIV seropozitivnih žena i HIV seropozitivnih muškaraca.

U bolesnika s blagom do umjerenom insuficijencijom jetre i kliničkim dokazima ciroze zabilježen je smanjen metabolizam indinavira, što je nakon primjene doze od 400 mg dovelo povišenja srednjeg AUC-a za približno 60%. Srednji poluvijek indinavira produljio se na otprilike 2,8 sati.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Primijećeni su kristali u mokraći štakora, jednoga majmuna i jednoga psa. Kristali se ne povezuju s oštećenjem bubrega prouzročenim primjenom lijeka. U štakora koji su primali doze indinavira

≥ 160 mg/kg na dan primijećeno je povećanje težine štitnjače i folikularna hiperplazija štitnjače zbog povećanog klirensa tiroksina. U štakora koji su primali doze indinavira ≥ 40 mg/kg na dan primijećen je porast težine jetre koji je kod primjene doza ≥ 320 mg/kg na dan bio popraćen hipertrofijom jetrenih stanica.

Maksimalna nesmrtonosna peroralna doza indinavira u štakora i miševa iznosila je najmanje 5000 mg/kg, što je najviša doza ispitivana u istraživanjima akutne toksičnosti.

Istraživanja na štakorima pokazala su da je pohrana u moždano tkivo ograničena, raspodjela u limfni sustav i iz limfnog sustava brza, a izlučivanje u mlijeko ženki štakora u laktaciji opsežno. Raspodjela indinavira kroz placentalnu barijeru bila je značajna u štakora, ali ograničena u kunića.

Mutagenost

Indinavir nije imao mutageno ni genotoksično djelovanje u istraživanjima s metaboličkom aktivacijom ili bez nje.

Kancerogenost

U miševa nije primijećena kancerogenost kod najviše podnošljive doze koja odgovara sustavnoj izloženosti otprilike 2 do 3 puta većoj od kliničke izloženosti. U štakora je kod slične razine izloženosti zabilježena povećana incidencija adenoma štitnjače, koja je vjerojatno povezana s pojačanim otpuštanjem tireostimulirajućeg hormona kao posljedice povećanja klirensa tiroksina. Značaj navedenih nalaza za primjenu u ljudi vjerojatno je ograničen.

Razvojna toksičnost

Istraživanja razvojne toksičnosti provedena su na štakorima, kunićima i psima (pri dozama koje izazivaju sustavnu izloženost sličnu ili malo veću od izloženosti u ljudi) i nisu otkriveni znakovi teratogenosti. U štakora nisu primijećene promjene u vanjskom izgledu kao ni promjene na unutarnjim organima, ali je zabilježen porast incidencije prekobrojnih rebara i cervikalnih rebara. U kunića i pasa nisu zabilježene promjene u vanjskome izgledu, na unutarnjim organima ni na kosturu. U štakora i kunića nisu primijećeni učinci na preživljenje embrija/fetusa niti na težinu ploda. U pasa je uočeno blago povećanje resorpcije; međutim, svi fetusi u životinja koje su primale lijek bili su vijabilni, a incidencija živih fetusa u životinja koje su primale lijek bila je slična onoj u kontrolnoj skupini.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule: laktoza, bezvodna magnezijev stearat

Ovojnica kapsule: želatina

titanijev dioksid (E171)

tinta za označavanje: titanijev dioksid (E171), indigo karmin (E132) i željezov oksid (E172).

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine za bočice od polietilena visoke gustoće s 90 i 180 tvrdih kapsula.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnoj bočici. Bočicu čuvati čvrsto zatvorenu radi zaštite od vlage.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Bočice od polietilena visoke gustoće s polipropilenskim zatvaračem i zalijepljenom zaštitnom folijom koje sadrže 90 ili 180 kapsula.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Bočice sadrže spremnike sa sredstvom za sušenje koji moraju ostati u bočici. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/96/024/005

EU/1/96/024/004

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 4. listopada 1996.

Datum posljednje obnove: 18. srpnja 2011.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept