Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Cyramza (ramucirumab) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01XC

Updated on site: 06-Oct-2017

Naziv lijekaCyramza
ATK šifraL01XC
Tvarramucirumab
ProizvođačEli Lilly Nederland B.V.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Cyramza 10 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan ml koncentrata za otopinu za infuziju sadrži 10 mg ramucirumaba.

Jedna bočica od 10 ml sadrži 100 mg ramucirumaba.

Jedna bočica od 50 ml sadrži 500 mg ramucirumaba.

Ramucirumab je humano IgG1 monoklonsko protutijelo proizvedeno u mišjim (NS0) stanicama tehnologijom rekombinantne DNK.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Jedna bočica od 10 ml sadrži približno 17 mg natrija.

Jedna bočica od 50 ml sadrži približno 85 mg natrija.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Koncentrat za otopinu za infuziju (sterilni koncentrat).

Koncentrat je bistra do blago opalescentna i bezbojna do blijedo žuta otopina, pH vrijednosti 6,0.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Cyramza je u kombinaciji s paklitakselom indicirana za liječenje uznapredovalog raka želuca ili adenokarcinoma gastroezofagealnog spoja u odraslih bolesnika kod kojih je došlo do progresije bolesti nakon prethodne kemoterapije platinom i fluoropirimidinom (vidjeti dio 5.1).

Monoterapija lijekom Cyramza indicirana je za liječenje uznapredovalog raka želuca ili adenokarcinoma gastroezofagealnog spoja u odraslih bolesnika kod kojih je došlo do progresije bolesti nakon prethodne kemoterapije platinom ili fluoropirimidinom, a za koje nije prikladno liječenje u kombinaciji s paklitakselom (vidjeti dio 5.1).

Cyramza je, u kombinaciji s protokolom FOLFIRI (irinotekan, folatna kiselina i 5-fluorouracil), indicirana za liječenje metastatskog kolorektalnog raka u odraslih bolesnika kod kojih je došlo do progresije bolesti tijekom ili nakon prethodne terapije bevacizumabom, oksaliplatinom i fluoropirimidinom.

Cyramza je u kombinaciji s docetakselom indicirana za liječenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog raka pluća nemalih stanica (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) u odraslih bolesnika kod kojih je došlo do progresije bolesti nakon prethodne kemoterapije utemeljene na platini.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje ramucirumabom moraju započeti i nadzirati liječnici s iskustvom na području onkologije.

Doziranje

Rak želuca i adenokarcinom gastroezofagealnog spoja

Cyramza u kombinaciji s paklitakselom

Preporučena doza ramucirumaba iznosi 8 mg/kg 1. i 15. dana 28-dnevnog ciklusa, a primjenjuje se prije infuzije paklitaksela. Preporučena doza paklitaksela je 80 mg/m2, a primjenjuje se intravenskom infuzijom tijekom približno 60 minuta 1., 8. i 15. dana 28-dnevnog ciklusa. Prije svake infuzije paklitaksela bolesniku je potrebno napraviti kompletnu krvnu sliku i biokemijske nalaze radi procjene jetrene funkcije. Kriteriji koji moraju biti zadovoljeni prije svake infuzije paklitaksela navedeni su u Tablici 1.

Tablica 1: Kriteriji koji moraju biti zadovoljeni prije svake infuzije paklitaksela

 

Kriterij

 

 

neutrofili

1. dan:

≥ 1,5 x 109/l

 

8. i 15. dan: ≥ 1,0 x 109/l

trombociti

1. dan: ≥ 100 x 109/l

 

8. i 15. dan: ≥ 75 x 109/l

bilirubin

< 1,5 x gornja granica normale (GGN)

 

 

aspartat aminotransferaza

Bez jetrenih metastaza: ALT/AST ≤ 3 x

(AST)/alanin

GGN

aminostransferaza (ALT)

Jetrene metastaze: ALT/AST ≤ 5 x GGN

 

 

Cyramza u monoterapiji

Preporučena doza ramucirumaba u monoterapiji iznosi 8 mg/kg svaka 2 tjedna.

Kolorektalni rak

Preporučena doza ramucirumaba iznosi 8 mg/kg svaka 2 tjedna, a primjenjuje se intravenskom infuzijom prije primjene protokola FOLFIRI. Prije kemoterapije bolesnicima je potrebno odrediti kompletnu krvnu sliku. Kriteriji koji moraju biti zadovoljeni prije primjene protokola FOLFIRI navedeni su u Tablici 2.

Tablica 2: Kriteriji koji moraju biti zadovoljeni prije primjene protokola FOLFIRI

 

Kriterij

 

 

neutrofili

≥ 1,5 x 109/l

trombociti

≥ 100 x 109/l

gastrointestinalna toksičnost

≤ 1. stupanj (Zajednički terminološki kriteriji

povezana s kemoterapijom

za nuspojave Nacionalnog instituta za rak

 

[engl. National Cancer Institute Common

 

Terminology Criteria for Adverse Events, NCI

 

CTCAE])

 

 

Rak pluća nemalih stanica (NSCLC)

Preporučena doza ramucirumaba iznosi 10 mg/kg, a primjenjuje se 1. dana 21-dnevnog ciklusa, prije infuzije docetaksela. Preporučena doza docetaksela je 75 mg/m2, a primjenjuje se intravenskom infuzijom tijekom približno 60 minuta 1. dana 21-dnevnog ciklusa. U bolesnika istočnoazijskog podrijetla treba razmotriti primjenu smanjene početne doze docetaksela od 60 mg/m2 1. dana 21-dnevnog ciklusa. Za specifične savjete za doziranje docetaksela, vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za docetaksel.

Trajanje liječenja

Preporučuje se nastaviti liječenje do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

Premedikacija

Preporučuje se premedikacija antagonistom histaminskog H1 receptora (primjerice, difenhidraminom) prije infuzije ramucirumaba. Ako se u bolesnika pojavi reakcija na infuziju 1. ili 2. stupnja, premedikacija se mora primijeniti pri svakoj sljedećoj infuziji. Ako se u bolesnika pojavi još jedna reakcija na infuziju 1. ili 2. stupnja, treba primijeniti deksametazon (ili ekvivalent), a zatim, pri sljedećim infuzijama, premedikaciju sljedećim ili ekvivalentnim lijekovima: intravenski primijenjenim antagonistom histaminskog H1 receptora (primjerice difenhidraminkloridom), paracetamolom i deksametazonom.

Za zahtjeve za premedikacijom i dodatne informacije, vidjeti Sažetke opisa svojstava lijeka za paklitaksel, sastavnice protokola FOLFIRI i docetaksel (prema potrebi).

Prilagodba doze ramucirumaba

Reakcije na infuziju

Ako se u bolesnika pojavi reakcija na infuziju 1. ili 2. stupnja, brzinu infuzije ramucirumaba potrebno je smanjiti za 50% tijekom ostatka infuzije i kod svih sljedećih infuzija. Primjena ramucirumaba mora se odmah i trajno obustaviti u slučaju reakcije na infuziju 3. ili 4. stupnja (vidjeti dio 4.4).

Hipertenzija

Krvni tlak bolesnika treba nadzirati prije svake primjene ramucirumaba te liječiti sukladno kliničkoj indikaciji. Liječenje ramucirumabom mora se privremeno prekinuti u slučaju teške hipertenzije, sve dok se ona liječenjem ne stavi pod kontrolu. U slučaju medicinski značajne hipertenzije koja se ne može sigurno kontrolirati antihipertenzivima, liječenje ramucirumabom mora se trajno obustaviti (vidjeti dio 4.4).

Proteinurija

Bolesnike treba nadzirati zbog mogućeg razvoja ili pogoršanja proteinurije tijekom liječenja ramucirumabom. Ako se testnim trakicama utvrdi da je razina proteina u mokraći ≥ 2+, treba prikupiti svu mokraću tijekom 24 sata. Ako je razina proteina u mokraći ≥ 2 g/24 sata, liječenje ramucirumabom mora se privremeno prekinuti. Nakon što se razina proteina u mokraći vrati na

< 2 g/24 sata, liječenje treba nastaviti smanjenom dozom (vidjeti Tablicu 3). Ako razina proteina u mokraći ponovno poraste na ≥ 2 g/24 sata, preporučuje se još jedno smanjenje doze (vidjeti Tablicu 3).

Liječenje ramucirumabom mora se trajno obustaviti ako je razina proteina u mokraći > 3 g/24 sata ili ako se razvije nefrotski sindrom.

Tablica 3: Smanjenje doze ramucirumaba kod proteinurije

Početna doza

Prvo smanjenje doze na:

Drugo smanjenje doze na:

ramucirumaba:

 

 

 

 

 

8 mg/kg

6 mg/kg

5 mg/kg

 

 

 

10 mg/kg

8 mg/kg

6 mg/kg

 

 

 

Elektivni kirurški zahvat ili otežano cijeljenje rana

Liječenje ramucirumabom mora se privremeno prekinuti najmanje 4 tjedna prije elektivnog kirurškog zahvata. Liječenje ramucirumabom mora se privremeno prekinuti u slučaju komplikacija s cijeljenjem rane, sve dok rana posve ne zacijeli (vidjeti dio 4.4).

Liječenje ramucirumabom mora se trajno obustaviti u slučaju: teških arterijskih tromboembolijskih događaja (vidjeti dio 4.4) perforacija u probavnom sustavu (vidjeti dio 4.4)

teškog krvarenja: krvarenja 3. ili 4. stupnja prema NCI CTCAE kriterijima (vidjeti dio 4.4) spontanog nastanka fistule (vidjeti dio 4.4).

Prilagodba doze paklitaksela

Doza paklitaksela može se smanjiti sukladno stupnju toksičnosti koja se kod bolesnika razvije. U slučaju hematološke toksičnosti 4. stupnja prema NCI CTCAE kriterijima ili nehematološke toksičnosti 3. stupnja povezane s paklitakselom, preporučuje se smanjiti dozu paklitaksela za

10 mg/m2 u svim sljedećim ciklusima. Ako opisane toksičnosti potraju ili se ponovno pojave, preporučuje se dodatno smanjiti dozu za 10 mg/m2.

Prilagodba doze protokola FOLFIRI

Doze pojedinačnih sastavnica protokola FOLFIRI mogu se smanjiti u slučaju specifičnih toksičnosti.

Prilagodbe doze svake pojedine sastavnice protokola FOLFIRI treba provoditi neovisno o drugim sastavnicama, sukladno napucima u Tablici 4. U Tablici 5 navode se pojedinosti o odgodi primjene ili smanjenju doze pojedinačnih sastavnica protokola FOLFIRI u sljedećem ciklusu na temelju najvišeg stupnja specifične nuspojave.

Tablica 4: Smanjenje doze protokola FOLFIRI

Sastavnica

 

Razina doze

 

protokola

 

 

 

 

FOLFIRIa

Početna doza

-1

-2

-3

irinotekan

180 mg/m2

150 mg/m2

120 mg/m2

100 mg/m2

bolus 5-FU

400 mg/m2

200 mg/m2

0 mg/m2

0 mg/m2

infuzija 5-FU

2400 mg/m2

2000 mg/m2

1600 mg/m2

1200 mg/m2

 

tijekom

tijekom

tijekom

tijekom

 

46 – 48 sati

46 – 48 sati

46 – 48 sati

46 – 48 sati

a 5-FU = 5-fluorouracil.

Tablica 5: Prilagodba doze sastavnica protokola FOLFIRI zbog specifičnih nuspojava

Nuspojava

Stupanj

Prilagodba doze 1. dana ciklusa nakon nastupa nuspojave

 

prema NCI

 

 

 

CTCAE

 

 

 

kriterijima

 

 

Proljev

Ako se proljev ublaži do ≤ 1. stupnja, smanjiti dozu 5-FU za

 

 

1 razinu.

 

 

 

U slučaju rekurentnog proljeva 2. stupnja, smanjiti dozu 5-FU

 

 

i irinotekana za 1 razinu.

 

 

Ako se proljev ublaži do ≤ 1. stupnja, smanjiti dozu 5-FU i

 

 

irinotekana za 1 razinu.

 

 

Ako se proljev ublaži do ≤ 1. stupnja, smanjiti dozu 5-FU i

 

 

irinotekana za 2 razine.

 

 

 

Ako se proljev 4. stupnja ne ublaži do ≤ 1. stupnja, odgoditi

 

 

primjenu 5-FU i irinotekana za najviše 28* dana, dok se

 

 

nuspojava ne ublaži do ≤ 1. stupnja.

Neutropenija ili

 

Zadovoljeni su hematološki

Nisu zadovoljeni hematološki

trombocitopenija

 

kriteriji iz Tablice 2

kriteriji iz Tablice 2

 

 

 

 

 

Nije potrebno prilagođavati

Smanjiti dozu 5-FU i

 

 

dozu.

irinotekana za 1 razinu.

 

Smanjiti doze 5-FU i

Odgoditi primjenu 5-FU i

 

 

irinotekana za 1 razinu.

irinotekana za najviše

 

 

 

28* dana, dok se nuspojava ne

 

 

 

ublaži do ≤ 1. stupnja, a zatim

 

 

 

smanjiti dozu 5-FU i

 

 

 

irinotekana za 1 razinu.

 

Smanjiti dozu 5-FU i

Odgoditi primjenu 5-FU i

 

 

irinotekana za 2 razine.

irinotekana za najviše

 

 

 

28* dana, dok se nuspojava ne

 

 

 

ublaži do ≤ 1. stupnja, a zatim

 

 

 

smanjiti dozu 5-FU i

 

 

 

irinotekana za 2 razine.

Stomatitis/mukozitis

Ako se stomatitis/mukozitis ublaži do ≤ 1. stupnja, smanjiti

 

 

dozu 5-FU za 1 razinu.

 

 

 

U slučaju rekurentnog stomatitisa 2. stupnja, smanjiti dozu

 

 

5-FU za 2 razine.

 

 

Ako se stomatitis/mukozitis ublaži do ≤ 1. stupnja, smanjiti

 

 

dozu 5-FU za 1 razinu.

 

 

 

Ako se mukozitis/stomatitis 3. stupnja ne ublaži

 

 

do ≤ 1. stupnja, odgoditi primjenu 5-FU za najviše 28* dana,

 

 

dok se nuspojava ne ublaži do ≤ 1. stupnja, a zatim smanjiti

 

 

dozu 5-FU za 2 razine.

 

 

Odgoditi primjenu 5-FU za najviše 28* dana, dok se

 

 

nuspojava ne ublaži do ≤ 1. stupnja, a zatim smanjiti dozu

 

 

5-FU za 2 razine.

 

Febrilna

 

Zadovoljeni su hematološki

Nisu zadovoljeni hematološki

neutropenija

 

kriteriji iz Tablice 2, a

kriteriji iz Tablice 2, a vrućica

 

 

vrućica se povukla

se povukla

 

 

 

 

Smanjiti dozu 5-FU i

Odgoditi primjenu 5-FU i

irinotekana za 2 razine.

irinotekana za najviše

 

28* dana, dok se nuspojava ne

 

ublaži do ≤ 1. stupnja, a zatim

 

smanjiti dozu 5-FU i

 

irinotekana za 2 razine.

 

Razmotriti primjenu faktora

 

stimulacije kolonija prije

 

sljedećeg ciklusa.

*28-dnevno razdoblje počinje 1. dana ciklusa koji slijedi nakon nastupa nuspojave.

Prilagodbe doze docetaksela

Doza docetaksela može se smanjivati u skladu sa stupnjem toksičnosti koja se razvije kod bolesnika. U bolesnika u kojih se tijekom liječenja docetakselom pojave febrilna neutropenija, broj neutrofila < 500 stanica/mm3 tijekom više od 1 tjedna, teške ili kumulativne kožne reakcije ili neke druge nehematološke toksičnosti 3. ili 4. stupnja, liječenje se mora odgoditi do povlačenja toksičnosti. Preporučuje se smanjiti dozu docetaksela za 10 mg/m2 u svim sljedećim ciklusima. Ako navedene toksičnosti potraju ili se ponovno pojave, preporučuje se drugo smanjenje doze za 15 mg/m2. U tom slučaju se liječenje docetakselom mora potpuno prekinuti u bolesnika istočnoazijskog podrijetla koji su liječenje započeli dozom od 60 mg/m2 (vidjeti odlomak 'Doziranje').

Posebne populacije

Stariji bolesnici

Postoje ograničeni dokazi iz pivotalnih ispitivanja da bolesnici u dobi od 65 ili više godina imaju veći rizik za razvoj nuspojava u usporedbi s bolesnicima mlađima od 65 godina. Ne preporučuje se smanjenje doze (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Nisu provedena službena ispitivanja lijeka Cyramza u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije.

Klinički podaci pokazuju da nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Ne preporučuje se smanjenje doze.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Nisu provedena službena ispitivanja lijeka Cyramza u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije. Klinički podaci pokazuju da nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. Nema podataka o primjeni ramucirumaba u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Ne preporučuje se smanjenje doze.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Cyramza u djece i adolescenata (< 18 godina) nisu ustanovljene. Nema podataka o primjeni u djece.

Nije opravdana primjena ramucirumaba u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju uznapredovalog raka želuca, adenokarcinoma gastroezofagealnog spoja, adenokarcinoma kolona i rektuma te raka pluća.

Način primjene

Nakon razrjeđivanja, Cyramza se primjenjuje u obliku intravenske infuzije tijekom približno

60 minuta. Ne smije se primijeniti kao intravenski bolus ili brza injekcija. Da bi se postiglo potrebno trajanje infuzije od 60 minuta, ne smije se premašiti maksimalna brzina infuzije od 25 mg/min, nego umjesto toga treba produljiti trajanje infuzije. Bolesnika treba nadzirati tijekom infuzije kako bi se uočili mogući znakovi reakcija na infuziju (vidjeti dio 4.4) te treba osigurati dostupnost odgovarajuće opreme za oživljavanje.

Za upute o razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Ramucirumab je kontraindiciran u bolesnika s NSCLC-om kojima je tumor kavitirao ili zahvatio velike krvne žile (vidjeti dio 4.4).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Arterijski tromboembolijski događaji

U kliničkim su ispitivanjima prijavljeni ozbiljni arterijski tromboembolijski događaji, koji su ponekad imali smrtni ishod, uključujući infarkt miokarda, srčani zastoj, cerebrovaskularni incident i ishemiju mozga. U bolesnika u kojih dođe do teškog arterijskog tromboembolijskog događaja, liječenje ramucirumabom mora se trajno obustaviti (vidjeti dio 4.2).

Perforacije u probavnom sustavu

Ramucirumab je antiangiogeni lijek i kao takav može povećati rizik od perforacija u probavnom sustavu. Prijavljeni su slučajevi perforacija u probavnom sustavu u bolesnika liječenih ramucirumabom. U bolesnika u kojih dođe do perforacija u probavnom sustavu, liječenje ramucirumabom mora se trajno obustaviti (vidjeti dio 4.2).

Teško krvarenje

Ramucirumab je antiangiogeni lijek i kao takav može povećati rizik od teškog krvarenja. U bolesnika u kojih dođe do krvarenja 3. ili 4. stupnja, liječenje ramucirumabom mora se trajno obustaviti (vidjeti dio 4.2). Potrebno je pratiti krvnu sliku i koagulacijske parametre u bolesnika sa stanjima koja su predispozicija za krvarenje te u onih koji se liječe antikoagulansima ili drugim istodobno primjenjivanim lijekovima koji povećavaju rizik od krvarenja.

U bolesnika s rakom želuca liječenih ramucirumabom u kombinaciji s paklitakselom te u bolesnika s metastatskim kolorektalnim rakom liječenih ramucirumabom u kombinaciji s protokolom FOLFIRI prijavljeno je teško krvarenje u probavnom sustavu, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom.

Plućno krvarenje kod NSCLC-a

Bolesnici s planocelularnim histološkim tipom tumora imaju veći rizik od razvoja ozbiljnog plućnog krvarenja; međutim, u bolesnika s planocelularnim histološkim tipom liječenih ramucirumabom u ispitivanju REVEL nije primijećena povećana stopa plućnog krvarenja 5. stupnja. U klinička ispitivanja nisu bili uključeni bolesnici oboljeli od NSCLC-a s nedavnim plućnim krvarenjem

(> 2,5 ml ili svjetlocrvena krv), bolesnici u kojih su na početku ispitivanja postojali dokazi kavitacije tumora, neovisno o histološkom tipu, kao ni bolesnici u kojih su na početku ispitivanja postojali bilo kakvi dokazi da je tumor prodro ili okružio velike krvne žile (vidjeti dio 4.3). U kliničko ispitivanje REVEL, provedeno u bolesnika s NSCLC-om, nisu bili uključeni ni bolesnici koji su primali bilo kakvu antikoagulantnu terapiju i/ili kroničnu terapiju nesteroidnim protuupalnim lijekovima ili antitromboticima. Dopuštena je bila primjena aspirina u dozama do 325 mg/dan (vidjeti dio 5.1).

Reakcije na infuziju

U kliničkim ispitivanjima ramucirumaba prijavljene su reakcije na infuziju. Većina događaja nastupila je tijekom ili nakon prve ili druge infuzije ramucirumaba. Bolesnike treba nadzirati tijekom infuzije kako bi se uočili mogući znakovi preosjetljivosti. Simptomi su uključivali tresavicu/tremor, bol u leđima/grčeve, bol i/ili stezanje u prsištu, zimicu, crvenilo praćeno osjećajem vrućine, dispneju, piskanje pri disanju, hipoksiju i paresteziju. U teškim su slučajevima simptomi uključivali bronhospazam, supraventrikularnu tahikardiju i hipotenziju. U bolesnika u kojih dođe do reakcije na infuziju 3. ili 4. stupnja, liječenje ramucirumabom mora se odmah i trajno obustaviti (vidjeti dio 4.2).

Hipertenzija

U bolesnika koji su primali ramucirumab prijavljena je povećana incidencija teške hipertenzije u odnosu na one koji su primali placebo. U većini se slučajeva hipertenziju uspjelo kontrolirati standardnim antihipertenzivnim liječenjem. Bolesnici s nekontroliranom hipertenzijom nisu mogli sudjelovati u ispitivanjima: u tih se bolesnika liječenje ramucirumabom smije započeti tek kada i ako im se otprije postojeća hipertenzija stavi pod kontrolu. Bolesnicima koji se liječe ramucirumabom treba nadzirati krvni tlak. Primjena ramucirumaba mora se privremeno prekinuti u slučaju teške hipertenzije, sve dok se ona liječenjem ne stavi pod kontrolu. Primjena ramucirumaba mora se trajno obustaviti ako se medicinski značajna hipertenzija ne može kontrolirati antihipertenzivnom terapijom (vidjeti dio 4.2).

Otežano cijeljenje rana

Utjecaj ramucirumaba nije ispitivan u bolesnika s ozbiljnim ranama ili ranama koje ne zacjeljuju. U istraživanju provedenom na životinjama, ramucirumab nije ometao cijeljenje rana. Međutim, budući da je ramucirumab antiangiogeni lijek koji može negativno utjecati na cijeljenje rana, liječenje ramucirumabom mora se privremeno prekinuti tijekom najmanje 4 tjedna prije dogovorenog kirurškog zahvata. Odluku o nastavku liječenja ramucirumabom nakon kirurške intervencije treba temeljiti na kliničkoj procjeni uspješnosti cijeljenja rane.

Ako tijekom liječenja u bolesnika nastupe komplikacije s cijeljenjem rane, primjenu ramucirumaba treba prekinuti dok rana u potpunosti ne zacijeli (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Ramucirumab treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s teškom cirozom jetre (Child-Pugh stadij B ili C), cirozom s jetrenom encefalopatijom, klinički značajnim ascitesom uzrokovanim

cirozom ili hepatorenalnim sindromom. U tih se bolesnika ramucirumab smije primjenjivati samo ako se prosudi da mogući korisni učinci liječenja nadmašuju mogući rizik od progresivnog zatajenja jetre.

Fistula

Kada se liječe lijekom Cyramza, bolesnici mogu biti izloženi povećanom riziku za nastanak fistule. U bolesnika u kojih dođe do stvaranja fistule mora se prekinuti liječenje ramucirumabom (vidjeti

dio 4.2).

Proteinurija

U bolesnika koji su primali ramucirumab prijavljena je povećana incidencija proteinurije u odnosu na one koji su primali placebo. Bolesnike treba nadzirati zbog mogućeg razvoja ili pogoršanja proteinurije tijekom liječenja ramucirumabom. Ako se testnim trakicama utvrdi da je razina proteina u mokraći ≥ 2+, treba prikupiti svu mokraću tijekom 24 sata. Ako je razina proteina u mokraći

≥ 2 g/24 sata, liječenje ramucirumabom mora se privremeno prekinuti. Nakon što se razina proteina u mokraći vrati na < 2 g/24 sata, liječenje treba nastaviti smanjenom dozom. Ako razina proteina u mokraći ponovno poraste na ≥ 2 g/24 sata, preporučuje se još jedno smanjenje doze. Liječenje ramucirumabom mora se trajno obustaviti ako je razina proteina u mokraći > 3 g/24 sata ili ako se razvije nefrotski sindrom (vidjeti dio 4.2).

Stomatitis

U bolesnika koji su primali ramucirumab u kombinaciji s kemoterapijom prijavljena je povećana incidencija stomatitisa u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo plus kemoterapiju. U slučaju razvoja stomatitisa potrebno je odmah uvesti simptomatsko liječenje.

Oštećenje funkcije bubrega

Postoje ograničeni podaci o sigurnosti primjene u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina: 15 – 29 ml/min) liječenih ramucirumabom (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Dijeta s ograničenim unosom natrija

Jedna bočica od 10 ml sadrži približno 17 mg natrija, a jedna bočica od 50 ml sadrži približno 85 mg natrija. O tome treba voditi računa u bolesnika na dijeti s ograničenim unosom natrija.

Stariji bolesnici s NSCLC-om

Primijećen je trend pada djelotvornosti s porastom dobi u bolesnika koji su primali ramucirumab plus docetaksel za liječenje uznapredovalog NSCLC-a koji je progredirao nakon kemoterapije utemeljene na platini (vidjeti dio 5.1). Stoga je prije započinjanja liječenja u starijih osoba potrebno detaljno ocijeniti popratne bolesti povezane sa starijom dobi, funkcionalni status i vjerojatnu podnošljivost kemoterapije (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu primijećene interakcije između ramucirumaba i paklitaksela. Istodobna primjena ramucirumaba nije utjecala na farmakokinetiku paklitaksela, a istodobna primjena paklitaksela nije utjecala na farmakokinetiku ramucirumaba. Istodobna primjena ramucirumaba nije utjecala na farmakokinetiku irinotekana ni njegova aktivnog metabolita SN-38. Istodobna primjena ramucirumaba nije utjecala na farmakokinetiku docetaksela.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi/Kontracepcija u žena

Ženama reproduktivne dobi treba savjetovati da izbjegavaju trudnoću tijekom liječenja lijekom Cyramza te ih treba upozoriti na moguće rizike za trudnoću i plod. Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i do 3 mjeseca nakon posljednje doze ramucirumaba.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni ramucirumaba u trudnica. Istraživanja na životinjama nisu dostatna kada je riječ o reproduktivnoj toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Budući da je angiogeneza ključna za održanje trudnoće i razvoj ploda, inhibicija angiogeneze nakon primjene ramucirumaba može dovesti do štetnih učinaka na trudnoću, uključujući plod. Cyramza se smije primjenjivati samo ako mogući korisni učinci liječenja za majku opravdavaju mogući rizik tijekom trudnoće. Ako bolesnica zatrudni tijekom liječenja ramucirumabom, treba je upozoriti na moguće rizike za očuvanje trudnoće kao i na rizike za plod. Primjena lijeka Cyramza ne preporučuje se u trudnica niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se ramucirumab u majčino mlijeko. Očekuje se da će stupanj izlučivanja u majčino mlijeko i stupanj oralne apsorpcije biti nizak. Budući da se ne može isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad, dojenje treba prekinuti tijekom liječenja lijekom Cyramza i još najmanje

3 mjeseca nakon posljednje doze.

Plodnost

Nema podataka o učincima ramucirumaba na plodnost u ljudi. Na temelju istraživanja na životinjama, postoji vjerojatnost štetnog utjecaja liječenja ramucirumabom na plodnost žena (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nema poznatih učinaka lijeka Cyramza na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Ako bolesnici primijete simptome koji utječu na njihovu sposobnost koncentracije i reagiranja, preporučuje se da ne upravljaju vozilima i ne rade sa strojevima sve dok se ti učinci ne povuku.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najozbiljnije nuspojave povezane s liječenjem ramucirumabom (u monoterapiji ili u kombinaciji s citotoksičnom kemoterapijom) bile su:

perforacija u probavnom sustavu (vidjeti dio 4.4) teško krvarenje u probavnom sustavu (vidjeti dio 4.4)

arterijski tromboembolijski događaji (vidjeti dio 4.4)

Najčešće nuspojave primijećene u bolesnika liječenih ramucirumabom su: neutropenija, umor/astenija, leukopenija, epistaksa, proljev i stomatitis.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave na lijek prijavljene u bolesnika s uznapredovalim rakom želuca, metastatskim kolorektalnim rakom ili rakom pluća nemalih stanica navedene su u nastavku prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava, učestalosti i stupnju težine. Za određivanje učestalosti korištene su sljedeće kategorije:

vrlo često (≥ 1/10)

često (≥1/100 i <1/10)

manje često (≥1/1000 i <1/100) rijetko (≥1/10 000 i <1/1000) vrlo rijetko (<1/10 000)

Unutar svake kategorije učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Rak želuca

Ramucirumab u kombinaciji s paklitakselom

U sljedećoj se tablici navode učestalost i težina nuspojava na lijek na temelju rezultata iz ispitivanja RAINBOW, ispitivanja faze 3 provedenog u odraslih bolesnika s uznapredovalim rakom želuca koji su bili randomizirani za liječenje ramucirumabom u kombinaciji s paklitakselom ili za primanje placeba plus paklitaksela.

Tablica 6: Nuspojave na lijek prijavljene u ≥ 5% bolesnika liječenih ramucirumabom u ispitivanju RAINBOW

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cyramza

 

 

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

plus

 

 

 

 

plus

 

 

 

 

Klasifikacija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

paklitaksel

 

 

 

paklitaksel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(N=327)

 

 

 

(N=329)

 

 

 

 

organskih

 

 

 

Učestalost

 

 

 

Nuspojava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

toksičnost

 

 

 

 

 

 

 

toksičnost

 

 

 

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

toksičnost

 

 

 

 

 

 

toksičnost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

svih

 

 

 

 

 

 

svih

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥ 3. stupnja

 

 

 

 

 

 

≥ 3. stupnja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stupnjeva

 

 

 

 

 

 

stupnjeva

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

(%)

 

 

 

(%)

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

vrlo često

 

 

neutropenija

54,4

 

40,7

 

31,0

 

18,8

 

 

 

 

krvi i

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vrlo često

 

 

leukopenija

33,9

 

17,4

 

21,0

 

6,7

 

 

 

 

limfnog

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vrlo često

 

 

trombocitopenija

13,1

 

1,5

 

6,1

 

1,8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

vrlo često

 

 

hipoalbumine-

11,0

 

1,2

 

4,9

 

0,9

 

 

 

 

metabolizma

 

 

 

 

 

 

mija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

i prehrane

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Krvožilni

 

 

vrlo često

 

 

hipertenzijaa

25,1

 

14,7

 

5,8

 

2,7

 

 

 

 

poremećaji

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

vrlo često

 

 

epistaksa

30,6

 

0,0

 

7,0

 

0,0

 

 

 

 

dišnog

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sustava,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

prsišta i

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

vrlo često

 

 

epizode

10,1

 

3,7

 

6,1

 

1,5

 

 

 

 

probavnog

 

 

 

 

 

 

krvarenja u

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

probavnom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sustavub

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vrlo često

 

 

stomatitis

19,6

 

0,6

 

7,3

 

0,6

 

 

 

 

 

 

 

 

vrlo često

 

 

proljev

32,4

 

3,7

 

23,1

 

1,5

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

vrlo često

 

 

proteinurija

16,8

 

1,2

 

6,1

 

0,0

 

 

 

 

bubrega i

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mokraćnog

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Opći

 

 

vrlo često

 

 

umor/astenija

56,9

 

11,9

 

43,8

 

5,5

 

 

 

 

poremećaji i

 

 

vrlo često

 

 

periferni edem

25,1

 

1,5

 

13,7

 

0,6

 

 

 

 

reakcije na

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mjestu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

primjene

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aUključuje hipertenzivnu kardiomiopatiju.

bPreferirani pojmovi prema MedDRA klasifikaciji uključivali su analno krvarenje, krvavi proljev, želučano krvarenje, krvarenje u probavnom sustavu, hematemezu, hematoheziju, hemoroidalno krvarenje, Mallory-Weissov sindrom, melenu, ezofagealno krvarenje, rektalno krvarenje i krvarenje u gornjem dijelu probavnog sustava.

Klinički značajne nuspojave na lijek prijavljene u ≥ 1% i < 5% bolesnika liječenih ramucirumabom plus paklitakselom u ispitivanju RAINBOW bile su perforacija u probavnom sustavu (1,2% kod primjene ramucirumaba plus paklitaksela naspram 0,3% kod primjene placeba plus paklitaksela) i sepsa (3,1% kod primjene ramucirumaba plus paklitaksela naspram 1,8% kod primjene placeba plus paklitaksela).

Ramucirumab u monoterapiji

U sljedećoj se tablici navode učestalost i težina nuspojava na lijek na temelju rezultata iz ispitivanja REGARD, ispitivanja faze 3 provedenog u odraslih bolesnika s uznapredovalim rakom želuca koji su bili randomizirani da primaju ramucirumab u monoterapiji plus najbolje potporne liječenje (NPL) ili placebo plus NPL.

Tablica 7: Nuspojave na lijek prijavljene u ≥ 5% bolesnika liječenih ramucirumabom u ispitivanju REGARD

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cyramza

 

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Organski

 

 

 

 

 

 

 

 

(N=236)

 

 

(N=115)

 

 

 

 

 

 

Učestalost

 

 

Nuspojavaa,b

 

 

toksičnost

 

 

toksičnost

 

 

toksičnost

 

 

toksičnost

 

 

 

 

sustav

 

 

 

 

 

 

svih

 

 

3.-4.

 

 

svih

 

 

3.-4.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stupnjevac

 

 

stupnja

 

 

stupnjeva

 

 

stupnja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

(%)

 

 

(%)

 

 

(%)

 

 

 

 

Poremećaji

 

često

 

hipokalijemijad

5,9

 

2,1

 

5,2

 

0,9

 

 

 

 

metabolizma i

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

često

 

hiponatrijemija

5,5

 

3,4

 

1,7

 

0,9

 

 

 

 

prehrane

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

često

 

glavobolja

9,3

 

 

3,5

 

 

 

 

 

živčanog

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Krvožilni

 

vrlo često

 

hipertenzijae

16,1

 

7,6

 

7,8

 

2,6

 

 

 

 

poremećaji

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

vrlo često

 

bol u

28,8

 

5,9

 

27,8

 

2,6

 

 

 

 

probavnog

 

 

 

 

abdomenuf

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sustava

 

vrlo često

 

proljev

14,4

 

0,8

 

8,7

 

1,7

 

 

aPreferirani pojam prema MedDRA klasifikaciji (verzija 15.0)

bCyramza nije uzrokovala nijednu nuspojavu 5. stupnja. Zabilježen je jedan slučaj hipokalijemije 4. stupnja i jedan slučaj hiponatrijemije 4. stupnja.

cVidjeti NCI CTCAE kriterije (verzija 4.0) za svaki stupanj toksičnosti.

dUključeni preferirani pojmovi prema MedDRA klasifikaciji su: smanjena razina kalija u krvi i hipokalijemija.

d

Uključeni preferirani pojmovi prema MedDRA klasifikaciji su: povišen krvni tlak i hipertenzija.

fUključeni preferirani pojmovi prema MedDRA klasifikaciji su: bol u abdomenu, bol u donjem dijelu abdomena, bol u gornjem dijelu abdomena i bol u jetri.

Klinički značajne nuspojave na lijek prijavljene u ≥ 1% i < 5% bolesnika liječenih ramucirumabom u ispitivanju REGARD bile su: neutropenija, arterijski tromboembolijski događaji (vidjeti

dijelove 4.2 i 4.4), opstrukcija crijeva, epistaksa i osip.

Klinički značajne nuspojave (uključujući nuspojave ≥ 3. stupnja) povezane s antiangiogenom terapijom primijećene u bolesnika liječenih ramucirumabom u svim kliničkim ispitivanjima bile su: perforacije u probavnom sustavu, reakcije na infuziju i proteinurija (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Kolorektalni rak

Ramucirumab u kombinaciji s protokolom FOLFIRI

U sljedećoj se tablici navode učestalost i težina nuspojava na lijek na temelju rezultata iz ispitivanja

RAISE, ispitivanja faze 3 provedenog u odraslih bolesnika s metastatskim kolorektalnim rakom koji su bili randomizirani da primaju ramucirumab plus FOLFIRI ili placebo plus FOLFIRI.

Tablica 8 Nuspojave na lijek prijavljene u ≥ 5% bolesnika liječenih ramucirumabom u ispitivanju RAISE

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cyramza

 

 

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

plus

 

 

 

plus

 

 

 

 

Organski

 

 

 

Učestalost

 

 

 

Nuspojava

 

 

 

FOLFIRI (N=529)

 

 

 

FOLFIRI (N=528)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

toksičnost

 

 

 

toksičnost

 

 

 

toksičnost

 

 

 

toksičnost

 

 

 

 

sustav

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

svih

 

 

 

≥ 3.

 

 

 

svih

 

 

 

≥ 3.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stupnjeva

 

 

 

stupnja

 

 

 

stupnjeva

 

 

 

stupnja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

(%)

 

 

 

(%)

 

 

 

(%)

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

vrlo često

 

 

neutropenija

58,8

 

38,4

 

45,6

 

23,3

 

 

 

 

krvi i limfnog

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vrlo često

 

 

trombocito-

28,4

 

3,0

 

13,6

 

0,8

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

penija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

često

 

 

hipoalbumi-

5,9

 

1,1

 

1,9

 

0,0

 

 

 

 

metabolizma

 

 

 

 

 

 

nemija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

i prehrane

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Krvožilni

 

 

vrlo često

 

 

hipertenzija

26,1

 

11,2

 

8,5

 

2,8

 

 

 

 

poremećaji

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

vrlo često

 

 

epistaksa

33,5

 

0,0

 

15,0

 

0,0

 

 

 

 

dišnog

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sustava,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

prsišta i

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

vrlo često

 

 

epizode

12,3

 

1,9

 

6,8

 

1,1

 

 

 

 

probavnog

 

 

 

 

 

 

krvarenja u

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

probavnom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sustavu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vrlo često

 

 

stomatitis

30,8

 

3,8

 

20,8

 

2,3

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

vrlo često

 

 

proteinurijaa

17,0

 

3,0

 

4,5

 

0,2

 

 

 

 

bubrega i

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mokraćnog

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

vrlo često

 

 

sindrom

12,9

 

1,1

 

5,5

 

0,4

 

 

 

 

kože i

 

 

 

 

 

 

palmarno-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

potkožnog

 

 

 

 

 

 

plantarne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tkiva

 

 

 

 

 

 

eritro-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dizestezije

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Opći

 

 

vrlo često

 

 

periferni

20,4

 

0,2

 

9,1

 

0,0

 

 

 

 

poremećaji i

 

 

 

 

 

 

edem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

reakcije na

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mjestu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

primjene

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a

Uključuje slučajeve nefrotskog sindroma.

 

Klinički značajna nuspojava na lijek prijavljena u ≥ 1% i < 5% bolesnika liječenih ramucirumabom plus protokolom FOLFIRI u ispitivanju RAISE bila je perforacija u probavnom sustavu (1,7% uz ramucirumab plus FOLFIRI naspram 0,6% uz placebo plus FOLFIRI).

Najčešća nuspojava (≥ 1%) koja je dovela do prekida primjene ramucirumaba u bolesnika s metastatskim kolorektalnim rakom liječenih ramucirumabom plus protokolom FOLFIRI u ispitivanju

RAISE bila je proteinurija (1,5%). Najčešće nuspojave (≥ 1%) koje su dovele do prekida primjene jedne ili više sastavnica protokola FOLFIRI bile su: neutropenija (12,5%), trombocitopenija (4,2%), proljev (2,3%) i stomatitis (2,3%). Od svih sastavnica protokola FOLFIRI, najčešće se prekidalo liječenje bolusnom dozom 5-FU.

Rak pluća nemalih stanica (NSCLC)

Ramucirumab u kombinaciji s docetakselom

U sljedećoj se tablici navode učestalost i težina nuspojava na lijek na temelju rezultata iz ispitivanja

REVEL, ispitivanja faze 3 provedenog u odraslih bolesnika s NSCLC-om koji su bili randomizirani da primaju ramucirumab u kombinaciji s docetakselom ili placebo plus docetaksel.

Tablica 9 Nuspojave na lijek prijavljene u ≥ 5% bolesnika liječenih ramucirumabom u ispitivanju REVEL

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cyramza

 

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

plus

 

 

plus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

docetaksel

 

 

docetaksel

 

 

Organski

 

 

Učestalost

 

 

Nuspojava

 

 

(N=627)

 

 

(N=618)

 

 

sustav

 

 

 

 

 

 

toksičnost

 

 

toksičnost

 

 

toksičnost

 

 

toksičnost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

svih

 

 

3.-4.

 

 

svih

 

 

3.-4.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stupnjeva

 

 

stupnja

 

 

stupnjeva

 

 

stupnja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

(%)

 

 

(%)

 

 

(%)

 

 

Poremećaji

 

vrlo često

 

febrilna

15,9

 

15,9

 

10,0

 

10,0

 

 

krvi i

 

 

 

 

neutropenija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

limfnog

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vrlo često

 

neutropenija

55,0

 

48,8

 

46,0

 

39,8

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vrlo često

 

trombocito-

13,4

 

2,9

 

5,2

 

0,6

 

 

 

 

 

 

 

 

penija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Krvožilni

 

vrlo često

 

hipertenzija

10,8

 

5,6

 

4,9

 

2,1

 

 

poremećaji

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

vrlo često

 

epistaksa

18,5

 

0,3

 

6,5

 

0,2

 

 

dišnog

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sustava,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

prsišta i

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

vrlo često

 

stomatitis

23,3

 

4,3

 

12,9

 

1,6

 

 

probavnog

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Opći

 

vrlo često

 

umor/

54,7

 

14,0

 

50,0

 

10,5

 

 

poremećaji i

 

 

 

 

astenija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

reakcije na

 

vrlo često

 

upala

16,1

 

2,9

 

7,0

 

0,5

 

 

mjestu

 

 

 

 

sluznice

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

primjene

 

vrlo često

 

periferni

16,3

 

 

8,6

 

0,3

 

 

 

 

 

 

 

 

edem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Klinički značajne nuspojave na lijek prijavljene u ≥ 1% i < 5% bolesnika liječenih ramucirumabom plus docetakselom u ispitivanju REVEL bile su hiponatrijemija (4,8% uz ramucirumab plus docetaksel naspram 2,4% uz placebo plus docetaksel), proteinurija (3,3% uz ramucirumab plus docetaksel naspram 0,8% uz placebo plus docetaksel) i perforacija u probavnom sustavu (1% uz ramucirumab plus docetaksel naspram 0,3% uz placebo plus docetaksel).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nema podataka o predoziranju u ljudi. Cyramza se primjenjivala u ispitivanju faze 1 u dozi do

10 mg/kg svaka dva tjedna, a da nije dosegnuta maksimalna podnošljiva doza. U slučaju predoziranja treba uvesti potpornu terapiju.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, monoklonska protutijela, ATK oznaka: L01XC21.

Mehanizam djelovanja

Receptor 2 vaskularnog endotelnog faktora rasta (engl. vascular endothelial growth factor, VEGF) je ključni posrednik u angiogenezi koju inducira VEGF. Ramucirumab je humano protutijelo koje ciljano djeluje na receptore i specifično se veže za VEGF receptor 2 te blokira vezivanje VEGF-A, VEGF-C i VEGF-D. Rezultat toga je da ramucirumab inhibira ligandom stimuliranu aktivaciju VEGF receptora 2 i sve ostale signalizacijske komponente koje se na njega nadovezuju (engl. downstream signalling components), uključujući mitogenima aktivirane proteinske kinaze p44/p42, neutralizirajući tako ligandom induciranu proliferaciju i migraciju humanih endotelnih stanica.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Rak želuca:

RAINBOW

RAINBOW, globalno, randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje lijeka Cyramza plus paklitaksela naspram placeba plus paklitaksela, provedeno je u 665 bolesnika s lokalno recidivirajućim i neoperabilnim ili metastatskim rakom želuca (uključujući adenokarcinom gastroezofagealnog spoja) nakon kemoterapije koja je sadržavala platinu i fluoropirimidin, u kombinaciji s antraciklinom ili bez njega. Primarna mjera ishoda bilo je ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS), a sekundarne mjere ishoda uključivale su preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS) i stopu ukupnog odgovora (engl. overall response rate, ORR). Bolesnici su morali imati progresiju bolesti tijekom ili unutar 4 mjeseca nakon posljednje doze prvolinijske terapije te su morali imati funkcionalni ECOG status od 0-1. Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1 da primaju lijek Cyramza plus paklitaksel (n=330) ili placebo plus paklitaksel (n=335). Randomizacija je bila stratificirana prema geografskoj regiji, vremenu od početka prvolinijske terapije do progresije bolesti (< 6 mjeseci naspram ≥ 6 mjeseci) i mjerljivosti bolesti. Cyramza u dozi od 8 mg/kg ili placebo primjenjivani su intravenskom infuzijom svaka 2 tjedna (1. i 15. dana) u sklopu 28-dnevnog ciklusa. Paklitaksel u dozi od 80 mg/m2 primjenjivao se intravenskom infuzijom 1., 8. i 15. dana svakog 28-dnevnog ciklusa.

Većina (75%) bolesnika randomiziranih u sklopu ispitivanja prethodno je primala kombiniranu terapiju platinom i fluoropirimidinom bez antraciklina. Preostali su bolesnici (25%) prethodno primali kombiniranu terapiju platinom i fluoropirimidinom zajedno s antraciklinom. U dvije trećine bolesnika progresija bolesti nastupila je još tijekom prvolinijskog liječenja (66,8%). Skupine su u načelu bile ujednačene s obzirom na početne demografske značajke i značajke bolesti: medijan dobi iznosio je

61 godinu; 71% bolesnika bili su muškarci; 61% bolesnika bili su bijelci, a 35% njih Azijati; funkcionalni ECOG status iznosio je 0 u 39% bolesnika, te 1 u 61% bolesnika; 81% bolesnika imalo je mjerljivu bolest; 79% imalo je rak želuca, a 21% adenokarcinom gastroezofagealnog spoja. U većine je bolesnika (76%) progresija bolesti nastupila unutar 6 mjeseci nakon početka prvolinijske terapije.

Medijan trajanja liječenja u bolesnika liječenih lijekom Cyramza plus paklitakselom iznosio je 19 tjedana, dok je u bolesnika koji su primali placebo plus paklitaksel medijan trajanja liječenja

iznosio 12 tjedana. Medijan relativnog intenziteta doze lijeka Cyramza iznosio je 98,6%, a placeba 99,6%. Medijan relativnog intenziteta doze paklitaksela iznosio je 87,7% u skupini koja je primala

lijek Cyramza plus paklitaksel te 93,2% u skupini koja je primala placebo plus paklitaksel. Liječenje je zbog nuspojava prekinuo sličan postotak bolesnika: 12% bolesnika liječenih lijekom Cyramza plus paklitakselom te 11% onih koji su primali placebo plus paklitaksel. Sistemsku protutumorsku terapiju nakon prekida liječenja primilo je 47,9% bolesnika liječenih lijekom Cyramza plus paklitakselom te 46,0% onih koji su primali placebo plus paklitaksel.

Ukupno preživljenje statistički se značajno poboljšalo u bolesnika liječenih lijekom Cyramza plus paklitakselom u odnosu na one koji su primali placebo plus paklitaksel (omjer hazarda [engl. hazard ratio, HR] 0,807; 95% CI: 0,678 do 0,962; p=0,0169). Primijećeno je produljenje medijana preživljenja za 2,3 mjeseca u korist skupine liječene lijekom Cyramza plus paklitakselom:

9,63 mjeseca u skupini liječenoj lijekom Cyramza plus paklitakselom te 7,36 mjeseci u skupini koja je primala placebo plus paklitaksel. Preživljenje bez progresije bolesti statistički se značajno poboljšalo u bolesnika liječenih lijekom Cyramza i paklitakselom u odnosu na one koji su primali placebo i paklitaksel (HR 0,635; 95% CI: 0,536 do 0,752; p=0,0001). Primijećeno je produljenje medijana PFS-a od 1,5 mjeseci u korist skupine liječene lijekom Cyramza plus paklitakselom: 4,4 mjeseca u skupini liječenoj lijekom Cyramza plus paklitakselom te 2,9 mjeseci u skupini koja je primala placebo plus paklitaksel. Stopa objektivnog odgovora [engl. objective response rate, ORR (potpun odgovor [engl. complete response, CR] + djelomičan odgovor [engl. partial response, PR])] značajno se poboljšala u bolesnika koji su primali lijek Cyramza plus paklitaksel u odnosu na one koji su primali placebo plus paklitaksel (omjer šansi: 2,140; 95% CI: 1,499 do 3,160; p=0,0001). Stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) iznosila je 27,9% u skupini liječenoj lijekom Cyramza plus paklitakselom te 16,1% u skupini koja je primala placebo plus paklitaksel. Poboljšanja OS-a i PFS-a dosljedno su opažena u podskupinama koje su bile unaprijed određene na temelju dobi, spola i rase, kao i u većini drugih unaprijed određenih podskupina. Rezultati za djelotvornost prikazani su u Tablici 10.

Tablica 10: Sažetak podataka o djelotvornosti – populacija predviđena za liječenje (engl. Intent to Treat, ITT)

 

Cyramza plus paklitaksel

 

Placebo plus

 

N=330

 

 

 

paklitaksel

 

 

 

 

 

N=335

Ukupno preživljenje, mjeseci

 

 

 

 

 

Medijan (95% CI)

9,6 (8,5; 10,8)

 

 

 

7,4 (6,3; 8,4)

Omjer hazarda (95% CI)

0,807

(0,678;

 

0,962)

 

Stratificirana log-rang p-vrijednost

 

0,0169

 

 

 

Preživljenje bez progresije bolesti,

 

 

 

 

 

mjeseci

 

 

 

 

 

Medijan (95% CI)

4,4 (4,2; 5,3)

 

 

 

2,9 (2,8; 3,0)

Omjer hazarda (95% CI)

0,635

(0,536;

 

0,752)

 

 

 

 

 

 

 

Stratificirana log-rang p-vrijednost

 

<0,0001

 

 

 

Stopa objektivnog odgovora (CR + PR)

 

 

 

 

 

Stopa - postotak (95% CI)

27,9 (23,3; 33,0)

 

16,1 (12,6; 20,4)

 

 

 

 

 

Omjer šansi

2,140

(1,449;

3,160)

 

Stratificirana CMH p-vrijednost

 

0,0001

 

 

 

Kratice: CI = interval pouzdanosti, CR= potpun odgovor, PR= djelomičan odgovor, CMH=

Cochran-Mantel-Haenszel

Slika 1: Kaplan-Meierove krivulje ukupnog preživljenja uz primjenu lijeka Cyramza plus paklitaksela naspram placeba plus paklitaksela u ispitivanju RAINBOW

Slika 2: Kaplan-Meierove krivulje preživljenja bez progresije bolesti uz primjenu lijeka Cyramza plus paklitaksela naspram placeba plus paklitaksela u ispitivanju RAINBOW

REGARD

REGARD, multinacionalno, randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje lijeka Cyramza plus NPL-a napram placeba plus NPL-a, provedeno je u 355 bolesnika s lokalno recidivirajućim i neoperabilnim ili metastatskim rakom želuca (uključujući adenokarcinom gastroezofagealnog spoja) nakon kemoterapije koja je sadržavala platinu ili fluoropirimidin. Primarna mjera ishoda bio je OS, a sekundarne mjere ishoda uključivale su PFS. Bolesnici su morali imati progresiju bolesti tijekom ili unutar 4 mjeseca nakon posljednje doze prvolinijske terapije za metastatsku bolest ili tijekom adjuvantnog liječenja ili unutar 6 mjeseci nakon posljednje doze adjuvantne terapije te su morali imati funkcionalni ECOG status od 0-1. Da bi bili uključeni u ispitivanje, bolesnici su morali imati

vrijednost ukupnog bilirubina ≤ 1,5 mg/dl te AST i ALT ≤ 3 puta iznad GGN-a, ili ≤ 5 puta iznad GGN-a ako su bile prisutne jetrene metastaze.

Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 2:1 za primanje intravenske infuzije lijeka Cyramza u dozi od 8 mg/kg (n=238) ili placeba (n=117) svaka dva tjedna. Randomizacija je bila stratificirana prema gubitku tjelesne težine tijekom prethodna 3 mjeseca (≥ 10% naspram < 10%), geografskoj regiji i lokaciji primarnog tumora (želudac naspram gastroezofagealnog spoja). Skupine su bile ujednačene s obzirom na početne demografske značajke i značajke bolesti. Funkcionalni ECOG status iznosio je 1 u 72% bolesnika. U ispitivanje REGARD nisu bili uključeni bolesnici s cirozom jetre Child-Pugh B ili C. Jedanaest posto (11%) bolesnika liječenih lijekom Cyramza i 6% bolesnika koji su primali placebo prekinulo je liječenje zbog nuspojava. Ukupno preživljenje statistički se značajno poboljšalo u bolesnika koji su primali lijek Cyramza u odnosu na one koji su primali placebo (omjer hazarda

[HR] 0,776; 95% CI: 0,603 do 0,998; p=0,0473) što odgovara smanjenju rizika od smrti za 22%, te produljenju medijana preživljenja na 5,2 mjeseca uz primjenu lijeka Cyramza u odnosu na 3,8 mjeseci uz placebo. Preživljenje bez progresije bolesti statistički se značajno poboljšalo u bolesnika koji su primali lijek Cyramza u odnosu na one koji su primali placebo (HR 0,483; 95% CI: 0,376 do 0,620; p=0,0001) te se rizik od progresije ili smrti smanjio za 52%, a medijan PFS-a produljio na 2,1 mjesec uz primjenu lijeka Cyramza u odnosu na 1,3 mjeseca uz placebo. Rezultati za djelotvornost prikazani su u Tablici 11.

Tablica 11: Sažetak podataka o djelotvornosti – ITT populacija

 

Cyramza

 

 

Placebo

 

N=238

 

 

N=117

Ukupno preživljenje, mjeseci

 

 

 

 

Medijan (95% CI)

5,2 (4,4; 5,7)

 

 

3,8 (2,8; 4,7)

Omjer hazarda (95% CI)

0,776 (0,603;

 

0,998)

Stratificirana log-rang p-vrijednost

 

0,0473

 

 

Preživljenje bez progresije bolesti,

 

 

 

 

mjeseci

 

 

 

 

Medijan (95% CI)

2,1 (1,5; 2,7)

 

 

1,3 (1,3; 1,4)

Omjer hazarda (95% CI)

0,483 (0,376;

 

0,620)

 

 

 

 

 

Stratificirana log-rang p-vrijednost

 

<0,0001

 

 

12-tjedna stopa PFS-a (95% CI)

40,1 (33,6; 46,4)

 

15,8 (9,7; 23,3)

 

 

 

 

 

Kratice: CI = interval pouzdanosti

 

 

 

 

Slika 3: Kaplan-Meierove krivulje ukupnog preživljenja uz primjenu lijeka Cyramza naspram placeba u ispitivanju REGARD

Na temelju ograničenih podataka iz ispitivanja REGARD prikupljenih u bolesnika s HER2 pozitivnim rakom želuca ili adenokarcinomom gastroezofagealnog spoja te u bolesnika prethodno liječenih trastuzumabom (u ispitivanju RAINBOW), nije vjerojatno da će Cyramza imati štetnoga učinka ili da neće imati učinka u bolesnika s HER2 pozitivnim rakom želuca. Post hoc analize nestratificirane podskupine bolesnika iz ispitivanja RAINBOW koji su prethodno bili liječeni trastuzumabom (n = 39) ukazale su na moguće povoljne učinke na preživljenje tih bolesnika (HR 0,679, 95% CI 0,327; 1,419) i pokazale su povoljne učinke na preživljenje bez progresije bolesti (PFS) (HR 0,399, 95% CI 0,194; 0,822).

Kolorektalni rak

RAISE

RAISE je bilo globalno, randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje lijeka Cyramza plus protokola FOLFIRI naspram placeba plus protokola FOLFIRI, provedeno u bolesnika s metastatskim kolorektalnim rakom koji su doživjeli progresiju bolesti tijekom ili nakon prvolinijske terapije bevacizumabom, oksaliplatinom i fluoropirimidinom. Bolesnici su morali imati funkcionalni ECOG status od 0 ili 1 te progresiju bolesti unutar 6 mjeseci od posljednje doze prvolinijske terapije.

Bolesnici su morali imati odgovarajuću jetrenu, bubrežnu i koagulacijsku funkciju. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici koji su u anamnezi imali nekontrolirane nasljedne ili stečene poremećaje krvarenja ili trombotske poremećaje, koji su nedavno imali teško krvarenje (≥ 3. stupnja) ili su doživjeli arterijski tromboembolijski događaj unutar 12 mjeseci prije randomizacije. U ispitivanje nisu bili uključeni ni bolesnici koji su tijekom prvolinijske terapije bevacizumabom imali bilo što od sljedećega: arterijski tromboembolijski događaj, hipertenziju 4. stupnja, proteinuriju 3. stupnja, epizodu krvarenja 3. – 4. stupnja ili perforaciju crijeva.

Ukupno su 1072 bolesnika randomizirana (1:1) da primaju ili lijek Cyramza (n=536) u dozi od 8 mg/kg ili placebo (n=536), oba u kombinaciji s protokolom FOLFIRI. Svi su se lijekovi

primjenjivali intravenski. Protokol FOLFIRI uključivao je simultanu primjenu irinotekana u dozi od 180 mg/m2 tijekom 90 minuta i folatne kiseline u dozi od 400 mg/m2 tijekom 120 minuta, nakon čega je slijedila bolusna primjena 5-fluorouracila (5-FU) u dozi od 400 mg/m2 tijekom 2 – 4 minute, a zatim i primjena 5-FU u dozi od 2400 mg/m2 kontinuiranom infuzijom tijekom 46 – 48 sati. Ciklusi liječenja

u obje su se skupine ponavljali svaka 2 tjedna. Bolesnicima koji su zbog nuspojave prestali primjenjivati jednu ili više sastavnica terapije bio je dopušten nastavak liječenja preostalim sastavnicama do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Primarna mjera ishoda bio je OS, a sekundarne mjere ishoda uključivale su PFS, stopu objektivnog odgovora (ORR) i kvalitetu života ocijenjenu na temelju upitnika QLQ-C30 Europske organizacije za istraživanje i liječenje raka

(engl. European Organisation for Research and Treatment of Cancer, EORTC). Randomizacija je bila stratificirana prema geografskoj regiji, statusu gena KRAS u tumoru (mutacija ili divlji tip) i vremenu do progresije bolesti nakon početka prvolinijskog liječenja (< 6 mjeseci naspram ≥ 6 mjeseci).

Demografske i početne značajke ITT populacije bile su slične u obje liječene skupine. Medijan dobi iznosio je 62 godine, a 40% bolesnika bilo je u dobi od ≥ 65 godina; 57% bolesnika bili su muškarci; 76% bolesnika bili su bijelci, a 20% Azijci; 49% bolesnika imalo je funkcionalni ECOG status od 0; 49% bolesnika imalo je tumor s mutacijom gena KRAS, a u 24% bolesnika progresija je nastupila

< 6 mjeseci nakon početka prvolinijskog liječenja. Sistemsku protutumorsku terapiju je nakon prekida liječenja primilo 54% bolesnika liječenih lijekom Cyramza plus protokolom FOLFIRI te 56% onih koji su primali placebo plus FOLFIRI.

Ukupno preživljenje statistički se značajno poboljšalo u bolesnika koji su primali lijek Cyramza plus FOLFIRI u odnosu na one koji su primali placebo plus FOLFIRI (HR 0,844; 95% CI: 0,730 do 0,976; p=0,0219). Primijećeno je produljenje medijana preživljenja za 1,6 mjeseci u korist skupine liječene lijekom Cyramza plus protokolom FOLFIRI: 13,3 mjeseca u skupini koja je primala lijek Cyramza plus FOLFIRI te 11,7 mjeseci u skupini koja je primala placebo plus FOLFIRI. Preživljenje bez progresije bolesti statistički se značajno poboljšalo u bolesnika liječenih lijekom Cyramza plus protokolom FOLFIRI u odnosu na one koji su primali placebo plus FOLFIRI (HR 0,793; 95% CI: 0,697 do 0,903; p=0,0005). Primijećeno je produljenje medijana PFS-a za 1,2 mjeseca u korist skupine liječene lijekom Cyramza plus protokolom FOLFIRI: 5,7 mjeseci u skupini koja je primala lijek Cyramza plus FOLFIRI te 4,5 mjeseci u skupini koja je primala placebo plus FOLFIRI. Rezultati za djelotvornost prikazani su u Tablici 12 te na Slikama 4 i 5.

Provedene su unaprijed određene analize za OS i PFS prema stratifikacijskim faktorima. HR za OS iznosio je 0,82 (95% CI: 0,67 do 1,0) u bolesnika oboljelih od tumora s divljim tipom gena KRAS te 0,89 (95% CI: 0,73 do 1,09) u bolesnika oboljelih od tumora s mutacijom gena KRAS. U bolesnika kojima je bolest progredirala ≥ 6 mjeseci nakon početka prvolinijskog liječenja, HR za OS iznosio je 0,86 (95% CI: 0,73 do 1,01), dok je u bolesnika kojima je bolest progredirala < 6 mjeseci nakon početka prvolinijskog liječenja iznosio 0,86 (95% CI: 0,64 do 1,13). Sve unaprijed određene analize podskupina za PFS i OS – prema dobi (< 65 i ≥ 65 godina), spolu, rasi, funkcionalnom ECOG statusu

(0 ili ≥ 1), broju zahvaćenih organa, metastazama samo u jetri, sijelu primarnog tumora (kolon ili rektum) i vrijednostima karcinoembrijskog antigena (< 200 µg/l, ≥ 200 µ/l) – pokazale su da se bolji terapijski učinak ostvaruje lijekom Cyramza plus protokolom FOLFIRI nego placebom plus protokolom FOLFIRI. U 32 od 33 unaprijed određene analize podskupina za OS, HR je iznosio < 1,0. Jedina podskupina u kojoj je HR bio > 1 bila je podskupina bolesnika u kojih je progresija bolesti nastupila < 3 mjeseca nakon početka prvolinijskog liječenja bevacizumabom (HR 1,02 [95% CI: 0,68 do 1,55]). Ta se jedna podskupina može smatrati skupinom s agresivnom bolešću koja je razmjerno refraktorna na prvolinijsko liječenje. U obje su liječene skupine bolesnici u kojih se javila neutropenija imali dulji medijan OS-a od onih koji nisu imali neutropeniju. Medijan OS-a u bolesnika s neutropenijom bilo kojeg stupnja bio je dulji u skupini koja je primala ramucirumab (16,1 mjesec) nego u bolesnika koji su primali placebo (12,6 mjeseci). Medijan OS-a u bolesnika koji nisu imali neutropeniju iznosio je 10,7 mjeseci u obje skupine.

Tablica 12: Sažetak podataka o djelotvornosti – ITT populacija

 

Cyramza plus FOLFIRI

 

Placebo plus FOLFIRI

 

N=536

 

N=536

Ukupno preživljenje, mjeseci

 

 

 

Medijan (95% CI)

13,3 (12,4; 14,5)

 

11,7 (10,8; 12,7)

Omjer hazarda (95% CI)

0,84 (0,73; 0,98)

Stratificirana log-rank p-vrijednost

0,022

 

Preživljenje bez progresije bolesti,

 

 

 

mjeseci

 

 

 

Medijan (95% CI)

5,7 (5,5; 6,2)

 

4,5 (4,2; 5,4)

Omjer hazarda (95% CI)

0,79 (0,70; 0,90)

Stratificirana log-rank p-vrijednost

<0,001

Kratice: CI = interval pouzdanosti

 

 

 

Slika 4: Kaplan-Meierove krivulje ukupnog preživljenja uz primjenu lijeka Cyramza plus protokola FOLFIRI naspram placeba plus protokola FOLFIRI u ispitivanju RAISE

Slika 5: Kaplan-Meierove krivulje preživljenja bez progresije bolesti uz primjenu lijeka Cyramza plus protokola FOLFIRI naspram placeba plus protokola FOLFIRI u ispitivanju RAISE

ORR je bio sličan u obje liječene skupine (13,4% uz ramucirumab plus FOLFIRI naspram 12,5% uz placebo plus FOLFIRI). Stopa kontrole bolesti (potpun odgovor plus djelomičan odgovor plus stabilna bolest) bila je brojčano veća u bolesnika liječenih ramucirumabom plus protokolom FOLFIRI nego u onih koji su primali placebo plus FOLFIRI (74,1% naspram 68,8%). S obzirom na upitnik EORTC QLQ-C30, bolesnici u skupini koja je primala ramucirumab plus FOLFIRI na većini su ljestvica prijavili prolazno smanjenje kvalitete života u odnosu na bolesnike u skupini koja je primala placebo plus FOLFIRI. Nakon prvih mjesec dana liječenja prijavljene su tek malobrojne razlike između dviju skupina.

Rak pluća nemalih stanica (NSCLC)

REVEL

REVEL, randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje lijeka Cyramza plus docetaksela napram placeba plus docetaksela, provedeno je u 1253 bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim planocelularnim ili neplanocelularnim NSCLC-om kojima je bolest progredirala tijekom ili nakon jedne terapije utemeljene na platini. Primarna mjera ishoda bio je OS. Bolesnici su randomizirani u omjeru 1:1 za primanje lijeka Cyramza plus docetaksela (n=628) ili za primanje placeba plus docetaksela (n=625). Randomizacija je bila stratificirana prema geografskoj regiji, spolu, prethodnoj terapiji održavanja te funkcionalnom ECOG statusu. Cyramza u dozi od 10 mg/kg ili placebo te docetaksel u dozi od 75 mg/m2 primjenjivali su se svaki intravenskom infuzijom 1. dana 21-dnevnog ciklusa. Na ispitivačkim mjestima u Istočnoj Aziji primjenjivala se smanjena doza docetaksela od

60 mg/m2 svakih 21 dan. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s nedavnim ozbiljnim plućnim krvarenjem, krvarenjem u probavnom sustavu ili poslijeoperacijskim krvarenjem, bolesnici s dokazima krvarenja u središnjem živčanom sustavu (SŽS), bolesnici u kojih je tumor zahvatio glavni dišni put ili veliku krvnu žilu, bolesnici s intratumorskom kavitacijom te bolesnici koji su u anamnezi imali značajno krvarenje ili nekontrolirane trombotske poremećaje. U ispitivanje nisu bili uključeni ni bolesnici koji su primali bilo kakvu antikoagulantnu terapiju i/ili dugotrajnu terapiju nesteroidnim protuupalnim lijekovima ili drugim antitrombocitima, kao ni bolesnici s neliječenim, klinički nestabilnim metastazama u mozgu/SŽS-u. Bila je dopuštena primjena aspirina u dozama do

325 mg/dan (vidjeti dio 4.4). U ispitivanje je bio uključen ograničen broj bolesnika koji nisu bili bijele

rase, a osobito bolesnika crne rase (2,6%). Stoga je ograničeno iskustvo s primjenom kombinacije ramucirumaba i docetaksela u tih bolesnika s uznapredovalim NSCLC-om, kao i u onih s oštećenjem bubrežne funkcije, kardiovaskularnom bolešću te pretilih bolesnika.

Skupine su u načelu bile ujednačene s obzirom na početne demografske značajke i značajke bolesti: medijan dobi iznosio je 62 godine; 67% bolesnika bili su muškarci; 82% bolesnika bili su bijelci, a 13% Azijci; funkcionalni ECOG status iznosio je 0 u 32% bolesnika te 1 u 67% bolesnika; 73% imalo je neplanocelularni histološki tip, a 26% njih planocelularni histološki tip. Najčešće prethodne terapije uključivale su pemetreksed (38%), gemcitabin (25%), taksan (24%) i bevacizumab (14%); 22% bolesnika prethodno je primalo terapiju održavanja. Medijan trajanja terapije docetakselom iznosio je 14,1 tjedan u skupini liječenoj ramucirumabom plus docetakselom (medijan primljenih infuzija: 4,0) te

12,0 tjedana u skupini koja je primala placebo plus docetaksel (medijan primljenih infuzija: 4,0).

OS se statistički značajno poboljšao u bolesnika liječenih lijekom Cyramza plus docetakselom u odnosu na one koji su primali placebo plus docetaksel (HR 0,857; 95% CI: 0,751 do 0,979; p=0,024).

Primijećeno je produljenje medijana preživljenja za 1,4 mjeseca u korist skupine liječene lijekom

Cyramza plus docetakselom: 10,5 mjeseci u skupini koja je primala lijek Cyramza plus docetaksel te 9,1 mjesec u skupini koja je primala placebo plus docetaksel. PFS se statistički značajno poboljšao u bolesnika liječenih lijekom Cyramza plus docetakselom u odnosu na one koji su primali placebo i docetaksel (HR 0,762; 95% CI: 0,677 do 0,859; p<0,001). Primijećeno je produljenje medijana PFS-a od 1,5 mjeseci u korist skupine liječene lijekom Cyramza plus docetakselom: 4,5 mjeseci u skupini koja je primala lijek Cyramza plus docetaksel te 3 mjeseca u skupini koja je primala placebo plus docetaksel. ORR se značajno poboljšao u bolesnika koji su primali lijek Cyramza plus docetaksel u odnosu na one koji su primali placebo plus docetaksel (22,9% naspram 13,6%; p<0,001). Primarna analiza kvalitete života u obje je skupine pokazala slično vrijeme do pogoršanja prema svim ljestvicama za ocjenu simptoma kod raka pluća (engl. Lung Cancer Symptom Scale, LCSS).

U važnim podskupinama za PFS i OS primijećeno je dosljedno poboljšanje (ramucirumab plus docetaksel naspram placeba plus docetaksela). Rezultati za OS prema podskupinama uključivali su sljedeće: neplanocelularni histološki tip (HR 0,83; 95% CI: 0,71 do 0,97; medijan OS-a [mOS]: 11,1 naspram 9,7 mjeseci) i planocelularni histološki tip (HR 0,88; 95% CI: 0,69 do 1,13; mOS: 9,5 naspram 8,2 mjeseca); bolesnike koji su prethodno primali terapiju održavanja (HR 0,69;

95% CI: 0,51 do 0,93; mOS: 14,4 naspram 10,4 mjeseca); vrijeme od početka prethodne terapije

<9 mjeseci (HR 0,75; 95% CI: 0,64 do 0,88; mOS: 9,3 naspram 7,0 mjeseci); bolesnike u dobi od

<65 godina (HR 0,74, 95% CI: 0,62; 0,87; mOS: 11,3 naspram 8,9 mjeseci). Primijećen je trend pada djelotvornosti s porastom dobi u bolesnika koji su primali ramucirumab plus docetaksel za liječenje uznapredovalog NSCLC-a koji je progredirao nakon kemoterapije utemeljene na platini (vidjeti

dio 5.1). Nisu primijećene razlike u djelotvornosti između liječenih skupina u podskupini bolesnika u dobi od ≥ 65 godina (HR za OS 1,10; 95% CI: 0,89; 1,36; medijan OS-a [mOS]: 9,2 naspram

9,3 mjeseca, vidjeti dio 4.4), podskupini bolesnika prethodno liječenih taksanima (HR 0,81; 95% CI:

0,62 do 1,07; mOS: 10,8 naspram 10,4 mjeseci) i podskupini bolesnika u kojih je prethodna terapija počela prije ≥ 9 mjeseci (HR 0,95; 95% CI: 0,75 do 1,2; mOS: 13,7 naspram 13,3 mjeseca). Rezultati za djelotvornost prikazani su u Tablici 13.

Tablica 13: Sažetak podataka o djelotvornosti – ITT populacija

 

Cyramza plus docetaksel

Placebo plus docetaksel

 

N=628

N=625

Ukupno preživljenje, mjeseci

 

 

Medijan (95% CI)

10,5 (9,5; 11,2)

9,1 (8,4; 10,0)

Omjer hazarda (95% CI)

0,857 (0,751; 0,979)

Stratificirana log-rank p-vrijednost

0,024

Preživljenje bez progresije bolesti, mjeseci

 

 

Medijan (95% CI)

4,5 (4,2; 5,4)

3.0 (2,8; 3,9)

Omjer hazarda (95% CI)

0,762 (0,677; 0,859)

Stratificirana log-rank p-vrijednost

<0,001

Stopa objektivnog odgovora (CR + PR)

 

 

Stopa – postotak (95% CI)

22,9 (19,7; 26,4)

13,6 (11,0; 16,5)

Stratificirana CMH p-vrijednost

<0,001

Kratice: CI = interval pouzdanosti, CR= potpun odgovor, PR= djelomičan odgovor, CMH=

Cochran-Mantel-Haenszel

Slika 6: Kaplan-Meierove krivulje ukupnog preživljenja uz primjenu lijeka Cyramza plus docetaksela naspram placeba plus docetaksela u ispitivanju REVEL

Slika 7: Kaplan-Meierove krivulje preživljenja bez progresije bolesti uz primjenu lijeka Cyramza plus docetaksela naspram placeba plus docetaksela u ispitivanju REVEL

Bolesnici s funkcionalnim ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) statusom ≥ 2

Bolesnici s ECOG statusom ≥ 2 nisu bili uključeni u pivotalna ispitivanja ni u jednoj indikaciji, stoga nisu poznate sigurnost i djelotvornost lijeka Cyramza u toj populaciji.

Imunogenost

Bolesnici u dvama ispitivanjima faze 3 – RAINBOW i REGARD – u više su navrata testirani na protutijela na lijek. Ispitivani su uzorci prikupljeni od 956 bolesnika: 527 bolesnika liječenih ramucirumabom i 429 bolesnika liječenih kontrolnim lijekom. Protutijela na lijek razvila su se u jedanaest (2,2%) bolesnika liječenih ramucirumabom te u dva (0,5%) bolesnika liječena kontrolnim lijekom. Niti u jednog bolesnika s protutijelima na lijek nije se razvila reakcija na infuziju. Niti jedan bolesnik nije imao neutralizirajuća protutijela na ramucirumab. Nema dovoljno podataka da bi se ocijenili učinci protutijela na lijek na djelotvornost ili sigurnost ramucirumaba.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Cyramza u svim podskupinama pedijatrijske populacije za adenokarcinom želuca, adenokarcinom kolona i rektuma te rak pluća (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Nakon režima doziranja od 8 mg/kg svaka 2 tjedna, geometrijska srednja vrijednost Cmin ramucirumaba u serumu bolesnika s uznapredovalim rakom želuca iznosila je 49,5 μg/ml (raspon:

6,3-228 μg/ml) prije primjene četvrte doze te 74,4 μg/ml (raspon: 13,8-234 μg/ml) prije primjene sedme doze ramucirumaba u monoterapiji.

Nakon režima primjene ramucirumaba u dozi od 8 mg/kg svaka 2 tjedna u kombinaciji s protokolom FOLFIRI, geometrijska srednja vrijednost Cmin ramucirumaba u serumu bolesnika s metastatskim

kolorektalnim rakom iznosila je 46,3 μg/ml (raspon: 7,7-119 μg/ml) prije primjene treće doze te

65,1 μg/ml (raspon: 14,5-205 μg/ml) prije primjene pete doze ramucirumaba.

Nakon režima primjene ramucirumaba u dozi od 10 mg/kg svaka 3 tjedna u kombinaciji s docetakselom, geometrijska srednja vrijednost Cmin ramucirumaba u serumu bolesnika s NSCLC-om iznosila je 28,3 μg/ml (raspon: 2,5-108 μg/ml) prije primjene treće doze te 38,4 μg/ml (raspon:

3,1-128 μg/ml) prije primjene pete doze ramucirumaba.

Apsorpcija

Cyramza se primjenjuje u obliku intravenske infuzije. Nisu provedena ispitivanja drugih putova primjene.

Distribucija

Na temelju pristupa populacijske farmakokinetike, srednja vrijednost (% koeficijenta varijacije

[engl. coefficient of variation, CV]) volumena distribucije ramucirumaba u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 5,4 l (15%).

Biotransformacija

Nisu provedena ispitivanja metabolizma ramucirumaba. Protutijela se prvenstveno uklanjaju katabolizmom.

Eliminacija

Na temelju populacijske farmakokinetike, srednja vrijednost (CV%) klirensa ramucirumaba iznosila je 0,015 l/sat (30%), a srednji poluvijek 14 dana (20%).

Ovisnost o vremenu i dozi

Nisu primijećena vidljiva odstupanja od proporcionalnosti dozi u farmakokinetici ramucirumaba u rasponu doza od 6 mg/kg do 20 mg/kg. Primijećena je stopa kumulacije od 1,5 uz primjenu ramucirumaba svaka 2 tjedna. Simulacije na temelju populacijskog farmakokinetičkog modela pokazale su da bi se stanje dinamičke ravnoteže postiglo do šeste doze.

Stariji bolesnici

Na temelju populacijske farmakokinetike, nije postojala razlika u izloženosti ramucirumabu između bolesnika u dobi od ≥ 65 godina i onih u dobi od < 65 godina.

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu provedena službena ispitivanja kojima bi se ocijenio učinak oštećenja bubrežne funkcije na farmakokinetiku ramucirumaba. Na temelju populacijske farmakokinetike, izloženost ramucirumabu bila je slična u bolesnika s blagim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina [CrCl]

≥ 60 do < 90 ml/min), umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (CrCl ≥ 30 do <60 ml/min) ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije (CrCl 15 do 29 ml/min) kao i u onih s normalnom bubrežnom funkcijom (CrCl ≥ 90 ml/min).

Oštećenje funkcije jetre

Nisu provedena službena ispitivanja kojima bi se ocijenio učinak oštećenja jetrene funkcije na farmakokinetiku ramucirumaba. Na temelju populacijske farmakokinetike, izloženost ramucirumabu u bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije (ukupni bilirubin > 1,0-1,5 puta iznad gornje granice normale (GGN) i bilo koja vrijednost AST-a ili ukupni bilirubin ≤ 1,0 GGN i AST > GGN) ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (ukupni bilirubin > 1,5-3,0 GGN i bilo koja vrijednost AST-a) bila je slična onoj u bolesnika s normalnom jetrenom funkcijom (ukupni bilirubin i AST ≤ GGN). Ramucirumab nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (ukupni bilirubin

> 3,0 GGN i bilo koja vrijednost AST-a).

Druge posebne populacije

Na temelju populacijske farmakokinetike utvrđeno je da sljedeće kovarijante ne utječu na raspoloživost ramucirumaba: dob, spol, rasa), tjelesna težina, razine albumina.

Odnosi između izloženosti i odgovora

Djelotvornost

Analize odgovora u odnosu na izloženost pokazale su da je djelotvornost bila u korelaciji s izloženošću ramucirumabu u svim pivotalnim ispitivanjima. Djelotvornost, koja se mjerila poboljšanjima OS-a i PFS-a, bila je povezana s porastom raspona izloženosti ramucirumabu postignutim nakon primjene ramucirumaba u dozi od 8 mg/kg svaka 2 tjedna te u dozi od 10 mg/kg svaka 3 tjedna.

Sigurnost

U ispitivanju RAINBOW se s povećanjem izloženosti ramucirumabu povećavala i incidencija hipertenzije, neutropenije i leukopenije ≥ 3. stupnja.

U ispitivanju RAISE se s povećanjem izloženosti ramucirumabu povećavala i incidencija neutropenije

≥ 3. stupnja.

U ispitivanju REVEL se s povećanjem izloženosti ramucirumabu povećavala i incidencija febrilne neutropenije i hipertenzije ≥ 3. stupnja.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Nisu provedena istraživanja na životinjama kojima bi se ispitao kancerogeni i genotoksični potencijal ramucirumaba.

Ciljni organi identificirani u istraživanjima toksičnosti ponovljenih doza na makaki majmunima bili su bubreg (glomerulonefritis), kost (zadebljanje i abnormalno endohondralno okoštavanje epifizne ploče rasta) te reproduktivni organi ženki (smanjena težina jajnika i maternice). Primijećen je minimalan stupanj upale i/ili infiltracije mononuklearnih stanica u nekoliko organa.

Iako nisu provedena ispitivanja reproduktivne toksičnosti ramucirumaba, životinjski modeli povezuju angiogenezu, VEGF i VEGF receptor 2 s ključnim aspektima reprodukcije ženki, embriofetalnim razvojem i postnatalnim razvojem. S obzirom na mehanizam djelovanja, ramucirumab će u životinja vjerojatno inhibirati angiogenezu te tako imati štetne učinke na plodnost (ovulaciju), razvoj posteljice, razvoj ploda i postnatalni razvoj.

Jednokratna doza ramucirumaba nije utjecala na cijeljenje rana u majmuna kada se koristio model dubokih incizijskih rana.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

histidin histidinklorid natrijev klorid glicin (E640) polisorbat 80 (E433) voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Cyramza se ne smije primjenjivati niti miješati s otopinama glukoze.

Ovaj se lijek ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

6.3Rok valjanosti

Neotvorena bočica

3 godine.

Nakon razrjeđivanja

Kada se pripreme prema uputama, infuzijske otopine lijeka Cyramza ne sadrže antimikrobne konzervanse.

Kemijska i fizikalna stabilnost lijeka Cyramza u otopini natrijeva klorida za injekcije od 9 mg/ml (0,9%) dokazana je tijekom 24 sata na temperaturi od 2ºC do 8ºC ili tijekom 4 sata na temperaturi od 25ºC. S mikrobiološkog stanovišta, lijek se mora odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, trajanje i uvjeti čuvanja do primjene lijeka odgovornost su korisnika. Pripremljeni lijek ne bi se smio

čuvati dulje od 24 sata na temperaturi od 2ºC do 8ºC, osim ako je razrjeđivanje provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2ºC do 8ºC). Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

10 ml otopine u bočici (staklo tipa I) s čepom od klorobutilne gume, aluminijskim zaštitnim zatvaračem i polipropilenskim zatvaračem.

50 ml otopine u bočici (staklo tipa I) s čepom od klorobutilne gume, aluminijskim zaštitnim zatvaračem i polipropilenskim zatvaračem.

Pakiranje s 1 bočicom od 10 ml.

Pakiranje s 2 bočice od 10 ml.

Pakiranje s 1 bočicom od 50 ml.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Nemojte tresti bočicu.

Pripremite otopinu za infuziju primjenom aseptičke tehnike kako biste osigurali sterilnost pripremljene otopine.

Jedna je bočica namijenjena samo za jednokratnu uporabu. Prije razrjeđivanja pregledajte sadržaj bočice kako biste provjerili sadrži li čestice i je li promijenio boju (koncentrat za otopinu za infuziju mora biti bistar do blago opalescentan te bezbojan do blijedo žut i ne smije sadržavati vidljive čestice). Ako primijetite čestice ili promjenu boje, bacite bočicu.

Izračunajte dozu i volumen ramucirumaba potreban za pripremu otopine za infuziju. Bočice sadrže

100 mg ili 500 mg u obliku otopine ramucirumaba od 10 mg/ml. Kao sredstvo za razrjeđivanje se smije koristiti samo otopina natrijeva klorida za injekcije od 9 mg/ml (0,9%).

Ako se koristi napunjen spremnik za intravensku infuziju

Na temelju izračunatog volumena ramucirumaba, uklonite odgovarajući volumen otopine natrijeva klorida za injekcije od 9 mg/ml (0,9%) iz napunjena spremnika za intravensku infuziju od 250 ml.

Aseptičkom tehnikom prebacite izračunati volumen ramucirumaba u spremnik za intravensku infuziju. Konačan ukupan volumen u spremniku mora biti 250 ml. Spremnik treba nježno okretati kako bi se omogućilo pravilno miješanje. Otopina za infuziju NE SMIJE SE ZAMRZAVATI NITI TRESTI. NE

SMIJETE je razrjeđivati s drugim otopinama niti infundirati istodobno s drugim elektrolitima ili lijekovima.

Ako se koristi prazan spremnik za intravensku infuziju

Aseptičkom tehnikom prebacite izračunati volumen ramucirumaba u prazan spremnik za intravensku infuziju. Dodajte dovoljnu količinu otopine natrijeva klorida za injekcije od 9 mg/ml (0,9%) u spremnik kako biste dobili konačan ukupan volumen od 250 ml. Spremnik treba nježno okretati kako bi se omogućilo pravilno miješanje. Otopina za infuziju NE SMIJE SE ZAMRZAVATI NITI TRESTI. NE SMIJETE je razrjeđivati s drugim otopinama niti infundirati istodobno s drugim elektrolitima ili lijekovima.

Lijekove za parenteralnu primjenu treba prije primjene vizualno pregledati kako bi se utvrdila moguća prisutnost čestica. Ako primijetite čestice, bacite otopinu za infuziju.

Bacite sav neupotrijebljeni ramucirumab preostao u bočici jer lijek ne sadrži antimikrobne konzervanse.

Primijenite infuzijskom pumpom. Za infuziju se mora upotrijebiti zasebna infuzijska linija s filtrom od 0,22 mikrona koji slabo veže proteine, a linija se po završetku infuzije mora isprati otopinom natrijeva klorida za injekcije od 9 mg/ml (0,9%).

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Eli Lilly Nederland B.V.

Papendorpseweg 83

3528 BJ Utrecht

Nizozemska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/14/957/001-003

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 19 prosinca 2014.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept