Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Dacogen (decitabine) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01BC08

Updated on site: 06-Oct-2017

Naziv lijekaDacogen
ATK šifraL01BC08
Tvardecitabine
ProizvođačJanssen-Cilag International N V  

1.NAZIV LIJEKA

Dacogen 50 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju.

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica praška za koncentrat za otopinu za infuziju sadrži 50 mg decitabina.

Nakon rekonstitucije s 10 ml vode za injekcije, jedan ml koncentrata sadrži 5 mg decitabina.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Jedna bočica sadrži 0,5 mmola kalija (E340) i 0,29 mmola natrija (E524).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za koncentrat za otopinu za infuziju (prašak za infuziju).

Liofilizirani prašak bijele do gotovo bijele boje.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Dacogen je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s novodijagnosticiranom de novo ili sekundarnom akutnom mijeloičnom leukemijom (AML) prema klasifikaciji Svjetske zdravstvene organizacije (SZO), koji nisu kandidati za standardnu indukcijsku kemoterapiju.

4.2Doziranje i način primjene

Primjena Dacogena mora se započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u primjeni kemoterapijskih lijekova.

Doziranje

U jednom ciklusu liječenja, Dacogen se primjenjuje u dozi od 20 mg/m2 tjelesne površine intravenskom infuzijom u trajanju od 1 sata, doza se ponavlja svaki dan tijekom 5 uzastopnih dana (tj. ukupno 5 doza u jednom ciklusu liječenja). Ukupna dnevna doza ne smije prelaziti 20 mg/m2, a ukupna doza u jednom ciklusu liječenja ne smije prelaziti 100 mg/m2. Ako se doza propusti, liječenje treba nastaviti što je prije moguće. Ciklus liječenja treba ponavljati svaka 4 tjedna, ovisno o kliničkom odgovoru bolesnika i opaženoj toksičnosti. Preporučuje se bolesnike liječiti s najmanje 4 ciklusa; međutim, za postizanje potpune ili djelomične remisije može biti potrebno više od 4 ciklusa. Liječenje se može nastaviti sve dok bolesnik ima odgovor, nastavlja imati korist od liječenja ili je bolest stabilna, tj. u odsutnosti očite progresije bolesti.

Ako se nakon 4 ciklusa bolesnikove hematološke vrijednosti (npr. broj trombocita ili apsolutni broj neutrofila) nisu vratile na razine prije liječenja ili ako dođe do progresije bolesti (porast broja perifernih blasta ili pogoršanje broja blasta u koštanoj srži), može se smatrati da bolesnik nije odgovorio na liječenje i potrebno je razmotriti druge terapijske mogućnosti umjesto lijeka Dacogen.

Premedikacija za sprječavanje mučnine i povraćanja ne preporučuje se kao standardni postupak, ali može biti primijenjena ako je potrebno.

Liječenje mijelosupresije i povezanih komplikacija

Mijelosupresija i štetni događaji povezani s mijelosupresijom (trombocitopenija, anemija, neutropenija i febrilna neutropenija), česti su i kod liječenih i kod neliječenih bolesnika s AML. Komplikacije mijelosupresije uključuju infekcije i krvarenje. Liječenje se može odgoditi prema odluci nadležnog liječnika, ako bolesnik ima komplikacije vezane uz mijelosupresiju, poput niže opisanih:

febrilna neutropenija (temperatura ≥ 38,5°C i apsolutni broj neutrofila < 1000/µl)

aktivna virusna, bakterijska ili gljivična infekcija (tj. koja zahtijeva liječenje intravenskim antiinfektivnim lijekovima ili opsežnu potpornu skrb)

hemoragija (gastrointestinalna, genito-urinarna, pulmonalna uz broj trombocita < 25 000/µl ili hemoragija u bilo kojem dijelu središnjeg živčanog sustava).

Liječenje Dacogenom može se nastaviti kada nastupi poboljšanje tih stanja ili kada se ona stabiliziraju odgovarajućim liječenjem (antiinfektivna terapija, transfuzije ili čimbenici rasta).

U kliničkim je ispitivanjima, za otprilike trećinu bolesnika koji primaju Dacogen, bila potrebna odgoda doze. Ne preporučuje se smanjenje doze.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Dacogena u djece dobi < 18 godina, nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Oštećenje funkcije jetre

Nisu provedena ispitivanja u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Potreba za prilagodbom doze u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre nije procijenjena. Ako nastupi pogoršanje funkcije jetre, bolesnika treba pažljivo nadzirati (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu provedena ispitivanja u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega. Potreba za prilagodbom doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega nije procijenjena (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Način primjene

Dacogen se primjenjuje intravenskom infuzijom. Centralni venski kateter nije potreban.

Za uputu o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na decitabin ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Dojenje (vidjeti dio 4.6)

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Mijelosupresija

Mijelosupresija i komplikacije mijelosupresije, uključujući infekcije i krvarenja koji se javljaju u bolesnika s akutnom mijeloičnom leukemijom, mogu se pogoršati uz liječenje Dacogenom. Stoga u bolesnika postoji veći rizik za pojavu ozbiljnih infekcija (uzrokovanih bilo kojim patogenom, poput bakterija, gljivica ili virusa) s potencijalno smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8). Bolesnike je potrebno pratiti radi pojave znakova i simptoma infekcije i što prije liječiti.

U kliničkim ispitivanjima, većina bolesnika imala je početnu mijelosupresiju stupnja 3/4. U bolesnika s početnim nepravilnostima stupnja 2, uočeno je pogoršanje mijelosupresije u većine bolesnika i to mnogo češće nego u bolesnika s početnim nepravilnostima stupnja 1 ili 0. Mijelosupresija uzrokovana Dacogenom je reverzibilna. Redovito treba kontrolirati kompletnu krvnu sliku i broj trombocita, prema kliničkim indikacijama i prije svakog ciklusa liječenja. Pri pojavi mijelosupresije ili povezanih

komplikacija, liječenje Dacogenom može se prekinuti i/ili se mogu uvesti potporne mjere (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

U bolesnika koji primaju decitabin bili su prijavljeni slučajevi intersticijske bolesti pluća (IBP) (uključujući plućne infiltrate, organizirajuću pneumoniju i plućnu fibrozu) bez znakova infektivne etiologije. Mora se provesti pažljiva procjena u bolesnika s akutnim nastupom ili neobjašnjivim pogoršanjem plućnih simptoma kako bi se isključila IBP. Ukoliko se IBP potvrdi, mora se započeti s prikladnim liječenjem (vidjeti dio 4.8).

Oštećenje funkcije jetre

Primjena u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre nije ispitana. Kad se Dacogen primjenjuje u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre potrebno je postupati s oprezom, a bolesnike pažljivo nadzirati (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Primjena u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega nije ispitana. Kad se Dacogen primjenjuje u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina [CrCl] < 30 ml/min) potrebno je postupati s oprezom, a bolesnike pažljivo nadzirati (vidjeti dio 4.2).

Bolest srca

Bolesnici koji su u anamnezi imali teško kongestivno zatajenje srca ili klinički nestabilnu bolest srca, isključeni su iz kliničkih ispitivanja, stoga sigurnost primjene i djelotvornost Dacogena u tih bolesnika nije ustanovljena.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži 0,5 mmola kalija u jednoj bočici. Nakon rekonstitucije i razrjeđivanja otopine za intravensku infuziju, lijek sadrži manje od 1 mmol (39 mg) kalija po dozi, tj. zanemarive količine kalija.

Ovaj lijek sadrži 0,29 mmola natrija u jednoj bočici. Nakon rekonstitucije i razrjeđivanja otopine za intravensku infuziju, lijek sadrži između 0,6-6 mmola natrija po dozi, ovisno o vrsti infuzijske otopine za razrjeđivanje. Ovo treba uzeti u obzir u bolesnika s ograničenjem unosa natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena službena klinička ispitivanja interakcija lijekova s decitabinom.

Postoji mogućnost interakcija lijeka s drugim tvarima koje također aktivira sekvencijska fosforilacija (putem intracelularnih aktivnosti fosfokinaze) i/ili koje metaboliziraju enzimi koji sudjeluju u deaktivaciji decitabina (npr. citidin deaminaza). Stoga je potreban oprez ako se ove djelatne tvari kombiniraju s decitabinom.

Utjecaj istodobno primjenjivanih lijekova na decitabin

Ne očekuju se metaboličke interakcije posredovane citokromom (CYP) 450 jer metabolizam decitabina nije posredovan tim sustavom nego putem oksidativne deaminacije.

Utjecaj decitabina na istodobno primjenjivane lijekove

S obzirom na nisko vezanje na proteine plazme ( 1%) in vitro, nije vjerojatno da će decitabin istisnuti istodobno primjenjivane lijekove s njihovih mjesta vezanja na proteine plazme. Decitabin se pokazao kao slabi inhibitor transporta posredovanog P-glikoproteinom (P-gp) in vitro, stoga se ne očekuje da će utjecati na P-gp posredovani transport istovremeno primjenjivanih lijekova (vidjeti dio 5.2).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi/kontracepcija u muškaraca i žena

Žene reproduktivne dobi moraju primjenjivati učinkovite mjere kontracepcije i izbjegavati trudnoću dok se liječe Dacogenom. Nije poznato koliko vremena treba proteći nakon liječenja Dacogenom kako

bi trudnoća bila sigurna. Muškarci trebaju primjenjivati učinkovite mjere kontracepcije i treba im savjetovati da ne začinju dijete dok primaju Dacogen te još 3 mjeseca nakon završetka liječenja (vidjeti dio 5.3).

Primjena decitabina uz hormonske kontraceptive nije ispitana.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni Dacogena u trudnica. Ispitivanja su pokazala da je decitabin teratogen u štakora i miševa (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat. Na temelju rezultata ispitivanja provedenih na životinjama i mehanizma djelovanja, Dacogen se ne smije primjenjivati za vrijeme trudnoće, niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste učinkovitu kontracepciju. Ako se Dacogen primjenjuje tijekom trudnoće ili ako bolesnica zatrudni dok prima ovaj lijek, bolesnicu treba informirati o potencijalnoj opasnosti za fetus.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se decitabin ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Dacogen je kontraindiciran u razdoblju dojenja; stoga, ako je potrebno liječenje ovim lijekom, dojenje se mora prekinuti (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Nema podataka o učinku decitabina na plodnost u ljudi. U nekliničkim ispitivanjima na životinjama, decitabin je utjecao na plodnost mužjaka te je pokazao mutagena svojstva. Zbog moguće neplodnosti kao posljedice liječenja Dacogenom, muškarci bi trebali potražiti savjet za pohranu sperme, a žene reproduktivne dobi trebale bi se posavjetovati o zamrzavanju jajnih stanica prije početka liječenja.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Dacogen umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnicima treba reći da bi za vrijeme liječenja mogli imati nuspojave kao što je anemija. Stoga treba preporučiti oprez pri upravljanju vozilima ili rukovanju strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak profila sigurnosti primjene

Najčešće prijavljene nuspojave (≥ 35%) bile su pireksija, anemija i trombocitopenija.

Najčešće nuspojave stupnja 3/4 (≥ 20%) uključivale su pneumoniju, trombocitopeniju, neutropeniju, febrilnu neutropeniju i anemiju.

U kliničkim ispitivanjima 30% bolesnika liječenih Dacogenom i 25% bolesnika liječenih u usporednoj skupini imalo je štetne događaje sa smrtnim ishodom tijekom liječenja ili unutar 30 dana nakon posljednje doze ispitivanog lijeka.

U skupini koja je liječena Dacogenom, prekid liječenja radi štetnih događaja je bio češći u žena nego u muškaraca (43% naspram 32%).

Tablični popis nuspojava

Nuspojave prijavljene u 293 bolesnika s AML liječenih Dacogenom sažeto su navedene u tablici 1. Tablica pokazuje podatke dobivene u kliničkim ispitivanjima AML i nakon stavljanja lijeka u promet. Nuspojave su navedene prema kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti su definirane prema sljedećim kategorijama: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1: Nuspojave utvrđene uz Dacogen

 

Učestalost

 

Učestalost

 

 

Svi

Stupnjevi

Klasifikacija

(svi

 

stupnjevia

3-4a

organskih sustava

stupnjevi)

Nuspojava

(%)

(%)

Infekcije i infestacije

Vrlo često

pneumonija*

 

 

infekcija mokraćnog

 

 

sustava*

 

 

 

 

Sve druge infekcije

 

 

(virusne, bakterijske,

 

 

 

 

gljivične)*, b, c, d

 

 

 

Često

septički šok*

 

 

sepsa*

 

 

sinusitis

Poremećaji krvi i

Vrlo često

febrilna neutropenija*

limfnog sustava

 

neutropenija*

 

 

trombocitopenija*, e

 

 

anemija

 

 

leukopenija

 

Manje često

pancitopenija*

< 1

< 1

Poremećaji

Često

preosjetljivost uključujući

< 1

imunološkog sustava

 

anafilaktičku reakcijuf

 

 

Poremećaji živčanog

Vrlo često

glavobolja

sustava

 

 

 

 

Poremećaji dišnog

Vrlo često

epistaksa

sustava, prsišta i

Nepoznato

intersticijska bolest pluća

Nepoznato

Nepoznato

sredoprsja

 

 

 

 

Poremećaji probavnog

Vrlo često

dijareja

sustava

 

povraćanje

 

 

mučnina

< 1

 

Često

stomatitis

 

Nepoznato

enterokolitis, uključujući

Nepoznato

Nepoznato

 

 

neutropenijski kolitis,

 

 

 

 

upala slijepog crijeva*

 

 

Poremećaji kože i

Manje često

akutna febrilna neutrofilna

< 1

NP

potkožnog tkiva

 

dermatoza (Sweetov

 

 

 

 

sindrom)

 

 

Opći poremećaji i

Vrlo često

pireksija

reakcije na mjestu

 

 

 

 

primjene

 

 

 

 

aNajteži stupanj prema zajedničkim terminološkim kriterijima nuspojava američkog Nacionalnog instituta za rak (National Cancer Institute).

bIsključujući pneumoniju, infekciju mokraćnog sustava, sepsu, septički šok i sinusitis.

cNajčešće prijavljene "ostale infekcije" u ispitivanju DACO-016 bile su: oralni herpes, oralna kandidijaza, faringitis, infekcije gornjih dišnih puteva, celulitis, bronhitis, nazofaringitis.

dUključuje infektivni enterokolitis.

eUključuje hemoragiju povezanu s trombocitopenijom, uključujući smrtne slučajeve.

fUključuje standardne izraze: preosjetljivost, preosjetljivost na lijek, anafilaktička reakcija, anafilaktički šok,

anafilaktoidna reakcija, anafilaktoidni šok. * Uključuje događaje sa smrtnim ishodom. NP = nije primjenjivo

Opis izabranih nuspojava

Hematološke nuspojave

Najčešće opisane hematološke nuspojave vezane uz liječenje Dacogenom uključuju febrilnu neutropeniju, trombocitopeniju, neutropeniju, anemiju i leukopeniju.

Ozbiljne nuspojave povezane s krvarenjem, od kojih su neke dovele do smrtnog ishoda, kao što su hemoragija u središnjem živčanom sustavu (SŽS) (2%) i gastrointestinalna (GI) hemoragija (2%), u kontekstu teške trombocitopenije prijavljene su u bolesnika koji su primali decitabin.

Hematološke nuspojave treba rješavati rutinskim nadzorom kompletne krvne slike i ranom primjenom potpornog liječenja prema potrebi. Potporna liječenja uključuju profilaktičku primjenu antibiotika i/ili potporu s čimbenikom rasta (npr. G-CSF) za neutropeniju te transfuzije za anemiju ili trombocitopeniju, prema smjernicama ustanove. Za situacije u kojima treba odgoditi primjenu decitabina, vidjeti dio 4.2.

Nuspojave infekcije i infestacije

Ozbiljne nuspojave povezane s infekcijom, s potencijalno smrtnim ishodom, kao što su septički šok, sepsa, pneumonija i druge infekcije (virusna, bakterijska, gljivična) bile su prijavljene u bolesnika koji su primali decitabin.

Gastrointestinalni poremećaji

Tijekom liječenja decitabinom bili su prijavljeni enterokolitis, uključujući neutropenijski kolitis i upala slijepog crijeva. Enterokolitis može dovesti do septičkih komplikacija i može biti povezan sa smrtnim ishodom.

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

U bolesnika koji primaju decitabin bili su prijavljeni slučajevi intersticijske bolesti pluća (IBP) (uključujući plućne infiltrate, organizirajuću pneumoniju i plućnu fibrozu) bez znakova infektivne etiologije.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nema direktnog iskustva s predoziranjem u ljudi ni specifičnog antidota. Međutim, raniji podaci iz kliničkih ispitivanja objavljenih u literaturi za doze koje su više od 20 puta veće od sadašnjih terapijskih doza, navode povećanu mijelosupresiju uključujući produljenu neutropeniju i trombocitopeniju. Toksičnost se može manifestirati kao egzacerbacije nuspojava, prvenstveno mijelosupresije. Liječenje predoziranja treba biti potporno.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antineoplastični lijekovi, antimetaboliti, analozi pirimidina; ATK oznaka: L01BC08

Mehanizam djelovanja

Decitabin (5-aza-2-deoksicitidin) je analog citidin deoksinukleozida koji selektivno inhibira DNK metiltransferaze u niskim dozama, rezultirajući hipometilacijom genskog promotora koja za posljedicu može imati reaktivaciju tumor supresorskih gena, indukciju stanične diferencijacije ili starenje stanica nakon čega slijedi programirana smrt stanica.

Kliničko iskustvo

Uporaba Dacogena ispitivana je u otvorenom, randomiziranom, multicentričnom ispitivanju faze III (DACO-016) u ispitanika s novo dijagnosticiranom de novo ili sekundarnom akutnom mijeloičnom leukemijom prema SZO klasifikaciji. Dacogen (n = 242) je uspoređivan s izabranim liječenjem (engl. treatment choice, TC, n = 243) prema izboru bolesnika uz savjet liječnika, a uključivalo je ili samo potpornu skrb (n = 28, 11,5%) ili 20 mg/m2 supkutano primijenjenog citarabina jedanput na dan tijekom 10 uzastopnih dana, ponavljano svaka 4 tjedna (n = 215; 88,5%). Dacogen se primjenjivao intravenskom infuzijom u trajanju od 1 sata, 20 mg/m2 jedanput dnevno tijekom 5 uzastopnih dana, ponavljano svaka 4 tjedna.

Ispitanici koje se smatralo kandidatima za standardnu indukcijsku kemoterapiju nisu bili uključeni u ispitivanje kao što pokazuju sljedeće karakteristike prije početka liječenja. Medijan dobi populacije koju se namjeravalo liječiti (engl. intent to treat, ITT) bio je 73 godine (raspon od 64 do 91 godine). Trideset i šest posto ispitanika imalo je citogenetski nalaz nepovoljne prognoze prije početka liječenja. Ostali ispitanici imali su citogenetski nalaz intermedijarne prognoze. Bolesnici s povoljnim citogenetskim nalazom nisu bili uključeni u ispitivanje. Dvadeset i pet posto ispitanika imalo je ECOG funkcionalno stanje ≥ 2. Osamdeset i jedan posto ispitanika imalo je značajne komorbiditete (npr. infekcija, oštećenje funkcije srca, oštećenje funkcije pluća). Broj bolesnika liječenih Dacogenom prema rasnoj pripadnosti bio je 209 (86,4%) bijelaca i 33 (13,6%) azijata.

Mjera primarnog ishoda ispitivanja bilo je sveukupno preživljenje. Mjera sekundarnog ishoda bila je stopa potpune remisije procijenjena pregledom od strane nezavisnih stručnjaka. Mjere tercijarnih ishoda bili su preživljenje bez progresije bolesti i preživljenje bez pojave događaja.

Medijan ukupnog preživljenja u ITT populaciji bio je 7,7 mjeseci u ispitanika liječenih Dacogenom u usporedbi s 5,0 mjeseci kod ispitanika u skupini s izborom liječenja (TC) (omjer hazarda 0,85;

95% CI: 0,69; 1,04, p = 0,1079). Razlika nije dosegla statističku značajnost, međutim, postojao je trend poboljšanja preživljenja uz 15% manji rizik od smrti u ispitanika u skupini koja je primala Dacogen (slika 1). Kada je cenzurirana buduća terapija koja bi potencijalno promijenila tijek bolesti (tj. indukcijska kemoterapija ili hipometilirajući lijek) analiza sveukupnog preživljenja pokazala je 20% manji rizik od smrti u ispitanika iz skupine koja je primala Dacogen [omjer hazarda (HR) = 0,80, (95% CI: 0,64; 0,99), p-vrijednost = 0,0437)].

Slika 1. Sveukupno preživljenje (ITT populacija)

U analizi razrađenih podataka preživljenja s dodanom 1 godinom, učinak Dacogena na sveukupno preživljenje pokazao je kliničko poboljšanje u usporedbi sa skupinom s izborom liječenja (TC) (7,7 mjeseci u usporedbi s 5,0 mjeseci, omjer hazarda (HR) = 0,82, 95% CI: 0,68; 0,99, nominalna p-vrijednost = 0,0373, slika 2).

Slika 2. Analiza razrađenih podataka sveukupnog preživljenja (ITTpopulacija)

Na temelju početne analize u ITT populaciji, statistički značajna razlika u stopi potpune remisije (CR + CRp) postignuta je u prilog ispitanika iz skupine koja je primala Dacogen, 17,8% (43/242) u usporedbi s TC skupinom, 7,8% (19/243); razlika liječenja 9,9% (95% CI: 4,07; 15,83), p = 0,0011. Medijan vremena do najboljeg odgovora u bolesnika koji su postigli CR ili CRp iznosio je 4,3

mjeseca, a medijan trajanja najboljeg odgovora u tih bolesnika iznosio je 8,3 mjeseca. Preživljenje bez progresije bolesti bilo je značajno dulje u ispitanika iz skupine koja je primala Dacogen, 3,7 mjeseci (95% CI: 2,7; 4,6) u usporedbi s ispitanicima u TC skupini, 2,1 mjesec (95% CI: 1,9; 3,1); omjer hazarda 0,75 (95% CI: 0,62; 0,91), p = 0,0031. Ti rezultati kao i druge mjere ishoda ispitivanja prikazane su u tablici 2.

Tablica 2: Ostali mjere ishoda djelotvornosti u ispitivanju DACO-016 (populacija s namjerom liječenja, eng. ITT populacija)

 

 

 

TC (kombinirana

 

 

Dacogen

 

skupina)

 

Ishodi

n = 242

 

n = 243

p-vrijednost

CR + CRp

43 (17,8%)

 

19 (7,8%)

0,0011

 

 

OR = 2,5

 

 

 

(1,40; 4,78)b

 

CR

38 (15,7%)

 

18 (7,4%)

-

EFSa

3,5

 

2,1

0,0025

 

(2,5; 4,1)b

 

(1,9; 2,8)b

 

 

 

HR = 0,75

 

 

 

(0,62; 0,90)b

 

PFSa

3,7

 

2,1

0,0031

 

(2,7; 4,6)b

 

(1,9; 3,1)b

 

 

 

HR = 0,75

 

 

 

(0,62; 0,91)b

 

CR = potpuna remisija; CRp = potpuna remisija s nepotpunim oporavkom trombocita EFS = preživljenje bez događaja, PFS = preživljenje bez progresije bolesti, OR = omjer izgleda (vjerojatnosti), HR = omjer hazarda

- = ne može se procijeniti

anavedeno kao medijan mjeseci

b95% intervali pouzdanosti

Stope ukupnog preživljenja i potpune remisije u unaprijed određenim podskupinama s obzirom na bolest (tj. citogenetski rizik, Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] zbroj, dob, tip akutne mijeloične leukemije i broj blasta u koštanoj srži prije početka liječenja) bili su u skladu s rezultatima za sveukupnu populaciju ispitivanja.

Ispitanici liječeni Dacogenom (11%, 24/223) imali su pogoršanje hiperglikemije u odnosu na ispitanike u TC skupini (6%, 13/212).

Primjena Dacogena kao početne terapije bila je također ispitivana u otvorenom ispitivanju faze II (DACO-017) provedenom na jednoj skupini od 55 ispitanika > 60 godina s akutnom mijeloičnom leukemijom prema SZO klasifikaciji. Mjera primarnog ishoda ispitivanja bila je stopa potpune remisije (CR) procijenjena od strane nezavisnih stručnjaka. Mjera sekundarnog ishoda ispitivanja bilo je sveukupno preživljenje. Dacogen je primijenjen kao intravenska infuzija u trajanju od 1 sata,

20 mg/m2 jedanput dnevno tijekom 5 uzastopnih dana, ponavljano svaka 4 tjedna. U ITT analizi, CR stopa od 23,6% (95% CI: 13,2; 37) opažena je u 13/55 ispitanika liječenih Dacogenom. Medijan vremena do potpune remisije bilo je 4,1 mjesec, a medijan trajanja potpune remisije bilo je

18,2 mjeseca. Medijan sveukupnog preživljenja u ITT populaciji iznosio je 7,6 mjeseci (95% CI: 5,7; 11,5).

Djelotvornost i sigurnost primjene Dacogena nisu procjenjivane u bolesnika s akutnom promijelocitnom leukemijom ili leukemijom u središnjem živčanom sustavu.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Dacogen u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje akutne mijeloične leukemije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Parametri populacijske farmakokinetike (PK) decitabina sakupljeni su iz 3 klinička ispitivanja provedena u 45 bolesnika s akutnom mijeloičnom leukemijom ili mijelodisplastičnim sindromom (MDS) uz 5-odnevni režim liječenja. U svakom ispitivanju, farmakokinetika decitabina procijenjena je petog dana prvog ciklusa liječenja.

Distribucija

Farmakokinetika decitabina nakon intravenske primjene u obliku infuzije u trajanju od 1 sata bila je opisana kao linearni model s dva odjeljka, karakteriziran brzom eliminacijom iz središnjeg odjeljka i relativno sporom distribucijom iz perifernog odjeljka. Farmakokinetički parametri decitabina tipičnog bolesnika (težina 70 kg/tjelesna površina 1,73 m2) navedeni su u tablici 3 ispod.

Tablica 3: Sažetak analize populacijske farmakokinetike za tipičnog bolesnika koji dnevno prima 20 mg/m2 lijeka Dacogen u infuzijama od 1 sata tijekom 5 dana svaka 4 tjedna

Parametar a

Predviđena vrijednost

95% CI

Cmax (ng/ml)

88,5 - 129

AUCcum (ng.h/ml)

480 - 695

t1/2 (min)

68,2

54,2 – 79,6

Vdss (l)

84,1 – 153

CL (l/h)

249 - 359

a Ukupna doza po ciklusu iznosila je 100 mg/m2

Decitabin pokazuje linearnu farmakokinetiku, a nakon intravenske infuzije koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže dosegnute su u roku od 0,5 sata. Na temelju simulacije modela, farmakokinetički parametri nisu ovisili o vremenu (tj. nisu se mijenjali od ciklusa do ciklusa) i uz taj režim doziranja nije opažena akumulacija. Vezanje decitabina na proteine plazme zanemarivo je (<1%). Volumen distribucije decitabina u stanju dinamičke ravnoteže (Vdss) velik je u bolesnika s rakom, što ukazuje na distribuciju u periferna tkiva. Nije nađen dokaz za ovisnost o dobi, klirensu kreatinina, ukupnom bilirubinu ili bolesti.

Biotransformacija

Unutar stanice, decitabin se aktivira sekvencijskom fosforilacijom aktivnošću fosfokinaze u odgovarajući trifosfat koji se zatim inkorporira u DNK pomoću DNK polimeraze. Podaci za metabolizam in vitro i rezultati ispitivanja masene bilance u ljudi pokazali su da sustav citokroma P450 nije uključen u metabolizam decitabina. Primarni put metabolizma vjerojatno je putem deaminacije posredstvom citidin deaminaze u jetri, bubregu, epitelu crijeva i krvi. Rezultati ispitivanja masene bilance u ljudi pokazali su da je nepromijenjeni decitabin u plazmi odgovoran za približno 2,4% ukupne radioaktivnosti u plazmi. Za glavne cirkulirajuće metabolite ne vjeruje se da su farmakološki aktivni. Prisutnost tih metabolita u mokraći, zajedno s visokim ukupnim tjelesnim klirensom i malim izlučivanjem nepromijenjenog decitabina u mokraći (~4% doze) ukazuju da se decitabin znatno metabolizira in vivo. Ispitivanja in vitro pokazuju da decitabin ne inhibira ni ne inducira enzime CYP 450 čak niti pri plazmatskim koncentracijama višim od 20 puta od terapijskog maksimuma (Cmax). Dakle, ne očekuju se CYP-om posredovane metaboličke interakcije lijeka i nije vjerojatno da bi decitabin stupio u interakciju s lijekovima metaboliziranim tim metaboličkim putovima. Osim toga, in vitro podaci pokazuju da je decitabin slab supstrat za P-gp.

Eliminacija

Prosječna brzina uklanjanja iz plazme nakon intravenske primjene u ispitanika s karcinomom iznosila je > 200 l/h uz umjerenu varijabilnost među ispitanicima (koeficijent varijacije [CV] približno je 50%). Čini se da izlučivanje nepromijenjenog lijeka ima samo manju ulogu u eliminaciji decitabina.

Rezultati dobiveni ispitivanjem masene bilance s radioaktivnim 14C-decitabinom u bolesnika s karcinomom, pokazali su da se 90% primijenjene doze decitabina (4% nepromijenjenog lijeka) izlučuje u mokraći.

Dodatni podaci o posebnim populacijama

Učinci oštećenja bubrežne funkcije ili funkcije jetre, spola, dobi ili rasne pripadnosti na farmakokinetiku decitabina nisu službeno proučavani. Podaci o posebnim populacijama dobiveni su na temelju farmakokinetičkih podataka iz 3 gore spomenuta ispitivanja te iz jednog ispitivanja faze I provedenog u ispitanika s mijelodisplastičnim sindromom (N = 14; 15 mg/m2 x 3-satna primjena svakih 8 sati x 3 dana).

Starije osobe

Analiza populacijske farmakokinetike pokazala je da farmakokinetika decitabina ne ovisi o dobi (ispitivani dobni raspon od 40 do 87 godina; medijan 70 godina).

Spol

Analiza populacijske farmakokinetike decitabina nije pokazala klinički relevantnu razliku između muškaraca i žena.

Rasa

Većina bolesnika u ispitivanjima bili su bijelci. Međutim, analiza populacijske farmakokinetike decitabina pokazala je da rasna pripadnost nema očiti učinak na izloženost decitabinu.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika decitabina nije službeno ispitivana u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Rezultati ispitivanja masene bilance u ljudi te gore spomenuti in vitro pokusi pokazali su da nije vjerojatno da su CYP enzimi uključeni u metabolizam decitabina. Osim toga, ograničeni podaci analize populacijske

farmakokinetike nisu pokazali značajne ovisnosti farmakokinetičkih parametara o ukupnoj koncentraciji bilirubina unatoč velikom rasponu razina ukupnog bilirubina. Stoga nije vjerojatno da u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre postoji utjecaj na izloženost decitabinu.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika decitabina nije službeno ispitivana u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom. Analiza populacijske farmakokinetike na ograničenim podacima za decitabin nije pokazala značajne ovisnosti farmakokinetičkih parametara o normaliziranom klirensu kreatinina, pokazatelju bubrežne funkcije. Stoga nije vjerojatno da u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega postoji utjecaj na izloženost decitabinu.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Službena ispitivanja kancerogenosti nisu provedena s decitabinom. Dokaz iz literature pokazuje da decitabin ima kancerogeni potencijal. Podaci dobiveni u ispitivanjima in vitro i in vivo pružaju dovoljno dokaza da decitabin ima genotoksični potencijal. Literaturni podaci također pokazuju da decitabin ima štetne učinke na sve aspekte reprodukcijskog ciklusa uključujući plodnost, embrio- fetalni razvoj i razvoj poslije porođaja. Ispitivanja toksičnosti provedena nakon više ciklusa s ponovljenom dozom u štakora i kunića pokazala su da je primarna toksičnost bila mijelosupresija, uključujući učinke na koštanu srž, što je bilo reverzibilno po prestanku liječenja. Gastrointestinalna toksičnost također je bila opažena, a u muškaraca i atrofija testisa koja se za vrijeme planiranih razdoblja oporavka nije promijenila. Primjena decitabina u tek okoćenih/mladih štakora pokazala je profil opće toksičnosti sličan onom u starijih štakora. Prilikom liječenja novorođenih/mladih štakora dozama koje izazivaju mijelosupresiju, nije bilo utjecaja na neurobihevioralni razvoj i reproduktivni kapacitet. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

kalijev dihidrogenfosfat (E340) natrijev hidroksid (E524)

kloridna kiselina (za podešavanje pH)

6.2Inkompatibilnosti

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

6.3Rok valjanosti

Neotvorena bočica 3 godine.

Rekonstituirana i razrijeđena otopina

Unutar 15 minuta od rekonstitucije, koncentrat se mora dalje razrijediti (u 10 ml sterilne vode za injekcije) hladnom infuzijskom otopinom (2°C - 8°C). Tako pripremljenu razrijeđenu otopinu za intravensku infuziju mora se čuvati na temperaturi 2°C - 8°C do najviše 3 sata, a nakon toga do 1 sat na sobnoj temperaturi (20°C - 25°C) prije primjene.

S mikrobiološkog stajališta, lijek treba upotrijebiti u gore preporučenom vremenskom roku. Odgovornost je korisnika slijediti preporučeno vrijeme i uvjete čuvanja te osigurati provedbu rekonstitucije u aseptičkim uvjetima.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Bočica od 20 ml od prozirnog bezbojnog stakla tipa I, zatvorena butilnim gumenim čepom i aluminijskim prstenom s plastičnom „flip-off“ kapicom; bočica sadrži 50 mg decitabina.

Veličina pakiranja: 1 bočica.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Preporuke za sigurno rukovanje lijekom

Potrebno je izbjegavati dodir otopine s kožom te se moraju nositi zaštitne rukavice. Valja se pridržavati standardnih postupaka za rukovanje citotoksičnim lijekovima.

Postupak rekonstitucije

Prašak treba aseptički rekonstituirati s 10 ml vode za injekcije. Nakon rekonstitucije, jedan ml sadrži približno 5 mg decitabina, pH od 6,7 do 7,3. Unutar 15 minuta od rekonstitucije, otopinu se mora dalje razrijediti s hladnom infuzijskom otopinom, (9 mg/ml [ 0,9%-tnom] otopinom natrijevog klorida za injekcije ili s 5%-tnom otopinom glukoze za injekcije), do konačne koncentracije od 0,1 do 1,0 mg/ml. Za rok valjanosti i mjere opreza pri čuvanju nakon rekonstitucije vidjeti dio 6.3.

Dacogen se ne smije davati kao infuzija kroz isti intravenski pristup/liniju s drugim lijekovima.

Zbrinjavanje

Ovaj je lijek samo za jednokratnu upotrebu. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgija

8.BROJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/12/792/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA /DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 20. rujna 2012.

Datum posljednje obnove odobrenja:

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept