Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Daklinza (daclatasvir dihydrochloride) – Sažetak opisa svojstava lijeka - J05AX14

Updated on site: 06-Oct-2017

Naziv lijekaDaklinza
ATK šifraJ05AX14
Tvardaclatasvir dihydrochloride
ProizvođačBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Daklinza 30 mg filmom obložene tablete

Daklinza 60 mg filmom obložene tablete

Daklinza 90 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Daklinza 30 mg filmom obložene tablete

Jedna filmom obložena tableta sadrži daklatazvir diklorid u količini koja odgovara 30 mg daklatazvira.

Daklinza 60 mg filmom obložene tablete

Jedna filmom obložena tableta sadrži daklatazvir diklorid u količini koja odgovara 60 mg daklatazvira.

Daklinza 90 mg filmom obložene tablete

Jedna filmom obložena tableta sadrži daklatazvir diklorid u količini koja odgovara 90 mg daklatazvira

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Jedna filmom obložena tableta od 30 mg sadrži 58 mg laktoze (bezvodne).

Jedna filmom obložena tableta od 60 mg sadrži 116 mg laktoze (bezvodne).

Jedna filmom obložena tableta od 90 mg sadrži 173 mg laktoze (bezvodne).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta).

Daklinza 30 mg filmom obložene tablete

Zelena bikonveksna peterokutna tableta dimenzija 7,2 mm x 7,0 mm, s utisnutom oznakom "BMS" na jednoj i "213" na drugoj strani.

Daklinza 60 mg filmom obložene tablete

Svjetlozelena bikonveksna peterokutna tableta dimenzija 9,1 mm x 8,9 mm, s utisnutom oznakom "BMS" na jednoj i "215" na drugoj strani.

Daklinza 90 mg filmom obložene tablete

Svijetlozelena bikonveksna okrugla tableta promjera 10,16 mm, s otisnutom oznakom "BMS"na jednoj i "011" na drugoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Daklinza je indicirana u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenje kronične infekcije virusom hepatitisa C (HCV) u odraslih (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.1).

Za aktivnost protiv pojedinog HCV genotipa vidjeti dijelove 4.4 i 5.1.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom Daklinza mora započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u liječenju kroničnog hepatitisa C.

Doziranje

Preporučena doza lijeka Daklinza je 60 mg jedanput na dan, a uzima se peroralno neovisno o obrocima.

Daklinza se mora primjenjivati u kombinaciji s drugim lijekovima. Prije početka liječenja lijekom Daklinza, treba pročitati i Sažetke opisa svojstava drugih lijekova koji se primjenjuju u tom režimu.

Tablica 1: Preporučen režim liječenja lijekom Daklinza u kombiniranoj terapiji bez interferona

Populacija bolesnika*

 

Režim i trajanje

 

 

 

 

HCV GT 1 ili 4

Bolesnici bez ciroze

 

Daklinza + sofosbuvir tijekom 12 tjedana

 

 

 

Bolesnici s cirozom

 

 

CP A ili B

 

Daklinza + sofosbuvir + ribavirin tijekom 12 tjedana

 

 

ili

 

 

Daklinza + sofosbuvir (bez ribavirina) tijekom

 

 

24 tjedna

CP C

 

Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirin tijekom 24 tjedna

 

 

(vidjeti dijelove 4.4 i 5.1)

 

 

 

 

 

HCV GT 3

Bolesnici bez ciroze

 

Daklinza + sofosbuvir tijekom 12 tjedana

 

 

 

Bolesnici s cirozom

 

Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirin tijekom 24 tjedna

 

 

(vidjeti dio 5.1)

 

 

Povrat infekcije HCV-om nakon presađivanja jetre (GT 1, 3 ili 4)

Bolesnici bez ciroze

 

Daklinza + sofosbuvir + ribavirin tijekom 12 tjedana

 

 

(vidjeti dio 5.1)

 

 

 

Bolesnici s cirozom CP stadija A ili B

 

 

GT 1 ili 4

 

Daklinza + sofosbuvir + ribavirin tijekom 12 tjedana

GT 3

 

Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirin tijekom 24 tjedna

 

 

 

Bolesnici s cirozom CP stadija C

 

Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirin tijekom 24 tjedna

 

 

(vidjeti dijelove 4.4 i 5.1)

 

 

 

GT: genotip; CP: Child-Pugh

 

 

*Uključuje bolesnike s istodobnom infekcijom virusom humane imunodeficijencije (HIV). Za preporuku doziranja s antivirusnim lijekovima za HIV pogledajte dio 4.5.

Daklinza + peginterferon alfa + ribavirin

Ovo je alternativni preporučeni režim za bolesnike s infekcijom genotipom 4, bez ciroze ili s kompenziranom cirozom. Daklinza se primjenjuje tijekom 24 tjedna, u kombinaciji s 24 – 48 tjedana liječenja peginterferonom alfa i ribavirinom:

-ako je razina HCV RNK nemjerljiva i u 4. i u 12. tjednu liječenja, primjenu sva 3 lijeka u režimu treba nastaviti tijekom ukupno 24 tjedna.

-ako se postigne nemjerljiva razina HCV RNK, ali ne i u 4. i u 12. tjednu, primjenu lijeka Daklinza treba prekinuti nakon 24 tjedna, a primjenu peginterferona alfa i ribavirina nastaviti tijekom ukupno 48 tjedana.

Smjernice za doziranje ribavirina

Doza ribavirina, kada se primjenjuje u kombinaciji s lijekom Daklinza, određuje se na temelju tjelesne težine (1000 mg ili 1200 mg u bolesnika teških < 75 kg odnosno ≥75 kg). Vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za ribavirin.

Za bolesnike s cirozom Child-Pugh stadija A, B ili C ili povratom infekcije HCV-om nakon presađivanja jetre, preporučena početna doza ribavirina iznosi 600 mg na dan, a uzima se s hranom. Ako bolesnik dobro podnosi početnu dozu, ona se može povećati do najviše 1000 – 1200 mg na dan (prijelomna vrijednost: 75 kg). Ako bolesnik ne podnosi dobro početnu dozu, treba je smanjiti sukladno kliničkoj potrebi, na temelju izmjerenih vrijednosti hemoglobina i klirensa kreatinina (vidjeti Tablicu 2).

Tablica 2: Smjernice za doziranje ribavirina pri njegovoj istodobnoj primjeni s režimom liječenja lijekom Daklinza u bolesnika s cirozom ili nakon presađivanja

Laboratorijska vrijednost/Klinički kriteriji

Smjernica za doziranje ribavirina

Hemoglobin

 

>12 g/dl

600 mg na dan

> 10 i ≤12 g/dl

400 mg na dan

> 8,5 i ≤10 g/dl

200 mg na dan

≤8,5 g/dl

Obustaviti primjenu ribavirina

Klirens kreatinina

 

>50 ml/min

Slijediti gore navedene smjernice za

 

hemoglobin

>30 i ≤50 ml/min

200 mg svaki drugi dan

≤30 ml/min ili hemodijaliza

Obustaviti primjenu ribavirina

 

 

Prilagodba doze, privremen prekid primjene i obustava liječenja

Ne preporučuje se prilagođavanje doze lijeka Daklinza radi zbrinjavanja nuspojava. Ako se primjena drugih lijekova u režimu mora privremeno prekinuti zbog nuspojava, Daklinza se ne smije davati u monoterapiji.

Nema pravila o prekidu virološkog liječenja koja bi se mogla primijeniti na kombinaciju lijeka Daklinza sa sofosbuvirom.

Prekid liječenja u bolesnika s neodgovarajućim virološkim odgovorom tijekom liječenja lijekom Daklinza, peginterferonom alfa i ribavirinom

Malo je vjerojatno da će bolesnici s neodgovarajućim virološkim odgovorom tijekom liječenja postići produljen virološki odgovor (SVR, eng. sustained virologic response); stoga se prekid liječenja preporučuje u tih bolesnika. Granične vrijednosti HCV RNK koje upućuju na prekid liječenja (tj. pravila prekida liječenja) navedene su u Tablici 3.

Tablica 3: Pravila prekida liječenja u bolesnika koji su primali lijek Daklinza u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom s neodgovarajućim virološkim odgovorom tijekom liječenja

HCV RNK

Postupak

 

 

4. tjedan liječenja : >1000 IU/ml

Isključiti lijek Daklinza, peginterferon alfa i ribavirin

 

 

12. tjedan liječenja: ≥25 IU/ml

Isključiti lijek Daklinza, peginterferon alfa i ribavirin

 

 

24. tjedan liječenja : ≥25 IU/ml

Isključiti peginterferon alfa i ribavirin (liječenje lijekom

 

Daklinza je završeno u 24. tjednu)

Preporuke za doziranje istodobnoprimijenjenih lijekova Jaki inhibitori citokroma P450 enzima 3A4 (CYP3A4)

Doza lijeka Daklinza mora se smanjiti na 30 mg jedanput na dan ako se uzima istodobno s jakim inhibitorima CYP3A4.

Umjereni induktori CYP3A4

Dozu lijeka Daklinza treba povećati na 90 mg jedanput na dan kada se uzima istodobno s umjerenim induktorima CYP3A4. Vidjeti dio 4.5.

Propuštene doze

Bolesnike treba uputiti da, zaborave li uzeti dozu lijeka Daklinza, propuštenu dozu trebaju uzeti što je prije moguće, pod uvjetom da je to unutar 20 sati od predviđenog vremena uzimanja. Međutim, ako se bolesnici sjete da su propustili dozu više od 20 sati nakon što su je trebali uzeti, zaboravljenu dozu treba preskočiti, a sljedeću uzeti prema uobičajenom rasporedu.

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Daklinza u bolesnika u dobi od ≥ 65 godina (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje bubrežne funkcije

Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Daklinza u bolesnika s bilo kojim stupnjem oštećenja bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetrene funkcije

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim (Child-Pugh stadij A, vrijednost: 5-6), umjerenim (Child-Pugh stadij B, vrijednost: 7-9) ili teškim (Child-Pugh stadij C, vrijednost: ≥ 10) oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Daklinza u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema podataka o primjeni u djece.

Način primjene

Daklinza se uzima peroralno, neovisno o obrocima.

Bolesnike treba uputiti da tabletu progutaju cijelu. Filmom obložena tableta ne smije se žvakati niti drobiti jer djelatna tvar ima neugodan okus.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Istodobna primjena s lijekovima koji snažno induciraju citokrom P450 3A4 (CYP3A4) i transporter P- glikoprotein (P-gp) mogu smanjiti izloženost lijeku Daklinza i dovesti do gubitka njegove djelotvornosti. Spomenute djelatne tvari uključuju, između ostalih, fenitoin, karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital, rifampicin, rifabutin, rifapentin, sistemski deksametazon i biljni lijek gospinu travu (Hypericum perforatum).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Daklinza se ne smije primjenjivati u monoterapiji. Daklinza se mora primjenjivati u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenje kronične infekcije HCV-om (vidjeti dijelove 4.1 i 4.2).

Teška bradikardija i srčani blok

Slučajevi teške bradikardije i srčanog bloka uočeni su kada se Daklinza koristi u kombinaciji sa sofosbuvirom i istovremeno s amiodaronom s ili bez drugih lijekova koji snižavaju srčanu frekvenciju. Mehanizam nije utvrđen.

Istovremena primjena amiodarona bila je ograničena tijekom kliničkog razvoja sofosbuvira uz izravno djelujuće antivirotike. Slučajevi su potencijalno opasni po život, stoga se amiodaron smije koristiti samo u bolesnika koji primaju lijek Daklinza i sofosbuvir u slučajevima kada se drugi zamjenski antiaritmici ne podnose ili su kontraindicirani.

Ako se istovremena primjena amiodarona smatra neophodnom, preporučuje se da se bolesnike pažljivo prati prilikom početka uzimanja lijeka Daklinza u kombinaciji sa sofosbuvirom. Bolesnike kojima je utvrđen visok rizik od bradiaritmije treba se kontinuirano nadzirati tijekom 48 sati u odgovarajućem kliničkom okruženju.

Zbog dugog poluvijeka amiodarona, treba također provesti odgovarajuće nadziranje bolesnika koji su prekinuli uzimanje amiodarona unutar nekoliko posljednjih mjeseci, a započet će terapiju lijekom Daklinza u kombinaciji sa sofosbuvirom.

Sve bolesnike koji primaju lijek Daklinza i sofosbuvir u kombinaciji s amiodaronom s ili bez drugih lijekova koji snižavaju frekvenciju srca treba također upozoriti na simptome bradikardije i srčanog bloka te ih treba savjetovati da hitno potraže liječnički savjet ukoliko osjete iste.

Aktivnost protiv pojedinog genotipa

Za preporučene režime liječenja s obzirom na različite genotipove HCV-a, vidjeti dio 4.2. Za virološku i kliničku aktivnost protiv pojedinog genotipa, vidjeti dio 5.1.

Podaci koji podupiru liječenje infekcije genotipom 2 lijekom Daklinza i sofosbuvirom su ograničeni.

Podaci iz ispitivanja ALLY-3 (AI444218) podupiru terapiju lijekom Daklinza + sofosbuvirom u trajanju od 12 tjedana u liječenju prethodno neliječenih i liječenih bolesnika s infekcijom genotipom 3 bez ciroze. Niže stope SVR-a zabilježene su kod bolesnika s cirozom (vidjeti dio 5.1). Podaci iz programa milosrdnog davanja lijeka koji su još u tijeku a uključivali su bolesnike s infekcijom genotipom 3 i cirozom, podržavaju primjenu lijeka Daklinza + sofosbuvira kroz 24 tjedna u tih bolesnika. Značajnost dodavanja ribavirina tom režimu nije jasna (vidjeti dio 5.1).

Klinički podaci koji podupiru primjenu lijeka Daklinza i sofosbuvira u bolesnika s infekcijom HCV-om genotipa 4 i 6 su ograničeni. Nema kliničkih podataka o primjeni u bolesnika s infekcijom genotipom 5 (vidjeti dio 5.1).

Bolesnici s bolešću jetre Child-Pugh stadija C

Sigurnost i djelotvornost lijeka Daklinza u liječenju infekcije HCV-om u bolesnika s bolešću jetre Child-Pugh stadija C ustanovljene su u kliničkom ispitivanju ALLY-1 (AI444215, Daklinza + sofosbuvir + ribavirin tijekom 12 tjedana); međutim, stope SVR-a bile su niže nego u bolesnika s bolešću Child-Pugh stadija A i B. Stoga se za bolesnike s bolešću Child-Pugh stadija C preporučuje konzervativan režim liječenja lijekom Daklinza + sofosbuvirom +/- ribavirinom u trajanju od 24 tjedna (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1). Ribavirin se može dodati na temelju kliničke ocjene pojedinog bolesnika.

Istodobna infekcija HCV-om i HBV-om (virusom hepatitisa B)

Tijekom ili nakon liječenja antiviroticima koji djeluju izravno, zabilježeni su slučajevi reaktivacije virusa hepatitisa B (HBV), neki od njih sa smrtnim ishodom. Probir na HBV mora se provesti u svih bolesnika prije početka liječenja. Bolesnici istodobno zaraženi HBV-om/HCV-om izloženi su riziku od reaktivacije HBV-a te ih stoga treba pratiti i liječiti sukladno važećim kliničkim smjernicama.

Ponovno liječenje daklatazvirom

Djelotvornost lijeka Daklinza kao dijela režima ponovnog liječenja u bolesnika prethodno izloženih NS5A inhibitorima nije dokazana.

Trudnoća i kontracepcija

Daklinza se ne smije uzimati u trudnoći niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju. Vrlo učinkovitu kontracepciju treba nastaviti koristiti još 5 tjedana nakon završetka terapije lijekom Daklinza (vidjeti dio 4.6).

Kada se Daklinza primjenjuje u kombinaciji s ribavirinom, primjenjive su kontraindikacije i upozorenja koja vrijede za taj lijek. U svih životinjskih vrsta izloženih ribavirinu primijećeni su značajni teratogeni i/ili embriocidni učinci; stoga je potrebno strogo paziti da se izbjegne trudnoća u bolesnica i partnerica bolesnika (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za ribavirin).

Interakcije s drugim lijekovima

Istodobna primjena lijeka Daklinza može izmijeniti koncentracije drugih lijekova, a drugi lijekovi mogu izmijeniti koncentraciju daklatazvira. Vidjeti dio 4.3 za popis lijekova čija je istodobna primjena s lijekom Daklinza kontraindicirana zbog mogućeg gubitka terapijskog učinka. Vidjeti dio 4.5 za potvrđene i druge moguće interakcije s drugim lijekovima.

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primjena lijeka Daklinza u djece i adolescenata mlađih od 18 godina jer sigurnost i djelotvornost u toj populaciji nisu ustanovljene.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Daklinza

Daklinza sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim problemima nepodnošenja galaktoze, nedostatka Lapp laktaze ili malapsorpcije glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Kontraindikacije za istodobnu primjenu (vidjeti dio 4.3)

Daklinza je kontraindicirana u kombinaciji s lijekovima koji snažno induciraju CYP3A4 i P-gp, kao što su fenitoin, karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital, rifampicin, rifabutin, rifapentin, sistemski deksametazon i biljni lijek gospina trava (Hypericum perforatum), jer oni mogu smanjiti izloženost lijeku Daklinza i dovesti do gubitka njegove djelotvornosti.

Moguće interakcije s drugim lijekovima

Daklatazvir je supstrat CYP3A4, P-gp i organskog kationskog transportera (OCT) 1. Snažni ili umjereni induktori CYP3A4 i P-gp mogu smanjiti razine daklatazvira u plazmi i njegov terapijski učinak. Istodobna primjena sa snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp je kontraindicirana, a pri istodobnoj primjeni s umjerenim induktorima ili snažnim inhibitorima CYP3A4 i P-gp preporučuje se prilagoditi dozu lijeka Daklinza (vidjeti Tablicu 4). Snažni inhibitori CYP3A4 mogu povećati razine daklatazvira u plazmi. Preporučuje se prilagodba doze lijeka Daklinza kada se primjenjuje istodobno sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (vidjeti Tablicu 4). Istodobna primjena s lijekovima koji inhibiraju aktivnost P-gp-a ili OCT1 mogla bi imati ograničen učinak na izloženost daklatazviru.

Daklatazvir je inhibitor P-gp-a, organskog anionskog transportnog polipeptida (OATP) 1B1, OCT1 te proteina rezistencije na rak dojke (BCRP). Primjena lijeka Daklinza može povećati sistemsku izloženost lijekovima koji su supstrati za P-gp, OATP 1B1, OCT1ili BCRP, što može pojačati ili produljiti njihov terapijski učinak i nuspojave. Potreban je oprez ako lijek ima uzak terapijski raspon (vidjeti Tablicu 4).

Daklatazvir je vrlo slab induktor CYP3A4 i uzrokuje smanjenje izloženosti midazolamu od 13%. No s tim ograničenim učinkom, prilagodba doze istodobno primijenjenog supstrata CYP3A4 nije potrebna.

Za informacije o interakcijama ostalih lijekova u režimu, pročitajte Sažetke opisa svojstava tih lijekova.

Bolesnici liječeni antagonistima vitamina K

Budući da tijekom liječenja lijekom Daklinza može doći do promjene u funkciji jetre, preporučuje se pomno praćenje vrijednosti međunarodnog normaliziranog omjera (INR).

Tablični sažetak interakcija

U Tablici 4 navode se informacije iz ispitivanja interakcija između daklatazvira i drugih lijekova, uključujući kliničke preporuke za utvrđene ili potencijalno značajne interakcije među lijekovima. Klinički značajan porast koncentracije označen je kao “↑”, klinički značajan pad kao “↓”, a stanje bez klinički značajne promjene kao “↔”. Ondje gdje su dostupni, prikazani su i omjeri geometrijskih srednjih vrijednosti, uz intervale pouzdanosti (engl. confidence interval, CI) od 90% navedene u zagradama. Ispitivanja prikazana u Tablici 4 provedena su u zdravih odraslih ispitanika, osim ako nije drugačije navedeno. Tablica ne uključuje sve.

Tablica 4: Interakcije i preporuke za doziranje kod primjene s drugim lijekovima

Lijekovi prema terapijskim

Interakcija

Preporuke za istodobnu

područjima

 

primjenu

 

 

 

ANTIVIROTICI, HCV

 

 

 

 

Nukleotidni analogni inhibitor polimeraze

 

 

 

 

sofosbuvir 400 mg jedanput

↔ daklatazvir*

Nije potrebno prilagođavati

na dan

AUC: 0,95 (0,82; 1,10)

dozu lijeka Daklinza ni

(daklatazvir 60 mg jedanput

Cmax: 0,88 (0,78; 0,99)

sofosbuvira.

na dan)

Cmin: 0,91 (0,71; 1,16)

 

Ispitivanje je provedeno u

GS-331007**

 

bolesnika s kroničnom

AUC: 1,0 (0,95; 1,08)

 

infekcijom HCV-om

Cmax: 0,8 (0,77; 0,90)

 

 

Cmin: 1,4 (1,35; 1,53)

 

 

*Usporedba za daklatazvir temelji se na

 

 

podacima iz prethodnih ispitivanja

 

 

(podaci iz 3 ispitivanja daklatazvira u

 

 

dozi od 60 mg jedanput na dan u

 

 

kombinaciji s peginterferonom alfa i

 

 

ribavirinom).

 

 

**GS-331007 je glavni cirkulirajući

 

 

metabolit predlijeka sofosbuvira.

 

Inhibitori proteaze (PI)

 

 

 

 

 

boceprevir

Interakcija nije ispitivana.

Dozu lijeka Daklinza treba

 

Budući da boceprevir inhibira CYP3A4,

smanjiti na 30 mg jedanput na

 

očekuje se:

dan kada se primjenjuje

 

↑ daklatazvir

istodobno s boceprevirom ili

 

 

drugim snažnim inhibitorima

 

 

CYP3A4.

Tablica 4: Interakcije i preporuke za doziranje kod primjene s drugim lijekovima

Lijekovi prema terapijskim

Interakcija

Preporuke za istodobnu

područjima

 

primjenu

 

 

 

simeprevir 150 mg jedanput

↑ daklatazvir

Nije potrebno prilagođavati

na dan

AUC: 1,96 (1,84; 2,10)

dozu lijeka Daklinza ni

(daklatazvir 60 mg jedanput

Cmax: 1,50 (1,39; 1,62)

simeprevira.

na dan)

Cmin: 2,68 (2,42; 2,98)

 

 

↑ simeprevir

 

 

AUC: 1,44 (1,32; 1,56)

 

 

Cmax: 1,39 (1,27; 1,52)

 

 

Cmin: 1,49 (1,33; 1,67)

 

 

 

 

telaprevir 500 mg svakih

↑ daklatazvir

Pri istodobnoj primjeni s

12 sati

AUC: 2,32 (2,06; 2,62)

telaprevirom ili drugim snažnim

(daklatazvir 20 mg jedanput

Cmax: 1,46 (1,28; 1,66)

inhibitorima CYP3A4, dozu

na dan)

 

lijeka Daklinza treba smanjiti na

 

↔ telaprevir

30 mg jedanput na dan.

 

AUC: 0,94 (0,84; 1,04)

 

 

Cmax: 1,01 (0,89; 1,14)

 

telaprevir 750 mg svakih

↑ daklatazvir

 

8 sati

AUC: 2,15 (1,87; 2,48)

 

(daklatazvir 20 mg jedanput

Cmax: 1,22 (1,04; 1,44)

 

na dan)

↔ telaprevir

 

 

 

 

AUC: 0,99 (0,95; 1,03)

 

 

Cmax: 1,02 (0,95; 1,09)

 

 

Telaprevir inhibira CYP3A4

 

Tablica 4: Interakcije i preporuke za doziranje kod primjene s drugim lijekovima

Lijekovi prema terapijskim

 

Interakcija

Preporuke za istodobnu

područjima

 

 

primjenu

 

 

 

Drugi antivirotici za liječenje HCV-a

 

 

 

 

 

peginterferon alfa 180 µg

 

↔ daklatazvir

Nije potrebno prilagođavati

jedanput na tjedan i

 

AUC: ↔

dozu lijeka Daklinza,

ribavirin 1000 mg ili

 

Cmax: ↔

peginterferona alfa ni ribavirina.

1200 mg na dan u dvije

 

Cmin: ↔

 

odvojene doze

 

 

 

(daklatazvir 60 mg jedanput

 

↔ peginterferon alfa

 

na dan)

 

Cmin: ↔

 

Ispitivanje je provedeno u

 

↔ ribavirin

 

bolesnika s kroničnom

 

AUC: 0,94 (0,80; 1,11)

 

infekcijom HCV-om.

 

 

 

Cmax: 0,94 (0,79; 1,11)

 

 

 

 

 

 

Cmin: 0,98 (0,82; 1,17)

 

 

 

*U ovom su ispitivanju

 

 

 

farmakokinetički parametri daklatazvira

 

 

 

pri istodobnoj primjeni s

 

 

 

peginterferonom alfa i ribavirinom bili

 

 

 

slični onima primijećenima u ispitivanju

 

 

 

14-dnevne monoterapije daklatazvirom

 

 

 

u ispitanika s infekcijom HCV-om.

 

 

 

Najniže vrijednosti farmakokinetičkih

 

 

 

parametara peginterferona alfa u

 

 

 

bolesnika koji su primali peginterferon

 

 

 

alfa, ribavirin i daklatazvir bile su slične

 

 

 

onima u bolesnika koji su primali

 

 

 

peginterferon alfa, ribavirin i placebo.

 

ANTIVIROTICI, HIV ili HBV

 

 

 

 

 

 

 

Inhibitori proteaze (PI)

 

 

 

 

 

 

atazanavir 300 mg/ritonavir

 

↑ daklatazvir

Pri istodobnoj primjeni s

100 mg jedanput na dan

 

AUC*: 2,10 (1,95; 2,26)

atazanavirom/ritonavirom,

(daklatazvir 20 mg jedanput

 

Cmax*: 1,35 (1,24; 1,47)

atazanavirom/kobicistatom ili

na dan)

 

Cmin*: 3,65 (3,25; 4,11)

drugim snažnim inhibitorima

 

 

 

CYP3A4, dozu lijeka Daklinza

 

 

Ritonavir inhibira CYP3A4

treba smanjiti na 30 mg jedanput

 

 

*rezultati su normalizirani za dozu od

na dan.

 

 

 

 

 

60 mg.

 

atazanavir/kobicistat

 

Interakcija nije ispitivana.

 

 

 

Budući da atazanavir/kobicistat inhibira

 

 

 

CYP3A4 očekuje se

 

 

 

↑ daklatazvir

 

darunavir800 mg/ritonavir

 

 

Nije potrebno prilagođavati

100 mg jedanput na dan

 

↔ daklatazvir

dozu lijeka Daklinza 60 mg

(daklatazvir 30 mg jedanput

 

AUC:: 1,41 (1,32, 1,50)

jedanput na dan,

na dan)

 

Cmax:: 0,77 (0,70, 0,85)

darunavira/ritonavira (800/100

 

 

 

mg jedanput na dan ili 600/100

 

 

↔ darunavir

mg dva puta na dan) ni

 

 

AUC: 0,90 (0,73, 1,11)

darunavira/kobicistata.

 

 

Cmax: 0,97 (0,80, 1,17)

 

 

 

Cmin: 0,98 (0,67, 1,44)

 

Tablica 4: Interakcije i preporuke za doziranje kod primjene s drugim lijekovima

Lijekovi prema terapijskim

Interakcija

Preporuke za istodobnu

područjima

 

primjenu

 

 

 

darunavir/kobicistat

Interakcija nije ispitivana.

 

 

Očekuje se:

 

 

↔ daklatazvir

 

lopinavir 400mg/ritonavir

daklatazvir

Nije potrebno prilagođavati

100 mg dva puta na dan

AUC: 1,15 (1,07, 1,24)

dozu lijeka Daklinza 60 mg

(daklatazvir 30 mg jedanput

Cmax: 0,67 (0,61, 0,74)

jedanput na dan ni

na dan)

↔ lopinavir*

lopinavira/ritonavira.

 

 

 

AUC: 1,15 (0,77, 1,72)

 

 

Cmax: 1,22 (1,06, 1,41)

 

 

Cmin: 1,54 (0,46, 5,07)

 

 

* učinak daklatazvira od 60 mg na

 

 

lopinavir može biti viši

 

Nukleozidni/nukleotidni inhibitori

reverzne transkriptaze (NRTI)

 

 

 

 

tenofovir

↔ daklatazvir

Nije potrebno prilagođavati

dizoproksilfumarat 300 mg

AUC: 1,10 (1,01; 1,21)

dozu lijeka Daklinza ni

jedanput na dan

Cmax: 1,06 (0,98; 1,15)

tenofovira.

(daklatazvir 60 mg jedanput

Cmin: 1,15 (1,02; 1,30)

 

na dan)

↔ tenofovir

 

 

 

 

AUC: 1,10 (1,05; 1,15)

 

 

Cmax: 0,95 (0,89; 1,02)

 

 

Cmin: 1,17 (1,10; 1,24)

 

lamivudin

Interakcija nije ispitivana.

Nije potrebno prilagođavati

zidovudin

Očekuje se:

dozu lijeka Daklinza ni NRTI-ja.

emtricitabin

↔ daklatazvir

 

abakavir

↔ NRTI

 

didanozin

 

 

stavudin

 

 

Nenukleozidni inhibitori reverzne

transkriptaze (NNRTI)

 

 

 

 

efavirenz 600 mg jedanput

↓ daklatazvir

Pri istodobnoj primjeni s

na dan

AUC*: 0,68 (0,60; 0,78)

efavirenzom dozu lijeka

(daklatazvir 60 mg jedanput

Cmax*: 0,83 (0,76; 0,92)

Daklinza treba povećati na

na dan/120 mg jedanput na

Cmin*: 0,41 (0,34; 0,50)

90 mg jedanput na dan.

dan)

Efavirenz inducira CYP3A4.

 

 

 

 

*rezultati su normalizirani za dozu od

 

 

60 mg.

 

etravirin

Interakcija nije ispitivana.

Zbog nedostatka podataka ne

nevirapin

Budući da etravirin i nevirapin

preporučuje se istodobna

 

induciraju CYP3A4, očekuje se:

primjena lijeka Daklinza s

 

↓ daklatazvir

etravirinom ili nevirapinom.

rilpivirin

Interakcija nije ispitivana.

Nije potrebno prilagođavati

 

Očekuje se:

dozu lijeka Daklinza ni

 

↔ daklatazvir

rilpivirina.

 

↔ rilpivirin

 

Tablica 4: Interakcije i preporuke za doziranje kod primjene s drugim lijekovima

Lijekovi prema terapijskim

Interakcija

Preporuke za istodobnu

područjima

 

primjenu

 

 

 

Inhibitor integraze

 

 

dolutegravir 50 mg jedanput

↔ daklatazvir

Nije potrebno prilagođavati

na dan

AUC: 0,98 (0,83, 1,15)

dozu lijeka Daklinza ni

(daklatazvir 60 mg jedanput

Cmax: 1,03 (0,84, 1,25)

dolutegravira.

na dan)

Cmin: 1,06 (0,88, 1,29)

 

 

↑ dolutegravir

 

 

AUC: 1,33 (1,11, 1,59)

 

 

Cmax: 1,29 (1,07, 1,57)

 

 

Cmin: 1,45 (1,25, 1,68)

 

 

Daklatazvir inhibira P-gp i BCRP.

 

raltegravir

Interakcija nije ispitivana.

Nije potrebno prilagođavati

 

Očekuje se:

dozu lijeka Daklinza

 

↔ daklatazvir

niraltegravira.

 

↔ raltegravir

 

elvitegravir, kobicistat,

Interakcija nije ispitivana za tabletu s

Dozu lijeka daklinza potrebno je

emtricitabin, tenofovir

ovom fiksnom kombinacijom.

smanjiti na 30 mg jedanput na

dizoproksil fumarat

Budući da kobicistat inhibira CYP3A4

dan kada se primjenjuje

 

očekuje se

istodobno s kobicistatom ili

 

↑ daklatazvir

drugim snažnim inhibitorima

 

 

CYP3A4.

 

 

 

Inhibitor fuzije

 

 

enfuvirtid

Interakcija nije ispitivana.

Nije potrebno prilagođavati

 

Očekuje se:

dozu lijeka Daklinza ni

 

↔ daklatazvir

enfuvirtida.

 

↔ enfuvirtid

 

Antagonist receptora CCR5

 

 

maravirok

Interakcija nije ispitivana.

Nije potrebno prilagođavati

 

Očekuje se:

dozu lijeka Daklinza ni

 

↔ daklatazvir

maraviroka.

 

↔ maravirok

 

ANTACIDI

 

 

 

 

 

Antagonisti H2-receptora

 

 

 

 

 

famotidin u pojedinačnoj

↔ daklatazvir

Nije potrebno prilagođavati

dozi od 40 mg

AUC: 0,82 (0,70; 0,96)

dozu lijeka Daklinza.

(daklatazvir u pojedinačnoj

Cmax: 0,56 (0,46; 0,67)

 

dozi od 60 mg)

Cmin: 0,89 (0,75; 1,06)

 

 

Povećanje želučanog pH.

 

Inhibitori protonske pumpe

 

 

 

 

 

omeprazol 40 mg jedanput

↔ daklatazvir

Nije potrebno prilagođavati

na dan

AUC: 0,84 (0,73; 0,96)

dozu lijeka Daklinza.

(daklatazvir u pojedinačnoj

Cmax: 0,64 (0,54; 0,77)

 

dozi od 60 mg)

Cmin: 0,92 (0,80; 1,05)

 

 

Povećanje želučanog pH.

 

Tablica 4: Interakcije i preporuke za doziranje kod primjene s drugim lijekovima

Lijekovi prema terapijskim

Interakcija

Preporuke za istodobnu

područjima

 

primjenu

 

 

 

ANTIBAKTERIJSKI LIJEKOVI

 

klaritromicin

Interakcija nije ispitivana.

Pri istodobnoj primjeni s

telitromicin

Budući da antibakterijski lijekovi

klaritromicinom, telitromicinom

 

inhibiraju CYP3A4, očekuje se:

ili drugim snažnim inhibitorima

 

↑ daklatazvir

CYP3A4, dozu lijeka Daklinza

 

 

treba smanjiti na 30 mg jedanput

 

 

na dan.

eritromicin

Interakcija nije ispitivana.

Primjena lijeka Daklinza s

 

Budući da antibakterijski lijekovi

eritromicinom može povećati

 

inhibiraju CYP3A4, očekuje se:

koncentracije daklatazvira.

 

↑ daklatazvir

Preporučuje se oprez.

azitromicin

Interakcija nije ispitivana.

Nije potrebno prilagođavati

ciprofloksacin

Očekuje se:

dozu lijeka Daklinza,

 

↔ daklatazvir

azitromicina ni ciprofloksacina.

 

↔ azitromicin ili ciprofloksacin

 

ANTIKOAGULANSI

 

 

dabigatran eteksilat

Interakcija nije ispitivana.

Preporučuje se praćenje

 

Budući da daklatazvir inhibira P-gp,

sigurnosti kada se lijek Daklinza

 

očekuje se:

uvodi u bolesnika koji primaju

 

↑ dabigatran eteksilat

dabigatran eteksilat ili druge

 

 

supstrate za crijevni P-gp uskog

 

 

terapijskog raspona.

Varfarin i drugi antagonisti

Interakcija nije ispitivana.

Nije potrebno prilagođavati

vitamina K

Očekuje se:

dozu lijeka Daklinza ni

 

↔ daklatazvir

varfarina. Preporučuje se pomno

 

↔ varfarin

praćenje vrijednosti

 

 

međunarodnog normaliziranog

 

 

omjera (INR) sa svim

 

 

antagonistima vitamina K zbog

 

 

mogućih promjena u funkciji

 

 

jetre tijekom liječenja lijekom

 

 

Daklinza..

ANTIKONVULZIVI

 

 

karbamazepin

Interakcija nije ispitivana.

Istodobna primjena lijeka

okskarbazepin

Budući da antikonvulzivi induciraju

Daklinza s karbamazepinom,

fenobarbital

CYP3A4, očekuje se:

okskarbazepinom,

fenitoin

↓ daklatazvir

fenobarbitalom, fenitoinom ili

 

 

drugim snažnim

 

 

induktorima CYP3A4 je

 

 

kontraindicirana (vidjeti

 

 

dio 4.3).

Tablica 4: Interakcije i preporuke za doziranje kod primjene s drugim lijekovima

Lijekovi prema terapijskim

Interakcija

 

Preporuke za istodobnu

područjima

 

 

primjenu

 

 

 

 

ANTIDEPRESIVI

 

 

 

 

 

 

Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina

 

 

 

 

escitalopram 10 mg

↔ daklatazvir

 

Nije potrebno prilagođavati

jedanput na dan

AUC: 1,12 (1,01; 1,26)

 

dozu lijeka Daklinza ni

(daklatazvir 60 mg jedanput

Cmax: 1,14 (0,98; 1,32)

 

escitaloprama.

na dan)

Cmin: 1,23 (1,09; 1,38)

 

 

 

↔ escitalopram

 

 

 

AUC: 1,05 (1,02; 1,08)

 

 

 

Cmax: 1,00 (0,92; 1,08)

 

 

 

Cmin: 1,10 (1,04; 1,16)

 

 

ANTIFUNGICI

 

 

 

 

 

 

ketokonazol 400 mg

↑ daklatazvir

 

Pri istodobnoj primjeni s

jedanput na dan

AUC: 3,00 (2,62; 3,44)

 

ketokonazolom ili drugim

(daklatazvir u pojedinačnoj

Cmax: 1,57 (1,31; 1,88)

 

snažnim inhibitorima CYP3A4,

dozi od 10 mg)

 

 

dozu lijeka Daklinza treba

 

Ketokonazol inhibira CYP3A4.

 

smanjiti na 30 mg jedanput na

itrakonazol

Interakcija nije ispitivana.

 

dan.

posakonazol

Budući da antifungici inhibiraju

 

 

vorikonazol

CYP3A4, očekuje se:

 

 

 

↑ daklatazvir

 

 

flukonazol

Interakcija nije ispitivana.

 

Očekuju se skromna povećanja

 

Budući da antifungici inhibiraju

 

koncentracija daklatazvira, ali

 

CYP3A4, očekuje se:

 

nije potrebno prilagođavati dozu

 

↑ daklatazvir

 

lijeka Daklinza ni flukonazola.

 

↔ flukonazol

 

 

ANTIMIKOBAKTERIJSKI

LIJEKOVI

 

 

 

 

 

rifampicin 600 mg jedanput

↓ daklatazvir

 

Istodobna primjena lijeka

na dan

AUC: 0,21 (0,19; 0,23)

 

Daklinza s rifampicinom,

(daklatazvir u pojedinačnoj

Cmax: 0,44 (0,40; 0,48)

 

rifabutinom, rifapentinom ili

dozi od 60 mg)

 

 

drugim snažnim induktorima

 

Rifampicin inducira CYP3A4.

 

CYP3A4 je kontraindicirana

rifabutin

Interakcija nije ispitivana.

 

(vidjeti dio 4.3).

rifapentin

Budući da antimikobakterijski lijekovi

 

 

 

induciraju CYP3A4, očekuje se:

 

 

 

↓ daklatazvir

 

 

LIJEKOVI S DJELOVANJEM

NA KARDIOVASKULARNI SUSTAV

 

 

 

 

 

 

Antiaritmici

 

 

 

 

 

 

digoksin 0,125 mg jedanput

↑ digoksin

 

Potreban je oprez kada se digoksin

na dan

AUC: 1,27 (1,20; 1,34)

 

primjenjuje istodobno s lijekom

(daklatazvir 60 mg jedanput

Cmax: 1,65 (1,52; 1,80)

 

Daklinza. Inicijalno treba propisati

na dan)

Cmin: 1,18 (1,09; 1,28)

 

najnižu dozu digoksina.

 

 

 

Koncentracije digoksina u serumu

 

 

 

treba nadzirati i na temelju njih

 

Daklatazvir inhibira P-gp.

 

titrirati dozu digoksina kako bi se

 

 

 

postigao željeni klinički učinak.

Tablica 4: Interakcije i preporuke za doziranje kod primjene s drugim lijekovima

Lijekovi prema terapijskim

Interakcija

Preporuke za istodobnu

područjima

 

primjenu

 

 

 

Amiodaron

Interakcija nije ispitana.

Smije se koristiti samo ako nije

 

 

dostupno niti jedno zamjensko

 

 

liječenje. Preporučuje se pažljivo

 

 

praćenje, ako se ovaj lijek

 

 

primjenjuje s lijekom Daklinza u

 

 

kombinaciji sa sofosbuvirom

 

 

(vidjeti dijelove 4.4. i 4.8.)

Blokatori kalcijevih kanala

 

 

 

 

 

diltiazem

Interakcija nije ispitivana.

Primjena lijeka Daklinza s bilo

nifedipin

Budući da blokatori kalcijevih kanala

kojim od navedenih blokatora

amlodipin

inhibiraju CYP3A4, očekuje se:

kalcijevih kanala može povećati

 

↑ daklatazvir

koncentracije daklatazvira.

 

 

Preporučuje se oprez.

verapamil

Interakcija nije ispitivana.

Primjena lijeka Daklinza s

 

Budući da verapamil inhibira CYP3A4 i

verapamilom može dovesti do

 

P-gp:

povećane koncentracije

 

↑ daklatazvir

daklatazvira

 

 

Preporučuje se oprez.

KORTIKOSTEROIDI

 

 

 

 

 

sistemski deksametazon

Interakcija nije ispitivana.

Istodobna primjena lijeka

 

Budući da deksametazon inducira

Daklinza sa sistemskim

 

CYP3A4, očekuje se:

deksametazonom ili drugim

 

↓ daklatazvir

snažnim induktorima CYP3A4

 

 

je kontraindicirana (vidjeti

 

 

dio 4.3).

BILJNI PRIPRAVCI

 

 

 

 

 

gospina trava (Hypericum

Interakcija nije ispitivana.

Istodobna primjena lijeka

perforatum)

Budući da gospina trava inducira

Daklinza s gospinom travom ili

 

CYP3A4, očekuje se:

drugim snažnim induktorima

 

↓ daklatazvir

CYP3A4 je kontraindicirana

 

 

(vidjeti dio 4.3).

HORMONSKI KONTRACEPTIVI

 

 

 

 

etinilestradiol 35 μg

↔ etinilestradiol

 

jedanput na dan tijekom

AUC: 1,01 (0,95; 1,07)

Preporučuje se primjena oralnog

21 dana + norgestimat

Cmax: 1,11 (1,02; 1,20)

kontraceptiva koji sadrži 35 μg

0,180/0,215/0,250 mg

 

etinilestradiola i

jedanput na dan tijekom

↔ norelgestromin

0,180/0,215/0,250 mg

7/7/7 dana

AUC: 1,12 (1,06; 1,17)

norgestimata s lijekom

(daklatazvir 60 mg jedanput

Cmax: 1,06 (0,99; 1,14)

Daklinza. Drugi oralni

na dan)

↔ norgestrel

kontraceptivi nisu ispitivani.

 

 

 

AUC: 1,12 (1,02; 1,23)

 

 

Cmax: 1,07 (0,99; 1,16)

 

Tablica 4: Interakcije i preporuke za doziranje kod primjene s drugim lijekovima

Lijekovi prema terapijskim

 

Interakcija

Preporuke za istodobnu

područjima

 

 

primjenu

 

 

 

 

IMUNOSUPRESIVI

 

 

 

 

 

 

 

ciklosporin u pojedinačnoj

 

↔ daklatazvir

Kada se Daklinza primjenjuje s

dozi od 400 mg

 

AUC: 1,40 (1,29; 1,53)

ciklosporinom, takrolimusom,

(daklatazvir 60 mg jedanput

 

Cmax: 1,04 (0,94; 1,15)

sirolimusom ili mikofenolat

na dan)

 

Cmin: 1,56 (1,41; 1,71)

mofetilom, nije potrebno

 

 

 

prilagođavati dozu niti jednog

 

 

↔ ciklosporin

lijeka.

 

 

AUC: 1,03 (0,97; 1,09)

 

 

 

Cmax: 0,96 (0,91; 1,02)

 

takrolimus u pojedinačnoj

 

↔ daklatazvir

 

dozi od 5 mg

 

AUC: 1,05 (1,03; 1,07)

 

(daklatazvir 60 mg jedanput

 

Cmax: 1,07 (1,02; 1,12)

 

na dan)

 

Cmin: 1,10 (1,03; 1,19)

 

 

 

↔ takrolimus

 

 

 

AUC: 1,00 (0,88; 1,13)

 

 

 

Cmax: 1,05 (0,90; 1,23)

 

sirolimus

 

Interakcija nije ispitivana.

 

mikofenolat mofetil

 

Očekuje se:

 

 

 

↔ daklatazvir

 

 

 

↔ imunosupresiv

 

LIJEKOVI ZA SNIŽAVANJE

LIPIDA

 

 

 

 

Inhibitori HMG-KoA reduktaze

 

 

 

 

 

rosuvastatin u pojedinačnoj

 

↑ rosuvastatin

Potreban je oprez kada se

dozi od 10 mg

 

AUC: 1,58 (1,44; 1,74)

Daklinza primjenjuje istodobno

(daklatazvir 60 mg jedanput

 

Cmax: 2,04 (1,83; 2,26)

s rosuvastatinom ili drugim

na dan)

 

 

supstratima za OATP 1B1 ili

 

 

Daklatazvir inhibira OATP1B1 i BCRP.

BCRP.

atorvastatin

 

Interakcija nije ispitivana.

 

fluvastatin

 

Budući da daklatazvir inhibira

 

simvastatin

 

OATP 1B1 i/ili BCRP, očekuje se:

 

pitavastatin

 

↑ koncentracija statina

 

pravastatin

 

 

 

NARKOTIČKI ANALGETICI

 

 

 

 

 

 

buprenorfin/nalokson,

 

↔ daklatazvir

Nije potrebno prilagođavati

individualizirana doza od

 

AUC: ↔*

dozu lijeka Daklinza ni

8/2 mg do 24/6 mg jedanput

 

Cmax: ↔*

buprenorfina, ali se preporuča

na dan*

 

Cmin: ↔*

motriti bolesnike zbog znakova

(daklatazvir 60 mg jedanput

 

 

toksičnosti opijata

na dan)

 

↔↑ buprenorfin

 

*Ocijenjeno u odraslih osoba

 

AUC: 1,37 (1,24, 1,52)Cmax: 1,30 (1,03;

 

 

1,64)

 

ovisnih o opioidima koje su

 

Cmin: 1,17 (1,03, 1,32)

 

primale stabilnu terapiju

 

 

 

održavanja

 

↔↑ norbuprenorfin

 

buprenorfinom/naloksonom.

 

AUC: 1,62 1,30, 2,02)

 

 

 

Cmax: 1,65 (1,38; 1,99)

 

 

 

Cmin: 1,46 1,12, 1,89)

 

 

 

*U usporedbi s podacima iz prethodnih

 

 

 

ispitivanja.

 

Tablica 4: Interakcije i preporuke za doziranje kod primjene s drugim lijekovima

Lijekovi prema terapijskim

Interakcija

Preporuke za istodobnu

područjima

 

primjenu

 

 

 

metadon, individualizirana

↔ daklatazvir

Nije potrebno prilagođavati

doza od 40-120 mg jedanput

AUC: ↔*

dozu lijeka Daklinza ni

na dan*

Cmax: ↔*

metadona.

(daklatazvir 60 mg jedanput

Cmin: ↔*

 

na dan)

R-metadon

 

* Ocijenjeno u odraslih osoba

 

AUC: 1,08 (0,94; 1,24)

 

ovisnih o opioidima koje su

Cmax: 1,07 (0,97; 1,18)

 

primale stabilnu terapiju

Cmin: 1,08 (0,93; 1,26)

 

održavanja metadonom.

* U usporedbi s podacima iz prethodnih

 

 

 

 

ispitivanja.

 

SEDATIVI

 

 

 

 

 

Benzodiazepini

 

 

 

 

 

midazolam u pojedinačnoj

↔ midazolam

Nije potrebno prilagođavati

dozi od 5 mg

AUC: 0,87 (0,83; 0,92)

dozu midazolama, drugih

(daklatazvir 60 mg jedanput

Cmax: 0,95 (0,88; 1,04)

benzodiazepina ni drugih

na dan)

 

supstrata za CYP3A4 pri

triazolam

Interakcija nije ispitivana.

istodobnoj primjeni s lijekom

alprazolam

Očekuje se:

Daklinza.

 

↔ triazolam

 

 

↔ alprazolam

 

Ne očekuju se klinički značajni učinci na farmakokinetiku niti jednog lijeka kada se daklatazvir primjenjuje istodobno s nekim od sljedećih lijekova: inhibitorima PDE-5, lijekovima iz razreda ACE inhibitora (npr. enalaprilom), lijekovima iz razreda antagonista receptora angiotenzina II (npr. losartanom, irbesartanom, olmesartanom, kandesartanom, valsartanom), dizopiramidom, propafenonom, flekainidom, meksilitinom, kinidinom ili antacidima.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni daklatazvira u trudnica.

Ispitivanja daklatazvira na životinjama ukazala su na embriotoksične i teratogene učinke (vidjeti dio 5.3). Moguć rizik za ljude je nepoznat.

Daklinza se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju (vidjeti dio 4.4.). Vrlo učinkovitu kontracepciju treba nastaviti koristiti još 5 tjedana nakon završetka terapije lijekom Daklinza (vidjeti dio 4.5).

Budući da se Daklinza primjenjuje u kombinaciji s drugim lijekovima, primjenjive su kontraindikacije i upozorenja koja vrijede za te lijekove.

Za detaljne preporuke o trudnoći i kontracepciji, pročitajte Sažetke opisa svojstava lijeka za ribavirin i peginterferon alfa.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se daklatazvir u humano mlijeko. Dostupni farmakokinetički i toksikološki podaci iz istraživanja na životinjama pokazali su da se daklatazvir i metaboliti izlučuju u mlijeko

(vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik na novorođenče/dojenče. Majkama treba napomenuti da ne smiju dojiti ako uzimaju lijek Daklinza.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o utjecaju daklatazvira na plodnost u ljudi.

U štakora nije zamijećen utjecaj na parenje ili plodnost. (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Tijekom liječenja lijekom Daklinza u kombinaciji sa sofosbuvirom prijavljena je omaglica, dok su tijekom liječenja lijekom Daklinza u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom prijavljeni omaglica, poremećaj pažnje, zamagljen vid i smanjena oštrina vida.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Ukupan profil sigurnosti daklatazvira temelji se na podacima prikupljenima u 2215 bolesnika s kroničnom infekcijom HCV-om koji su primali lijek Daklinza jedanput na dan u kombinaciji sa sofosbuvirom, uz ribavirin ili bez njega (n=679, objedinjeni podaci) ili u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom (n=1536, objedinjeni podaci) u ukupno 14 kliničkih ispitivanja.

Daklinza u kombinaciji sa sofosbuvirom

Najčešće prijavljene nuspojave bile su umor, glavobolja i mučnina. Nuspojave 3. stupnja prijavljene su u manje od 1% bolesnika, a nijedan bolesnik nije imao nuspojavu 4. stupnja. Četiri su bolesnika prekinula liječenje režimom koji je uključivao lijek Daklinza zbog nuspojava, od kojih se samo jedna smatrala povezanom s ispitivanom terapijom.

Daklinza u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom

Najčešće prijavljene nuspojave bile su umor, glavobolja, pruritus, anemija, bolest nalik gripi, mučnina, nesanica, neutropenija, astenija, osip, smanjen tek, suha koža, alopecija, pireksija, mialgija, razdražljivost, kašalj, proljev, dispneja i artralgija. Najčešće prijavljene nuspojave najmanje 3. stupnja težine (učestalost: 1% ili više) bile su neutropenija, anemija, limfopenija i trombocitopenija. Sigurnosni profil daklatazvira u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom bio je sličan onome kod primjene peginterferona alfa i ribavirina samostalno, čak i među bolesnicima s cirozom.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave su u Tablici 5 popisane prema režimu, organskim sustavima i učestalosti: vrlo često

(≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) rijetko (≥1/10 000 i <1/1000) i vrlo rijetko (<1/10 000). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 5: Nuspojave u kliničkim ispitivanjima

 

 

 

 

Organski sustav

Nuspojave

Učestalost

Daklinza +sofosbuvir +

Daklinza +sofosbuvir

 

ribavirin

 

 

N=203

N=476

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

 

vrlo često

anemija

 

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

 

često

smanjen tek

 

Psihijatrijski poremećaji

 

 

često

nesanica, razdražljivost

nesanica

Poremećaji živčanog sustava

 

 

vrlo često

glavobolja

glavobolja

često

omaglica, migrena

omaglica, migrena

Krvožilni poremećaji

 

 

Tablica 5: Nuspojave u kliničkim ispitivanjima

 

 

 

 

Organski sustav

Nuspojave

Učestalost

Daklinza +sofosbuvir +

Daklinza +sofosbuvir

 

ribavirin

 

 

N=203

N=476

često

navala vrućine

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

često

dispneja, dispneja u

 

 

naporu, kašalj, kongestija

 

 

nosa

 

Poremećaji probavnog sustava

 

 

vrlo često

mučnina

 

često

proljev, povraćanje, bol u

mučnina, proljev, bol u

 

abdomenu,

abdomenu

 

gastroezofagealna

 

 

refluksna bolest,

 

 

konstipacija, suha usta,

 

 

flatulencija

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

često

osip, alopecija, pruritus,

 

 

suha koža

 

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i

vezivnog tkiva

 

često

artralgija, mialgija

artralgija, mialgija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

vrlo često

umor

umor

Odstupanja laboratorijskih vrijednosti

U kliničkim ispitivanjima lijeka Daklinza u kombinaciji sa sofosbuvirom s ribavirinom ili bez njega, 2% bolesnika imalo je smanjenje razine hemoglobina 3. stupnja; svi su ti bolesnici primali lijek Daklinza + sofosbuvir + ribavirin. Povećanja vrijednosti ukupnog bilirubina 3./4. stupnja primijećena su u 5% bolesnika (sva u bolesnika s istodobnom infekcijom HIV-om koji su istodobno primali i atazanavir, bolesnika s cirozom Child-Pugh stadija A, B ili C te bolesnika kojima je presađena jetra).

Opis odabranih nuspojava

Srčane aritmije

Slučajevi teške bradikardije i srčanog bloka uočeni su kada je Daklinza korišten u kombinaciji sa sofosbuvirom i istovremeno s amiodaronom i/ili drugim lijekovima koji snižavaju srčanu frekvenciju (vidjeti dijelove 4.4. i 4.5.).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Daklinza u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema podataka o primjeni u djece.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Ograničena su iskustva sa slučajnim predoziranjem daklatazvirom u kliničkim ispitivanjima. U kliničkim ispitivanjima faze I, zdravi ispitanici koji su primali do 100 mg jedanput na dan tijekom najdulje 14 dana ili jednokratne doze do najviše 200 mg, nisu imali neočekivanih nuspojava.

Nema poznatog protulijeka za predoziranje daklatazvirom. Liječenje predoziranja daklatazvirom treba obuhvaćati opće potporne mjere, uključujući nadzor vitalnih znakova te praćenje kliničkog statusa bolesnika. Budući da se daklatazvir u velikoj mjeri veže za proteine (99%) i ima molekularnu

težinu > 500, nije vjerojatno da bi dijaliza značajno smanjila koncentracije daklatazvira u plazmi.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antivirusni lijek s izravnim djelovanjem, ATK oznaka: J05AX14

Mehanizam djelovanja

Daklatazvir je inhibitor nestrukturnog proteina 5A (NS5A), multifunkcionalnog proteina koji je neophodan dio kompleksa za replikaciju HCV-a. Daklatazvir inhibira i replikaciju virusne RNK i sklapanje viriona.

Antivirusno djelovanje u staničnoj kulturi

Daklatazvir je inhibitor replikacije HCV-a genotipova 1a i 1b u testovima replikona u staničnoj kulturi, s vrijednostima efektivne koncentracije (smanjenje za 50%, EC50) od 0,003-0,050 odnosno 0,001-0,009 nM, ovisno o metodi testiranja. EC50 vrijednosti daklatazvira iznosile su 0,003-1,25 nM protiv replikona genotipova 3a, 4a, 5a i 6a, 0,034-19 nM protiv replikona genotipa 2a te 0,020 nM protiv infektivnog virusnog genotipa 2a (JFH-1).

U kombiniranim ispitivanjima, u kojima se koristio sustav replikona HCV-a razvijen na staničnoj kulturi, daklatazvir je pokazao aditivne do sinergističke interakcije s interferonom alfa, inhibitorima proteaze nestrukturnog proteina 3 (NS3) HCV-a, nenukleozidnim inhibitorima nestrukturnog proteina 5B (NS5B) HCV-a i nukleozidnim analozima NS5B HCV-a. Nisu primijećeni antagonistički učinci na antivirusnu aktivnost.

Nije primijećena klinički značajna antivirusna aktivnost protiv niza različitih RNK i DNK virusa, uključujući HIV, što potvrđuje da je daklatazvir, koji inhibira ciljno mjesto specifično za HCV, visoko selektivan za HCV.

Rezistencija u staničnoj kulturi

U sustavu replikona razvijenom na staničnoj kulturi, supstitucije koje su uzrokovale rezistenciju genotipova 1-4 na daklatazvir primijećene su u regiji od 100 aminokiselina na N-kraju proteina NS5A. L31V i Y93H bile su često primijećene supstitucije koje uzrokuju rezistenciju genotipa 1b, dok su M28T, L31V/M, Q30E/H/R i Y93C/H/N bile često primijećene supstitucije koje uzrokuju rezistenciju genotipa 1a. Te su supstitucije uzrokovale rezistenciju niskog stupnja (EC50 < 1 nM) kod genotipa 1b te rezistenciju višeg stupnja kod genotipa 1a (EC50 do 350 nM). Najrezistentnije varijante sa samo jednom aminokiselinskom zamjenom u genotipu 2a odnosno genotipu 3a bile su F28S

(EC50 > 300 nM) odnosno Y93H (EC50 >1000 nM). Kod genotipa 4 često su se izdvajale aminokiselinske supstitucije na položajima 30 i 93 (EC50 < 16 nM).

Križna rezistencija

Replikoni HCV-a s ekspresijom supstitucija koje uzrokuju rezistenciju na daklatazvir i dalje su bili potpuno osjetljivi na interferon alfa i druge lijekove protiv HCV-a s drugačijim mehanizmima djelovanja, poput (nukleozidnih i nenukleozidnih) inhibitora NS3 proteaze i NS5B polimeraze.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U kliničkim ispitivanjima daklatazvira u kombinaciji sa sofosbuvirom ili peginterferonom alfa i ribavirinom, vrijednosti HCV RNK u plazmi mjerene su COBAS TaqMan HCV testom (verzija 2.0), namijenjenim za uporabu sa sustavom High Pure System, uz donju granicu kvantifikacije (engl. lower limit of quantification, LLOQ) od 25 IU/ml. SVR je bio je primarna mjera ishoda za određivanje stope izlječenja od HCV-a, koje se definiralo kao razina HCV RNK manja od LLOQ 12 tjedana nakon završetka liječenja (SVR12) u ispitivanjima AI444040, ALLY-1 (AI444215), ALLY-2 (AI444216), ALLY-3 (AI444218), AI444042 i AI444043 te kao nemjerljiva razina HCV RNK 24 tjedna nakon završetka liječenja (SVR24) u ispitivanju AI444010.

Daklatazvir u kombinaciji sa sofosbuvirom

Djelotvornost i sigurnost daklatazvira u dozi od 60 mg jedanput na dan u kombinaciji sa sofosbuvirom u dozi od 400 mg jedanput na dan u liječenju bolesnika s kroničnom infekcijom HCV-om bile su ocijenjene u četiri otvorena ispitivanja (AI444040, ALLY-1, ALLY-2 i ALLY-3).

U ispitivanju AI444040, 211 odraslih osoba s infekcijom HCV-om genotipa 1, 2 ili 3 i bez ciroze je primilo daklatazvir i sofosbuvir, sa ili bez ribavirina. Od 167 bolesnika s infekcijom HCV-om genotipa 1, njih 126 prethodno nije bilo liječeno, a 41 bolesnik nije odgovorio na prethodno liječenje režimom koji je uključivao inhibitor proteaze (boceprevir ili telaprevir). Niti jedan od 44 bolesnika s infekcijom HCV-om genotipa 2 (n=26) ili 3 (n=18) prethodno nije bio liječen. Liječenje 82 prethodno neliječena bolesnika s HCV-om genotipa 1 trajalo je 12 tjedana, a liječenje svih preostalih bolesnika koji su sudjelovali u ispitivanju 24 tjedna. Tih 211 bolesnika imalo je medijan dobi od 54 godine (raspon: 20 do 70); 83% bolesnika bili su bijelci, 12% crnci/Afroamerikanci, 2% Azijati, a njih 20% bilo je hispanskog ili latinoameričkog podrijetla. Srednja vrijednost rezultata na FibroTestu (validiran i neinvazivan dijagnostički test) iznosila je 0,460 (raspon: 0,03 do 0,89). Pretvorba rezultata s FibroTesta u odgovarajući METAVIR rezultat pokazuje da je 35% svih bolesnika (49% bolesnika koji nisu odgovorili na prethodno liječenje inhibitorom proteaze, 30% bolesnika s genotipom 2 ili 3) imalo fibrozu jetre stupnja ≥ F3. Većina bolesnika (71%, uključujući 98% bolesnika koji nisu odgovorili na prethodno liječenje inhibitorom proteaze) imala je polimorfizam IL-28B rs12979860 koji nije CC genotipa.

SVR12 je postiglo 99% bolesnika s HCV-om genotipa 1, 96% bolesnika s genotipom 2 i 89% onih s genotipom 3 (vidjeti Tablice 6 i 7). Odgovor je bio brz (virusno opterećenje u 4. tjednu pokazalo je da je više od 97% bolesnika odgovorilo na liječenje), a na njega nisu utjecali podtip HCV-a (1a/1b), genotip IL28B niti primjena ribavirina. Među prethodno neliječenim bolesnicima koji su postigli željenu razinu HCV RNK i u 12. i u 24. tjednu praćenja, podudarnost između SVR12 i SVR24 iznosila je 99,5% neovisno o trajanju liječenja.

Prethodno neliječeni bolesnici s HCV-om genotipa 1 liječeni tijekom 12 tjedana imali su sličan odgovor kao i oni liječeni tijekom 24 tjedna (Tablica 6).

Tablica 6: Ishodi liječenja, daklatazvir u kombinaciji sa sofosbuvirom, HCV genotipa 1 u ispitivanju AI444040

 

 

 

 

Bolesnici koji nisu odgovorili na

 

Prethodno neliječeni bolesnici

prethodno liječenje telaprevirom ili

 

 

 

 

 

boceprevirom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

daklatazvir

daklatazvir

 

daklatazvir

daklatazvir

 

 

+ sofosbuvir

svi

+ sofosbuvir

svi

 

+ sofosbuvir

+ sofosbuvir

 

+ ribavirin

N=126

+ ribavirin

N=41

 

N=70

N=21

 

N=56

 

N=20

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kraj liječenja

 

 

 

 

 

 

HCV RNK

70 (100%)

56 (100%)

126 (100%)

19 (91%)

19 (95%)

38 (93%)

nemjerljive

 

 

 

 

 

 

razine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR12 (ukupno)*

70 (100%)

55 (98%)*

125 (99%)*

21 (100%)

20 (100%)

41 (100%)

12-tjedno

41/41

40/41 (98%)

81/82 (99%)

--

--

--

liječenje

(100%)

 

 

 

 

 

24-tjedno

29/29

15/15

44/44

21 (100%)

20 (100%)

41 (100%)

liječenje

(100%)

(100%)

(100%)

 

 

 

fibroza jetre

--

--

41/41

--

--

20/20

stupnja F3

(100%)

(100%)

 

 

 

 

*Za bolesnike za koje su nedostajali podaci u 12. tjednu praćenja smatralo se da su odgovorili na liječenje ako im je sljedeća dostupna razina HCV RNK bila <LLOQ. Za jednog prethodno neliječenog bolesnika nedostajali su podaci i iz 12. i iz 24. tjedna nakon liječenja.

Tablica 7: Ishodi liječenja, daklatazvir u kombinaciji sa sofosbuvirom tijekom 24 tjedna, prethodno neliječeni bolesnici s HCV-om genotipa 2 ili 3 u ispitivanju AI444040

 

 

Genotip 2

 

 

Genotip 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

daklatazvir

daklatazvir

svi s

daklatazvir

daklatazvir

svi s

 

+ sofosbuvir

+ sofosbuvir

 

+ sofosbuvir

genotipom 2

+ sofosbuvir

genotipom 3

 

+ ribavirin

+ ribavirin

 

N=17

N=26

N=13

N=18

 

N=9

N=5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kraj liječenja

17 (100%)

9 (100%)

26 (100%)

11 (85%)

5 (100%)

16 (89%)

HCV RNK

nemjerljive razine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR12*

17 (100%)

8 (89%)*

25 (96%)*

11 (85%)

5 (100%)

16 (89%)

fibroza jetre

 

 

8/8 (100%)

 

 

5/5 (100%)

stupnja F3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Virološki neuspjeh

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Virološki proboj**

1 (8%)

1 (6%)

Relaps**

1/11 (9%)

1/16 (6%)

*Za bolesnike za koje su nedostajali podaci u 12. tjednu praćenja smatralo se da su odgovorili na liječenje ako im je sljedeća dostupna razina HCV RNK bila <LLOQ. Za jednog bolesnika s infekcijom HCV-om genotipa 2 nedostajali su podaci i iz 12. i iz 24. tjedna nakon liječenja.

**Bolesnik s virološkim probojem zadovoljio je izvornu protokolarnu definiciju potvrđene razine HCV RNK < LLOQ, koja je bila mjerljiva u 8. tjednu liječenja. Relaps je definiran kao

HCV RNK ≥ LLOQ tijekom praćenja, nakon što je na kraju liječenja HCV RNK bio < LLOQ. Relaps obuhvaća opažanja do kraja 24. tjedna praćenja.

Bolesnici s uznapredovalom cirozom i bolesnici kojima je presađena jetra (ALLY-1)

U ispitivanju ALLY-1 ocjenjivao se 12-tjedni režim liječenja daklatazvirom, sofosbuvirom i ribavirinom u 113 odraslih bolesnika s kroničnim hepatitisom C i cirozom Child-Pugh stadija A, B ili C (n=60) ili povratom HCV-a nakon presađivanja jetre (n=53). U ispitivanju su mogli sudjelovati bolesnici s infekcijom HCV-om genotipa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6. Bolesnici su primali daklatazvir u dozi od 60 mg jedanput na dan, sofosbuvir u dozi od 400 mg jedanput na dan i ribavirin (početna doza od

600 mg) tijekom 12 tjedana te su bili praćeni tijekom 24 tjedna nakon liječenja. Demografske značajke bolesnika i glavne značajke bolesti sažeto su prikazane u Tablici 8.

Tablica 8: Demografske značajke bolesnika i glavne značajke bolesti u ispitivanju ALLY-1

 

Kohorta s cirozom

Bolesnici kojima je

 

N = 60

presađena jetra

 

 

 

 

N = 53

Dob (godine): medijan

(19 – 75)

(22 – 82)

(raspon)

 

 

 

 

 

 

Rasa: bijela

(95%)

51 (96%)

crna/afroamerička

(5%)

(2%)

druga

 

 

(2%)

Genotip HCV-a:

(57%)

(58%)

1a

1b

(18%)

(19%)

(8%)

 

 

(10%)

(21%)

(7%)

 

 

 

 

(2%)

Stadij fibroze

 

 

 

 

 

 

F0

 

 

(11%)

F1

(2%)

(19%)

F2

(5%)

(13%)

F3

(13%)

(25%)

F4

(80%)

(30%)

Nije prijavljeno

 

 

(2%)

CP stadij

 

 

 

NU

CP A

(20%)

 

 

 

CP B

(53%)

 

 

 

CP C

(27%)

 

 

 

MELD skor

 

 

 

NU

srednja vrijednost

13,3

 

 

 

medijan

13,0

 

 

 

Q1, Q3

10, 16

 

 

 

min., maks.

8, 27

 

 

 

NU: nije utvrđeno

SVR12 postiglo je 83% (50/60) bolesnika u kohorti s cirozom, uz značajnu razliku između bolesnika s bolešću Child-Pugh stadija A ili B (92 – 94%) u odnosu na one s bolešću Child-Pugh stadija C, te 94% bolesnika kojima je presađena jetra (Tablica 9). Stope SVR-a bile su usporedive neovisno o dobi, rasi, spolu, statusu alela IL28B ili početnoj razini HCV RNK. U kohorti s cirozom, 4 bolesnika s hepatocelularnim karcinomom bila su podvrgnuta presađivanju jetre nakon 1 – 71 dana liječenja; u

3 od ta 4 bolesnika liječenje se nakon presađivanja jetre produljilo za 12 tjedana, dok se u 1 bolesnika, koji je primao liječenje tijekom 23 dana prije presađivanja, liječenje nije produljilo. Sva 4 bolesnika postigla su SVR12.

Tablica 9: Ishodi liječenja, daklatazvir u kombinaciji sa sofosbuvirom i ribavirinom tijekom 12 tjedana, bolesnici s cirozom i povratom HCV-a nakon presađivanja jetre, ispitivanje ALLY-1

 

Kohorta s cirozom

Bolesnici kojima je presađena

 

jetra

 

 

N=60

 

 

 

 

N=53

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kraj liječenja

58/60 (97%)

53/53 (100%)

Nemjerljiva razina

HCV RNK

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

Relaps

SVR12

Relaps

 

 

 

 

 

Svi bolesnici

50/60 (83%)

9/58* (16%)

50/53 (94%)

3/53 (6%)

Ciroza

 

 

NU

NU

CP A

11/12 (92%)

1/12 (8%)

 

 

CP B

30/32 (94%)

2/32 (6%)

 

 

CP C

9/16 (56%)

6/14 (43%)

 

 

 

 

 

 

 

Genotip 1

37/45 (82%)

7/45 (16%)

39/41 (95%)

2/41 (5%)

1a

26/34 (77%)

7/33 (21%)

30/31 (97%)

1/31 (3%)

1b

11/11 (100%)

0%

9/10 (90%)

1/10 (10%)

Genotip 2

4/5 (80%)

1/5 (20%)

--

--

Genotip 3

5/6 (83%)

1/6 (17%)

10/11 (91%)

1/11 (9%)

Genotip 4

4/4 (100%)

0%

--

--

Genotip 6

--

--

1/1 (100%)

0%

NU: nije utvrđeno

*2 bolesnika imala su nemjerljivu razinu HCV RNK na kraju liječenja; 1 od tih bolesnika postigao je SVR.

Istodobna infekcija HCV-om i HIV-om (ALLY-2)

U ispitivanju ALLY-2 ocjenjivalo se 12-tjedno liječenje kombinacijom daklatazvira i sofosbuvira u 153 odrasle osobe s istodobnim kroničnim hepatitisom C i infekcijom HIV-om; 101 bolesnik prethodno nije primao liječenje za HCV, a 52 bolesnika nisu uspješno odgovorila na prethodnu terapiju za HCV. U ispitivanju su mogli sudjelovati bolesnici s infekcijom HCV-om genotipa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6, uključujući bolesnike s kompenziranom cirozom (Child-Pugh stadij A). Doza daklatazvira prilagođavala se prema istodobno primjenjenim antiretrovirusnim lijekovima. Demografske značajke bolesnika i početne značajke bolesti sažeto su prikazane u Tablici 10.

Tablica 10: Demografske značajke bolesnika i početne značajke bolesti u ispitivanju ALLY-2

 

daklatazvir + sofosbuvir

Značajke bolesnika

12 tjedana

 

N = 153

Dob (godine): medijan (raspon)

(24 – 71)

 

 

 

Rasa:

(63%)

bijela

crna/afroamerička

(33%)

druga

6 (4%)

Genotip HCV-a:

104 (68%)

1a

1b

(15%)

(8%)

(7%)

3 (2%)

Kompenzirana ciroza

(16%)

Istodobna terapija za HIV:

(46%)

utemeljena na PI

utemeljena na NNRTI

(26%)

druga

(27%)

nikakva

2 (1%)

Ukupno je SVR12 postiglo 97% (149/153) bolesnika koji su primali daklatazvir + sofosbuvir tijekom 12 tjedana u ispitivanju ALLY-2. Stope SVR-a bile su > 94% uz sve režime kombinirane antiretrovirusne terapije, uključujući terapije utemeljene na pojačanom inhibitoru proteaze, nenukleozidnom inhibitoru reverzne transkriptaze (NNRTI) i inhibitoru integraze (INSTI).

Stope SVR-a bile su usporedive neovisno o režimu liječenja HIV-a, dobi, rasi, spolu, statusu alela IL28B ili početnoj razini HCV RNK. Ishodi prema prethodnom terapijskom iskustvu prikazani su u Tablici 11.

Treća liječena skupina u ispitivanju ALLY-2 uključivala je 50 bolesnika s istodobnom infekcijom HIV-om koji prethodno nisu primali liječenje za HCV i koji su u ovom ispitivanju primali daklatazvir i sofosbuvir tijekom 8 tjedana. Demografske i početne značajke tih 50 bolesnika načelno su bile usporedive s onima u bolesnika koji su primili 12 tjedana ispitivane terapije. Stopa SVR-a u bolesnika liječenih tijekom 8 tjedana bila je niža kod ovog trajanja liječenja, što je i sažeto prikazano u

Tablici 11.

Tablica 11: Ishodi liječenja, daklatazvir u kombinaciji sa sofosbuvirom u bolesnika s istodobnom infekcijom HCV-om i HIV-om u ispitivanju ALLY-2

 

8 tjedana terapije

12 tjedana terapije

 

Prethodno

Prethodno

Prethodno liječeni

 

neliječeni za HCV

neliječeni za HCV

za HCV*

 

N=50

N=101

N=52

 

 

 

 

Kraj liječenja

50/50 (100%)

100/101 (99%)

52/52 (100%)

Nemjerljiva razina

HCV RNK

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

38/50 (76%)

98/101 (97%)

51/52 (98%)

Bez ciroze**

34/44 (77%)

88/90 (98%)

34/34 (100%)

S cirozom**

3/5 (60%)

8/9 (89%)

14/15 (93%)

Genotip 1

31/41 (76%)

80/83 (96%)

43/44 (98%)

1a

28/35 (80%)

68/71 (96%)

32/33 (97%)

1b

3/6 (50%)

12/12 (100%)

11/11 (100%)

Genotip 2

5/6 (83%)

11/11 (100%)

2/2 (100%)

Genotip 3

2/3 (67%)

6/6 (100%)

4/4 (100%)

Genotip 4

1/1 (100%)

2/2 (100%)

 

 

 

 

Virološki neuspjeh

 

 

 

Mjerljive razine HCV

1/101 (1%)

RNK na kraju liječenja

 

 

 

Relaps

10/50 (20%)

1/100 (1%)

1/52 (2%)

Nedostaju podaci nakon

2/50 (4%)

1/101 (1%)

liječenja

 

 

 

*Pretežno terapija utemeljena na interferonu +/- inhibitoru proteaze NS3/4.

**Ciroza se utvrđivala biopsijom jetre, vrijednošću > 14,6 kPa izmjerenom uređajem FibroScan ili rezultatom ≥ 0,75 prema FibroTestu i indeksom omjera aspartat aminotransferaze (AST) i trombocita (engl. aspartate aminotransferase: platelet ratio index, APRI) > 2. U 5 se bolesnika status ciroze nije mogao odrediti.

HCV genotipa 3 (ALLY-3)

U ispitivanju ALLY-3, kombinacija daklatazvira i sofosbuvira primijenjena tijekom 12 tjedana bila je procijenjena kod 152 odrasle osobe zaražene HCV-om genotipa 3; 101 bolesnik je bio prethodno neliječen a u 51 bolesnika prijašnja antivirusna terapija nije uspjela. Medijan dobi bio je 55 godina (raspon: 24 do 73); 90% bolesnika su bili bijelci; 4% crnci/Afroamerikanci; 5% Azijati; 16% su bili hispano ili latino porijekla. Medijan virusnog opterećenja bio je 6,42 log10 IU/ml te je 21% bolesnika imalo kompenziranu cirozu. Većina bolesnika (61%) imala je polimorfizam IL-28B rs12979860 koji nije CC genotipa.

SVR12 je postignut kod 90% prethodno neliječenih bolesnika te kod 86% onih koji su već bili liječeni. Odgovor je bio brz (virusno opterećenje u 4. tjednu je pokazalo da je više od 95% bolesnika odgovorilo na terapiju) te nije bio pod utjecajem IL28B genotipa. Stope SVR12 bile su niže kod bolesnika s cirozom (vidjeti Tablicu 12).

Tablica 12: Ishodi liječenja, daklatazvir u kombinaciji sa sofosbuvirom tijekom 12 tjedana, bolesnici s HCV-om genotipa 3 u ispitivanju ALLY-3

 

Prethodno

Prethodno liječeni*

Ukupno

 

neliječeni

 

N=51

N=152

 

N=101

 

 

 

 

 

 

 

Kraj liječenja

100 (99%)

51 (100%)

151 (99%)

HCV RNK nemjerljive razine

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

91 (90%)

44 (86%)

135 (89%)

Bez ciroze**

73/75 (97%)

32/34 (94%)

105/109 (96%)

S cirozom**

11/19 (58%)

9/13 (69%)

20/32 (63%)

Virološki neuspjeh

Virološki proboj

Mjerljiva HCV RNK na kraju liječenja

1 (1%)

1 (0.7%)

Relaps

9/100 (9%)

7/51 (14%)

16/151 (11%)

*Pretežno terapija temeljena na interferonu, ali 7 bolesnika je primilo sofosbuvir + ribavirin te su 2 bolesnika primila inhibitor ciklofilina.

**Ciroza je bila određena biopsijom jetre (METAVIR F4) za 14 bolesnika, FibroScan >14,6 kPa za 11 bolesnika ili rezultat FibroTesta ≥0,75 te indeks omjera aspartat aminotransferaza (AST): trombociti (APRI) >2 za 7 bolesnika. Za 11 bolesnika, status ciroze je nedostajao ili nije bio jasan (rezultat FibroTesta >0,48 do <0,75 ili APRI >1 do ≤2).

Milosrdno davanje lijeka

Bolesnici s infekcijom HCV-om (svih genotipova) s visokim rizikom od dekompenzacije ili smrti unutar 12 mjeseci u slučaju neliječenja, liječeni su u okviru programa milosrdnog davanja lijeka. Bolesnici s infekcijom genotipom 3, liječeni su kombinacijom daklatazvir + sofosbuvir +/- ribavirin tijekom 12 ili 24 tjedna, pri čemu je dulje liječenje bilo povezano s manjim rizikom od relapsa (oko 5%) u preliminarnim analizama. Značajnost uključivanja ribavirina u 24-tjedni režim liječenja je nejasna. U jednoj kohorti većina bolesnika liječena je kombinacijom daklatazvir + sofosbuvir + ribavirin tijekom 12 tjedana. Stopa relapsa je bila oko 15%, i slično u bolesnika s Child-Pugh stadijem A, B i C. Programi ne dozvoljavaju direktnu usporedbu djelotvornosti 12 tjednog i 24 tjednog režima liječenja.

Daklatazvir u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom

Ispitivanja AI444042 i AI444010 bila su randomizirana, dvostruko slijepa ispitivanja u kojima su se ocjenjivale djelotvornost i sigurnost daklatazvira u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom (pegIFN/RBV) u liječenju kronične infekcije HCV-om u prethodno neliječenih odraslih bolesnika s kompenziranom bolešću jetre (uključujući cirozu). U ispitivanje AI444042 uključeni su bolesnici s infekcijom HCV-om genotipa 4, a u ispitivanje AI444010 bolesnici s genotipom 1 ili 4. Ispitivanje AI444043 bilo je otvoreno, ispitivanje daklatazvira s pegIFN/RBV u jednoj skupini prethodno neliječenih odraslih bolesnika s kroničnom infekcijom HCV-om genotipa 1, koji su istodobno imali infekciju HIV-om.

AI444042: Bolesnici su primali daklatazvir u dozi od 60 mg jedanput na dan (n=82) ili placebo (n=42) u kombinaciji s pegIFN/RBV tijekom 24 tjedna. Bolesnici u skupini liječenoj daklatazvirom koji nisu imali nemjerljivu razinu HCV RNK i u 4. i u 12. tjednu te svi bolesnici koji su primali placebo nastavili su liječenje kombinacijom pegIFN/RBV još 24 tjedna. Medijan dobi liječenih bolesnika bio je 49 godina (raspon: 20 do 71); 77% bolesnika bili su bijelci, 19% crnci/Afroamerikanci, a 4% hispanskog ili latinoameričkog podrijetla. Deset posto bolesnika imalo je kompenziranu cirozu, a 75% bolesnika imalo je polimorfizam IL-28B rs12979860 koji nije CC genotipa. Ishodi liječenja iz ispitivanja AI444042 prikazani su u Tablici 13. Odgovor je bio brz (u 4. tjednu je 91% bolesnika

liječenih daklatazvirom imalo HCV RNK <LLOQ). Stope SVR12 bile su više u bolesnika koji su imali CC genotip za IL-28B nego u onih koji nisu imali CC genotip te u bolesnika u kojih je početna razina HCV RNK bila manja od 800 000 IU/ml, ali su u svim podskupinama bile dosljedno više u bolesnika liječenih daklatazvirom nego u onih koji su primali placebo.

AI444010: Bolesnici su tijekom 12 tjedana primali daklatazvir u dozi od 60 mg jedanput na dan (n=158) ili placebo (n=78) u kombinaciji s pegIFN/RBV. Bolesnici u skupini liječenoj daklatazvirom u dozi od 60 mg jedanput na dan koji su u 4. tjednu imali HCV RNK <LLOQ, a u 10. tjednu nemjerljive razine, randomizirani su da dodatnih 12 tjedana primaju ili daklatazvir u dozi od

60 mg + pegIFN/RBV ili placebo + pegIFN/RBV, do ukupno 24 tjedna liječenja. Bolesnici koji su izvorno randomizirani za primanje placeba i oni u skupini liječenoj daklatazvirom koji u 4. tjednu nisu imali HCV RNK < LLOQ, niti nemjerljive razine HCV RNK u 10. tjednu, nastavili su liječenje kombinacijom pegIFN/RBV do ukupno 48 tjedana liječenja. Medijan dobi liječenih bolesnika iznosio je 50 godina (raspon: 18 do 67); 79% bolesnika bili su bijelci, 13% crnci/Afroamerikanci, 1% Azijati, a njih 9% bilo je hispanskog ili latinoameričkog podrijetla. Sedam posto bolesnika imalo je kompenziranu cirozu; 92% imalo je HCV genotipa 1 (72% 1a i 20% 1b), a 8% imalo je HCV genotipa 4; 65% bolesnika imalo je polimorfizam IL-28B rs12979860 koji nije CC genotipa.

Ishodi liječenja u ispitivanju AI444010 za bolesnike s HCV-om genotipa 4 prikazani su u Tablici 13. Stope SVR12 za HCV genotipa 1 iznosile su 64% (54% za 1a; 84% za 1b) za bolesnike liječene daklatazvirom + pegIFN/RBV te 36% za bolesnike koji su primali placebo + pegIFN/RBV. U bolesnika liječenih daklatazvirom koji su postigli željene razine HCV RNK i u 12. i u 24. tjednu praćenja, podudarnost između SVR12 i SVR24 iznosila je 97% za HCV genotipa 1 te 100% za HCV genotipa 4.

Tablica 13: Ishodi liječenja, daklatazvir u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom (pegIFN/RBV), prethodno neliječeni bolesnici s HCV-om genotipa 4

 

Ispitivanje AI444042

Ispitivanje AI444010

 

 

 

 

 

 

daklatazvir +

 

daklatazvir +

 

 

pegIFN/RBV

pegIFN/RBV

pegIFN/RBV

pegIFN/RBV

 

N=82

N=42

N=12

N=6

 

 

 

 

 

Kraj liječenja

 

 

 

 

HCV RNK

74 (90%)

27 (64%)

12 (100%)

4 (67%)

nemjerljive razine

 

 

 

 

SVR12*

67 (82%)

18 (43%)

12 (100%)

3 (50%)

bez ciroze

56/69 (81%)**

17/38 (45%)

12/12 (100%)

3/6 (50%)

sa cirozom

7/9 (78%)**

1/4 (25%)

 

 

 

 

 

Virološki neuspjeh

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Virološki neuspjeh

8 (10%)

15 (36%)

tijekom liječenja

 

 

 

 

Relaps

2/74 (3%)

8/27 (30%)

1/4 (25%)

*Za bolesnike za koje su nedostajali podaci u 12. tjednu praćenja smatralo se da su odgovorili na liječenje ako im je sljedeća dostupna razina HCV RNK bila <LLOQ.

**Status ciroze nije bio prijavljen za četiri bolesnika u skupini koja je primala daklatazvir + pegIFN/RBV.

AI444043: 301 prethodno neliječen bolesnik s infekcijom HCV-om genotipa 1 i istodobnom HIV infekcijom (10% s kompenziranom cirozom) liječeno je daklatazvirom u kombinaciji s pegIFN/RBV. Doza daklatazvira bila je 60 mg jedanput na dan s prilagodbom doze kod istodobne primjene antiretrovirusnih lijekova (vidjeti dio 4.5). Bolesnici koji su postigli virološki odgovor [nemjerljive razine HCV RNK u 4. i 12.tjednu] završili su terapiju nakon 24 tjedna, dok su oni koji nisu postigli

virološki odgovor primili dodatno liječenje od 24 tjedna s pegIFN/RBV, kako bi završili terapiju u ukupnom trajanju od 48 tjedana. SVR12 je postignut kod 74% bolesnika u ovom ispitivanju (genotip 1a: 70%, genotip1b: 79%).

Podaci o dugoročnoj djelotvornosti

Dostupni su malobrojni podaci iz ispitivanja praćenja koje je u tijeku, a u kojem se ocjenjuje postojanost odgovora do 3 godine nakon liječenja daklatazvirom. Među bolesnicima koji su postigli SVR12 uz primjenu daklatazvira i sofosbuvira (± ribavirin), uz medijan trajanja praćenja nakon SVR12 od 15 mjeseci, nije došlo do relapsa. Među bolesnicima koji su postigli SVR12 uz primjenu daklatazvira + pegIFN-a/RBV-a, uz medijan trajanja praćenja nakon SVR12 od 22 mjeseca, u

1% bolesnika došlo je do relapsa.

Rezistencija u kliničkim ispitivanjima

Učestalost početnih varijanti proteina NS5A koje su povezane srezistencijom

Početne varijante NS5A koje su povezane s rezistencijom često su primijećene u kliničkim ispitivanjima daklatazvira. U 9 ispitivanja faze 2/3 s daklatazavirom u kombinaciji s peginterferonom alfa + ribavarinom ili u kombinaciji sa sofosbuvirom +/- ribavirinom primjećene su sljedeće učestalosti početnih varijanti povezanih s rezistencijom:7% bolesnika s infekcijom genotipom 1b (M28T, Q30, L31 i/ili Y93), 11% s infekcijom u genotipom 1b (L31 i/ili Y93H), 51% bolesnika s infekcijom genotipom 2 (L31M), 8% bolesnika s infekcijom genotipom 3 (Y93H) te 64% bolesnika s infekcijom genotipom 4 (L28 i/ili L30).

Daklatazvir u kombinaciji sa sofosbuvirom

Utjecaj početnih varijanti proteina NS5A koje su povezane s rezistencijom na stope izlječenja

Početne varijante NS5A koje su povezane s rezistencijom opisane u prethodnom odlomku nisu značajno utjecale na stope izlječenja u bolesnika liječenih sofosbuvirom + daklatazvirom +/- ribavirinom, uz izuzetak varijante Y93H kod infekcije genotipom 3 (opažene u 16/192

[8%] bolesnika). Stopa SVR12 smanjena je u bolesnika s infekcijom genotipom 3 koji imaju tu varijantu (u praksi se to manifestira kao relaps nakon odgovora na kraju liječenja), osobito u bolesnika s cirozom. Ukupna stopa izlječenja u bolesnika s infekcijom genotipom 3 koji su se 12 tjedana liječili sofosbuvirom + daklatazvirom (bez ribavirina) iznosila je 7/13 (54%) u prisustvu, a 134/145 (92%) u odsustvu varijante Y93H. Varijanta Y93H nije bila prisutna na početku liječenja u bolesnika s infekcijom genotipom 3 koji su se liječili sofosbuvirom + daklatazvirom + ribavirinom tijekom

12 tjedana i stoga se ne mogu ocijeniti ishodi s obzirom na SVR.

Rezistencija koja se razvija tijekom liječenja

Prema analizi objedinjenih podataka prikupljenih u 629 bolesnika koji su primali daklatazvir i sofosbuvir (s ribavirinom ili bez njega) tijekom 12 ili 24 tjedna u ispitivanjima faze 2 i 3, 34 bolesnika kvalificiralo se za analizu rezistencije zbog virološkog neuspjeha ili ranog prekida ispitivanog liječenja i razine HCV RNK veće od 1000 IU/ml. Primijećene varijante NS5A koje su uzrokovale rezistenciju, a pojavile su se tijekom liječenja, prikazane su u Tablici 14.

Tablica 14: Sažetak primijećenih novonastalih supstitucija u proteinu NS5A HCV-a koje su se razvile tijekom liječenja ili tijekom praćenja liječenih ispitanika s infekcijom HCV-om genotipa 1 – 3 koji nisu postigli SVR12

Kategorija/ supstitucija, n (%)

Genotip 1a

Genotip 1b

Genotip 2

Genotip 3

N=301

N=79

N=44

N=197

 

Bolesnici bez odgovora (bez SVR12)

sa sekvencama na početku i nakon početka liječenja

14*

2*

21**

s varijantama NS5A koje

10 (83%)

1 (100%)

(80%)

uzrokuju rezistenciju

 

 

 

 

 

nastalima tijekom liječenja***

 

 

 

 

 

M28: T

2 (17%)

--

--

 

Q30: H, K, R

9 (75%)

--

--

 

--

L31: I, M, V

2 (17%)

(5%)

delecija P32

1 (100%)

 

H58: D, P

2 (17%)

--

--

 

--

S62: L

--

--

--

2 (10%)

Y93: C, H, N

2 (17%)

(55%)

*Bolesnici izgubljeni iz praćenja

**Jedan bolesnik za kojeg se smatralo da nije udovoljavao zahtjevima protokola (bolesnik bez SVR-a) postigao je SVR

***Praćene varijante NS5A koje uzrokuju rezistenciju nalazile su se na aminokiselinskim položajima 28, 29, 30, 31, 32, 58, 62, 92 i 93

Supstitucija S282T, koja je povezana s rezistencijom na sofosbuvir, pojavila se u samo 1 bolesnika s infekcijom genotipom 3 koji nije postigao SVR12.

Nema podataka o postojanosti supstitucija koja rezistenciju na daklatazvir nakon više od 6 mjeseci po završetku liječenja u bolesnika liječenih daklatazvirom i sofosbuvirom (s ribavirinom ili bez njega). Pokazalo se da su supstitucije koje uzrokuju rezistenciju na daklatazvir, a javljaju se tijekom liječenja, održane tijekom 2 godine nakon liječenja i dulje u bolesnika liječenih drugim režimima utemeljenima na daklatazviru.

Daklatazvir u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom

Početne varijante NS5A koje su povezane s rezistencijom (M28T, Q30, L31 i Y93 za genotip 1a; L31 i Y93 za genotip 1b) povećavaju rizik za izostanak odgovora na liječenje u prethodno neliječenih bolesnika s infekcijom genotipom 1a i genotipom 1b. Utjecaj početnih varijanti NS5A koje su povezane s rezistencijom na stopu izlječenja infekcije genotipom 4 nije vidljiv.

U slučaju izostanka odgovora na terapiju s daklatazavirom + peginterferonom alfa + ribavirinom,varijante NS5A koje uzrokuju rezistenciju načelno su se javljale kod neuspjeha liječenja (139/153 bolesnika s genotipom 1a te 49/57 bolesnika s genotipom 1b). Najčešće pronađene varijante NS5A koje su povezane s rezistencijom uključivale su Q30E ili Q30R u kombinaciji s L31M. U većine bolesnika s genotipom 1a koji nisu odgovorili na liječenje varijante NS5A pronađene su na Q30 (127/139 [91%]), dok su u većine bolesnika s genotipom 1b koji nisu odgovorili na liječenje varijante NS5A pronađene na L31 (37/49 [76%]) i/ili Y93H (34/49 [69%]). U ograničenog broja bolesnika s infekcijom genotipom 4 koji nisu odgovorili na terapiju, zamjene L28M i L30H/S su primjećene kod neuspjeha liječenja.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja daklatazvira u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje kroničnog hepatitisa C (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetička svojstva daklatazvira ocijenjena su u zdravih odraslih ispitanika i u bolesnika s kroničnim HCV-om. Nakon višestrukih peroralnih doza daklatazvira od 60 mg jedanput na dan u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom u prethodno neliječenih bolesnika s kroničnim HCV-om genotipa 1, geometrijska srednja vrijednost (CV%) Cmax daklatazvira iznosila je

1534 (58) ng/ml, AUC0-24h je bio14122 (70) ng•h/ml, a Cmin 232 (83) ng/ml.

Apsorpcija

Daklatazvir u obliku tablete se nakon primjene višestrukih peroralnih doza brzo apsorbirao, a vršne koncentracije u plazmi postignute su 1 do 2 sata nakon primjene.

Cmax, AUC, i Cmin daklatazvira povećavali su se gotovo proporcionalno dozi. Stanje dinamičke ravnoteže postignuto je nakon 4 dana primjene jedanput na dan. Pri dozi od 60 mg, izloženost daklatazviru bila je slična među zdravim ispitanicima i bolesnicima s infekcijom HCV-om.

In vitro i in vivo ispitivanja pokazala su da je daklatazvir supstrat za P-gp. Apsolutna bioraspoloživost lijeka u obliku tablete iznosi 67%.

Utjecaj hrane na apsorpciju nakon peroralne primjene

U zdravih je ispitanika primjena daklatazvira u obliku tablete od 60 mg nakon obroka s visokim udjelom masti smanjila Cmax daklatazvira za 28%, a AUC za 23% u usporedbi s primjenom natašte. Primjena tablete daklatazvira od 60 mg nakon laganog obroka nije smanjila izloženost daklatazviru.

Distribucija

U stanju dinamičke ravnoteže je vezivanje daklatazvira za proteine u bolesnika s infekcijom HCV-om iznosilo približno 99% te nije ovisilo o dozi u ispitivanom rasponu doza (1 mg do 100 mg). U bolesnika koji su nakon peroralne primjene daklatazvir tablete od 60 mg primili intravensku dozu [13C,15N]-daklatazvira od 100 µg, procijenjeni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosio je 47 l. In vitro ispitivanja pokazuju da se daklatazvir aktivno i pasivno prenosi u hepatocite. Aktivni prijenos posredovan je pomoću OCT1 i drugih neidentificiranih transportera preuzimanja, ali ne i pomoću organskog anionskog transportera (OAT) 2, natrij-taurokolat polipeptida (NTCP), ili OATP-a.

Daklatazvir je inhibitor P-gp-a, OATP 1B2 i BCRP-a. In vitro je daklatazvir inhibitor bubrežnih transportnih proteina, OAT 1 i 3 te organskog kationskog prijenosnika (engl. organic cation transporter, OCT2) ali ne očekuje se da će imati kliničkog učinka na farmakokinetiku supstrata za te prijenosnike.

Biotransformacija

Ispitivanja in vitro i in vivo pokazala su da je daklatazvir supstrat za CYP3A, a CYP3A4 je najvažniji CYP izooblik odgovoran za metabolizam. Niti jedan cirkulirajući metabolit nije bio prisutan u koncentraciji većoj od 5% koncentracije osnovnog spoja.

Daklatazvir nije inhibirao (IC50 > 40 µM) enzime CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ni 2D6 in vitro.

Eliminacija

Nakon peroralne primjene jednokratne doze 14C–daklatazvira u zdravih ispitanika, 88% ukupne radioaktivnosti otkriveno je u fecesu (53% u neizmijenjenu obliku), a 6,6% izlučeno je kroz mokraću (prvenstveno u neizmijenjenu obliku). Ovi podaci pokazuju da je jetra glavni organ za uklanjanje daklatazvira u ljudi. In vitro ispitivanja pokazuju da se daklatazvir aktivno i pasivno prenosi u hepatocite. Aktivni prijenos je posredovan pomoću OCT1 i drugih neidentificiranih transportera preuzimanja. Nakon primjene višestrukih doza daklatazvira u bolesnika s infekcijom HCV-om, terminalno poluvrijeme eliminacije daklatazvira kretalo se u rasponu od 12 do 15 sati. U bolesnika koji su nakon peroralne primjene tablete daklatazvira od 60 mg primili intravensku dozu [13C,15N]-daklatazvira od 100 µg, ukupni je klirens iznosio 4,24 l/h.

Posebne populacije

Oštećenje bubrežne funkcije

Farmakokinetika daklatazvira nakon primjene jednokratne peroralne doze od 60 mg ocijenjena je u ispitanika s oštećenjem bubrežne funkcije koji nisu imali infekciju HCV-om. Procijenjeno je da je AUC nevezanog daklatazvira bio 18%, 39% odnosno 51% veći u ispitanika u kojih je klirens kreatinina (CLcr) bio 60, 30 odnosno 15 ml/min nego u ispitanika s normalnom bubrežnom funkcijom. Ispitanici s terminalnim stadijem bubrežne bolesti kojima je bila potrebna dijaliza imali su 27% veći AUC daklatazvira i 20% veći AUC nevezanog daklatazvira nego ispitanici s normalnom bubrežnom funkcijom (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje jetrene funkcije

Farmakokinetika daklatazvira nakon primjene jednokratne peroralne doze od 30 mg ispitivana je u bolesnika bez infekcije HCV-om s blagim (Child-Pugh A), umjerenim (Child-Pugh B) i teškim (Child-Pugh C) oštećenjem jetrene funkcije u usporedbi s ispitanicima sa zdravom jetrenom funkcijom. Cmax i AUC ukupnog daklatazvira (slobodnog i vezanog za proteine) bili su niži u ispitanika s oštećenjem jetrene funkcije; međutim, oštećenje jetrene funkcije nije imalo klinički značajnog učinka na koncentracije slobodnog daklatazvira (vidjeti dio 4.2).

Starije osobe

Populacijska farmakokinetička analiza podataka iz kliničkih ispitivanja pokazala je da dob nema vidljivog učinka na farmakokinetiku daklatazvira.

Pedijatrijska populacija

Nije ocijenjena farmakokinetika dakvatazvira u pedijatrijskih bolesnika.

Spol

U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi utvrđeno je da spol predstavlja statistički značajnu kovarijantu za prividni klirens daklatazvira (CL/F) nakon peroralne primjene jer je CL/F bio nešto niži u žena, ali opseg tog učinka na izloženost daklatazviru nije klinički značajan.

Rasa

U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi podataka iz kliničkih ispitivanja utvrđeno je da rasa (kategorija „drugi“[bolesnici koje nisu bijele rase, crne rase ili Azijati] i „crna rasa“) predstavlja statistički značajnu kovarijantu za prividni oralni klirens (CL/F) i prividni volumen distribucije (Vc/F) daklatazvira, a rezultira blago većom izloženošću u usporedbi s bolesnicima bijele rase; međutim, utjecaj tog učinka na izloženost daklatazviru ne smatra se klinički važnim.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Toksikologija

U toksikološkim ispitivanjima s ponovljenim dozama na životinjama primijećeni su učinci na jetru (hipertrofija/hiperplazija Kupfferovih stanica, mononuklearni stanični infiltrati i hiperplazija žučnih vodova) te učinci na nadbubrežnu žlijezdu (promjene u citoplazmatskoj vakuolizaciji te hipertrofija/hiperplazija kore nadbubrežne žlijezde) s izloženošću koja je nešto veća od kliničke AUC izloženosti. Hipocelularna koštana srž s povezanom kliničkom patologijom primijećena je u pasa kod izloženosti 9 puta veće od kliničke AUC izloženosti. Nijedan od ovih učinaka nije primijećen u ljudi.

Kancerogenost i mutagenost

Daklatazvir nije bio kancerogen u miševa niti u štakora pri izloženosti 8 puta, odnosno 4 puta većoj od kliničke AUC izloženosti. U in vitro testovima reverzne mutacije (Amesov test), testovima genskih mutacija stanica sisavaca na stanicama jajnika kineskog hrčka te in vivo mikronukleusnom testu nakon peroralne primjene u štakora, nisu opaženi dokazi mutagenih ni klastogenih učinaka.

Plodnost

Daklatazvir nije utjecao na plodnost ženki štakora ni pri jednoj ispitivanoj dozi. Najviša vrijednost AUC-a u ženki kod kojih lijek nije utjecao na plodnost bila je 18 puta veća od AUC-a nakon primjene preporučene doze za ljude. U mužjaka štakora su učinci na reproduktivni sustav bili ograničeni na

smanjenu težinu prostate/sjemenih mjehurića te minimalno povećan broj morfološki deformiranih spermija pri dozi od 200 mg/kg/dan; međutim, ni jedno ni drugo nije štetno utjecalo na plodnost niti na broj začetih vijabilnih zametaka. AUC nakon primjene navedene doze u mužjaka je 19 puta veći od AUC-a nakon primjene preporučene doze za ljude.

Embriofetalni razvoj

Daklatazvir je embriotoksičan i teratogen u štakora i kunića pri izloženostima od i preko 4 puta (štakor) i 16 puta (kunić) većim od AUC-a nakon kliničke izloženosti u ljudi. Razvojna toksičnost obuhvaćala je povećanu embriofetalnu smrtnost, smanjenu tjelesnu težinu ploda te povećanu incidenciju malformacija i varijacija. U štakora malformacije su uglavnom zahvaćale mozak, lubanju, oči, uši, usne, nepce ili udove, a u kunića rebra i kardiovaskularno područje. Toksičnost za majku koja je uključivala smrtnost, pobačaje, štetne kliničke znakove, smanjenje tjelesne težine i smanjen unos hrane, primijećena je u obje vrste životinja, pri izloženosti 25 puta (štakor) i 72 puta (kunić) većoj od AUC-a nakon kliničke izloženosti u ljudi.

U ispitivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja u štakora, nisu primijećene ni toksičnost za majku ni razvojna toksičnost pri dozama do 50 mg/kg na dan, uz vrijednosti AUC-a 2 puta veće od AUC-a nakon kliničke izloženosti u ljudi. Pri najvišoj je dozi (100 mg/kg na dan) toksičnost za majku uključivala smrtnosti i distociju; razvojna toksičnost uključivala je blaga smanjenja vijabilnosti potomstva u perinatalnom i neonatalnom razdoblju te smanjenje tjelesne težine pri okotu, koja je ostala smanjena i u odrasloj dobi. Vrijednost AUC-a nakon primjene te doze je 4 puta veća od AUC-a nakon kliničke izloženosti u ljudi.

Izlučivanje u mlijeko

Daklatazvir se izlučivao u mlijeko ženki štakora u laktaciji u koncentracijama 1,7 do 2 puta većima od razina lijeka u plazmi majke.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete laktoza, bezvodna

celuloza, mikrokristalična karmelozanatrij, umrežena silicijev dioksid (E551) magnezijev stearat

Film ovojnica tablete hipromeloza

titanijev dioksid (E171) makrogol 400

boja indigo carmine aluminum lake (E132) željezov oksid, žuti (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

Daklinza 30 mg i 60 mg filmom obložene tablete 30 mjeseci

Daklinza 90 mg filmom obložene tablete 2 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Prozirni polivinilklorid/poliklorotrifluoroetilen (PVC/PCTFE) blister prekriven aluminijskom folijom. Veličina pakiranja: 28 filmom obloženih tableta u perforiranim blisterima djeljivima na pojedinačne doze.

Veličina pakiranja: 28 filmom obloženih tableta u neperforiranim kalendarski označenim blisterima.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/14/939/001

EU/1/14/939/002

EU/1/14/939/003

EU/1/14/939/004

EU/1/14/939/005

EU/1/14/939/006

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 22. kolovoza 2014.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

{MM/GGGG}

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept