Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Odaberite jezik stranice

Dafiro HCT (amlodipine besylate / valsartan / hydrochlorothiazide) – Sažetak opisa svojstava lijeka - C09DX01

Updated on site: 06-Oct-2017

Naziv lijekaDafiro HCT
ATK šifraC09DX01
Tvaramlodipine besylate / valsartan / hydrochlorothiazide
ProizvođačNovartis Europharm Limited

1.NAZIV LIJEKA

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg filmom obložene tablete

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg filmom obložene tablete

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg filmom obložene tablete

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg filmom obložene tablete

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg filmom obložene tablete

Svaka filmom obložena tableta sadrži 5 mg amlodipina (u obliku amlodipinbesilata), 160 mg valsartana, i 12,5 mg hidroklorotiazida.

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg filmom obložene tablete

Svaka filmom obložena tableta sadrži 10 mg amlodipina (u obliku amlodipinbesilata), 160 mg valsartana, i 12,5 mg hidroklorotiazida.

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg filmom obložene tablete

Svaka filmom obložena tableta sadrži 5 mg amlodipina (u obliku amlodipinbesilata), 160 mg valsartana, i 25 mg hidroklorotiazida.

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg filmom obložene tablete

Svaka filmom obložena tableta sadrži 10 mg amlodipina (u obliku amlodipinbesilata), 160 mg valsartana, i 25 mg hidroklorotiazida.

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg filmom obložene tablete

Svaka filmom obložena tableta sadrži 10 mg amlodipina (u obliku amlodipinbesilata), 320 mg valsartana i 25 mg hidroklorotiazida.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta)

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg filmom obložene tablete

Bijele, ovalne, bikonveksne tablete s kosim rubovima, s utisnutom oznakom „NVR“ na jednoj strani i „VCL“ na drugoj strani.

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg filmom obložene tablete

Blijedo žute, ovalne, bikonveksne tablete s kosim rubovima, s utisnutom oznakom „NVR“ na jednoj strani i „VDL“ na drugoj strani.

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg filmom obložene tablete

Žute, ovalne, bikonveksne tablete s kosim rubovima, s utisnutom oznakom „NVR“ na jednoj strani i „VEL“ na drugoj strani.

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg filmom obložene tablete

Smeđe-žute, ovalne, bikonveksne tablete s kosim rubovima, s utisnutom oznakom „NVR“ na jednoj strani i „VHL“ na drugoj strani.

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg filmom obložene tablete

Smeđe-žute, ovalne, bikonveksne tablete s kosim rubovima, s utisnutom oznakom „NVR“ na jednoj strani i „VFL“ na drugoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Liječenje esencijalne hipertenzije kao nadomjesna terapija u odraslih bolesnika čiji je krvni tlak odgovarajuće kontroliran kombinacijom amlodipina, valsartana i hidroklorotiazida (HCT), uzetih bilo u obliku tri jednokomponentne formulacije ili u obliku dvokomponentne i jednokomponentne formulacije.

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučena doza Dafiro HCT-a je jedna tableta na dan koju je najbolje uzimati ujutro.

Prije prelaska na Dafiro HCT bolesnici trebaju biti kontrolirani na stabilnim dozama monokomponenti koje se uzimaju u isto vrijeme. Dozu Dafiro HCT-a treba temeljiti na dozama pojedinih komponenata kombinacije u vrijeme prelaska.

Najviša preporučena doza Dafiro HCT-a je 10 mg/320 mg/25 mg.

Posebne populacije

Oštećenje bubrega

Zbog hidroklorotiazidne komponente, primjena Dafiro HCT je kontraindicirana u bolesnika s anurijom (vidjeti dio 4.3) i u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (brzina glomerularne filtracije (GFR) <30 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Nije potrebna prilagodba početne doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega

(vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje jetre

Zbog komponente valsartana, Dafiro HCT je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem jetre

(vidjeti dio 4.3). U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre, bez kolestaze, najviša preporučena doza valsartana je 80 mg te Dafiro HCT stoga nije pogodan za ovu skupinu bolesnika (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2). Preporučena doza amlodipina nije utvrđena u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre. Prilikom prebacivanja hipertenzivnih bolesnika koji ispunjavaju uvjete za liječenje (vidjeti dio 4.1) s oštećenjem jetre na Dafiro HCT, treba se koristiti najniža dostupna doza amlodipina kao komponente.

Zatajenje srca i bolest koronarnih arterija

U bolesnika sa zatajenjem srca i bolešću koronarnih arterija postoji ograničeno iskustvo s primjenom Dafiro HCT-a, posebno u najvišoj dozi. Savjetuje se oprez u bolesnika sa zatajenjem srca i bolešću koronarnih arterija, posebno u najvišoj dozi Dafiro HCT-a, 10 mg/320 mg/25 mg.

Starije osobe (u dobi od 65 i više godina)

Zbog ograničenog broja dostupnih podataka u ovoj populaciji bolesnika, u starijih bolesnika se preporučuje oprez, uključujući češće praćenje krvnog tlaka, posebno s najvišom dozom Dafiro HCT- a, 10 mg/320 mg/25 mg. Prilikom prebacivanja starijih hipertenzivnih bolesnika koji ispunjavaju uvjete za liječenje (vidjeti dio 4.1) na Dafiro HCT, treba se koristiti najniža dostupna doza amlodipina kao komponente.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene Dafiro HCT-a u pedijatrijskoj populaciji (bolesnici mlađi od 18 godina) za indikaciju esencijalne hipertenzije.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Dafiro HCT se može uzimati s hranom ili bez nje.

Tablete treba progutati cijele s nešto vode, u isto doba dana, po mogućnosti ujutro.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatne tvari, druge derivate sulfonamida, derivate dihidropiridina ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4. i 4.6.).

Oštećenje jetre, bilijarna ciroza ili kolestaza.

Teško oštećenje bubrega (GFR <30 ml/min/1,73 m2), anurija i bolesnici na dijalizi.

Istodobna primjena Dafiro HCT s lijekovima koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrega (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Refrakterna hipokalijemija, hiponatrijemija, hiperkalcijemija i simptomatska hiperuricemija.

Teška hipotenzija.

Šok (uključujući kardiogeni šok).

Opstrukcija istisnog dijela lijevog ventrikula (npr. hipertrofična opstruktivna kardiomiopatija i aortalna stenoza visokog stupnja).

Hemodinamički nestabilno zatajivanje srca nakon akutnog infarkta miokarda.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Sigurnost i djelotvornost amlodipina u hipertenzivnoj krizi nisu utvrđene.

Bolesnici sa sniženom razinom natrija i/ili smanjenim volumenom tekućine

U kontroliranom ispitivanju provedenom u bolesnika s umjerenom do teškom nekompliciranom hipertenzijom, izrazita hipotenzija, uključujući ortostatsku hipotenziju, viđena je u 1,7% bolesnika liječenih najvišom dozom Dafiro HCT-a (10 mg/320 mg/25 mg) u usporedbi s 1,8% bolesnika liječenih valsartanom/hidroklorotiazidom (320 mg/25 mg), 0,4% bolesnika liječenih amlodipinom/valsartanom (10 mg/320 mg) i 0,2% bolesnika liječenih hidroklorotiazidom/amlodipinom (25 mg/10 mg).

U bolesnika sa sniženom razinom natrija i/ili smanjenjem volumena tekućine, poput onih koji primaju visoke doze diuretika, nakon početka liječenja Dafiro HCT-om moguća je pojava simptomatske hipotenzije. Dafiro HCT smije se primjenjivati tek nakon korigiranja snižene razine natrija i/ili volumena tekućine.

Ako se uz Dafiro HCT pojavi izrazita hipotenzija, bolesnika treba poleći na leđa i po potrebi, mu dati intravensku infuziju fiziološke otopine. Liječenje se može nastaviti kada se krvni tlak stabilizira.

Promjene elektrolita u serumu

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid

U kontroliranom ispitivanju Dafiro HCT-a, suprotni učinci 320 mg valsartana i 25 mg hidroklorotiazida na kalij u serumu su se približno uravnotežili u mnogih bolesnika. U drugih bolesnika, jedan od ovih dvaju učinaka može biti dominantan. Radi otkrivanja moguće neravnoteže elektrolita potrebno je provoditi periodičko određivanje elektrolita u serumu u odgovarajućim vremenskim intervalima.

Radi otkrivanja moguće neravnoteže elektrolita potrebno je provoditi periodičko određivanje elektrolita i naročito kalija u serumu u odgovarajućim vremenskim intervalima, posebno u bolesnika u kojih postoje i drugi faktori rizika, poput poremećaja bubrežne funkcije, liječenja drugim lijekovima ili neravnoteže elektrolita u anamnezi.

Valsartan

Istodobna primjena s nadomjescima kalija, diureticima koji štede kalij, zamjenama za sol koje sadrže kalij ili drugim lijekovima koji mogu povisiti razine kalija (heparin, itd.) se ne preporučuje. Po potrebi se može provesti praćenje kalija.

Hidroklorotiazid

Liječenje Dafiro HCT-om smije se započeti tek nakon korigiranja hipokalijemije i eventualne prateće hipomagnezijemije. Tiazidski diuretici mogu uzrokovati novi nastup hipokalijemije ili pogoršati već postojeću hipokalijemiju. Tiazidske diuretike treba s oprezom primjenjivati u bolesnika sa stanjima koji uključuju pojačani gubitak kalija, na primjer nefropatije s gubitkom soli i prerenalnog (kardiogenog) oštećenja bubrežne funkcije. Ako se hipokalijemija razvije tijekom terapije hidroklorotiazidom, potrebno je prekinuti uzimanje Dafiro HCT-a sve dok se postigne stabilna korekcija ravnoteže kalija.

Tiazidski diuretici mogu uzrokovati novi nastup hiponatrijemije i hipokloremijske alkaloze ili pogoršati već postojeću hiponatrijemiju. Opažena je hiponatrijemija, praćena neurološkim simptomima (mučnina, progresivna dezorijentacija, apatija). Liječenje hidroklorotiazidom smije se započeti tek nakon korekcije već postojeće hiponatrijemije. U slučaju razvoja teškog ili brzog oblika hiponatrijemije tijekom terapije Dafiro HCT-om, liječenje je potrebno prekinuti do normalizacije natrijemije.

Sve bolesnike koji primaju tiazidske diuretike potrebno je periodički pratiti zbog moguće neravnoteže elektrolita, osobito kalija, natrija i magnezija.

Oštećenje bubrega

Tiazidski diuretici mogu uzrokovati azotemiju u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću. Kada se Dafiro HCT primjenjuje u bolesnika s oštećenjem bubrega preporučuje se periodičko praćenje serumskih elektrolita (uključujući kalij), razina kreatinina i mokraćne kiseline u serumu. Dafiro HCT je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega, anurijom ili u bolesnika na dijalizi

(vidjeti dio 4.3).

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega (GFR >30 ml/min/1,73 m2) dozu Dafiro HCT-a nije potrebno prilagođavati.

Stenoza bubrežne arterije

Dafiro HCT se treba primjenjivati s oprezom u liječenju hipertenzije u bolesnika s jednostranom ili obostranom stenozom bubrežne arterije ili stenozom bubrežne arterije kod postojanja samo jednog bubrega budući da se u ovih bolesnika može povisiti urea u krvi i serumski kreatinin.

Transplantacija bubrega

Do danas ne postoji iskustvo o sigurnoj primjeni Dafiro HCT-a u bolesnika kojima je nedavno transplantiran bubreg.

Oštećenje jetre

Valsartan se najvećim dijelom eliminira nepromijenjen putem žuči. Poluvijek amlodipina je produljen i vrijednosti AUC-a su više u bolesnika s oštećenom jetrenom funkcijom; preporuke za dozu nisu utvrđene. U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre, bez kolestaze, najviša preporučena doza valsartana je 80 mg, stoga Dafiro HCT nije prikladan u toj skupini bolesnika (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 5.2).

Angioedem

U bolesnika koji su liječeni valsartanom prijavljena je pojava angioedema, uključujući oticanje grkljana i glotisa, koji uzrokuje opstrukciju dišnih puteva i/ili oticanje lica, usnica, ždrijela i/ili jezika.

Neki od tih bolesnika imali su angioedem i ranije, s drugim lijekovima, uključujući ACE inhibitore. Bolesnici u kojih se razvije angioedem trebaju odmah prekinuti primjenu Dafiro HCT-a i više ga ne smiju ponovo uzimati.

Zatajivanje srca i bolest koronarnih arterija/poslije infarkta miokarda

U podložnih pojedinaca mogu se očekivati promjene bubrežne funkcije kao posljedica inhibicije renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava. U bolesnika s teškim zatajivanjem srca čija funkcija bubrega može ovisiti o aktivnosti sustava renin-angiotenzin-aldosteron, liječenje ACE inhibitorima i antagonistima angiotenzinskih receptora bilo je povezano s oligurijom i/ili progresivnom azotemijom, i (rijetko) s akutnim zatajenjem bubrega i/ili smrću. Slični ishodi prijavljeni su za valsartan. Evaluacija bolesnika sa zatajivanjem srca ili poslije infarkta miokarda uvijek mora uključivati i procjenu funkcije bubrega.

U dugotrajnom, placebo-kontroliranom ispitivanju (PRAISE-2) amlodipina u bolesnika sa zatajivanjem srca ne-ishemijske etiologije III. i IV. stupnja prema NYHA (New York Heart

Association Classification), amlodipin je bio povezan s povećanim brojem izvještaja o plućnom edemu, unatoč beznačajnoj razlici u incidenciji pogoršanja zatajivanja srca u usporedbi s placebom.

Potreban je oprez prilikom primjene blokatora kalcijevih kanala, uključujući amlodipin, u bolesnika s kongestivnim zatajivanjem srca, jer mogu povećati rizik od budućih kardiovaskularnih događaja i smrtnosti.

Savjetuje se oprez u bolesnika sa zatajivanjem srca i bolešću koronarnih arterija, osobito pri najvišoj dozi Dafiro HCT-a, 10 mg/320 mg/25 mg, jer su dostupni podaci u ovoj populaciji bolesnika ograničeni.

Stenoza aortnog i mitralnog zaliska

Kao sa svim drugim vazodilatatorima, nužan je poseban oprez u bolesnika s mitralnom stenozom ili značajne stenoze aorte koja nije visokog stupnja.

Trudnoća

Primjena antagonista angiotenzin II receptora (AIIRA – engl. angiotensin II receptor antagonists) ne smije se započeti tijekom trudnoće. Ukoliko nastavak terapije AIIRA-om nije neophodan, bolesnice koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alternativna antihipertenzivna liječenja koja imaju utvrđen sigurnosni profil za primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća utvrdi, liječenje AIIRA-om treba odmah prekinuti te ako je prikladno, započeti alternativnu terapiju (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6).

Primarni hiperaldosteronizam

Bolesnici s primarnim hiperaldosteronizmom se ne bi trebali liječiti antagonistom angiotenzina II valsartanom jer njihov renin-angiotenzinski sustav nije aktiviran. Stoga se u ovoj populaciji Dafiro HCT ne preporučuje.

Sistemski eritemski lupus

Prijavljeno je da tiazidni diuretici, uključujući hidroklorotiazid, pogoršavaju ili aktiviraju sistemski eritematozni lupus.

Ostali metabolički poremećaji

Tiazidni diuretici, uključujući hidroklorotiazid, mogu promijeniti toleranciju glukoze i povisiti razine kolesterola, triglicerida i mokraćne kiseline u serumu. U bolesnika sa šećernom bolešću može biti potrebno prilagoditi dozu inzulina ili peroralnih hipoglikemijskih lijekova.

Zbog hidroklortiazidne komponente Dafiro HCT je kontraindiciran u simptomatskoj hiperuricemiji.

Hidroklorotiazid može povisiti razinu mokraćne kiseline u serumu zbog sniženog klirensa mokraćne kiseline te može uzrokovati ili pogoršati hiperuricemiju, kao i potaknuti pojavu gihta u podložnih bolesnika.

Tiazidi smanjuju izlučivanje kalcija urinom i mogu uzrokovati povremeno i blago povišenje kalcija u serumu u odsutnosti poznatih poremećaja metabolizma kalcija. Dafiro HCT je kontraindiciran u bolesnika s hiperkalcijemijom te se smije primjenjivati tek nakon korekcije eventualne, već postojeće hiperkalcijemije. Ako se tijekom liječenja Dafiro HCT-om razvije hiperkalcijemija, liječenje treba prekinuti. Tijekom liječenja s tiazidima potrebno je periodički pratiti razine kalcija u serumu. Značajna hiperkalcijemija može biti dokaz skrivenog hiperparatireoidizma. Primjenu tiazida treba prekinuti prije izvođenja testova paratireoidne funkcije.

Fotosenzitivnost

Slučajevi fotosenzitivnih reakcija su prijavljeni s tiazidnim diureticima (vidjeti dio 4.8). Ako se tijekom liječenja Dafiro HCT-om javi fotosenzitivna reakcija, preporučuje se prekinuti liječenje. Ako se ponovna primjena diuretika smatra neophodnom, preporučuje se zaštita izloženih područja od sunca ili umjetnog UVA zračenja.

Akutni glaukom zatvorenog kuta

Sulfonamid hidroklorotiazid povezuje se s idiosinkrazijskom reakcijom koja rezultira akutnom prolaznom miopijom i akutnim glaukomom zatvorenog kuta. Simptomi uključuju akutni nastup gubitka oštrine vida ili bol oka i tipično se javlja unutar nekoliko sati do tjedan dana nakon početka liječenja. Neliječeni akutni glaukom zatvorenog kuta može dovesti do trajnoga gubitka vida.

Primarno liječenje je prekinuti primjenu hidroklorotiazida što je brže moguće. Ako očni tlak ostane nekontroliran, mogla bi se pokazati potreba za neodložnom liječničkim ili kirurškim liječenjem.

Faktori rizika za razvoj akutnoga glaukoma zatvorenog kuta mogu uključivati i alergiju na sulfonamide ili penicilin u anamnezi.

Općenito

Nužan je oprez u bolesnika koji su već bili preosjetljivi na druge antagoniste angiotenzin II receptora.

Reakcije preosjetljivosti na hidroklorotiazid su vjerojatnije u bolesnika s alergijom i astmom.

Starije osobe (u dobi od 65 i više godina)

Zbog ograničenog broja dostupnih podataka u ovoj populaciji bolesnika, u starijih bolesnika se preporučuje oprez, uključujući češće praćenje krvnog tlaka, posebno pri najvišoj dozi Dafiro HCT-a, 10 mg/320 mg/25 mg.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, ARB-ova ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega).

Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, ARB-ova ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se samo provoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka. ACE inhibitori i ARB-ovi ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena formalna ispitivanja interakcija Dafiro HCT-a s drugim lijekovima. Stoga su u ovom dijelu navedene samo one informacije o interakcijama koje su poznate za pojedinačne djelatne tvari.

No važno je uzeti u obzir da Dafiro HCT može povećati hipotenzivni učinak drugih antihipertenzivnih lijekova.

Istodobna primjena nije preporučena

Pojedinačna

Poznate interakcije sa

Učinak interakcije s drugim lijekovima

komponenta

sljedećim lijekovima

 

Dafiro HCT-

 

 

a

 

 

Valsartan i

Litij

Prijavljena su reverzibilna povećanja koncentracija litija u

HCT

 

serumu i toksičnost tijekom istodobne primjene litija s

 

 

ACE inhibitorima, antagonistima receptora angiotenzina

 

 

II, uključujući valsartan ili tiazide. Budući da je bubrežni

 

 

klirens litija smanjen s tiazidima, rizik od toksičnosti litija

 

 

vjerojatno se može povećati s Dafiro HCT-om. Stoga,

 

 

tijekom istodobne primjene preporučuje se pažljivo

 

 

praćenje koncentracija litija u serumu.

Valsartan

Diuretici koji štede

Ako se u kombinaciji s valsartanom smatra nužnim

 

kalij, nadomjesci

primijeniti lijek koji utječe na razine kalija, savjetuje se

 

kalija, zamjene soli

često praćenje razina kalija u plazmi.

 

koje sadrže kalij i

 

 

ostale tvari koje mogu

 

 

povećati razine kalija

 

Amlodipin

Grejp ili sok od grejpa

Ne preporučuje se primjena amlodipina s grejpom ili

 

 

sokom od grejpa jer bi u nekih bolesnika moglo doći do

 

 

povećanja bioraspoloživosti, što rezultira pojačanim

 

 

učinkom na snižavanje krvnog tlaka.

Oprez je potreban kod istodobne primjene

Pojedinačna

Poznate interakcije sa

Učinak interakcije s drugim lijekovima

komponenta

sljedećim lijekovima

 

Dafiro HCT-

 

 

a

 

 

Amlodipin

CYP3A4 inhibitori

Istodobna primjena amlodipina sa snažnim ili umjerenim

 

(tj. ketokonazol,

inhibitorima CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni

 

itrakonazol, ritonavir)

antifungalni lijekovi, makrolidi kao eritromicin ili

 

 

klaritromicin, verapamil ili diltiazem) mogu izazvati

 

 

značajno povećanje izloženosti amlodipinu. Klinička

 

 

translacija takvih farmakokinetičkih varijacija može biti

 

 

izraženija u starijih osoba. Stoga bi moglo biti potrebno

 

 

kliničko praćenje i prilagodba doze.

 

CYP3A4 induktori

Nema dostupnih podataka o učinku induktora CYP3A4 na

 

(antikonvulzivni

amlodipin. Istodobna primjena induktora CYP3A4 (npr.

 

lijekovi [npr.

rifampicin, Hypericum perforatum) mogla bi imati za

 

karbamazepin,

posljedicu nižu koncentraciju amlodipina u plazmi. Nužan

 

fenobarbital, fenitoin,

je oprez prilikom primjene amlodipina zajedno s

 

fosfenitoin, primidon],

induktorima CYP3A4.

 

rifampicin, Hypericum

 

 

perforatum [gospina

 

 

trava])

 

 

Simvastatin

Istodobna primjena višestrukih doza od 10 mg amlodipina

 

 

s 80 mg simvastatina rezultirala je povećanjem izloženosti

 

 

simvastatinu za 77% u usporedbi sa samim simvastatinom.

 

 

Preporučuje se ograničiti dozu simvastatina na 20 mg

 

 

dnevno u bolesnika na amlodipinu.

 

Dantrolen (infuzija)

U životinja su opaženi letalna ventrikularna fibrilacija i

 

 

kardiovaskularni kolaps povezani s hiperkalijemijom

 

 

nakon primjene verapamila i intravenskog dantrolena.

 

 

Zbog rizika od hiperkalijemije preporučuje se izbjegavati

 

 

istodobnu primjenu blokatora kalcijevih kanala kao što je

 

 

amlodipin u bolesnika podložnih na malignu hipertermiju

 

 

i u zbrinjavanju maligne hipertermije.

Valsartan i

Nesteroidni

Pri istodobnoj primjeni, NSAIL-i mogu oslabiti

HCT

protuupalni lijekovi

antihipertenzivni učinak i antagonista angiotenzina II i

 

(NSAILi), uključujući

hidroklorotiazida. Osim toga, istodobna primjena Dafiro

 

selektivne inhibitore

HCT-a i NSAIL-a može dovesti do pogoršanja bubrežne

 

ciklooksigenaze-2

funkcije i povećanja kalija u serumu. Stoga se preporučuje

 

(COX-2 inhibitore),

praćenje bubrežne funkcije na početku liječenja, kao i

 

acetilsalicilatnu

odgovarajuća hidracija bolesnika.

 

kiselinu (>3 g/dan) i

 

 

neselektivne NSAIL-e

 

Valsartan

Inhibitori prijenosnika

Rezultati in vitro ispitivanja na ljudskom tkivu jetre

 

unosa (rifampicin,

pokazuju da je valsartan supstrat jetrenog unosnog

 

ciklosporin) ili

prijenosnika OATP1B1 i jetrenog efluksnog prijenosnika

 

efluksnog prijenosnika

MRP2. Istodobna primjena inhibitora prijenosnika unosa

 

(ritonavir)

(rifampicin, ciklosporin) ili efluksnog prijenosnika

 

 

(ritonavir) može povećati sistemsku izloženost valsartanu.

HCT

Alkohol, barbiturati ili

Istodobna primjena tiazidskih diuretika s lijekovima koji

 

narkotici

također imaju učinak sniženja krvnog tlaka (npr.

 

 

smanjenjem aktivnosti simpatičkoga živčanog sustava ili

 

 

direktnom vazodilatacijom) može potencirati ortostatsku

 

 

hipotenziju.

 

Amantadin

Tiazidi, uključujući hidroklorotiazid, mogu povećati rizik

 

 

od nuspojava uzrokovanih amantadinom.

 

Antikolinergijski

Bioraspoloživost tiazidnih diuretika može se povećati

 

lijekovi i drugi lijekovi

antikolinergijskim lijekovima (npr. atropin, biperiden),

 

koji utječu na motilitet

vjerojatno zbog smanjenja gastrointestinalnog motiliteta i

 

želuca

brzine pražnjenja želuca. Nasuprot tome, predviđa se da

 

 

prokinetički lijekovi, kao što su cisapridi, mogu smanjiti

 

 

bioraspoloživost tiazidnih diuretika.

 

Antidijabetički lijekovi

Tiazidi mogu promjeniti toleranciju na glukozu. Možda će

 

(npr. inzulin i oralni

biti potrebno prilagoditi dozu antidijabetičkih lijekova.

 

antidijabetički lijekovi)

 

 

Metformin

Metformin treba oprezno primjenjivati zbog rizika od

 

 

laktacidoze izazvane mogućim funkcionalnim zatajenjem

 

 

bubrega povezanim s hidroklorotiazidom.

 

Beta blokatori i

Istodobna primjena tiazidnih diuretika, uključujući

 

diazoksid

hidroklorotiazid, s beta blokatorima može povećati rizik

 

 

od hiperglikemije. Tiazidni diuretici, uključujući

 

 

hidroklorotiazid, mogu pojačati hiperglikemijski učinak

 

 

diazoksida.

 

Ciklosporin

Istodobno liječenje ciklosporinom može povećati rizik od

 

 

hiperuricemije i komplikacija gihta.

 

Citotoksični lijekovi

Tiazidi, uključujući hidroklorotiazid, mogu smanjiti

 

 

izlučivanje citotoksičnih lijekova (npr. ciklofosfamid,

 

 

metotreksat) putem bubrega i potencirati njihove

 

 

mijelosupresivne učinke.

 

Glikozidi digitalisa

Hipokalijemija ili hipomagnezijemija izazvani tiazidima

 

 

mogu se javiti kao nuspojave koje pogoduju nastupu

 

 

srčanih aritmija izazvanih digitalisom.

 

Jodna kontrastna

U slučaju dehidracije izazvane diuretikom postoji povećan

 

sredstva

rizik od akutnog zatajenja bubrega, posebno kod primjene

 

 

visokih doza proizvoda s jodom. Bolesnike je prije

 

 

primjene potrebno rehidrirati.

 

Ionsko-izmjenjivačke

Kolestiramin ili kolestipol smanjuju apsorpciju tiazidnih

 

smole

diuretika, uključujući hidroklorotiazid. To može rezultirati

 

 

subterapijskim učincima tiazidnih diuretika. Međutim,

 

 

postupnim doziranjem hidroklorotiazida i smole tako da

 

 

se hidroklorotiazid primjenjuje najmanje 4 sata prije ili

 

 

4-6 sati nakon primjene smola, moguće je svesti

 

 

interakciju na najmanju moguću mjeru.

 

Lijekovi koji utječu na

Istodobna primjena diuretika koji povećavaju izlučivanje

 

razinu kalija u serumu

kalija, kortikosteroida, laksativa, adrenokortikotropnog

 

 

hormona (ACTH), amfotericina, karbenoksolona,

 

 

penicilina G i derivata salicilne kiseline ili antiaritmici,

 

 

mogu povećati hipokalijemijski učinak hidroklorotiazida.

 

 

Ako će se ti lijekovi propisivati s kombinacijom

 

 

amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid, savjetuje se

 

 

praćenje razina kalija u plazmi.

 

Lijekovi koji utječu na

Hiponatrijemijski učinak diuretika može se dodatno

 

razinu natrija u serumu

pojačati istodobnom primjenom lijekova kao što su

 

 

antidepresivi, antipsihotici, antiepileptici, itd. U slučaju

 

 

dugotrajne primjene tih lijekova nužan je oprez.

 

Lijekovi koji bi mogli

Zbog rizika od hipokalijemije potreban je oprez prilikom

 

izazvati pojavu

primjene hidroklorotiazida kad je povezan s lijekovima

 

torsades de pointes

koji mogu izazvati pojavu torsades de pointes, osobito

 

 

antiaritmicima klase Ia i klase III i nekim antipsihoticima.

 

Lijekovi koji se koriste

Može biti potrebno prilagođavanje doze urikozuričkih

 

za liječenje gihta

lijekova budući da hidroklorotiazid može povisiti razinu

 

(probenecid,

mokraćne kiseline u serumu. Može biti potrebno

 

sulfinpirazon i

povećanje doze probenecida ili sulfinpirazona.

 

alopurinol)

Istodobna primjena s tiazidnim diureticima, uključujući

 

 

hidroklorotiazid, može povećati incidenciju reakcija

 

 

preosjetljivosti na alopurinol.

 

Metildopa

Postoje izolirana izvješća o hemolitičkoj anemiji prilikom

 

 

istodobne primjene hidroklorotiazida i metildope.

 

Nedepolarizirajući

Tiazidi, uključujući hidroklorotiazid, pojačavaju

 

relaksansi skeletnih

djelovanje derivata kurarea.

 

mišića (npr.

 

 

tubokurarin)

 

 

Ostali antihipertenzivni

Tiazidi pojačavaju antihipertenzivno djelovanje drugih

 

lijekovi

antihipertenzivnih lijekova (npr. gvanetidin, metildopa,

 

 

beta-blokatori, vazodilatatori, blokatori kalcijevih kanala,

 

 

ACE inhibitori, ARB-i i direktni inhibitori renina).

 

Presorni amini (npr.

Hidroklorotiazid može smanjiti odgovor na presorne

 

noradrenalin,

amine kao što je noradrenalin. Klinički značaj tog učinka

 

adrenalin)

nije siguran i nije dostatan da bi se isključila njihova

 

 

primjena.

 

Vitamin D i kalcijeve

Primjena tiazidnih diuretika, uključujući hidroklorotiazid,

 

soli

s vitaminom D ili s kalcijevim solima može potencirati

 

 

povišenje kalcija u serumu. Istodobna primjena diuretika

 

 

tiazidnog tipa može dovesti do hiperkalcijemije u

 

 

bolesnika predisponiranih za hiperkalcijemiju (npr.

 

 

hiperparatiroidizam, malignom ili stanja posredovana

 

 

vitaminom D) povećanjem tubularne reapsorpcije kalcija.

Dvostruka blokada RAAS s ARB-ovima, ACE inhibitorima ili aliskirenom

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada RAAS kombiniranom primjenom ACE inhibitora, ARB-ova ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Amlodipin

Sigurnost amlodipina u ljudskoj trudnoći nije utvrđena. U ispitivanjima na životinjama opažena je reproduktivna toksičnost pri visokim dozama (vidjeti dio 5.3). Primjena u trudnoći preporučuje se samo kad ne postoji sigurnija alternativa i kad sama bolest nosi veći rizik za majku i fetus.

Valsartan

Primjena antagonista angiotenzin II receptora (AIIRA) se ne preporučuje tijekom prvog tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.4). Primjena AIIRA je kontraindicirana tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Epidemiološki dokaz rizika teratogenosti nakon izlaganja ACE-inhibitorima tijekom prvog tromjesečja trudnoće ne omogućuje zaključak; međutim, mali porast rizika se ne može isključiti. Dok nema kontroliranih epidemioloških podataka o riziku s antagonistima angiotenzin II receptora (AIIRA), slični rizici mogu postojati i za ovu skupinu lijekova. Ukoliko nastavak terapije AIIRA-om nije neophodan, bolesnice koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alternativna antihipertenzivna liječenja koja imaju utvrđen sigurnosni profil za primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća utvrdi, liječenje AIIRA-om treba odmah prekinuti te, ako je prikladno, započeti alternativnu terapiju.

Poznato je da izloženost terapiji AIIRA-ima tijekom drugog i trećeg tromjesečja u ljudi izaziva fetotoksičnost (smanjenu funkciju bubrega, oligohidramnione, retardaciju okoštavanja lubanje) i neonatalnu toksičnost (zatajenje bubrega, hipotenziju, hiperkalijemiju) (vidjeti dio 5.3).

Ako je do izloženosti AIIRA-ima došlo od drugog tromjesečja trudnoće nadalje, preporučuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i lubanje.

Dojenčad čije su majke uzimale AIIRA-e treba pažljivo pratiti zbog hipotenzije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Hidroklorotiazid

Postoji ograničeno iskustvo s hidroklorotiazidom tijekom trudnoće, posebno tijekom prvog tromjesečja. Ispitivanja na životinjama nisu dostatna.

Hidroklorotiazid prelazi placentu. Temeljeno na farmakološkom mehanizmu djelovanja hidroklorotiazida, njegova primjena tijekom drugog i trećeg tromjesečja može ugroziti feto-placentnu perfuziju te može uzrokovati fetalne i neonatalne učinke poput žutice, poremećaja ravnoteže elektrolita i trombocitopenije.

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid

Nema iskustva s primjenom Dafiro HCT-a u trudnica. Na temelju postojećih podataka o komponentama, primjena Dafiro HCT-a ne preporučuje se tijekom prvog tromjesečja, dok je tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće kontraindicirana (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Dojenje

Nisu dostupne informacije o primjeni valsartana i/ili amlodipina tijekom dojenja. Hidroklorotiazid se izlučuje u majčino mlijeko u malim količinama. Tiazidi u visokim dozama koji uzrokuju intenzivnu diurezu mogu inhibirati stvaranje majčinog mlijeka. Primjena Dafiro HCT-a tijekom dojenja se ne preporučuje. Ako se Dafiro HCT uzima tijekom dojenja, doze moraju biti najmanje moguće. Tijekom dojenja je poželjno alternativno liječenje s bolje utvrđenim sigurnosnim profilom, posebno kod dojenja novorođenčeta ili nedonoščeta.

Plodnost

Ne postoje klinička ispitivanja djelovanja Dafiro HCT-a na plodnost.

Valsartan

Valsartan nije imao štetnih učinaka na reprodukciju mužjaka ili ženki štakora pri peroralnim dozama od najviše 200 mg/kg/dan. Ta je doza 6 puta veća od najviše preporučene doze za ljude izražene u mg/m2 (u izračunima je korištena pretpostavka da je peroralna doza 320 mg/dan i da je tjelesna težina bolesnika 60 kg).

Amlodipin

Reverzibilne biokemijske promjene u glavi spermija prijavljene su u nekih bolesnika liječenih blokatorima kalcijevih kanala. Nema dovoljno kliničkih podataka o mogućem učinku amlodipina na plodnost. U jednom ispitivanju sa štakorima nađeni su štetni učinci na mušku plodnost (vidjeti dio

5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

Bolesnici koji uzimaju Dafiro HCT i upravljaju vozilima ili rade na strojevima trebaju imati na umu da se katkada mogu javiti omaglica ili iscrpljenost.

Amlodipin može blago ili umjereno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. Ako bolesnici koji uzimaju Dafiro HCT pate od omaglice, glavobolje, umora ili mučnine, njihova sposobnost reagiranja mogla bi biti narušena.

4.8Nuspojave

Niže prikazani sigurnosni profil Dafiro HCT-a temelji se na kliničkim ispitivanjima Dafiro HCT-a i poznatom sigurnosnom profilu pojedinačnih komponenti amlodipina, valsartana i hidroklorotiazida.

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost primjene Dafiro HCT-a je ispitivana u njegovoj najvišoj dozi od 10 mg/320 mg/25 mg u jednom kontroliranom kratkotrajnom (8 tjedana) kliničkom ispitivanju s 2271 bolesnikom, od kojih je 582 primalo valsartan u kombinaciji s amlodipinom i hidroklorotiazidom. Nuspojave su općenito bile blage i prolazne naravi te su iziskivale prekid terapije samo u rijetkim slučajevima. Najčešći razlozi prekida terapije Dafiro HCT-om u ovom aktivno kontroliranom kliničkom ispitivanju bili su omaglica i hipotenzija (0,7%).

U 8-tjednom kontroliranom kliničkom ispitivanju s trojnim terapijskim liječenjem nisu opažene značajne nove ili neočekivane nuspojave u usporedbi s poznatim učincima monoterapije ili dvojne terapije.

Promjene vrijednosti laboratorijskih parametera opažene s kombinacijom Dafiro HCT tijekom 8- tjednog kontroliranog kliničkog ispitivanja bile su manje i u skladu s farmakološkim mehanizmom djelovanja pojedinačnih komponenti. Prisutnost valsartana u trojnoj kombinaciji oslabila je hipokalijemijski učinak hidroklorotiazida.

Tablični popis nuspojava

Sljedeće nuspojave, navedene prema MedDRA-inoj klasifikaciji organskih sustava i učestalosti, odnose se na Dafiro HCT (amlodipin/valsartan/HCT) i amlodipin, valsartan i HCT pojedinačno. Vrlo često: ≥1/10; često: ≥1/100 i <1/10; manje često: ≥1/1000 i <1/100; rijetko: ≥1/10 000 i <1/1000; vrlo rijetko: <1/10 000, nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Klasifikacija

Nuspojave

Učestalost

 

 

 

organskih

 

Dafiro

Amlodipin

Valsartan

HCT

sustava prema

 

HCT

 

 

 

MedDRA-i

 

 

 

 

 

Poremećaji krvi i

Agranulocitoza, zatajenje

--

--

--

Vrlo rijetko

limfnog sustava

koštane srži

 

 

 

 

 

Smanjenje hemoglobina i

--

--

Nepoznato

--

 

hematokrita

 

 

 

 

 

Hemolitička anemija

--

--

--

Vrlo rijetko

 

Leukopenija

--

Vrlo rijetko

--

Vrlo rijetko

 

Neutropenija

--

--

Nepoznato

--

 

Trombocitopenija, ponekad

--

Vrlo rijetko

Nepoznato

Rijetko

 

s purpurom

 

 

 

 

 

Aplastična anemija

--

--

--

Nepoznato

Poremećaji

Preosjetljivost

--

Vrlo rijetko

Nepoznato

Vrlo rijetko

imunološkog

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji

Anoreksija

Manje često

--

--

--

metabolizma i

Hiperkalcijemija

Manje često

--

--

Rijetko

prehrane

Hiperglikemija

--

Vrlo rijetko

--

Rijetko

 

Hiperlipidemija

Manje često

--

--

--

 

Hiperuricemija

Manje često

--

--

Često

 

Hipokloremijska alkaloza

--

--

--

Vrlo rijetko

 

Hipokalijemija

Često

--

--

Vrlo često

 

Hipomagnezijemija

--

--

--

Često

 

Hiponatrijemija

Manje često

--

--

Često

 

Pogoršanje dijabetičkog

--

--

--

Rijetko

 

metaboličkog stanja

 

 

 

 

Psihijatrijski

Depresija

--

Manje često

--

Rijetko

poremećaji

Nesanica/poremećaji

Manje često

Manje često

--

Rijetko

 

spavanja

 

 

 

 

 

Promjene raspoloženja

--

Manje često

--

 

 

Konfuzija

--

Rijetko

--

--

Poremećaji

Poremećaj koordiancije

Manje često

--

--

--

živčanog sustava

Omaglica

Često

Često

--

Rijetko

 

Posturalna omaglica,

Manje često

--

--

--

 

omaglica uslijed tjelesnog

 

 

 

 

 

napora

 

 

 

 

 

Disgeuzija

Manje često

Manje često

--

--

 

Ekstrapiramidni sindrom

--

Nepoznato

--

--

 

Glavobolja

Često

Često

--

Rijetko

 

Hipertonija

--

Vrlo rijetko

--

--

 

Letargija

Manje često

--

--

--

 

Parestezija

Manje često

Manje često

--

Rijetko

 

Periferna neuropatija,

Manje često

Vrlo rijetko

--

--

 

neuropatija

 

 

 

 

 

Somnolencija

Manje često

Često

--

--

 

Sinkopa

Manje često

Manje često

--

--

 

Tremor

--

Manje često

--

--

 

Hipoestezija

--

Manje često

--

--

Poremećaji oka

Akutni glaukom zatvorenog

--

--

--

Nepoznato

 

kuta

 

 

 

 

 

Poremećaj vida

--

Manje često

--

--

 

Oštećenje vida

Manje često

Manje često

--

Rijetko

Poremećaji uha i

Tinitus

--

Manje često

--

--

labirinta

Vrtoglavica

Manje često

--

Manje često

--

Srčani

Palpitacije

--

Često

--

--

poremećaji

Tahikardija

Manje često

--

--

--

 

Aritmije (uključujući

--

Vrlo rijetko

--

Rijetko

 

bradikardiju, ventrikularnu

 

 

 

 

 

tahikardiju i fibrilaciju

 

 

 

 

 

atrija)

 

 

 

 

 

Infarkt miokarda

--

Vrlo rijetko

--

--

Krvožilni

Crvenilo uz osjećaj vrućine

--

Često

--

--

poremećaji

Hipotenzija

Često

Manje često

--

--

 

Ortostatska hipotenzija

Manje često

--

--

Često

 

Flebitis, tromboflebitis

Manje često

--

--

--

 

Vaskulitis

--

Vrlo rijetko

Nepoznato

--

Poremećaji

Kašalj

Manje često

Vrlo rijetko

Manje često

--

dišnog sustava,

Dispneja

Manje često

Manje često

--

--

prsišta i

Respiratorni distres, plućni

--

--

--

Vrlo rijetko

sredoprsja

edem, pneumonitis

 

 

 

 

 

Rinitis

--

Manje često

--

--

 

Nadraženost grla

Manje često

--

--

--

Poremećaji

Nelagoda u abdomenu, bol u

Manje često

Često

Manje često

Rijetko

probavnog

gornjem abdomenu

 

 

 

 

sustava

Zadah iz usta

Manje često

--

--

--

 

Promijenjene navike

--

Manje često

--

--

 

pražnjenja crijeva

 

 

 

 

 

Konstipacija

--

--

--

Rijetko

 

Smanjen apetit

--

--

--

Često

 

Proljev

Manje često

Manje često

--

Rijetko

 

Suha usta

Manje često

Manje često

--

--

 

Dispepsija

Često

Manje često

--

--

 

Gastritis

--

Vrlo rijetko

--

--

 

Hiperplazija gingive

--

Vrlo rijetko

--

--

 

Mučnina

Manje često

Često

--

Često

 

Pankreatitis

--

Vrlo rijetko

--

Vrlo rijetko

 

Povraćanje

Manje često

Manje često

--

Često

Poremećaji jetre

Poremećeni testovi jetrene

--

Vrlo rijetko

Nepoznato

--

i žuči

funkcije, uključujući

 

**

 

 

 

povišen bilirubin u krvi

 

 

 

 

 

Hepatitis

--

Vrlo rijetko

--

--

 

Intrahepatična kolestaza,

--

Vrlo rijetko

--

Rijetko

 

žutica

 

 

 

 

Poremećaji kože

Alopecija

--

Manje često

--

 

i potkožnog tkiva

Angioedem

--

Vrlo rijetko

Nepoznato

--

 

Bulozni dermatitis

--

--

Nepoznato

--

 

Reakcije slične kožnom

--

--

--

Vrlo rijetko

 

eritematoznom lupusu,

 

 

 

 

 

reaktivacija kožnog

 

 

 

 

 

eritematoznog lupusa

 

 

 

 

 

Multiformni eritrem

--

Vrlo rijetko

--

Nepoznato

 

Egzantem

--

Manje često

--

--

 

Hiperhidroza

Manje često

Manje često

--

--

 

Fotosenzitivna reakcija *

--

Vrlo rijetko

--

Rijetko

 

Svrbež

Manje često

Manje često

Nepoznato

--

 

Purpura

--

Manje često

--

Rijetko

 

Osip

--

Manje često

Nepoznato

Često

 

Promjena boje kože

--

Manje često

--

--

 

Urtikarija i druge vrste osipa

--

Vrlo rijetko

--

Često

 

Nekrotizirajući vaskulitis i

--

--

--

Vrlo rijetko

 

toksična epidermalna

 

 

 

 

 

nekroliza

 

 

 

 

 

Eksfolijativni dermatitis

--

Vrlo rijetko

--

--

 

Stevens-Johnsonov sindrom

--

Vrlo rijetko

--

--

 

Quinckeov edem

--

Vrlo rijetko

--

--

Poremećaji

Artralgija

--

Manje često

--

--

mišićno-koštanog

Bol u leđima

Manje često

Manje često

--

--

sustava i

Oticanje zglobova

Manje često

--

--

--

vezivnog tkiva

Spazam mišića

Manje često

Manje često

--

Nepoznato

 

Mišićna slabost

Manje često

--

--

--

 

Mijalgija

Manje često

Manje često

Nepoznato

--

 

Bol u udovima

Manje često

--

--

--

 

Oticanje gležnjeva

--

Često

--

--

Poremećaji

Povišen kreatinin u krvi

Manje često

--

Nepoznato

--

bubrega i

Poremećaj mikturicije

 

Manje često

 

 

mokraćnog

Nokturija

--

Manje često

--

--

sustava

Polakiurija

Često

Manje često

 

 

 

Bubrežna disfunkcija

--

--

--

Nepoznato

 

Akutno zatajenje bubrega

Manje često

--

--

Nepoznato

 

Zatajenje i oštećenje

--

--

Nepoznato

Rijetko

 

bubrega

 

 

 

 

Poremećaji

Impotencija

Manje često

Manje često

--

Često

reproduktivnog

Ginekomastija

 

Manje često

--

--

sustava i dojki

 

 

 

 

 

Opći poremećaji

Abazija, poremećaj načina

Manje često

--

--

--

i reakcije na

hoda

 

 

 

 

mjestu primjene

Astenija

Manje često

Manje često

--

Nepoznato

 

Nelagoda, malaksalost

Manje često

Manje često

--

--

 

Umor

Često

Često

Manje često

--

 

Bol u prsima koja nije

Manje često

Manje često

--

--

 

povezana sa srcem

 

 

 

 

 

Edem

Često

Često

--

--

 

Bol

--

Manje često

--

--

 

Pireksija

--

--

--

Nepoznato

Pretrage

Povišeni lipidi

 

--

 

Vrlo često

 

Povišena dušična urea u krvi

Manje često

--

--

--

 

Povišena mokraćna kiselina

Manje često

--

--

 

 

u krvi

 

 

 

 

 

Glikozurija

 

 

 

Rijetko

 

Sniženi kalij u krvi

Manje često

--

--

--

 

Povišen kalij u krvi

--

--

Nepoznato

--

 

Povećanje tjelesne težine

Manje često

Manje često

--

--

 

Smanjenje tjelesne težine

--

Manje često

--

--

*Vidjeti dio 4.4 Fotosenzitivnost

**Uglavnom upućuje na kolestazu

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Simptomi

Nema iskustva s predoziranjem Dafiro HCT-om. Glavni simptom predoziranja valsartanom je izrazita hipotenzija s omaglicom. Predoziranje amlodipinom može dovesti do izrazite periferne vazodilatacije te moguće refleksne tahikardije. Prijavljena je izražena i potencijalno produljena sistemska hipotenzija, uključujući šok sa smrtnim ishodom, prilikom primjene amlodipina.

Liječenje

Amlodipin/Valsartan/Hidroklorotiazid

Klinički značajna hipotenzija zbog predoziranja Dafiro HCT-om zahtijeva aktivnu kardiovaskularnu potporu, uključujući često praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta, uz praćenje volumena cirkulirajuće tekućine i mokrenja. Vazokonstriktor može pomoći u ponovnoj uspostavi vaskularnog tonusa i krvnog tlaka, pod uvjetom da nema kontraindikacija za njegovu primjenu.

Intravenski kalcijev glukonat može pomoći u poništavanju učinaka blokade kalcijevih kanala.

Amlodipin

Ako je lijek uzet nedavno, u obzir dolazi izazivanje povraćanja ili ispiranje želuca. Pokazano je da primjena aktivnog ugljena zdravim dobrovoljcima odmah nakon ili do dva sata nakon ingestije amlodipina značajno smanjuje apsorpciju amlodipina.

Amlodipin se ne može ukloniti hemodijalizom.

Valsartan

Valsartan se ne može ukloniti hemodijalizom.

Hidroklorotiazid

Predoziranje hidroklorotiazidom povezano je sa smanjenjem elektrolita (hipokalijemijom, hipokloremijom) i hipovolemijom kao rezultatom obilne diureze. Najčešći znaci i simptomi predoziranja su mučnina i somnolencija. Hipokalijemija može rezultirati spazmima mišića i/ili pojačati aritmiju povezanu s istodobnom primjenom glikozida digitalisa ili određenih antiaritmijskih lijekova.

Stupanj uklanjanja hidroklorotiazida hemodijalizom nije utvrđen.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Pripravci koji djeluju na renin-angiotenzinski sustav, antagonisti angiotenzina II, ostale kombinacije, ATK oznaka: C09DX01.

Mehanizam djelovanja

Dafiro HCT kombinira tri antihipertenzivna sastojka s komplementarnim mehanizmima kontrole krvnog tlaka u bolesnika s esencijalnom hipertenzijom: amlodipin pripada skupini kalcijevih antagonista, valsartan pripada skupini antagonista angiotenzina II, a hidroklorotiazid pripada skupini tiazidnih diuretika. Kombinacija ovih lijekova ima dodatni antihipertenzivni učinak.

Amlodipin/Valsartan/Hidroklorotiazid

Klinička djelotvornost i sigurnost

Dafiro HCT je ispitivan u dvostruko slijepoj, aktivno kontroliranom ispitivanju u hipertenzivnih bolesnika. Ukupno je 2271 bolesnik s umjerenom do teškom hipertenzijom (početna srednja vrijednost sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka bila je 170/107 mmHg) liječen amlodipinom/valsartanom/hidroklorotiazidom od 10 mg/320 mg/25 mg, valsartanom/hidroklorotiazidom od 320 mg/25 mg, amlodipinom/ valsartanom od 10 mg/320 mg, odnosno hidroklorotiazidom/amlodipinom od 25 mg/10 mg. Na početku ispitivanja bolesnicima su dane niže doze kombiniranih lijekova koje su titrirane do pune doze liječenja do 2. tjedna.

U 8. tjednu, srednja vrijednost sniženja sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka bila je 39,7/24,7 mmHg s Dafiro HCT-om, 32,0/19,7 mmHg s valsartanom/hidroklorotiazidom, 33,5/21,5 mmHg s amlodipinom/valsartanom te 31,5/19,5 mmHg s amlodipinom/hidroklorotiazidom. Sniženje dijastoličkog i sistoličkog krvnoga tlaka postignuto trojnom kombinacijskom terapijom bilo je statistički superiornije od onoga postignutog bilo kojim od tri dvojna kombinacijska liječenja. Sniženje sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka postignuto Dafiro HCT-om bilo je 7,6/5,0 mmHg veće nego s valsartanom/hidroklorotiazidom, za 6,2/3,3 mmHg veće od onog s amlodipinom/valsartanom te za 8,2/5,3 mmHg veće od onog s amlodipinom/hidroklorotiazidom. Potpuni učinak na sniženje krvnog tlaka postignut je nakon 2 tjedna primjene najviše doze Dafiro HCT-a. Statistički veći udjeli bolesnika postigli su kontrolu krvnog tlaka (<140/90 mmHg) s Dafiro HCT-om (71%) u usporedbi s primjenom bilo koje od tri dvojne kombinacijske terapije (45-54%) (p<0,0001).

U podskupini od 283 bolesnika u kojih se usredotočilo na praćenje ambulantno izmjerenog krvnog tlaka, opaženo je klinički i statistički superiornije sniženje sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka unutar 24 sata uz trojnu kombinaciju u usporedbi s valsartanom/hidroklorotiazidom, valsartanom/amlodipinom i hidroklorotiazidom/amlodipinom.

Amlodipin

Mehanizam djelovanja

Amlodipinska komponenta Dafiro HCT-a inhibira transmembranski ulaz iona kalcija u srčani mišić i glatki mišić krvnih žila. Mehanizam antihipertenzivnog djelovanja amlodipina je direktni relaksirajući učinak na glatke mišiće krvnih žila, što uzrokuje smanjenje perifernog vaskularnog otpora i krvnog tlaka.

Farmakodinamički učinci

Eksperimentalni podaci ukazuju da se amlodipin veže i na dihidropiridinska i na ne-dihidropiridinska vezna mjesta. Kontraktilni procesi srčanog mišića i glatkog mišića krvnih žila ovise o kretanju izvanstaničnih iona kalcija u ove stanice kroz specifične ionske kanale.

Nakon primjene terapijskih doza bolesnicima s hipertenzijom, amlodipin dovodi do vazodilatacije, što rezultira sniženjem krvnog tlaka u ležećem i stojećem položaju. Ova sniženja krvnog tlaka nisu praćena značajnim promjenama srčane frekvencije ili razina katekolamina u plazmi kod kroničnog doziranja.

Koncentracije u plazmi koreliraju s učinkom i u mladih i u starijih bolesnika.

U hipertenzivnih bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom, terapijske doze amlodipina rezultiraju smanjenjem bubrežne vaskularne rezistencije i povećanjem brzine glomerularne filtracije te učinkovitim protokom plazme kroz bubreg, bez promjene u filtracijskom udjelu ili proteinurije.

Kao i kod drugih blokatora kalcijevih kanala, hemodinamska mjerenja srčane funkcije u mirovanju i tijekom opterećenja (ili tempiranog hoda) u bolesnika s normalnom funkcijom ventrikula liječenih amlodipinom pokazala su općenito mali porast srčanog indeksa bez značajnog utjecaja na dP/dt ili na krajnji dijastolički tlak lijevog ventrikula ili volumen lijevog ventrikula. U hemodinamskim ispitivanjima, amlodipin nije bio povezan s negativnim inotropnim učinkom kada se primjenjivao u rasponu terapijskih doza zdravim životinjama i ljudima, čak i kada se u ljudi primjenjivao istodobno s beta-blokatorima.

Amlodipin ne mijenja funkciju sinoatrijskog čvora ili atrioventrikularno provođenje u zdravih životinja ili ljudi. U kliničkim ispitivanjima u kojima je amlodipin primjenjivan u kombinaciji s beta- blokatorima u bolesnika ili s hipertenzijom ili anginom, nisu opaženi štetni učinci vezani uz elektrokardiografske parametre.

Amlodipin je ispitivan u bolesnika s kroničnom stabilnom anginom, vazospastičnom anginom i angiografski dokumentiranom bolešću koronarnih arterija.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Primjena u hipertenzivnih bolesnika

Randomizirano dvostruko slijepo ispitivanje pobola i smrtnosti pod nazivom Antihipertenzivno i antilipidno liječenje u cilju sprječavanja srčanog udara (ALLHAT) provedeno je da bi se usporedile novije terapije: amlodipin 2,5-10 mg/dan (blokator kalcijevih kanala) ili lizinopril 10-40 mg/dan (ACE-inhibitor) kao terapije prve linije s terapijom tiazidnim diuretikom, klortalidonom

12,5-25 mg/dan u blagoj do umjerenoj hipertenziji.

Ukupno 33 357 hipertenzivnih bolesnika u dobi od 55 godina ili starijih randomizirano je u terapijske skupine i praćeno u prosjeku 4,9 godina. Bolesnici su imali najmanje jedan dodatni faktor rizika za koronarnu bolest srca, uključujući prethodni infarkt miokarda ili moždani udar (>6 mjeseci prije uključivanja u ispitivanje) ili dokumentaciju o drugoj aterosklerotskoj kardiovaskularnoj bolesti (ukupno 51,5%), šećernu bolest tipa 2 (36,1%), lipoprotein visoke gustoće - kolesterol <35 mg/dl ili <0,906 mmol/l (11,6%), hipertrofiju lijevog ventrikula dijagnosticiranu elektrokardiogramom ili ehokardiografijom (20,9%), aktivni status pušača (21,9%).

Primarni ishod bio je kompozit koronarne bolesti srca sa smrtnim ishodom ili infarkta miokarda bez smrtnog ishoda. Nije bilo značajne razlike u primarnom ishodu između terapije temeljene na amlodipinu i terapije temeljene na klortalidonu: omjer rizika (OR) 0,98 95% CI (0,90-1,07) p=0,65.

Među sekundarnim ishodima incidencija zatajivanja srca (komponenta kompozita kombiniranog kardiovaskularnog ishoda) bila je značajno viša u skupini na amlodipinu u usporedbi sa skupinom koja je uzimala klortalidon (10,2% naspram 7,7%, OR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Međutim, kad je riječ o smrtnosti od svih uzroka, između terapije temeljene na amlodipinu i terapije temeljene na klortalidonu nije bilo značajne razlike OR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20.

Valsartan

Mehanizam djelovanja

Valsartan je lijek djelatan pri peroralnoj primjeni, koji je potentan i specifičan antagonist receptora angiotenzina II. Djeluje selektivno na podvrstu receptora AT1, odgovornu za poznata djelovanja angiotenzina II.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Primjena valsartana u bolesnika s hipertenzijom rezultira sniženjem krvnog tlaka, bez utjecaja na brzinu pulsa.

U većine bolesnika nastup antihipertenzivne aktivnosti počinje unutar 2 sata nakon primjene jednokratne peroralne doze, a vršni pad krvnog tlaka postiže se unutar 4-6 sati. Antihipertenzivni učinak traje više od 24 sata nakon primjene. Tijekom ponavljane primjene, maksimalno se sniženje krvnog tlaka, s bilo kojom dozom općenito se postiže unutar 2-4 tjedna.

Hidroklorotiazid

Mehanizam djelovanja

Mjesto djelovanja tiazidnih diuretika primarno je distalni zavijeni tubul bubrega. Pokazalo se da receptor visokog afiniteta u bubrežnoj kori je primarno mjesto vezanja za djelovanje tiazidnih diuretika i inhibiciju transporta NaCl-a u distalnom zavijenom tubulu. Način djelovanja tiazida je kroz inhibiciju Na+Cl- simportera, pretpostavlja se nadmetanjem za mjesto vezanja Cl-, čime se utječe na mehanizme reapsorpcije elektrolita: direktnim povećanjem izlučivanja natrija i klorida u otprilike podjednakoj mjeri, a indirektno smanjenjem volumena plazme putem ovog diuretskog djelovanja, s posljedičnim povećanjem aktivnosti renina u plazmi, lučenja aldosterona i gubitka kalija mokraćom te sniženja kalija u serumu.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Dafiro HCT u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju esencijalne hipertenzije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Ostalo: dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Dva velika randomizirana, kontrolirana ispitivanja (ONTARGET (eng. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora s ARB-ovima.

ONTARGET je bilo ispitivanje provedeno u bolesnika s kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa šećernom bolešću tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom.

Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan učinak na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalemije, akutne ozljede bubrega i/ili hipotenzije u usporedbi s monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE inhibitore i ARB-ove.

ACE inhibitori i ARB-ovi stoga se ne smiju istodobno primjenjivati u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom (vidjeti dio 4.4).

ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s ACE inhibitorom ili ARB-ovima u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar oboje su numerički bili učestaliji u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a štetni događaji i ozbiljni štetni događaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestalije zabilježeni u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

5.2Farmakokinetička svojstva

Linearnost

Amlodipin, valsartan i hidroklorotiazid pokazuju linearnu farmakokinetiku.

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid

Nakon peroralne primjene Dafiro HCT-a u normalnih, zdravih odraslih osoba, vršne koncentracije amlodipina u plazmi postižu se za 6-8 sati, valsartana unutar 3 sata, a hidroklorotiazida unutar 2 sata. Brzina i opseg apsorpcije amlodipina, valsartana i hidroklorotiazida iz Dafiro HCT-a jednaki su onima pri primjeni pojedinačnih dozirnih oblika.

Amlodipin

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene terapijskih doza samog amlodipina, vršne koncentracije amlodipina u plazmi postižu se za 6–12 sati. Apsolutna bioraspoloživost je izračunata između 64% i 80%. Unos hrane ne utječe na bioraspoloživost amlodipina.

Distribucija

Volumen distribucije je otprilike 21 l/kg. In vitro ispitivanja s amlodipinom pokazala su da se u hipertenzivnih bolesnika otprilike 97,5% cirkulirajućeg lijeka veže na proteine plazme.

Biotransformacija

Amlodipin se u velikoj mjeri (otprilike 90%) metabolizira u jetri do inaktivnih metabolita.

Eliminacija

Eliminacija amlodipina iz plazme je bifazna, s poluvijekom eliminacije od otprilike 30 do 50 sati.

Stanje dinamičke ravnoteže razina u plazmi postiže se nakon kontinuirane primjene tijekom 7–8 dana. Mokraćom se izlučuje deset posto originalnog amlodipina i 60% metabolita amlodipina.

Valsartan

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene samog valsartana, vršne koncentracije valsartana u plazmi postižu se u 2– 4 sata. Srednja vrijednost apsolutne bioraspoloživosti je 23%. Hrana smanjuje izloženost (mjereno pomoću AUC) valsartanu za oko 40% i vršnu koncentraciju u plazmi (Cmax) za oko 50%, premda su koncentracije valsartana u plazmi oko 8 h nakon doziranja slične u skupini koja je uzimala hranu i skupini koja je bila natašte. Međutim, to smanjenje AUC-a nije praćeno klinički značajnim smanjenjem terapijskog učinka, te se stoga valsartan može davati s hranom ili bez nje.

Distribucija

Volumen distribucije valsartana u stanju dinamičke ravnoteže nakon intravenske primjene je oko 17 litara, što upućuje na to da se valsartan ne distribuira u većoj mjeri u tkiva. Valsartan se u velikoj mjeri veže na serumske proteine (94–97%), uglavnom na serumski albumin.

Biotransformacija

Valsartan se ne transformira u većoj mjeri, budući da se svega 20% doze može naći u obliku metabolita. U plazmi je nađen hidroksi-metabolit u niskoj koncentraciji (manje od 10% AUC valsartana). Taj metabolit je farmakološki inaktivan.

Eliminacija

Valsartan pokazuje multieksponencijalnu kinetiku raspadanja (t½α <1 h i t½ß oko 9 h). Valsartan se primarno eliminira stolicom (oko 83% doze) i mokraćom (oko 13% doze), uglavnom kao nepromijenjen lijek. Nakon intravenske primjene, klirens valsartana iz plazme je oko 2 l/h, dok je njegov bubrežni klirens 0,62 l/h (oko 30% ukupnog klirensa). Poluvijek valsartana je 6 sati.

Hidroklorotiazid

Apsorpcija

Apsorpcija hidroklorotiazida nakon peroralne doze je brza (tmax oko 2h). Povećanje srednje vrijednosti AUC-a je linearno i proporcionalno dozi u terapijskom rasponu.

Učinak hrane na apsorpciju hidroklorotiazida, ako uopće postoji, ima mali klinički značaj. Apsolutna bioraspoloživost hidroklorotiazida nakon peroralne primjene je 70%.

Distribucija

Prividni volumen distribucije je 4-8 l/kg. Cirkulirajući hidroklorotiazid se veže na proteine u serumu (40-70%), uglavnom na serumski albumin. Hidroklorotiazid se također akumulira u eritrocitima s razinom od otprilike 3 puta većom od razine u plazmi.

Biotransformacija

Hidroklorotiazid se eliminira uglavnom kao nepromijenjen lijek.

Eliminacija

Hidroklorotiazid se eliminira iz plazme s prosječnim poluvijekom od 6 do 15 sati u fazi terminalne eliminacije. Nema promjene u kinetici hidroklorotiazida pri ponovljenom doziranju, a akumulacija je minimalna kad se dozira jednom dnevno. Više od 95% apsorbirane doze se izlučuje kao nepromijenjen lijek mokraćom. Bubrežni klirens se sastoji od pasivne filtracije i aktivne sekrecije u bubrežne tubule.

Posebne populacije

Pedijatrijski bolesnici (ispod 18 godina starosti)

Nisu dostupni farmakokinetički podaci u pedijatrijskoj populaciji.

Starije osobe (65 godina ili više)

Vrijeme do postizanja vršnih koncentracija amlodipina u plazmi slično je u mladih i starijih bolesnika.

U starijih bolesnika postoji sklonost smanjenju klirensa amlodipina, što uzrokuje povećanja površine ispod krivulje (AUC) i poluvijek eliminacije. Srednja sistemska vrijednost AUC valsartana viša je za

70% u starijih osoba nego u mladih osoba, te je stoga nužan oprez pri povećavanju doze.

Sistemska izloženost valsartanu bila je u starijih nešto veća nego u mladih; to međutim nema nikakav klinički značaj.

Ograničeni podaci ukazuju da je sistemski klirens hidroklorotiazida smanjen i kod zdravih i kod hipertenzivnih starijih ispitanika u usporedbi s mladim zdravim dobrovoljcima.

Kako i mladi i stariji bolesnici sve tri komponente jednako dobro podnose, preporučuju se normalni režimi doziranja (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje bubrega

Oštećenje bubrega ne utječe u značajnoj mjeri na farmakokinetiku amlodipina. Kao što se i očekuje za lijek čiji bubrežni klirens iznosi samo 30% ukupnog klirensa iz plazme, nije uočena korelacija između funkcije bubrega i sistemske izloženosti valsartanu.

Bolesnici s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega mogu stoga primati uobičajenu početnu dozu (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Kad postoji oštećenje bubrega, povećavaju se srednja vrijednost vršnih razina u plazmi i AUC vrijednosti hidroklorotiazida, a smanjuje se brzina izlučivanja mokraćom. U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega opaženo je 3-puta povećanje AUC-a hidroklorotiazida. U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega opaženo je 8-puta povećanje AUC-a. Dafiro HCT je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega, anurijom ili u bolesnika na dijalizi (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje jetre

Dostupni su vrlo ograničeni klinički podaci o primjeni amlodipina u bolesnika s oštećenjem jetre. Bolesnici s oštećenjem jetre imaju smanjeni klirens amlodipina s posljedičnim povećanjem AUC-a za otprilike 40–60%. U bolesnika s blagom do umjerenom kroničnom bolešću jetre, izloženost (mjereno AUC vrijednostima) valsartanu u prosjeku je dva puta veća od one u zdravih dobrovoljaca (odgovarajuće uspoređenim s obzirom na dob, spol i težinu). Zbog valsartanske komponente Dafiro HCT je kontraindiciran u bolesnika s oštećenjem jetre (vidjeti djelove 4.2 i 4.3).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Amlodipin/Valsartan/Hidroklorotiazid

U nizu nekliničkih ispitivanja sigurnosti, provedenih na nekoliko vrsta životinja s amlodipinom, valsartanom, hidroklorotiazidom, valsartanom/hidroklorotiazidom, amlodipinom/valsartanom te amlodipinom/valsartanom/hidroklorotiazidom (Dafiro HCT), nije bilo dokaza sistemske toksičnosti ili toksičnosti za pojedini ciljni organ koji bi negativno utjecali na razvoj Dafiro HCT-a za kliničku primjenu u ljudi.

Neklinička ispitivanja sigurnosti, u trajanju do 13 tjedana, provedena su s amlodipinom/ valsartanom/hidroklorotiazidom u štakora. Primjena ove kombinacije u štakora je rezultirala očekivanim smanjenjem mase crvenih krvnih stanica (eritrociti, hemoglobin, hematokrit i retikulociti), povišenjem uree u serumu, povišenjem kreatinina u serumu, povišenjem kalija u serumu, hiperplazijom jukstaglomerularnih (JG) stanica bubrega i žarišnim erozijama žljezdanog tkiva sluznice želuca. Sve navedene promjene bile su reverzibilne nakon 4-tjednog razdoblja oporavka te ih se smatra pretjeranim farmakološkim učincima.

Kombinacija amlodipina/valsartana/hidroklorotiazida nije testirana na genotoksičnost ili karcinogenost, jer nema dokaza o bilo kakvoj interakciji između tih tvari koje se već dugo nalaze na tržištu. Međutim, ispitivanja genotoksičnosti i karcinogenosti su provedena pojedinačno za amlodipin, valsartan i hidroklorotiazid s negativnim rezultatima.

Amlodipin

Reproduktivna toksikologija

Ispitivanja na reprodukciju štakora i miševa pokazala su odgodu okota, produljeno trajanje poroda i smanjeno preživljavanje mladunčadi pri dozama koje su otprilike 50 puta veće od najviše preporučene doze za ljude izražene u mg/kg.

Poremećaj plodnosti

Nije bilo učinka na plodnost štakora koji su primali amlodipin (mužjaci 64 dana i ženke 14 dana prije parenja) pri dozama od najviše 10 mg/kg/dan (8 puta više* od najviše preporučene doze za ljude od 10 mg izražene u mg/m2). U drugom ispitivanju sa štakorima u kojem su mužjaci 30 dana primali amlodipin bezilat u dozi usporedivoj s dozom za ljude izraženoj u mg/kg, nađeni su sniženi folikulostimulirajući hormon i testosteron u plazmi, kao i smanjenja gustoće sperme i smanjeni broj zrelih spermija i Sertolijevih stanica.

Karcinogeneza, mutageneza

Štakori i miševi koji su dvije godine primali amlodipinom s hranom u koncentracijama koje su prema izračunu osiguravale razine dnevnog doziranja od 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dan nisu pokazali nikakav dokaz karcinogenosti. Najviša doza (za miševe slična, a za štakore jednaka dvostrukoj,* najvišoj preporučenoj kliničkoj dozi od 10 mg izraženoj u mg/m2) bila je blizu najviše podnošljive doze za miševe, ali ne i za štakore.

Ispitivanja mutagenosti nisu otkrila nikakve učinke povezane s lijekom bilo na razini gena ili kromosoma.

* na temelju tjelesne težine bolesnika od 50 kg

Valsartan

Neklinički podaci ne ukazuju na posebnu opasnost za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala, reproduktivne i razvojne toksičnosti.

U štakora su doze pri kojima se javlja materinska toksičnost (600 mg/kg/dan) u posljednjim danima gestacije i laktacije dovele do nižeg preživljavanja, nižeg prinosa težine i odgođenog razvoja (odvojenost ušne školjke i otvaranje slušnog kanala) u mladunčadi (vidjeti dio 4.6). Takve doze u štakora (600 mg/kg/dan) otprilike su 18 puta veće od najviše preporučene doze za ljude izražene u mg/m2 (u izračunima je korištena pretpostavka da je peroralna doza 320 mg/dan i da je tjelesna težina bolesnika 60 kg).

U nekliničkim ispitivanjima sigurnosti, visoke doze valsartana (200 do 600 mg/kg tjelesne težine) u štakora su uzrokovale sniženje parametara crvenih krvnih stanica (eritrocita, hemoglobina, hematokrita) i dokazale promjene u hemodinamici bubrega (lagano povišen dušik iz ureje u krvi te bubrežna tubularna hiperplazija i bazofilija u mužjaka). Takve doze u štakora (200 i 600 mg/kg/dan) otprilike su 6 i 18 puta veće od najviše preporučene doze za ljude izražene u mg/m2 (u izračunima je korištena pretpostavka da je peroralna doza 320 mg/dan i da je tjelesna težina bolesnika 60 kg).

U marmoseta su pri usporedivim dozama promjene bile slične iako teže, osobito u bubrezima, gdje su se promjene razvile u nefropatiju uključujući povišen dušik iz ureje u krvi i kreatinin.

Hipertrofija jukstaglomerularnih bubrežnih stanica također je viđena u obje vrste. Za sve se promjene smatralo da ih je uzrokovalo farmakološko djelovanje valsartana koji stvara produljenu hipotenziju, osobito u marmoseta. Kod terapijskih doza valsartana u ljudi čini se da hipertrofija jukstaglomerularnih bubrežnih stanica nema nikakav značaj.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg filmom obložene tablete

Jezgra tablete

celuloza, mikrokristalična krospovidon

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat

Ovojnica hipromeloza

titanijev dioksid (E171) makrogol 4000

talk

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg filmom obložene tablete

Jezgra tablete

celuloza, mikrokristalična krospovidon

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat

Ovojnica hipromeloza makrogol 4000 talk

titanijev dioksid (E171)

željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, crveni (E172)

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg filmom obložene tablete

Jezgra tablete

celuloza, mikrokristalična krospovidon

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat

Ovojnica hipromeloza makrogol 4000 talk

titanijev dioksid (E171)

željezov oksid, žuti (E172)

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg filmom obložene tablete

Jezgra tablete

celuloza, mikrokristalična krospovidon

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat

Ovojnica hipromeloza makrogol 4000 talk

željezov oksid, žuti (E172)

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg filmom obložene tablete

Jezgra tablete

celuloza, mikrokristalična krospovidon

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat

Ovojnica hipromeloza makrogol 4000 talk

željezov oksid, žuti (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

2 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

PVC/PVDC blisteri. Jedan blister sadrži 7, 10 ili 14 filmom obloženih tableta. Veličina pakiranja: 14, 28, 30, 56, 90, 98 ili 280 filmom obloženih tableta.

Višestruka pakiranja od 280 tableta, koja sadrže 20 kutija, od kojih svaka sadrži 14 tableta.

PVC/PVDC perforirani blisteri djeljivi na jedinične doze za bolničku primjenu: Veličina pakiranja: 56, 98 ili 280 filmom obloženih tableta

Višestruka pakiranja od 280 tableta, koja sadrže 4 kutije, od kojih svaka sadrži 70 tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Nema posebnih zahtjeva.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Velika Britanija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg filmom obložene tablete

EU/1/09/574/001-012

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg filmom obložene tablete

EU/1/09/574/013-024

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg filmom obložene tablete

EU/1/09/574/025-036

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg filmom obložene tablete

EU/1/09/574/037-048

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg filmom obložene tablete

EU/1/09/574/049-060

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 04. studeni 2009.

Datum posljednje obnove: 06. studeni 2014.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept