Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Cystagon (mercaptamine bitartrate) – Sažetak opisa svojstava lijeka - A16AA04

Updated on site: 06-Oct-2017

Naziv lijekaCystagon
ATK šifraA16AA04
Tvarmercaptamine bitartrate
ProizvođačOrphan Europe S.A.R.L.

1.NAZIV GOTOVOG LIJEKA

CYSTAGON 50 mg tvrde kapsule

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tvrda kapsula sadrži 50 mg cisteamina (u obliku merkaptaminditartarata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula

Bijele, neprozirne tvrde kapsule s CYSTA 50 na tijelu i MYLAN na kapici.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

CYSTAGON je indiciran za liječenje dokazane nefropatske cistinoze. Cisteamin sm anjuje nakupljanje cistina u nekim stanicama (npr. leukocitima, mišićnim i j etrenim st anicama) k od bolesnika s nefropatskom cistinozom te, ukoliko je liječenje rano započeto, odgađa nastanak zatajenja bubrega.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom CYSTAGON treba započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju cistinoze.

Cilj terapije je održati razinu cistina u leukocitima ispod1 nmol hemicistina/mg proteina. Stoga treba pratiti r azinu c istina u le ukocitima(Lkc) kako bi s e pr ilagodila doza.Razinu u leukocitima treba mjeriti 5 do 6 sati nakon uzimanja doze te ju treba pri uvođenju terapije često provjeravati (npr. svaki mjesec), a kada se postigne stabilna doza, treba provjeravati svaka 3-4 mjeseca.

Za djecu do 12 godina, CYSTAGON treba dozirati na temelju površine tijela (g/m2/dan). Preporučena doza je 1,30 g/m2/dan slobodne baze podijeljene u četiri puta na dan.

Za bolesnike iznad 12 godina i preko 50 kg tjelesne težine, preporučena doza CYSTAGONA je 2 g/dan, podijeljena u četiri puta na dan.

Početna doza treba biti 1/4 do 1/6 očekivane doze održavanja te je treba postupno povećavati kroz 4- 6 tjedana kako bi se i zbjegla i ntolerancija.Dozu t reba povećati ak o j e t olerancija d obra, arazina cistina u le ukocitima ostane >1 nmol he micstina/mg p roteina. Maksimalna d oza CYSTAGONA korištena u kliničkim ispitivanjima bila je 1,95 g/m2/dan.

Ne preporučuje se primjena doza viših od 1,95 g/m2/dan (vidjeti dio 4.4).

Podnošenje cisteamina od strane probavnog sustava poboljšano je kada se ovaj lijek uzima neposredno nakon ili tijekom obroka.

U djece kod koje postoji rizik od aspiracije, u dobi oko 6 godina i mlađe, tvrde kapsule treba otvoriti, a sadržaj posipati po hrani. Iskustvo sugerira da je hrana poput mlijeka, krumpira i drugih proizvoda bogatih škrobom čini se prikladna za miješanje s prahom lijeka. Međutim, kisela pića, npr. sok od naranče, treba općenito izbjegavati jer se prah s njima ne pomiješa dobro već može ostati u talogu.

Bolesnici na dijalizi ili nakon transplantacije:

Iskustvo je povremeno pokazalo da se neki oblici cisteamina lošije podnose (tj. dovode do više nuspojava) kad su bolesnici na dijalizi. Kod ovih se bolesnika savjetuje pažljivije praćenje razine cistina u leukocitima.

Bolesnici sa insuficijencijom jetre:

Prilagodba doze obično nije potrebna; međutim, treba pratiti razinu cistina u leukocitima.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari.

Korištenje CYSTAGONA kontraindicirana je tijekom dojenja. CYSTAGON se ne smije koristiti tijekom trudnoće, osobito tijekom prvog tromjesečja, osim ako nije izričito neophodan (vidjeti dio 4.6 te dio 5.3) jer je teratogen kod životinja.

CYSTAGON je kontraindiciran kod bolesnika koji su razvili preosjetljivost na penicilamin.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Liječenje CYSTAGONOM treba započeti odmah nakon potvrde dijagnoze nefropatske cistinoze kako bi se postigla maksimalna korist.

Nefropatska cistinoza mora biti dijagnosticirana na temelju i kliničkih znakova i biokemijskih pretraga (mjerenja cistina u leukocitima).

Zabilježeni su slučajevi sindroma nalik na Ehlers-Danlos i vaskularnih poremećaja na laktovima u djece koja su bila liječena visokim dozama različitih preparata cisteamina (cisteaminkloridom ili cistaminom ili cisteaminditartratom) većinom iznad maksimalne doze od 1,95 g/m2/dan. Ove su kožne promjene bile povezivane s vaskularnom proliferacijom, strijama na koži te lezijama kostiju.

Stoga se preporučuje redovito kontrolirati kožu te po potrebi razmotriti rendgenske preglede kostiju. Također treba bolesnicima ili roditeljima savjetovati samopregled kože. Ukoliko se pojave bilo koje slične abnormalnosti kože ili kostiju, preporučuje se smanjiti dozu CYSTAGONA.

Ne preporučuje se primjena doza viših od 1,95 g/m2/dan (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Savjetuje se redovito praćenje krvne slike.

Nije se pokazalo da oralni cisteamin sprječava odlaganje kristala cistina u očima. Stoga, kada se za tu svrhu koristi oftalmološka otopina, njenu upotrebu treba nastaviti.

Za razliku od fosfocisteamina, CYSTAGON ne sadrži fosfat. Većina će bolesnika već primati nadomjestke fosfata te može biti potrebno prilagoditi njihovu dozu kada se CYSTAGON zamijeni fosfocisteaminom.

Neotvorene CYSTAGON tvrde kapsule ne treba davati djeci mlađoj od 6 godina zbog rizika aspiracije (vidjeti dio 4.2).

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedene studije interakcija.

CYSTAGON se može primjenjivati zajedno s nadomjescima za elektrolite i minerale koji su potrebni za liječenje Fanconijevog sindroma kao i s vitaminom D i hormonima štitnjače. U nekih su bolesnika istodobno korišteni indometacin i CYSTAGON. U bolesnika s transplantiranim bubrezima, terapija protiv odbacivanja transplantata korištena je s cisteaminom.

4.6Trudnoća i dojenje

Ne postoje adekvatni podaci o primjeni cisteamin bitartrata u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući teratogenost (vidjeti dio 5.3). Nije poznat potencijalni rizik za ljude. Učinak neliječene cistinoze na trudnoću također nije poznat.

Stoga, se CYSTAGON ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osobito u prvom tromjesečju, ukoliko nije neophodno.

Ukoliko se dijagnosticira trudnoća ili se ona planira, treba pažljivo razmotriti potrebu za liječenjem, a bolesnicu upoznati s mogućim teratogenim rizikom cisteamina.

Nije poznato da li se CYSTAGON izlučuje u majčino mlijeko u ljudi. Međutim, zbog rezultata ispitivanja provedenih na životinjama koje su dojile i njihovoj mladunčadi (vidjeti dio 5.3), dojenje je kontraindicirano u žena koje uzimaju CYSTAGON.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

CYSTAGON malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. CYSTAGON može dovesti do pospanosti. Pri započinjanju terapije, bolesnici se ne smiju upuštati u potencijalno opasne aktivnosti sve dok se ne vidi učinak ovog lijeka na svakog pojedinca.

4.8Nuspojave

Očekuje se da oko 35% bolesnika r azvije nus pojave. One uglavnom uključuju probavni i središnji živčani sustav. Kada se ove nuspojave pojave na početku terapije cisteaminom, privremena obustava i postupno ponovno uvođenje terapije može pomoći u poboljšanju tolerancije.

Zabilježene nuspojave navedene su dolje, prema organskom sustavu i učestalosti. Učestalost je definirana prema sljedećim kategorijama: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10) te manje često (≥ 1/1000 i < 1/100). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Pretrage

Često: Poremećaj testova jetrene funkcije

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Manje često: Leukopenija

Poremećaji živčanog sustava

Često: Glavobolja, encefalopatija

 

Manje često: Somnolencija, konvulzije

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često: Povraćanje, mučnina, proljev

 

Često: Bol u trbuhu, zadah, dispepsija, gastroenteritis

 

Manje često: Gastrointestinalni ulkus

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Manje često: Nefrotski sindrom

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često: Abnormalan miris kože, osip

 

Manje često: Promjene boje kose, strije na koži,

 

fragilnost kože (moluskoidan pseudotumor na

 

laktovima)

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i

Manje često: Hiperekstenzija zglobova, bol u nogama,

vezivnog tkiva

genu valgum, osteopenija, kompresijski prijelom,

 

skolioza.

Poremećaji metabolizma i prehrane

Vrlo često: Anoreksija

 

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu

Vrlo često: Letargija, vrućica

primjene

Često: Astenija

 

 

Poremećaji imunološkog sustava

Manje često: Anafilaktička reakcija

Psihijatrijski poremećaji

Manje često: Nervoza, halucinacija

Zabilježeni su slučajevi nefrotskog sindoma unutar 6 mjeseci od početka terapije s progresivnim oporavkom nakon prekida liječenja. U nekim slučajevima, histologija je pokazala membranozni glomerulonefritis alogeničnog bubrežnog presatka te hipersenzitivni intersticijski nefritis.

Zabilježeni su slučajevi sindroma nalik na Ehlers-Danlos i vaskularni poremećaji na laktovima kod djece koja su bila liječena visokim dozama različitih preparata cisteamina (cisteaminkloridomili cistaminom ili cisteaminditartratom) iznad maksimalne doze koja iznosi 1,95 g/m2/dan.

U nekim slučajevima, ove kožne promjene povezivale su se s vaskularnom proliferacijom, strijama na koži i lezijama kostiju koje su prvo zabilježene tijekom rendgenskog pregleda. Od poremećaja kostiju zabilježeni su genu valgum, bol u nogama i hiperekstenzivni zglobovi, osteopenija, kompresijski prijelomi i skolioza.

U slučajevima u kojima je proveden histopatološki pregled kože, rezultati su upućivali na angioendoteliomatozu.

Jedan je bolesnik posljedično umro od akutne cerebralne ishemije s izraženom vaskulopatijom.

U nekih bolesnika, kožne promjene na laktovima su se povukle nakon smanjenja doze CYSTAGONA. Pretpostavlja se da je mehanizam djelovanja cisteamina ometanje križnog povezivanja kolagenskih vlakana (vidjeti dio 4.4).

4.9Predoziranje

Predoziranje cisteaminom može uzrokovati progresivnu letargiju.

Ukoliko dođe do predoziranja, treba dati suportivnu terapiju dišnog i kardiovaskularnog sustava. Nije poznat specifičan antidot. Nije poznato da li se cisteamin odstranjuje hemodijalizom.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za probavni sustav i metabolizam, ATK oznaka: A16AA04.

Normalni pojedinci imaju razinu cistina u leukocitima < 0,2, a heterozigotni ispitanici na cistinozu imaju razinu manju od 1 nmol hemicistina/mg proteina. Pojedinci s nefropatskom cistinozom imaju povećane razine cistina u leukocitima preko 2 nmol hemicistina/mg proteina.

Cisteamin reagira s cistinom stvarajući miješani disulfid cisteamina i cisteina, te cistein. Miješani disulfid se zatim prenosi iz lizosoma putem neoštećenog transportnog sustava za lizin. Pad razine cistina u leukocitima korelira s koncentracijom cisteamina u plazmi kroz šest sati nakon primjene CYSTAGONA.

Razina cistina u leukocitima postiže svoj minimum (srednja vrijednost (± sd): 1,8 ± 0,8 sati) nešto kasnije od postizanja vršne koncentracije cisteamina u plazmi (srednja vrijednost (± sd): 1,4 ± 0,4 sati) te se vraća na bazalnu razinu kako se koncentracija cisteamina u plazmi smanji 6 sati nakon uzete doze.

U jednom kliničkom ispitivanju, bazalna razina cistina u leukocitima iznosila je 3,73 (raspon 0,13 do 19,8) nmol hemicistina/mg proteina te je održavana blizu 1 nmol hemicistina/mg proteina uz raspon doza cisteamina od 1,3 do 1,95 g/m2/dan.

U ranijoj studiji 94 djece s nefropatskom cistinozom liječeno je rastućim dozama cisteamina da bi se održala razina cistina u leukocitima ispod 2 nmol hemicistina/mg proteina 5 do 6 sati nakon uzimanja doze te je ishod kod njih uspoređen s povijesnom kontrolnom skupinom od 17-tero djece koja su primala placebo. Osnovne mjere djelotvornosti bile su kreatinin u serumu te izračunat klirens

kreatinina i rast (visina). Srednja vrijednost razine cistina u leukocitima postignuta tijekom liječenja bila je 1,7 + 0,2 nmol hemicistina/mg proteina. Među bolesnicima koji su primali cisteamin, glomerularna funkcija je održana tijekom vremena. Suprotno toga, bolesnici koji su primali placebo doživjeli su postupni porast kreatinina u serumu. Liječeni bolesnici održali su rast usporediv s neliječenim bolesnicima. Međutim, brzina rasta nije se dovoljno ubrzala da bi dozvolila bolesnicima da sustignu normalne vrijednosti za svoju dob. Liječenje nije utjecalo na renalnu tubularnu funkciju. Druga dva ispitivanja pokazala su slične rezultate.

U svim ispitivanjima odgovor bolesnika bio je bolji kada se liječenje započelo u ranoj dobi uz dobru funkciju bubrega.

5.2Farmakokinetička svojstva

Nakon pojedinačne oralne doze cisteamin bitartrata koja je ekvivalentna 1,05 g slobodne baze cisteamina kod zdravih dobrovoljaca, srednje vrijednosti (± sd) za vrijeme potrebno za postizanje vršne koncentracije te za postizanje vršne koncentracije u plazmi iznose 1,4 (± 0,5) sati odnosno 4,0 (± 1,0) µg/ml. Kod bolesnika u stadiju dinamičke ravnoteže, ove su vrijednosti 1,4 (± 0,4) sati odnosno 2,6 (± 0,9) µg/ml, nakon doze u rasponu od 225 do 550 mg.

Cisteaminditartrat (CYSTAGON) bioekvivalentan je cisteamin hidrokloridu i fosfocisteaminu.

Vezanje cisteamina za proteine plazme in vitro, a većinom se veže za albumin, unutar terapijskog raspona neovisno je o koncentraciji lijeka u plazmi, sa srednjom vrijednosti (± sd) od 54,1 % (± 1,5). Vezanje za proteine plazme kod bolesnika u stanju dinamičke ravnoteže je slično: 53,1 % (± 3,6) odnosno 51,1 % (± 4,5) nakon 1,5 odnosno 6 sati od primjene doze.

U farmakokinetičkom ispitivanju provedenom na 24 zdrava dobrovoljca kroz 24 sata, procijenjena srednja vrijednost (± sd) poluvremena eliminacije bila je 4,8 (± 1,8) sati.

Pokazalo se da je eliminacija nepromijenjenog cisteamina urinom u rasponu od 0,3 % i 1,7% ukupne dnevne doze kod četiri bolesnika; većina cisteamina se izlučuje u obliku sulfata.

Vrlo ograničeni podaci upućuju na to da farmakokinetički parametri cisteamina nisu značajno promijenjeni kod bolesnika s blagim do umjerenim zatajenjem bubrega. Nisu dostupni podaci za bolesnike s teškom insuficijencijom bubrega.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Provedena su ispitivanja genotoksičnosti: iako j e u obj avljenimispitivanjima s cisteaminom zabilježeno izazivanje kromosomskih aberacija u kulturama eukariotskih staničnih linija, specifična ispitivanja s cisteaminditartratom nisu pokazala mutagene učinke u Amesovom testu ili bilo kakav klastogeni učinak u mikronukleus testu na mišu.

Reproduktivna ispitivanja pokazala su embriofetotoksične učinke (resorpcije te gubitke nakon implantacije) kod štakora pri razini doza od 100 mg/kg/dan te kod kunića koji su primali cisteamin od 50 mg/kg/dan. Teratogeni učinci su opisani kod štakora kada je cisteamin primijenjen tijekom razdoblja organogeneze u dozi od 100 mg/kg/dan.

Ovo je ekvivalentno dozi od 0,6 g/m2/dan kod štakora, što je manje od polovice preporučene kliničke doze održavanja za cisteamin, tj. 1,30 g/ m2/dan. Kod štakora je zabilježeno smanjenje fertiliteta pri 375 mg/kg/dan, dozi pri kojoj je bio usporen prirast tjelesne težine. Pri ovoj dozi, također su bili smanjeni prirast tjelesne težine te preživljavanje potomaka tijekom dojenja. Visoke doze cisteamina narušavaju sposobnost ženki u laktaciji da hrane svoje mladunce. Pojedinačne doze lijeka inhibiraju izlučivanje prolaktina kod životinja. Primjena cisteamina kod mladunčadi štakora dovela je do katarakti.

Visoke doze cisteamina, primijenjene bilo oralnim bilo parenteralnim putem, uzrokovale su ulkuse dvanaesnika kod štakora i miševa, ali ne i kod majmuna. Eksperimentalna primjena lijeka kod

nekoliko životinjskih vrsta dovela je do deplecije somatostatina. Posljedice ovoga, na kliničku upotrebu lijeka nisu poznate.

Nisu provedena ispitivanja kancerogenosti sa CYSTAGONOM.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule: celuloza, mikrokristalična, škrob, prethodno geliran,

magnezijev stearat/natijev laurilsulfat, silicijev dioksid, koloidni, karmelozanatrij, umrežena

Ovojnica kapsule: želatina,

titanijev dioksid,

crna tinta na tvrdim kapsulama koja sadrži E172

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

2 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.

Spremnik čuvati čvrsto zatvoren radi zaštite od svjetlosti i vlage.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

HDPE bočice sa 100 i 500 tvrdih kapsula. Sredstvo za sušenje koje sadrži crni aktivni ugljen i granule silikagela umetnuto je u bočicu.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakovanja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Nije primjenjivo.

7.NOSITELJ ODOBRENJA

Orphan Europe SARL

Immeuble “Le Wilson”

70, Avenue du Général de Gaulle F-92800 Puteaux

Francuska

8.BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

EU/1/97/039/001 (100 tvrdih kapsula u bočici), EU/1/97/039/002 (500 tvrdih kapsula u bočici).

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET/ DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

Datum prvog odobrenja: 23. lipanj 1997.

Datum posljednje obnove: 23. lipanj 2007.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Podrobnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranicama Europske agencije za lijekove (EMA) http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA

CYSTAGON 150 mg tvrde kapsule

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tvrda kapsula sadrži 150 mg cisteamina (u obliku merkaptaminditartarata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula

Bijele, neprozirne tvrde kapsule s CYSTAGON 150 na tijelu i MYLAN na kapici.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

CYSTAGON je indiciran za liječenje dokazane nefropatske cistinoze. Cisteamin smanjuje nakupljanje cistina u nekim stanicama (npr. leukocitima, mišićnim i jetrenim stanicama) kod bolesnika s nefropatskom cistinozom te, ukoliko je liječenje rano započeto, odgađa nastanak zatajenja bubrega.

4.3Doziranje i način primjene

Liječenje CYSTAGONOM treba započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju cistinoze.

Cilj terapije je održati razinu cistina u leukocitima ispod 1 nmol hemicistina/mg proteina.Stoga treba pratiti r azinu c istina u le ukocitima ( Lkc)kako bi s e pr ilagodila doza.Razinu u leukocitima treba mjeriti 5 do 6 sati nakon uzimanja doze te ju treba pri uvođenju terapije često provjeravati (npr. svaki mjesec), a kada se postigne stabilna doza, treba provjeravati svaka 3-4 mjeseca.

Za djecu do 12 godina, CYSTAGON treba dozirati na temelju površine tijela (g/m2/dan). Preporučena doza je 1,30 g/m2/dan slobodne baze podijeljene u četiri puta na dan.

Za bolesnike iznad 12 godina i preko 50 kg tjelesne težine, preporučena doza CYSTAGONA je 2 g/dan, podijeljena u četiri puta na dan.

Početna doza treba biti 1/4 do 1/6 očekivane doze održavanja te je treba postupno povećavati kroz 4- 6 tjedana kako bi s e iz bjegla in tolerancija. Dozu t rebapovećati ako j e t olerancija d obra, arazina cistina u le ukocitima ostane >1 nmol hemicistina/mg proteina. Mak simalna d ozaCYSTAGONA korištena u kliničkim ispitivanjima bila je 1,95 g/m2/dan.

Ne preporučuje se primjena doza viših od 1,95 g/m2/dan (vidjeti dio 4.4).

Podnošenje cisteamina od strane probavnog sustava poboljšano je kada se ovaj lijek uzima neposredno nakon ili tijekom obroka.

U djece kod koje postoji rizik od aspiracije, u dobi oko 6 godina i mlađoj, tvrde kapsule treba otvoriti, a sadržaj posipati po hrani. Iskustvo sugerira da je hrana poput mlijeka, krumpira i drugih proizvoda bogatih škrobom čini se prikladna za miješanje s p rahomlijeka. Međutim, kisela pića, npr. sok od naranče, treba općenito izbjegavati jer se prah s njima ne pomiješa dobro već može ostati u talogu.

Bolesnici na dijalizi ili nakon transplantacije:

Iskustvo je povremeno pokazalo da se ne ki obl ici c isteamina l ošije podnos e ( tj. dov ode do v iše nuspojava) kada su bolesnici na dijalizi. Kod ovih se bolesnika savjetuje pažljivije praćenje razine cistina u leukocitima.

Bolesnici sa insuficijencijom jetre:

Prilagodba doze obično nije potrebna; međutim, treba pratiti razinu cistina u leukocitima.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari.

Korištenje CYSTAGONA kontraindicirana j e t ijekom doj enja.CYSTAGON se n e sm ije koristiti tijekom trudnoće, osobito tijekom prvog tromjesečja, osim ako nije izričito neophodan (vidjeti dio 4.6 te dio 5.3), jer je teratogen kod životinja.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Liječenje CYSTAGONOM treba započeti odmah nakon potvrde dijagnoze nefropatske cistinoze kako bi se postigla maksimalna korist.

Nefropatska cistinoza mora biti dijagnosticirana na temelju i kliničkih znakova i biokemijskih pretraga (mjerenja cistina u leukocitima).

Zabilježeni su slučajevi sindroma na lik na Ehlers-Danlos I vaskularni poremećaji na l aktovima u djece koja su bila liječena visokim dozama različitih preparata cisteamina (cisteaminkloridom ili cistaminom ili cisteaminditartratom) većinom iznad maksimalne doze od 1,95 g/m2/dan. Ove su kožne promjene bile povezivane s vaskularnom proliferacijom, strijama na koži te lezijama kostiju .

Stoga se preporučuje redovito pratiti kožu te po potrebi razmotriti r endgenske p reglede k ostiju. Također treba bolesnicima ili roditeljima savjetovati samopregled kože. Ukoliko se pojave bilo koje slične abnormalnosti kože ili kostiju, preporuča se smanjiti dozu CYSTAGONA.

Ne preporuča se upotreba doza viših od 1,95g/m2/dan (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Savjetuje se redovito praćenje krvne slike.

Nije se pokazalo da oralni cisteamin sprječava odlaganje kristala cistina u očima. Stoga, kada se za tu svrhu koristi oftalmološka otopina, njenu upotrebu treba nastaviti.

Za razliku od fosfocisteamina,CYSTAGON ne sadrži fosfat. Većina će bolesnika već primati nadomjestke fosfata te može biti pot rebno pr ilagoditi nj ihovu dozu kadase CYSTAGON zamijeni fosfocisteaminom.

Neotvorene CYSTAGON tvrde kapsule ne treba davati djeci mlađoj od 6 godina zbog rizika aspiracije (vidjeti dio 4.2).

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedene studije interakcija.

Interakcije s drugim lijekovima nisu bile proučavane. CYSTAGON se može primjenjivati zajedno s nadomjescima za elektrolite i minerale koji su potrebni za liječenje Fanconijevog sindroma kao i s vitaminom D i hormonima štitnjače. U nekih s u bol esnikaistodobno korišteni in dometacin i CYSTAGON. U bolesnika s t ransplantiranim bubr ezima, t erapija pr otiv odba civanja t ransplantata korištena je s cisteaminom.

4.6 Trudnoća i dojenje

Ne postoje adekvatni podaci o primjeni cisteamin bitartrata u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući teratogenost (vidjeti dio 5.3). Nije poznat potencijalni rizik za ljude. Učinak neliječene cistinoze na trudnoću također nije poznat.

Stoga, se CYSTAGON ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osobito u prvom tromjesečju, ukoliko nije neophodno.

Ukoliko se dijagnosticira trudnoća ili se ona planira, treba pažljivo razmotriti potrebu za liječenjem, a bolesnicu upoznati s mogućim teratogenim rizikom cisteamina.

Nije poznato da li se CYSTAGON izlučuje u majčino mlijeko u ljudi. Međutim, zbog rezultata ispitivanja provedenih na životinjama koje su dojile i njihovoj mladunčadi (vidjeti dio 5.3), dojenje je kontraindicirano u žena koje uzimaju CYSTAGON.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

CYSTAGON malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. CYSTAGON može dovesti do pospanosti. Pri započinjanju terapije, bolesnici se ne smiju upuštati u potencijalno opasne aktivnosti sve dok se ne vidi učinak ovog lijeka na svakog pojedinca.

4.8 Nuspojave

Očekuje se da oko 35% bolesnika razvije nuspojave. One uglavnom uključuju probavni i središnji živčani sustav. Kada se ove nuspojave pojave na početku terapije cisteaminom, privremena obustava i postupno ponovno uvođenje terapije može pomoći u poboljšanju tolerancije.

Zabilježene nuspojave navedene su dolje, prema organskom sustavu i učestalosti. Učestalost je definirana prema sljedećim kategorijama: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10) te manje često (≥ 1/1000 i < 1/100). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Pretrage

Često: Poremećaj testova jetrene funkcije

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Manje često: Leukopenija

Poremećaji živčanog sustava

Često: Glavobolja, encefalopatija

 

Manje često: Somnolencija, konvulzije

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često: Povraćanje, mučnina, proljev

 

Često: Bol u trbuhu, zadah, dispepsija, gastroenteritis

 

Manje često: Gastrointestinalni ulkus

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Manje često: Nefrotski sindrom

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često: Abnormalan miris kože, osip

 

Manje često: Promjene boje kose, , strije na koži,

 

fragilnost kože (moluskoidan pseudotumor na

 

laktovima)

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i

Manje često: Hiperekstenzija zglobova, bol u nogama,

vezivnog tkiva

genu valgum, osteopenija, kompresijski prijelom,

 

skolioza.

Poremećaji metabolizma i prehrane

Vrlo često: Anoreksija

 

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu

Vrlo često: Letargija, vrućica

primjene

Često: Astenija

 

 

Poremećaji imunološkog sustava

Manje često: Anafilaktička reakcija

Psihijatrijski poremećaji

Manje često: Nervoza, halucinacija

Zabilježeni slučajevi nefrotskog sindoma unutar 6 mjeseci od započinjanja terapije s progresivnim oporavkom nakon prekida liječenja. U n ekim slučajevima, histologija j e pok azala m embranozni glomerulonefritis alogeničnog bubrežnog presatka te hipersenzitivni intersticijski nefritis.

Zabilježeni su slučajevi sindroma nalik na Ehlers-Danlos I vaskularni poremećaji na laktovima kod djece k oja su bila liječena visokim dozama različitih preparata cisteamina (cisteaminkloridomili cistaminom ili cisteaminditartratom) iznad maksimalne doze koja iznosi 1,95 g/m2/dan.

U nekim slučajevima, ove kožne promjene povezivale su svaskularnom proliferacijom, strijama na koži i lezijama kostiju koje su prvo zabilježene tijekom rendgenskog pregleda. Od poremećaja kostiju zabilježeni su genu v algum, bol u nog ama i hi perekstenzivni z globovi, osteopenija, kompresijski prijelomi, i skolioza.

U slučajevima u k ojim je proveden histopatološki pregled kože, rezultati su upućivali na angioendoteliomatozu.

Jedan je bolesnik posljedično umro od akutne cerebralne ishemije s izraženom vaskulopatijom.

U nekih bolesnika, kožne promjene na laktovima su se povukle nakon smanjenja doze CYSTAGONA. Pretpostavlja se d a j e mehanizam d jelovanja ci steamina o metanje križnog p ovezivanja kolagenskih vlakana (vidjeti dio 4.4).

4.9 Predoziranje

Predoziranje cisteaminom može uzrokovati progresivnu letargiju.

Ukoliko dođe do predoziranja, treba dati suportivnu terapiju dišnog i kardiovaskularnog sustava. Nije poznat specifičan antidot. Nije poznato da li se cisteamin odstranjuje hemodijalizom.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za probavni sustav i metabolizam, ATK oznaka: A16AA04.

Normalni pojedinci imaju razinu cistina u leukocitima < 0,2, a heterozigotni ispitanici na cistinozu imaju razinu manju od 1 nmol hemicistina/mg proteina. Pojedinci s nefropatskom cistinozom imaju povećane razine cistina u leukocitima preko 2 nmol hemicistina/mg proteina.

Cisteamin reagira s cistinom stvarajući miješani disulfid cisteamina i cisteina te cistein. Miješani disulfid se zatim prenosi iz lizosoma putem neoštećenog transportnog sustava za lizin. Pad razine cistina u leukocitima korelira s koncentracijom cisteamina u plazmi kroz šest sati nakon primjene CYSTAGONA.

Razina cistina u leukocitima postiže svoj minimum (srednja vrijednost (± sd): 1,8 ± 0,8 sati) nešto kasnije od postizanja vršne koncentracije cisteamina u plazmi (srednja vrijednost (± sd): 1,4 ± 0,4 sati) te se vraća na bazalnu razinu kako se koncentracija cisteamina u plazmi smanji 6 sati nakon uzete doze.

U jednom kliničkom ispitivanju, bazalna razina cistina u leukocitima iznosila je 3,73 (raspon 0,13 do 19,8) nmol hemicistina/mg proteina te je održavana blizu 1 nmol hemicistina/mg proteina uz raspon doza cisteamina od 1,3 do 1,95 g/m2/dan.

U ranijoj studiji 94 djece s nefropatskom cistinozom liječeno je rastućim dozama cisteamina da bi se održala razina cistina u leukocitima ispod 2 nmol hemicistina/mg proteina 5 do 6 sati nakon uzimanja doze te je ishod kod njih uspoređen s povijesnom kontrolnom skupinom od 17-tero djece koja su primala placebo. Osnovne mjere djelotvornosti bile su kreatinin u serumu te izračunat klirens

kreatinina i rast (visina). Srednja vrijednost razine cistina u leukocitima postignuta tijekom liječenja bila je 1,7 + 0,2 nmol hemicistina/mg proteina. Među bolesnicima koji su primali cisteamin, glomerularna funkcija je održana tijekom vremena. Suprotno toga, bolesnici koji su primali placebo doživjeli su postupni porast kreatinina u serumu. Liječeni bolesnici održali su rast usporediv s neliječenim bolesnicima. Međutim, brzina rasta nije se dovoljno ubrzala da bi dozvolila bolesnicima da sustignu normalne vrijednosti za svoju dob. Liječenje nije utjecalo na renalnu tubularnu funkciju. Druga dva ispitivanja pokazala su slične rezultate.

U svim ispitivanjima, odgovor bolesnika bio je bolji kada se liječenje započelo u ranoj dobi uz dobru funkciju bubrega.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Nakon pojedinačne oralne doze cisteamin bitartrata koja je ekvivalentna 1,05 g slobodne baze cisteamina kod zdravih dobrovoljaca, srednje vrijednosti (± sd) za vrijeme potrebno za postizanje vršne koncentracije te za postizanje vršne koncentracije u plazmi iznose 1,4 (± 0,5) sati odnosno 4,0 (± 1,0) µg/ml. Kod bolesnika u stadiju dinamičke ravnoteže, ove su vrijednosti 1,4 (± 0,4) sati odnosno 2,6 (± 0,9) µg/ml, nakon doze u rasponu od 225 do 550 mg.

Cisteaminditartrat (CYSTAGON) bioekvivalentan je cisteamin hidrokloridu i fosfocisteaminu.

Vezanje cisteamina za proteine plazme in vitro, a većinom se veže za albumin, unutar terapijskog raspona neovisno je o koncentraciji lijeka u plazmi, sa srednjom vrijednosti (± sd) od 54,1 % (± 1,5). Vezanje za proteine plazme kod bolesnika u stanju dinamičke ravnoteže je slično: 53,1 % (± 3,6) odnosno 51,1 % (± 4,5) nakon 1,5 odnosno 6 sati od primjene doze.

U farmakokinetičkom ispitivanju provedenom na 24 zdrava dobrovoljca kroz 24 sata, procijenjena srednja vrijednost (± sd) poluvremena eliminacije bila je 4,8 (± 1,8) sati.

Pokazalo se da je eliminacija nepromijenjenog cisteamina urinom u rasponu od 0,3 % i 1,7% ukupne dnevne doze kod četiri bolesnika; većina cisteamina se izlučuje u obliku sulfata.

Vrlo ograničeni podaci upućuju na to da farmakokinetički parametri cisteamina nisu značajno promijenjeni kod bolesnika s blagim do umjerenim zatajenjem bubrega. Nisu dostupni podaci za bolesnike s teškom insuficijencijom bubrega.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Provedena su ispitivanja genotoksičnosti: iako zabilježeno izazivanje kromosomskih aberacija u ispitivanja s cisteamin bitartratom nisu pokazal klastogeni učinak u mikronukleus testu na mišu.

je u objavljenim ispitivanjima s ci steaminom kulturama eukariotskih staničnih linija, specifična mutagene učinke u Amesovom testu ili bilo kakav

Reproduktivna ispitivanja pokazala su embriofetotoksične učinke (resorpcije te gubitke nakon implantacije) kod štakora pri razini doza od 100 mg/kg/dan te kod kunića koji su primali cisteamin od 50 mg/kg/dan. Teratogeni učinci su opisani kod štakora kada je cisteamin primijenjen tijekom razdoblja organogeneze u dozi od 100 mg/kg/dan.

Ovo je ekvivalentno dozi od 0,6 g/m2/dan kod štakora, što je manje od polovice preporučene kliničke doze održavanja za cisteamin, tj. 1,30 g/ m2/dan. Kod štakora je zabilježeno smanjenje fertiliteta pri 375 mg/kg/dan, dozi pri kojoj je bio usporen prirast tjelesne težine. Pri ovoj dozi, također su bili smanjeni prirast tjelesne težine te preživljenje potomaka tijekom dojenja. Visoke doze cisteamina oštećuju sposobnost ženki u laktaciji da hrane svoje mladunce. Pojedinačne doze lijeka inhibiraju izlučivanje prolaktina kod životinja. Primjena cisteamina kod mladunčadi štakora dovela je do katarakti.

Visoke doze cisteamina, primijenjene bilo oralnim bilo parenteralnim putem, uzrokovale su ulkuse dvanaesnika kod štakora i miševa, ali ne kod majmuna. Eksperimentalna primjena lijeka kod nekoliko

životinjskih vrsta vrsta dovela je do deplecije somatostatina. Posljedice ovoga, za kliničku upotrebu lijeka nisu poznate.

Nisu provedena ispitivanja kancerogenosti sa CYSTAGONOM.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule: celuloza, mikrokristalična, škrob, prethodno geliran,

magnezijev stearat/natijev laurilsulfat, silicijev dioksid, koloidni, karmelozanatrij, umrežena

Ovojnica kapsule: želatina,

titanijev dioksid,

crna tinta na tvrdim kapsulama koja sadrži E172

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

2 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.

Spremnik čuvati čvrsto zatvoren radi zaštite od svjetlosti i vlage.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

HDPE bočice sa 100 i 500 tvrdih kapsula. Sredstvo za sušenje koje sadrži crni aktivni ugljen i granule silikagela umetnuto je u bočicu.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakovanja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Nije primjenjivo.

7. NOSITELJ ODOBRENJA

Orphan Europe SARL

Immeuble “Le Wilson”

70, Avenue du Général de Gaulle F-92800 Puteaux

Francuska

8. BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

EU/1/97/039/003 (100 tvrdih kapsula u bočici), EU/1/97/039/004 (500 tvrdih kapsula u bočici).

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET/ DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

Datum prvog odobrenja: 23. lipanj, 1997.

Datum posljednje obnove: 23. lipanj 2007.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Podrobnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranicama Europske agencije za lijekove (EMA) http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept