Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Daliresp (roflumilast) – Sažetak opisa svojstava lijeka - R03DX07

Updated on site: 06-Oct-2017

Naziv lijekaDaliresp
ATK šifraR03DX07
Tvarroflumilast
ProizvođačAstraZeneca AB

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem.Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Daliresp 500 mikrograma filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tableta sadrži 500 mikrograma roflumilasta.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Jedna filmom obložena tableta sadrži 188,72 mg laktoze (u obliku hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta).

Žuta, filmom obložena tableta u obliku slova D od 9 mm, s utisnutim „D“ s jedne strane.

4.KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Daliresp je indiciran za terapiju održavanja teške kronične opstruktivne plućne bolesti (KOPB) (postbronhodilatacijski FEV1 manji od 50% predviđenog) povezane s kroničnim bronhitisom kod odraslih bolesnika s učestalim egzacerbacijama u anamnezi, kao dodatak liječenju bronhodilatatorima.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučena doza je 500 mikrograma (jedna tableta) roflumilasta jedanput na dan.

Daliresp je ponekad potrebno uzimati više tjedana da bi se postigao učinak (vidjeti dio 5.1). U kliničkim ispitivanjima ispitana je primjena Dalirespa u trajanju do godine dana.

Posebne populacije bolesnika

Stariji

Nije potrebna prilagodba doze.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze.

Oštećenje funkcije jetre

Klinički podaci o primjeni Dalirespa kod bolesnika s blagim oštećenjem jetre klasificiranim kao Child-Pugh A nisu dovoljni da bi se preporučilo smanjenje doze (vidjeti dio 5.2), stoga Daliresp kod tih bolesnika treba koristiti uz oprez.

Bolesnici s umjerenim i teškim oštećenjem jetre klasificiranim kao Child-Pugh B ili C ne smiju uzimati Daliresp (vidjeti dio 4.3).

Pedijatrijski bolesnici

Nema relevantne primjene Dalirespa u pedijatrijskoj populaciji (do 18 godina) u indikaciji KOPB-a.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Tablete treba progutati s vodom svaki dan u isto vrijeme. Tablete se mogu uzimati s hranom ili bez nje.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Umjereno ili teško oštećenje jetre (Child-Pugh B ili C).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Bolesnike treba obavijestiti o rizicima Dalirespa i mjerama predostrožnosti za sigurnu primjenu, te im prije početka terapije uručiti karticu za bolesnike.

Lijekovi za hitno ublažavanje simptoma

Daliresp nije indiciran kao lijek za hitno ublažavanje akutnog bronhospazma.

Smanjenje tjelesne težine

U jednogodišnjim ispitivanjima (M2-124, M2-125) kod bolesnika liječenih roflumilastom češće je primijećen gubitak tjelesne težine u odnosu na one koji su uzimali placebo. Nakon prekida terapije roflumilastom većina bolesnika se vratila na početnu tjelesnu težinu nakon 3 mjeseca.

Kod bolesnika niske tjelesne težine potrebno je na svakoj kontrolnoj posjeti provjeriti tjelesnu težinu. Bolesnicima treba savjetovati da se redovito važu. U slučaju neobjašnjivog i klinički značajnog gubitka tjelesne težine potrebno je prekinuti uzimanje roflumilasta i nastaviti praćenje tjelesne težine.

Posebna klinička stanja

Zbog nedostatnog iskustva roflumilast ne treba uvesti, ili postojeću terapiju roflumilastom treba prekinuti, kod bolesnika s teškim imunološkim oboljenjima (npr. HIV-infekcijom, multiplom sklerozom, eritemskim lupusom, progresivnom multifokalnom encefalopatijom), teškim akutnim zaraznim bolestima, karcinomom (osim bazocelularnog karcinoma) ili bolesnika koji se liječe imunosupresivnim lijekovima (npr. metotreksatom, azatioprinom, infliksimabom, etanerceptom, ili dugotrajno uzimaju oralne kortikosteroide; ograničenje se ne odnosi na kratkotrajnu sustavnu primjenu kortikosteroida). Iskustva kod bolesnika s latentnim infekcijama poput tuberkuloze, virusnog hepatitisa, infekcije herpes virusom ili herpes zosterom su ograničena.

Primjena Dalirespa kod bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca (NYHA stupnjevi 3 i 4) nije ispitana te se liječenje takvih bolesnika ne preporučuje.

Psihijatrijski poremećaji

Roflumilast je povezan s povećanim rizikom psihijatrijskih poremećaja poput nesanice, tjeskobe, nervoze i depresije. Kod bolesnika sa ili bez prethodne depresije su, najčešće u prvim tjednima liječenja, zabilježeni rijetki primjeri suicidalnih misli i ponašanja uključujući i suicid (vidjeti dio 4.8). Kod bolesnika s poznatim prijašnjim ili sadašnjim psihijatrijskim simptomima, kao i kod onih kojima je potrebno liječenje drugim lijekovima koji mogu izazvati psihijatrijske poremećaje, treba procijeniti rizike i koristi uvođenja ili nastavljanja terapije roflumilastom. Roflumilast se ne preporučuje bolesnicima koji u povijesti bolesti imaju depresiju povezanu sa suicidalnim mislima ili ponašanjem. Bolesnike i osobe koje o njima brinu treba upozoriti da obavijeste liječnika o promjeni ponašanja ili raspoloženja te o bilo kakvim suicidalnim mislima. Ako dođe do pojave novih ili pogoršanja postojećih psihijatrijskih simptoma ili ako se prepoznaju suicidalne misli ili ponašanje, preporučuje se prekinuti liječenje roflumilastom.

Trajna nepodnošljivost

Iako se nuspojave poput proljeva, mučnine, abdominalne boli i glavobolje uglavnom javljaju u prvim tjednima liječenja i zatim većinom nestaju, opravdanost liječenja roflumilastom treba revidirati u slučaju trajne nepodnošljivosti. To može biti slučaj kod posebnih skupina bolesnika kod kojih je izloženost lijeku povećana, poput žena crne rase koje ne puše (vidjeti dio 5.2) ili bolesnika koji se istodobno liječe inhibitorima CYP1A2/2C19/3A4 (kao što su fluvoksamin i cimetidin) ili inhibitorom CYP1A2/3A4 enoksacinom (vidjeti dio 4.5).

Tjelesna težina <60 kg

Liječenje roflumilastom može povećati rizik za poremećaje spavanja (uglavnom nesanice) u bolesnika s početnom tjelesnom težinom <60 kg, zbog povećane ukupne inhibicijske aktivnosti PDE4 koja je zabilježena u tih bolesnika (vidjeti dio 4.8).

Teofilin

Nema kliničkih podataka koji podržavaju istodobno liječenje teofilinom u terapiji održavanja. Stoga se istodobna primjena s teofilinom ne preporučuje.

Laktoza

Daliresp tablete sadrže laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Značajni korak u metabolizmu roflumilasta je N-oksidacija roflumilasta u roflumilast N-oksid na CYP3A4 i CYP1A2. I roflumilast i roflumilast N-oksid snažno inhibiraju fosfodiesterazu 4 (PDE4). Stoga se smatra da je nakon primjene roflumilasta ukupna inhibicija PDE4 posljedica zajedničkog djelovanja i roflumilasta i roflumilast N-oksida. Ispitivanja interakcija s inhibitorom CYP1A2/3A4 enoksacinom i inhibitorima CYP1A2/2C19/3A4 cimetidinom i fluvoksaminom rezultirala su porastom ukupne inhibicijske aktivnosti PDE4 za 25% s enoksacinom, 47% sa cimetidinom i 59% s fluvoksaminom. Ispitivana doza fluvoksamina bila je 50 mg. Istodobno uzimanje roflumilasta s tim djelatnim tvarima može dovesti do povećane izloženosti lijeku i trajne nepodnošljivosti. U tom slučaju treba ocijeniti opravdanost terapije (vidjeti dio 4.4).

Pri istodobnoj primjeni s rifampicinom, induktorom enzima citokrom P450, inhibicijska aktivnost PDE4 se smanjila za 60%. Stoga se istodobnom primjenom snažnih induktora citokroma P450 (npr. fenobarbitala, karbamazepina, fenitoina) može smanjiti terapijsko djelovanje roflumilasta. Zbog toga, liječenje roflumilastom se ne preporučuje kod bolesnika koji primaju jake induktore enzima citokroma P450.

Klinička ispitivanja interakcija s CYP3A4 inhibitorima eritromicinom i ketokonazolom pokazala su povećanje ukupne inhibicijske aktivnosti PDE4 za 9%. Pri istodobnoj primjeni s teofilinom ukupna inhibicijska aktivnost PDE4 povećala se za 8% (vidjeti dio 4.4). U ispitivanjima interakcija s oralnim kontraceptivom koji sadrži gestoden i etinilestradiol ukupna inhibicijska aktivnost PDE4 povećala se za 17%. Kod bolesnika koji primaju ove djelatne tvari nije potrebna prilagodba doze.

Nisu zabilježene interakcije s inhalacijskim salbutamolom, formoterolom i budezonidom, kao ni s oralnim montelukastom, digoksinom, varfarinom, sildenafilom i midazolamom.

Istodobnom primjenom s antacidom (koji sadrži aluminijev hidroksid i magnezijev hidroksid) ne mijenjaju se apsorpcija i farmakokinetika roflumilasta ili njegovog N-oksida.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnoj dobi

Ženama u reproduktivnoj dobi treba savjetovati da tijekom liječenja koriste učinkovitu metodu kontracepcije. roflumilast se ne preporučuje ženama u reproduktivnoj dobi koje ne koriste kontracepciju.

Trudnoća

Podaci o primjeni roflumilasta u trudnica su ograničeni.

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se koristiti roflumilast tijekom trudnoće.

Dokazano je da kod skotnih štakora roflumilast prolazi posteljicu.

Dojenje

Dostupni farmakokinetički podaci u životinja pokazuju da se roflumilast i njegovi metaboliti izlučuju u mlijeku. Rizik za dojenče se ne može isključiti. Roflumilast se ne smije primjenjivati tijekom dojenja.

Plodnost

U ispitivanju spermatogeneze kod ljudi, 500 mikrograma roflumilasta nije tijekom tromjesečnog razdoblja liječenja te tromjesečnog razdoblja nakon prestanka terapije, imalo utjecaja na obilježja sperme ili spolne hormone.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Daliresp ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

U kliničkim ispitivanjima kod bolesnika s KOPB-om, približno 16% bolesnika liječenih Dalirespom imalo je nuspojave (u usporedbi s 5% na placebu). Najčešće prijavljene nuspojave bile su proljev (5,9%), smanjenje tjelesne težine (3,4%), mučnina (2,9%), bol u trbuhu (1,9%) i glavobolja (1,7%). Većina nuspojava bile su blage do umjerene. Uglavnom su se javljale u prvim tjednima liječenja i pretežno su se povlačile u nastavku liječenja.

Tablični prikaz nuspojava

U tablici u nastavku, nuspojave su razvrstane prema MedDRA kategorijama učestalosti:

Vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); manje često (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti na temelju dostupnih podataka).

Unutar svake kategorije učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1. Nuspojave roflumilasta u kliničkim ispitivanjima KOPB i prema iskustvu nakon stavljanja lijeka u promet

Učestalost

Često

Manje često

Rijetko

Organski sustav

 

 

 

Poremećaji imunološkog

 

preosjetljivost

angioedem

sustava

 

 

 

Endokrini poremećaji

 

 

ginekomastija

Poremećaji metabolizma i

smanjenje težine

 

 

prehrane

smanjenje teka

 

 

Psihijatrijski poremećaji

nesanica

anksioznost

suicidalne misli i

 

 

 

ponašanje*

 

 

 

depresija

 

 

 

nervoza

 

 

 

napadaj panike

Poremećaji živčanog

glavobolja

tremor

disgeuzija

sustava

 

vrtoglavica

 

 

 

omaglica

 

Srčani poremećaji

 

palpitacije

 

Poremećaji dišnog sustava,

 

 

infekcije dišnog sustava

prsišta i sredoprsja

 

 

(osim pneumonije)

Poremećaji probavnog

proljev

gastritis

hematohezija

sustava

mučnina

povraćanje

konstipacija

 

bol u trbuhu

gastroezofagealna

 

 

 

refluksna bolest

 

 

 

dispepsija

 

Poremećaji jetre i žuči

 

 

povišena gama GT

 

 

 

povišena aspartat

 

 

 

aminotransferaza

 

 

 

(AST)

Poremećaji kože i

 

osip

urtikarija

potkožnog tkiva

 

 

 

Poremećaji

 

grčevi i slabost

povišena kreatinin

mišićno-koštanog sustava i

 

mišića

fosfokinaza (CPK) u

vezivnog tkiva

 

mialgija

krvi

 

 

bol u leđima

 

Opći poremećaji i

 

malaksalost

 

poremećaji na mjestu

 

astenija

 

primjene

 

umor

 

Opis odabranih nuspojava

* U kliničkim ispitivanjima i iskustvu s lijekom nakon stavljanja u promet zabilježeni su rijetki primjeri suicidalnih misli i ponašanja uključujući i suicid. Bolesnike i osobe koje o njima brinu treba uputiti da se obrate liječniku u slučaju bilo kakvih suicidalnih misli (vidjeti također dio 4.4).

Druge posebne populacije

U ispitivanju RO-2455-404-RD zabilježena je veća incidencija poremećaja spavanja (uglavnom nesanice) u bolesnika u dobi od 75 godina koji su liječeni roflumilastom u usporedbi s onima koji su uzimali placebo (3,9% naspram 2,3%). Incidencija je bila veća i u bolesnika mlađih od 75 godina liječenih roflumilastom u usporedbi s onima koji su uzimali placebo (3,1% naspram 2,0%).

U ispitivanju RO-2455-404-RD zabilježena je veća incidencija poremećaja spavanja (uglavnom nesanice) u bolesnika s početnom tjelesnom težinom < 60 kg koji su liječeni roflumilastom u usporedbi s

onima koji su uzimali placebo (6,0% naspram 1,7%). Incidencija je u bolesnika s početnom tjelesnom težinom 60 kg bila 2,5% naspram 2,2%, kad se usporede oni koji su liječeni roflumilastom i oni koji su uzimali placebo.

Istodobna primjena s dugodjelujućim muskarinskim antagonistima (LAMA)

U ispitivanju RO-2455-404-RD je u bolesnika koji su istodobno uzimali roflumilast i dugodjelujuće muskarinske antagoniste (engl. long acting muscarinic antagonists, LAMA) uz inhalacijske kortikosteroide (engl. inhaled corticosteroids, ICS) i dugodjelujuće β2 agoniste (engl. long acting B2 agonists, LABA) zabilježena veća incidencija smanjenja težine, smanjenog apetita, glavobolje i depresije u usporedbi s onima koji su istodobno uzimali samo roflumilast, ICS i LABA. Razlika u incidenciji između roflumilasta i placeba bila je kvantitativno veća uz istodobni LAMA za smanjenje težine (7,2% naspram 4,2%), smanjeni apetit (3,7 naspram 2,0), glavobolju (2,4% naspram 1,1%) i depresiju (1,4% naspram -0,3%).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Simptomi

U ispitivanjima faze I sljedeći su se simptomi učestalije javljali nakon jednokratnih peroralnih doza od 2500 mikrograma i jedne jednokratne doze od 5000 mikrograma (deset puta veća doza od preporučene): glavobolja, gastrointestinalne smetnje, omaglica, palpitacije, ošamućenost, hladan, ljepljivi znoj i arterijska hipotenzija.

Zbrinjavanje

U slučaju predoziranja preporučuje se primjereno potporno liječenje. Budući da se roflumilast opsežno veže za proteine, nije vjerojatno da se može ukloniti dijalizom. Nije poznato može li se ukloniti peritonealnom dijalizom.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje opstruktivnih bolesti dišnih puteva, ostali sustavni lijekovi za opstruktivne bolesti dišnih puteva, ATK oznaka: R03DX07

Mehanizam djelovanja

Roflumilast je inhibitor PDE4, nesteroidna protuupalna djelatna tvar dizajnirana da djeluje i na sistemsku i na plućnu upalu povezanu s KOPB-om. Mehanizam djelovanja se temelji na inhibiciji PDE4, glavnog enzima koji metabolizira ciklički adenozin monofosfat (cAMP) i prisutan je u strukturnim i upalnim stanicama važnim za patogenezu KOPB-a. Roflumilast podjednako snažno inhibira PDE4A, 4B i 4D varijante u nanomolarnom rasponu. Afinitet za PDE4C je 5 do 10 puta niži. Jednaki mehanizam djelovanja i selektivnost vrijede i za roflumilast N-oksid koji je glavni aktivni metabolit roflumilasta.

Farmakodinamički učinci

Inhibicija PDE4 dovodi do povišene razine staničnog cAMP i u eksperimentalnim modelima ublažava KOPB-om uzrokovane poremećaje leukocita, glatkih mišića u dišnim putovima i plućnim žilama, endotela i epitelnih stanica dišnih puteva te fibroblasta. Nakon in vitro stimulacije ljudskih neutrofila, monocita, makrofaga ili limfocita, roflumilast i roflumilast N-oksid zaustavljaju oslobađanje upalnih

posrednika poput leukotriena B4, reaktivnih oblika kisika, faktora nekroze tumora α, interferona γ i granzima B.

Kod bolesnika s KOPB-om roflumilast je smanjio broj neutrofila u sputumu. Nadalje, kod zdravih dobrovoljaca roflumilast je smanjio priljev neutrofila i eozinofila u dišne putove nakon primjene endotoksina.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U dva jednaka potvrdna jednogodišnja ispitivanja (M2-124 i M2-125) i dva dodatna šestomjesečna ispitivanja (M2-127 i M2-128) ukupno je randomizirano 4768 bolesnika, od kojih je 2374 liječeno roflumilastom. Ispitivanja su bila s paralelnim skupinama, dvostruko slijepa, kontrolirana placebom.

U jednogodišnjim ispitivanjima sudjelovali su bolesnici s teškim do vrlo teškim KOPB-om u anamnezi [FEV1 (forsirani ekspiratorni volumen u jednoj sekundi) ≤50% predviđenog] povezanim s kroničnim bronhitisom, s barem jednom dokumentiranom egzacerbacijom u proteklih godinu dana te sa simptomima kašlja i produkcije sputuma. U ispitivanju je bila dopuštena primjena dugodjelujućih beta-agonista (engl. long-acting beta-agonists, LABA) i koristilo ih je oko 50% ispitanika. Kratkodjelujući antikolinergici (engl. short-acting anticholinergics, SAMA) bili su dopušteni bolesnicima koji nisu uzimali LABA. Lijekovi za hitno ublažavanje simptoma (salbutamol ili albuterol) mogli su se uzimati prema potrebi. Primjena inhalacijskih kortikosteroida i teofilina tijekom ispitivanja nije bila dopuštena. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici bez egzacerbacija u anamnezi.

U objedinjenoj analizi jednogodišnjih ispitivanja M2-124 i M2-125 roflumilast od 500 mikrograma jedanput na dan značajno je poboljšao plućnu funkciju u usporedbi s placebom, prosječno za 48 ml (predbronhodilatacijski FEV1, primarni ishod, p<0,0001), te za 55 ml (postbronhodilatacijski FEV1, p<0,0001). Poboljšanje plućne funkcije bilo je očito pri prvoj kontrolnoj posjeti nakon 4 tjedna i održalo se tijekom godine dana (kraj razdoblja liječenja). Stopa (po bolesniku po godini) umjerenih egzacerbacija (koje zahtijevaju uvođenje sistemskih glukokortikoida) ili teških egzacerbacija (koje dovode do hospitalizacije i/ili smrti) bila je nakon godine dana 1,142 uz roflumilast i 1,374 uz placebo, što odgovara relativnom smanjenju rizika od 16,9% (95% CI: 8,2% do 24,8%) (primarni ishod p=0,0003). Učinak je bio jednak bez obzira na prethodno liječenje inhalacijskim kortikosteroidima ili temeljno liječenje s LABA. U podskupini bolesnika s anamnezom učestalih egzacerbacija (barem

2 egzacerbacije u posljednjih godinu dana) stopa egzacerbacija bila je 1,526 s roflumilastom i 1,941 s placebom, što odgovara relativnom smanjenju rizika od 21,3% (95% CI: 7,5% do 33,1%). Roflumilast nije značajno smanjio stopu egzacerbacija u odnosu na placebo u podskupini bolesnika s umjerenim KOPB-om.

Smanjenje umjerenih i teških egzacerbacija s roflumilastom i LABA u usporedbi s placebom i LABA prosječno je iznosilo 21% (p=0,0011). Odgovarajuće smanjenje egzacerbacija kod bolesnika bez istodobne primjene LABA prosječno je iznosilo 15% (p=0,0387). Broj bolesnika sa smrtnim ishodom bez obzira na uzrok bio je jednak u skupinama liječenim placebom ili roflumilastom (42 smrti u svakoj skupini; 2,7% u svakoj skupini; objedinjena analiza).

U dva suportivna jednogodišnja ispitivanja (M2-111 i M2-112) uključeno je i randomizirano ukupno 2690 bolesnika. Suprotno dvama potvrdnim ispitivanjima, kronični bronhitis i egzacerbacije KOPB-a nisu bili uvjet za uključenje bolesnika. Inhalacijske kortikosteroide koristilo je 809 (61%) bolesnika liječenih roflumilastom, dok LABA i teofilin nisu bili dopušteni. Roflumilast od 500 mikrograma jedanput na dan značajno je poboljšao plućnu funkciju u odnosu na placebo, prosječno za 51 ml (predbronhodilatacijski FEV1, p<0,0001), te za 53 ml (postbronhodilatacijski FEV1, p<0,0001). Stopa egzacerbacija (definiranih po protokolu) nije se u pojedinačnim ispitivanjima na roflumilastu značajno smanjila (relativno smanjenje rizika 13,5%- u ispitivanju M2-111 i 6,6% u ispitivanju M2-112; p=nije značajno). Stopa nuspojava bila je neovisna o istodobnom liječenju inhalacijskim kortikosteroidima.

Dva šetomjesečna suportivna ispitivanja (M2-127 i M2-128) uključila su bolesnike s dijagnozom KOPB-a postavljenom barem 12 mjeseci prije uključivanja u ispitivanje. U oba ispitivanja sudjelovali su i umjereni i teški bolesnici s ireverzibilnom opstrukcijom dišnih puteva i FEV1 između 40% i 70% od predviđenog. Roflumilast ili placebo dodani su kontinuiranoj terapiji dugodjelujućim bronhodilatatorom,

odnosno salmeterolu u ispitivanju M2-127 ili tiotropiju u ispitivanju M2-128. U dva šestomjesečna ispitivanja predbronhodilatacijski FEV1 značajno je povećan za 49 ml (primarni ishod, p<0,0001) povrh bronhodilatacijskog učinka istodobnog liječenja salmeterolom u ispitivanju M2-127, te za 80 ml (primarni ishod, p<0,0001) dodatno na istodobno liječenje tiotropijem u ispitivanju M2-128.

Ispitivanje RO-2455-404-RD bilo je jednogodišnje ispitivanje u bolesnika s KOPB-om s početnim (predbronhodilatacijski) FEV1 <50% od predviđene normalne vrijednosti i učestalim egzacerbacijama u anamnezi. Ispitivanje je ocijenilo učinak roflumilasta na stopu egzacerbacija KOPB-a u bolesnika liječenih fiksnom kombinacijom LABA i inhalacijskih kortikosteroida, u usporedbi s placebom. Dvostruko-slijepo je randomizirano ukupno 1935 bolesnika, a za trajanja ispitivanja je približno 70% također primjenjivalo dugodjelujuće muskarinske antagoniste (LAMA). Primarni ishod je bio smanjenje stope umjerenih ili teških egzacerbacija KOPB-a po bolesniku po godini. Kao ključni sekundarni ishodi ocijenjene su stopa teških egzacerbacija KOPB-a i promjene FEV1.

Tablica 2.Sažetak ishoda egzacerbacija KOPB-a u ispitivanju RO-2455-404-RD

 

 

 

 

 

 

 

Dvostrana

 

 

Roflumilast

 

 

 

 

p-

 

 

(N=969)

Placebo

Omjer roflumilast/placebo

vrijednost

Kategorija

Model

Stopa

(N=966)

Omjer

Promjena

 

 

egzacerbacije

analize

(n)

Stopa (n)

stope

(%)

95% CI

 

Umjerena ili

Poissonova

0,805

0,927

0,868

-13,2

0,753,

0,0529

teška

regresija

(380)

(432)

1,002

 

 

 

Umjerena

Poissonova

0,574

0,627

0,914

-8,6

0,775,

0,2875

 

regresija

(287)

(333)

1,078

 

 

 

 

Teška

negativna

0,239

0,315

 

 

0,601,

 

 

binomna

(151)

(192)

0,757

-24,3

0,0175

 

0,952

 

regresija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zabilježen je trend smanjenja umjerenih i teških egzacerbacija u ispitanika liječenih roflumilastom u usporedbi s onima koji su uzimali placebo tijekom 52 tjedna, koji nije dosegao statističku značajnost (tablica 2). Unaprijed definirana analiza osjetljivosti primjenom negativnog binomnog regresijskog modela pokazala je statistički značajnu razliku od -14,2% (omjer stope: 0,86; 95% CI: 0,74 do 0,99).

U Poissonovoj regresijskoj analizi ispitanika koji su završili liječenje prema planu ispitivanja omjer stope bio je 0,81 (95% CI: 0,69 do 0,94), dok je u Poissonovoj regresijskoj analizi nesignifikantne osjetljivosti ispitanika predviđenih za liječenje a koji su istupili iz ispitivanja omjer stope bio 0,89 (95% CI: 0,77 do 1,02).

Smanjenja su postignuta u podskupini bolesnika koji su istodobno liječeni s LAMA (omjer stope: 0,88; 95% CI: 0,75 do 1,04) i podskupini bolesnika koji nisu liječeni s LAMA (omjer stope: 0,83; 95% CI: 0,62 do 1,12).

Stopa teških egzacerbacija bila je niža u cjelokupnoj skupini bolesnika (omjer stope: 0,76; 95% CI: 0,60 do 0,95) sa stopom od 0,24 po bolesniku/godini u usporedbi sa stopom od 0,32 po bolesniku/godini u bolesnika koji su uzimali placebo. Slično smanjenje ostvareno je u podskupini bolesnika koji su istodobno liječeni LAMA-om (omjer stope: 0,77; 95% CI: 0,60 do 0,99) i u podskupini bolesnika koji nisu liječeni LAMA-om (omjer stope: 0,71; 95% CI: 0,42 do 1,20).

Roflumilast je poboljšao plućnu funkciju nakon 4 tjedna (održana tijekom 52 tjedna). Postbronhodilatacijski FEV1 povećao se za 52 ml u skupini koja je uzimala roflumilast (95% CI: 40, 65 ml) i smanjio za 4 ml u skupina koja je uzimala placebo (95% CI: -16,9 ml). Postbronhodilatacijski FEV1 pokazao je klinički značajno poboljšanje u korist roflumilasta za 56 ml u odnosu na placebo (95% CI: 38,73 ml).

Tijekom dvostruko-slijepog razdoblja liječenja zbog bilo kojeg razloga je umrlo 17 (1,8%) bolesnika iz skupine koja je uzimala roflumilast i 18 (1.9%) bolesnika u skupini koja je uzimala placebo, a 7 (0,7%) iz svake skupine umrlo je zbog egzacerbacije KOPB-a. Udio bolesnika koji su imali barem jedan štetan učinak tijekom razdoblja liječenja iznosio je 648 (66,9%) u skupini na roflumilastu, te 572 (59,2%) u skupini na placebu. Nuspojave zabilježene u ispitivanju RO-2455-404-RD bile su u skladu s onima već zabilježenim u dijelu 4.8.

Od uzimanja ispitivanog lijeka je iz bilo kojeg razloga odustao veći udio bolesnika na roflumilastu (27,6%) nego na placebu (19,8%) (omjer rizika: 1,40; 95% CI: 1,19 do 1,65). Glavni razlozi za prijevremeno istupanje iz ispitivanja bili su povlačenje pristanka i prijavljeni štetni događaji.

Pedijatrijski bolesnici

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja roflumilasta u svim podskupinama pedijatrijske populacije u indikaciji kronične opstruktivne bolesti pluća (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Roflumilast se kod ljudi opsežno metabolizira uz stvaranje glavnog farmakodinamički aktivnog metabolita, roflumilast N-oksida. Budući da i roflumilast i roflumilast N-oksid pridonose inhibicijskoj aktivnosti PDE4 in vivo, farmakokinetički podaci odražavaju ukupnu inhibicijsku aktivnost PDE4 (odnosno ukupnu izloženost roflumilastu i roflumilast N-oksidu).

Apsorpcija

Apsolutna bioraspoloživost roflumilasta nakon peroralne primjene 500 mikrograma je približno 80%. Maksimalna koncentracija roflumilasta u plazmi najčešće se postiže približno jedan sat nakon unosa (u rasponu od 0,5 do 2 sata) natašte. Maksimalna koncentracija metabolita N-oksida postiže se nakon otprilike osam sati (u rasponu od 4 do 13 sati). Unos hrane ne utječe na ukupnu inhibicijsku aktivnost PDE4, ali odgađa vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije (tmax) roflumilasta za jedan sat i smanjuje Cmax za približno 40%. Međutim, Cmax i tmax roflumilast N-oksida ostaju neizmijenjeni.

Distribucija

Vezanje za proteine plazme roflumilasta je oko 99%, a njegovog N-oksid metabolita 97%. Volumen distribucije jednokratne doze od 500 mikrograma roflumilasta je oko 2,9 l/kg. Zbog fizikalno-kemijskih značajki roflumilast se lako distribuira do organa i tkiva uključujući masno tkivo miševa, hrčaka i štakora. Ranu fazu distribucije s naglašenim prodiranjem u tkiva slijedi eliminacijska faza iz masnog tkiva, najvjerojatnije zbog obilne razgradnje roflumilasta u roflumilast N-oksid. Ispitivanja na štakorima s radiooznačenim roflumilastom pokazuju slabi prolaz kroz krvno-moždanu barijeru. Nema dokaza specifične akumulacije ili retencije roflumilasta ili njegovih metabolita u organima ili masnom tkivu.

Biotransformacija

Roflumilast se opsežno metabolizira reakcijama faze I (preko citokroma P450) i reakcijama faze II (konjugacijom). Metabolit N-oksid je glavni metabolit nađen u ljudskoj plazmi. Plazmatski AUC (engl. area under the curve) metabolita N-oksida je prosječno oko 10 puta veći od plazmatskog AUC-a roflumilasta. Stoga se smatra da N-oksid ima ključnu ulogu u ukupnoj inhibicijskoj aktivnosti PDE4 in vivo.

In vitro ispitivanja i klinička ispitivanja interakcija pokazuju da se metabolizam roflumilasta u njegov N-oksid metabolit odvija posredstvom CYP1A2 i 3A4. Temeljem in vitro rezultata na ljudskim jetrenim mikrosomima, terapijske plazmatske koncentracije roflumilasta i roflumilast N-oksida ne inhibiraju CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 ili 4A9/11. Stoga je mala vjerojatnost klinički značajnih interakcija s lijekovima koji se metaboliziraju tim P450 izoenzimima. Uz to, in vitro ispitivanja pokazala su da roflumilast ne inducira CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19 i 3A4/5, te tek slabo inducira CYP2B6.

Eliminacija

Klirens plazme nakon kratkotrajne intravenozne infuzije roflumilasta iznosi oko 9,6 l/h. Nakon peroralne primjene srednji efektivni poluvijek roflumilasta i njegovog N-oksid metabolita u plazmi je približno 17, odnosno 30 sati. Koncentracije roflumilasta i njegovog N-oksid metabolita u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže postižu se nakon približno 4 dana za roflumilast, odnosno 6 dana za roflumilast N-oksid, uz doziranje jednanput na dan. Nakon intravenske ili peroralne primjene radiooznačenog roflumilasta oko 20% radioaktivnosti izlučeno je fecesom i 70% u mokraći u obliku neaktivnih metabolita.

Linearnost/Nelinearnost

Farmakokinetike roflumilasta i njegovog N-oksid metabolita proporcionalne su dozi u rasponu doza od 250 mikrograma do 1000 mikrograma.

Posebne populacije bolesnika

Kod starijih osoba, žena i pripadnika rasa drugačijih od bijele, ukupna inhibicijska aktivnost PDE4 je povećana. Ukupna inhibicijska aktivnost PDE4 kod pušača je nešto niža. Nijedno od tih odstupanja ne smatra se klinički značajnim. Kod tih bolesnika nije potrebno prilagođavati dozu. U slučaju preklapanja više čimbenika, primjerice kod žena crne rase koje ne puše, moguća je povećana izloženost i trajna nepodnošljivost lijeka. U tom slučaju treba ocijeniti opravdanost liječenja roflumilastom (vidjeti dio 4.4).

U ispitivanju RO-2455-404-RD, inhibicijska aktivnost PDE4 određena na temelju ex vivo nevezane frakcije bila je, u usporedbi s cjelokupnom populacijom, 15% viša u bolesnika u dobi od 75 godina, te 11% viša u bolesnika s početnom tjelesnom težinom < 60 kg (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje bubrega

Kod bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 10-30 ml/min) ukupna inhibicijska aktivnost PDE4 smanjena je za 9%. Prilagodba doze nije potrebna.

Oštećenje jetre

Farmakokinetika roflumilasta od 250 mikrograma jedanput na dan ispitana je na 16 bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre klasificiranim kao Child-Pugh A i B. Kod bolesnika s Child-Pugh A ukupna inhibicijska aktivnost PDE4 bila je povećana za oko 20%, a kod bolesnika s Child-Pugh B za oko 90%. Simulacije predviđaju proporcionalnost između roflumilasta od 250 i

500 mikrograma kod bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Kod bolesnika s Child-Pugh A potreban je oprez (vidjeti dio 4.2). Bolesnici s umjerenim i teškim oštećenjem jetre klasificiranim kao Child-Pugh B ili C ne smiju uzimati roflumilast (vidjeti dio 4.3).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Nema dokaza o potencijalu za imunotoksičnost, senzibilizaciju kože ili fototoksičnost.

Kod štakora je uočeno blago smanjenje plodnosti mužjaka povezano s toksičnim djelovanjem na epididimis. Kod drugih vrsta glodavaca, ali i drugih vrsta ne-glodavaca poput majmuna, nisu zabilježeni znakovi toksičnog djelovanja na epididimis ili promjene osobina sjemena unatoč višim izloženostima.

U jednom od dva ispitivanja embriofetalnog razvoja štakora pri dozama pri kojima se javlja toksično djelovanje na ženke primijećena je povećana incidencija nepotpunog okoštavanja lubanje. U jednom od tri ispitivanja plodnosti i embriofetalnog razvoja štakora primijećeni su postimplantacijski prekidi trudnoće. Kod kunića nije bilo postimplantacijskih gubitaka. Kod miševa je opaženo produljenje trajanja gestacije.

Značaj tih opažanja za ljude nije poznat.

Većina značajnih rezultata u ispitivanjima sigurnosne farmakologije i toksičnosti javljala se pri dozama i izloženosti višima od onih koje se očekuju u kliničkoj primjeni. Uglavnom se radilo o gastrointestinalnoj nepodnošljivosti (npr. povraćanje, pojačano lučenje želučane kiseline, želučane erozije, upale crijeva) i srčanim nalazima (npr. fokalna krvarenja, odlaganje hemosiderina i infiltracije limfohistiocitnih stanica u desnom atriju pasa te smanjenje krvnog tlaka i porast frekvencije srca kod štakora, zamoraca i pasa).

Toksično djelovanje na sluznicu nosa specifično za glodavce opaženo je u ispitivanjima toksičnosti uzastopnih doza i kancerogenosti. Čini se da je izazvano s ADCP (4-amino-3,5-dikloropiridin) N-oksid intermedijarnim spojem koji se specifično stvara u olfaktornoj sluznici glodavaca i kod tih vrsta (npr. kod miša, štakora i hrčka) ima specifični afinitet za vezanje.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Jezgra laktoza hidrat

kukuruzni škrob povidon (K90) magnezijev stearat

Ovojnica hipromeloza makrogol 4000

titanijev dioksid (E171) željezov oksid, žuti (E172)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

PVC/PVDC aluminijski blisteri u pakiranjima s 10, 30 ili 90 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Švedska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/11/668/001-003

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 28. veljače 2011.

Datum posljednje obnove: 24. travnja 2015

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept