Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Cubicin (daptomycin) – Sažetak opisa svojstava lijeka - J01XX09

Updated on site: 06-Oct-2017

Naziv lijekaCubicin
ATK šifraJ01XX09
Tvardaptomycin
ProizvođačMerck Sharp

1.NAZIV LIJEKA

Cubicin 350 mg prašak za otopinu za injekciju ili infuziju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka bočica sadrži 350 mg daptomicina.

Nakon rekonstitucije sa 7 ml otopine natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%), jedan ml sadrži 50 mg daptomicina.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za otopinu za injekciju ili infuziju

Blijedožuti do svijetlosmeđi liofilizirani kolačić ili prašak.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Cubicin je indiciran za liječenje sljedećih infekcija (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

-Odrasli i pedijatrijski bolesnici (1 do 17 godina starosti) s kompliciranim infekcijama kože i mekih tkiva.

-Odrasli bolesnici s desnostranim infektivnim endokarditisom izazvanim sa Staphylococcus aureus. Pri donošenju odluke o korištenju daptomicina preporučuje se uzeti u obzir antibakterijsku osjetljivost mikroorganizma, a odluka se mora temeljiti na savjetu stručnjaka. Vidjeti dijelove 4.4 i 5.1.

-Odrasli bolesnici sa Staphylococcus aureus bakterijemijom kada je udružena s desnostranim infektivnim endokarditisom ili s kompliciranom infekcijom kože i mekih tkiva.

Daptomicin djeluje samo na Gram-pozitivne bakterije (vidjeti dio 5.1). Pri miješanim infekcijama, kod kojih se sumnja na Gram-negativne i/ili na određene vrste anaerobnih bakterija, uz Cubicin treba primijeniti i drugi odgovarajući antibakterijski lijek (lijekove).

U obzir je potrebno uzeti službene smjernice o odgovarajućoj primjeni antibakterijskih lijekova.

4.2Doziranje i način primjene

U kliničkim ispitivanjima u bolesnika primjenjivana je infuzija daptomicina tijekom 30 minuta. Ne postoji kliničko iskustvo u bolesnika s primjenom daptomicina putem injekcije tijekom 2 minute. Ovaj način primjene je ispitivan samo u zdravih ispitanika. Međutim, kada se usporedio s istim dozama danim putem intravenske infuzije tijekom 30 minuta nije bilo klinički značajnih razlika u farmakokinetici i sigurnosnom profilu daptomicina (vidjeti također dijelove 4.8 i 5.2).

Doziranje

Odrasli

-Komplicirane infekcije kože i mekih tkiva bez istodobne bakterijemije izazvane sa Staphylococcus aureus: 4 mg/kg Cubicina se primjenjuje jedanput svaka 24 sata tijekom 7-14 dana ili dok infekcija ne prođe (vidjeti dio 5.1).

-Komplicirane infekcije kože i mekih tkiva uz istodobnu bakterijemiju izazvanu sa Staphylococcus aureus: 6 mg/kg Cubicina se primjenjuje jedanput svaka 24 sata. Za prilagođavanje doze bolesnicima s oštećenjem bubrega vidjeti niže. Trajanje terapije može biti i dulje od 14 dana, ovisno o procijenjenom riziku od komplikacija u pojedinog bolesnika.

-Dokazani desnostrani infektivni endokarditis izazvan sa Staphylococcus aureus ili sumnja na njega: 6 mg/kg Cubicina se primjenjuje jedanput svaka 24 sata. Za prilagođavanje doze bolesnicima s oštećenjem bubrega vidjeti niže. Trajanje terapije treba biti u skladu s dostupnim službenim preporukama.

Cubicin se primjenjuje intravenski u 0,9% otopini natrijevog klorida (vidjeti dio 6.6). Cubicin se ne smije primjenjivati češće od jedanput na dan.

Oštećenje bubrega

Daptomicin se prvenstveno eliminira bubrezima.

Zbog ograničenog kliničkog iskustva (vidjeti tablicu i napomene niže), u bolesnika s oštećenjem bubrega bilo kojega stupnja (CrCl <80 ml/min) Cubicin se smije primjenjivati samo kada se smatra da očekivana klinička korist nadmašuje mogući rizik. U svih bolesnika s bilo kojim stupnjem oštećenja bubrega treba pozorno pratiti odgovor na liječenje, bubrežnu funkciju i razinu kreatin fosfokinaze (CPK) (vidjeti također dijelove 4.4 i 5.2).

Prilagođavanje doze u bolesnika s oštećenjem bubrega, prema indikaciji i klirensu kreatinina

Indikacija za primjenu

Klirens kreatinina

Preporučeno doziranje

Napomene

Komplicirane infekcije

30 ml/min

 

 

kože i mekih tkiva bez

4 mg/kg jedanput na dan

Vidjeti dio 5.1

istodobne bakterijemije

 

 

 

izazvane sa S. aureus

 

 

 

 

<30 ml/min

4 mg/kg svakih 48 sati

(1, 2)

 

 

 

 

Desnostrani infektivni

30 ml/min

 

 

endokarditis ili

6 mg/kg jedanput na dan

Vidjeti dio 5.1

komplicirane infekcije

 

 

 

kože i mekih tkiva uz

 

 

 

istodobnu bakterijemiju

 

 

 

izazvanu S. aureus

 

 

 

 

<30 ml/min

6 mg/kg svakih 48 sati

(1, 2)

 

 

 

 

(1)Sigurnost i djelotvornost prilagođavanja intervala doziranja nisu procijenjeni u kontroliranim kliničkim ispitivanjima, a preporuka se temelji na farmakokinetičkim ispitivanjima i rezultatima farmakokinetičkih modela (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

(2)Bolesnicima na hemodijalizi ili na kontinuiranoj ambulantnoj peritonejskoj dijalizi preporučuje se jednako prilagođavanje doziranja, temeljeno na farmakokinetičkim podacima u skupini dobrovoljaca uključujući i rezultate farmakokinetičkih modela. Kad je god to moguće, Cubicin treba primjenjivati na sam dan dijalize nakon završetka postupka dijalize (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetre

Prilikom primjene Cubicina bolesnicima s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij B) dozu nije potrebno prilagođavati (vidjeti dio 5.2). Nisu dostupni podaci za bolesnike s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C). Stoga je nužan oprez pri davanju Cubicina tim bolesnicima.

Stariji bolesnici

Preporučene doze se smiju primjenjivati u starijih bolesnika, osim onih s teškim oštećenjem bubrega (vidjeti iznad i dio 4.4).

Pedijatrijski bolesnici (1 do 17 godina) s kompliciranim infekcijama kože i mekog tkiva

U nastavku je prikazan preporučeni režim doziranja prema dobi za pedijatrijske bolesnike s kompliciranim infekcijama kože i mekog tkiva.

Dobna skupina

Doziranje

Trajanje liječenja

12 do 17 godina

5 mg/kg jedanput svaka 24 sata

 

7 do 11 godina

7 mg/kg jedanput svaka 24 sata

Do 14 dana

2 do 6 godina

9 mg/kg jedanput svaka 24 sata

 

1 do <2 godine

10 mg/kg jedanput svaka 24 sata

 

Cubicin se primjenjuje intravenskom infuzijom u 0,9%-tnoj otopini natrijevog klorida (vidjeti dio 6.6). Cubicin se ne smije primjenjivati češće od jedanput na dan.

Razine kreatin fosfokinaze (CPK) moraju se mjeriti na početku i u redovitim razmacima (barem svakog tjedna) tijekom liječenja (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijskim bolesnicima mlađima od jedne godine ne smije se davati Cubicin zbog rizika od potencijalnih učinaka na mišićni, neuromišićni i/ili živčani sustav (periferni i/ili središnji) koji su zamijećeni u neonatalne štenadi (vidjeti dio 5.3).

Sigurnost i djelotvornost Cubicina u djece i adolescenata starosti ispod 18 godina s desnostranim infektivnim endokarditisom (RIE) izazvanim bakterijom Staphylococcus aureus ili s Staphylococcus aureus bakterijemijom (SAB) kada je povezana s RIE-om ili s kompliciranom infekcijom kože ili mekog tkiva nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.2 međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

U odraslih, Cubicin se daje intravenskom infuzijom (vidjeti dio 6.6) koja se primjenjuje u trajanju od 30 minuta ili intravenskom injekcijom (vidjeti dio 6.6) koja se primjenjuje u trajanju od 2 minute.

U pedijatrijskih bolesnika starosne dobi od 7 do 17 godina, Cubicin se primjenjuje intravenskom infuzijom tijekom razdoblja od 30 minuta (vidjeti dio 6.6). U pedijatrijskih bolesnika starosne dobi od 1 do 6 godina, Cubicin se primjenjuje intravenskom infuzijom tijekom razdoblja od 60 minuta (vidjeti dio 6.6).

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

Ako je žarište infekcije utvrđeno nakon početka terapije Cubicinom, a ne radi se o kompliciranoj infekciji kože i mekih tkiva niti o desnostranom infektivnom endokarditisu, potrebno je razmotriti uvođenje alternativne antibakterijske terapije koja je dokazano djelotvorna u liječenju određene vrste prisutne infekcije (infekcija).

Anafilaksija/reakcije preosjetljivosti

Tijekom primjene Cubicina prijavljene su anafilaksija/reakcije preosjetljivosti. Ako se pojavi alergijska reakcija na Cubicin potrebno je prekinuti njegovu primjenu te uvesti odgovarajuću terapiju.

Pneumonija

U kliničkim ispitivanjima je dokazano da Cubicin nije učinkovit u liječenju pneumonije, stoga Cubicin nije indiciran za liječenje pneumonije.

Desnostrani infektivni endokarditis izazvan bakterijom Staphylococcus aureus

Klinički podaci o primjeni Cubicina u liječenju desnostranog infektivnog endokarditisa izazvanog bakterijom Staphylococcus aureus ograničeni su na 19 bolesnika (vidjeti “Informacije iz kliničkih ispitivanja” u dijelu 5.1).

Djelotvornost Cubicina u bolesnika s infekcijama umjetnih zalistaka ili s lijevostranim infektivnim endokarditisom izazvanim bakterijom Staphylococcus aureus nije dokazana.

Duboko smještene infekcije

U bolesnika s duboko smještenim infekcijama nužno je bez odlaganja izvršiti potreban kirurški zahvat (npr. debridman, odstranjivanje prostetičkih uređaja, kirurška zamjena zaliska).

Infekcije izazvane enterokokima

Nema dovoljno podataka koji bi omogućili donošenje bilo kakvih zaključaka o mogućoj kliničkoj djelotvornosti Cubicina protiv infekcija izazvanih enterokokima, uključujući Enterococcus faecalis i Enterococcus faecium. Uz to, doziranje daptomicina koje bi moglo biti odgovarajuće za liječenje enterokoknih infekcija, sa ili bez bakterijemije, nije ustanovljeno. Zabilježeni su neuspjesi s daptomicinom u liječenju enterokoknih infekcija koje su većinom bile praćene bakterijemijom. U nekim je slučajevima neuspješno liječenje bilo povezano s pojavom mikroorganizama smanjene osjetljivosti ili sa evidentnom rezistencijom na daptomicin (vidjeti dio 5.1).

Neosjetljivi mikroorganizmi

Primjena antimikrobika može pospješiti prekomjerni rast neosjetljivih mikroorganizama. Ako se tijekom terapije javi superinfekcija, potrebno je poduzeti odgovarajuće mjere.

Proljev povezan s bakterijom Clostridium difficile

Tijekom primjene Cubicina prijavljen je proljev povezan s Clostridium difficile (vidjeti dio 4.8). Ako se posumnja ili potvrdi proljev uzrokovan s Clostridium difficile, možda će biti potrebno prekinuti liječenje Cubicinom te uvesti odgovarajuće klinički indicirano liječenje.

Utjecaj lijeka na rezultate laboratorijskih testova

Lažno produljenje protrombinskog vremena (PV) i povećanje internacionalnog normaliziranog omjera (INR) primijećeni su kada se određeni rekombinantni tromboplastinski reagensi koriste u testu (vidjeti također dio 4.5).

Kreatin fosfokinaza i miopatija

Tijekom terapije Cubicinom zabilježeni su porasti razina kreatin fosfokinaze (CPK; MM izoenzim) u plazmi, povezani s bolovima i/ili slabošću mišića, kao i slučajevi miozitisa, mioglobinemije i rabdomiolize (vidjeti također dijelove 4.5, 4.8 i 5.3). U kliničkim su ispitivanjima, izraženi porasti CPK u plazmi do >5x gornje granice normale bez mišićnih simptoma, bili češći u bolesnika liječenih Cubicinom (1,9%) nego u onih koji su primali lijekove usporedbe (0,5%). Stoga se preporučuje:

U svih bolesnika treba određivati CPK u plazmi prije početka terapije i u pravilnim vremenskim razmacima tijekom terapije (najmanje jedanput tjedno).

U bolesnika s povećanim rizikom od razvoja miopatije CPK treba češće kontrolirati (npr. svaka 2-3 dana tijekom najmanje prva dva tjedna terapije). Među te se bolesnike ubrajaju oni s bilo kojim stupnjem oštećenja bubrega (klirens kreatinina <80 ml/min; vidjeti također dio 4.2), kao i bolesnici na hemodijalizi ili kontinuiranoj ambulantnoj peritonejskoj dijalizi (CAPD), kao i bolesnici koji uzimaju druge lijekove za koje se zna da su povezani s miopatijom (npr. inhibitori HMG-CoA reduktaze, fibrati i ciklosporin).

U bolesnika s početnom vrijednošću CPK 5 puta višom od gornje granice normale ne može se isključiti povećan rizik od daljnjih porasta tijekom terapije daptomicinom. To je potrebno uzeti u obzir pri uvođenju terapije daptomicinom, a ako se daptomicin daje, te bolesnike treba kontrolirati češće od jedanput tjedno.

Cubicin se ne smije primjenjivati u bolesnika koji uzimaju druge lijekove povezane s miopatijom, osim ako se ne smatra da korist za bolesnika nadmašuje rizik.

Bolesnike treba tijekom terapije redovito provjeravati radi pojave bilo kojeg znaka ili simptoma koji može ukazivati na miopatiju.

U svakog bolesnika koji razvije neobjašnjivu bol, osjetljivost, slabost ili grčeve mišića, potrebno je kontrolirati razine CPK svaka 2 dana. Cubicin treba ukinuti ako postoje neobjašnjivi mišićni simptomi, a razina CPK poraste više od 5 puta od gornje granice normale.

Periferna neuropatija

Bolesnike koji tijekom terapije Cubicinom razviju znakove ili simptome koji bi mogli predstavljati perifernu neuropatiju treba pregledati te razmotriti ukidanje daptomicina (vidjeti dijelove 4.8 i 5.3).

Pedijatrijska populacija

Pedijatrijskim bolesnicima mlađim od godine dana ne smije se davati Cubicin zbog rizika od potencijalnih učinaka na mišićni, neuromišićni i/ili živčani sustav (bilo periferni i/ili središnji) koji su bili uočeni u novorođenih pasa (vidjeti dio 5.3).

Eozinofilna pneumonija

Eozinofilna pneumonija je prijavljena u bolesnika koji su dobivali Cubicin (vidjeti dio 4.8). U većini prijavljenih slučajeva povezanih s Cubicinom, bolesnici su razvili vrućicu, dispneju s hipoksičnom respiratornom insuficijencijom te difuzne plućne infiltrate ili organiziranu pneumoniju. Većina slučajeva se pojavila nakon više od 2 tjedna liječenja Cubicinom, a do poboljšanja je došlo nakon prekida liječenja Cubicinom i uvođenja terapije steroidima. Nakon ponovnog uvođenja lijeka prijavljena je ponovna pojava eozinofilne pneumonije. Bolesnicima koji razviju ove znakove i simptome tijekom liječenja Cubicinom treba napraviti hitnu medicinsku obradu uključujući, ukoliko je to potrebno, i bronhoalveolarnu lavažu, kako bi se isključili drugi uzroci (npr. bakterijska infekcija, gljivična infekcija, paraziti, drugi lijekovi). Potrebno je odmah prekinuti liječenje Cubicinom i započeti liječenje sustavnim steroidima kada je prikladno.

Oštećenje bubrega

Tijekom liječenja Cubicinom zabilježeno je oštećenje bubrega. Teško oštećenje bubrega može samo po sebi stvoriti sklonost k porastima razina daptomicina, čime se može povećati rizik od razvoja miopatije (vidjeti iznad).

Potrebno je prilagoditi interval doziranja Cubicina u bolesnika čiji je klirens kreatinina <30 ml/min (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Sigurnost i djelotvornost prilagođavanja intervala doziranja nisu procjenjivani u kontroliranim kliničkim ispitivanjima te se preporuke uglavnom temelje na podacima dobivenim farmakokinetičkim modelom. Cubicin se u tih bolesnika smije primjenjivati samo kada se smatra da očekivana klinička korist nadmašuje mogući rizik.

Savjetuje se oprez pri primjeni Cubicina u bolesnika s već prisutnim oštećenjem bubrega određenoga stupnja (klirens kreatinina <80 ml/min) prije početka terapije Cubicinom. Savjetuje se redovito praćenje bubrežne funkcije (vidjeti također dio 5.2).

Osim toga, tijekom istodobne primjene potencijalno nefrotoksičnih lijekova savjetuje se redovito praćenje bubrežne funkcije, bez obzira na prethodnu bubrežnu funkciju bolesnika (vidjeti također dio 4.5).

Pretilost

U pretilih ispitanika s indeksom tjelesne mase (engl. Body Mass Index, BMI) >40 kg/m2 i klirensom kreatinina >70 ml/min, AUC0-∞ daptomicina bio je značajno povećan (u prosjeku za 42% veći) u

usporedbi s kontrolnom skupinom ispitanika koji nisu bili pretili. Postoje ograničene informacije o sigurnosti i djelotvornosti daptomicina u vrlo pretilih osoba te se stoga preporučuje oprez. Za sada, međutim, nema dokaza da je potrebno smanjenje doze (vidjeti dio 5.2).

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Citokrom P450 (CYP450) posreduje malo ili uopće ne posreduje u metabolizmu daptomicina. Nije vjerojatno da će daptomicin inhibirati niti inducirati pretvorbu lijekova koji se metaboliziraju putem sustava P450.

Provedena su ispitivanja interakcije Cubicina s aztreonamom, tobramicinom, varfarinom i probenecidom. Daptomicin nije utjecao na farmakokinetiku varfarina i probenecida, niti su navedeni lijekovi utjecali na farmakokinetiku daptomicina. Aztreonam nije značajno promijenio farmakokinetiku daptomicina.

Iako su uočene male promjene u farmakokinetici daptomicina i tobramicina tijekom istodobne primjene intravenske infuzije tijekom 30 minuta, pri čemu je Cubicin primijenjen u dozi od 2 mg/kg, te promjene nisu bile statistički značajne. Nisu poznate interakcije daptomicina i tobramicina tijekom primjene Cubicina u odobrenoj dozi. Potreban je oprez tijekom istodobne primjene Cubicina i tobramicina.

Ograničena su iskustva s istodobnom primjenom Cubicina i varfarina. Nisu provedena ispitivanja istodobne primjene Cubicina i drugih antikoagulansa osim varfarina. U bolesnika koji primaju Cubicin i varfarin potrebno je pratiti antikoagulantnu aktivnost tijekom prvih nekoliko dana nakon uvođenja terapije Cubicinom.

Postoji ograničeno iskustvo istodobne primjene daptomicina s drugim lijekovima koji mogu izazvati miopatiju (npr. inhibitori HMG-CoA reduktaze). Međutim, u bolesnika koji su uzimali jedan od tih lijekova istodobno s Cubicinom javilo se nekoliko slučajeva izraženih porasta razina CPK i nekoliko slučajeva rabdomiolize. Preporučuje se da se drugi lijekovi povezani s miopatijom, ako je moguće, privremeno ukinu tijekom liječenja Cubicinom, osim ako koristi od istodobne primjene ne nadmašuju rizik. Ako se istodobna primjena ne može izbjeći, CPK razine treba određivati češće od jedanput tjedno i bolesnike treba pozorno pratiti radi pojave bilo kojeg znaka ili simptoma koji može ukazivati na miopatiju. Vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.3.

Daptomicin se primarno uklanja bubrežnom filtracijom tako da njegove razine u plazmi mogu porasti pri istodobnoj primjeni s lijekovima koji smanjuju bubrežnu filtraciju (npr. nesteroidni protuupalni lijekovi i COX-2 inhibitori). Osim toga, pri istodobnoj primjeni postoji i mogućnost farmakodinamičke interakcije zbog dodatnih učinaka na bubrege. Stoga se savjetuje oprez pri istodobnoj primjeni daptomicina s bilo kojim lijekom za koji je poznato da smanjuje bubrežnu filtraciju.

Tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet, zabilježeni su slučajevi interferencije između daptomicina i određenih reagensa koji se koriste pri nekim određivanjima protrombinskog vremena/internacionalnog normaliziranog omjera (PV/INR). Ta je interferencija dovela do lažnog produljenja PV i povećanja INR. Ako se u bolesnika koji primaju daptomicin uoče neobjašnjive nenormalnosti PV/INR, potrebno je razmotriti moguću in vitro interakciju u laboratorijskoj pretrazi. Mogućnost dobivanja pogrešnih rezultata može se smanjiti tako da se uzorci za određivanje PV ili INR uzmu u vrijeme kada su koncentracije daptomicina u plazmi najniže (vidjeti dio 4.4).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nisu dostupni klinički podaci o primjeni daptomicina u trudnoći. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3).

Cubicin se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako to nije doista nužno, odnosno smije se primjenjivati samo ako očekivana korist nadmašuje mogući rizik.

Dojenje

Tijekom ispitivanja pojedinačnog slučaja, Cubicin je primijenjen intravenozno svaki dan tijekom

28 dana u dozi od 500 mg/dan majci koja je dojila, te su 27. dana prikupljeni uzorci izdojenog mlijeka bolesnice tijekom razdoblja od 24 sata. Najviša izmjerena koncentracija daptomicina u majčinom mlijeku iznosila je 0,045 mcg/ml, što predstavlja nisku koncentraciju. Stoga, dok se ne bude raspolagalo većim brojem podataka, treba prekinuti dojenje ukoliko se Cubicin primjenjuje u dojilja.

Plodnost

Nisu dostupni klinički podaci o utjecaju daptomicina na plodnost. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke na plodnost (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja učinaka na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima.

Na temelju zabilježenih nuspojava, nije vjerojatno da bi Cubicin utjecao na sposobnost upravljanja vozilima ili rada na strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

U kliničkim je ispitivanjima Cubicin primalo 2011 ispitanika. U tim ispitivanjima, dnevnu dozu od

4 mg/kg primao je 1221 ispitanik, od toga 1108 bolesnika i 113 zdravih dobrovoljaca; dnevnu dozu od 6 mg/kg primalo je 460 ispitanika, od toga 304 bolesnika i 156 zdravih dobrovoljaca. Učestalost zabilježenih nuspojava (za koje je istraživač ocijenio da su možda, vjerojatno ili sigurno povezane s lijekom) bila je slična za Cubicin i lijekove usporedbe.

Najčešće zabilježene nuspojave (česta učestalost (≥1/100 do <1/10)) su:

Gljivične infekcije, infekcija mokraćnog sustava, infekcija Candidom, anemija, anksioznost, nesanica, omaglica, glavobolja, hipertenzija, hipotenzija, gastrointestinalni i abdominalni bolovi, mučnina, povraćanje, konstipacija, proljev, flatulencija, napuhnutost i distenzija trbuha, promijenjeni nalazi jetrene funkcije (povišenje alanin aminotransferaze (ALT), aspartat aminotransferaze (AST) ili alkalne fosfataze (ALP)), osip, pruritus, bolovi u ekstremitetima, povišenje razine kreatin fosfokinaze u serumu (CPK), reakcije na mjestu primjene infuzije, vrućica, astenija.

Manje učestale, ali ozbiljnije nuspojave, uključuju reakcije preosjetljivosti, eozinofilnu pneumoniju (koja se povremeno manifestira kao organizirana pneumonija), osip uzrokovan lijekom uz eozinofiliju i sustavne simptome (DRESS), angioedem i rabdomiolizu.

Tablični prikaz nuspojava

Sljedeće nuspojave su zabilježene tijekom terapije i u razdoblju praćenja s učestalošću koja je definirana kao vrlo često ( 1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka):

Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1 Nuspojave iz kliničkih ispitivanja i sigurnosnih izvješća nakon stavljanja lijeka u promet

Organski sustav

Učestalost

Nuspojave

Infekcije i infestacije

Često:

Gljivične infekcije, infekcija mokraćnog sustava,

 

Manje često:

infekcija Candidom

 

Fungemija

 

Nepoznato*:

Proljev povezan s Clostridium difficile**

Poremećaji krvi i limfnog

Često:

Anemija

sustava

Manje često:

Trombocitemija, eozinofilija, povećanje

 

Rijetko:

internacionalnog normaliziranog omjera (INR)

 

Produljenje protrombinskog vremena (PV)

Poremećaji imunološkog

Nepoznato*:

Preosjetljivost**, koja se očitovala kao izolirana

sustava

 

spontana sigurnosna izvješća koja su uključivala, ali

 

 

nisu bila ograničena na angioedem, osip uzrokovan

 

 

lijekom uz eozinofiliju i sustavne simptome

 

 

(DRESS), plućnu eozinofiliju, vezikulobulozni osip

 

 

koji je zahvatio sluznice te osjećaj orofaringealnog

 

Nepoznato*:

oticanja

 

Anafilaksija**

 

Nepoznato*:

Reakcije na infuziju, uključujući sljedeće simptome:

 

 

tahikardiju, piskanje, vrućicu, tresavicu, sistemsku

 

 

pojavu crvenila uz osjećaj vrućine, vrtoglavicu,

 

 

sinkopu i metalni okus u ustima

Poremećaji metabolizma i

Manje često:

Smanjen apetit, hiperglikemija, elektrolitni disbalans

prehrane

 

 

Psihijatrijski poremećaji

Često:

Anksioznost, nesanica

Poremećaji živčanog sustava

Često:

Omaglica, glavobolja

 

Manje često:

Parestezija, poremećaj osjeta okusa, tremor

 

Nepoznato*:

Periferna neuropatija**

Poremećaji uha i labirinta

Manje često:

Vrtoglavica

Srčani poremećaji

Manje često:

Supraventrikularna tahikardija, ekstrasistole

Krvožilni poremećaji

Često:

Hipertenzija, hipotenzija

 

Manje često:

Navale vrućine

Poremećaji dišnog sustava,

Nepoznato*:

Eozinofilna pneumonija1**, kašalj

prsišta i sredoprsja

 

 

Poremećaji probavnog sustava

Često:

Gastrointestinalni i abdominalni bolovi, mučnina,

 

 

povraćanje, konstipacija, proljev, flatulencija,

 

Manje često:

napuhnutost i distenzija trbuha

 

Dispepsija, glositis

Poremećaji jetre i žuči

Često:

Promijenjeni nalazi jetrene funkcije2 (povišenje

 

 

alanin aminotransferaze (ALT), aspartat

 

Rijetko:

aminotransferaze (AST) ili alkalne fosfataze (ALP))

 

Žutica

Poremećaji kože i potkožnog

Često:

Osip, pruritus

tkiva

Manje često:

Urtikarija

 

Nepoznato*:

Akutna generalizirana egzantematozna pustuloza

Poremećaji mišićno-koštanog

Često:

Bolovi u ekstremitetima, povišenje razine kreatin

sustava i vezivnog tkiva

Manje često:

fosfokinaze u serumu (CPK)2

 

Miozitis, povišen mioglobin, slabost mišića, bol u

 

 

mišićima, artralgija, povišena razina laktat

 

 

dehidrogenaze u serumu (LDH)

 

Nepoznato*:

Rabdomioliza3 **

Poremećaji bubrega i

Manje često:

Oštećenje bubrega, uključujući zatajenje bubrega i

mokraćnog sustava

 

bubrežnu insuficijenciju, povišena razina kreatinina

 

 

u serumu

Poremećaji reproduktivnog

Manje često:

Vaginitis

sustava i dojki

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

Često:

Reakcije na mjestu primjene infuzije, vrućica,

mjestu primjene

 

astenija

Manje često: Umor, bolovi

*Temeljeno na sigurnosnim izvješćima nakon stavljanja lijeka u promet. Budući da se radi o spontano prijavljenim nuspojavama unutar populacije neodređene veličine, nije moguće pouzdano procijeniti učestalost te se ona stoga definira kao nepoznata.

**Vidjeti dio 4.4.

1Iako je točna incidencija eozinofilne pneumonije povezane s daptomicinom nepoznata, do sada je stopa prijavljivanja spontanih izvješća bila vrlo niska (<1/10 000).

2U nekim slučajevima miopatije koje su uključivale povišenje CPK i mišićne simptome, bolesnici su također imali i povišene transaminaze. Povišene transaminaze su vjerojatno bile povezane s učinkom na skeletne mišiće. Većina slučajeva u kojima je zabilježeno povišenje transaminaza bilo je između 1. i 3. stupnja toksičnosti te se povišenje enzima povuklo nakon prestanka primjene lijeka.

3U bolesnika kod kojih su bili dostupni klinički podaci za prosudbu, u otprilike 50% slučajeva rabdomioliza se javila u bolesnika s ranije prisutnim oštećenjem bubrega, ili u onih koji su istodobno primali lijekove za koje je poznato da izazivaju rabdomiolizu.

Sigurnosni podaci o primjeni daptomicina putem 2-minutne intravenske injekcije su dobiveni iz dva farmakokinetička ispitivanja u zdravih dobrovoljaca. Temeljeno na rezultatima tih ispitivanja, oba načina primjene daptomicina, 2-minutna intravenska injekcija i 30-minutna intravenska infuzija, imali su sličan sigurnosni profil i profil podnošljivosti. Nije bilo značajne razlike u lokalnoj podnošljivosti niti u prirodi i učestalosti nuspojava.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

U slučaju predoziranja preporučuju se potporne mjere. Daptomicin se iz tijela sporo uklanja hemodijalizom (otprilike 15% primijenjene doze ukloni se tijekom 4 sata) ili peritonejskom dijalizom (otprilike 11% primijenjene doze ukloni se tijekom 48 sati).

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antibakterijski lijekovi za sustavnu primjenu, Ostali antibakterijski lijekovi, ATK oznaka: J01XX09

Mehanizam djelovanja

Daptomicin je prirodni ciklički lipopeptid koji djeluje samo na Gram-pozitivne bakterije.

Mehanizam djelovanja obuhvaća vezanje (u prisutnosti kalcijevih iona) na bakterijsku membranu stanica i u fazi rasta i u fazi mirovanja, čime uzrokuje depolarizaciju koja vodi k brzoj inhibiciji sinteze proteina, DNK i RNK. Ishod je smrt bakterijske stanice uz zanemarivu lizu stanice.

Odnos farmakokinetike/farmakodinamike

Daptomicin iskazuje brzu, o koncentraciji ovisnu baktericidnu aktivnost prema Gram-pozitivnim mikroorganizmima in vitro te u životinjskim modelima in vivo. U životinjskih modela omjeri AUC/MIK i Cmax/MIK koreliraju s djelotvornošću i očekivanom smrću bakterija in vivo pri jednokratnim dozama koje odgovaraju dozama od 4 mg/kg i 6 mg/kg jedanput na dan u ljudi.

Mehanizmi rezistencije

Izolirani su sojevi sa smanjenom osjetljivošću na daptomicin, posebno pri liječenju bolesnika s infekcijama koje je teško liječiti i/ili nakon produljene primjene. Osobito su zabilježeni izvještaji neuspješnog liječenja u bolesnika inficiranih sa Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis ili Enterococcus faecium, uključujući bolesnike s bakterijemijom, a koji su povezani s naknadnom pojavom mikroorganizama sa smanjenom osjetljivošću ili evidentnom rezistencijom na daptomicin tijekom terapije.

Mehanizam (mehanizmi) rezistencije na daptomicin još nije (nisu) u potpunosti razjašnjen(i).

Granične koncentracije

Granična minimalna inhibitorna koncentracija (MIK) koju je odredio Europski odbor za ispitivanje antimikrobne osjetljivosti (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) za stafilokoke i streptokoke (osim za S. pneumoniae) iznosi ≤1 mg/l za osjetljive i >1 mg/l za rezistentne.

Osjetljivost

Prevalencija rezistencije određenih vrsta može se razlikovati zemljopisno i tijekom vremena te je stoga poželjno imati lokalne informacije o rezistenciji, posebno pri liječenju teških infekcija. Po potrebi, kada je lokalna prevalencija rezistencije takva da je opravdanost primjene lijeka barem u nekim vrstama infekcija upitna, potrebno je zatražiti stručni savjet.

Uobičajeno osjetljive vrste

Staphylococcus aureus *

Staphylococcus haemolyticus

Koagulaza-negativni stafilokoki

Streptococcus agalactiae*

Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis*

Streptococcus pyogenes*

Streptokoki skupine G

Clostridium perfringens

Peptostreptococcus spp

Mikroorganizmi s prirođenom rezistencijom

Gram-negativni mikroorganizmi

* označava vrste za koje se smatra da je aktivnost na njih zadovoljavajuće dokazana kliničkim ispitivanjima.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U dva klinička ispitivanja kompliciranih infekcija kože i mekih tkiva, 36% bolesnika liječenih Cubicinom zadovoljilo je mjerila za sindrom sustavnog upalnog odgovora (engl. systemic inflammatory response syndrome, SIRS). Najčešća vrsta infekcije koja se liječila bila je infekcija rane (38% bolesnika), dok je 21% imalo velike apscese. Pri donošenju odluke o primjeni Cubicina potrebno je uzeti u obzir i ta ograničenja dosad liječene populacije bolesnika.

U randomiziranom, kontroliranom, otvorenom ispitivanju na 235 bolesnika s bakterijemijom izazvanom Staphylococcus aureus (odnosno s najmanje jednom pozitivnom kulturom krvi na Staphylococcus aureus prije primjene prve doze), 19 od 120 bolesnika liječenih Cubicinom zadovoljilo je mjerila za desnostrani infektivni endokarditis. Od tih 19 bolesnika, 11 je imalo infekciju izazvanu Staphylococcus aureus osjetljivim na meticilin, a njih 8 imalo je infekciju izazvanu Staphylococcus aureus rezistentnim na meticilin. Stope uspjeha u bolesnika s desnostranim infektivnim endokarditisom prikazane su u tablici niže.

Populacija

Daptomicin

Lijek usporedbe

Razlike u uspjehu

 

n/N (%)

n/N (%)

Stope (95% CI)

Populacija planirana za liječenje

 

 

 

(engl. intention to treat, ITT)

 

 

 

Desnostrani infektivni endokarditis

8/19 (42,1%)

7/16 (43,8%)

-1,6% (-34,6, 31,3)

Populacija po protokolu (PP)

 

 

 

Desnostrani infektivni endokarditis

6/12 (50,0%)

4/8 (50,0%)

0,0% (-44,7, 44,7)

Neuspjeh u liječenju zbog ustrajnih i/ili rekurentnih infekcija izazvanih Staphylococcus aureus uočen je u 19/120 (15,8%) bolesnika liječenih Cubicinom, u 9/53 (16,7%) bolesnika liječenih vankomicinom i u 2/62 (3,2%) bolesnika liječena polusintetskim anti-stafilokoknim penicilinom. Od tih neuspjelih slučajeva, šest bolesnika liječenih Cubicinom i jedan bolesnik liječen vankomicinom imali su infekcije izazvane Staphylococcus aureus kod kojih se tijekom ili nakon terapije povećao MIK za daptomicin (vidjeti “Mehanizmi rezistencije” iznad). Većina bolesnika u kojih je uspjeh izostao zbog ustrajnih ili rekurentnih infekcija izazvanih Staphylococcus aureus imala je duboko smještene infekcije te nije bila podvrgnuta potrebnim kirurškim zahvatima.

Sigurnost i djelotvornost daptomicina ocijenjene su u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 1 do 17 godina (Ispitivanje DAP-PEDS-07-03) s kompliciranom infekcijom kože i mekog tkiva

uzrokovanom Gram pozitivnim patogenima. Bolesnici su bili postupno uključeni u dobro definirane dobne skupine i dobivali o dobi ovisne doze jedanput na dan tijekom do 14 dana, kako slijedi:

Dobna skupina 1 (n=113): 12 do 17 godina liječeni daptomicinom u dozi od 5 mg/kg ili standardom skrbi (SOC, eng. standard-of-care);

Dobna skupina 2 (n=113): 7 do 11 godina liječeni daptomicinom u dozi od 7 mg/kg ili SOC;

Dobna skupina 3 (n=125): 2 do 6 godina liječeni daptomicinom u dozi od 9 mg/kg ili SOC;

Dobna skupina 4 (n=45): 1 do <2 godine liječeni daptomicinom u dozi od 10 mg/kg ili SOC.

Primarni cilj ispitivanja DAP-PEDS-07-03 bio je ocijeniti sigurnost liječenja. Sekundarni ciljevi bili su procjena djelotvornosti doza intravenskog daptomicina koje su ovisile o dobi u usporedbi s liječenjem standardnom skrbi. Ključna mjera djelotvornosti bio je klinički ishod prema definiciji naručitelja ispitivanja kod utvrđivanja izlječenja, koju je definirao medicinski direktor koji nije bio upoznat s pojedinostima.

U ispitivanju je liječeno ukupno 389 ispitanika, uključujući 256 ispitanika koji su primali daptomicin i 133 bolesnika koji su primali SOC. U svim populacijama stope kliničkog uspjeha bile su usporedive između skupina liječenih daptomicinom i skupina liječenih SOC-om, što podupire primarnu analizu djelotvornosti u populaciji planiranoj za liječenje.

Sažetak kliničkog ishoda utvrđivanja izlječenja prema definiciji naručitelja ispitivanja:

 

Klinički uspjeh

 

 

DAP

Standard skrbi

 

 

n/N (%)

n/N (%)

% razlike

Populacija planirana za liječenje

227/257 (88,3%)

114/132 (86,4%)

2,0

Modificirana populacija planirana za

 

 

 

liječenje

186/210 (88,6%)

92/105 (87,6%)

0,9

Klinički ocjenjiva populacija

204/207 (98,6%)

99/99 (100%)

-1,5

Mikrobiološki ocjenjiva populacija (ME )

164/167 (98,2%)

78/78 (100%)

-1,8

Stopa ukupnog terapijskog odgovora bila je slična i za skupine liječene daptomicinom i standardnom skrbi za infekcije uzrokovane MRSA-om, MSSA-om i bakterijom Streptococcus pyogenes (vidjeti tablicu u nastavku; mikrobiološki ocjenjiva populacija); stope odgovora bile su >94% za obje liječene skupine za sve ove česte patogene.

Sažetak ukupnog terapijskog odgovora prema tipu početnog patogena (mikrobiološki ocjenjiva populacija):

 

Stopa uspjeha a

Patogen

 

n/N (%)

 

Cubicin

Komparator

Staphylococcus aureus osjetljiv na meticilin (MSSA)

68/69 (99%)

28/29 (97%)

Staphylococcus aureus otporan na meticilin (MRSA)

63/66 (96%)

34/34 (100%)

Streptococcus pyogenes

17/18 (94%)

5/5 (100%)

a Ispitanici koji su postigli klinički uspjeh (Klinički odgovor „Izlječenje“ ili „Poboljšanje“) i mikrobiološki uspjeh (odgovor „Iskorijenjen“ ili „Pretpostavka iskorijenjivanja“ za patogen) klasificirani su kao ukupni terapijski uspjeh.

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika daptomicina općenito je linearna i neovisna o vremenu pri dozama od 4 do 12 mg/kg koje su primijenjene kao jednokratne dnevne doze putem 30-minutne intravenske infuzije zdravim dobrovoljcima do 14 dana. Ravnotežne su koncentracije postignute s trećom dnevnom dozom.

Daptomicin primijenjen kao 2-minutna intravenska injekcija također pokazuje farmakokinetiku proporcionalnu dozi u odobrenom terapijskom rasponu doza od 4 do 6 mg/kg. U zdravih je ispitanika nakon primjene daptomicina u obliku 30-minutne intravenske infuzije i 2-minutne intravenske injekcije dokazana usporediva izloženost (AUC i Cmax).

Ispitivanja na životinjama pokazala su da se daptomicin nakon peroralne primjene ne apsorbira u značajnoj mjeri.

Distribucija

Volumen distribucije daptomicina u ravnotežnom stanju bio je u zdravih odraslih dobrovoljaca otprilike 0,1 l/kg te je bio neovisan o dozi. U štakora su ispitivanja raspodjele u tkiva pokazala da daptomicin samo minimalno prolazi krvno-moždanu barijeru i posteljičnu barijeru nakon jednokratne i višekratnih doza.

Daptomicin se reverzibilno veže na proteine plazme u ljudi, na način neovisan o koncentraciji. U zdravih dobrovoljaca i u bolesnika liječenih daptomicinom, uključujući ispitanike s oštećenjem bubrega, vezanje na proteine iznosilo je u prosjeku oko 90%.

Biotransformacija

U in vitro ispitivanjima daptomicin se nije metabolizirao putem mikrosoma ljudske jetre. In vitro ispitivanja na ljudskim hepatocitima pokazala su da daptomicin ne inhibira niti inducira aktivnost sljedećih izoenzima ljudskog sustava citokroma P450: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4. Nije vjerojatno da će daptomicin inhibirati ili inducirati metabolizam lijekova koji se metaboliziraju putem sustava P450.

Nakon infuzije 14C-daptomicina u zdravih odraslih dobrovoljaca, radioaktivnost plazme bila je slična koncentraciji utvrđenoj mikrobiološkom analizom. Neaktivni metaboliti pronađeni su u mokraći, a određeni su razlikom ukupne radioaktivne koncentracije i mikrobiološki aktivne koncentracije. U zasebnom ispitivanju nisu nađeni metaboliti u plazmi, a u mokraći je nađena manja količina triju oksidativnih metabolita te jedan neutvrđeni spoj. Metabolički put nije utvrđen.

Eliminacija

Daptomicin se izlučuje prvenstveno putem bubrega. Istodobna primjena probenecida i daptomicina ne utječe na farmakokinetiku daptomicina u ljudi, što ukazuje da je aktivna tubularna sekrecija daptomicina minimalna, ili je uopće nema.

Nakon intravenske primjene, klirens plazme za daptomicin iznosi otprilike 7 do 9 ml/h/kg, a bubrežni klirens iznosi 4 do 7 ml/h/kg.

U ispitivanju masene bilance pomoću radioaktivno označenog materijala, temeljeno na ukupnoj radioaktivnosti, 78% primijenjene doze nađeno je u mokraći, dok je otprilike 50% doze nađeno u mokraći u obliku nepromijenjenog daptomicina. Oko 5% primijenjene radioaktivnosti izlučilo se stolicom.

Posebne populacije

Starije osobe

Nakon jednokratne primjene Cubicina u dozi od 4 mg/kg intravenski tijekom 30 minuta, prosječni ukupni klirens daptomicina bio je otprilike 35% manji, a prosječni AUC0-∞ bio je otprilike 58% veći u starijih ispitanika (≥75 godina starosti) u usporedbi sa skupinom mladih zdravih ispitanika (18 do

30 godina starosti). Nije bilo razlika u Cmax. Uočene razlike su najvjerojatnije posljedica fiziološkog smanjenja bubrežne funkcije u starijoj populaciji.

Prilagođavanje doze samo zbog dobi nije potrebno. Međutim, potrebno je procijeniti funkciju bubrega, i dozu smanjiti ako postoji dokaz o teškom oštećenju bubrega.

Djeca i adolescenti (<18 godina starosti)

Farmakokinetika daptomicina nakon primjene jednokratne doze Cubicina od 4 mg/kg ispitivana je u tri dobne skupine pedijatrijskih bolesnika s dokazanom Gram-pozitivnom infekcijom ili sa sumnjom na nju (2-6 godina, 7-11 godina i 12-17 godina). Farmakokinetika daptomicina nakon jednokratne doze od 4 mg/kg u adolescenata u dobi od 12-17 godina općenito je bila slična onoj u zdravih odraslih ispitanika s urednom funkcijom bubrega, uz trend prema nižem AUC-u i Cmax u adolescenata. U mlađim dobnim skupinama (2-6 godina i 7-11 godina), ukupni je klirens bio veći u odnosu na skupinu adolescenata, što je dovelo do niže razine izloženosti (AUC i Cmax) i kraćeg poluvremena eliminacije. Djelotvornost nije procjenjivana u tom ispitivanju.

Provedeno je zasebno ispitivanje kako bi se procijenila farmakokinetika daptomicina nakon jednokratne primjene Cubicina u dozi od 8 mg/kg ili 10 mg/kg u obliku 1 ili 2-satne infuzije, u pedijatrijskih ispitanika starosti od uključujući 2 do uključujući 6 godina s dokazanom Gram- pozitivnom infekcijom ili sa sumnjom na nju, a koji su primali standardnu antibakterijsku terapiju.

Nakon primjene jednokratne doze od 8 odnosno 10 mg/kg, prosječna izloženost (AUC0-∞) bila je oko 429 odnosno 550 μg*hr/ml, koja je slična izloženosti opaženoj u odraslih pri dozi od 4 mg/kg dose u stanju dinamičke ravnoteže (495 μg*hr/ml). Čini se da je farmakokinetika daptomicina linearna u ispitivanom rasponu doza. Poluvrijeme života, klirens i volumen distribucije bili su slični u obje razine doze.

Provedena je faza 4 klinikog ispitivanja kako bi se ocijenila sigurnost, djelotvornost i farmakokinetika daptomicina u pedijatrijskih bolesnika (uključujući starosnu dob od 1 do 17 godina) s kompliciranom infekcijom kože i mekog tkiva uzrokovanom Gram pozitivnim patogenima. Bolesnici su bili uključeni u 4 skupine (vidjeti dio 5.1). Intravenske doze daptomicina od 5 do 10 mg/kg primjenjene su u

256 djece, pri čemu su od 45 djece iz različitih dobnih skupina prikupljeni uzorci za ispitivanje farmakokinetike. Nakon primjene višestrukih doza, AUC0-tau daptomicina bila je 387 µg×sat/ml u skupini 12-17 godina, 438 µg×sat/ml u skupini 7-11 godina, 439 µg×sat/ml u skupini 2-6 godina i 466 µg×sat/ml u skupini 1-<2 godina, što ukazuje na sličnu izloženost daptomicinu unutar različitih dobnih skupina nakon što je doza prilagođena tjelesnoj težini i dobi.

Srednja Cmax bila je u rasponu od 62,4 μg/ml do 81,9 μg/ml. Vršna t1/2 bila je u rasponu od 3,8 to 5,3 sati unutar različitih dobnih skupina dok je klirens srednjeg ravnotežnog stanja bio u rasponu od

13,3 do 21,5 ml/sat/kg. Odgovarajući klirens također je bio viši u bolesnika nižih dobnih skupina, što je u skladu s prijašnjim zapažanjima. Razine izloženosti postignute s ovim dozama bile su

konzistentne s onima postignutim u ispitivanju na odraslim ispitanicima s kompliciranom infekcijom kože i mekog tkiva.

Pretilost

U usporedbi s ispitanicima koji nisu bili pretili, sustavna izloženost daptomicinu, mjerena pomoću AUC, bila je za oko 28% veća u umjereno pretilih ispitanika (indeks tjelesne mase 25-40 kg/m2) a 42% veća u ekstremno pretilih ispitanika (indeks tjelesne mase >40 kg/m2). Međutim, smatra se da samo zbog pretilosti dozu ne treba prilagođavati.

Spol

Nisu uočene klinički značajne razlike u farmakokinetici daptomicina s obzirom na spol.

Oštećenje bubrega

Nakon primjene jednokratne intravenske doze daptomicina od 4 mg/kg ili 6 mg/kg tijekom 30 minuta ispitanicima s različitim stupnjevima oštećenja bubrega, ukupni klirens daptomicina (CL) se smanjivao, a sustavna izloženost (AUC) se povećavala kako se pogoršavala bubrežna funkcija (smanjivao klirens kreatinina).

Temeljem farmakokinetičkih podataka i modela, tijekom prvog dana nakon primjene daptomicina u dozi od 6 mg/kg bolesnicima na hemodijalizi ili kontinuiranoj ambulantnoj peritonejskoj dijalizi, AUC daptomicina bio je 2 puta veći u usporedbi s bolesnicima s normalnom bubrežnom funkcijom koji su primili istu dozu. Drugog dana, nakon primjene doze od 6 mg/kg bolesnicima na hemodijalizi ili kontinuiranoj ambulantnoj peritonejskoj dijalizi, AUC daptomicina bio je približno 1,3 puta veći u odnosu na AUC opažen nakon primjene druge doze od 6 mg/kg bolesnicima s normalnom bubrežnom funkcijom. Temeljem navedenog preporučuje se da se bolesnicima na hemodijalizi ili kontinuiranoj ambulantnoj peritonejskoj dijalizi daptomicin primjenjuje jedanput svakih 48 sati u preporučenoj dozi za određenu vrstu infekcije koja se liječi (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje jetre

Farmakokinetika daptomicina u ispitanika s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij B oštećenja jetre), nakon primjene jednokratne doze od 4 mg/kg, nije se promijenila u usporedbi s onom u zdravih dobrovoljaca istog spola, dobi i tjelesne težine. U bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre nije potrebno prilagođavati dozu pri primjeni daptomicina. Farmakokinetika daptomicina u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C) nije ispitivana.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U ispitivanjima s klinički značajnim trajanjem (14-28 dana), primjena daptomicina bila je povezana s minimalnim do blagim degenerativnim/regenerativnim promjenama u skeletnim mišićima u štakora i psa. Mikroskopske su promjene u skeletnim mišićima bile minimalne (otprilike 0,05% zahvaćenih miofibrila), a više doze su bile praćene porastima CPK-a. Fibroza ni rabdomioliza nisu uočeni. Ovisno o trajanju ispitivanja, svi učinci na mišiće, uključujući mikroskopske promjene, bili su posve reverzibilni unutar 1-3 mjeseca nakon prekida doziranja. U glatkim mišićima i srčanom mišiću nisu uočene nikakve funkcionalne ni patološke promjene.

Najniža razina pri kojoj se mogu uočiti učinci (engl. Lowest Observable Effect Level, LOEL) za miopatiju se u štakora i pasa javila pri razinama izloženosti od 0,8 do 2,3 puta većim od terapijskih razina u ljudi uz 6 mg/kg (30-minutna intravenska infuzija) u bolesnika s urednom funkcijom bubrega. Budući da je farmakokinetika usporediva (vidjeti dio 5.2), sigurnosne granice za oba načina primjene su vrlo slične.

Ispitivanje na psima pokazalo je da se miopatija skeletnih mišića ublažila nakon primjene jedanput na dan, u usporedbi s podijeljenim doziranjem jednake ukupne dnevne doze, što pokazuje da su učinci vezani uz miopatiju u životinja bili prvenstveno povezani s vremenskim razmacima između doza.

Učinci na periferne živce uočeni su pri višim dozama od onih povezanih s učincima na skeletne mišiće u odraslih štakora i pasa te su prvenstveno bili povezani s Cmax u plazmi. Promjene perifernih živaca bile su obilježene minimalnom do blagom degeneracijom aksona i često su bile praćene funkcionalnim promjenama. I mikroskopski i funkcionalni učinci potpuno su nestali unutar 6 mjeseci nakon prestanka doziranja. Sigurnosne granice s obzirom na učinke na periferne živce u štakora i pasa su 8 puta, odnosno 6 puta veće, temeljeno na usporedbi vrijednosti Cmax za razinu pri kojoj nema uočljivih učinaka (engl. No Observed Effect Level, NOEL), uz Cmax dosegnut doziranjem od 6 mg/kg jedanput na dan putem 30-minutne intravenske infuzije u bolesnika s urednom funkcijom bubrega.

Nalazi in vitro i nekih in vivo ispitivanja kojima se istraživao mehanizam miotoksičnosti daptomicina pokazuju da je cilj toksičnog djelovanja plazmatska membrana diferenciranih mišićnih stanica koje se spontano kontrahiraju. Nije pronađena specifična struktura na površini stanice koja bi bila cilj izravnog djelovanja daptomicina. Također je uočen gubitak/oštećenje mitohondrija, ali uloga i važnost ovog nalaza u sveukupnoj patologiji nisu poznate. Navedeni nalaz nije povezan s učinkom na kontrakciju mišića.

Za razliku od odraslih pasa, čini se da su mladi psi osjetljiviji na pojavu lezija u perifernim živcima, nego na pojavu miopatije skeletnih mišića. U mladih su se pasa lezije na perifernim i spinalnim živcima razvile pri dozama nižim od onih povezanih s toksičnim učincima na skeletne mišiće.

U novorođenih pasa daptomicin je uzrokovao naglašene kliničke znakove trzanja mišića, ukočenosti mišića u udovima i ograničene mogućnosti korištenja udova, što je rezultiralo smanjenjima tjelesne težine i cjelokupnog tjelesnog stanja pri dozama od ≥50 mg/kg/dan te je zahtijevalo prijevremeni prekid liječenja u tim doznim skupinama. Pri nižim dozama (25 mg/kg/dan), blagi i reverzibilni klinički znakovi trzanja mišića i jedan slučaj ukočenosti mišića bili su uočeni bez ikakvih učinaka na tjelesnu težinu. Nije bilo histopatološke korelacije u tkivu perifernog i središnjeg živčanog sustava, ili u skeletnim mišićima, pri bilo kojoj dozi, pa su mehanizam i klinički značaj tih štetnih kliničkih znakova stoga nepoznati.

Ispitivanje reproduktivne toksičnosti nije pokazalo učinke na plodnost, embriofetalni ni postnatalni razvoj. Međutim, daptomicin može proći kroz posteljicu gravidnih ženki štakora (vidjeti dio 5.2). Izlučivanje daptomicina u mlijeko životinja koje su dojile nije ispitivano.

Nisu provedena dugotrajna ispitivanja karcinogenosti u glodavaca. Daptomicin se nije pokazao mutagenim ni klastogenim pomoću kompleta testova za ispitivanje genotoksičnosti in vivo i in vitro.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

natrijev hidroksid

6.2Inkompatibilnosti

Cubicin nije fizikalno ni kemijski kompatibilan s otopinama koje sadrže glukozu. Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

6.3Rok valjanosti

3 godine

Nakon rekonstitucije: dokazana kemijska i fizikalna stabilnost pripremljene rekonstituirane otopine u bočici iznosi 12 sati pri 25°C te do 48 sati pri 2°C – 8°C. Utvrđena kemijska i fizikalna stabilnost razrijeđene otopine u infuzijskim vrećicama iznosi 12 sati pri 25°C ili 24 sata pri 2°C – 8°C.

Za 30-minutnu intravensku infuziju, ukupno vrijeme čuvanja (rekonstituirane otopine u bočici i razrijeđene otopine u infuzijskoj vrećici; vidjeti dio 6.6) pri 25°C ne smije prelaziti 12 sati (ili 24 sata pri 2°C – 8°C).

Za 2-minutnu intravensku injekciju, vrijeme čuvanja rekonstituirane otopine u bočici (vidjeti dio 6.6) pri 25°C ne smije prelaziti 12 sati (ili 48 sati pri 2°C – 8°C).

Međutim, s mikrobiološkog stajališta lijek treba primijeniti odmah. Lijek ne sadrži konzervanse niti bakteriostatike. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja odgovornost je korisnika i normalno ne smije biti dulje od 24 sata pri 2 C – 8°C, osim ako se rekonstitucija/razrjeđivanje ne obavlja u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 C – 8 C).

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije ili nakon rekonstitucije i razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Prozirne staklene bočice (staklo tip I) od 10 ml, za jednokratnu upotrebu, s gumenim čepovima (guma tip I), aluminijskim prstenima i žutim plastičnim “flip-off” kapicama.

Dostupno u pakiranjima s 1 bočicom ili 5 bočica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Daptomicin se može primijeniti intravenski kao infuzija tijekom 30 ili 60 minuta ili kao injekcija tijekom 2 minute (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Priprema otopine za infuziju zahtijeva dodatni korak razrjeđivanja, kao što je niže navedeno.

Cubicin za primjenu 30 ili 60-minutnom intravenskom infuzijom

Rekonstitucijom liofiliziranog lijeka sa 7 ml otopine natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju dobiva se Cubicin za infuziju u koncentraciji od 50 mg/ml.

Liofilizirani lijek se otapa otprilike 15 minuta. Potpuno rekonstituiran lijek će izgledati bistro te može imati nekoliko malenih mjehurića ili pjenu oko ruba bočice.

Za pripremu Cubicina za intravensku infuziju, molimo da slijedite sljedeće upute:

Za rekonstituciju liofiliziranog Cubicina potrebno je primijeniti aseptičku tehniku tijekom cijelog postupka.

1.Potrebno je odstraniti polipropilensku „flip-off“ kapicu da se otkrije središnji dio gumenog čepa. Obrišite vrh gumenog čepa alkoholnim tupferom ili drugom antiseptičkom otopinom i pustite da se osuši. Nakon čišćenja ne dirajte gumeni čep i pazite da ne dodiruje bilo koju drugu površinu. U štrcaljku treba povući 7 ml otopine natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju pomoću sterilne igle za prijenos promjera 21 G ili manjeg, ili pomoću uređaja bez igle i zatim ju polako ubrizgati kroz središte gumenog čepa u bočicu držeći iglu usmjerenu prema stjenci bočice.

2.Bočicu treba nježno vrtjeti da se lijek potpuno navlaži i zatim ostaviti stajati 10 minuta.

3.Na kraju bočicu treba nježno vrtjeti/okretati nekoliko minuta, koliko je potrebno da se dobije bistra rekonstituirana otopina. Potrebno je izbjegavati snažno miješanje/potresanje da se spriječi pjenjenje lijeka.

4.Rekonstituiranu otopinu treba prije primjene pažljivo pregledati da se osigura da je lijek u otopini te vizualno provjeriti da ne sadrži vidljive čestice. Boja rekonstituirane otopine Cubicina kreće se u rasponu od blijedožute do svijetlosmeđe.

5.Polako izvucite rekonstituiranu tekućinu (50 mg daptomicina/ml) iz bočice pomoću sterilne igle promjera 21 G ili manjeg.

6.Rekonstituiranu otopinu zatim treba razrijediti natrijevim kloridom 9 mg/ml (0,9%) (uobičajen volumen iznosi 50 ml).

7.Bočicu treba preokrenuti kako bi se otopina mogla spustiti do čepa. Koristeći novu štrcaljku umetnuti iglu u preokrenutu bočicu. Držeći bočicu preokrenutu, prilikom izvlačenja otopine u štrcaljku vrh igle treba postaviti pri samom dnu otopine u bočici. Prije izvlačenja igle iz bočice, klip štrcaljke treba povući sve do kraja tijela štrcaljke kako bi se izvukla sva otopina iz preokrenute bočice.

8.Iglu treba zamijeniti novom iglom za intravensku infuziju.

9.Zrak, velike mjehure i sav višak otopine treba izbaciti kako bi se dobila potrebna doza.

10.Rekonstituirana i razrijeđena otopina se zatim treba primijeniti putem intravenske infuzije tijekom 30 ili 60 minuta, kao što je navedeno u dijelu 4.2.

Sljedeći lijekovi su se pokazali kompatibilnima kada se dodaju infuzijskoj otopini koja sadrži Cubicin: aztreonam, ceftazidim, ceftriakson, gentamicin, flukonazol, levofloksacin, dopamin, heparin i lidokain.

Cubicin za primjenu 2-minutnom intravenskom injekcijom

Voda se ne smije koristiti za rekonstituciju Cubicina za intravensku injekciju. Cubicin se smije rekonstituirati samo s natrijevim kloridom 9 mg/ml (0,9%).

Rekonstitucijom liofiliziranog lijeka sa 7 ml otopine natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju dobiva se Cubicin za injekciju u koncentraciji od 50 mg/ml.

Liofilizirani lijek se otapa otprilike 15 minuta. Potpuno rekonstituiran lijek će izgledati bistro te može imati nekoliko malenih mjehurića ili pjenu oko ruba bočice.

Za pripremu Cubicina za intravensku injekciju, molimo da slijedite sljedeće upute:

Za rekonstituciju liofiliziranog Cubicina potrebno je primijeniti aseptičku tehniku tijekom cijelog postupka.

1.Potrebno je odstraniti polipropilensku „flip-off“ kapicu da se otkrije središnji dio gumenog čepa. Obrišite vrh gumenog čepa alkoholnim tupferom ili drugom antiseptičkom otopinom i pustite da se osuši. Nakon čišćenja ne dirajte gumeni čep i pazite da ne dodiruje bilo koju drugu površinu. U štrcaljku treba povući 7 ml otopine natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju pomoću sterilne igle za prijenos promjera 21 G ili manjeg, ili pomoću uređaja bez igle i zatim ju polako ubrizgati kroz središte gumenog čepa u bočicu držeći iglu usmjerenu prema stjenci bočice.

2.Bočicu treba nježno vrtjeti da se lijek potpuno navlaži i zatim ostaviti stajati 10 minuta.

3.Na kraju bočicu treba nježno vrtjeti/okretati nekoliko minuta, koliko je potrebno da se dobije bistra rekonstituirana otopina. Potrebno je izbjegavati snažno miješanje/potresanje da se spriječi pjenjenje lijeka.

4.Rekonstituiranu otopinu treba prije primjene pažljivo pregledati da se osigura da je lijek u otopini te vizualno provjeriti da ne sadrži vidljive čestice. Boja rekonstituirane otopine Cubicina kreće se u rasponu od blijedožute do svijetlosmeđe.

5.Polako izvucite rekonstituiranu tekućinu (50 mg daptomicina/ml) iz bočice pomoću sterilne igle promjera 21 G ili manjeg.

6.Bočicu treba preokrenuti kako bi se otopina mogla spustiti do čepa. Koristeći novu štrcaljku umetnuti iglu u preokrenutu bočicu. Držeći bočicu preokrenutu, prilikom izvlačenja otopine u štrcaljku vrh igle treba postaviti pri samom dnu otopine u bočici. Prije izvlačenja igle iz bočice, klip štrcaljke treba povući sve do kraja tijela štrcaljke kako bi se izvukla sva otopina iz preokrenute bočice.

7.Iglu treba zamijeniti novom iglom za intravensku injekciju.

8.Zrak, velike mjehure i sav višak otopine treba izbaciti kako bi se dobila potrebna doza.

9.Rekonstituirana otopina se zatim treba polagano primijeniti putem intravenske injekcije tijekom 2 minute, kao što je navedeno u dijelu 4.2.

Bočice Cubicina su samo za jednokratnu uporabu.

S mikrobiološkog stajališta, lijek treba primijeniti odmah nakon rekonstitucije (vidjeti dio 6.3). Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/05/328/001

EU/1/05/328/003

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 19. siječnja 2006.

Datum posljednje obnove: 19. siječnja 2011.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

1. NAZIV LIJEKA

Cubicin 500 mg prašak za otopinu za injekciju ili infuziju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka bočica sadrži 500 mg daptomicina.

Nakon rekonstitucije s 10 ml otopine natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%), jedan ml sadrži 50 mg daptomicina.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za otopinu za injekciju ili infuziju

Blijedožuti do svijetlosmeđi liofilizirani kolačić ili prašak.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Cubicin je indiciran za liječenje sljedećih infekcija (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

-Odrasli i pedijatrijski bolesnici (1 do 17 godina starosti) s kompliciranim infekcijama kože i mekih tkiva.

-Odrasli bolesnici s desnostranim infektivnim endokarditisom izazvanim sa Staphylococcus aureus. Pri donošenju odluke o korištenju daptomicina preporučuje se uzeti u obzir antibakterijsku osjetljivost mikroorganizma, a odluka se mora temeljiti na savjetu stručnjaka. Vidjeti dijelove 4.4 i 5.1.

-Odrasli bolesnici sa Staphylococcus aureus bakterijemijom kada je udružena s desnostranim infektivnim endokarditisom ili s kompliciranom infekcijom kože i mekih tkiva.

Daptomicin djeluje samo na Gram-pozitivne bakterije (vidjeti dio 5.1). Pri miješanim infekcijama, kod kojih se sumnja na Gram-negativne i/ili na određene vrste anaerobnih bakterija, uz Cubicin treba primijeniti i drugi odgovarajući antibakterijski lijek (lijekove).

U obzir je potrebno uzeti službene smjernice o odgovarajućoj primjeni antibakterijskih lijekova.

4.2 Doziranje i način primjene

U kliničkim ispitivanjima u bolesnika primjenjivana je infuzija daptomicina tijekom 30 minuta. Ne postoji kliničko iskustvo u bolesnika s primjenom daptomicina putem injekcije tijekom 2 minute. Ovaj način primjene je ispitivan samo u zdravih ispitanika. Međutim, kada se usporedio s istim dozama danim putem intravenske infuzije tijekom 30 minuta nije bilo klinički značajnih razlika u farmakokinetici i sigurnosnom profilu daptomicina (vidjeti također dijelove 4.8 i 5.2).

Doziranje

Odrasli

-Komplicirane infekcije kože i mekih tkiva bez istodobne bakterijemije izazvane sa Staphylococcus aureus: 4 mg/kg Cubicina se primjenjuje jedanput svaka 24 sata tijekom 7-14 dana ili dok infekcija ne prođe (vidjeti dio 5.1).

-Komplicirane infekcije kože i mekih tkiva uz istodobnu bakterijemiju izazvanu sa Staphylococcus aureus: 6 mg/kg Cubicina se primjenjuje jedanput svaka 24 sata. Za prilagođavanje doze bolesnicima s oštećenjem bubrega vidjeti niže. Trajanje terapije može biti i dulje od 14 dana, ovisno o procijenjenom riziku od komplikacija u pojedinog bolesnika.

-Dokazani desnostrani infektivni endokarditis izazvan sa Staphylococcus aureus ili sumnja na njega: 6 mg/kg Cubicina se primjenjuje jedanput svaka 24 sata. Za prilagođavanje doze bolesnicima s oštećenjem bubrega vidjeti niže. Trajanje terapije treba biti u skladu s dostupnim službenim preporukama.

Cubicin se primjenjuje intravenski u 0,9% otopini natrijevog klorida (vidjeti dio 6.6). Cubicin se ne smije primjenjivati češće od jedanput na dan.

Oštećenje bubrega

Daptomicin se prvenstveno eliminira bubrezima.

Zbog ograničenog kliničkog iskustva (vidjeti tablicu i napomene niže), u bolesnika s oštećenjem bubrega bilo kojega stupnja (CrCl <80 ml/min) Cubicin se smije primjenjivati samo kada se smatra da očekivana klinička korist nadmašuje mogući rizik. U svih bolesnika s bilo kojim stupnjem oštećenja bubrega treba pozorno pratiti odgovor na liječenje, bubrežnu funkciju i razinu kreatin fosfokinaze (CPK) (vidjeti također dijelove 4.4 i 5.2).

Prilagođavanje doze u bolesnika s oštećenjem bubrega, prema indikaciji i klirensu kreatinina

Indikacija za primjenu

Klirens kreatinina

Preporučeno doziranje

Napomene

Komplicirane infekcije

30 ml/min

 

 

kože i mekih tkiva bez

4 mg/kg jedanput na dan

Vidjeti dio 5.1

istodobne bakterijemije

 

 

 

izazvane sa S. aureus

 

 

 

 

<30 ml/min

4 mg/kg svakih 48 sati

(1, 2)

 

 

 

 

Desnostrani infektivni

30 ml/min

 

 

endokarditis ili

6 mg/kg jedanput na dan

Vidjeti dio 5.1

komplicirane infekcije

 

 

 

kože i mekih tkiva uz

 

 

 

istodobnu bakterijemiju

 

 

 

izazvanu S. aureus

 

 

 

 

<30 ml/min

6 mg/kg svakih 48 sati

(1, 2)

 

 

 

 

(1)Sigurnost i djelotvornost prilagođavanja intervala doziranja nisu procijenjeni u kontroliranim kliničkim ispitivanjima, a preporuka se temelji na farmakokinetičkim ispitivanjima i rezultatima farmakokinetičkih modela (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

(2)Bolesnicima na hemodijalizi ili na kontinuiranoj ambulantnoj peritonejskoj dijalizi preporučuje se jednako prilagođavanje doziranja, temeljeno na farmakokinetičkim podacima u skupini dobrovoljaca uključujući i rezultate farmakokinetičkih modela. Kad je god to moguće, Cubicin treba primjenjivati na sam dan dijalize nakon završetka postupka dijalize (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetre

Prilikom primjene Cubicina bolesnicima s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij B) dozu nije potrebno prilagođavati (vidjeti dio 5.2). Nisu dostupni podaci za bolesnike s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C). Stoga je nužan oprez pri davanju Cubicina tim bolesnicima.

Stariji bolesnici

Preporučene doze se smiju primjenjivati u starijih bolesnika, osim onih s teškim oštećenjem bubrega (vidjeti iznad i dio 4.4).

Pedijatrijski bolesnici (1 do 17 godina) s kompliciranim infekcijama kože i mekog tkiva

U nastavku je prikazan preporučeni režim doziranja prema dobi za pedijatrijske bolesnike s kompliciranim infekcijama kože i mekog tkiva.

Dobna skupina

Doziranje

Trajanje liječenja

12 do 17 godina

5 mg/kg jedanput svaka 24 sata

 

7 do 11 godina

7 mg/kg jedanput svaka 24 sata

Do 14 dana

2 do 6 godina

9 mg/kg jedanput svaka 24 sata

 

1 do <2 godine

10 mg/kg jedanput svaka 24 sata

 

Cubicin se primjenjuje intravenskom infuzijom u 0,9%-tnoj otopini natrijevog klorida (vidjeti dio 6.6). Cubicin se ne smije primjenjivati češće od jedanput na dan.

Razine kreatin fosfokinaze (CPK) moraju se mjeriti na početku i u redovitim razmacima (barem svakog tjedna) tijekom liječenja (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijskim bolesnicima mlađima od jedne godine ne smije se davati Cubicin zbog rizika od potencijalnih učinaka na mišićni, neuromišićni i/ili živčani sustav (periferni i/ili središnji) koji su zamijećeni u neonatalne štenadi (vidjeti dio 5.3).

Sigurnost i djelotvornost Cubicina u djece i adolescenata starosti ispod 18 godina s desnostranim infektivnim endokarditisom (RIE) izazvanim bakterijom Staphylococcus aureus ili s Staphylococcus aureus bakterijemijom (SAB) kada je povezana s RIE-om ili s kompliciranom infekcijom kože ili mekog tkiva nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.2 međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

U odraslih, Cubicin se daje intravenskom infuzijom (vidjeti dio 6.6) koja se primjenjuje u trajanju od 30 minuta ili intravenskom injekcijom (vidjeti dio 6.6) koja se primjenjuje u trajanju od 2 minute.

U pedijatrijskih bolesnika starosne dobi od 7 do 17 godina, Cubicin se primjenjuje intravenskom infuzijom tijekom razdoblja od 30 minuta (vidjeti dio 6.6). U pedijatrijskih bolesnika starosne dobi od 1 do 6 godina, Cubicin se primjenjuje intravenskom infuzijom tijekom razdoblja od 60 minuta (vidjeti dio 6.6).

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

Ako je žarište infekcije utvrđeno nakon početka terapije Cubicinom, a ne radi se o kompliciranoj infekciji kože i mekih tkiva niti o desnostranom infektivnom endokarditisu, potrebno je razmotriti uvođenje alternativne antibakterijske terapije koja je dokazano djelotvorna u liječenju određene vrste prisutne infekcije (infekcija).

Anafilaksija/reakcije preosjetljivosti

Tijekom primjene Cubicina prijavljene su anafilaksija/reakcije preosjetljivosti. Ako se pojavi alergijska reakcija na Cubicin potrebno je prekinuti njegovu primjenu te uvesti odgovarajuću terapiju.

Pneumonija

U kliničkim ispitivanjima je dokazano da Cubicin nije učinkovit u liječenju pneumonije, stoga Cubicin nije indiciran za liječenje pneumonije.

Desnostrani infektivni endokarditis izazvan bakterijom Staphylococcus aureus

Klinički podaci o primjeni Cubicina u liječenju desnostranog infektivnog endokarditisa izazvanog bakterijom Staphylococcus aureus ograničeni su na 19 bolesnika (vidjeti “Informacije iz kliničkih ispitivanja” u dijelu 5.1).

Djelotvornost Cubicina u bolesnika s infekcijama umjetnih zalistaka ili s lijevostranim infektivnim endokarditisom izazvanim bakterijom Staphylococcus aureus nije dokazana.

Duboko smještene infekcije

U bolesnika s duboko smještenim infekcijama nužno je bez odlaganja izvršiti potreban kirurški zahvat (npr. debridman, odstranjivanje prostetičkih uređaja, kirurška zamjena zaliska).

Infekcije izazvane enterokokima

Nema dovoljno podataka koji bi omogućili donošenje bilo kakvih zaključaka o mogućoj kliničkoj djelotvornosti Cubicina protiv infekcija izazvanih enterokokima, uključujući Enterococcus faecalis i Enterococcus faecium. Uz to, doziranje daptomicina koje bi moglo biti odgovarajuće za liječenje enterokoknih infekcija, sa ili bez bakterijemije, nije ustanovljeno. Zabilježeni su neuspjesi s daptomicinom u liječenju enterokoknih infekcija koje su većinom bile praćene bakterijemijom. U nekim je slučajevima neuspješno liječenje bilo povezano s pojavom mikroorganizama smanjene osjetljivosti ili sa evidentnom rezistencijom na daptomicin (vidjeti dio 5.1).

Neosjetljivi mikroorganizmi

Primjena antimikrobika može pospješiti prekomjerni rast neosjetljivih mikroorganizama. Ako se tijekom terapije javi superinfekcija, potrebno je poduzeti odgovarajuće mjere.

Proljev povezan s bakterijom Clostridium difficile

Tijekom primjene Cubicina prijavljen je proljev povezan s Clostridium difficile (vidjeti dio 4.8). Ako se posumnja ili potvrdi proljev uzrokovan s Clostridium difficile, možda će biti potrebno prekinuti liječenje Cubicinom te uvesti odgovarajuće klinički indicirano liječenje.

Utjecaj lijeka na rezultate laboratorijskih testova

Lažno produljenje protrombinskog vremena (PV) i povećanje internacionalnog normaliziranog omjera (INR) primijećeni su kada se određeni rekombinantni tromboplastinski reagensi koriste u testu (vidjeti također dio 4.5).

Kreatin fosfokinaza i miopatija

Tijekom terapije Cubicinom zabilježeni su porasti razina kreatin fosfokinaze (CPK; MM izoenzim) u plazmi, povezani s bolovima i/ili slabošću mišića, kao i slučajevi miozitisa, mioglobinemije i rabdomiolize (vidjeti također dijelove 4.5, 4.8 i 5.3). U kliničkim su ispitivanjima, izraženi porasti CPK u plazmi do >5x gornje granice normale bez mišićnih simptoma, bili češći u bolesnika liječenih Cubicinom (1,9%) nego u onih koji su primali lijekove usporedbe (0,5%). Stoga se preporučuje:

U svih bolesnika treba određivati CPK u plazmi prije početka terapije i u pravilnim vremenskim razmacima tijekom terapije (najmanje jedanput tjedno).

U bolesnika s povećanim rizikom od razvoja miopatije CPK treba češće kontrolirati (npr. svaka 2-3 dana tijekom najmanje prva dva tjedna terapije). Među te se bolesnike ubrajaju oni s bilo kojim stupnjem oštećenja bubrega (klirens kreatinina <80 ml/min; vidjeti također dio 4.2), kao i bolesnici na hemodijalizi ili kontinuiranoj ambulantnoj peritonejskoj dijalizi (CAPD), kao i bolesnici koji uzimaju druge lijekove za koje se zna da su povezani s miopatijom (npr. inhibitori HMG-CoA reduktaze, fibrati i ciklosporin).

U bolesnika s početnom vrijednošću CPK 5 puta višom od gornje granice normale ne može se isključiti povećan rizik od daljnjih porasta tijekom terapije daptomicinom. To je potrebno uzeti

u obzir pri uvođenju terapije daptomicinom, a ako se daptomicin daje, te bolesnike treba kontrolirati češće od jedanput tjedno.

Cubicin se ne smije primjenjivati u bolesnika koji uzimaju druge lijekove povezane s miopatijom, osim ako se ne smatra da korist za bolesnika nadmašuje rizik.

Bolesnike treba tijekom terapije redovito provjeravati radi pojave bilo kojeg znaka ili simptoma koji može ukazivati na miopatiju.

U svakog bolesnika koji razvije neobjašnjivu bol, osjetljivost, slabost ili grčeve mišića, potrebno je kontrolirati razine CPK svaka 2 dana. Cubicin treba ukinuti ako postoje neobjašnjivi mišićni simptomi, a razina CPK poraste više od 5 puta od gornje granice normale.

Periferna neuropatija

Bolesnike koji tijekom terapije Cubicinom razviju znakove ili simptome koji bi mogli predstavljati perifernu neuropatiju treba pregledati te razmotriti ukidanje daptomicina (vidjeti dijelove 4.8 i 5.3).

Pedijatrijska populacija

Pedijatrijskim bolesnicima mlađim od godine dana ne smije se davati Cubicin zbog rizika od potencijalnih učinaka na mišićni, neuromišićni i/ili živčani sustav (bilo periferni i/ili središnji) koji su bili uočeni u novorođenih pasa (vidjeti dio 5.3).

Eozinofilna pneumonija

Eozinofilna pneumonija je prijavljena u bolesnika koji su dobivali Cubicin (vidjeti dio 4.8). U većini prijavljenih slučajeva povezanih s Cubicinom, bolesnici su razvili vrućicu, dispneju s hipoksičnom respiratornom insuficijencijom te difuzne plućne infiltrate ili organiziranu pneumoniju. Većina slučajeva se pojavila nakon više od 2 tjedna liječenja Cubicinom, a do poboljšanja je došlo nakon prekida liječenja Cubicinom i uvođenja terapije steroidima. Nakon ponovnog uvođenja lijeka prijavljena je ponovna pojava eozinofilne pneumonije. Bolesnicima koji razviju ove znakove i simptome tijekom liječenja Cubicinom treba napraviti hitnu medicinsku obradu uključujući, ukoliko je to potrebno, i bronhoalveolarnu lavažu, kako bi se isključili drugi uzroci (npr. bakterijska infekcija, gljivična infekcija, paraziti, drugi lijekovi). Potrebno je odmah prekinuti liječenje Cubicinom i započeti liječenje sustavnim steroidima kada je prikladno.

Oštećenje bubrega

Tijekom liječenja Cubicinom zabilježeno je oštećenje bubrega. Teško oštećenje bubrega može samo po sebi stvoriti sklonost k porastima razina daptomicina, čime se može povećati rizik od razvoja miopatije (vidjeti iznad).

Potrebno je prilagoditi interval doziranja Cubicina u bolesnika čiji je klirens kreatinina <30 ml/min (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Sigurnost i djelotvornost prilagođavanja intervala doziranja nisu procjenjivani u kontroliranim kliničkim ispitivanjima te se preporuke uglavnom temelje na podacima dobivenim farmakokinetičkim modelom. Cubicin se u tih bolesnika smije primjenjivati samo kada se smatra da očekivana klinička korist nadmašuje mogući rizik.

Savjetuje se oprez pri primjeni Cubicina u bolesnika s već prisutnim oštećenjem bubrega određenoga stupnja (klirens kreatinina <80 ml/min) prije početka terapije Cubicinom. Savjetuje se redovito praćenje bubrežne funkcije (vidjeti također dio 5.2).

Osim toga, tijekom istodobne primjene potencijalno nefrotoksičnih lijekova savjetuje se redovito praćenje bubrežne funkcije, bez obzira na prethodnu bubrežnu funkciju bolesnika (vidjeti također dio 4.5).

Pretilost

U pretilih ispitanika s indeksom tjelesne mase (engl. Body Mass Index, BMI) >40 kg/m2 i klirensom kreatinina >70 ml/min, AUC0-∞ daptomicina bio je značajno povećan (u prosjeku za 42% veći) u usporedbi s kontrolnom skupinom ispitanika koji nisu bili pretili. Postoje ograničene informacije o sigurnosti i djelotvornosti daptomicina u vrlo pretilih osoba te se stoga preporučuje oprez. Za sada, međutim, nema dokaza da je potrebno smanjenje doze (vidjeti dio 5.2).

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Citokrom P450 (CYP450) posreduje malo ili uopće ne posreduje u metabolizmu daptomicina. Nije vjerojatno da će daptomicin inhibirati niti inducirati pretvorbu lijekova koji se metaboliziraju putem sustava P450.

Provedena su ispitivanja interakcije Cubicina s aztreonamom, tobramicinom, varfarinom i probenecidom. Daptomicin nije utjecao na farmakokinetiku varfarina i probenecida, niti su navedeni lijekovi utjecali na farmakokinetiku daptomicina. Aztreonam nije značajno promijenio farmakokinetiku daptomicina.

Iako su uočene male promjene u farmakokinetici daptomicina i tobramicina tijekom istodobne primjene intravenske infuzije tijekom 30 minuta, pri čemu je Cubicin primijenjen u dozi od 2 mg/kg, te promjene nisu bile statistički značajne. Nisu poznate interakcije daptomicina i tobramicina tijekom primjene Cubicina u odobrenoj dozi. Potreban je oprez tijekom istodobne primjene Cubicina i tobramicina.

Ograničena su iskustva s istodobnom primjenom Cubicina i varfarina. Nisu provedena ispitivanja istodobne primjene Cubicina i drugih antikoagulansa osim varfarina. U bolesnika koji primaju Cubicin i varfarin potrebno je pratiti antikoagulantnu aktivnost tijekom prvih nekoliko dana nakon uvođenja terapije Cubicinom.

Postoji ograničeno iskustvo istodobne primjene daptomicina s drugim lijekovima koji mogu izazvati miopatiju (npr. inhibitori HMG-CoA reduktaze). Međutim, u bolesnika koji su uzimali jedan od tih lijekova istodobno s Cubicinom javilo se nekoliko slučajeva izraženih porasta razina CPK i nekoliko slučajeva rabdomiolize. Preporučuje se da se drugi lijekovi povezani s miopatijom, ako je moguće, privremeno ukinu tijekom liječenja Cubicinom, osim ako koristi od istodobne primjene ne nadmašuju rizik. Ako se istodobna primjena ne može izbjeći, CPK razine treba određivati češće od jedanput tjedno i bolesnike treba pozorno pratiti radi pojave bilo kojeg znaka ili simptoma koji može ukazivati na miopatiju. Vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.3.

Daptomicin se primarno uklanja bubrežnom filtracijom tako da njegove razine u plazmi mogu porasti pri istodobnoj primjeni s lijekovima koji smanjuju bubrežnu filtraciju (npr. nesteroidni protuupalni lijekovi i COX-2 inhibitori). Osim toga, pri istodobnoj primjeni postoji i mogućnost farmakodinamičke interakcije zbog dodatnih učinaka na bubrege. Stoga se savjetuje oprez pri istodobnoj primjeni daptomicina s bilo kojim lijekom za koji je poznato da smanjuje bubrežnu filtraciju.

Tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet, zabilježeni su slučajevi interferencije između daptomicina i određenih reagensa koji se koriste pri nekim određivanjima protrombinskog vremena/internacionalnog normaliziranog omjera (PV/INR). Ta je interferencija dovela do lažnog produljenja PV i povećanja INR. Ako se u bolesnika koji primaju daptomicin uoče neobjašnjive nenormalnosti PV/INR, potrebno je razmotriti moguću in vitro interakciju u laboratorijskoj pretrazi. Mogućnost dobivanja pogrešnih rezultata može se smanjiti tako da se uzorci za određivanje PV ili INR uzmu u vrijeme kada su koncentracije daptomicina u plazmi najniže (vidjeti dio 4.4).

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nisu dostupni klinički podaci o primjeni daptomicina u trudnoći. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3).

Cubicin se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako to nije doista nužno, odnosno smije se primjenjivati samo ako očekivana korist nadmašuje mogući rizik.

Dojenje

Tijekom ispitivanja pojedinačnog slučaja, Cubicin je primijenjen intravenozno svaki dan tijekom

28 dana u dozi od 500 mg/dan majci koja je dojila, te su 27. dana prikupljeni uzorci izdojenog mlijeka bolesnice tijekom razdoblja od 24 sata. Najviša izmjerena koncentracija daptomicina u majčinom mlijeku iznosila je 0,045 mcg/ml, što predstavlja nisku koncentraciju. Stoga, dok se ne bude raspolagalo većim brojem podataka, treba prekinuti dojenje ukoliko se Cubicin primjenjuje u dojilja.

Plodnost

Nisu dostupni klinički podaci o utjecaju daptomicina na plodnost. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke na plodnost (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja učinaka na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima.

Na temelju zabilježenih nuspojava, nije vjerojatno da bi Cubicin utjecao na sposobnost upravljanja vozilima ili rada na strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

U kliničkim je ispitivanjima Cubicin primalo 2011 ispitanika. U tim ispitivanjima, dnevnu dozu od

4 mg/kg primao je 1221 ispitanik, od toga 1108 bolesnika i 113 zdravih dobrovoljaca; dnevnu dozu od 6 mg/kg primalo je 460 ispitanika, od toga 304 bolesnika i 156 zdravih dobrovoljaca. Učestalost zabilježenih nuspojava (za koje je istraživač ocijenio da su možda, vjerojatno ili sigurno povezane s lijekom) bila je slična za Cubicin i lijekove usporedbe.

Najčešće zabilježene nuspojave (česta učestalost (≥1/100 do <1/10)) su:

Gljivične infekcije, infekcija mokraćnog sustava, infekcija Candidom, anemija, anksioznost, nesanica, omaglica, glavobolja, hipertenzija, hipotenzija, gastrointestinalni i abdominalni bolovi, mučnina, povraćanje, konstipacija, proljev, flatulencija, napuhnutost i distenzija trbuha, promijenjeni nalazi jetrene funkcije (povišenje alanin aminotransferaze (ALT), aspartat aminotransferaze (AST) ili alkalne fosfataze (ALP)), osip, pruritus, bolovi u ekstremitetima, povišenje razine kreatin fosfokinaze u serumu (CPK), reakcije na mjestu primjene infuzije, vrućica, astenija.

Manje učestale, ali ozbiljnije nuspojave, uključuju reakcije preosjetljivosti, eozinofilnu pneumoniju (koja se povremeno manifestira kao organizirana pneumonija), osip uzrokovan lijekom uz eozinofiliju i sustavne simptome (DRESS), angioedem i rabdomiolizu.

Tablični prikaz nuspojava

Sljedeće nuspojave su zabilježene tijekom terapije i u razdoblju praćenja s učestalošću koja je definirana kao vrlo često ( 1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka):

Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1 Nuspojave iz kliničkih ispitivanja i sigurnosnih izvješća nakon stavljanja lijeka u promet

Organski sustav

Učestalost

Nuspojave

Infekcije i infestacije

Često:

Gljivične infekcije, infekcija mokraćnog sustava,

 

Manje često:

infekcija Candidom

 

Fungemija

 

Nepoznato*:

Proljev povezan s Clostridium difficile**

Poremećaji krvi i limfnog

Često:

Anemija

sustava

Manje često:

Trombocitemija, eozinofilija, povećanje

 

Rijetko:

internacionalnog normaliziranog omjera (INR)

 

Produljenje protrombinskog vremena (PV)

Poremećaji imunološkog

Nepoznato*:

Preosjetljivost**, koja se očitovala kao izolirana

sustava

 

spontana sigurnosna izvješća koja su uključivala, ali

 

 

nisu bila ograničena na angioedem, osip uzrokovan

 

 

lijekom uz eozinofiliju i sustavne simptome

 

 

(DRESS), plućnu eozinofiliju, vezikulobulozni osip

 

 

koji je zahvatio sluznice te osjećaj orofaringealnog

 

Nepoznato*:

oticanja

 

Anafilaksija**

 

Nepoznato*:

Reakcije na infuziju, uključujući sljedeće simptome:

 

 

tahikardiju, piskanje, vrućicu, tresavicu, sistemsku

 

 

pojavu crvenila uz osjećaj vrućine, vrtoglavicu,

 

 

sinkopu i metalni okus u ustima

Poremećaji metabolizma i

Manje često:

Smanjen apetit, hiperglikemija, elektrolitni disbalans

prehrane

 

 

Psihijatrijski poremećaji

Često:

Anksioznost, nesanica

Poremećaji živčanog sustava

Često:

Omaglica, glavobolja

 

Manje često:

Parestezija, poremećaj osjeta okusa, tremor

 

Nepoznato*:

Periferna neuropatija**

Poremećaji uha i labirinta

Manje često:

Vrtoglavica

Srčani poremećaji

Manje često:

Supraventrikularna tahikardija, ekstrasistole

Krvožilni poremećaji

Često:

Hipertenzija, hipotenzija

 

Manje često:

Navale vrućine

Poremećaji dišnog sustava,

Nepoznato*:

Eozinofilna pneumonija1**, kašalj

prsišta i sredoprsja

 

 

Poremećaji probavnog sustava

Često:

Gastrointestinalni i abdominalni bolovi, mučnina,

 

 

povraćanje, konstipacija, proljev, flatulencija,

 

Manje često:

napuhnutost i distenzija trbuha

 

Dispepsija, glositis

Poremećaji jetre i žuči

Često:

Promijenjeni nalazi jetrene funkcije2 (povišenje

 

 

alanin aminotransferaze (ALT), aspartat

 

Rijetko:

aminotransferaze (AST) ili alkalne fosfataze (ALP))

 

Žutica

Poremećaji kože i potkožnog

Često:

Osip, pruritus

tkiva

Manje često:

Urtikarija

 

Nepoznato*:

Akutna generalizirana egzantematozna pustuloza

Poremećaji mišićno-koštanog

Često:

Bolovi u ekstremitetima, povišenje razine kreatin

sustava i vezivnog tkiva

Manje često:

fosfokinaze u serumu (CPK)2

 

Miozitis, povišen mioglobin, slabost mišića, bol u

 

 

mišićima, artralgija, povišena razina laktat

 

 

dehidrogenaze u serumu (LDH)

 

Nepoznato*:

Rabdomioliza3 **

Poremećaji bubrega i

Manje često:

Oštećenje bubrega, uključujući zatajenje bubrega i

mokraćnog sustava

 

bubrežnu insuficijenciju, povišena razina kreatinina

 

 

u serumu

Poremećaji reproduktivnog

Manje često:

Vaginitis

sustava i dojki

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

Često:

Reakcije na mjestu primjene infuzije, vrućica,

mjestu primjene

Manje često:

astenija

 

Umor, bolovi

*Temeljeno na sigurnosnim izvješćima nakon stavljanja lijeka u promet. Budući da se radi o spontano prijavljenim nuspojavama unutar populacije neodređene veličine, nije moguće pouzdano procijeniti učestalost te se ona stoga definira kao nepoznata.

**Vidjeti dio 4.4.

1Iako je točna incidencija eozinofilne pneumonije povezane s daptomicinom nepoznata, do sada je stopa prijavljivanja spontanih izvješća bila vrlo niska (<1/10 000).

2U nekim slučajevima miopatije koje su uključivale povišenje CPK i mišićne simptome, bolesnici su također imali i povišene transaminaze. Povišene transaminaze su vjerojatno bile povezane s učinkom na skeletne mišiće. Većina slučajeva u kojima je zabilježeno povišenje transaminaza bilo je između 1. i 3. stupnja toksičnosti te se povišenje enzima povuklo nakon prestanka primjene lijeka.

3U bolesnika kod kojih su bili dostupni klinički podaci za prosudbu, u otprilike 50% slučajeva rabdomioliza se javila u bolesnika s ranije prisutnim oštećenjem bubrega, ili u onih koji su istodobno primali lijekove za koje je poznato da izazivaju rabdomiolizu.

Sigurnosni podaci o primjeni daptomicina putem 2-minutne intravenske injekcije su dobiveni iz dva farmakokinetička ispitivanja u zdravih dobrovoljaca. Temeljeno na rezultatima tih ispitivanja, oba načina primjene daptomicina, 2-minutna intravenska injekcija i 30-minutna intravenska infuzija, imali su sličan sigurnosni profil i profil podnošljivosti. Nije bilo značajne razlike u lokalnoj podnošljivosti niti u prirodi i učestalosti nuspojava.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

U slučaju predoziranja preporučuju se potporne mjere. Daptomicin se iz tijela sporo uklanja hemodijalizom (otprilike 15% primijenjene doze ukloni se tijekom 4 sata) ili peritonejskom dijalizom (otprilike 11% primijenjene doze ukloni se tijekom 48 sati).

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antibakterijski lijekovi za sustavnu primjenu, Ostali antibakterijski lijekovi, ATK oznaka: J01XX09

Mehanizam djelovanja

Daptomicin je prirodni ciklički lipopeptid koji djeluje samo na Gram-pozitivne bakterije.

Mehanizam djelovanja obuhvaća vezanje (u prisutnosti kalcijevih iona) na bakterijsku membranu stanica i u fazi rasta i u fazi mirovanja, čime uzrokuje depolarizaciju koja vodi k brzoj inhibiciji sinteze proteina, DNK i RNK. Ishod je smrt bakterijske stanice uz zanemarivu lizu stanice.

Odnos farmakokinetike/farmakodinamike

Daptomicin iskazuje brzu, o koncentraciji ovisnu baktericidnu aktivnost prema Gram-pozitivnim mikroorganizmima in vitro te u životinjskim modelima in vivo. U životinjskih modela omjeri AUC/MIK i Cmax/MIK koreliraju s djelotvornošću i očekivanom smrću bakterija in vivo pri jednokratnim dozama koje odgovaraju dozama od 4 mg/kg i 6 mg/kg jedanput na dan u ljudi.

Mehanizmi rezistencije

Izolirani su sojevi sa smanjenom osjetljivošću na daptomicin, posebno pri liječenju bolesnika s infekcijama koje je teško liječiti i/ili nakon produljene primjene. Osobito su zabilježeni izvještaji neuspješnog liječenja u bolesnika inficiranih sa Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis ili Enterococcus faecium, uključujući bolesnike s bakterijemijom, a koji su povezani s naknadnom pojavom mikroorganizama sa smanjenom osjetljivošću ili evidentnom rezistencijom na daptomicin tijekom terapije.

Mehanizam (mehanizmi) rezistencije na daptomicin još nije (nisu) u potpunosti razjašnjen(i).

Granične koncentracije

Granična minimalna inhibitorna koncentracija (MIK) koju je odredio Europski odbor za ispitivanje antimikrobne osjetljivosti (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) za stafilokoke i streptokoke (osim za S. pneumoniae) iznosi ≤1 mg/l za osjetljive i >1 mg/l za rezistentne.

Osjetljivost

Prevalencija rezistencije određenih vrsta može se razlikovati zemljopisno i tijekom vremena te je stoga poželjno imati lokalne informacije o rezistenciji, posebno pri liječenju teških infekcija. Po potrebi, kada je lokalna prevalencija rezistencije takva da je opravdanost primjene lijeka barem u nekim vrstama infekcija upitna, potrebno je zatražiti stručni savjet.

Uobičajeno osjetljive vrste

Staphylococcus aureus *

Staphylococcus haemolyticus

Koagulaza-negativni stafilokoki

Streptococcus agalactiae*

Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis*

Streptococcus pyogenes*

Streptokoki skupine G

Clostridium perfringens

Peptostreptococcus spp

Mikroorganizmi s prirođenom rezistencijom

Gram-negativni mikroorganizmi

* označava vrste za koje se smatra da je aktivnost na njih zadovoljavajuće dokazana kliničkim ispitivanjima.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U dva klinička ispitivanja kompliciranih infekcija kože i mekih tkiva, 36% bolesnika liječenih Cubicinom zadovoljilo je mjerila za sindrom sustavnog upalnog odgovora (engl. systemic inflammatory response syndrome, SIRS). Najčešća vrsta infekcije koja se liječila bila je infekcija rane (38% bolesnika), dok je 21% imalo velike apscese. Pri donošenju odluke o primjeni Cubicina potrebno je uzeti u obzir i ta ograničenja dosad liječene populacije bolesnika.

U randomiziranom, kontroliranom, otvorenom ispitivanju na 235 bolesnika s bakterijemijom izazvanom Staphylococcus aureus (odnosno s najmanje jednom pozitivnom kulturom krvi na Staphylococcus aureus prije primjene prve doze), 19 od 120 bolesnika liječenih Cubicinom zadovoljilo je mjerila za desnostrani infektivni endokarditis. Od tih 19 bolesnika, 11 je imalo infekciju izazvanu Staphylococcus aureus osjetljivim na meticilin, a njih 8 imalo je infekciju izazvanu Staphylococcus aureus rezistentnim na meticilin. Stope uspjeha u bolesnika s desnostranim infektivnim endokarditisom prikazane su u tablici niže.

Populacija

Daptomicin

Lijek usporedbe

Razlike u uspjehu

 

n/N (%)

n/N (%)

Stope (95% CI)

Populacija planirana za liječenje

 

 

 

(engl. intention to treat, ITT)

 

 

 

Desnostrani infektivni endokarditis

8/19 (42,1%)

7/16 (43,8%)

-1,6% (-34,6, 31,3)

Populacija po protokolu (PP)

 

 

 

Desnostrani infektivni endokarditis

6/12 (50,0%)

4/8 (50,0%)

0,0% (-44,7, 44,7)

Neuspjeh u liječenju zbog ustrajnih i/ili rekurentnih infekcija izazvanih Staphylococcus aureus uočen je u 19/120 (15,8%) bolesnika liječenih Cubicinom, u 9/53 (16,7%) bolesnika liječenih vankomicinom i u 2/62 (3,2%) bolesnika liječena polusintetskim anti-stafilokoknim penicilinom. Od tih neuspjelih slučajeva, šest bolesnika liječenih Cubicinom i jedan bolesnik liječen vankomicinom imali su infekcije izazvane Staphylococcus aureus kod kojih se tijekom ili nakon terapije povećao MIK za daptomicin (vidjeti “Mehanizmi rezistencije” iznad). Većina bolesnika u kojih je uspjeh izostao zbog ustrajnih ili rekurentnih infekcija izazvanih Staphylococcus aureus imala je duboko smještene infekcije te nije bila podvrgnuta potrebnim kirurškim zahvatima.

Sigurnost i djelotvornost daptomicina ocijenjene su u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 1 do 17 godina (Ispitivanje DAP-PEDS-07-03) s kompliciranom infekcijom kože i mekog tkiva

uzrokovanom Gram pozitivnim patogenima. Bolesnici su bili postupno uključeni u dobro definirane dobne skupine i dobivali o dobi ovisne doze jedanput na dan tijekom do 14 dana, kako slijedi:

Dobna skupina 1 (n=113): 12 do 17 godina liječeni daptomicinom u dozi od 5 mg/kg ili standardom skrbi (SOC, eng. standard-of-care);

Dobna skupina 2 (n=113): 7 do 11 godina liječeni daptomicinom u dozi od 7 mg/kg ili SOC;

Dobna skupina 3 (n=125): 2 do 6 godina liječeni daptomicinom u dozi od 9 mg/kg ili SOC;

Dobna skupina 4 (n=45): 1 do <2 godine liječeni daptomicinom u dozi od 10 mg/kg ili SOC.

Primarni cilj ispitivanja DAP-PEDS-07-03 bio je ocijeniti sigurnost liječenja. Sekundarni ciljevi bili su procjena djelotvornosti doza intravenskog daptomicina koje su ovisile o dobi u usporedbi s liječenjem standardnom skrbi. Ključna mjera djelotvornosti bio je klinički ishod prema definiciji naručitelja ispitivanja kod utvrđivanja izlječenja, koju je definirao medicinski direktor koji nije bio upoznat s pojedinostima.

U ispitivanju je liječeno ukupno 389 ispitanika, uključujući 256 ispitanika koji su primali daptomicin i 133 bolesnika koji su primali SOC. U svim populacijama stope kliničkog uspjeha bile su usporedive između skupina liječenih daptomicinom i skupina liječenih SOC-om, što podupire primarnu analizu djelotvornosti u populaciji planiranoj za liječenje.

Sažetak kliničkog ishoda utvrđivanja izlječenja prema definiciji naručitelja ispitivanja:

 

Klinički uspjeh

 

 

DAP

Standard skrbi

 

 

n/N (%)

n/N (%)

% razlike

Populacija planirana za liječenje

227/257 (88,3%)

114/132 (86,4%)

2,0

Modificirana populacija planirana za

 

 

 

liječenje

186/210 (88,6%)

92/105 (87,6%)

0,9

Klinički ocjenjiva populacija

204/207 (98,6%)

99/99 (100%)

-1,5

Mikrobiološki ocjenjiva populacija (ME )

164/167 (98,2%)

78/78 (100%)

-1,8

Stopa ukupnog terapijskog odgovora bila je slična i za skupine liječene daptomicinom i standardnom skrbi za infekcije uzrokovane MRSA-om, MSSA-om i bakterijom Streptococcus pyogenes (vidjeti tablicu u nastavku; mikrobiološki ocjenjiva populacija); stope odgovora bile su >94% za obje liječene skupine za sve ove česte patogene.

Sažetak ukupnog terapijskog odgovora prema tipu početnog patogena (mikrobiološki ocjenjiva populacija):

 

Stopa uspjeha a

Patogen

 

n/N (%)

 

Cubicin

Komparator

Staphylococcus aureus osjetljiv na meticilin (MSSA)

68/69 (99%)

28/29 (97%)

Staphylococcus aureus otporan na meticilin (MRSA)

63/66 (96%)

34/34 (100%)

Streptococcus pyogenes

17/18 (94%)

5/5 (100%)

a Ispitanici koji su postigli klinički uspjeh (Klinički odgovor „Izlječenje“ ili „Poboljšanje“) i mikrobiološki uspjeh (odgovor „Iskorijenjen“ ili „Pretpostavka iskorijenjivanja“ za patogen) klasificirani su kao ukupni terapijski uspjeh.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika daptomicina općenito je linearna i neovisna o vremenu pri dozama od 4 do 12 mg/kg koje su primijenjene kao jednokratne dnevne doze putem 30-minutne intravenske infuzije zdravim dobrovoljcima do 14 dana. Ravnotežne su koncentracije postignute s trećom dnevnom dozom.

Daptomicin primijenjen kao 2-minutna intravenska injekcija također pokazuje farmakokinetiku proporcionalnu dozi u odobrenom terapijskom rasponu doza od 4 do 6 mg/kg. U zdravih je ispitanika nakon primjene daptomicina u obliku 30-minutne intravenske infuzije i 2-minutne intravenske injekcije dokazana usporediva izloženost (AUC i Cmax).

Ispitivanja na životinjama pokazala su da se daptomicin nakon peroralne primjene ne apsorbira u značajnoj mjeri.

Distribucija

Volumen distribucije daptomicina u ravnotežnom stanju bio je u zdravih odraslih dobrovoljaca otprilike 0,1 l/kg te je bio neovisan o dozi. U štakora su ispitivanja raspodjele u tkiva pokazala da daptomicin samo minimalno prolazi krvno-moždanu barijeru i posteljičnu barijeru nakon jednokratne i višekratnih doza.

Daptomicin se reverzibilno veže na proteine plazme u ljudi, na način neovisan o koncentraciji. U zdravih dobrovoljaca i u bolesnika liječenih daptomicinom, uključujući ispitanike s oštećenjem bubrega, vezanje na proteine iznosilo je u prosjeku oko 90%.

Biotransformacija

U in vitro ispitivanjima daptomicin se nije metabolizirao putem mikrosoma ljudske jetre. In vitro ispitivanja na ljudskim hepatocitima pokazala su da daptomicin ne inhibira niti inducira aktivnost sljedećih izoenzima ljudskog sustava citokroma P450: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4. Nije vjerojatno da će daptomicin inhibirati ili inducirati metabolizam lijekova koji se metaboliziraju putem sustava P450.

Nakon infuzije 14C-daptomicina u zdravih odraslih dobrovoljaca, radioaktivnost plazme bila je slična koncentraciji utvrđenoj mikrobiološkom analizom. Neaktivni metaboliti pronađeni su u mokraći, a određeni su razlikom ukupne radioaktivne koncentracije i mikrobiološki aktivne koncentracije. U zasebnom ispitivanju nisu nađeni metaboliti u plazmi, a u mokraći je nađena manja količina triju oksidativnih metabolita te jedan neutvrđeni spoj. Metabolički put nije utvrđen.

Eliminacija

Daptomicin se izlučuje prvenstveno putem bubrega. Istodobna primjena probenecida i daptomicina ne utječe na farmakokinetiku daptomicina u ljudi, što ukazuje da je aktivna tubularna sekrecija daptomicina minimalna, ili je uopće nema.

Nakon intravenske primjene, klirens plazme za daptomicin iznosi otprilike 7 do 9 ml/h/kg, a bubrežni klirens iznosi 4 do 7 ml/h/kg.

U ispitivanju masene bilance pomoću radioaktivno označenog materijala, temeljeno na ukupnoj radioaktivnosti, 78% primijenjene doze nađeno je u mokraći, dok je otprilike 50% doze nađeno u mokraći u obliku nepromijenjenog daptomicina. Oko 5% primijenjene radioaktivnosti izlučilo se stolicom.

Posebne populacije

Starije osobe

Nakon jednokratne primjene Cubicina u dozi od 4 mg/kg intravenski tijekom 30 minuta, prosječni ukupni klirens daptomicina bio je otprilike 35% manji, a prosječni AUC0-∞ bio je otprilike 58% veći u starijih ispitanika (≥75 godina starosti) u usporedbi sa skupinom mladih zdravih ispitanika (18 do

30 godina starosti). Nije bilo razlika u Cmax. Uočene razlike su najvjerojatnije posljedica fiziološkog smanjenja bubrežne funkcije u starijoj populaciji.

Prilagođavanje doze samo zbog dobi nije potrebno. Međutim, potrebno je procijeniti funkciju bubrega, i dozu smanjiti ako postoji dokaz o teškom oštećenju bubrega.

Djeca i adolescenti (<18 godina starosti)

Farmakokinetika daptomicina nakon primjene jednokratne doze Cubicina od 4 mg/kg ispitivana je u tri dobne skupine pedijatrijskih bolesnika s dokazanom Gram-pozitivnom infekcijom ili sa sumnjom na nju (2-6 godina, 7-11 godina i 12-17 godina). Farmakokinetika daptomicina nakon jednokratne doze od 4 mg/kg u adolescenata u dobi od 12-17 godina općenito je bila slična onoj u zdravih odraslih ispitanika s urednom funkcijom bubrega, uz trend prema nižem AUC-u i Cmax u adolescenata. U mlađim dobnim skupinama (2-6 godina i 7-11 godina), ukupni je klirens bio veći u odnosu na skupinu adolescenata, što je dovelo do niže razine izloženosti (AUC i Cmax) i kraćeg poluvremena eliminacije. Djelotvornost nije procjenjivana u tom ispitivanju.

Provedeno je zasebno ispitivanje kako bi se procijenila farmakokinetika daptomicina nakon jednokratne primjene Cubicina u dozi od 8 mg/kg ili 10 mg/kg u obliku 1 ili 2-satne infuzije, u pedijatrijskih ispitanika starosti od uključujući 2 do uključujući 6 godina s dokazanom Gram- pozitivnom infekcijom ili sa sumnjom na nju, a koji su primali standardnu antibakterijsku terapiju.

Nakon primjene jednokratne doze od 8 odnosno 10 mg/kg, prosječna izloženost (AUC0-∞) bila je oko 429 odnosno 550 μg*hr/ml, koja je slična izloženosti opaženoj u odraslih pri dozi od 4 mg/kg dose u stanju dinamičke ravnoteže (495 μg*hr/ml). Čini se da je farmakokinetika daptomicina linearna u ispitivanom rasponu doza. Poluvrijeme života, klirens i volumen distribucije bili su slični u obje razine doze.

Provedena je faza 4 klinikog ispitivanja kako bi se ocijenila sigurnost, djelotvornost i farmakokinetika daptomicina u pedijatrijskih bolesnika (uključujući starosnu dob od 1 do 17 godina) s kompliciranom infekcijom kože i mekog tkiva uzrokovanom Gram pozitivnim patogenima. Bolesnici su bili uključeni u 4 skupine (vidjeti dio 5.1). Intravenske doze daptomicina od 5 do 10 mg/kg primjenjene su u

256 djece, pri čemu su od 45 djece iz različitih dobnih skupina prikupljeni uzorci za ispitivanje farmakokinetike. Nakon primjene višestrukih doza, AUC0-tau daptomicina bila je 387 µg×sat/ml u skupini 12-17 godina, 438 µg×sat/ml u skupini 7-11 godina, 439 µg×sat/ml u skupini 2-6 godina i 466 µg×sat/ml u skupini 1-<2 godina, što ukazuje na sličnu izloženost daptomicinu unutar različitih dobnih skupina nakon što je doza prilagođena tjelesnoj težini i dobi.

Srednja Cmax bila je u rasponu od 62,4 μg/ml do 81,9 μg/ml. Vršna t1/2 bila je u rasponu od 3,8 to 5,3 sati unutar različitih dobnih skupina dok je klirens srednjeg ravnotežnog stanja bio u rasponu od

13,3 do 21,5 ml/sat/kg. Odgovarajući klirens također je bio viši u bolesnika nižih dobnih skupina, što je u skladu s prijašnjim zapažanjima. Razine izloženosti postignute s ovim dozama bile su konzistentne s onima postignutim u ispitivanju na odraslim ispitanicima s kompliciranom infekcijom kože i mekog tkiva.

Pretilost

U usporedbi s ispitanicima koji nisu bili pretili, sustavna izloženost daptomicinu, mjerena pomoću AUC, bila je za oko 28% veća u umjereno pretilih ispitanika (indeks tjelesne mase 25-40 kg/m2) a 42% veća u ekstremno pretilih ispitanika (indeks tjelesne mase >40 kg/m2). Međutim, smatra se da samo zbog pretilosti dozu ne treba prilagođavati.

Spol

Nisu uočene klinički značajne razlike u farmakokinetici daptomicina s obzirom na spol.

Oštećenje bubrega

Nakon primjene jednokratne intravenske doze daptomicina od 4 mg/kg ili 6 mg/kg tijekom 30 minuta ispitanicima s različitim stupnjevima oštećenja bubrega, ukupni klirens daptomicina (CL) se smanjivao, a sustavna izloženost (AUC) se povećavala kako se pogoršavala bubrežna funkcija (smanjivao klirens kreatinina).

Temeljem farmakokinetičkih podataka i modela, tijekom prvog dana nakon primjene daptomicina u dozi od 6 mg/kg bolesnicima na hemodijalizi ili kontinuiranoj ambulantnoj peritonejskoj dijalizi, AUC daptomicina bio je 2 puta veći u usporedbi s bolesnicima s normalnom bubrežnom funkcijom koji su primili istu dozu. Drugog dana, nakon primjene doze od 6 mg/kg bolesnicima na hemodijalizi ili kontinuiranoj ambulantnoj peritonejskoj dijalizi, AUC daptomicina bio je približno 1,3 puta veći u odnosu na AUC opažen nakon primjene druge doze od 6 mg/kg bolesnicima s normalnom bubrežnom funkcijom. Temeljem navedenog preporučuje se da se bolesnicima na hemodijalizi ili kontinuiranoj ambulantnoj peritonejskoj dijalizi daptomicin primjenjuje jedanput svakih 48 sati u preporučenoj dozi za određenu vrstu infekcije koja se liječi (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje jetre

Farmakokinetika daptomicina u ispitanika s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij B oštećenja jetre), nakon primjene jednokratne doze od 4 mg/kg, nije se promijenila u usporedbi s onom u zdravih dobrovoljaca istog spola, dobi i tjelesne težine. U bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre nije potrebno prilagođavati dozu pri primjeni daptomicina. Farmakokinetika daptomicina u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C) nije ispitivana.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U ispitivanjima s klinički značajnim trajanjem (14-28 dana), primjena daptomicina bila je povezana s minimalnim do blagim degenerativnim/regenerativnim promjenama u skeletnim mišićima u štakora i psa. Mikroskopske su promjene u skeletnim mišićima bile minimalne (otprilike 0,05% zahvaćenih miofibrila), a više doze su bile praćene porastima CPK-a. Fibroza ni rabdomioliza nisu uočeni. Ovisno o trajanju ispitivanja, svi učinci na mišiće, uključujući mikroskopske promjene, bili su posve reverzibilni unutar 1-3 mjeseca nakon prekida doziranja. U glatkim mišićima i srčanom mišiću nisu uočene nikakve funkcionalne ni patološke promjene.

Najniža razina pri kojoj se mogu uočiti učinci (engl. Lowest Observable Effect Level, LOEL) za miopatiju se u štakora i pasa javila pri razinama izloženosti od 0,8 do 2,3 puta većim od terapijskih razina u ljudi uz 6 mg/kg (30-minutna intravenska infuzija) u bolesnika s urednom funkcijom bubrega. Budući da je farmakokinetika usporediva (vidjeti dio 5.2), sigurnosne granice za oba načina primjene su vrlo slične.

Ispitivanje na psima pokazalo je da se miopatija skeletnih mišića ublažila nakon primjene jedanput na dan, u usporedbi s podijeljenim doziranjem jednake ukupne dnevne doze, što pokazuje da su učinci vezani uz miopatiju u životinja bili prvenstveno povezani s vremenskim razmacima između doza.

Učinci na periferne živce uočeni su pri višim dozama od onih povezanih s učincima na skeletne mišiće u odraslih štakora i pasa te su prvenstveno bili povezani s Cmax u plazmi. Promjene perifernih živaca bile su obilježene minimalnom do blagom degeneracijom aksona i često su bile praćene funkcionalnim promjenama. I mikroskopski i funkcionalni učinci potpuno su nestali unutar 6 mjeseci

nakon prestanka doziranja. Sigurnosne granice s obzirom na učinke na periferne živce u štakora i pasa su 8 puta, odnosno 6 puta veće, temeljeno na usporedbi vrijednosti Cmax za razinu pri kojoj nema uočljivih učinaka (engl. No Observed Effect Level, NOEL), uz Cmax dosegnut doziranjem od 6 mg/kg jedanput na dan putem 30-minutne intravenske infuzije u bolesnika s urednom funkcijom bubrega.

Nalazi in vitro i nekih in vivo ispitivanja kojima se istraživao mehanizam miotoksičnosti daptomicina pokazuju da je cilj toksičnog djelovanja plazmatska membrana diferenciranih mišićnih stanica koje se spontano kontrahiraju. Nije pronađena specifična struktura na površini stanice koja bi bila cilj izravnog djelovanja daptomicina. Također je uočen gubitak/oštećenje mitohondrija, ali uloga i važnost ovog nalaza u sveukupnoj patologiji nisu poznate. Navedeni nalaz nije povezan s učinkom na kontrakciju mišića.

Za razliku od odraslih pasa, čini se da su mladi psi osjetljiviji na pojavu lezija u perifernim živcima, nego na pojavu miopatije skeletnih mišića. U mladih su se pasa lezije na perifernim i spinalnim živcima razvile pri dozama nižim od onih povezanih s toksičnim učincima na skeletne mišiće.

U novorođenih pasa daptomicin je uzrokovao naglašene kliničke znakove trzanja mišića, ukočenosti mišića u udovima i ograničene mogućnosti korištenja udova, što je rezultiralo smanjenjima tjelesne težine i cjelokupnog tjelesnog stanja pri dozama od ≥50 mg/kg/dan te je zahtijevalo prijevremeni prekid liječenja u tim doznim skupinama. Pri nižim dozama (25 mg/kg/dan), blagi i reverzibilni klinički znakovi trzanja mišića i jedan slučaj ukočenosti mišića bili su uočeni bez ikakvih učinaka na tjelesnu težinu. Nije bilo histopatološke korelacije u tkivu perifernog i središnjeg živčanog sustava, ili u skeletnim mišićima, pri bilo kojoj dozi, pa su mehanizam i klinički značaj tih štetnih kliničkih znakova stoga nepoznati.

Ispitivanje reproduktivne toksičnosti nije pokazalo učinke na plodnost, embriofetalni ni postnatalni razvoj. Međutim, daptomicin može proći kroz posteljicu gravidnih ženki štakora (vidjeti dio 5.2). Izlučivanje daptomicina u mlijeko životinja koje su dojile nije ispitivano.

Nisu provedena dugotrajna ispitivanja karcinogenosti u glodavaca. Daptomicin se nije pokazao mutagenim ni klastogenim pomoću kompleta testova za ispitivanje genotoksičnosti in vivo i in vitro.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

natrijev hidroksid

6.2 Inkompatibilnosti

Cubicin nije fizikalno ni kemijski kompatibilan s otopinama koje sadrže glukozu. Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

6.3 Rok valjanosti

3 godine

Nakon rekonstitucije: dokazana kemijska i fizikalna stabilnost pripremljene rekonstituirane otopine u bočici iznosi 12 sati pri 25°C te do 48 sati pri 2°C – 8°C. Utvrđena kemijska i fizikalna stabilnost razrijeđene otopine u infuzijskim vrećicama iznosi 12 sati pri 25°C ili 24 sata pri 2°C – 8°C.

Za 30-minutnu intravensku infuziju, ukupno vrijeme čuvanja (rekonstituirane otopine u bočici i razrijeđene otopine u infuzijskoj vrećici; vidjeti dio 6.6) pri 25°C ne smije prelaziti 12 sati (ili 24 sata pri 2°C – 8°C).

Za 2-minutnu intravensku injekciju, vrijeme čuvanja rekonstituirane otopine u bočici (vidjeti dio 6.6) pri 25°C ne smije prelaziti 12 sati (ili 48 sati pri 2°C – 8°C).

Međutim, s mikrobiološkog stajališta lijek treba primijeniti odmah. Lijek ne sadrži konzervanse niti bakteriostatike. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja odgovornost je korisnika i normalno ne smije biti dulje od 24 sata pri 2 C – 8°C, osim ako se rekonstitucija/razrjeđivanje ne obavlja u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 C – 8 C).

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije ili nakon rekonstitucije i razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Prozirne staklene bočice (staklo tip I) od 10 ml, za jednokratnu upotrebu, s gumenim čepovima (guma tip I), aluminijskim prstenima i plavim plastičnim “flip-off” kapicama.

Dostupno u pakiranjima s 1 bočicom ili 5 bočica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Daptomicin se može primijeniti intravenski kao infuzija tijekom 30 ili 60 minuta ili kao injekcija tijekom 2 minute (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Priprema otopine za infuziju zahtijeva dodatni korak razrjeđivanja, kao što je niže navedeno.

Cubicin za primjenu 30 ili 60-minutnom intravenskom infuzijom

Rekonstitucijom liofiliziranog lijeka s 10 ml otopine natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju dobiva se Cubicin za infuziju u koncentraciji od 50 mg/ml.

Liofilizirani lijek se otapa otprilike 15 minuta. Potpuno rekonstituiran lijek će izgledati bistro te može imati nekoliko malenih mjehurića ili pjenu oko ruba bočice.

Za pripremu Cubicina za intravensku infuziju, molimo da slijedite sljedeće upute:

Za rekonstituciju liofiliziranog Cubicina potrebno je primijeniti aseptičku tehniku tijekom cijelog postupka.

1.Potrebno je odstraniti polipropilensku „flip-off“ kapicu da se otkrije središnji dio gumenog čepa. Obrišite vrh gumenog čepa alkoholnim tupferom ili drugom antiseptičkom otopinom i pustite da se osuši. Nakon čišćenja ne dirajte gumeni čep i pazite da ne dodiruje bilo koju drugu površinu. U štrcaljku treba povući 10 ml otopine natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju pomoću sterilne igle za prijenos promjera 21 G ili manjeg, ili pomoću uređaja bez igle i zatim ju polako ubrizgati kroz središte gumenog čepa u bočicu držeći iglu usmjerenu prema stjenci bočice.

2.Bočicu treba nježno vrtjeti da se lijek potpuno navlaži i zatim ostaviti stajati 10 minuta.

3.Na kraju bočicu treba nježno vrtjeti/okretati nekoliko minuta, koliko je potrebno da se dobije bistra rekonstituirana otopina. Potrebno je izbjegavati snažno miješanje/potresanje da se spriječi pjenjenje lijeka.

4.Rekonstituiranu otopinu treba prije primjene pažljivo pregledati da se osigura da je lijek u otopini te vizualno provjeriti da ne sadrži vidljive čestice. Boja rekonstituirane otopine Cubicina kreće se u rasponu od blijedožute do svijetlosmeđe.

5.Polako izvucite rekonstituiranu tekućinu (50 mg daptomicina/ml) iz bočice pomoću sterilne igle promjera 21 G ili manjeg.

6.Rekonstituiranu otopinu zatim treba razrijediti natrijevim kloridom 9 mg/ml (0,9%) (uobičajen volumen iznosi 50 ml).

7.Bočicu treba preokrenuti kako bi se otopina mogla spustiti do čepa. Koristeći novu štrcaljku umetnuti iglu u preokrenutu bočicu. Držeći bočicu preokrenutu, prilikom izvlačenja otopine u štrcaljku vrh igle treba postaviti pri samom dnu otopine u bočici. Prije izvlačenja igle iz bočice, klip štrcaljke treba povući sve do kraja tijela štrcaljke kako bi se izvukla sva otopina iz preokrenute bočice.

8.Iglu treba zamijeniti novom iglom za intravensku infuziju.

9.Zrak, velike mjehure i sav višak otopine treba izbaciti kako bi se dobila potrebna doza.

10.Rekonstituirana i razrijeđena otopina se zatim treba primijeniti putem intravenske infuzije tijekom 30 ili 60 minuta, kao što je navedeno u dijelu 4.2.

Sljedeći lijekovi su se pokazali kompatibilnima kada se dodaju infuzijskoj otopini koja sadrži Cubicin: aztreonam, ceftazidim, ceftriakson, gentamicin, flukonazol, levofloksacin, dopamin, heparin i lidokain.

Cubicin za primjenu 2-minutnom intravenskom injekcijom

Voda se ne smije koristiti za rekonstituciju Cubicina za intravensku injekciju. Cubicin se smije rekonstituirati samo s natrijevim kloridom 9 mg/ml (0,9%).

Rekonstitucijom liofiliziranog lijeka s 10 ml otopine natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju dobiva se Cubicin za injekciju u koncentraciji od 50 mg/ml.

Liofilizirani lijek se otapa otprilike 15 minuta. Potpuno rekonstituiran lijek će izgledati bistro te može imati nekoliko malenih mjehurića ili pjenu oko ruba bočice.

Za pripremu Cubicina za intravensku injekciju, molimo da slijedite sljedeće upute:

Za rekonstituciju liofiliziranog Cubicina potrebno je primijeniti aseptičku tehniku tijekom cijelog postupka.

1.Potrebno je odstraniti polipropilensku „flip-off“ kapicu da se otkrije središnji dio gumenog čepa. Obrišite vrh gumenog čepa alkoholnim tupferom ili drugom antiseptičkom otopinom i pustite da se osuši. Nakon čišćenja ne dirajte gumeni čep i pazite da ne dodiruje bilo koju drugu površinu. U štrcaljku treba povući 10 ml otopine natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju pomoću sterilne igle za prijenos promjera 21 G ili manjeg, ili pomoću uređaja bez igle i zatim ju polako ubrizgati kroz središte gumenog čepa u bočicu držeći iglu usmjerenu prema stjenci bočice.

2.Bočicu treba nježno vrtjeti da se lijek potpuno navlaži i zatim ostaviti stajati 10 minuta.

3.Na kraju bočicu treba nježno vrtjeti/okretati nekoliko minuta, koliko je potrebno da se dobije bistra rekonstituirana otopina. Potrebno je izbjegavati snažno miješanje/potresanje da se spriječi pjenjenje lijeka.

4.Rekonstituiranu otopinu treba prije primjene pažljivo pregledati da se osigura da je lijek u otopini te vizualno provjeriti da ne sadrži vidljive čestice. Boja rekonstituirane otopine Cubicina kreće se u rasponu od blijedožute do svijetlosmeđe.

5.Polako izvucite rekonstituiranu tekućinu (50 mg daptomicina/ml) iz bočice pomoću sterilne igle promjera 21 G ili manjeg.

6.Bočicu treba preokrenuti kako bi se otopina mogla spustiti do čepa. Koristeći novu štrcaljku umetnuti iglu u preokrenutu bočicu. Držeći bočicu preokrenutu, prilikom izvlačenja otopine u štrcaljku vrh igle treba postaviti pri samom dnu otopine u bočici. Prije izvlačenja igle iz bočice, klip štrcaljke treba povući sve do kraja tijela štrcaljke kako bi se izvukla sva otopina iz preokrenute bočice.

7.Iglu treba zamijeniti novom iglom za intravensku injekciju.

8.Zrak, velike mjehure i sav višak otopine treba izbaciti kako bi se dobila potrebna doza.

9.Rekonstituirana otopina se zatim treba polagano primijeniti putem intravenske injekcije tijekom 2 minute, kao što je navedeno u dijelu 4.2.

Bočice Cubicina su samo za jednokratnu uporabu.

S mikrobiološkog stajališta, lijek treba primijeniti odmah nakon rekonstitucije (vidjeti dio 6.3).

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/05/328/002

EU/1/05/328/004

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 19. siječnja 2006.

Datum posljednje obnove: 19. siječnja 2011.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept