Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Odaberite jezik stranice

Darunavir Mylan (darunavir) – Sažetak opisa svojstava lijeka - J05AE10

Updated on site: 06-Oct-2017

Naziv lijekaDarunavir Mylan
ATK šifraJ05AE10
Tvardarunavir
ProizvođačMylan S.A.S.

1.NAZIV LIJEKA

Darunavir Mylan 75 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 75 mg darunavira.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta.

Bijela do gotovo bijela, ovalna, bikonveksna filmom obložena tableta približne veličine 9,7 mm × 4,6 mm s utisnutom oznakom „M” na jednoj strani i „DV1” na drugoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Darunavir, primijenjen istodobno s niskom dozom ritonavira, indiciran je u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima za liječenje bolesnika koji su inficirani virusom humane imunodeficijencije (HIV-1).

Tablete Darunavir Mylan od 75 mg mogu se primjenjivati da bi se osigurali prikladni režimi doziranja

(vidjeti dio 4.2):

Za liječenje HIV-1 infekcije u odraslih bolesnika prethodno liječenih antiretrovirusnom terapijom (ART), uključujući bolesnike koji su prethodno bili liječeni u znatnoj mjeri.

Za liječenje HIV-1 infekcije u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 godine i težine najmanje

15 kg.

Pri donošenju odluke o početku liječenja darunavirom primijenjenim istodobno s niskom dozom ritonavira, mora se pažljivo razmotriti dosadašnje liječenje pojedinog bolesnika i obrasce mutacija povezanih s različitim lijekovima. Smjernice za primjenu lijeka darunavir moraju se temeljiti na genotipskim i fenotipskim pretragama (kada su dostupne) kao i dosadašnjem liječenju.

4.2Doziranje i način primjene

Terapiju mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju HIV infekcije. Nakon početka terapije lijekom darunavir, bolesnicima se mora savjetovati da ne mijenjaju doziranje, oblik doze ili prekidaju terapiju, bez da o tome nisu razgovarali s liječnikom.

Doziranje

Darunavir Mylan uvijek se mora primjenjivati peroralno s niskom dozom ritonavira kao farmakokinetičkim pojačivačem i u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Stoga se, prije početka terapije lijekom darunavir, mora pročitati Sažetak opisa svojstava lijeka za ritonavir.

Odrasli bolesnici prethodno liječeni antiretrovirusnom terapijom (ART-om)

Preporučeni režim doziranja je 600 mg dva puta na dan uz 100 mg ritonavira dva puta na dan uzeto s hranom. Tablete Darunavir Mylan od 75 mg mogu se primijeniti za dostizanje režima doziranja od 600 mg dva puta na dan.

DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V
DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V

Primjena tableta od 75 mg za dostizanje preporučene doze primjerena je kada postoji mogućnost preosjetljivosti na specifična bojila ili teškoće pri gutanju tableta od 300 mg ili 600 mg. Prije propisivanja tableta darunavira, potrebno je procijeniti mogu li mala djeca progutati cijele tablete. Za malu djecu koja ne mogu progutati tablete, treba provjeriti dostupnost prikladnijih formulacija koje sadrže darunavir.

Režim doziranja od 800 mg jedanput na dan uz 150 mg kobicistata jedanput na dan ili 100 mg ritonavira jedanput na dan uzeto s hranom može se primjenjivati u bolesnika koji su prehodno bili izloženi antiretrovirusnim lijekovima, ali nemaju mutacije povezane s rezistencijom na darunavir (DRV-RAM, od engl. darunavir resistance associated mutations)* a imaju plazmatsku HIV-1 RNK

< 100 000 kopija/ml i broj CD4+ stanica ≥ 100 stanica x 106/l (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za darunavir 400 mg i 800 mg tablete).

*

Odrasli bolesnici koji nisu prethodno liječeni ART-om

Za preporučena doziranja kod bolesnika koji nisu prethodno liječeni ART-om, vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za darunavir 400 mg i 800 mg tablete.

Pedijatrijski bolesnici koji nisu prethodno liječeni ART-om (u dobi od 3 do 17 godina i težine najmanje 15 kg)

Doza darunavira i ritonavira na temelju tjelesne težine u pedijatrijskih bolesnika, prikazana je u tablici niže.

Preporučena doza tableta darunavira i ritonaviraa za liječenje pedijatrijskih bolesnika (3 do 17 godina) koji nisu prethodno liječeni ART-om

Tjelesna težina (kg)

Doza (jedanput na dan s hranom)

15 kg do < 30 kg

600 mg darunavir/100 mg ritonavir jedanput na dan

30 kg do < 40 kg

675 mg darunavir/100 mg ritonavir jedanput na dan

40 kg

800 mg darunavir/100 mg ritonavir jedanput na dan

a ritonavir oralna otopina: 80 mg/ml

 

Pedijatrijski bolesnici prethodno liječeni ART-om (u dobi od 3 do 17 godina i težine najmanje 15 kg)

Uobičajeno se preporučuje darunavir dva puta na dan uz ritonavir uzeto s hranom.

Režim doziranja lijeka darunavir jedanput na dan s ritonavirom uzeto s hranom, može se primijeniti u bolesnika koji su prethodno bili izloženi antiretrovirusnim lijekovima, ali nemaju mutacije povezane s rezistencijom na darunavir (DRV-RAM)* i koji imaju plazmatsku HIV-1 RNK < 100 000 kopija/ml i broj CD4+ stanica 100 stanica x 106/l.

*

Doze darunavira i ritonavira za pedijatrijske bolesnike na temelju težine navedene su tablici niže. Preporučena doza darunavira uz nisku dozu ritonavira ne smije prelaziti preporučenu dozu za odrasle

(600/100 mg dva puta na dan ili 800/100 mg jedanput na dan).

Preporučena doza tableta darunavira i ritonaviraa za liječenje pedijatrijskih bolesnika (od 3 do 17 godina) koji su prethodno liječeni

Tjelesna težina (kg)

Doza (jedanput na dan s

Doza (dva puta na dan s hranom)

 

hranom)

 

≥ 15 kg–< 30 kg

600 mg darunavir/100 mg

375 mg darunavir/50 mg ritonavir, dva

 

ritonavir jedanput na dan

puta na dan

≥ 30 kg–< 40 kg

675 mg darunavir/100 mg

450 mg darunavir/60 mg ritonavir, dva

 

ritonavir jedanput na dan

puta na dan

≥ 40 kg

800 mg darunavir/100 mg

600 mg darunavir/100 mg ritonavir,

 

ritonavir jedanput na dan

dva puta na dan

a s oralnom otopinom ritonavira: 80 mg/ml

DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V

Za pedijatrijske bolesnike koji su prethodno liječeni ART-om, preporučuje se testiranje genotipa HIV-a. Međutim, kada testiranje genotipa HIV-a nije moguće provesti, preporučeni režim doziranja lijeka darunavir/ritonavir je jedanput na dan u pedijatrijskih bolesnika koji prethodno nisu uzimali inhibitore proteaze HIV-a i dva puta na dan, preporučeni režim doziranja u bolesnika koji su prethodno uzimali inhibitore proteaze HIV-a.

Primjena samo tableta od 75 mg i 150 mg da se dostigne preporučena doza darunavira može biti primjerena kada postoji mogućnost preosjetljivosti na specifična bojila.

Preporuka u slučaju propuštenih doza

U slučaju kad je doza darunavira i/ili ritonavira propuštena unutar 6 sati od uobičajenog vremena uzimanja, bolesnike se mora uputiti da propisanu dozu darunavira i ritonavira uzmu s hranom što je prije moguće. Ako je primijećeno da je doza propuštena više od 6 sati nakon uobičajenog vremena uzimanja lijeka, propuštena doza se ne smije uzeti, a bolesnik mora ponovno nastaviti s uobičajenim rasporedom doziranja.

Ova smjernica temeljena je na 15 satnom poluvijeku darunavira u prisutnosti ritonavira te preporučenom intervalu doziranja od približno 12 sati.

Posebne populacije

Starije osobe

Za ovu populaciju dostupne su ograničene informacije, stoga se darunavir u toj dobnoj skupini mora primjenjivati s oprezom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje jetre

Darunavir se metabolizira putem jetrenog sustava. Ne preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s blagim (Child-Pugh stadij A) ili umjerenim (Child-Pugh stadij B) oštećenjem jetre, međutim darunavir se u tih bolesnika mora primjenjivati s oprezom. Nisu dostupni farmakokinetički podaci za bolesnike s teškim oštećenjem jetre. Teško oštećenje jetre može rezultirati povećanom izloženosti darunaviru i pogoršati njegov sigurnosni profil. Stoga se darunavir ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C) (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Oštećenje bubrega

U bolesnika s oštećenjem bubrega nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijski bolesnici

Darunavir/ritonavir se ne smiju primjenjivati u djece s tjelesnom težinom manjom od 15 kg, jer doza za ovu populaciju nije ustanovljena na dovoljnom broju bolesnika (vidjeti dio 5.1). Darunavir/ritonavir se ne smiju primjenjivati u djece uzrasta ispod 3 godine zbog sigurnosnih pitanja (vidjeti dijelove 4.4 i 5.3).

Određene izloženosti darunaviru u adolescenata u dobi od 12 do 17 godina težine najmanje 40 kg koji nisu prethodno liječeni i primaju darunavir od 800 mg jedanput na dan, bile su unutar terapijskog raspona koji je ustanovljen u odraslih koji primaju darunavir od 800 mg jedanput na dan. Posljedično, budući da je darunavir 800 mg jedanput na dan također odobrena i za liječenje prethodno liječenih odraslih koji nemaju mutacije povezane s rezistencijom na darunavir (DRV-RAM)* a imaju plazmatsku HIV-1 RNK < 100 000 kopija/ml i broj CD4+ stanica ≥ 100 stanica x 106/l, ista indikacija za darunavir 800 mg jedanput na dan odnosi se na prethodno liječenu djecu u dobi od 3 do 17 godina težine najmanje 15 kg.

*

Trudnoća i postpartalno razdoblje

Tijekom trudnoće i postpartalnog razdoblja prilagodba doze darunavira/ritonavira nije potrebna. Darunavir se smije uzimati tijekom trudnoće samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik (vidjeti dijelove 4.4, 4.6 i 5.2).

Način primjene

Bolesnike se mora uputiti da uzimaju lijek Darunavir Mylan s niskom dozom ritonavira unutar

30 minuta nakon završetka obroka. Vrsta hrane ne utječe na izloženost darunaviru (vidjeti dijelove 4.4,

4.5 i 5.2).

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Bolesnici s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C).

Kombinacija rifampicina s darunavirom uz istodobno nisku dozu ritonavira (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena s kombinacijom lijekova lopinavir/ritonavir (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena s biljnim pripravcima koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum) (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena darunavira s niskom dozom ritonavira s lijekovima čiji klirens u velikoj mjeri ovisi o CYP3A i čije su povišene koncentracije u plazmi povezane s ozbiljnim i/ili po život opasnim događajima. Te djelatne tvari, primjerice uključuju:

-alfuzosin (antagonist alfa 1-adrenoreceptora)

-amiodaron, bepridil, dronedaron, kinidin, ranolazin, sistemski lidokain (antiaritmici/antianginici)

-astemizol, terfenadin (antihistaminici)

-kolhicin kada se primjenjuje kod bolesnika s oštećenjem bubrega i/ili jetre (lijek protiv gihta)

(vidjeti dio 4.5)

-ergot derivate (npr. dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin, metilergonovin)

-elbasvir/grazoprevir (izravno protuvirusno djelovanje na virus hepatitisa C)

-cisaprid (lijekovi za gastrointestinalni motilitet)

-lurasidon, pimozid, kvetiapin, sertindol (antipsihotici/neuroleptici) (vidjeti dio 4.5)

-pimozid, kvetiapin, sertindol (antipsihotici/neuroleptici) (vidjeti dio 4.5)

-triazolam, peroralno primijenjen midazolam (sedativi/hipnotici) (mjere opreza za parenteralnu primjenu midazolama, vidjeti dio 4.5)

-sildenafil - kada se primjenjuje za liječenje plućne arterijske hipertenzije, avanafil (PDE-5 inhibitori)

-simvastatin i lovastatin (inhibitori HMG-CoA reduktaze) (vidjeti dio 4.5)

-tikagrelor (antitrombotici) (vidjeti dio 4.5).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Iako je dokazano da učinkovita virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prijenosa bolesti spolnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba poduzeti mjere opreza za sprječavanje prijenosa bolesti u skladu s nacionalnim smjernicama.

Preporučuje se redovita procjena virološkog odgovora. U slučaju nepostojanja ili gubitka virološkog odgovora moraju se provesti pretrage na rezistenciju.

Darunavir se smije primjenjivati samo u kombinaciji s niskom dozom ritonavira koji pospješuje farmakokinetiku (vidjeti dio 5.2).

Povišenje doze ritonavira od one preporučene u dijelu 4.2, nije imalo značajan učinak na koncentracije darunavira i ne preporučuje se.

Darunavir se pretežno veže na 1-kiseli glikoprotein. Ovo je vezanje na protein ovisno o koncentraciji i pokazatelj je mogućnosti zasićenja vezanja. Stoga se ne može isključiti istiskivanje proteina lijekovima koji imaju visoki afinitet vezanja na α1-kiseli glikoprotein (vidjeti dio 4.5).

ART-om prethodno liječeni bolesnici - doziranje jedanput na dan

Darunavir koji se uzima u kombinaciji s kobicistatom ili niskom dozom ritonavira jedanput na dan, u ART-om prethodno liječenih bolesnika, ne smije se primjenjivati kod onih bolesnika koji imaju jednu ili više mutacija povezanih s rezistencijom na darunavir (DRV-RAM, od engl. darunavir resistance associated mutations) ili HIV-1 RNK ≥ 100 000 kopija/ml ili broj CD4+ stanica < 100 stanica x 106/l (vidjeti dio 4.2). U toj populaciji nisu ispitivane druge kombinacije s optimiziranim osnovnim režimom (OOR) osim s ≥ 2 NRTI (nukleozidni/nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze, od engl.

Nucleo(s/t)ide reverse transcriptase inhibitors). Za bolesnike s drugim podtipovima HIV-1 osim B dostupni su ograničeni podaci (vidjeti dio 5.1).

Pedijatrijska populacija

Darunavir se ne preporučuje kod pedijatrijskih bolesnika mlađih od 3 godine starosti ili manje od 15 kg tjelesne težine (vidjeti dijelove 4.2 i 5.3).

Trudnoća

Darunavir se tijekom trudnoće smije uzimati samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik. Kod trudnica je potreban oprez s konkomitantnom terapijom koja može dodatno sniziti raspoloživost darunavira (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).

Starije osobe

S obzirom da su dostupni ograničeni podaci o primjeni darunavira kod bolesnika u dobi od 65 godina i više, nužan je oprez kod primjene darunavira u starijih bolesnika zbog povećane učestalosti smanjene funkcije jetre, te istodobne bolesti ili druge terapije (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Teške kožne reakcije

Tijekom kliničkog dijela programa razvoja lijeka (N=3063), teške kožne reakcije, koje mogu biti praćene vrućicom i/ili povišenjima transaminaza, bile su prijavljene u 0,4% bolesnika. DRESS (osip izazvan lijekom s eozinofilijom i sistemskim simptomima) i Stevens-Johnsonov sindrom bili su rijetko (< 0,1%) prijavljivani, a tijekom postmarketinškog iskustva prijavljene su toksička epidermalna nekroliza i akutna generalizirana egzantematozna pustuloza. Darunavir/ritonavir moraju se odmah prestati uzimati ako se razviju znakovi ili simptomi teških kožnih reakcija. Oni mogu uključivati, ali nisu ograničeni na, teški osip ili osip praćen vrućicom, općom malaksalošću, umorom, tupim bolovima u mišićima i zglobovima, stvaranjem mjehurića, oralnim lezijama, konjunktivitisom, hepatitisom i/ili eozinofilijom.

Osip se javio češće u bolesnika s iskustvom u liječenju po režimima koji sadrže darunavir + raltegravir u usporedbi s bolesnicima koji su liječeni darunavirom bez raltegravira ili raltegravirom bez darunavira (vidjeti dio 4.8).

Darunavir sadrži sulfonamidnu funkcionalnu skupinu. Darunavir Mylan mora se primjenjivati s oprezom kod bolesnika s poznatom alergijom na sulfonamide.

Hepatotoksičnost

Lijekom izazvan hepatitis (npr. akutni hepatitis, citolitički hepatitis) bio je prijavljen kod liječenja darunavirom. Tijekom kliničkog razvojnog programa (N=3063), hepatitis je prijavljen kod 0,5% bolesnika koji su primali kombiniranu antiretrovirusnu terapiju darunavirom/ritonavirom. Bolesnici s već postojećom disfunkcijom jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis B ili C, imaju povećani rizik

za nastanak poremećaja funkcije jetre uključujući teške i potencijalno fatalne jetrene nuspojave. U slučaju istodobne antivirusne terapije za hepatitis B ili C, potrebno je slijediti relevantne Upute o lijeku koje postoje za te lijekove.

Prije početka terapije darunavirom/ritonavirom, moraju se provesti odgovarajuća laboratorijska ispitivanja, te se bolesnike mora pratiti tijekom liječenja. Mora se razmotriti pojačano praćenje

AST/ALT kod bolesnika s podležećim kroničnim hepatitisom, cirozom ili kod bolesnika koji su prije liječenja imali povišenja transaminaza, posebno tijekom prvih nekoliko mjeseci liječenja darunavirom/ritonavirom.

Ako postoje dokazi o novoj ili pogoršanju disfunkcije jetre (uključujući klinički značajno povišenje enzima jetre i/ili simptomi poput umora, anoreksije, mučnine, žutice, tamne mokraće, osjetljivosti jetre, hepatomegalije) kod bolesnika koji uzimaju lijek darunavir/ritonavir, mora se odmah razmotriti privremeni ili trajni prekid liječenja.

Bolesnici s pratećim bolestima

Oštećenje jetre

Sigurnost i djelotvornost darunavira nije ustanovljena kod bolesnika s teškim podležećim poremećajima jetre, stoga je darunavir kontraindiciran kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre. Darunavir se mora s oprezom primjenjivati kod bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre zbog povišenja koncentracija nevezanog darunavira u plazmi (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 5.2).

Oštećenje bubrega

Nisu potrebne posebne mjere opreza ili prilagodbe doze kod bolesnika s oštećenjem bubrega. S obzirom da darunavir i ritonavir imaju visok afinitet vezanja na proteine plazme, nije vjerojatno da bi se značajno uklonili hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom. Prema tome, kod takvih bolesnika nisu potrebne posebne mjere opreza ili prilagodbe doze (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Bolesnici s hemofilijom

Prijavljeno je pojačano krvarenje, uključujući spontane kožne hematome i hemartrozu kod bolesnika s hemofilijom tipa A i B koji su liječeni inhibitorima proteaze. Kod nekih je bolesnika primijenjen dodatni faktor VIII. U više od polovice prijavljenih slučajeva, liječenje inhibitorima proteaze je nastavljeno ili je ponovno uvedeno u slučaju prekida liječenja. Pretpostavlja se da postoji uzročno posljedična povezanost, iako mehanizam djelovanja nije razjašnjen. Bolesnike s hemofilijom se stoga mora upozoriti na mogućnost pojačanog krvarenja.

Tjelesna težina i metabolički parametri

Povećanje tjelesne težine i razina lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida u krvi date su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija višeznačna (uključuje primjenu kortikosteroida, konzumaciju alkohola, tešku imunosupresiju, viši indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze prijavljeni su naročito kod bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću i/ili s dugotrajnom izloženošću kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji (KART). Bolesnike se mora savjetovati da potraže medicinski savjet ako osjete stalne tupe i povremeno jače bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili teškoće pri kretanju.

Upalni sindrom imunološke rekonstitucije

Kod bolesnika inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme započinjanja kombinirane antiretrovirusne terapije (KART), može se pojaviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene te uzrokovati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Takve su

reakcije obično zamijećene unutar prvih tjedana ili mjeseci od uvođenja KART-a. Relevantni primjeri su citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii (prije poznata kao Pneumocystis carinii). Bilo koji simptomi upale moraju se procijeniti te uvesti liječenje ako je potrebno. Nadalje, u kliničkim ispitivanjima s darunavirom primijećena je reaktivacija herpesa simpleksa i herpesa zostera uz istodobno liječenje s niskom dozom ritonavira.

Pojava autoimunih poremećaja (poput Gravesove bolesti) također je bila prijavljena prilikom imunološke reaktivacije; međutim, prijavljeno vrijeme do nastanka je jako varijabilno, te ovi događaji mogu nastati puno mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.8).

Interakcije s lijekovima

Provedeno je nekoliko ispitivanja interakcija s darunavirom u dozama nižima od preporučenih. Stoga, učinci na istodobno primijenjene lijekove mogu biti podcijenjeni pa može biti indicirano kliničko praćenje sigurnosti. Za potpune informacije o interakcijama s drugim lijekovima vidjeti dio 4.5.

Efavirenz u kombinaciji s darunavirom/ritonavirom od 800/100 mg jedanput na dan može rezultirati suboptimalnom vrijednošću Cmin darunavira. Ako je potrebno primjenjivati efavirenz u kombinaciji s darunavirom/ritonavirom, za darunavir/ritonavir mora se primijeniti režim od 600/100 mg dva puta na dan. Vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za darunavir 150 mg, 300 mg ili 600 mg tablete (vidjeti dio 4.5).

Po život opasne i fatalne interakcije lijekova prijavljene su u bolesnika liječenih kolhicinom i snažnim inhibitorima CYP3A i P-glikoproteina (P-gp; vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ispitivanja interakcija bila su provedena samo u odraslih.

Darunavir i ritonavir su inhibitori CYP3A, CYP2D6 i P-gp-a. Istodobna primjena darunavira i ritonavira s lijekovima koji se primarno metaboliziraju putem CYP3A i/ili CYP2D6 ili prenose putem P-gp-a može rezultirati povećanom sistemskom izloženošću tim lijekovima, što može povećati ili produljiti njihov terapijski učinak i nuspojave.

Darunavir primijenjen istodobno s niskom dozom ritonavira se ne smije kombinirati s lijekovima čiji klirens u velikoj mjeri ovisi o CYP3A i čija je povišena sistemska izloženost povezana s ozbiljnim i/ili po život opasnim događajima (uski terapijski indeks) (vidjeti dio 4.3).

Ukupni učinak ritonavira kao farmakokinetičkog pojačivača očitovao se u približno 14 puta većoj sistemskoj izloženosti darunaviru kada se primijeni jednokratna peroralna doza od 600 mg darunavira u kombinaciji sa 100 mg ritonavira dva puta na dan. Stoga se darunavir mora primjenjivati samo u kombinaciji s niskom dozom ritonavira koji služi kao farmakokinetički pojačivač (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Kliničko ispitivanje u kojem je korišten koktel lijekova koji se metaboliziraju putem citokroma CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 pokazala su povišenje aktivnosti CYP2C9 i CYP2C19 i inhibiciju aktivnosti CYP2D6 uz prisustvo lijekova darunavir/ritonavir, što može biti pripisano prisustvu niske doze ritonavira. Istodobna primjena darunavira i ritonavira s lijekovima koji se primarno metaboliziraju putem CYP2D6 (poput flekainida, propafenona, metoprolola) može rezultirati povišenjem plazmatskih koncentracija tih lijekova, što može povećati ili produljiti njihov terapijski učinak i nuspojave. Istodobna primjena darunavira i ritonavira s lijekovima koji se primarno metaboliziraju putem CYP2C9 (poput varfarina) te CYP2C19 (poput metadona), može rezultirati smanjenjem sistemske izloženosti tim lijekovima, što može smanjiti ili skratiti njihov terapijski učinak.

Iako je učinak na CYP2C8 bio ispitivan samo in vitro, istodobna primjena darunavira i ritonavira i drugih lijekova koji se primarno metaboliziraju putem CYP2C8 (poput paklitaksela, roziglitazona, repaglinida) može rezultirati smanjenom sistemskom izloženosti tim lijekovima, što može smanjiti ili skratiti njihov terapijski učinak.

Ritonavir blokira prijenosnike glikoproteina P, OATP1B1 i OATP1B3 i zajednička primjena sa supstratima tih prijenosnika može dovesti do povećanja koncentracije tih tvari u plazmi (npr. dabigatran-eteksilata, digoksina, statina i bosentana; vidjeti Tablicu interakcija u nastavku).

Lijekovi koji utječu na izloženost darunaviru/ritonaviru

Darunavir i ritonavir se metaboliziraju putem CYP3A. Moglo bi se očekivati da lijekovi koji induciraju aktivnost CYP3A povećavaju klirens darunavira i ritonavira, što bi rezultiralo nižim koncentracijama darunavira i ritonavira u plazmi (npr. rifampicin, gospina trava, lopinavir). Istodobna primjena darunavira i ritonavira i drugih lijekova koji inhibiraju CYP3A može smanjiti klirens darunavira i ritonavira te može rezultirati povišenjem koncentracija darunavira i ritonavira u

plazmi (npr. indinavir, sistemski azoli kao što je ketokonazol i klotrimazol). Ove interakcije su opisane u donjoj tablici interakcija.

Tablica interakcija

Interakcije između darunavira/ritonavira i antiretrovirusnih te ne-antiretrovirusnih lijekova navedene su u donjoj tablici (nije određeno je označeno kao “NO”). Smjer strelice za svaki farmakokinetički parametar utemeljen je na 90%-tnom intervalu pouzdanosti omjera geometrijskih srednjih vrijednosti unutar granice (↔), ispod (↓) ili iznad (↑) raspona 80-125%.

Nekoliko ispitivanja interakcija (označeno s # u donjoj tablici) provodilo se s nižom dozom darunavira od preporučene, ili uz različit režim doziranja (vidjeti dio 4.2 Doziranje). Učinci na istodobno primijenjene lijekove tako mogu biti podcijenjeni te može biti indicirano kliničko praćenje sigurnosti.

INTERAKCIJE I PREPORUČENE DOZE S DRUGIM LIJEKOVIMA

Lijekovi prema

Interakcija

Preporuke vezane uz istodobnu

terapijskim skupinama

Promjena geometrijske srednje

primjenu

 

vrijednosti (%)

 

ANTIRETROVIRUSNI LIJEKOVI KOJI DJELUJU NA HIV

 

Inhibitori prijenosa lanca integraze

 

Dolutegravir

dolutegravir AUC ↓ 32%

Darunavir istodobno primijenjen s

 

dolutegravir C24h 38%

niskom dozom ritonavira i dolutegravir

 

dolutegravir Cmax ↓ 11%

mogu se uzimati bez prilagodbe doze.

 

darunavir ↔*

 

 

* Koristeći unakrsnu usporedbu ispitivanja s

 

 

prethodnim farmakokinetičkim podacima

 

Elvitegravir

elvitegravir AUC ↔

Kada se darunavir istodobno primijenjen

 

elvitegravir Cmin

s niskom dozom ritonavira (600/100 mg

 

elvitegravir Cmax

dva puta na dan) uzima u kombinaciji s

 

darunavir AUC ↔

elvitegravirom, doza elvitegravira mora

 

darunavir Cmin 17%

biti 150 mg jedanput na dan.

 

darunavir Cmax

 

 

 

Farmakokinetika i preporuke za

 

 

doziranje za druge doze darunavira ili s

 

 

elvitegravirom/kobicistatom nisu

 

 

ustanovljene. Stoga, istodobno uzimanje

 

 

darunavira s niskim dozama ritonavira u

 

 

dozama različitim od 600/100 mg dva

 

 

puta na dan uz elvitegravir se ne

 

 

preporučuje. Istodobna primjena

 

 

darunavira s niskom dozom ritonavira i

 

 

elvitegravirom u prisutnosti kobicistata

 

 

se ne preporučuje.

Raltegravir

Neka klinička ispitivanja pokazuju da

Za sada se čini da učinak raltegravira na

 

raltegravir može uzrokovati umjereno

koncentracije darunavira u plazmi nije

 

smanjenje koncentracija darunavira u

klinički značajan. Darunavir istodobno

 

plazmi.

primijenjen s niskom dozom ritonavira i

 

 

raltegravirom može se primijeniti bez

 

 

prilagodbe doze.

Nukleo(z/t)idni inhibitori reverzne transkriptaze (NRTI)

 

Didanozin

didanozin AUC ↓ 9%

Darunavir se može istodobno primijeniti

400 mg jedanput na dan

didanozin Cmin ND

s niskom dozom ritonavira i

 

didanozin Cmax ↓ 16%

didanozinom bez prilagodbe doze.

 

darunavir AUC ↔

Didanozin treba primijeniti na prazan

 

darunavir Cmin

želudac, odnosno treba ga primijeniti

 

darunavir Cmax

1 sat prije ili 2 sata nakon lijekova

 

 

darunavir/ritonavir koji se uzimaju s

 

 

hranom.

Tenofovir

tenofovir AUC ↑ 22%

Praćenje funkcije bubrega može biti

dizoproksilfumarat

tenofovir Cmin ↑ 37%

indicirano kada se darunavir istodobno

300 mg jedanput na dan

tenofovir Cmax ↑ 24%

primijenjen s niskom dozom ritonavira,

 

#darunavir AUC ↑ 21%

daje u kombinaciji s tenofovirom,

 

#darunavir Cmin ↑ 24%

posebno kod bolesnika s podležećom

 

#darunavir Cmax ↑ 16%

sistemskom ili bubrežnom bolešću ili

 

(↑tenofovira zbog učinka na transport

kod bolesnika koji uzimaju nefrotoksične

 

putem MDR-1 u bubrežnim tubulima)

lijekove.

Abakavir

Nije ispitano. Na temelju različitih

Darunavir istodobno primijenjen s

Emtricitabin

puteva eliminacije drugih NRTI-ova,

niskom dozom ritonavira može se

Lamivudin

zidovudina, emtricitabina, stavudina,

primijeniti s ovim NRTI lijekovima bez

Stavudin

lamivudina, koji se primarno izlučuju

prilagodbe doze.

Zidovudin

putem bubrega, te abakavira čiji

 

 

metabolizam nije posredovan CYP450,

 

 

ne očekuju se interakcije ovih lijekova i

 

 

darunavira primijenjenog istodobno s

 

 

niskom dozom ritonavira.

 

Ne-nukleo(z/t)idni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI)

 

Efavirenz

efavirenz AUC ↑ 21%

Kliničko praćenje toksičnosti na središnji

600 mg jedanput na dan

efavirenz Cmin ↑ 17%

živčani sustav povezano s povećanom

 

efavirenz Cmax ↑ 15%

izloženosti efavirenzu može biti

 

#darunavir AUC ↓ 13%

indicirano kada je darunavir istodobno

 

#darunavir Cmin ↓ 31%

primijenjen s niskom dozom ritonavira i

 

#darunavir Cmax ↓ 15%

dan u kombinaciji s efavirenzom.

 

(↑ efavirenz zbog inhibicije CYP3A)

 

 

(↓ darunavir zbog indukcije CYP3A)

Efavirenz u kombinaciji s lijekovima

 

 

darunavir/ritonavir od 800/100 mg

 

 

jedanput na dan može rezultirati

 

 

suboptimalnim vrijednostima Cmin

 

 

darunavira. Ako se efavirenz primjenjuje

 

 

u kombinaciji s lijekovima

 

 

darunavir/ritonavir, moraju se primijeniti

 

 

lijekovi darunavir/ritonavir 600/100 mg

 

 

u režimu doziranja dva puta na dan

 

 

(vidjeti dio 4.4).

Etravirin

etravirin AUC ↓ 37%

Darunavir istodobno primijenjen s

100 mg dva puta na dan

etravirin Cmin ↓ 49%

niskom dozom ritonavira i etravirinom

 

etravirin Cmax ↓ 32%

200 mg dva puta na dan može se

 

darunavir AUC ↑ 15%

primijeniti bez prilagodbe doze.

 

darunavir Cmin

 

 

darunavir Cmax

 

Nevirapin

nevirapin AUC ↑ 27%

Darunavir istodobno primijenjen s

200 mg dva puta na dan

nevirapin Cmin ↑ 47%

niskom dozom ritonavira i nevirapinom

 

nevirapin Cmax ↑ 18%

može se primijeniti bez prilagodbe doze.

 

# koncentracija darunavira bila je

 

 

konzistentna s već postojećim podacima

 

 

(↑ nevirapin zbog CYP3A inhibicije)

 

Rilpivirin

rilpivirin AUC ↑ 130%

Darunavir istodobno primijenjen s

150 mg jedanput na dan

rilpivirin Cmin ↑ 178%

niskom dozom ritonavira i rilpivirinom

 

rilpivirin Cmax ↑ 79%

može se primijeniti bez prilagodbe doze.

 

darunavir AUC ↔

 

 

darunavir Cmin ↓ 11%

 

 

darunavir Cmax

 

Inhibitori Proteaze (IP) HIV-a – bez istodobne primijene dodatne niske doze ritonavira

Atazanavir

atazanavir AUC ↔

Darunavir istodobno primijenjen s

300 mg jedanput na dan

atazanavir Cmin ↑ 52%

niskom dozom ritonavira i atazanavirom

 

atazanavir Cmax ↓ 11%

može se primijeniti bez prilagodbe doze.

 

#darunavir AUC ↔

 

 

#darunavir Cmin

 

 

#darunavir Cmax

 

 

Atazanavir: usporedba

 

 

atazanavir/ritonavir 300/100 mg

 

 

jedanput na dan naspram atazanavir

 

 

300 mg jedanput na dan u kombinaciji s

 

 

darunavir/ritonavir 400/100 mg dva puta

 

 

na dan.

 

 

Darunavir: usporedba darunavir/ritonavir

 

 

400/100 mg dva puta na dan naspram

 

 

darunavir/ritonavir 400/100 mg dva puta

 

 

na dan u kombinaciji s atazanavirom

 

 

300 mg jedanput na dan.

 

Indinavir

indinavir AUC ↑ 23%

Kada se darunavir primijeni istodobno s

800 mg dva puta na dan

indinavir Cmin ↑ 125%

niskom dozom ritonavira u kombinaciji s

 

indinavir Cmax

indinavirom, može biti potrebna

 

#darunavir AUC ↑ 24%

prilagodba doze indinavira s 800 mg dva

 

#darunavir Cmin ↑ 44%

puta na dan na 600 mg dva puta na dan u

 

#darunavir Cmax ↑ 11%

slučaju nepodnošljivosti.

 

Indinavir: usporedba indinavir/ritonavir

 

 

800/100 mg dva puta na dan vs.

 

 

indinavir/darunavir/ritonavir

 

 

800/400/100 mg dva puta na dan

 

 

Darunavir: usporedba darunavir/ritonavir

 

 

400/100 mg dva puta na dan vs.

 

 

darunavir/ritonavir 400/100 mg u

 

 

kombinaciji s indinavirom 800 mg dva

 

 

puta na dan.

 

Sakvinavir

#darunavir AUC ↓ 26%

Ne preporučuje se istodobna primjena

1000 mg dva puta na

#darunavir Cmin ↓ 42%

darunavira istodobno primijenjenog s

dan

#darunavir Cmax ↓ 17%

niskom dozom ritonavira u kombinaciji

 

sakvinavir AUC ↓ 6%

sa sakvinavirom.

 

sakvinavir Cmin ↓ 18%

 

 

sakvinavir Cmax ↓ 6%

 

 

Sakvinavir: usporedba

 

 

sakvinavir/ritonavir 1000/100 mg dva

 

 

puta na dan naspram

 

 

sakvinavir/darunavir/ritonavir

 

 

1000/400/100 mg dva puta na dan

 

 

Darunavir: usporedba darunavir/ritonavir

 

 

400/100 mg dva puta na dan naspram

 

 

darunavir/ritonavir 400/100 mg u

 

 

kombinaciji sa sakvinavirom 1000 mg

 

 

dva puta na dan.

 

Inhibitori Proteaze (IP) HIV-a – uz istodobnu primijenu niske doze ritonavira †

Lopinavir/ritonavir

lopinavir AUC ↑ 9%

Zbog smanjene izloženosti (AUC)

400/100 mg dva puta na

lopinavir Cmin ↑ 23%

darunaviru za 40%, primjerene doze

dan

lopinavir Cmax ↓ 2%

kombinacije nisu ustanovljene. Odavde

 

darunavir AUC ↓ 38%

proizlazi da je istodobna primjena

 

darunavir Cmin ↓ 51%

darunavira s niskom dozom ritonavira i

 

darunavir Cmax ↓ 21%

kombiniranog lopinavira/ritonavira

Lopinavir/ritonavir

lopinavir AUC ↔

kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

533/133,3 mg dva puta

lopinavir Cmin ↑ 13%

 

na dan

lopinavir Cmax ↑ 11%

 

 

darunavir AUC ↓ 41%

 

 

darunavir Cmin ↓ 55%

 

 

darunavir Cmax ↓ 21%

 

 

na temelju normaliziranih vrijednosti neovisnih o

 

 

dozi

 

ANTAGONIST CCR5

 

 

Maravirok

maravirok AUC ↑ 305%

Doza maraviroka mora biti 150 mg dva

150 mg dva puta na dan

maravirok Cmin ND

puta na dan kada se primjenjuje

 

maravirok Cmax ↑ 129%

istodobno s darunavirom u kombinaciji s

 

koncentracije darunavira, ritonavira bile

niskom dozom ritonavira.

 

su sukladne s podacima u anamnezi.

 

α1-ANTAGONIST ADRENORECEPTORA

 

Alfuzosin

Na temelju teorijskih razmatranja

Istodobna primjena darunavira s niskom

 

očekuje se da će darunavir povećati

dozom ritonavira i alfuzosina je

 

koncentraciju alfuzosina u plazmi.

kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

 

(inhibicija CYP3A)

 

ANESTETIK

 

 

Alfentanil

Nije ispitano. Metabolizam alfentanila

Istodobna primjena s darunavirom i

 

posredovan je putem CYP3A, i kao

niskom dozom ritonavira može

 

takav može biti inhibiran darunavirom

zahtijevati snižavanje doze alfentanila i

 

istodobno primijenjenom s niskom

zahtijeva praćenje rizika za produljenu

 

dozom ritonavira.

ili odgođenu respiratornu depresiju.

ANTIANGINICI/ANTIARITMICI

 

Dizopiramid

Nije ispitano. Očekuje se da će darunavir

Nužan je oprez, te ako je dostupno,

Flekainid

povećati koncentracije ovih antiaritmika

preporučuje se praćenje terapijskih

Meksiletin

u plazmi.

koncentracija za ove antiaritmike kada se

Propafenon

(inhibicija CYP3A i/ili CYP2D6)

primjenjuje istodobno s darunavirom s

 

 

niskom dozom ritonavira.

Amiodaron

 

Istodobna primjena darunavira istodobno

Bepridil

 

primijenjenog s niskom dozom ritonavira

Dronedaron

 

i amiodarona, bepridila, dronedarona,

Lidokain (sistemski)

 

sistemskog lidokaina, kinidina ili

Kinidin

 

ranolazina je kontraindicirana (vidjeti

Ranolazin

 

dio 4.3).

Digoksin

digoksin AUC ↑ 61%

Budući da digoksin ima uzak terapijski

0,4 mg jednokratna doza

digoksin Cmin ND

indeks, preporučuje se inicijalno

 

digoksin Cmax ↑ 29%

propisati najnižu moguću dozu digoksina

 

(↑digoksina zbog vjerojatne inhibicije

u slučaju kada se digoksin daje

 

P-gp)

bolesnicima koji su na terapiji

 

 

darunavirom/ritonavirom. Doza

 

 

digoksina mora se pažljivo titrirati kako

 

 

bi se postigao željeni klinički učinak dok

 

 

se procjenjuje ukupno kliničko stanje

 

 

bolesnika.

ANTIBIOTICI

Klaritromicin

klaritromicin AUC ↑ 57%

Nužan je oprez kada se klaritromicin

500 mg dva puta na dan

klaritromicin Cmin ↑ 174%

kombinira s darunavirom primijenjenim

 

klaritromicin Cmax ↑ 26%

istodobno s niskom dozom ritonavira.

 

#darunavir AUC ↓ 13%

 

 

#darunavir Cmin ↑ 1%

 

 

#darunavir Cmax ↓ 17%

 

 

Koncentraciju 14-OH- klaritromicina

 

 

nije bilo moguće odrediti kada se

 

 

kombinirao s darunavirom/ritonavirom.

 

 

(↑ klaritromicina zbog inhibicije CYP3A

 

 

i moguće P-gp inhibicije)

 

ANTIKOAGULANSI

 

 

 

Apiksaban

Nije ispitano. Istodobna primjena

Ne preporučuje se istodobna primjena

Dabigatran eteksilat

darunavira s ovim antikoagulansima

darunavira s niskom dozom ritonavira i

Rivaroksaban

može povećati koncentracije

ovih antikoagulansa.

 

antikoagulansa.

 

 

(CYP3A i/ili P-gp inhibicija).

 

Varfarin

Nije ispitano. Istodobna primjena s

Preporučuje se praćenje protrombinskog

 

darunavirom i niskom dozom ritonavira

vremena (INR, od engl. international

 

može utjecati na koncentracije varfarina.

normalised ratio) kada se varfarin

 

 

 

primjenjuje u kombinaciji s darunavirom

 

 

 

primijenjenim istodobno s niskom

 

 

 

dozom ritonavira.

ANTIKONVULZIVI

 

 

 

Fenobarbital

Nije ispitano. Za fenobarbital i fenitoin

Darunavir istodobno primijenjen s s

Fenitoin

se očekuje da smanje koncentracije

niskom dozom ritonavira ne smije se

 

darunavira u plazmi.

primjenjivati u kombinaciji s ovim

 

(indukcijom CYP450 enzima)

lijekovima.

Karbamazepin

karbamazepin AUC ↑ 45%

Ne preporučuje se prilagodba doze

200 mg dva puta na dan

karbamazepin Cmin ↑ 54%

darunavira/ritonavira. U slučaju potrebe

 

karbamazepin Cmax ↑ 43%

za kombinacijom darunavira/ritonavira i

 

darunavir AUC ↔

karbamazepina, bolesnike se mora pratiti

 

darunavir Cmin ↓ 15%

zbog potencijalnih nuspojava povezanih

 

darunavir Cmax

s karbamazepinom. Mora se pratiti

 

 

 

koncentracije karbamazepina, a dozu je

 

 

 

potrebno titrirati do odgovarajućeg

 

 

 

terapijskog odgovora. Na temelju tih

 

 

 

nalaza, dozu karbamazepina može biti

 

 

 

potrebno smanjiti za 25% do 50% u

 

 

 

prisustvu darunavira/ritonavira.

ANTIDEPRESIVI

 

 

 

Paroksetin

paroksetin AUC ↓ 39%

Ako se antidepresivi primjenjuju

20 mg jedanput na dan

paroksetin Cmin ↓ 37%

istodobno uz darunavir s niskom dozom

 

paroksetin Cmax ↓ 36%

ritonavira, preporučeni pristup je titracija

 

#darunavir AUC ↔

doze antidepresiva temeljeno na

 

#darunavir Cmin

kliničkoj procjeni odgovora na

 

#

darunavir Cmax

antidepresiv. Dodatno, bolesnike na

Sertralin

 

stabilnoj dozi tih antidepresiva koji

sertralin AUC ↓ 49%

50 mg jedanput na dan

započnu liječenje s darunavirom s

sertralin Cmin ↓ 49%

 

niskom dozom ritonavira mora se pratiti

 

sertralin Cmax ↓ 44%

 

na odgovor na antidepresive.

 

#darunavir AUC ↔

 

#darunavir Cmin ↓ 6%

Preporučuje se kliničko praćenje kada se

 

#darunavir Cmax

 

ti antidepresivi primjenjuju istodobno s

 

 

 

Amitriptilin

Istodobno uzimanje darunavira

darunavirom s niskom dozom ritonavira,

Desipramin

a može biti potrebna prilagodba doze

istodobno primijenjenog s niskom

Imipramin

antidepresiva.

dozom ritonavira i tih antidepresiva

Nortriptilin

 

može povećati koncentracije

 

Trazodon

 

antidepresiva.

 

 

 

 

(CYP2D6 i/ili CYP3A inhibicija).

 

ANTIMIKOTICI

Vorikonazol

Nije ispitano. Ritonavir može sniziti

Vorikonazol se ne smije kombinirati s

 

koncentracije vorikonazola u plazmi.

darunavirom istodobno primijenjenim s

 

(indukcija CYP450 enzima ritonavirom)

niskom dozom ritonavira, osim ako se

 

 

procijeni da omjer koristi i rizika

 

 

opravdava primjenu vorikonazola.

Ketokonazol

ketokonazol AUC ↑ 212%

Potreban je oprez i preporučuje se

200 mg dva puta na dan

ketokonazol Cmin ↑ 868%

kliničko praćenje. Kada se zahtijeva

 

ketokonazol Cmax ↑ 111%

istodobna primjena, dnevna doza

 

#darunavir AUC ↑ 42%

ketokonazola ne smije prelaziti 200 mg.

 

#darunavir Cmin ↑ 73%

 

 

#darunavir Cmax ↑ 21%

 

 

(inhibicija CYP3A)

 

Posakonazol

Nije ispitano. Darunavir može povećati

Potreban je oprez i preporučuje se

 

koncentracije antifungika u plazmi (P-gp

kliničko praćenje.

 

inhibicija), a posakonazol može povećati

 

 

koncentracije darunavira.

 

 

(CYP3A inhibicija)

 

Itrakonazol

Nije ispitano. Istodobna sistemska

Potreban je oprez i preporučuje se

 

primjena itrakonazola i darunavira

kliničko praćenje. Kada se zahtijeva

 

primijenjenog istodobno s niskom

istodobna primjena, dnevna doza

 

dozom ritonavira može povisiti

itrakonazola ne smije prelaziti 200 mg.

 

koncentracije darunavira u plazmi.

 

 

Istodobno, koncentracije itrakonazola u

 

 

plazmi mogu biti povišene uz darunavir

 

 

istodobno primijenjen s niskom dozom

 

 

ritonavira.

 

 

(inhibicija CYP3A)

 

Klotrimazol

Nije ispitano. Istodobna sistemska

Potreban je oprez i preporučuje se

 

primjena klotrimazola i darunavira

kliničko praćenje kada se zahtijeva

 

primijenjenog istodobno s niskom

istodobna primjena klotrimazola.

 

dozom ritonavira može povisiti

 

 

koncentracije darunavira u plazmi.

 

 

darunavir AUC24h ↑ 33% (na temelju

 

 

populacijskog farmakokinetičkog

 

 

modela)

 

LIJEKOVI ZA LIJEČENJE GIHTA

 

Kolhicin

Nije ispitano. Istodobna primjena

Ako je potrebno liječenje darunavirom

 

kolhicina i darunavira primijenjenog

istodobno primijenjenim s niskom

 

istodobno s niskom dozom ritonavira

dozom ritonavira, preporučuje se

 

može povećati izloženost kolhicinu.

smanjiti dozu kolhicina ili prekinuti

 

 

liječenje kolhicinom u bolesnika s

 

 

normalnom funkcijom bubrega ili jetre.

 

 

Bolesnicima s oštećenjem bubrega ili

 

 

jetre ne smije se davati kolhicin s

 

 

darunavirom primijenjenim istodobno s

 

 

niskom dozom ritonavira (vidjeti dio

 

 

4.4).

ANTIMALARICI

 

 

Artemeter/

artemeter AUC ↓ 16%

Kombinacija darunavira i

Lumefantrin

artemeter Cmin

artemeter/lumefantrina može se

80/480 mg, 6 doza u 0.,

artemeter Cmax ↓ 18%

primijeniti bez prilagodbe doze,

8., 24., 36., 48. i 60. satu

dihidroartemisinin AUC ↓ 18%

međutim, zbog povećane izloženosti

 

dihidroartemisinin Cmin

lumefantrinu, tu kombinaciju se mora

 

dihidroartemisinin Cmax ↓ 18%

primjenjivati s oprezom.

 

lumefantrin AUC ↑ 175%

 

 

lumefantrin Cmin ↑ 126%

 

 

lumefantrin Cmax ↑ 65%

 

 

darunavir AUC ↔

 

 

darunavir Cmin ↓ 13%

 

 

darunavir Cmax

 

LIJEKOVI ZA LIJEČENJE INFEKCIJA MIKOBAKTERIJAMA

Rifampicin

Nije ispitano. Rifapentin i rifampicin su

Kombinacija rifapentina i darunavira s

Rifapentin

snažni induktori CYP3A i pokazano je

istodobnom niskom dozom ritonavira se

 

da uzrokuju značajna sniženja

ne preporučuje.

 

koncentracija drugih inhibitora proteaze,

 

 

što može rezultirati virološkim

Kombinacija rifampicina i darunavira

 

neuspjehom i razvojem rezistencije

primijenjenog istodobno s niskom

 

(indukcija enzima CYP450). Tijekom

dozom ritonavira je kontraindicirana

 

pokušaja da se prevlada smanjenje

(vidjeti dio 4.3).

 

izloženosti, povisujući dozu drugih

 

 

inhibitora proteaze s niskom dozom

 

 

ritonavira, došlo je do povišene

 

 

učestalosti jetrenih reakcija s

 

 

rifampicinom.

 

Rifabutin

rifabutin AUC** ↑ 55%

Kod bolesnika koji primaju kombinaciju

150 mg jedanput svaki

rifabutin Cmin** ↑ ND

lijekova potrebno je 75% smanjenje doze

drugi dan

rifabutin Cmax**

rifabutina u odnosu na uobičajenu dozu

 

darunavir AUC ↑ 53%

od 300 mg/dan (npr. rifabutin 150 mg

 

darunavir Cmin ↑ 68%

jedanput svaki drugi dan) te pojačano

 

darunavir Cmax ↑ 39%

praćenje štetnih događaja povezanih s

 

** zbroj aktivnih komponenti rifabutina (osnovni

rifabutinom. U slučaju sigurnosnih

 

lijek + 25-O-desacetil metabolit)

problema, mora se razmotriti daljnje

 

 

povećanje intervala doziranja rifabutina

 

Ispitivanje interakcije pokazalo je

i/ili praćenje razina rifabutina.

 

 

 

usporedivu dnevnu sistemsku izloženost

Moraju se uzeti u obzir službene

 

 

 

za rifabutin između liječenja s 300 mg

smjernice primjerenog liječenja

 

 

 

jedanput na dan samostalno i 150 mg

tuberkuloze u HIV-om inficiranih

 

 

 

jedanput svaki drugi dan u kombinaciji s

bolesnika.

 

 

 

darunavirom/ritonavirom (600/100 mg

Na temelju sigurnosnog profila

 

 

 

dva puta na dan) uz oko 10 puta veću

darunavira/ritonavira, povišena

 

 

 

dnevnu izloženost aktivnom metabolitu

izloženost darunaviru u prisustvu

 

 

 

25-O-desacetilrifabutinu. Osim toga,

rifabutina ne zahtijeva prilagodbu doze

 

 

 

AUC zbroja aktivnih komponenti

lijeka darunavir/ritonavir.

 

 

 

rifabutina (izvorni lijek + 25-O-desacetil

Na osnovu farmakokinetičkog modela,

 

 

 

metabolit) povišen je 1,6 puta, dok je

ovo sniženje doze od 75% primjenjivo je

 

 

 

Cmax ostala usporediva.

također ako bolesnici primaju rifabutin

 

Nedostaju podaci usporedbe s

pri dozama različitim od 300 mg/dan.

 

 

 

referentnom dozom od 150 mg jedanput

 

 

na dan.

 

 

(Rifabutin je induktor i supstrat

 

 

CYP3A.) Povišena sistemska izloženost

 

 

darunaviru primijećena je kada je

 

 

darunavir istodobno primijenjen sa

 

 

100 mg ritonavira i rifabutinom (150 mg

 

 

jedanput svaki drugi dan).

 

ANTINEOPLASTICI

 

 

Dasatinib

Nije ispitano. Očekuje se da će darunavir

Koncentracije tih lijekova mogu se

Nilotinib

povećati koncentracije tih

povećati kada se primjenjuju istodobno s

Vinblastin

antineoplastika u plazmi.

darunavirom s niskom dozom ritonavira

Vinkristin

(CYP3A inhibicija)

rezultirajući potencijalom za povećanje

 

 

nuspojava obično povezanih s tim

 

 

lijekovima.

 

 

Potreban je oprez kada se neki od tih

 

 

antineoplastika kombinira s darunavirom

 

 

s niskom dozom ritonavira.

 

 

Istodobno uzimanje everolimusa i

Everolimus

 

darunavira s niskom dozom ritonavira se

 

 

ne preporučuje.

ANTITROMBOTICI

Tikagrelor

Nije ispitano. Istodobna primjena s

Istodobna primjena darunavira s niskom

 

darunavirom pojačanim s niskom dozom

dozom ritonavira s tikagrelorom je

 

ritonavira može dovesti do znatnog

kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

 

povećanja izloženosti tikagreloru

 

 

 

Preporučuje se uzimanje drugog

 

 

antitrombotika na kojeg ne utječe CYP

 

 

inhibicija ili indukcija (npr. prasugrela).

ANTIPSIHOTICI/NEUROLEPTICI

 

Kvetiapin

Zbog toga što darunavir inhibira

Istodobna primjena darunavira s niskom

 

CYP3A, očekuje se porast koncentracija

dozom ritonavira i kvetiapina je

 

antipsihotika/neuroleptika.

kontraindicirana jer može povisiti

 

 

toksičnost povezanu s kvetiapinom.

 

 

Povišene koncentracije kvetiapina mogu

 

 

dovesti do kome (vidjeti dio 4.3).

Risperidon

Nije ispitano. Očekuje se da će darunavir

Može biti potrebno smanjenje doze za te

Tioridazin

povećati koncentracije tih antipsihotika u

lijekove kada se primjenjuju istodobno s

 

plazmi.

darunavirom s istodobno primijenjenom

 

(inhibicija CYP3A, CYP2D6 i/ili

niskom dozom ritonavira.

 

P-gp-a)

 

Lurasidon

 

Istodobna primjena darunavira s niskom

Pimozid

 

dozom ritonavira i lurasidona, pimozida

Sertindol

 

ili sertindola je kontraindicirana (vidjeti

 

 

dio 4.3).

β-BLOKATORI

 

 

Karvedilol

Nije ispitano. Očekuje se da će darunavir

Preporučeno je kliničko praćenje kada se

Metoprolol

povećati koncentracije tih β-blokatora u

darunavir primjenjuje istodobno s

Timolol

plazmi.

β-blokatorima. Mora se uzeti u obzir

 

(CYP2D6 inhibicija)

niža doza β-blokatora.

BLOKATORI KALCIJEVIH KANALA

 

Amlodipin

Nije ispitano. Za darunavir istodobno

Preporučeno je kliničko praćenje

Diltiazem

primijenjen s niskom dozom ritonavira

terapijskih učinaka i nuspojava kada se

Felodipin

može se očekivati da povisi

ovi lijekovi primjenjuju istodobno s

Nikardipin

koncentracije blokatora kalcijevih kanala

darunavirom s niskom dozom ritonavira.

Nifedipin

u plazmi.

 

Verapamil

(inhibicija CYP3A i/ili CYP2D6)

 

KORTIKOSTEROIDI

Kortikosteroide

Flutikazon: u kliničkom ispitivanju gdje

Istodobna upotreba darunavira s niskom

prvenstveno

su ritonavir 100 mg kapsule dva puta na

dozom ritonavira i kortikosteroida koje

metabolizira CYP3A

dan istodobno primijenjene s 50 g

metabolizira CYP3A (npr. flutikazon

(uključujući

intranazalnog flutikazon propionata

propionat ili ostali inhalacijski ili nazalni

betametazon, budesonid,

(4 puta na dan) tijekom 7 dana kod

kortikosteroidi) može povećati opasnost

flutikazon, mometazon,

zdravih ispitanika, značajno su porasle

od razvoja sistemskih učinaka

prednizon, triamcinolon)

koncentracije flutikazon propionata u

kortikosteroida uključujući Cushingov

 

plazmi, dok su se razine intrinzičnog

sindrom i adrenalnu supresiju.

 

kortizola snizile približno 86% (90% CI

Istodobna primjena s kortikosteroidima

 

82-89%). Veći učinci mogu se očekivati

koje metabolizira CYP3A ne

 

kada se flutikazon inhalira. Sistemski

preporučuje se osim ako potencijalna

 

učinci kortikosteroida uključujući

korist za pacijenta nadilazi rizik, a u tom

 

Cushingov sindrom i adrenalnu supresiju

slučaju pacijente treba nadzirati radi

 

bili su prijavljeni kod bolesnika koji su

pojave sistemskih učinaka

 

primali ritonavir i inhalirali ili

kortikosteroida.

 

intranazalno primijenili flutikazon.

Trebalo bi razmotriti primjenu

 

Učinci visoke sistemske izloženosti

alternativnih kortikosteroida koji manje

 

flutikazona na razine ritonavira u plazmi

ovise o metabolizmu CYP3A, kao što je

 

nisu poznati.

beklometazon, za intranazalnu ili

 

 

inhalacijsku upotrebu, posebice za

 

Ostali kortikosteroidi: interakcije nisu

dugotrajnu upotrebu.

 

ispitane. Koncentracija tih lijekova u

 

 

plazmi može se povećati kada se

 

 

primjenjuju istodobno s darunavirom s

 

 

niskom dozom ritonavira što dovodi do

 

 

smanjenih koncentracija kortizola u

 

 

serumu.

 

Deksametazon

Nije ispitano. Deksametazon može

Sistemski deksametazon mora se

(sistemski)

smanjiti koncentracije darunavira u

primijeniti s oprezom kada se kombinira

 

plazmi.

s darunavirom primijenjenim istodobno s

 

(indukcija CYP3A)

niskom dozom ritonavira.

ANTAGONISTI RECEPTORA ENDOTELINA

 

Bosentan

Nije ispitano. Istodobna primjena

Kada se bosentan daje istodobno s

 

bosentana i darunavira s niskom dozom

darunavirom primijenjenim istodobno s

 

ritonavira može povećati koncentracije

niskom dozom ritonavira, mora se pratiti

 

bosentana u plazmi.

bolesnikova podnošljivost bosentana.

ANTIVIRUSNI LIJEKOVI DIREKTNOG DJELOVANJA NA VIRUS HEPATITISA C (HCV)

NS3-4A inhibitori proteaze

 

 

Elbasvir/grazoprevir

Darunavir s niskom dozom ritonavira

Istodobna upotreba darunavira s niskom

 

može povećati izloženost grazopreviru.

dozom ritonavira i

 

(inhibicija CYP3A i OATP1B)

elbasvira/grazoprevira je

 

 

kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Telaprevir

telaprevir AUC ↓ 35%

Ne preporučuje se istodobna primjena

750 mg svakih 8 sati

telaprevir Cmin ↓ 32%

darunavira s niskom dozom ritonavira i

 

telaprevir Cmax ↓ 36%

telaprevira

 

darunavir AUC12 ↓ 40%

 

 

darunavir Cmin ↓ 42%

 

 

darunavir Cmax ↓ 40%

 

Boceprevir

boceprevir AUC ↓ 32%

Ne preporučuje se istodobna primjena

800 mg tri puta na dan

boceprevir Cmin ↓ 35%

darunavira s niskom dozom ritonavira i

 

boceprevir Cmax ↓ 25%

boceprevira.

 

darunavir AUC ↓ 44%

 

 

darunavir Cmin ↓ 59%

 

 

darunavir Cmax ↓ 36%

 

Simeprevir

simeprevir AUC ↑ 159%

Ne preporučuje se istodobna primjena

 

simeprevir Cmin ↑ 358%

darunavira s niskom dozom ritonavira sa

 

simeprevir Cmax ↑ 79%

simeprevirom.

 

darunavir AUC ↑ 18%

 

 

darunavir Cmin ↑ 31%

 

 

darunavir Cmax

 

 

Doza simeprevira u ovom ispitivanju

 

 

interakcija bila je 50 mg kada se

 

 

istodobno primjenjivao u kombinaciji s

 

 

darunavirom/ritonavirom, u usporedbi sa

 

 

150 mg u skupini liječenoj samim

 

 

simeprevirom.

 

BILJNI PRIPRAVCI

 

 

Gospina trava

Nije ispitano. Za gospinu travu se

Darunavir istodobno primijenjen s

(Hypericum perforatum)

očekuje da snizi koncentracije

niskom dozom ritonavira ne smije se

 

darunavira i ritonavira u plazmi.

istodobno primjenjivati s proizvodima

 

(indukcija CYP450)

koji sadržavaju gospinu travu

 

 

(Hypericum perforatum) (vidjeti dio

 

 

4.3). Ako bolesnik već uzima gospinu

 

 

travu, potrebno je prestati s uzimanjem

 

 

gospine trave i ako je moguće provjeriti

 

 

razine virusa. Po prestanku uzimanja

 

 

gospine trave može doći do povećane

 

 

izloženosti darunaviru (kao i izloženosti

 

 

ritonaviru). Indukcijski učinak može

 

 

potrajati najmanje 2 tjedna nakon

 

 

prestanka uzimanja gospine trave.

INHIBITORI HMG CO-A REDUKTAZE

 

Lovastatin

Nije ispitano. Za lovastatin i simvastatin

Povišene koncentracije lovastatina ili

Simvastatin

se očekuje značajno povišenje

simvastatina u plazmi mogu uzrokovati

 

koncentracija u plazmi kada se

miopatiju, uključujući rabdomiolizu.

 

primjenjuju istodobno s darunavirom

Istodobna primjena darunavira

 

primijenjenim istodobno s niskom

primijenjenog istodobno s niskom

 

dozom ritonavira.

dozom ritonavira s lovastatinom i

 

(inhibicija CYP3A)

simvastatinom je zbog toga

 

 

kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Atorvastatin

atorvastatin AUC ↑ 3-4 puta

Kada se želi primijeniti atorvastatin i

10 mg jedanput na dan

atorvastatin Cmin ≈5,5-10 puta

darunavir primijenjen istodobno s

 

atorvastatin Cmax ↑ ≈2 puta

niskom dozom ritonavira, preporučuje se

 

#darunavir

početi s dozom atorvastatina od 10 mg

 

 

jedanput na dan. Postupno povišenje

 

 

doze atorvastatina može se prilagoditi

 

 

kliničkom odgovoru.

Pravastatin

pravastatin AUC ↑ 81%

Kada je potrebno primijeniti pravastatin i

40 mg jednokratna doza

pravastatin Cmin ND

darunavir primijenjen istodobno s

 

pravastatin Cmax ↑ 63%

niskom dozom ritonavira, preporučuje se

 

kod limitirane podskupine ispitanika primijećeno

početi s najnižom mogućom dozom

 

je povišenje do pet puta

pravastatina te dozu titrirati do željenog

 

 

kliničkog učinka i pri tome pratiti

 

 

sigurnost primjene.

Rosuvastatin

rosuvastatin AUC ↑ 48%

Kada je potrebno primijeniti rosuvastatin

10 mg jedanput na dan

rosuvastatin Cmax ↑ 144%

i darunavir primijenjen istodobno s

 

na temelju objavljenih podataka

niskom dozom ritonavira, preporučuje se

 

 

početi s najnižom mogućom dozom

 

 

rosuvastatina te dozu titrirati do željenog

 

 

kliničkog učinka i pri tome pratiti

 

 

sigurnost primjene.

ANTAGONISTI H2 RECEPTORA

Ranitidin

#darunavir AUC ↔

Darunavir primijenjen istodobno s

150 mg dva puta na dan

#darunavir Cmin

niskom dozom ritonavira može se

 

#darunavir Cmax

istodobno primijeniti s antagonistima

 

 

H2-receptora bez prilagodbe doze.

IMUNOSUPRESIVI

 

 

Ciklosporin

Nije ispitano. Izloženost tim

Kod istodobne primjene, mora se

Sirolimus

imunosupresivima bit će povećana ako

terapijski pratiti imunosupresivni lijek.

Takrolimus

se primjenjuju istodobno s darunavirom

 

 

primijenjenim istodobno s niskom

 

 

dozom ritonavira.

 

 

(CYP3A inhibicija)

 

Everolimus

 

Istodobna primjena everolimusa i

 

 

darunavira istodobno primijenjenog s

 

 

niskom dozom ritonavira se ne

 

 

preporučuje.

INHALACIJSKI BETA AGONISTI

 

Salmeterol

Nije ispitano. Istodobna primjena

Ne preporučuje se istodobna primjena

 

salmeterola i darunavira primijenjenog

salmeterola i darunavira primijenjenog

 

istodobno s niskom dozom ritonavira

istodobno s niskom dozom ritonavira.

 

može povećati koncentracije salmeterola

Kombinacija može rezultirati povećanim

 

u plazmi.

rizikom od kardiovaskularnog štetnog

 

 

događaja sa salmeterolom, uključujući

 

 

produljenje QT intervala, palpitacije i

 

 

sinusnu tahikardiju.

NARKOTIČKI ANALGETICI / LIJEČENJE OVISNOSTI O OPIOIDNIM LIJEKOVIMA

Metadon

R(-) metadon AUC ↓ 16%

Prilagodba doziranja metadona nije

pojedinačna doza u

R(-) metadon Cmin ↓ 15%

potrebna kada se započinje istodobna

rasponu od 55 mg do

R(-) metadon Cmax ↓ 24%

primjena s darunavirom/ritonavirom.

150 mg jednput na dan

 

Međutim, možda će biti potrebno

 

 

povišenje doze metadona kada se

 

 

istodobno primjenjuju tijekom duljeg

 

 

vremena zbog indukcije metabolizma

 

 

ritonavirom. Stoga se preporučuje

 

 

kliničko praćenje, s obzirom da je kod

 

 

nekih bolesnika potrebno prilagoditi

 

 

terapiju održavanja.

Buprenorfin/nalokson

buprenorfin AUC ↓ 11%

Klinički značaj povišenja

8/2 mg–16/4 mg

buprenorfin Cmin

farmakokinetičkih parametara

jedanput na dan

buprenorfin Cmax ↓ 8%

norbuprenorfina nije ustanovljen.

 

norbuprenorfin AUC ↑ 46%

Prilagodba doze buprenorfina možda

 

norbuprenorfin Cmin ↑ 71%

neće biti potrebna kada se primjenjuje

 

norbuprenorfin Cmax ↑ 36%

istodobno s darunavirom/ritonavirom, ali

 

nalokson AUC ↔

se preporučuje pažljivo kliničko praćenje

 

nalokson Cmin ND

znakova opijatne toksičnosti.

 

nalokson Cmax

 

 

 

 

KONTRACEPTIVI NA BAZI ESTROGENA

Etinilestradiol

etinilestradiol AUC ↓ 44%

Noretindron

etinilestradiol Cmin ↓ 62%

35 g/1 mg jedanput na

etinilestradiol Cmax ↓ 32%

dan

noretindron AUC ↓ 14%

 

noretindron Cmin ↓ 30%

 

noretindron Cmax

 

 

Preporučuju se alternativne ili dodatne kontracepcijske mjere kada se kontraceptivi na bazi estrogena istodobno primjenjuju s darunavirom i niskom dozom ritonavira. Kod bolesnica koje koriste estrogene kao hormonsku nadomjesnu terapiju, moraju se klinički pratiti znakovi estrogenske deficijencije.

INHIBITORI FOSFODIESTERAZE, TIP 5 (PDE-5)

Za liječenje erektilne

U ispitivanju interakcija #, primijećena je

Kombinacija avanafila i darunavira s

disfunkcije

usporediva sistemska izloženost

niskom dozom ritonavira je

Avanafil

sildenafilu unosom jednokratne doze od

kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Sildenafil

100 mg samo sildenafila i unosa

Mora se s oprezom istodobno

Tadalafil

jednokratne doze od 25 mg sildenafila

primjenjivati druge inhibitore PDE-5 za

Vardenafil

istodobno primijenjenog s darunavirom i

liječenje erektilne disfunkcije s

 

niskom dozom ritonavira.

darunavirom primijenjenim istodobno s

 

 

niskom dozom ritonavira. Ako je

 

 

istodobna primjena darunavira

 

 

primijenjenog istodobno s niskom

 

 

dozom ritonavira indicirana sa

 

 

sildenafilom, vardenafilom ili

 

 

tadalafilom, tada su preporučene sljedeće

 

 

doze: jednokratna doza sildenafila ne

 

 

prelazi 25 mg u 48 sati, jednokratna doza

 

 

vardenafila ne prelazi 2,5 mg u 72 sata

 

 

ili jednokratna doza tadalafila ne prelazi

 

 

10 mg u 72 sata.

Za liječenje plućne

Nije ispitano. Istodobna primjena

Nije ustanovljena sigurna i učinkovita

arterijske hipertenzije

sildenafila ili tadalafila za liječenje

doza sildenafila za liječenje pulmonalne

Sildenafil

plućne arterijske hipertenzije i

arterijske hipertenzije s istodobnom

Tadalafil

darunavira primijenjenog istodobno s

primjenom darunavira primijenjenog

 

niskom dozom ritonavira može povećati

istodobno s niskom dozom ritonavira.

 

koncentracije sildenafila ili tadalafila u

Povećana je mogućnost od štetnih

 

plazmi.

događaja povezanih sa sildenafilom

 

 

(uključujući poremećaje vida,

 

 

hipotenziju, produljenu erekciju i

 

 

sinkopu). Stoga je istodobna primjena

 

 

darunavira s niskom dozom ritonavira i

 

 

sildenafila kada se primjenjuje za

 

 

liječenje plućne arterijske hipertenzije

 

 

kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

 

 

Ne preporučuje se istodobna primjena

 

 

tadalafila za liječenje plućne arterijske

 

 

hipertenzije i darunavira s niskom

 

 

dozom ritonavira.

INHIBITORI PROTONSKE PUMPE

 

Omeprazol

#darunavir AUC ↔

Darunavir primijenjen istodobno s

20 mg jedanput na dan

#darunavir Cmin

niskom dozom ritonavira može biti

 

#darunavir Cmax

primijenjen istodobno s inhibitorima

 

 

protonske pumpe bez prilagodbe doze.

SEDATIVI/HIPNOTICI

Buspiron

Nije ispitano. Sedativi/hipnotici se

Klorazepat

opsežno metaboliziraju putem CYP3A.

Diazepam

Istodobna primjena s

Estazolam

darunavirom/ritonavirom može izazvati

Flurazepam

velik porast koncentracije tih lijekova.

Triazolam

 

Zoldipem

 

Midazolam

Temeljeno na podacima za druge

 

CYP3A inhibitore, očekuje se da će

 

koncentracije midazolama u plazmi biti

 

značajno više ako se midazolam daje

 

kroz usta s darunavirom istodobno

 

primijenjenim s niskom dozom

 

ritonavira.

 

Ako se parenteralni midazolam

 

istodobno primjenjuje s darunavirom

 

istodobno primijenjenim s niskom

 

dozom ritonavira, to može izazvati velik

 

porast koncentracija ovog

 

benzodiazepina. Podaci iz istodobne

 

primjene parenteralnog midazolama s

 

drugim inhibitorima proteaza ukazuju na

 

mogući porast razine midazolama u

 

plazmi 3-4 puta.

 

 

Preporučuje se kliničko praćenje kada se darunavir primjenjuje istodobno s tim sedativima/hipnoticima i u obzir treba uzeti nižu dozu sedativa/hipnotika.

Darunavir istodobno primijenjen s niskom dozom ritonavira je kontraindiciran s triazolamom.

Darunavir istodobno primijenjen s niskom dozom ritonavira je kontraindiciran s midazolamom primijenjenim kroz usta (vidjeti dio 4.3); dok je potreban oprez kod istodobne primjene darunavira s niskom dozom ritonavira i parenteralnim midazolamom.

Ako se parenteralni midazolam primjenjuje istodobno s darunavirom s niskom dozom ritonavira, primjena bi morala biti u jedinici intenzivnog liječenja ili sličnom odjelu gdje je osigurano pomno kliničko praćenje, te primjereno medicinsko zbrinjavanje u slučaju respiratorne depresije i/ili produljene sedacije. Mora se uzeti u obzir prilagodba doze midazolama, posebno u slučaju primjene više od jednokratne doze midazolama.

Djelotvornost i sigurnost primjene darunavira sa 100 mg ritonavira s bilo kojim drugim IP HIV-a (npr.

(fos)amprenavir, nelfinavir i tipranavir) nisu ustanovljene u HIV bolesnika. Prema postojećim smjernicama liječenja općenito se ne preporučuje dvojna terapija inhibitorima proteaze.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Općenito pravilo je da se, pri donošenju odluke o primjeni antiretrovirusnih lijekova za liječenje HIV infekcije u trudnica i posljedično smanjenje rizika od vertikalnog prijenosa HIV-a na novorođenče, u obzir uzmu podaci dobiveni na životinjama kao i kliničko iskustvo u trudnica.

Nisu provedena odgovarajuća i dobro kontrolirana ispitivanja o ishodu trudnoće s darunavirom u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne pokazuju izravne štetne učinke s obzirom na trudnoću, embrio/fetalni razvoj, porod ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3).

Darunavir primijenjen istodobno s niskom dozom ritonavira se smije primjenjivati tijekom trudnoće samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se darunavir u majčino mlijeko u ljudi. Ispitivanja na štakorima pokazala su da se darunavir izlučuje u mlijeku i na visokim razinama (1000 mg/kg/dan) dovodi do toksičnosti. Majke koje primaju darunavir se mora uputiti da ni pod kojim uvjetima ne doje zbog mogućeg prijenosa virusa HIV-a i zbog mogućih nuspojava u dojene dojenčadi.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o učinku darunavira na plodnost u ljudi. Liječenje darunavirom nije imalo učinak na parenje i plodnost u štakora (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Darunavir u kombinaciji s ritonavirom ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, prijavljena je omaglica kod nekih bolesnika tijekom liječenja režimima koji su sadržavali darunavir primijenjen istodobno s niskom dozom ritonavira, što se mora imati na umu kada se procjenjuje bolesnikova sposobnost vožnje ili upravljanja strojevima (vidjeti dio 4.8).

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Tijekom razvojnog kliničkog programa (N=2613 prethodno liječenih ispitanika kod kojih je započela terapija lijekovima darunavir/ritonavir od 600/100 mg dva puta na dan) 51,3% ispitanika doživjelo je najmanje jednu nuspojavu. Ukupna srednja vrijednost trajanja liječenja ispitanika bila je 95,3 tjedana. Najčešće nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima i spontano prijavljene su proljev, mučna, osip, glavobolja i povraćanje. Najčešće ozbiljne nuspojave su akutno zatajenje bubrega, infarkt miokarda, upalni sindrom imunološke rekonstitucije, trombocitopenija, osteonekroza, proljev, hepatitis i pireksija.

U 96 tjednoj analizi, sigurnosni profil primjene lijekova darunavir/ritonavir od 800/100 mg jedanput na dan u prethodno neliječenih ispitanika bio je sličan profilu primjene lijekova darunavir/ritonavir od 600/100 mg dva puta na dan u prethodno liječenih ispitanika, osim mučnine koja je češće opažena u prethodno neliječenih ispitanika. Radilo se o mučnini blagog intenziteta. U 192 tjednoj analizi nije bilo novih sigurnosnih nalaza u prethodno neliječenih ispitanika, a u kojih je srednja vrijednost trajanja liječenja lijekovima darunavir/ritonavir od 800/100 mg jednaput na dan bila 162,5 tjedna.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i kategoriji učestalosti. Unutar svake kategorije učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Kategorije učestalosti definirane su kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), manje često (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Nuspojave u kliničkim ispitivanjima i postmarketinškom praćenju

Klasifikacija organskih sustava prema MEDRA-i

Nuspojava

Kategorija učestalosti

 

Infekcije i infestacije

 

manje često

herpes simpleks

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

manje često

trombocitopenija, neutropenija, anemija,

 

leukopenija

rijetko

povišen broj eozinofila

 

 

Poremećaji imunološkog sustava

 

manje često

upalni sindrom imunološke rekonstitucije,

 

preosjetljivost (na lijek)

Endokrini poremećaji

 

manje često

hipotireoza, povišen tiroidni stimulirajući hormon

 

u krvi

Poremećaji metabolizma i prehrane

često

dijabetes melitus, hipertrigliceridemija,

 

hiperkolesterolemija, hiperlipidemija

 

giht, anoreksija, smanjen apetit, smanjena tjelesna

manje često

težina, povećana tjelesna težina, hiperglikemija,

 

rezistencija na inzulin, sniženi lipoproteini visoke

 

gustoće, povećan apetit, polidipsija, povišena

 

laktat dehidrogenaza u krvi

Psihijatrijski poremećaji

 

često

nesanica

 

depresija, dezorijentiranost, anksioznost,

manje često

poremećaj spavanja, nenormalni snovi, noćne

 

more, smanjen libido

rijetko

stanje konfuzije, promijenjeno raspoloženje,

 

nemir

Poremećaji živčanog sustava

 

često

glavobolja, periferna neuropatija, omaglica

 

letargija, parestezija, hipoestezija, disgeuzija,

manje često

poremećaj pažnje, oštećenje pamćenja,

 

somnolencija

rijetko

sinkopa, konvulzija, ageuzija, poremećaj ritma

 

faza spavanja

Poremećaji oka

 

manje često

konjunktivalna hiperemija, suho oko

rijetko

poremećaj vida

Poremećaji uha i labirinta

 

manje često

vertigo

Srčani poremećaji

 

manje često

infarkt miokarda, angina pektoris, produljeni QT

 

interval na elektrokardiogramu, tahikardija

rijetko

akutni infarkt miokarda, sinusna bradikardija,

 

palpitacije

Krvožilni poremećaji

 

manje često

hipertenzija, navale crvenila

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

manje često

dispneja, kašalj, epistaksa, nadraženost grla

rijetko

rinoreja

Poremećaji probavnog sustava

vrlo često

proljev

često

povraćanje, mučnina, bol u abdomenu, povišene

 

amilaze u krvi, dispepsija, distenzija abdomena,

 

flatulencija

manje često

pankreatitis, gastritis, gastroezofagealna refluksna

 

bolest, aftozni stomatitis, dizanje želuca, suha

 

usta, nelagoda u abdomenu, konstipacija,

 

povišena lipaza, podrigivanje, oralna dizestezija

rijetko

stomatitis, hematemeza, heilitis, suhe usne,

 

obložen jezik

Poremećaji jetre i žuči

 

često

povišena alanin aminotransferaza

manje često

hepatitis, citolitički hepatitis, hepatička steatoza,

 

hepatomegalija, povišene transaminaze, povišena

 

aspartat aminotransferaza, povišen bilirubin u

 

krvi, povišena alkalna fosfataza u krvi, povišena

 

gama-glutamiltransferaza

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

često

osip (uključujući makularni, makulopapularni,

 

papularni, eritematozni i osip koji svrbi), pruritus

manje često

angioedem, generalizirani osip, alergijski

 

dermatitis, urtikarija, ekcem, eritem,

 

hiperhidroza, noćna znojenja, alopecija, akne,

 

suha koža, pigmentacija noktiju

rijetko

DRESS, Stevens-Johnsonov sindrom,

 

multiformni eritem, dermatitis, seboroični

 

dermatitis, kožne lezije, kseroderma

nepoznato

toksična epidermalna nekroliza, akutna

 

generalizirana egzantematozna pustuloza

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

manje često

mialgija, osteonekroza, mišićni spazmi, mišićna

 

slabost, artralgija, bol u ekstremitetima,

 

osteoporoza, povišena kreatin-fosfokinaza u krvi

rijetko

mišićno-koštana ukočenost, artritis, ukočenost

 

zglobova

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

 

manje često

akutno zatajenje bubrega, zatajenje bubrega,

 

nefrolitijaza, povišen kreatinin u krvi,

 

proteinurija, bilirubinurija, dizurija, nokturija,

 

polakizurija

rijetko

snižen bubrežni klirens kreatinina

 

 

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

 

manje često

erektilna disfunkcija, ginekomastija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

često

astenija, umor

manje često

pireksija, bol u prsištu, periferni edem,

 

malaksalost, osjećaj vrućine, iritabilnost, bol

rijetko

zimica, nenormalno osjećanje, kseroza

 

 

Opis odabranih nuspojava

Osip

U kliničkim ispitivanjima osip je bio uglavnom blag do umjeren, a često se javljao unutar prva četiri tjedna liječenja i nestao je s nastavkom doziranja. U slučajevima teške kožne reakcije vidjeti upozorenje u dijelu 4.4.

Tijekom kliničkog razvojnog programa raltegravira, u prethodno liječenih bolesnika, opažen je osip, koji je, bez obzira na uzročno-posljedičnu povezanost, češće opažen s režimima primjene koji sadrže darunavir + raltegravir u usporedbi na režime koji su sadržavali samo darunavir bez raltegravira ili raltegravir bez darunavira. Osip koji je prema mišljenju ispitivača bio povezan s lijekom, pojavio se u sličnim stopama. Stope osipa prilagođene izloženosti (svih uzroka) bile su 10,9; 4,2 odnosno 3,8 na 100 bolesnik-godina, a za osip povezan s lijekom bile su 2,4; 1,1 odnosno 2,3 na 100 bolesnik-godina. Osipi opaženi u kliničkim ispitivanjima bili su blage do umjerene težine i i nisu rezultirali prekidom terapije (vidjeti dio 4.4).

Metabolički parametri

Tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).

Mišićno-koštani poremećaji

Povišeni CPK, mialgija, miozitis i rijetko rabdomioliza bili su prijavljeni uz primjenu inhibitora proteaze, osobito u kombinaciji s NRTI.

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s općepoznatim faktorima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili dugotrajnom izloženošću kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji. Učestalost ovog nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Upalni sindrom imunološke rekonstitucije

Kod bolesnika inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme početka liječenja kombiniranom antiretrovirusnom terapijom (KART) može nastati upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Pojava autoimunih poremećaja (poput Gravesove bolesti) također je bila prijavljena; međutim, prijavljeno vrijeme do nastanka je jako varijabilno, te ovi događaji mogu nastati puno mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Krvarenje u bolesnika s hemofilijom

Prijavljeno je pojačano spontano krvarenje u bolesnika s hemofilijom koji primaju antiretrovirusne inhibitore proteaze (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Procjena sigurnosti u pedijatrijskih bolesnika temelji se na 48-tjednoj analizi podataka o sigurnosti dobivenim u tri ispitivanja faze II. U nastavku je navedena populacija bolesnika koja je bila procijenjena (vidjeti dio 5.1):

80 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do 17 godina i težine najmanje 20 kg, prethodno liječenih ART-om, a inficirani su virusom HIV-1 te su primali tablete darunavira s niskom dozom ritonavira dva puta na dan u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima.

21 pedijatrijski bolesnik u dobi od 3 do < 6 godina i težine od 10 kg do < 20 kg (16 ispitanika imalo je od 15 kg do < 20 kg), prethodno liječeni ART-om, a inficirani su virusom HIV-1 te su primali darunavir oralnu suspenziju s niskom dozom ritonavira dva puta na dan u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima.

12 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 12 do 17 godina i težine najmanje 40 kg, koji nisu prethodno liječeni ART-om, a inficirani su virusom HIV-1 te su primali tablete darunavira s niskom dozom ritonavira jedanput na dan u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima (vidjeti dio 5.1).

Općenito, sigurnosni profil primjene u ovih pedijatrijskih bolesnika bio je sličan onom opaženom u odrasloj populaciji.

Druge posebne populacije

Bolesnici istodobno inficirani virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C

Od 1968 prethodno liječenih bolesnika, a primali su darunavir primijenjen istodobno s ritonavirom od 600/100 mg dva puta na dan, 236 bolesnika bilo je istodobno inficirano hepatitisom B ili C. Bolesnici s takvom koinfekcijom češće su imali povišene početne jetrene transaminaze i one neposredno uzrokovane liječenjem nego bolesnici bez kroničnog virusnog hepatitisa (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Iskustvo akutnog predoziranja kod ljudi darunavirom primijenjenim istodobno s niskom dozom ritonavira je ograničeno. Jednokratne doze do 3200 mg darunavira u obliku oralne otopine same i do 1600 mg darunavira u obliku tableta u kombinaciji s ritonavirom primjenjivale su se zdravim dobrovoljcima bez neželjenih simptomatskih učinaka.

Ne postoji poseban antidot za predoziranje darunavirom. Liječenje predoziranja darunavirom sastoji se od općenitih potpornih mjera koje uključuju praćenje vitalnih znakova i promatranje kliničkog statusa bolesnika. Ako je indicirano, trebalo bi postići eliminaciju neapsorbiranih djelatnih tvari povraćanjem. Primjena aktivnog ugljena također može pomoći pri uklanjanju neapsorbirane djelatne tvari. S obzirom da darunavir ima visoki afinitet vezanja na proteine, nije vjerojatno da bi dijaliza bila korisna pri značajnijem uklanjanju djelatne tvari.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antivirusni lijekovi za sistemsku primjenu, inhibitori proteaze, ATK oznaka: J05AE10.

Mehanizam djelovanja

Darunavir je inhibitor dimerizacije i katalitičke aktivnosti HIV-1 proteaze (KD od 4,5 x 10-12M). On selektivno inhibira cijepanje HIV-om kodiranih Gag-Pol poliproteina u stanicama inficiranim virusom, sprečavajući na taj način formiranje zrelih infektivnih virusnih čestica.

Antivirusna aktivnost in vitro

Darunavir pokazuje aktivnost protiv laboratorijskih sojeva i kliničkih izolata HIV-1 te laboratorijskih sojeva HIV-2 u akutno inficiranim linijama T-stanica, humanim mononuklearnim stanicama iz periferne krvi i humanim monocitima/makrofagima s medijanom vrijednosti EC50 u rasponu od 1,2 do 8,5 nM (0,7 do 5,0 ng/ml). Darunavir pokazuje antivirusnu aktivnost in vitro protiv širokog panela HIV-1 skupine M (A, B, C, D, E, F, G) i skupine O primarno izolata s EC50 vrijednostima u rasponu od < 0,1 do 4,3 nM.

Te vrijednosti EC50 prilično su ispod 50% raspona koncentracija stanične toksičnosti od 87 µM do > 100 µM.

Rezistencija

In vitro selekcija virusa rezistentnog na darunavir iz divljeg tipa HIV-1 bila je dugotrajna (> 3 godine). Odabrani virusi nisu mogli rasti u prisutnosti darunavira u koncentracijama iznad 400 nM. Virusi odabrani u tim uvjetima, koji su pokazivali smanjenu osjetljivost na darunavir, (raspon: 23–50 puta) pohranili su 2 do 4 aminokiselinskih supstitucija u genu proteaze. Smanjena osjetljivost virusa koji nastaju na darunavir u pokusu selekcije ne može se objasniti nastankom tih mutacija proteaza.

Podaci kliničkog ispitivanja provedenog među bolesnicima prethodno liječenih ART-om (ispitivanje

TITAN i objedinjena analiza ispitivanja POWER 1, 2 i 3 te DUET 1 i 2) pokazali su da je virološki odgovor na darunavir primijenjen istodobno s niskom dozom ritonavira bio smanjen kada su na početku ispitivanja bile prisutne ili su se razvile tijekom liječenja 3 ili više mutacija, povezane s rezistencijom na darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ili M, T74P, L76V, I84V i L89V).

Povišenje početne promjene vrijednosti (PV) EC50 darunavira bilo je povezano sa smanjenim virološkim odgovorom. Kao kliničke granice identificirani su 10-struko i 40-struko povećanje. Izolati s početnim PV ≤ 10 puta su osjetljivi; izolati s PV > 10 puta do 40 puta imaju smanjenu osjetljivost; izolati s PV > 40 puta su rezistentni (vidjeti Kliničke rezultate).

Izolirani virusi u bolesnika na darunaviru/ritonaviru od 600/100 mg dva puta na dan u kojih je došlo virološkog neuspjeha zbog ponovnog porasta virusa u krvi, bili su osjetljivi na tipranavir na početku liječenja u velikoj većini su slučajeva ostali osjetljivi na tipranavir i nakon liječenja.

Najniže stope razvoja rezistentnog HIV virusa opažene su u bolesnika prethodno neliječenih ART-om i koji su prvi put liječeni darunavirom u kombinaciji s drugim ART-om.

Tablica ispod pokazuje razvoj mutacija i gubitak osjetljivosti na IP kod viroloških neuspjeha na ishodu ispitivanja ARTEMIS, ODIN i TITAN.

 

ARTEMIS

ODIN

 

TITAN

 

Darunavir/

Darunavir/ ritonavir

 

Darunavir/

Darunavir/ ritonavir

 

ritonavir

800/100 mg

 

ritonavir

600/100 mg

 

800/100 mg

jedanput na dan

 

600/100 mg

dva puta na dan

 

jedanput na dan

n=294

 

dva puta na dan

n=298

 

n=343

 

 

n=296

 

Ukupni broj viroloških

55 (16,0%)

65 (22,1%)

 

54 (18,2%)

31 (10,4%)

neuspjehaa, n (%)

 

 

 

 

 

Povratak na početno

39 (11,4%)

11 (3,7%)

 

11 (3,7%)

16 (5,4%)

stanje

 

 

 

 

 

Ispitanici u kojih

16 (4,7%)

54 (18,4%)

 

43 (14,5%)

15 (5,0%)

nikada nije bilo

 

 

 

 

 

supresije

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Broj ispitanika s virološkim neuspjehom i spareni genotip na početku/na kraju liječenja, koji su razvili mutacijeb na ishodu ispitivanja, n/N

Primarne (velike) IP

0/43

1/60

0/42

6/28

mutacije

 

 

 

 

IP RAM

4/43

7/60

4/42

10/28

Broj ispitanika s virološkim neuspjehom i odgovarajući fenotip na početku/na kraju liječenja koji pokazuju gubitak osjetljivosti na IP na ishodu u usporedbi s onim na početku liječenja, n/N

Inhibitori proteaze (IP)

 

 

 

 

darunavir

0/39

1/58

0/41

3/26

amprenavir

0/39

1/58

0/40

0/22

atazanavir

0/39

2/56

0/40

0/22

indinavir

0/39

2/57

0/40

1/24

lopinavir

0/39

1/58

0/40

0/23

sakvinavir

0/39

0/56

0/40

0/22

tipranavir

0/39

0/58

0/41

1/25

 

 

 

 

 

aTLOVR ne-VF cenzoriran algoritam na temelju HIV-1 RNK < 50 kopija/ml, osim za ispitivanje TITAN (HIV-1 RNK

<400 kopija/ml)

bIAS-USA liste

Križna rezistencija

PV darunavira bila je manja od 10 puta za 90% od 3309 kliničkih izolata rezistentnih na amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir i/ili tipranavir pokazujući da virusi rezistentni na većinu IP-a ostaju osjetljivi na darunavir.

Kod viroloških neuspjeha u kliničkom ispitivanju ARTEMIS nije uočena križna rezistencija s drugim

IP.

Klinički rezultati

Odrasli bolesnici

Za rezultate kliničkog ispitivanja u odraslih bolesnika koji nisu prethodno liječeni ART-om, vidjeti

Sažetak opisa svojstava lijeka za darunavir 400 mg i 800 mg tablete.

Djelotvornost darunavira od 600 mg dva puta na dan primijenjenog istodobno sa 100 mg ritonavira dva puta na dan u bolesnika prethodno liječenih ART-om

Dokaz djelotvornosti darunavira primijenjenog istodobno s ritonavirom (600/100 mg dva puta na dan) u bolesnika prethodno liječenih ART-om temelje se na analizi podataka dobivenih nakon 96 tjedana liječenja u ispitivanju TITAN faze III u bolesnika prethodno liječenih ART-om, a neliječenih lopinavirom, na analizi podataka dobivenih nakon 48 tjedana liječenja u ispitivanju ODIN faze III u bolesnika prethodno liječenih ART-om bez DRV RAM, i analizama podataka dobivenih nakon

96 tjedana u ispitivanjima POWER 1 i 2, faze IIb u bolesnika prethodno liječenih ART-om koji imaju visoki stupanj rezistencije na PI.

TITAN je randomizirano kontrolirano kliničko ispitivanje otvorenog tipa, faze III pri čemu je uspoređivan darunavir primijenjen istodobno s ritonavirom (600/100 mg dva puta na dan) naspram lopinavira/ritonavira (400/100 mg dva puta na dan) kod odraslih bolesnika inficiranih HIV-1 prethodno liječenih ART-om, ali neliječenih lopinavirom. Obje skupine bolesnika su primale optimizirani osnovni režim (OOR) liječenja koji se sastojao od najmanje 2 antiretrovirusna lijeka (NRTI sa ili bez NNRTI).

Tablica ispod prikazuje analizirane podatke djelotvornosti nakon 48. tjedna ispitivanja TITAN.

TITAN

Ishodi

Darunavir/ritonavir

Lopinavir/ritonavir

Razlika liječenja

 

600/100 mg dva puta na dan +

400/100 mg dva puta na dan

(95% CI razlike)

 

OOR

+ OOR

 

 

n=298

n=297

 

HIV-1 RNK <

70,8% (211)

60,3% (179)

10,5% (2,9; 18,1)b

50 kopija/mla

 

 

 

medijan promjene broja

 

CD4+ stanica od početne

 

 

 

vrijednosti (x 106/l)c

 

 

 

aPripisane vrijednosti izračunate prema TLOVR algoritmu.

bNa temelju normalne aproksimacije razlike u % odgovora.

cBolesnik koji nije završio ispitivanje = neuspjeh

U 48. tjednu, neinferiornost u virološkom odgovoru na liječenje darunavirom/ritonavirom, definiran kao postotak bolesnika s HIV-1 RNK razinom u plazmi < 400 i < 50 kopija/ml, pokazan je (uz prethodno definiranu 12% granicu neinferiornosti) za ITT i OP populaciju. Ti su rezultati potvrđeni analizom podataka u 96. tjednu liječenja u ispitivanju TITAN, sa 60,4% bolesnika u skupini liječenoj darunavirom/ritonavirom koji su imali HIV-1 RNK < 50 kopija/ml u 96. tjednu u usporedbi s 55,2% u skupini liječenoj lopinavirom/ritonavirom [razlika: 5,2%, 95% CI (-2,8;13,1)].

ODIN je randomizirano, otvoreno ispitivanje faze III u kojem se darunavir/ritonavir od 800/100 mg jedanput na dan naspram darunavira/ritonavira od 600/100 mg dva puta na dan u bolesnika prethodno liječenih ART-om inficirani virusom HIV-1, a na probiru pri uključivanju u ispitivanje testiranje genotipa u tih bolesnika nije pokazalo mutacije povezane s rezistencijom na darunavir (tj. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V), dok je probir HIV-1 RNK u plazmi bio

> 1000 kopija/ml. Analiza djelotvornosti temeljila se na liječenju od 48 tjedana (vidjeti sljedeću tablicu). U obje skupine primijenjen je optimizirani osnovni režim (OOR) od ≥ 2 NRTI.

ODIN

Ishodi

Darunavir/ritonavir

Darunavir/ritonavir

Razlika liječenja

 

800/100 mg jedanput

600/100 mg dva puta

(95% CI razlike)

 

na dan + OOR

na dan + OOR

 

 

n=294

 

n=296

 

 

HIV-1 RNK

72,1%

(212)

70,9%

(210)

1,2% (-6,1; 8,5)b

< 50 kopija/mla

 

 

 

 

 

S početnom HIV-1 RNK

 

 

 

 

 

(kopija/ml)

 

 

 

 

 

< 100 000

77,6%

(198/255)

73,2%

(194/265)

4,4% (-3,0; 11,9)

≥ 100 000

35,9%

(14/39)

51,6%

(16/31)

-15,7% (-39,2; 7,7)

S početnim brojem CD4+

 

 

 

 

 

stanica (x 106/l)

 

 

 

 

 

≥ 100

75,1%

(184/245)

72,5%

(187/258)

2,6% (-5,1; 10,3)

< 100

57,1%

(28/49)

60,5%

(23/38)

-3,4% (-24,5; 17,8)

S podtipom HIV-1

 

 

 

 

 

Tip B

70,4%

(126/179)

64,3%

(128/199)

6,1% (-3,4; 15,6)

Tip AE

90,5%

(38/42)

91,2%

(31/34)

-0,7% (-14,0; 12,6)

Tip C

72,7%

(32/44)

78,8%

(26/33)

-6,1% (-2,6; 13,7)

Drugoc

55,2%

(16/29)

83,3%

(25/30)

-28,2% (-51,0; -5,3)

Srednja vrijednost promjene

 

 

-5d (-25; 16)

broja CD4+ stanica u

 

 

 

 

 

odnosu na početni

 

 

 

 

 

(x106/l)e

 

 

 

 

 

aPripisane vrijednosti izračunate prema TLOVR algoritmu.

bNa temelju normalne aproksimacije razlike u % odgovora.

cPodtipovi A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF i CRF06_CPX.

dRazlika srednjih vrijednosti.

ePrenijeta pripisana vrijednost zadnjeg opažanja.

Nakon 48 tjedana, pokazalo se da virološki odgovor definiran kao postotak bolesnika s razinom u plazmi HIV-1 RNK < 50 kopija/ml nije inferioran uz liječenje darunavirom/ritonavirom od

800/100 mg jedanput na dan (pri prethodno definiranoj granici neinferiornosti od 12%) u usporedbi s dozom darunavira/ritonavira od 600/100 mg dva puta na dan u ITT i OP populacijama.

Među bolesnicima prethodno liječenim ART-om, darunavir/ritonavir od 800/100 mg jedanput na dan ne smije se primjenjivati u bolesnika s jednom ili više mutacija povezanih s rezistencijom na darunavir

(DRV-RAM) ili s HIV-1 RNK ≥ 100 000 kopija/ml ili brojem CD4+ stanica < 100 stanica x 106/l (vidjeti dio 4.2 i 4.4). Za bolesnike s podtipovima HIV-1, osim podtipa B, dostupni su ograničeni podaci.

U randomiziranim, kontroliranim ispitivanjima POWER 1 i POWER 2 uspoređivao se darunavir primijenjen istodobno s ritonavirom (600/100 mg dva puta na dan) s kontrolnom skupinom koja je primala režim IP prema izboru ispitivača u bolesnika inficiranih s HIV-1 koji su se pokazali neuspjeh u više od 1 režima s IP. U oba ispitivanja primijenjen je OOR koji se sastojao od najmanje 2 NRTI sa ili bez enfuvirtida (ENF).

Tablica ispod prikazuje objedinjene podatke djelotvornosti nakon 48 i 96 tjedana u ispitivanjima

POWER 1 i POWER 2.

Objedinjeni podaci ispitivanja POWER 1 i POWER 2

 

 

48. tjedan

 

 

96. tjedan

 

 

 

 

 

 

 

 

Ishodi

Darunavir/

Kontrolna

Razlika liječenja

Darunavir/

Kontrolna

Razlika liječenja

 

ritonavir

skupina

 

ritonavir

skupina

 

 

600/100 mg

n=124

 

600/100 mg

n=124

 

 

dva puta na dan

 

 

dva puta na dan

 

 

 

n=131

 

 

n=131

 

 

HIV RNK

45,0%

11,3%

33,7%

38,9%

8,9%

30,1%

< 50 kopija/mla

(59)

(14)

(23,4%; 44,1%)c

(51)

(11)

(20,1; 40,0)c

Srednja vrijednost

promjene broja

 

 

(57; 114)c

 

 

(83,9; 153,4)c

CD4+ stanica u

 

 

 

 

 

 

odnosu na

 

 

 

 

 

 

početni (x 106/l)b

 

 

 

 

 

 

aPripisane vrijednosti izračunate prema TLOVR algoritmu.

bPrenijeta pripisana vrijednost zadnjeg opažanja.

c95% intervali pouzdanosti.

Analize podataka liječenja od 96 tjedana u ispitivanjima POWER pokazale su održanu antiretrovirusnu djelotvornost i imunološku korist.

Od 59 bolesnika koji su odgovorili potpunom virusnom supresijom (< 50 kopija/ml) u 48. tjednu, 47 bolesnika (80% odgovora u 48. tjednu) pokazalo je odgovor i u 96. tjednu.

Početni genotip ili fenotip i virološki ishod

Početni genotip i PV darunavira (promjena u osjetljivosti u odnosu na referentnu vrijednost) pokazali su se predikcijskim faktorima virološkog ishoda.

Udio (%) bolesnika s odgovorom (HIV-1 RNK< 50 kopija/ml u 24. tjednu) na darunavir primijenjen istodobno s ritonavirom (600/100 mg dva puta na dan) po početnom genotipua i početnoj PV darunavira te prema primjeni enfuvirtida (ENF): analiza POWER i DUET ispitivanja prema realiziranom liječenju.

 

Broj mutacija na početku liječenjaa

DRV PV na početku liječenjab

Odgovor (HIV-1

 

 

 

 

 

 

 

 

RNK < 50 kopija/ml

Svi

Svi

10-40

> 40

u 24. tjednu)

rasponi

rasponi

 

 

 

 

 

 

%, n/N

 

 

 

 

 

 

 

 

Svi bolesnici

45%

54%

39%

12%

45%

55%

29%

8%

455/1014

359/660

67/172

20/171

455/1014

364/659

59/203

9/118

 

Bolesnici koji još

 

 

 

 

 

 

 

 

nisu uzimali/ne

39%

50%

29%

7%

39%

51%

17%

5%

uzimaju prvi put

290/741

238/477

35/120

10/135

290/741

244/477

25/147

5/94

ENFc

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolesnici koji prije

60%

66%

62%

28%

60%

66%

61%

17%

nisu liječeni s ENFd

165/273

121/183

32/52

10/36

165/273

120/182

34/56

4/24

aBroj mutacija s popisa mutacija povezanih sa smanjenim odgovorom na lijek darunavir/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ili M, T74P, L76V, I84V ili L89V)

bpromjena vrijednosti EC50

c“Bolesnici koji još nisu uzimali/ne uzimaju prvi put ENF” uključuje bolesnike koji još nisu uzimali ENF ili su ga uzimali, ali ne prvi put.

d“ Bolesnici bez iskustva u liječenju s ENF” uključuje bolesnike koji su u ispitivanju ENF uzeli prvi put.

Pedijatrijski bolesnici

Rezultate kliničkih ispitivanja u pedijatrijskih bolesnika koji nisu liječeni ART-om u dobi od 12 do 17 godina, pogledajte u Sažetku opisa svojstava lijeka za darunavir 400 mg i 800 mg tablete.

Pedijatrijski bolesnici prethodno liječeni ART-om u dobi od 6 do < 18 godina i težine najmanje 20 kg

DELPHI je otvoreno ispitivanje faze II, koje procjenjuje farmakokinetiku, sigurnost, podnošljivost i djelotvornost darunavira s niskom dozom ritonavira kod 80 pedijatrijskih bolesnika prethodno liječenih ART-om inficiranih s HIV-1, u dobi od 6 do 17 godina i težine najmanje 20 kilograma. Ovi bolesnici primali su darunavir/ritonavir dva puta na dan u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima (vidjeti dio 4.2 za preporuke o doziranju prema tjelesnoj težini). Virološki odgovor bio je definiran kao sniženje HIV-1 RNK virusnog opterećenja u plazmi od najmanje 1,0 log10 naspram početnih vrijednosti.

U ispitivanju je bilo dozvoljeno bolesnicima koji su bili pod rizikom od prekida terapije zbog nepodnošenja ritonavir oralne otopine (npr. nepodnošenje okusa) prijeći na oblik u kapsulama. Od

44 bolesnika koji su uzimali ritonavir oralnu otopinu, njih 27 prešlo je na 100 mg kapsule i time prešlo preporučeno doziranje na temelju tjelesne težine, a da pri tome nisu opažene promjene u sigurnosti.

DELPHI

Ishodi u 48. tjednuDarunavir/ritonavir n=80

HIV-1 RNK < 50 kopija/mla

47,5% (38)

Srednja vrijednost promjene broja CD4+ stanica u

odnosu na početnib

 

aPripisane vrijednosti izračunate prema TLOVR algoritmu.

bBolesnik koji nije završio ispitivanje zabilježen je kao neuspjeh: bolesnicima koji su prijevremeno prekinuli ispitivanje pripisana je promjena jednaka 0.

Prema TLOVR cenzoriranom algoritmu nevirološkog neuspjeha 24 (30,0%) bolesnika je doživjelo virološki neuspjeh, od čega je 17 (21,3%) bolesnika bilo s povratnim virološkim neuspjehom i 7 (8,8%) bolesnika je bilo bez odgovora.

Pedijatrijski bolesnici prethodno liječeni ART-om u dobi od 3 do < 6 godina

Farmakokinetika, sigurnost, podnošljivost i djelotovornost darunavira/ritonavira dva puta na dan u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima, procijenjene su u otvorenom ispitivanju ARIEL faze II, u 21 pedijatrijskog bolesnika prethodno liječenih ART-om inficiranih s HIV-1, u dobi od 3 do < 6 godina i težine 10 kg do < 20 kg. Bolesnici su primili režim liječenja dva puta na dan ovisno o tjelesnoj težini, pri čemu su bolesnici tjelesne težine 10 kg do < 15 kg primili darunavir/ritonavir 25/3 mg/kg dva puta na dan, dok su bolesnici tjelesne težine 15 kg do < 20 kg primili

darunavir/ritonavir 375/50 mg dva puta na dan. U tjednu 48, virološki odgovor, definiran kao postotak bolesnika s potvrđenim virusnim opterećenjem u plazmi < 50 HIV-1 RNK kopija/ml, procijenjen je u 16 pedijatrijskih bolesnika u skupini 15 kg do < 20 kg i 5 pedijatrijskih bolesnika u skupini 10 kg do < 15 kg koji su primali darunavir/ritonavir u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima (vidjeti dio 4.2 za preporuke o doziranju prema tjelesnoj težini).

ARIEL

Ishodi u 48. tjednu

Darunavir/ritonavir

 

10 kg do < 15 kg

15 kg do < 20 kg

 

N=5

N=16

HIV-1 RNK < 50 kopija/mla

80,0% (4)

81,3% (13)

Postotak promjene CD4+ od

početne vrijednostib

 

 

Srednja vrijednost promjene

broja CD4+ stanica u odnosu na

 

 

početnib

 

 

aPripisane vrijednosti izračunate prema TLOVR algoritmu.

bBolesnik koji nije završio ispitivanje = neuspjeh

Dostupni su ograničeni podaci o djelotvornosti u pedijatrijskih bolesnika ispod 15 kg i nije moguće dati preporuke za doziranje.

Trudnoća i postpartalno razdoblje

U kliničkom ispitivanju s 34 trudnice (po 17 u svakoj skupini), procijenjena je terapija darunavir/ritonavir (600/100 mg dva puta na dan ili 800/100 mg jedanput dnevno) u kombinaciji s osnovnim režimom liječenja tijekom drugog i trećeg trimestra, te postpartalno. Virološki odgovor je očuvan tijekom trajanja ispitivanja u obje skupine. Prijenos bolesti s majke na dijete nije zabilježen u novorođenčadi 29 ispitanica, koje su ostale na antiretrovirusnoj terapiji tijekom poroda. Nisu zabilježeni novi klinički značajni sigurnosni podaci u usporedbi s poznatim sigurnosnim profilom darunavira/ritonavira u HIV-1 inficiranih odraslih bolesnika (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.2).

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetička svojstva darunavira primijenjenog istodobno s ritonavirom, ispitivana su kod zdravih odraslih dobrovoljaca i kod bolesnika inficiranih s HIV-1. Izloženost darunaviru bila je viša kod bolesnika inficiranih s HIV-1 nego kod zdravih ispitanika. Povišena izloženost darunaviru kod bolesnika inficiranih s HIV-1 u usporedbi sa zdravim ispitanicima može se objasniti višim koncentracijama α1-kiselog glikoproteina (AAG, od engl. α1-acid glycoprotein) kod bolesnika inficiranih s HIV-1, što može rezultirati višim vezivanjem darunavira na AAG u plazmi i stoga višim koncentracijama u plazmi.

Darunavir se primarno metabolizira putem CYP3A. Ritonavir inhibira CYP3A te na taj način značajno povećava koncentracije darunavira u plazmi.

Apsorpcija

Darunavir se apsorbirao brzo nakon peroralne primjene. Maksimalna koncentracija darunavira u plazmi uz prisustvo niske doze ritonavira općenito se postiže unutar 2,5–4,0 sata.

Apsolutna peroralna bioraspoloživost jednokratne doze od 600 mg samog darunavira bila je približno 37% i porasla na približno 82% u prisutnosti ritonavira od 100 mg dva puta na dan. Ukupni učinak pospješenja farmakokinetike ritonavirom bio je približno 14 puta veća sistemska izloženost darunaviru, kad se jednokratna doza od 600 mg darunavira dala peroralno u kombinaciji sa 100 mg ritonavira dva puta na dan (vidjeti dio 4.4).

Kada se uzima bez hrane, relativna bioraspoloživost darunavira u prisutnosti niske doze ritonavira je 30% niža u usporedbi s uzimanjem s hranom. Stoga se darunavir tablete moraju uzimati s ritonavirom te uz hranu. Vrsta hrane ne utječe na izloženost darunaviru.

DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V

Distribucija

Darunavir se približno 95% veže na proteine plazme. Darunavir se primarno veže na α1-kiseli glikoprotein plazme.

Nakon intravenske primjene, volumen distribucije samog darunavira bio je 88,1 ± 59,0 l (srednja vrijednost ± SD) i povećao se na 131 ± 49,91 (srednja vrijednost ± SD) u prisutnosti 100 mg ritonavira dva puta na dan.

Biotransformacija

In vitro ispitivanja s humanim jetrenim mikrosomima pokazuju da darunavir primarno prolazi put oksidativnog metabolizma. Darunavir se ekstenzivno metabolira u jetrenom CYP sustavu, gotovo isključivo izoenzimom CYP3A4. Ispitivanje 14C-darunavir na zdravim dobrovoljcima pokazalo je da većinu radioaktivnosti u plazmi nakon jednostruke doze od 400/100 mg darunavira s ritonavirom treba pripisati osnovnoj djelatnoj tvari. Ustanovljena su najmanje 3 oksidativna metabolita darunavira kod ljudi; svi su pokazali aktivnost koja je bila najmanje 10 puta manja od aktivnosti darunavira protiv divljeg tipa HIV-a.

Eliminacija

Nakon doze od 400/100 mg 14C-darunavira s ritonavirom, približno 79,5% i 13,9% primijenjene doze 14C-darunavira može se naći u stolici, odnosno mokraći. 41,2% odnosno 7,7% primijenjene doze darunavira može se naći u stolici, odnosno mokraći u nepromjenjenom obliku. Poluvrijeme eliminacije darunavira bilo je približno 15 sati kad se kombinirao s ritonavirom.

Intravenski klirens samog darunavira (150 mg) i u prisutnosti niske doze ritonavira bio je 32,8 l/h, odnosno 5,9 l/h.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika darunavira u kombinaciji s ritonavirom uzetih dva puta na dan, kod 74 prethodno liječena pedijatrijska bolesnika u dobi 6 do 17 godina i težinom najmanje 20 kg, pokazala je da primjena darunavira/ritonavira s doziranjem ovisnim o tjelesnoj težini rezultira izloženošću darunaviru koja je usporediva s onom kod odraslih koji primaju darunavir/ritonavir od 600/100 mg dva puta na dan (vidjeti dio 4.2).

Farmakokinetika darunavira u kombinaciji s ritonavirom uzetih dva puta na dan, kod 14 prethodno liječenih pedijatrijskih bolesnika u dobi 3 do < 6 godina s težinom najmanje 15 kg do < 20 kg, pokazala je da doziranje ovisno o tjelesnoj težini rezultira izloženošću darunaviru koja je usporediva s onom kod odraslih koji primaju darunavir/ritonavir od 600/100 mg dva puta na dan (vidjeti dio 4.2).

Farmakokinetika darunavira u kombinaciji s ritonavirom uzetih jedanput na dan, kod 12 pedijatrijskih bolesnika koji nisu prethodno liječeni, u dobi od 12 do < 18 godina s težinom najmanje 40 kg, pokazala je da darunavir/ritonavir 800/100 mg jedanput na dan rezultira izloženošću darunaviru koja je usporediva s onom kod odraslih koji primaju darunavir/ritonavir od 800/100 mg jedanput na dan.

Stoga se isto doziranje od jedanput na dan može primijeniti kod adolescenata koji su prethodno liječeni u dobi od 12 do < 18 godina s težinom najmanje 40 kg, koji nemaju mutacije povezane s rezistencijom na darunavir (DRV-RAM)* a imaju plazmatsku HIV-1 RNK < 100 000 kopija/ml i broj CD4+ stanica ≥ 100 stanica x 106/l (vidjeti dio 4.2).

*

Farmakokinetika darunavira u kombinaciji s ritonavirom uzetih jedanput na dan, kod 10 pedijatrijskih prethodno liječenih bolesnika, u dobi od 3 do < 6 godina i težine najmanje 14 kg do < 20 kg, pokazala je da je doziranje temeljeno na težini rezultiralo izloženošću darunaviru, sličnoj onoj postignutoj u odraslih koji su uzimali darunavir/ritonavir 800/100 mg jedanput na dan (vidjeti dio 4.2). Dodatno, farmakokinetičko modeliranje i simulacija izloženosti darunaviru u pedijatrijskih bolesnika u rasponu

DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V

dobi 3 do < 18 godina potvrdilo je izloženosti darunaviru kako je uočeno u kliničkim ispitivanjima, te je identificiralo režim doziranja za darunavir/ritonavir temeljen na težini jednaput na dan za pedijatrijske bolesnike težine najmanje 15 kg koji prethodno nisu liječeni ART-om ili za prethodno liječene pedijatrijske bolesnike koji nemaju DRV-RAM* a imaju plazmatsku HIV-1 RNK < 100

000 kopija/ml i broj CD4+ stanica ≥ 100 stanica x 106/l (vidjeti dio 4.2).

*

Starije osobe

Analiza populacijskih farmakokinetičkih podataka kod HIV-om inficiranih bolesnika (n=12, dob 65) pokazala je da farmakokinetika darunavira nije bitno različita u rasponu dobi (18 do 75 godina)

(vidjeti dio 4.4). Međutim, za bolesnike iznad dobi od 65 godina bili su dostupni samo ograničeni podaci.

Spol

Analiza populacijskih farmakokinetičkih podataka pokazala je neznatno višu izloženost darunaviru (16,8%) kod HIV-om inficiranih žena u usporedbi s muškarcima. Ta razlika nije klinički značajna.

Oštećenje bubrega

Rezultati ispitivanja masene ravnoteže s 14C darunavirom s ritonavirom pokazali su da se približno 7,7% primijenjene doze darunavira izluči u mokraći u nepromijenjenom obliku.

Iako darunavir nije ispitivan kod bolesnika s oštećenjem bubrega, analiza populacijskih farmakokinetičkih podataka pokazala je da kod bolesnika inficiranih HIV-om s umjerenim oštećenjem bubrega nije bilo značajnog utjecaja na farmakokinetiku darunavira (CrCl između 30–60 ml/min, n=20) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje jetre

Darunavir se primarno metabolizira i eliminira putem jetre. U ispitivanjima primjene višestrukih doza darunavira primijenjenog istodobno s ritonavirom (600/100 mg) dva puta na dan, pokazalo se da su ukupne koncentracije darunavira u plazmi kod ispitanika s blagim (Child-Pugh stadij A, n=8) i umjerenim (Child-Pugh stadij B, n=8) oštećenjem jetre usporediva s onom kod zdravih ispitanika. Unatoč tome, koncentracije nevezanog darunavira bile su približno 55% (Child-Pugh stadij A) i 100% (Child-Pugh stadij B) više. Klinički značaj ovog povišenja nije poznat, stoga se darunavir mora primjenjivati s oprezom. Učinak teškog oštećenja jetre na farmakokinetiku darunavira nije ispitivan (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 4.4).

Trudnoća i postpartalno razdoblje

Ukupna izloženost darunaviru i ritonaviru nakon primjene darunavira/ritonavira 600/100 mg dva puta na dan i darunavira/ritonavira 800/100 mg jedanput dnevno kao dio antiretrovirusnog liječenja bila je općenito niža tijekom trudnoće u usporedbi s postpartalnim razdobljem. Ipak, farmakokinetički parametri darunavira koji se nije vezao (tj. aktivnog), bili su manje sniženi tijekom trudnoće u usporedbi s postpartalnim razdobljem, zbog povišenja nevezane frakcije darunavira tijekom trudnoće u odnosu na postpartalno razdoblje.

Farmakokinetički rezultati ukupnog darunavira nakon primjene darunavira/ritonavira 600/100 mg dva puta na dan, kao dijela antiretrovirusnog režima liječenja tijekom drugog trimestra trudnoće, trećeg trimestra trudnoće i postpartalnog razdoblja

Farmakokinetika

Drugo tromjesečje

Treće tromjesečje

Postpartalno razdoblje

ukupnog darunavira

trudnoće

trudnoće

(6-12 tjedana)

(srednja vrijednost ±

(n=11)a

(n=11)

(n=11)

SD)

 

 

 

 

 

 

Cmax, ng/ml

± 1125

± 1517

± 2411

AUC12h, ng.h/ml

± 10010

± 16400

± 27020

Cmin, ng/mlb

1980 ± 839,9

± 1193

± 2268

an=10 za AUC12h

bisključujući Cmin vrijednost ispod LLOQ, n=10 kao referenca

Farmakokinetički rezultati ukupnog darunavira nakon primjene darunavira/ritonavira 800/100 mg jedanput dnevno kao dijela antiretrovirusnog režima liječenja tijekom drugog trimestra trudnoće, trećeg trimestra trudnoće i postpartalnog razdoblja

Farmakokinetika

Drugo tromjesečje

Treće tromjesečje

Postpartalno razdoblje

ukupnog darunavira

trudnoće

trudnoće

(6-12 tjedana)

(srednja vrijednost ±

(n=16)

(n=14)

(n=15)

SD)

 

 

 

 

 

 

Cmax, ng/ml

± 1551

± 1243

± 1674

AUC24h, ng.h/ml

± 16232

± 14052

± 28572

Cmin, ng/mla

1193 ± 509

1098 ± 609

± 1108

a

n=12 za postpartalno razdoblje, n=15 za drugo tromjesečje i n=14 za treće tromjesečje

 

 

 

 

 

U žena koje su primale darunavir/ritonavir 600/100 mg dva puta na dan tijekom drugog tromjesečja trudnoće, srednje intra-individualne vrijednosti za ukupni darunavir Cmax, AUC12h u Cmin bile su 28%, 24% odnosno 17% niže, uspoređujući s postpartalnim razdobljem; tijekom trećeg tromjesečja trudnoće, ukupne vrijednosti za darunavir Cmax, AUC12h i Cmin bile su 19%, 17% niže, odnosno 2% više, uspoređujući s postpartalnim razdobljem.

U žena koje su primale darunavir/ritonavir 800/100 mg jedanput dnevno tijekom drugog tromjesečja trudnoće, srednje intra-individualne vrijednosti za ukupni darunavir Cmax, AUC24h i Cmin bile su Cmax, 34%, 34% odnosno 32% niže, uspoređujući s postpartalnim razdobljem; tijekom trećeg tromjesečja trudnoće, ukupne vrijednosti za darunavir Cmax, AUC24h i Cmin bile su 31%, 35% odnosno 50% niže, uspoređujući s postpartalnim razdobljem.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Provedena su toksikološka ispitivanja na životinjama, pri izloženostima do razina kliničke izloženosti sa samim darunavirom, na miševima, štakorima i psima, a u kombinaciji s ritonavirom na štakorima i psima.

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza kod miševa, štakora i pasa, postojali su samo ograničeni učinci na liječenje darunavirom. Kod glodavaca, ciljni organi su bili hematopoetski sustav, sustav koagulacije krvi, jetra i štitnjača. Primijećeno je varijabilno, ali ograničeno smanjenje parametara koji se odnose na eritrocite, zajedno s povećanjima aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena.

Primjećene su promjene na jetri (hipertrofija hepatocita, vakuolizacija, povišeni enzimi jetre) i štitnjači (hipertrofija folikula). Kod štakora, kombinacija darunavira s ritonavirom dovela je do malog povećanja učinka na parametre eritrocita, jetru i štitnjaču, te povećane incidencije fibroznih otočića u pankreasu (samo kod mužjaka štakora) u usporedbi s liječenjem sa samim darunavirom. Kod pasa nije nađena veća toksičnost ciljnih organa pri izloženostima jednakim kliničkoj izloženosti pri preporučenoj dozi.

U provedenom istraživanju na štakorima, broj žutih tijela i implantacija bio je smanjen uz prisustvo maternalne toksičnosti. S druge strane, nije bilo učinka na parenje ili plodnost s liječenjem darunavirom do 1000 mg/kg/dan i razina izloženosti ispod onih (AUC - 0,5 puta) klinički preporučenih doza za ljude. Pri istim razinama doza, nije bilo teratogenosti s liječenjem darunavirom kod štakora i kunića, a niti kod miševa uz liječenje kombinacijom s ritonavirom. Razine izloženosti su bile niže od onih s klinički preporučenom dozom za ljude. U procjeni prenatalnog i postnatalnog razvoja kod štakora, darunavir sa ili bez ritonavira, uzrokovao je prolazno smanjenje dobivanja tjelesne težine kod mladunčadi do prestanka laktacije, a također je došlo do nešto odgođenog otvaranja očiju i ušiju. Darunavir u kombinaciji s ritonavirom je uzrokovao smanjenje broja mladunčadi koja je pokazala odgovor na iznenadni podražaj 15. dana laktacije, a i smanjeno preživljavanje mladunčadi tijekom laktacije. Ti učinci mogu biti sekundarni na izloženost mladunčadi djelatnoj tvari putem mlijeka i/ili materinske toksičnosti. Djelovanja darunavira primijenjenog samog ili u kombinaciji s ritonavirom na funkcije nakon prestanka laktacije nije bilo. Kod mladih štakora koji su primali darunavir do 23-26 dana života, primijećen je povećani mortalitet s konvulzijama u nekih životinja. Izloženost u plazmi, jetri i mozgu, bila je značajno viša nego kod odraslih štakora, nakon usporedivih

doza u mg/kg između 5. i 11. dana starosti. Nakon 23. dana života izloženost je usporediva s onom u odraslih štakora. Izloženost je vjerojatno povećana barem djelomično i zbog nerazvijenih enzima koji metaboliziraju lijek kod mladih životinja. Nije bila zabilježena smrtnost uslijed liječenja mladih

štakora pri dozi od 1000 mg/kg darunavira (jednokratna doza) na 26. dan starosti ili pri dozama od 500 mg/kg (ponovljene doze) od 23. do 50 dana starosti. Profili izloženosti i toksičnosti bili su usporedivim s onim opaženim kod odraslih štakora.

S obzirom na nesigurnost vezanu uz poznavanje brzine razvoja ljudske krvno-moždane barijere i jetrenih enzima, darunavir s niskom dozom ritonavira ne smije se primjenjivati pedijatrijskim bolesnicima mlađima od 3 godine starosti.

Karcinogeni potencijal darunavira procjenjivao se tijekom 104 tjedna, peroralnom primjenom darunavira kod miševa i štakora. Dnevne doze od 150, 450 i 1000 mg/kg bile su primijenjene miševima te doze od 50, 150 i 500 mg/kg bile su primijenjene štakorima. S dozom povezana povišenja incidencije hepatocelularnog adenoma i karcinoma bilo je opaženo kod mužjaka i ženki obje vrste. Folikularni stanični adenom štitnjače zabilježen je kod muških štakora. Primjena darunavira nije uzrokovala statistički značajno povišenje incidencije bilo koje druge benigne ili maligne neoplazme kod miševa i štakora. Smatra se da su opaženi hepatocelularni tumori i tumori štitnjače kod glodavaca od ograničenog značaja za ljude. Ponovljena primjena darunavira štakorima uzrokovala je indukciju mikrosomalnih enzima jetre te povećanu eliminaciju hormona štitnjače, što je kod štakora predispozicija za razvoj neoplazmi štitnjače, ali ne i kod ljudi. Pri najvišim ispitivanim dozama, sistemske izloženosti darunaviru (temeljene na AUC), bila je veća između 0,4 i 0,7 puta (kod miševa) te 0,7 i 1 puta (kod štakora), u odnosu na opaženu izloženost kod ljudi pri preporučenom terapijskim dozama.

Nakon 2 godine primjene darunavira pri izloženostima koja je jednaka ili ispod izloženosti kod ljudi, primijećene su promjene na bubrezima kod miševa (nefroza) i štakora (kronična progresivna nefropatija).

Darunavir nije bio mutagen ili genotoksičan u setu in vitro i in vivo testova uključujući reverznu bakterijsku mutaciju (Ames), kromosomsku aberaciju u ljudskim limfocitima te in vivo mikroneukleusni test kod miševa.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete

silicijev dioksid, koloidni bezvodni mikrokristalična celuloza krospovidon

natrijev škroboglikolat hipromeloza magnezijev stearat

Film ovojnica tablete

poli(vinilni alkohol), djelomično hidroliziran titanijev dioksid

makrogol talk

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

2 godine

Rok valjanosti nakon prvog otvaranja boce od polietilena visoke gustoće (HDPE): 100 dana

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

PVC/PE/PVDC-Al blister pakiranje koje sadrži 480 tableta i 480x1 tabletu.

Hladno oblikovano PVC/Al/OPA-Al blister pakiranje koje sadrži 480 tableta i 480x1 tabletu. Boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) s navojnim čepom od polipropilena koja sadrži

480 tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Mylan S.A.S.

117 Allee des Parcs

69800 Saint Priest Francuska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/16/1140/001

EU/1/16/1140/002

EU/1/16/1140/003

EU/1/16/1140/004

EU/1/16/1140/005

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 4. siječanj 2017

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

{MM/GGGG}

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Darunavir Mylan 150 mg filmom obložene tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 150 mg darunavira.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta.

Bijela do gotovo bijela, duguljasta, bikonveksna filmom obložena tableta približne veličine 12,75 mm × 6,3 mm s utisnutom oznakom „M” na jednoj strani i „DV2” na drugoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Darunavir, primijenjena istodobno s niskom dozom ritonavira, indicirana je u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima za liječenje bolesnika koji su inficirani virusom humane imunodeficijencije (HIV-1).

Tablete Darunavir Mylan od 150 mg mogu se primjenjivati da bi se osigurali prikladni režimi doziranja (vidjeti dio 4.2):

Za liječenje HIV-1 infekcije u odraslih bolesnika prethodno liječenih antiretrovirusnom terapijom (ART), uključujući bolesnike koji su prethodno bili liječeni u znatnoj mjeri.

Za liječenje HIV-1 infekcije u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 godine i težine najmanje 15 kg.

Pri donošenju odluke o početku liječenja darunavirom primijenjenim istodobno s niskom dozom ritonavira, mora se pažljivo razmotriti dosadašnje liječenje pojedinog bolesnika i obrasce mutacija povezanih s različitim lijekovima. Smjernice za primjenu darunavira moraju se temeljiti na genotipskim i fenotipskim pretragama (kada su dostupne) kao i dosadašnjem liječenju.

4.2 Doziranje i način primjene

Terapiju mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju HIV infekcije. Nakon početka terapije darunavirom, bolesnicima se mora savjetovati da ne mijenjaju doziranje, oblik doze ili prekidaju terapiju, bez da o tome nisu razgovarali s liječnikom.

Doziranje

Darunavir Mylan uvijek se mora primjenjivati peroralno s niskom dozom ritonavira kao farmakokinetičkim pojačivačem i u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Stoga se, prije početka terapije darunavirom, mora pročitati Sažetak opisa svojstava lijeka za ritonavir.

Odrasli bolesnici prethodno liječeni antiretrovirusnom terapijom (ART-om)

Preporučeni režim doziranja je 600 mg dva puta na dan uz 100 mg ritonavira dva puta na dan uzeto s hranom. Darunavir od 150 mg tablete mogu se primijeniti za dostizanje režima doziranja od 600 mg dva puta na dan.

Primjena tableta od 150 mg za dostizanje preporučene doze primjerena je kada postoji mogućnost preosjetljivosti na specifična bojila ili teškoće pri gutanju tableta od 300 mg ili 600 mg.

DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V
DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V

Režim doziranja od 800 mg jedanput na dan uz 150 mg kobicistata jedanput na dan ili 100 mg ritonavira jedanput na dan uzeto s hranom može se primjenjivati u bolesnika koji su prehodno bili izloženi antiretrovirusnim lijekovima ali nemaju mutacije povezane s rezistencijom na darunavir (DRV-RAM, od engl. darunavir resistance associated mutations)* a imaju plazmatsku HIV-1 RNK

< 100 000 kopija/ml i broj CD4+ stanica ≥ 100 stanica x 106/l (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za darunavir 400 i 800 mg tablete).

*

Odrasli bolesnici koji nisu prethodno liječeni ART-om

Za preporučena doziranja kod bolesnika koji nisu prethodno liječeni ART-om, vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za darunavir 400 mg i 800 mg tablete.

Pedijatrijski bolesnici koji nisu prethodno liječeni ART-om (u dobi od 3 do 17 godina i težine najmanje 15 kg)

Doza darunavira i ritonavira na temelju tjelesne težine u pedijatrijskih bolesnika, prikazana je u tablici niže.

Preporučena doza tableta darunavira i ritonaviraa za liječenje pedijatrijskih bolesnika (3 do 17 godina) koji nisu prethodno liječeni ART-om

 

Tjelesna težina (kg)

Doza (jedanput na dan s hranom)

15 kg do < 30 kg

600 mg darunavir/100 mg ritonavir jedanput na dan

30 kg do < 40 kg

675 mg darunavir/100 mg ritonavir jedanput na dan

40 kg

800 mg darunavir/100 mg ritonavir jedanput na dan

a

ritonavir oralna otopina: 80 mg/ml

 

 

 

Pedijatrijski bolesnici prethodno liječeni ART-om (u dobi od 3 do 17 godina i težine najmanje 15 kg)

Uobičajeno se preporučuje darunavir dva puta na dan uz ritonavir uzeto s hranom.

Režim doziranja darunavira jedanput na dan s ritonavirom uzeto s hranom, može se primijeniti u bolesnika koji su prethodno bili izloženi antiretrovirusnim lijekovima, ali nemaju mutacije povezane s rezistencijom na darunavir (DRV-RAM)* i koji imaju plazmatsku HIV-1 RNK < 100 000 kopija/ml i broj CD4+ stanica 100 stanica x 106/l.

*

Doze darunavira i ritonavira za pedijatrijske bolesnike na temelju težine navedene su tablici niže. Preporučena doza darunavira uz nisku dozu ritonavira ne smije prelaziti preporučenu dozu za odrasle

(600/100 mg dva puta na dan ili 800/100 mg jedanput na dan).

Preporučena doza tableta darunavira i ritonaviraa za liječenje pedijatrijskih bolesnika (od 3 do 17 godina) koji su prethodno liječeni

 

Tjelesna težina (kg)

Doza (jedanput na dan s

Doza (dva puta na dan s hranom)

 

 

hranom)

 

≥ 15 kg–< 30 kg

600 mg darunavir/100 mg

375 mg darunavir/50 mg ritonavir, dva

 

 

ritonavir jedanput na dan

puta na dan

≥ 30 kg–< 40 kg

675 mg darunavir/100 mg

450 mg darunavir/60 mg ritonavir, dva

 

 

ritonavir jedanput na dan

puta na dan

≥ 40 kg

800 mg darunavir/100 mg

600 mg darunavir/100 mg ritonavir,

 

 

ritonavir jedanput na dan

dva puta na dan

a

s oralnom otopinom ritonavira: 80 mg/ml

 

 

 

Za pedijatrijske bolesnike koji su prethodno liječeni ART-om, preporučuje se testiranje genotipa HIV-a. Međutim, kada testiranje genotipa HIV-a nije moguće provesti, preporučeni režim doziranja darunavira/ritonavira je jedanput na dan u pedijatrijskih bolesnika koji prethodno nisu uzimali inhibitore proteaze HIV-a i dva puta na dan, preporučeni režim doziranja u bolesnika koji su prethodno uzimali inhibitore proteaze HIV-a.

DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V

Primjena samo tableta od 75 mg i 150 mg da se dostigne preporučena doza darunavira može biti primjerena kada postoji mogućnost preosjetljivosti na specifična bojila.

Preporuka u slučaju propuštenih doza

U slučaju kad je doza darunavira i/ili ritonavira propuštena unutar 6 sati od uobičajenog vremena uzimanja, bolesnike se mora uputiti da propisanu dozu darunavira i ritonavira uzmu s hranom što je prije moguće. Ako je primijećeno da je doza propuštena više od 6 sati nakon uobičajenog vremena uzimanja lijeka, propuštena doza se ne smije uzeti, a bolesnik mora ponovno nastaviti s uobičajenim rasporedom doziranja.

Ova smjernica temeljena je na 15 satnom poluvijeku darunavira u prisutnosti ritonavira te preporučenom intervalu doziranja od približno 12 sati.

Posebne populacije

Starije osobe

Za ovu populaciju dostupne su ograničene informacije, stoga se darunavir u toj dobnoj skupini mora primjenjivati s oprezom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje jetre

Darunavir se metabolizira putem jetrenog sustava. Ne preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s blagim (Child-Pugh stadij A) ili umjerenim (Child-Pugh stadij B) oštećenjem jetre, međutim darunavir se u tih bolesnika mora primjenjivati s oprezom. Nisu dostupni farmakokinetički podaci za bolesnike s teškim oštećenjem jetre. Teško oštećenje jetre može rezultirati povećanom izloženosti darunaviru i pogoršati njegov sigurnosni profil. Stoga se darunavir ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C) (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Oštećenje bubrega

U bolesnika s oštećenjem bubrega nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijski bolesnici

Darunavir/ritonavir se ne smiju primjenjivati u djece s tjelesnom težinom manjom od 15 kg, jer doza za ovu populaciju nije ustanovljena na dovoljnom broju bolesnika (vidjeti dio 5.1). Darunavir/ritonavir se ne smiju primjenjivati u djece uzrasta ispod 3 godine zbog sigurnosnih pitanja (vidjeti dijelove 4.4 i 5.3).

Određene izloženosti darunaviru u adolescenata u dobi od 12 do 17 godina težine najmanje 40 kg koji nisu prethodno liječeni i primaju darunavir od 800 mg jedanput na dan, bile su unutar terapijskog raspona koji je ustanovljen u odraslih koji primaju darunavir od 800 mg jedanput na dan. Posljedično, budući da je darunavir 800 mg jedanput na dan također odobrena i za liječenje prethodno liječenih odraslih koji nemaju mutacije povezane s rezistencijom na darunavir (DRV-RAM)* a imaju plazmatsku HIV-1 RNK < 100 000 kopija/ml i broj CD4+ stanica ≥ 100 stanica x 106/l, ista indikacija za darunavir 800 mg jedanput na dan odnosi se na prethodno liječenu djecu u dobi od 3 do 17 godina težine najmanje 15 kg.

*

Trudnoća i postpartalno razdoblje

Tijekom trudnoće i postpartalnog razdoblja prilagodba doze darunavira/ritonavira nije potrebna. Darunavir se smije uzimati tijekom trudnoće samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik

(vidjeti dijelove 4.4, 4.6 i 5.2).

Način primjene

Bolesnike se mora uputiti da uzimaju Darunavir Mylan s niskom dozom ritonavira unutar 30 minuta nakon završetka obroka. Vrsta hrane ne utječe na izloženost darunaviru (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.2).

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Bolesnici s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C).

Kombinacija rifampicina s darunavirom uz istodobno nisku dozu ritonavira (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena s kombinacijom lijekova lopinavir/ritonavir (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena s biljnim pripravcima koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum) (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena darunavira s niskom dozom ritonavira s lijekovima čiji klirens u velikoj mjeri ovisi o CYP3A i čije su povišene koncentracije u plazmi povezane s ozbiljnim i/ili po život opasnim događajima. Te djelatne tvari, primjerice uključuju:

-alfuzosin (antagonist alfa 1-adrenoreceptora)

-amiodaron, bepridil, dronedaron, kinidin, ranolazin, sistemski lidokain (antiaritmici/antianginici)

-astemizol, terfenadin (antihistaminici)

-kolhicin kada se primjenjuje kod bolesnika s oštećenjem bubrega i/ili jetre (lijek protiv gihta)

(vidjeti dio 4.5)

-ergot derivate (npr. dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin, metilergonovin)

-elbasvir/grazoprevir (izravno protuvirusno djelovanje na virus hepatitisa C)

-cisaprid (lijekovi za gastrointestinalni motilitet)

-lurasidon, pimozid, kvetiapin, sertindol (antipsihotici/neuroleptici) (vidjeti dio 4.5)

-triazolam, peroralno primijenjen midazolam (sedativi/hipnotici) (mjere opreza za parenteralnu primjenu midazolama, vidjeti dio 4.5)

-sildenafil - kada se primjenjuje za liječenje plućne arterijske hipertenzije, avanafil (PDE-5 inhibitori)

-simvastatin i lovastatin (inhibitori HMG-CoA reduktaze) (vidjeti dio 4.5)

-tikagrelor (antitrombotici) (vidjeti dio 4.5).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Iako je dokazano da učinkovita virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prijenosa bolesti spolnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba poduzeti mjere opreza za sprječavanje prijenosa bolesti u skladu s nacionalnim smjernicama.

Preporučuje se redovita procjena virološkog odgovora. U slučaju nepostojanja ili gubitka virološkog odgovora moraju se provesti pretrage na rezistenciju.

Darunavir se smije primjenjivati samo u kombinaciji s niskom dozom ritonavira koji pospješuje farmakokinetiku (vidjeti dio 5.2).

Povišenje doze ritonavira od one preporučene u dijelu 4.2, nije imalo značajan učinak na koncentracije darunavira i ne preporučuje se.

Darunavir se pretežno veže na 1-kiseli glikoprotein. Ovo je vezanje na protein ovisno o koncentraciji i pokazatelj je mogućnosti zasićenja vezanja. Stoga se ne može isključiti istiskivanje proteina lijekovima koji imaju visoki afinitet vezanja na α1-kiseli glikoprotein (vidjeti dio 4.5).

ART-om prethodno liječeni bolesnici - doziranje jedanput na dan

Darunavir koji se uzima u kombinaciji s kobicistatom ili niskom dozom ritonavira jedanput na dan, u ART-om prethodno liječenih bolesnika, ne smije se primjenjivati kod onih bolesnika koji imaju jednu ili više mutacija povezanih s rezistencijom na darunavir (DRV-RAM, od engl. darunavir resistance

associated mutations) ili HIV-1 RNK ≥ 100 000 kopija/ml ili broj CD4+ stanica < 100 stanica x 106/l (vidjeti dio 4.2). U toj populaciji nisu ispitivane druge kombinacije s optimiziranim osnovnim režimom (OOR) osim s ≥ 2 NRTI (nukleozidni/nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze, od engl.

Nucleo(s/t)ide reverse transcriptase inhibitors). Za bolesnike s drugim podtipovima HIV-1 osim B dostupni su ograničeni podaci (vidjeti dio 5.1).

Pedijatrijska populacija

Darunavir se ne preporučuje kod pedijatrijskih bolesnika mlađih od 3 godine starosti ili manje od 15 kg tjelesne težine (vidjeti dijelove 4.2 i 5.3).

Trudnoća

Darunavir se tijekom trudnoće smije uzimati samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik. Kod trudnica je potreban oprez s konkomitantnom terapijom koja može dodatno sniziti raspoloživost darunavira (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).

Starije osobe

S obzirom da su dostupni ograničeni podaci o primjeni darunavira kod bolesnika u dobi od 65 godina i više, nužan je oprez kod primjene darunavira u starijih bolesnika zbog povećane učestalosti smanjene funkcije jetre, te istodobne bolesti ili druge terapije (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Teške kožne reakcije

Tijekom kliničkog dijela programa razvoja lijeka (n=3063), teške kožne reakcije, koje mogu biti praćene vrućicom i/ili povišenjima transaminaza, bile su prijavljene u 0,4% bolesnika. DRESS (osip izazvan lijekom s eozinofilijom i sistemskim simptomima) i Stevens-Johnsonov sindrom bili su rijetko (< 0,1%) prijavljivani, a tijekom postmarketinškog iskustva prijavljene su toksička epidermalna nekroliza i akutna generalizirana egzantematozna pustuloza. Darunavir/ritonavir moraju se odmah prestati uzimati ako se razviju znakovi ili simptomi teških kožnih reakcija. Oni mogu uključivati, ali nisu ograničeni na, teški osip ili osip praćen vrućicom, općom malaksalošću, umorom, tupim bolovima u mišićima i zglobovima, stvaranjem mjehurića, oralnim lezijama, konjunktivitisom, hepatitisom i/ili eozinofilijom.

Osip se javio češće u bolesnika s iskustvom u liječenju po režimima koji sadrže darunavir + raltegravir u usporedbi s bolesnicima koji su liječeni darunavirom bez raltegravira ili raltegravirom bez darunavira (vidjeti dio 4.8).

Darunavir sadrži sulfonamidnu funkcionalnu skupinu. Darunavir Mylan se mora primjenjivati s oprezom kod bolesnika s poznatom alergijom na sulfonamide.

Hepatotoksičnost

Lijekom izazvan hepatitis (npr. akutni hepatitis, citolitički hepatitis) bio je prijavljen kod liječenja darunavirom. Tijekom kliničkog razvojnog programa (n=3063), hepatitis je prijavljen kod 0,5% bolesnika koji su primali kombiniranu antiretrovirusnu terapiju darunavirom/ritonavirom. Bolesnici s već postojećom disfunkcijom jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis B ili C, imaju povećani rizik za nastanak poremećaja funkcije jetre uključujući teške i potencijalno fatalne jetrene nuspojave. U slučaju istodobne antivirusne terapije za hepatitis B ili C, potrebno je slijediti relevantne Upute o lijeku koje postoje za te lijekove.

Prije početka terapije darunavirom/ritonavirom, moraju se provesti odgovarajuća laboratorijska ispitivanja, te se bolesnike mora pratiti tijekom liječenja. Mora se razmotriti pojačano praćenje

AST/ALT kod bolesnika s podležećim kroničnim hepatitisom, cirozom ili kod bolesnika koji su prije liječenja imali povišenja transaminaza, posebno tijekom prvih nekoliko mjeseci liječenja darunavirom/ritonavirom.

Ako postoje dokazi o novoj ili pogoršanju disfunkcije jetre (uključujući klinički značajno povišenje enzima jetre i/ili simptomi poput umora, anoreksije, mučnine, žutice, tamne mokraće, osjetljivosti jetre, hepatomegalije) kod bolesnika koji uzimaju darunavir/ritonavir, mora se odmah razmotriti privremeni ili trajni prekid liječenja.

Bolesnici s pratećim bolestima

Oštećenje jetre

Sigurnost i djelotvornost darunavira nije ustanovljena kod bolesnika s teškim podležećim poremećajima jetre, stoga je darunavir kontraindiciran kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre. Darunavir se mora s oprezom primjenjivati kod bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre zbog povišenja koncentracija nevezanog darunavira u plazmi (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 5.2).

Oštećenje bubrega

Nisu potrebne posebne mjere opreza ili prilagodbe doze kod bolesnika s oštećenjem bubrega. S obzirom da darunavir i ritonavir imaju visok afinitet vezanja na proteine plazme, nije vjerojatno da bi se značajno uklonili hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom. Prema tome, kod takvih bolesnika nisu potrebne posebne mjere opreza ili prilagodbe doze (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Bolesnici s hemofilijom

Prijavljeno je pojačano krvarenje, uključujući spontane kožne hematome i hemartrozu kod bolesnika s hemofilijom tipa A i B koji su liječeni inhibitorima proteaze. Kod nekih je bolesnika primijenjen dodatni faktor VIII. U više od polovice prijavljenih slučajeva, liječenje inhibitorima proteaze je nastavljeno ili je ponovno uvedeno u slučaju prekida liječenja. Pretpostavlja se da postoji uzročno posljedična povezanost, iako mehanizam djelovanja nije razjašnjen. Bolesnike s hemofilijom se stoga mora upozoriti na mogućnost pojačanog krvarenja.

Tjelesna težina i metabolički parametri

Povećanje tjelesne težine i razina lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida u krvi date su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija višeznačna (uključuje primjenu kortikosteroida, konzumaciju alkohola, tešku imunosupresiju, viši indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze prijavljeni su naročito kod bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću i/ili s dugotrajnom izloženošću kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji (KART). Bolesnike se mora savjetovati da potraže medicinski savjet ako osjete stalne tupe i povremeno jače bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili teškoće pri kretanju.

Upalni sindrom imunološke rekonstitucije

Kod bolesnika inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme započinjanja kombinirane antiretrovirusne terapije (KART), može se pojaviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene te uzrokovati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Takve su reakcije obično zamijećene unutar prvih tjedana ili mjeseci od uvođenja KART-a. Relevantni primjeri su citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii (prije poznata kao Pneumocystis carinii). Bilo koji simptomi upale moraju se procijeniti te uvesti liječenje ako je potrebno. Nadalje, u kliničkim ispitivanjima s darunavirom primijećena je reaktivacija herpesa simpleksa i herpesa zostera uz istodobno liječenje s niskom dozom ritonavira.

Pojava autoimunih poremećaja (poput Gravesove bolesti) također je bila prijavljena prilikom imunološke reaktivacije; međutim, prijavljeno vrijeme do nastanka je jako varijabilno, te ovi događaji mogu nastati puno mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.8).

Interakcije s lijekovima

Provedeno je nekoliko ispitivanja interakcija s darunavirom u dozama nižima od preporučenih. Stoga, učinci na istodobno primijenjene lijekove mogu biti podcijenjeni pa može biti indicirano kliničko praćenje sigurnosti. Za potpune informacije o interakcijama s drugim lijekovima vidjeti dio 4.5.

Efavirenz u kombinaciji s darunavirom/ritonavirom od 800/100 mg jedanput na dan može rezultirati suboptimalnom vrijednošću Cmin darunavira. Ako je potrebno primjenjivati efavirenz u kombinaciji s darunavirom/ritonavirom, za darunavir/ritonavir se mora primijeniti režim od 600/100 mg dva puta na dan. Vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za darunavir 75 mg, 300 mg ili 600 mg tablete (vidjeti dio 4. 3 i 4.5).

Po život opasne i fatalne interakcije lijekova prijavljene su u bolesnika liječenih kolhicinom i snažnim inhibitorima CYP3A i P-glikoproteina (P-gp; vidjeti dijelove 4.5).

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ispitivanja interakcija bila su provedena samo u odraslih.

Darunavir i ritonavir su inhibitori CYP3A, CYP2D6 i P-gp-a. Istodobna primjena darunavira i ritonavira s lijekovima koji se primarno metaboliziraju putem CYP3A i/ili CYP2D6 ili prenose putem P-gp-a može rezultirati povećanom sistemskom izloženošću tim lijekovima, što može povećati ili produljiti njihov terapijski učinak i nuspojave.

Darunavir primijenjen istodobno s niskom dozom ritonavira se ne smije kombinirati s lijekovima čiji klirens u velikoj mjeri ovisi o CYP3A i čija je povišena sistemska izloženost povezana s ozbiljnim i/ili po život opasnim događajima (uski terapijski indeks) (vidjeti dio 4.3).

Ukupni učinak ritonavira kao farmakokinetičkog pojačivača očitovao se u približno 14 puta većoj sistemskoj izloženosti darunaviru kada se primijeni jednokratna peroralna doza od 600 mg darunavira u kombinaciji sa 100 mg ritonavira dva puta na dan. Stoga se darunavir mora primjenjivati samo u kombinaciji s niskom dozom ritonavira koji služi kao farmakokinetički pojačivač (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Kliničko ispitivanje u kojem je korišten koktel lijekova koji se metaboliziraju putem citokroma CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 pokazala su povišenje aktivnosti CYP2C9 i CYP2C19 i inhibiciju aktivnosti CYP2D6 uz prisustvo darunavira/ritonavira, što može biti pripisano prisustvu niske doze ritonavira. Istodobna primjena darunavira i ritonavira s lijekovima koji se primarno metaboliziraju putem CYP2D6 (poput flekainida, propafenona, metoprolola) može rezultirati povišenjem plazmatskih koncentracija tih lijekova, što može povećati ili produljiti njihov terapijski učinak i nuspojave.

Istodobna primjena darunavira i ritonavira s lijekovima koji se primarno metaboliziraju putem

CYP2C9 (poput varfarina) te CYP2C19 (poput metadona), može rezultirati smanjenjem sistemske izloženosti tim lijekovima, što može smanjiti ili skratiti njihov terapijski učinak.

Iako je učinak na CYP2C8 bio ispitivan samo in vitro, istodobna primjena darunavira i ritonavira i drugih lijekova koji se primarno metaboliziraju putem CYP2C8 (poput paklitaksela, roziglitazona, repaglinida) može rezultirati smanjenom sistemskom izloženosti tim lijekovima, što može smanjiti ili skratiti njihov terapijski učinak.

Ritonavir blokira prijenosnike glikoproteina P, OATP1B1 i OATP1B3 i zajednička primjena sa supstratima tih prijenosnika može dovesti do povećanja koncentracije tih tvari u plazmi (npr. dabigatran-eteksilata, digoksina, statina i bosentana; vidjeti Tablicu interakcija u nastavku).

Lijekovi koji utječu na izloženost darunaviru/ritonaviru

Darunavir i ritonavir se metaboliziraju putem CYP3A. Moglo bi se očekivati da lijekovi koji induciraju aktivnost CYP3A povećavaju klirens darunavira i ritonavira, što bi rezultiralo nižim koncentracijama darunavira i ritonavira u plazmi (npr. rifampicin, gospina trava, lopinavir). Istodobna primjena darunavira i ritonavira i drugih lijekova koji inhibiraju CYP3A može smanjiti klirens darunavira i ritonavira te može rezultirati povišenjem koncentracija darunavira i ritonavira u plazmi (npr. indinavir, sistemski azoli kao što je ketokonazol i klotrimazol).

Ove interakcije su opisane u donjoj tablici interakcija.

Tablica interakcija

Interakcije između darunavira/ritonavira i antiretrovirusnih te ne-antiretrovirusnih lijekova navedene su u donjoj tablici (nije određeno je označeno kao “NO”). Smjer strelice za svaki farmakokinetički parametar utemeljen je na 90%-tnom intervalu pouzdanosti omjera geometrijskih srednjih vrijednosti unutar granice (↔), ispod (↓) ili iznad (↑) raspona 80-125%.

Nekoliko ispitivanja interakcija (označeno s # u donjoj tablici) provodilo se s nižom dozom darunavira od preporučene, ili uz različit režim doziranja (vidjeti dio 4.2 Doziranje). Učinci na istodobno primijenjene lijekove tako mogu biti podcijenjeni te može biti indicirano kliničko praćenje sigurnosti.

INTERAKCIJE I PREPORUČENE DOZE S DRUGIM LIJEKOVIMA

Lijekovi prema

Interakcija

Preporuke vezane uz istodobnu

terapijskim skupinama

Promjena geometrijske srednje

primjenu

 

vrijednosti (%)

 

ANTIRETROVIRUSNI LIJEKOVI KOJI DJELUJU NA HIV

 

Inhibitori prijenosa lanca integraze

 

Dolutegravir

dolutegravir AUC ↓ 32%

Darunavir istodobno primijenjena s

 

dolutegravir C24h 38%

niskom dozom ritonavira i dolutegravir

 

dolutegravir Cmax ↓ 11%

mogu se uzimati bez prilagodbe doze.

 

darunavir ↔*

 

 

* Koristeći unakrsnu usporedbu ispitivanja s

 

 

prethodnim farmakokinetičkim podacima

 

Elvitegravir

elvitegravir AUC ↔

Kada se darunavir istodobno primijenjen

 

elvitegravir Cmin

s niskom dozom ritonavira (600/100 mg

 

elvitegravir Cmax

dva puta na dan) uzima u kombinaciji s

 

darunavir AUC ↔

elvitegravirom, doza elvitegravira mora

 

darunavir Cmin 17%

biti 150 mg jedanput na dan.

 

darunavir Cmax

 

 

 

Farmakokinetika i preporuke za

 

 

doziranje za druge doze darunavira ili s

 

 

elvitegravirom/kobicistatom nisu

 

 

ustanovljene. Stoga, istodobno uzimanje

 

 

darunavira s niskim dozama ritonavira u

 

 

dozama različitim od 600/100 mg dva

 

 

puta na dan uz elvitegravir se ne

 

 

preporučuje. Istodobna primjena

 

 

darunavira s niskom dozom ritonavira i

 

 

elvitegravirom u prisutnosti kobicistata

 

 

se ne preporučuje.

Raltegravir

Neka klinička ispitivanja pokazuju da

Za sada se čini da učinak raltegravira na

 

raltegravir može uzrokovati umjereno

koncentracije darunavira u plazmi nije

 

smanjenje koncentracija darunavira u

klinički značajan. Darunavir istodobno

 

plazmi.

primijenjen s niskom dozom ritonavira i

 

 

raltegravirom može se primijeniti bez

 

 

prilagodbe doze.

Nukleo(z/t)idni inhibitori reverzne transkriptaze (NRTI)

Didanozin

didanozin AUC ↓ 9%

Darunavir se može istodobno primijeniti

400 mg jedanput na dan

didanozin Cmin ND

s niskom dozom ritonavira i

 

didanozin Cmax ↓ 16%

didanozinom bez prilagodbe doze.

 

darunavir AUC ↔

Didanozin treba primijeniti na prazan

 

darunavir Cmin

želudac, odnosno treba ga primijeniti

 

darunavir Cmax

1 sat prije ili 2 sata nakon

 

 

darunavira/ritonavira koji se uzimaju s

 

 

hranom.

Tenofovir

tenofovir AUC ↑ 22%

Praćenje funkcije bubrega može biti

dizoproksilfumarat

tenofovir Cmin ↑ 37%

indicirano kada se darunavir istodobno

300 mg jedanput na dan

tenofovir Cmax ↑ 24%

primijenjen s niskom dozom ritonavira,

 

#darunavir AUC ↑ 21%

daje u kombinaciji s tenofovirom,

 

#darunavir Cmin ↑ 24%

posebno kod bolesnika s podležećom

 

#darunavir Cmax ↑ 16%

sistemskom ili bubrežnom bolešću ili

 

(↑tenofovira zbog učinka na transport

kod bolesnika koji uzimaju nefrotoksične

 

putem MDR-1 u bubrežnim tubulima)

lijekove.

Abakavir

Nije ispitano. Na temelju različitih

Darunavir istodobno primijenjen s

Emtricitabin

puteva eliminacije drugih NRTI-ova,

niskom dozom ritonavira može se

Lamivudin

zidovudina, emtricitabina, stavudina,

primijeniti s ovim NRTI lijekovima bez

Stavudin

lamivudina, koji se primarno izlučuju

prilagodbe doze.

Zidovudin

putem bubrega, te abakavira čiji

 

 

metabolizam nije posredovan CYP450,

 

 

ne očekuju se interakcije ovih lijekova i

 

 

darunavira primijenjenog istodobno s

 

 

niskom dozom ritonavira.

 

Ne-nukleo(z/t)idni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI)

 

Efavirenz

efavirenz AUC ↑ 21%

Kliničko praćenje toksičnosti na središnji

600 mg jedanput na dan

efavirenz Cmin ↑ 17%

živčani sustav povezano s povećanom

 

efavirenz Cmax ↑ 15%

izloženosti efavirenzu može biti

 

#darunavir AUC ↓ 13%

indicirano kada je darunavir istodobno

 

#darunavir Cmin ↓ 31%

primijenjen s niskom dozom ritonavira i

 

#darunavir Cmax ↓ 15%

dan u kombinaciji s efavirenzom.

 

(↑ efavirenz zbog inhibicije CYP3A)

 

 

(↓ darunavir zbog indukcije CYP3A)

Efavirenz u kombinaciji s

 

 

darunavirom/ritonavirom od 800/100 mg

 

 

jedanput na dan može rezultirati

 

 

suboptimalnim vrijednostima Cmin

 

 

darunavira. Ako se efavirenz primjenjuje

 

 

u kombinaciji s

 

 

darunavirom/ritonavirom, mora se

 

 

primijeniti darunavir/ritonavir

 

 

600/100 mg u režimu doziranja dva puta

 

 

na dan (vidjeti dio 4.4).

Etravirin

etravirin AUC ↓ 37%

Darunavir istodobno primijenjen s

100 mg dva puta na dan

etravirin Cmin ↓ 49%

niskom dozom ritonavira i etravirinom

 

etravirin Cmax ↓ 32%

200 mg dva puta na dan može se

 

darunavir AUC ↑ 15%

primijeniti bez prilagodbe doze.

 

darunavir Cmin

 

 

darunavir Cmax

 

Nevirapin

nevirapin AUC ↑ 27%

Darunavir istodobno primijenjen s

200 mg dva puta na dan

nevirapin Cmin ↑ 47%

niskom dozom ritonavira i nevirapinom

 

nevirapin Cmax ↑ 18%

može se primijeniti bez prilagodbe doze.

 

# koncentracija darunavira bila je

 

 

konzistentna s već postojećim podacima

 

 

(↑ nevirapin zbog CYP3A inhibicije)

 

Rilpivirin

rilpivirin AUC ↑ 130%

Darunavir istodobno primijenjen s

150 mg jedanput na dan

rilpivirin Cmin ↑ 178%

niskom dozom ritonavira i rilpivirinom

 

rilpivirin Cmax ↑ 79%

može se primijeniti bez prilagodbe doze.

 

darunavir AUC ↔

 

 

darunavir Cmin ↓ 11%

 

 

darunavir Cmax

 

Inhibitori Proteaze (IP) HIV-a – bez istodobne primijene dodatne niske doze ritonavira

Atazanavir

atazanavir AUC ↔

Darunavir istodobno primijenjen s

300 mg jedanput na dan

atazanavir Cmin ↑ 52%

niskom dozom ritonavira i atazanavirom

 

atazanavir Cmax ↓ 11%

može se primijeniti bez prilagodbe doze.

 

#darunavir AUC ↔

 

 

#darunavir Cmin

 

 

#darunavir Cmax

 

 

Atazanavir: usporedba

 

 

atazanavir/ritonavir 300/100 mg

 

 

jedanput na dan naspram atazanavir

 

 

300 mg jedanput na dan u kombinaciji s

 

 

darunavir/ritonavir 400/100 mg dva puta

 

 

na dan.

 

 

Darunavir: usporedba

 

 

darunavir/ritonavir 400/100 mg dva puta

 

 

na dan naspram darunavir/ritonavir

 

 

400/100 mg dva puta na dan u

 

 

kombinaciji s atazanavirom 300 mg

 

 

jedanput na dan.

 

Indinavir

indinavir AUC ↑ 23%

Kada se darunavir primijeni istodobno s

800 mg dva puta na dan

indinavir Cmin ↑ 125%

niskom dozom ritonavira u kombinaciji s

 

indinavir Cmax

indinavirom, može biti potrebna

 

#darunavir AUC ↑ 24%

prilagodba doze indinavira s 800 mg dva

 

#darunavir Cmin ↑ 44%

puta na dan na 600 mg dva puta na dan u

 

#darunavir Cmax ↑ 11%

slučaju nepodnošljivosti.

 

Indinavir: usporedba indinavir/ritonavir

 

 

800/100 mg dva puta na dan vs.

 

 

indinavir/darunavir/ritonavir

 

 

800/400/100 mg dva puta na dan

 

 

Darunavir: usporedba

 

 

darunavir/ritonavir 400/100 mg dva puta

 

 

na dan vs. darunavir/ritonavir

 

 

400/100 mg u kombinaciji s indinavirom

 

 

800 mg dva puta na dan.

 

Sakvinavir

#darunavir AUC ↓ 26%

Ne preporučuje se istodobna primjena

1000 mg dva puta na

#darunavir Cmin ↓ 42%

darunavira istodobno s niskom dozom

dan

#darunavir Cmax ↓ 17%

ritonavira u kombinaciji sa

 

sakvinavir AUC ↓ 6%

sakvinavirom.

 

sakvinavir Cmin ↓ 18%

 

 

sakvinavir Cmax ↓ 6%

 

 

Sakvinavir: usporedba

 

 

sakvinavir/ritonavir 1000/100 mg dva

 

 

puta na dan naspram

 

 

sakvinavir/darunavir/ritonavir

 

 

1000/400/100 mg dva puta na dan

 

 

Darunavir: usporedba

 

 

darunavir/ritonavir 400/100 mg dva puta

 

 

na dan naspram darunavir/ritonavir

 

 

400/100 mg u kombinaciji sa

 

 

sakvinavirom 1000 mg dva puta na dan.

 

Inhibitori Proteaze (IP) HIV-a – uz istodobnu primijenu niske doze ritonavira †

Lopinavir/ritonavir

lopinavir AUC ↑ 9%

Zbog smanjene izloženosti (AUC)

400/100 mg dva puta na

lopinavir Cmin ↑ 23%

darunaviru za 40%, primjerene doze

dan

lopinavir Cmax ↓ 2%

kombinacije nisu ustanovljene. Odavde

 

darunavir AUC ↓ 38%

proizlazi da je istodobna primjena

 

darunavir Cmin ↓ 51%

darunavira s niskom dozom ritonavira i

 

darunavir Cmax ↓ 21%

kombiniranog lijeka s

Lopinavir/ritonavir

lopinavir AUC ↔

lopinavira/ritonavira kontraindicirana

533/133,3 mg dva puta

lopinavir Cmin ↑ 13%

(vidjeti dio 4.3).

na dan

lopinavir Cmax ↑ 11%

 

 

darunavir AUC ↓ 41%

 

 

darunavir Cmin ↓ 55%

 

 

darunavir Cmax ↓ 21%

 

 

na temelju normaliziranih vrijednosti neovisnih o

 

 

dozi

 

ANTAGONIST CCR5

 

 

Maravirok

maravirok AUC ↑ 305%

Doza maraviroka mora biti 150 mg dva

150 mg dva puta na dan

maravirok Cmin ND

puta na dan kada se primjenjuje

 

maravirok Cmax ↑ 129%

istodobno s darunavirom u kombinaciji s

 

koncentracije darunavira, ritonavira bile

niskom dozom ritonavira.

 

su sukladne s podacima u anamnezi.

 

α1-ANTAGONIST ADRENORECEPTORA

 

Alfuzosin

Na temelju teorijskih razmatranja

Istodobna primjena darunavira s niskom

 

očekuje se da će darunavir povećati

dozom ritonavira i alfuzosina je

 

koncentraciju alfuzosina u plazmi.

kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

 

(inhibicija CYP3A)

 

ANESTETIK

 

 

Alfentanil

Nije ispitano. Metabolizam alfentanila

Istodobna primjena s darunavirom i

 

posredovan je putem CYP3A, i kao

niskom dozom ritonavira može

 

takav može biti inhibiran darunavirom

zahtijevati snižavanje doze alfentanila i

 

istodobno primijenjenim s niskom

zahtjeva praćenje rizika za produljenu ili

 

dozom ritonavira.

odgođenu respiratornu depresiju.

ANTIANGINICI/ANTIARITMICI

 

Dizopiramid

Nije ispitano. Očekuje se da će

Nužan je oprez, te ako je dostupno,

Flekainid

darunavir povećati koncentracije ovih

preporučuje se praćenje terapijskih

Meksiletin

antiaritmika u plazmi.

koncentracija za ove antiaritmike kada se

Propafenon

(inhibicija CYP3A i/ili CYP2D6)

primjenjuje istodobno s darunavirom s

 

 

niskom dozom ritonavira.

Amiodaron

 

Istodobna primjena lijeka darunavir

Bepridil

 

istodobno primijenjenog s niskom dozom

Dronedaron

 

ritonavira i amiodarona, bepridila,

Lidokain (sistemski)

 

dronedarona, sistemskog lidokaina,

Kinidin

 

kinidina ili ranolazina je kontraindicirana

Ranolazin

 

(vidjeti dio 4.3).

Digoksin

digoksin AUC ↑ 61%

Budući da digoksin ima uzak terapijski

0,4 mg jednokratna doza

digoksin Cmin ND

indeks, preporučuje se inicijalno

 

digoksin Cmax ↑ 29%

propisati najnižu moguću dozu digoksina

 

(↑digoksina zbog vjerojatne inhibicije

u slučaju kada se digoksin daje

 

P-gp)

bolesnicima koji su na terapiji

 

 

darunavirom/ritonavirom. Doza

 

 

digoksina mora se pažljivo titrirati kako

 

 

bi se postigao željeni klinički učinak dok

 

 

se procjenjuje ukupno kliničko stanje

 

 

bolesnika.

ANTIBIOTICI

Klaritromicin

klaritromicin AUC ↑ 57%

Nužan je oprez kada se klaritromicin

500 mg dva puta na dan

klaritromicin Cmin ↑ 174%

kombinira s darunavirom primijenjenim

 

klaritromicin Cmax ↑ 26%

istodobno s niskom dozom ritonavira.

 

#darunavir AUC ↓ 13%

 

 

#darunavir Cmin ↑ 1%

 

 

#darunavir Cmax ↓ 17%

 

 

Koncentraciju 14-OH- klaritromicina

 

 

nije bilo moguće odrediti kada se

 

 

kombinirao s darunavirom/ritonavirom.

 

 

(↑klaritromicina zbog inhibicije CYP3A

 

 

i moguće P-gp inhibicije)

 

ANTIKOAGULANSI

 

 

 

Apiksaban

Nije ispitano. Istodobna primjena

Ne preporučuje se istodobna primjena

Dabigatran eteksilat

darunavira s ovim antikoagulansima

darunavira s niskom dozom ritonavira i

Rivaroksaban

može povećati koncentracije

ovih antikoagulansa.

 

antikoagulansa.

 

 

(CYP3A i/ili P-gp inhibicija).

 

Varfarin

Nije ispitano. Istodobna primjena s

Preporučuje se praćenje protrombinskog

 

darunavirom i niskom dozom ritonavira

vremena (INR, od engl. international

 

može utjecati na koncentracije varfarina.

normalised ratio) kada se varfarin

 

 

 

primjenjuje u kombinaciji s darunavirom

 

 

 

primijenjenim istodobno s niskom dozom

 

 

 

ritonavira.

ANTIKONVULZIVI

 

 

 

Fenobarbital

Nije ispitano. Za fenobarbital i fenitoin

Darunavir istodobno primijenjen s s

Fenitoin

se očekuje da smanje koncentracije

niskom dozom ritonavira se ne smije

 

darunavira u plazmi.

primjenjivati u kombinaciji s ovim

 

(indukcijom CYP450 enzima)

lijekovima.

Karbamazepin

karbamazepin AUC ↑ 45%

Ne preporučuje se prilagodba doze

200 mg dva puta na dan

karbamazepin Cmin ↑ 54%

darunavira/ritonavira. U slučaju potrebe

 

karbamazepin Cmax ↑ 43%

za kombinacijom darunavira/ritonavira i

 

darunavir AUC ↔

karbamazepina, bolesnike se mora pratiti

 

darunavir Cmin ↓ 15%

zbog potencijalnih nuspojava povezanih

 

darunavir Cmax

s karbamazepinom. Mora se pratiti

 

 

 

koncentracije karbamazepina, a dozu je

 

 

 

potrebno titrirati do odgovarajućeg

 

 

 

terapijskog odgovora. Na temelju tih

 

 

 

nalaza, dozu karbamazepina može biti

 

 

 

potrebno smanjiti za 25% do 50% u

 

 

 

prisustvu darunavira/ritonavira.

ANTIDEPRESIVI

 

 

 

Paroksetin

paroksetin AUC ↓ 39%

Ako se antidepresivi primjenjuju

20 mg jedanput na dan

paroksetin Cmin ↓ 37%

istodobno uz darunavir s niskom dozom

 

paroksetin Cmax ↓ 36%

ritonavira, preporučeni pristup je titracija

 

#darunavir AUC ↔

doze antidepresiva temeljeno na kliničkoj

 

#darunavir Cmin

procjeni odgovora na antidepresiv.

 

#

darunavir Cmax

Dodatno, bolesnike na stabilnoj dozi tih

Sertralin

 

antidepresiva koji započnu liječenje s

sertralin AUC ↓ 49%

50 mg jedanput na dan

darunavirom s niskom dozom ritonavira

sertralin Cmin ↓ 49%

 

mora se pratiti na odgovor na

 

sertralin Cmax ↓ 44%

 

antidepresive.

 

#darunavir AUC ↔

 

#darunavir Cmin ↓ 6%

Preporučuje se kliničko praćenje kada se

 

#darunavir Cmax

 

ti antidepresivi primjenjuju istodobno s

 

 

 

Amitriptilin

Istodobno uzimanje darunavira

darunavirom s niskom dozom ritonavira,

Desipramin

a može biti potrebna prilagodba doze

istodobno primijenjenog s niskom

Imipramin

antidepresiva.

dozom ritonavira i tih antidepresiva

Nortriptilin

 

može povećati koncentracije

 

Trazodon

 

antidepresiva.

 

 

 

 

(CYP2D6 i/ili CYP3A inhibicija).

 

ANTIMIKOTICI

Vorikonazol

Nije ispitano. Ritonavir može sniziti

Vorikonazol se ne smije kombinirati s

 

koncentracije vorikonazola u plazmi.

darunavirom istodobno primijenjenog s

 

(indukcija CYP450 enzima ritonavirom)

niskom dozom ritonavira, osim ako se

 

 

procijeni da omjer koristi i rizika

 

 

opravdava primjenu vorikonazola.

Ketokonazol

ketokonazol AUC ↑ 212%

Potreban je oprez i preporučuje se

200 mg dva puta na dan

ketokonazol Cmin ↑ 868%

kliničko praćenje. Kada se zahtijeva

 

ketokonazol Cmax ↑ 111%

istodobna primjena, dnevna doza

 

#darunavir AUC ↑ 42%

ketokonazola ne smije prelaziti 200 mg.

 

#darunavir Cmin ↑ 73%

 

 

#darunavir Cmax ↑ 21%

 

 

(inhibicija CYP3A)

 

Posakonazol

Nije ispitano. Darunavir može povećati

Potreban je oprez i preporučuje se

 

koncentracije antifungika u plazmi (P-gp

kliničko praćenje.

 

inhibicija), a posakonazol može povećati

 

 

koncentracije darunavira.

 

 

(CYP3A inhibicija)

 

Itrakonazol

Nije ispitano. Istodobna sistemska

Potreban je oprez i preporučuje se

 

primjena itrakonazola i darunavira

kliničko praćenje. Kada se zahtijeva

 

primijenjenog istodobno s niskom

istodobna primjena, dnevna doza

 

dozom ritonavira može povisiti

itrakonazola ne smije prelaziti 200 mg.

 

koncentracije darunavira u plazmi.

 

 

Istodobno, koncentracije itrakonazola u

 

 

plazmi mogu biti povišene uz darunavir

 

 

istodobno primijenjen s niskom dozom

 

 

ritonavira.

 

 

(inhibicija CYP3A)

 

Klotrimazol

Nije ispitano. Istodobna sistemska

Potreban je oprez i preporučuje se

 

primjena klotrimazola i darunavira

kliničko praćenje kada se zahtijeva

 

primijenjenog istodobno s niskom

istodobna primjena klotrimazola.

 

dozom ritonavira može povisiti

 

 

koncentracije darunavira u plazmi.

 

 

darunavir AUC24h ↑ 33% (na temelju

 

 

populacijskog farmakokinetičkog

 

 

modela)

 

LIJEKOVI ZA LIJEČENJE GIHTA

 

Kolhicin

Nije ispitano. Istodobna primjena

Ako je potrebno liječenje darunavirom

 

kolhicina i darunavira primijenjenog

istodobno primijenjenim s niskom dozom

 

istodobno s niskom dozom ritonavira

ritonavira, preporučuje se smanjiti dozu

 

može povećati izloženost kolhicinu.

kolhicina ili prekinuti liječenje

 

 

kolhicinom u bolesnika s normalnom

 

 

funkcijom bubrega ili jetre. Bolesnicima

 

 

s oštećenjem bubrega ili jetre ne smije se

 

 

davati kolhicin s darunavirom

 

 

primijenjenim istodobno s niskom dozom

 

 

ritonavira (vidjeti dio 4.4).

ANTIMALARICI

 

 

Artemeter/

artemeter AUC ↓ 16%

Kombinacija darunavira i

Lumefantrin

artemeter Cmin

artemeter/lumefantrina može se

80/480 mg, 6 doza u 0.,

artemeter Cmax ↓ 18%

primijeniti bez prilagodbe doze,

8., 24., 36., 48. i 60. satu

dihidroartemisinin AUC ↓ 18%

međutim, zbog povećane izloženosti

 

dihidroartemisinin Cmin

lumefantrinu, tu kombinaciju se mora

 

dihidroartemisinin Cmax ↓ 18%

primjenjivati s oprezom.

 

lumefantrin AUC ↑ 175%

 

 

lumefantrin Cmin ↑ 126%

 

 

lumefantrin Cmax ↑ 65%

 

 

darunavir AUC ↔

 

 

darunavir Cmin ↓ 13%

 

 

darunavir Cmax

 

LIJEKOVI ZA LIJEČENJE INFEKCIJA MIKOBAKTERIJAMA

Rifampicin

Nije ispitano. Rifapentin i rifampicin su

Kombinacija rifapentina i darunavira s

Rifapentin

snažni induktori CYP3A i pokazano je

istodobnom niskom dozom ritonavira se

 

da uzrokuju značajna sniženja

ne preporučuje.

 

koncentracija drugih inhibitora proteaze,

 

 

što može rezultirati virološkim

Kombinacija rifampicina i darunavira

 

neuspjehom i razvojem rezistencije

primijenjenog istodobno s niskom dozom

 

(indukcija enzima CYP450). Tijekom

ritonavira je kontraindicirana (vidjeti dio

 

pokušaja da se prevlada smanjenje

4.3).

 

izloženosti, povisujući dozu drugih

 

 

inhibitora proteaze s niskom dozom

 

 

ritonavira, došlo je do povišene

 

 

učestalosti jetrenih reakcija s

 

 

rifampicinom.

 

Rifabutin

rifabutin AUC** ↑ 55%

Kod bolesnika koji primaju kombinaciju

150 mg jedanput svaki

rifabutin Cmin** ↑ ND

lijekova potrebno je 75% smanjenje doze

drugi dan

rifabutin Cmax**

rifabutina u odnosu na uobičajenu dozu

 

darunavir AUC ↑ 53%

od 300 mg/dan (npr. rifabutin 150 mg

 

darunavir Cmin ↑ 68%

jedanput svaki drugi dan) te pojačano

 

darunavir Cmax ↑ 39%

praćenje štetnih događaja povezanih s

 

** zbroj aktivnih komponenti rifabutina (osnovni

rifabutinom. U slučaju sigurnosnih

 

lijek + 25-O-desacetil metabolit)

problema, mora se razmotriti daljnje

 

 

povećanje intervala doziranja rifabutina

 

Ispitivanje interakcije pokazalo je

i/ili praćenje razina rifabutina.

 

 

 

usporedivu dnevnu sistemsku izloženost

Moraju se uzeti u obzir službene

 

 

 

za rifabutin između liječenja s 300 mg

smjernice primjerenog liječenja

 

 

 

jedanput na dan samostalno i 150 mg

tuberkuloze u HIV-om inficiranih

 

 

 

jedanput svaki drugi dan u kombinaciji s

bolesnika.

 

 

 

darunavirom/ritonavirom (600/100 mg

Na temelju sigurnosnog profila

 

 

 

dva puta na dan) uz oko 10 puta veću

darunavira/ritonavira, povišena

 

 

 

dnevnu izloženost aktivnom metabolitu

izloženost darunaviru u prisustvu

 

 

 

25-O-desacetilrifabutinu. Osim toga,

rifabutina ne zahtijeva prilagodbu doze

 

 

 

AUC zbroja aktivnih komponenti

darunavira/ritonavira.

 

 

 

rifabutina (izvorni lijek + 25-O-desacetil

Na osnovu farmakokinetičkog modela,

 

 

 

metabolit) povišen je 1,6 puta, dok je

ovo sniženje doze od 75% primjenjivo je

 

 

 

Cmax ostala usporediva.

također ako bolesnici primaju rifabutin

 

Nedostaju podaci usporedbe s

pri dozama različitim od 300 mg/dan.

 

 

 

referentnom dozom od 150 mg jedanput

 

 

na dan.

 

 

(Rifabutin je induktor i supstrat

 

 

CYP3A.) Povišena sistemska izloženost

 

 

darunaviru primijećena je kada je

 

 

darunavir istodobno primijenjen sa

 

 

100 mg ritonavira i rifabutinom (150 mg

 

 

jedanput svaki drugi dan).

 

ANTINEOPLASTICI

 

 

Dasatinib

Nije ispitano. Očekuje se da će

Koncentracije tih lijekova mogu s

Nilotinib

darunavir povećati koncentracije tih

povećati kada se primjenjuju istodobno s

Vinblastin

antineoplastika u plazmi.

darunavirom s niskom dozom ritonavira

Vinkristin

(CYP3A inhibicija)

rezultirajući potencijalom za povećanje

 

 

nuspojava obično povezanih s tim

 

 

lijekovima.

 

 

Potreban je oprez kada se neki od tih

 

 

antineoplastika kombinira s darunavirom

 

 

s niskom dozom ritonavira.

 

 

Istodobno uzimanje everolimusa i

Everolimus

 

darunavira s niskom dozom ritonavira se

 

 

ne preporučuje.

ANTITROMBOTICI

Tikagrelor

Nije ispitano. Istodobna primjena s

Istodobna primjena darunavira s niskom

 

darunavirom pojačanim s niskom dozom

dozom ritonavira s tikagrelorom je

 

ritonavira može dovesti do znatnog

kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

 

povećanja izloženosti tikagreloru

 

 

 

Preporučuje se uzimanje drugog

 

 

antitrombotika na kojeg ne utječe CYP

 

 

inhibicija ili indukcija (npr. prasugrela).

ANTIPSIHOTICI/NEUROLEPTICI

 

Kvetiapin

Zbog toga što darunavir inhibira

Istodobna primjena darunavira s niskom

 

CYP3A, očekuje se porast koncentracija

dozom ritonavira i kvetiapina je

 

antipsihotika/neuroleptika.

kontraindicirana jer može povisiti

 

 

toksičnost povezanu s kvetiapinom.

 

 

Povišene koncentracije kvetiapina mogu

 

 

dovesti do kome (vidjeti dio 4.3).

Risperidon

Nije ispitano. Očekuje se da će

Može biti potrebno smanjenje doze za te

Tioridazin

darunavir povećati koncentracije tih

lijekove kada se primjenjuju istodobno s

 

antipsihotika u plazmi.

darunavirom s istodobno primijenjenom

 

(inhibicija CYP3A, CYP2D6 i/ili

niskom dozom ritonavira.

 

P-gp-a)

 

Lurasidon

 

Istodobna primjena darunavira s niskom

Pimozid

 

dozom ritonavira i lurasidona, pimozida

Sertindol

 

ili sertindola je kontraindicirana (vidjeti

 

 

dio 4.3).

β-BLOKATORI

 

 

Karvedilol

Nije ispitano. Očekuje se da će

Preporučeno je kliničko praćenje kada se

Metoprolol

darunavir povećati koncentracije tih

darunavir primjenjuje istodobno s

Timolol

β-blokatora u plazmi.

β-blokatorima. Mora se uzeti u obzir niža

 

(CYP2D6 inhibicija)

doza β-blokatora.

BLOKATORI KALCIJEVIH KANALA

 

Amlodipin

Nije ispitano. Za darunavir istodobno

Preporučeno je kliničko praćenje

Diltiazem

primijenjen s niskom dozom ritonavira

terapijskih učinaka i nuspojava kada se

Felodipin

može se očekivati da povisi

ovi lijekovi primjenjuju istodobno s

Nikardipin

koncentracije blokatora kalcijevih

darunavirom s niskom dozom ritonavira.

Nifedipin

kanala u plazmi.

 

Verapamil

(inhibicija CYP3A i/ili CYP2D6)

 

KORTIKOSTEROIDI

Kortikosteroide

Flutikazon: u kliničkom ispitivanju gdje

Istodobna upotreba darunavira s niskom

prvenstveno

su ritonavir 100 mg kapsule dva puta na

dozom ritonavira i kortikosteroida koje

metabolizira CYP3A

dan istodobno primijenjene s 50 g

metabolizira CYP3A (npr. flutikazon

(uključujući

intranazalnog flutikazon propionata

propionat ili ostali inhalacijski ili nazalni

betametazon, budesonid,

(4 puta na dan) tijekom 7 dana kod

kortikosteroidi) može povećati opasnost

flutikazon, mometazon,

zdravih ispitanika, značajno su porasle

od razvoja sistemskih učinaka

prednizon, triamcinolon)

koncentracije flutikazon propionata u

kortikosteroida uključujući Cushingov

 

plazmi, dok su se razine intrinzičnog

sindrom i adrenalnu supresiju.

 

kortizola snizile približno 86% (90% CI

Istodobna primjena s kortikosteroidima

 

82-89%). Veći učinci mogu se očekivati

koje metabolizira CYP3A ne preporučuje

 

kada se flutikazon inhalira. Sistemski

se osim ako potencijalna korist za

 

učinci kortikosteroida uključujući

pacijenta nadilazi rizik, a u tom slučaju

 

Cushingov sindrom i adrenalnu

pacijente treba nadzirati radi pojave

 

supresiju bili su prijavljeni kod

sistemskih učinaka kortikosteroida.

 

bolesnika koji su primali ritonavir i

Trebalo bi razmotriti primjenu

 

inhalirali ili intranazalno primijenili

alternativnih kortikosteroida koji manje

 

flutikazon. Učinci visoke sistemske

ovise o metabolizmu CYP3A, kao što je

 

izloženosti flutikazona na razine

beklometazon, za intranazalnu ili

 

ritonavira u plazmi nisu poznati.

inhalacijsku upotrebu, posebice za

 

 

dugotrajnu upotrebu.

 

Ostali kortikosteroidi: interakcije nisu

 

 

ispitane. Koncentracija tih lijekova u

 

 

plazmi može se povećati kada se

 

 

primjenjuju istodobno s darunavirom s

 

 

niskom dozom ritonavira što dovodi do

 

 

smanjenih koncentracija kortizola u

 

 

serumu.

 

Deksametazon

Nije ispitano. Deksametazon može

Sistemski deksametazon mora se

(sistemski)

smanjiti koncentracije darunavira u

primijeniti s oprezom kada se kombinira

 

plazmi.

s darunavirom primijenjenim istodobno s

 

(indukcija CYP3A)

niskom dozom ritonavira.

ANTAGONISTI RECEPTORA ENDOTELINA

 

Bosentan

Nije ispitano. Istodobna primjena

Kada se bosentan daje istodobno s

 

bosentana i darunavira s niskom dozom

darunavirom primijenjenim istodobno s

 

ritonavira može povećati koncentracije

niskom dozom ritonavira, mora se pratiti

 

bosentana u plazmi.

bolesnikova podnošljivost bosentana.

ANTIVIRUSNI LIJEKOVI DIREKTNOG DJELOVANJA NA VIRUS HEPATITISA C (HCV)

NS3-4A inhibitori proteaze

 

 

Elbasvir/grazoprevir

Darunavir s niskom dozom ritonavira

Istodobna upotreba darunavira s niskom

 

može povećati izloženost grazopreviru.

dozom ritonavira i elbasvira/grazoprevira

 

(inhibicija CYP3A i OATP1B)

je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Telaprevir

telaprevir AUC ↓ 35%

Ne preporučuje se istodobna primjena

750 mg svakih 8 sati

telaprevir Cmin ↓ 32%

darunavira s niskom dozom ritonavira i

 

telaprevir Cmax ↓ 36%

telaprevira

 

darunavir AUC12 ↓ 40%

 

 

darunavir Cmin ↓ 42%

 

 

darunavir Cmax ↓ 40%

 

Boceprevir

boceprevir AUC ↓ 32%

Ne preporučuje se istodobna primjena

800 mg tri puta na dan

boceprevir Cmin ↓ 35%

darunavira s niskom dozom ritonavira i

 

boceprevir Cmax ↓ 25%

boceprevira.

 

darunavir AUC ↓ 44%

 

 

darunavir Cmin ↓ 59%

 

 

darunavir Cmax ↓ 36%

 

Simeprevir

simeprevir AUC ↑ 159%

Ne preporučuje se istodobna primjena

 

simeprevir Cmin ↑ 358%

darunavira s niskom dozom ritonavira sa

 

simeprevir Cmax ↑ 79%

simeprevirom.

 

darunavir AUC ↑ 18%

 

 

darunavir Cmin ↑ 31%

 

 

darunavir Cmax

 

 

Doza simeprevira u ovom ispitivanju

 

 

interakcija bila je 50 mg kada se

 

 

istodobno primjenjivao u kombinaciji s

 

 

darunavirom/ritonavirom, u usporedbi sa

 

 

150 mg u skupini liječenoj samim

 

 

simeprevirom.

 

BILJNI PRIPRAVCI

 

 

Gospina trava

Nije ispitano. Za gospinu travu se

Darunavir istodobno primijenjen s

(Hypericum perforatum)

očekuje da snizi koncentracije

niskom dozom ritonavira ne smije se

 

darunavira i ritonavira u plazmi.

istodobno primjenjivati s proizvodima

 

(indukcija CYP450)

koji sadržavaju gospinu travu

 

 

(Hypericum perforatum) (vidjeti dio 4.3).

 

 

Ako bolesnik već uzima gospinu travu,

 

 

potrebno je prestati s uzimanjem gospine

 

 

trave i ako je moguće provjeriti razine

 

 

virusa. Po prestanku uzimanja gospine

 

 

trave može doći do povećane izloženosti

 

 

darunaviru (kao i izloženosti ritonaviru).

 

 

Indukcijski učinak može potrajati

 

 

najmanje 2 tjedna nakon prestanka

 

 

uzimanja gospine trave.

INHIBITORI HMG CO-A REDUKTAZE

 

Lovastatin

Nije ispitano. Za lovastatin i simvastatin

Povišene koncentracije lovastatina ili

Simvastatin

se očekuje značajno povišenje

simvastatina u plazmi mogu uzrokovati

 

koncentracija u plazmi kada se

miopatiju, uključujući rabdomiolizu.

 

primjenjuju istodobno s darunavirom

Istodobna primjena darunavira

 

primijenjenim istodobno s niskom

primijenjenog istodobno s niskom dozom

 

dozom ritonavira.

ritonavira s lovastatinom i simvastatinom

 

(inhibicija CYP3A)

je zbog toga kontraindicirana (vidjeti dio

 

 

4.3).

Atorvastatin

atorvastatin AUC ↑ 3-4 puta

Kada se želi primijeniti atorvastatin i

10 mg jedanput na dan

atorvastatin Cmin ≈5,5-10 puta

darunavir primijenjen istodobno s

 

atorvastatin Cmax ↑ ≈2 puta

niskom dozom ritonavira, preporučuje se

 

#darunavir

početi s dozom atorvastatina od 10 mg

 

 

jedanput na dan. Postupno povišenje

 

 

doze atorvastatina može se prilagoditi

 

 

kliničkom odgovoru.

Pravastatin

pravastatin AUC ↑ 81%

Kada je potrebno primijeniti pravastatin i

40 mg jednokratna doza

pravastatin Cmin ND

darunavir primijenjen istodobno s

 

pravastatin Cmax ↑ 63%

niskom dozom ritonavira, preporučuje se

 

kod limitirane podskupine ispitanika primijećeno

početi s najnižom mogućom dozom

 

je povišenje do pet puta

pravastatina te dozu titrirati do željenog

 

 

kliničkog učinka i pri tome pratiti

 

 

sigurnost primjene.

Rosuvastatin

rosuvastatin AUC ↑ 48%

Kada je potrebno primijeniti rosuvastatin

10 mg jedanput na dan

rosuvastatin Cmax ↑ 144%

i darunavir primijenjen istodobno s

 

na temelju objavljenih podataka

niskom dozom ritonavira, preporučuje se

 

 

početi s najnižom mogućom dozom

 

 

rosuvastatina te dozu titrirati do željenog

 

 

kliničkog učinka i pri tome pratiti

 

 

sigurnost primjene.

ANTAGONISTI H2 RECEPTORA

Ranitidin

#darunavir AUC ↔

Darunavir primijenjen istodobno s

150 mg dva puta na dan

#darunavir Cmin

niskom dozom ritonavira može se

 

#darunavir Cmax

istodobno primijeniti s antagonistima

 

 

H2-receptora bez prilagodbe doze.

IMUNOSUPRESIVI

 

 

Ciklosporin

Nije ispitano. Izloženost tim

Kod istodobne primjene, mora se

Sirolimus

imunosupresivima bit će povećana ako

terapijski pratiti imunosupresivni lijek.

Takrolimus

se primjenjuju istodobno s darunavirom

 

 

primijenjenim istodobno s niskom

 

 

dozom ritonavira.

 

 

(CYP3A inhibicija)

 

Everolimus

 

Istodobna primjena everolimusa i

 

 

darunavira primijenjenog istodobno s

 

 

niskom dozom ritonavira se ne

 

 

preporučuje.

INHALACIJSKI BETA AGONISTI

 

Salmeterol

Nije ispitano. Istodobna primjena

Ne preporučuje se istodobna primjena

 

salmeterola i darunavira primijenjenog

salmeterola i darunavira primijenjenog

 

istodobno s niskom dozom ritonavira

istodobno s niskom dozom ritonavira.

 

može povećati koncentracije salmeterola

Kombinacija može rezultirati povećanim

 

u plazmi.

rizikom od kardiovaskularnog štetnog

 

 

događaja sa salmeterolom, uključujući

 

 

produljenje QT intervala, palpitacije i

 

 

sinusnu tahikardiju.

NARKOTIČKI ANALGETICI / LIJEČENJE OVISNOSTI O OPIOIDNIM LIJEKOVIMA

Metadon

R(-) metadon AUC ↓ 16%

Prilagodba doziranja metadona nije

pojedinačna doza u

R(-) metadon Cmin ↓ 15%

potrebna kada se započinje istodobna

rasponu od 55 mg do

R(-) metadon Cmax ↓ 24%

primjena s darunavirom/ritonavirom.

150 mg jednput na dan

 

Međutim, možda će biti potrebno

 

 

povišenje doze metadona kada se

 

 

istodobno primjenjuju tijekom duljeg

 

 

vremena zbog indukcije metabolizma

 

 

ritonavirom. Stoga se preporučuje

 

 

kliničko praćenje, s obzirom da je kod

 

 

nekih bolesnika potrebno prilagoditi

 

 

terapiju održavanja.

Buprenorfin/nalokson

buprenorfin AUC ↓ 11%

Klinički značaj povišenja

8/2 mg–16/4 mg

buprenorfin Cmin

farmakokinetičkih parametara

jedanput na dan

buprenorfin Cmax ↓ 8%

norbuprenorfina nije ustanovljen.

 

norbuprenorfin AUC ↑ 46%

Prilagodba doze buprenorfina možda

 

norbuprenorfin Cmin ↑ 71%

neće biti potrebna kada se primjenjuje

 

norbuprenorfin Cmax ↑ 36%

istodobno s darunavirom/ritonavirom, ali

 

nalokson AUC ↔

se preporučuje pažljivo kliničko praćenje

 

nalokson Cmin ND

znakova opijatne toksičnosti.

 

nalokson Cmax

 

 

 

 

KONTRACEPTIVI NA BAZI ESTROGENA

Etinilestradiol

etinilestradiol AUC ↓ 44%

Noretindron

etinilestradiol Cmin ↓ 62%

35 g/1 mg jedanput na

etinilestradiol Cmax ↓ 32%

dan

noretindron AUC ↓ 14%

 

noretindron Cmin ↓ 30%

 

noretindron Cmax

 

 

Preporučuju se alternativne ili dodatne kontracepcijske mjere kada se kontraceptivi na bazi estrogena istodobno primjenjuju s darunavirom i niskom dozom ritonavira. Kod bolesnica koje koriste estrogene kao hormonsku nadomjesnu terapiju, moraju se klinički pratiti znakovi estrogenske deficijencije.

INHIBITORI FOSFODIESTERAZE, TIP 5 (PDE-5)

Za liječenje erektilne

U ispitivanju interakcija #, primijećena

Kombinacija avanafila i darunavira s

disfunkcije

je usporediva sistemska izloženost

niskom dozom ritonavira je

Avanafil

sildenafilu unosom jednokratne doze od

kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Sildenafil

100 mg samo sildenafila i unosa

Mora se s oprezom istodobno

Tadalafil

jednokratne doze od 25 mg sildenafila

primjenjivati druge inhibitore PDE-5 za

Vardenafil

istodobno primijenjenog s darunavirom i

liječenje erektilne disfunkcije s

 

niskom dozom ritonavira.

darunavirom primijenjenim istodobno s

 

 

niskom dozom ritonavira. Ako je

 

 

istodobna primjena darunavira

 

 

primijenjenog istodobno s niskom dozom

 

 

ritonavira indicirana sa sildenafilom,

 

 

vardenafilom ili tadalafilom, tada su

 

 

preporučene sljedeće doze: jednokratna

 

 

doza sildenafila ne prelazi 25 mg u

 

 

48 sati, jednokratna doza vardenafila ne

 

 

prelazi 2,5 mg u 72 sata ili jednokratna

 

 

doza tadalafila ne prelazi 10 mg u

 

 

72 sata.

Za liječenje plućne

Nije ispitano. Istodobna primjena

Nije ustanovljena sigurna i učinkovita

arterijske hipertenzije

sildenafila ili tadalafila za liječenje

doza sildenafila za liječenje pulmonalne

Sildenafil

plućne arterijske hipertenzije i

arterijske hipertenzije s istodobnom

Tadalafil

darunavira primijenjenog istodobno s

primjenom darunavira primijenjenog

 

niskom dozom ritonavira može povećati

istodobno s niskom dozom ritonavira.

 

koncentracije sildenafila ili tadalafila u

Povećana je mogućnost od štetnih

 

plazmi.

događaja povezanih sa sildenafilom

 

 

(uključujući poremećaje vida,

 

 

hipotenziju, produljenu erekciju i

 

 

sinkopu). Stoga je istodobna primjena

 

 

darunavira s niskom dozom ritonavira i

 

 

sildenafila kada se primjenjuje za

 

 

liječenje plućne arterijske hipertenzije

 

 

kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

 

 

Ne preporučuje se istodobna primjena

 

 

tadalafila za liječenje plućne arterijske

 

 

hipertenzije i darunavira s niskom dozom

 

 

ritonavira.

INHIBITORI PROTONSKE PUMPE

 

Omeprazol

#darunavir AUC ↔

Darunavir primijenjen istodobno s

20 mg jedanput na dan

#darunavir Cmin

niskom dozom ritonavira može biti

 

#darunavir Cmax

primijenjen istodobno s inhibitorima

 

 

protonske pumpe bez prilagodbe doze.

SEDATIVI/HIPNOTICI

Buspiron

Nije ispitano. Sedativi/hipnotici se

Klorazepat

opsežno metaboliziraju putem CYP3A.

Diazepam

Istodobna primjena s

Estazolam

darunavirom/ritonavirom može izazvati

Flurazepam

velik porast koncentracije tih lijekova.

Triazolam

 

Zoldipem

 

Midazolam

Temeljeno na podacima za druge

 

CYP3A inhibitore, očekuje se da će

 

koncentracije midazolama u plazmi biti

 

značajno više ako se midazolam daje

 

kroz usta s darunavirom istodobno

 

primijenjenim s niskom dozom

 

ritonavira.

 

Ako se parenteralni midazolam

 

primjenjuje istodobno s darunavirom

 

istodobno primijenjenim s niskom

 

dozom ritonavira, to može izazvati velik

 

porast koncentracija ovog

 

benzodiazepina. Podaci iz istodobne

 

primjene parenteralnog midazolama s

 

drugim inhibitorima proteaza ukazuju na

 

mogući porast razine midazolama u

 

plazmi 3-4 puta.

 

 

Preporučuje se kliničko praćenje kada se darunavir primjenjuje istodobrno s tim sedativima/hipnoticima i u obzir treba uzeti nižu dozu sedativa/hipnotika.

Darunavir istodobno primijenjen s niskom dozom ritonavira je kontraindiciran s triazolamom.

Darunavir istodobno primijenjen s niskom dozom ritonavira je kontraindiciran s midazolamom primijenjenim kroz usta (vidjeti dio 4.3); dok je potreban oprez kod istodobne primjene darunavira s niskom dozom ritonavira i parenteralnim midazolamom.

Ako se parenteralni midazolam istodobno primjenjuje s darunavirom s niskom dozom ritonavira, primjena bi morala biti u jedinici intenzivnog liječenja ili sličnom odjelu gdje je osigurano pomno kliničko praćenje, te primjereno medicinsko zbrinjavanje u slučaju respiratorne depresije i/ili produljene sedacije. Mora se uzeti u obzir prilagodba doze midazolama, posebno u slučaju primjene više od jednokratne doze midazolama.

Djelotvornost i sigurnost primjene darunavira sa 100 mg ritonavira s bilo kojim drugim IP HIV-a (npr.

(fos)amprenavir, nelfinavir i tipranavir) nisu ustanovljene u HIV bolesnika. Prema postojećim smjernicama liječenja općenito se ne preporučuje dvojna terapija inhibitorima proteaze.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Općenito pravilo je da se, pri donošenju odluke o primjeni antiretrovirusnih lijekova za liječenje HIV infekcije u trudnica i posljedično smanjenje rizika od vertikalnog prijenosa HIV-a na novorođenče, u obzir uzmu podaci dobiveni na životinjama kao i kliničko iskustvo u trudnica.

Nisu provedena odgovarajuća i dobro kontrolirana ispitivanja o ishodu trudnoće s darunavirom u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne pokazuju izravne štetne učinke s obzirom na trudnoću, embrio/fetalni razvoj, porod ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3).

Darunavir primijenjen istodobno s niskom dozom ritonavira se smije primjenjivati tijekom trudnoće samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se darunavir u majčino mlijeko u ljudi. Ispitivanja na štakorima pokazala su da se darunavir izlučuje u mlijeku i na visokim razinama (1000 mg/kg/dan) dovodi do toksičnosti. Majke koje primaju darunavir mora se uputiti da ni pod kojim uvjetima ne doje zbog mogućeg prijenosa virusa HIV-a i zbog mogućih nuspojava u dojene dojenčadi.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o učinku darunavira na plodnost u ljudi. Liječenje darunavirom nije imalo učinak na parenje i plodnost u štakora (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Darunavir u kombinaciji s ritonavirom ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, prijavljena je omaglica kod nekih bolesnika tijekom liječenja režimima koji su sadržavali darunavir primijenjen istodobno s niskom dozom ritonavira, što se mora imati na umu kada se procjenjuje bolesnikova sposobnost vožnje ili upravljanja strojevima (vidjeti dio 4.8).

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Tijekom razvojnog kliničkog programa (n=2613 prethodno liječenih ispitanika kod kojih je započela terapija lijekovima darunavir/ritonavir od 600/100 mg dva puta na dan) 51,3% ispitanika doživjelo je najmanje jednu nuspojavu. Ukupna srednja vrijednost trajanja liječenja ispitanika bila je 95,3 tjedana. Najčešće nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima i spontano prijavljene su proljev, mučna, osip, glavobolja i povraćanje. Najčešće ozbiljne nuspojave su akutno zatajenje bubrega, infarkt miokarda, upalni sindrom imunološke rekonstitucije, trombocitopenija, osteonekroza, proljev, hepatitis i pireksija.

U 96 tjednoj analizi, sigurnosni profil primjene lijekova darunavir/ritonavir od 800/100 mg jedanput na dan u prethodno neliječenih ispitanika bio je sličan profilu primjene lijekova darunavir/ritonavir od 600/100 mg dva puta na dan u prethodno liječenih ispitanika, osim mučnine koja je češće opažena u prethodno neliječenih ispitanika. Radilo se o mučnini blagog intenziteta. U 192 tjednoj analizi nije bilo novih sigurnosnih nalaza u prethodno neliječenih ispitanika, a u kojih je srednja vrijednost trajanja liječenja lijekovima darunavir/ritonavir od 800/100 mg jednaput na dan bila 162,5 tjedna.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i kategoriji učestalosti. Unutar svake kategorije učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Kategorije učestalosti definirane su kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), manje često (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Nuspojave u kliničkim ispitivanjima i postmarketinškom praćenju

Klasifikacija organskih sustava prema MEDRA-i

Nuspojava

Kategorija učestalosti

 

Infekcije i infestacije

 

manje često

herpes simpleks

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

manje često

trombocitopenija, neutropenija, anemija,

 

leukopenija

rijetko

povišen broj eozinofila

 

 

Poremećaji imunološkog sustava

 

manje često

upalni sindrom imunološke rekonstitucije,

 

preosjetljivost (na lijek)

Endokrini poremećaji

 

manje često

hipotireoza, povišen tiroidni stimulirajući

 

hormon u krvi

Poremećaji metabolizma i prehrane

često

dijabetes melitus, hipertrigliceridemija,

 

hiperkolesterolemija, hiperlipidemija

 

giht, anoreksija, smanjen apetit, smanjena

manje često

tjelesna težina, povećana tjelesna težina,

 

hiperglikemija, rezistencija na inzulin, sniženi

 

lipoproteini visoke gustoće, povećan apetit,

 

polidipsija, povišena laktat dehidrogenaza u

 

krvi

Psihijatrijski poremećaji

 

često

nesanica

manje često

depresija, dezorijentiranost, anksioznost,

 

poremećaj spavanja, nenormalni snovi, noćne

 

more, smanjen libido

rijetko

stanje konfuzije, promijenjeno raspoloženje,

 

nemir

Poremećaji živčanog sustava

 

često

glavobolja, periferna neuropatija, omaglica

manje često

letargija, parestezija, hipoestezija, disgeuzija,

 

poremećaj pažnje, oštećenje pamćenja,

 

somnolencija

rijetko

sinkopa, konvulzija, ageuzija, poremećaj ritma

 

faza spavanja

Poremećaji oka

 

manje često

konjunktivalna hiperemija, suho oko

rijetko

poremećaj vida

Poremećaji uha i labirinta

 

manje često

vertigo

Srčani poremećaji

 

manje često

infarkt miokarda, angina pektoris, produljeni

 

QT interval na elektrokardiogramu, tahikardija

rijetko

akutni infarkt miokarda, sinusna bradikardija,

 

palpitacije

Krvožilni poremećaji

 

manje često

hipertenzija, navale crvenila

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

manje često

dispneja, kašalj, epistaksa, nadraženost grla

rijetko

rinoreja

Poremećaji probavnog sustava

vrlo često

proljev

često

povraćanje, mučnina, bol u abdomenu,

 

povišene amilaze u krvi, dispepsija, distenzija

 

abdomena, flatulencija

manje često

pankreatitis, gastritis, gastroezofagealna

 

refluksna bolest, aftozni stomatitis, dizanje

 

želuca, suha usta, nelagoda u abdomenu,

 

konstipacija, povišena lipaza, podrigivanje,

 

oralna dizestezija

rijetko

 

 

stomatitis, hematemeza, heilitis, suhe usne,

 

obložen jezik

Poremećaji jetre i žuči

 

često

povišena alanin aminotransferaza

manje često

hepatitis, citolitički hepatitis, hepatička

 

steatoza, hepatomegalija, povišene

 

transaminaze, povišena aspartat

 

aminotransferaza, povišen bilirubin u krvi,

 

povišena alkalna fosfataza u krvi, povišena

 

gama-glutamiltransferaza

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

često

osip (uključujući makularni, makulopapularni,

 

papularni, eritematozni i osip koji svrbi),

 

pruritus

manje često

 

 

angioedem, generalizirani osip, alergijski

 

dermatitis, urtikarija, ekcem, eritem,

 

hiperhidroza, noćna znojenja, alopecija, akne,

 

suha koža, pigmentacija noktiju

rijetko

 

 

DRESS, Stevens-Johnsonov sindrom,

 

multiformni eritem, dermatitis, seboroični

 

dermatitis, kožne lezije, kseroderma

nepoznato

 

 

toksična epidermalna nekroliza, akutna

 

generalizirana egzantematozna pustuloza

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

manje često

mialgija, osteonekroza, mišićni spazmi,

 

mišićna slabost, artralgija, bol u

 

ekstremitetima, osteoporoza, povišena

 

kreatin-fosfokinaza u krvi

rijetko

 

 

mišićno-koštana ukočenost, artritis, ukočenost

 

zglobova

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

 

manje često

akutno zatajenje bubrega, zatajenje bubrega,

 

nefrolitijaza, povišen kreatinin u krvi,

 

proteinurija, bilirubinurija, dizurija, nokturija,

 

polakizurija

rijetko

snižen bubrežni klirens kreatinina

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

 

manje često

erektilna disfunkcija, ginekomastija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

često

astenija, umor

manje često

pireksija, bol u prsištu, periferni edem,

 

malaksalost, osjećaj vrućine, iritabilnost, bol

rijetko

zimica, nenormalno osjećanje, kseroza

Opis odabranih nuspojava

 

Osip

U kliničkim ispitivanjima osip je bio uglavnom blag do umjeren, a često se javljao unutar prva četiri tjedna liječenja i nestao je s nastavkom doziranja. U slučajevima teške kožne reakcije vidjeti upozorenje u dijelu 4.4.

Tijekom kliničkog razvojnog programa raltegravira, u prethodno liječenih bolesnika, opažen je osip, koji je, bez obzira na uzročno-posljedičnu povezanost, češće opažen s režimima primjene koji sadrže darunavir + raltegravir u usporedbi na režime koji su sadržavali samo darunavir bez raltegravira ili raltegravir bez darunavira. Osip koji je prema mišljenju ispitivača bio povezan s lijekom, pojavio se u sličnim stopama. Stope osipa prilagođene izloženosti (svih uzroka) bile su 10,9; 4,2 odnosno 3,8 na 100 bolesnik-godina, a za osip povezan s lijekom bile su 2,4; 1,1 odnosno 2,3 na 100 bolesnik-godina.

Osipi opaženi u kliničkim ispitivanjima bili su blage do umjerene težine i i nisu rezultirali prekidom terapije (vidjeti dio 4.4).

Metabolički parametri

Tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).

Mišićno-koštani poremećaji

Povišeni CPK, mialgija, miozitis i rijetko rabdomioliza bili su prijavljeni uz primjenu inhibitora proteaze, osobito u kombinaciji s NRTI.

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s općepoznatim faktorima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili dugotrajnom izloženošću kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji. Učestalost ovog nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Upalni sindrom imunološke rekonstitucije

Kod bolesnika inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme početka liječenja kombiniranom antiretrovirusnom terapijom (KART) može nastati upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Pojava autoimunih poremećaja (poput Gravesove bolesti) također je bila prijavljena; međutim, prijavljeno vrijeme do nastanka je jako varijabilno, te ovi događaji mogu nastati puno mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Krvarenje u bolesnika s hemofilijom

Prijavljeno je pojačano spontano krvarenje u bolesnika s hemofilijom koji primaju antiretrovirusne inhibitore proteaze (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Procjena sigurnosti u pedijatrijskih bolesnika temelji se na 48-tjednoj analizi podataka o sigurnosti dobivenim u tri ispitivanja faze II. U nastavku je navedena populacija bolesnika koja je bila procijenjena (vidjeti dio 5.1):

80 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do 17 godina i težine najmanje 20 kg, prethodno liječenih ART-om, a inficirani su virusom HIV-1 te su primali tablete darunavira s niskom dozom ritonavira dva puta na dan u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima.

21 pedijatrijski bolesnik u dobi od 3 do < 6 godina i težine od 10 kg do < 20 kg (16 ispitanika imalo je od 15 kg do < 20 kg), prethodno liječeni ART-om, a inficirani su virusom HIV-1 te su

primali darunavir oralnu suspenziju s niskom dozom ritonavira dva puta na dan u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima.

12 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 12 do 17 godina i težine najmanje 40 kg, koji nisu prethodno liječeni ART-om, a inficirani su virusom HIV-1 te su primali tablete darunavira s niskom dozom ritonavira jedanput na dan u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima (vidjeti dio 5.1).

Općenito, sigurnosni profil primjene u ovih pedijatrijskih bolesnika bio je sličan onom opaženom u odrasloj populaciji.

Druge posebne populacije

Bolesnici istodobno inficirani virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C

Od 1968 prethodno liječenih bolesnika, a primali su darunavir primijenjen istodobno s ritonavirom od 600/100 mg dva puta na dan, 236 bolesnika bilo je istodobno inficirano hepatitisom B ili C. Bolesnici s takvom koinfekcijom češće su imali povišene početne jetrene transaminaze i one neposredno uzrokovane liječenjem nego bolesnici bez kroničnog virusnog hepatitisa (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Iskustvo akutnog predoziranja kod ljudi darunavirom primijenjenim istodobno s niskom dozom ritonavira je ograničeno. Jednokratne doze do 3200 mg darunavira u obliku oralne otopine same i do 1600 mg darunavira u obliku tableta u kombinaciji s ritonavirom primjenjivale su se zdravim dobrovoljcima bez neželjenih simptomatskih učinaka.

Ne postoji poseban antidot za predoziranje darunavirom. Liječenje predoziranja darunavirom sastoji se od općenitih potpornih mjera koje uključuju praćenje vitalnih znakova i promatranje kliničkog statusa bolesnika. Ako je indicirano, trebalo bi postići eliminaciju neapsorbiranih djelatnih tvari povraćanjem. Primjena aktivnog ugljena također može pomoći pri uklanjanju neapsorbirane djelatne tvari. S obzirom da darunavir ima visoki afinitet vezanja na proteine, nije vjerojatno da bi dijaliza bila korisna pri značajnijem uklanjanju djelatne tvari.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antivirusni lijekovi za sistemsku primjenu, inhibitori proteaze, ATK oznaka: J05AE10.

Mehanizam djelovanja

Darunavir je inhibitor dimerizacije i katalitičke aktivnosti HIV-1 proteaze (KD od 4,5 x 10-12M). On selektivno inhibira cijepanje HIV-om kodiranih Gag-Pol poliproteina u stanicama inficiranim virusom, sprečavajući na taj način formiranje zrelih infektivnih virusnih čestica.

Antivirusna aktivnost in vitro

Darunavir pokazuje aktivnost protiv laboratorijskih sojeva i kliničkih izolata HIV-1 te laboratorijskih sojeva HIV-2 u akutno inficiranim linijama T-stanica, humanim mononuklearnim stanicama iz

periferne krvi i humanim monocitima/makrofagima s medijanom vrijednosti EC50 u rasponu od 1,2 do 8,5 nM (0,7 do 5,0 ng/ml). Darunavir pokazuje antivirusnu aktivnost in vitro protiv širokog panela HIV-1 skupine M (A, B, C, D, E, F, G) i skupine O primarno izolata s EC50 vrijednostima u rasponu od < 0,1 do 4,3 nM.

Te vrijednosti EC50 prilično su ispod 50% raspona koncentracija stanične toksičnosti od 87 µM do > 100 µM.

Rezistencija

In vitro selekcija virusa rezistentnog na darunavir iz divljeg tipa HIV-1 bila je dugotrajna (> 3 godine). Odabrani virusi nisu mogli rasti u prisutnosti darunavira u koncentracijama iznad 400 nM.

Virusi odabrani u tim uvjetima, koji su pokazivali smanjenu osjetljivost na darunavir, (raspon: 23-50 puta) pohranili su 2 do 4 aminokiselinskih supstitucija u genu proteaze. Smanjena osjetljivost virusa koji nastaju na darunavir u pokusu selekcije ne može se objasniti nastankom tih mutacija proteaza.

Podaci kliničkog ispitivanja provedenog među bolesnicima prethodno liječenih ART-om (ispitivanje

TITAN i objedinjena analiza ispitivanja POWER 1, 2 i 3 te DUET 1 i 2) pokazali su da je virološki odgovor na darunavirprimijenjen istodobno s niskom dozom ritonavira bio smanjen kada su na početku ispitivanja bile prisutne ili su se razvile tijekom liječenja 3 ili više mutacija, povezane s rezistencijom na darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ili M, T74P, L76V, I84V i L89V).

Povišenje početne promjene vrijednosti (PV) EC50 darunavira bilo je povezano sa smanjenim virološkim odgovorom. Kao kliničke granice identificirani su 10-struko i 40-struko povećanje. Izolati s početnim PV ≤ 10 puta su osjetljivi; izolati s PV > 10 puta do 40 puta imaju smanjenu osjetljivost; izolati s PV > 40 puta su rezistentni (vidjeti Kliničke rezultate).

Izolirani virusi u bolesnika na lijekovima darunavir/ritonavir od 600/100 mg dva puta na dan u kojih je došlo virološkog neuspjeha zbog ponovnog porasta virusa u krvi, bili su osjetljivi na tipranavir na početku liječenja u velikoj većini su slučajeva ostali osjetljivi na tipranavir i nakon liječenja.

Najniže stope razvoja rezistentnog HIV virusa opažene su u bolesnika prethodno neliječenih ART-om i koji su prvi put liječeni darunavirom u kombinaciji s drugim ART-om.

Tablica ispod pokazuje razvoj mutacija i gubitak osjetljivosti na IP kod viroloških neuspjeha na ishodu ispitivanja ARTEMIS, ODIN i TITAN.

 

ARTEMIS

ODIN

 

TITAN

 

Darunavir/

Darunavir/ ritonavir

 

Darunavir/

Darunavir/ ritonavir

 

ritonavir

800/100 mg

 

ritonavir

600/100 mg

 

800/100 mg

jedanput na dan

 

600/100 mg

dva puta na dan

 

jedanput na dan

n=294

 

dva puta na dan

n=298

 

n=343

 

 

n=296

 

Ukupni broj

55 (16,0%)

65 (22,1%)

 

54 (18,2%)

31 (10,4%)

viroloških

 

 

 

 

 

neuspjehaa, n (%)

39 (11,4%)

11 (3,7%)

 

11 (3,7%)

16 (5,4%)

Povratak na početno

 

 

 

 

 

stanje

16 (4,7%)

54 (18,4%)

 

43 (14,5%)

15 (5,0%)

Ispitanici u kojih

 

 

 

 

 

nikada nije bilo

 

 

 

 

 

supresije

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Broj ispitanika s virološkim neuspjehom i spareni genotip na početku/na kraju liječenja, koji su razvili

mutacijeb na ishodu ispitivanja, n/N

 

 

 

 

Primarne (velike) IP

0/43

1/60

 

0/42

6/28

mutacije

 

 

 

 

 

IP RAM

4/43

7/60

 

4/42

10/28

 

 

 

 

 

 

Broj ispitanika s virološkim neuspjehom i odgovarajući fenotip na početku/na kraju liječenja koji pokazuju gubitak osjetljivosti na IP na ishodu u usporedbi s onim na početku liječenja, n/N

Inhibitori proteaze (IP)

 

 

 

 

darunavir

0/39

1/58

0/41

3/26

amprenavir

0/39

1/58

0/40

0/22

atazanavir

0/39

2/56

0/40

0/22

indinavir

0/39

2/57

0/40

1/24

lopinavir

0/39

1/58

0/40

0/23

sakvinavir

0/39

0/56

0/40

0/22

tipranavir

0/39

0/58

0/41

1/25

aTLOVR ne-VF cenzoriran algoritam na temelju HIV-1 RNK < 50 kopija/ml, osim za ispitivanje TITAN (HIV-1 RNK < 400 kopija/ml)

bIAS-USA liste

Križna rezistencija

PV darunavira bila je manja od 10 puta za 90% od 3309 kliničkih izolata rezistentnih na amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir i/ili tipranavir pokazujući da virusi rezistentni na većinu IP-a ostaju osjetljivi na darunavir.

Kod viroloških neuspjeha u kliničkom ispitivanju ARTEMIS nije uočena križna rezistencija s drugim

IP.

Klinički rezultati

Odrasli bolesnici

Za rezultate kliničkog ispitivanja u odraslih bolesnika koji nisu prethodno liječeni ART-om, vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za darunavir 400 mg i 800 mg tablete.

Djelotvornost darunavira od 600 mg dva puta na dan primijenjenog istodobno sa 100 mg ritonavira dva puta na dan u bolesnika prethodno liječenih ART-om

Dokaz djelotvornosti darunavira primijenjenog istodobno s ritonavirom (600/100 mg dva puta na dan) u bolesnika prethodno liječenih ART-om temelje se na analizi podataka dobivenih nakon 96 tjedana liječenja u ispitivanju TITAN faze III u bolesnika prethodno liječenih ART-om, a neliječenih lopinavirom, na analizi podataka dobivenih nakon 48 tjedana liječenja u ispitivanju ODIN faze III u bolesnika prethodno liječenih ART-om bez DRV RAM, i analizama podataka dobivenih nakon

96 tjedana u ispitivanjima POWER 1 i 2, faze IIb u bolesnika prethodno liječenih ART-om koji imaju visoki stupanj rezistencije na PI.

TITAN je randomizirano kontrolirano kliničko ispitivanje otvorenog tipa, faze III pri čemu je uspoređivan darunavir primijenjen istodobno s ritonavirom (600/100 mg dva puta na dan) naspram lopinavira/ritonavira (400/100 mg dva puta na dan) kod odraslih bolesnika inficiranih HIV-1 prethodno liječenih ART-om, ali neliječenih lopinavirom. Obje skupine bolesnika su primale optimizirani osnovni režim (OOR) liječenja koji se sastojao od najmanje 2 antiretrovirusna lijeka (NRTI sa ili bez NNRTI).

Tablica ispod prikazuje analizirane podatke djelotvornosti nakon 48. tjedna ispitivanja TITAN.

TITAN

Ishodi

Darunavir/ritonavir

Lopinavir/ritonavir

Razlika liječenja

 

600/100 mg dva puta na dan +

400/100 mg dva puta na dan

(95% CI razlike)

 

OOR

+ OOR

 

 

n=298

n=297

 

HIV-1 RNK

70,8% (211)

60,3% (179)

10,5% (2,9; 18,1)b

< 50 kopija/mla

 

 

 

medijan promjene broja

 

CD4+ stanica od početne

 

 

 

vrijednosti (x 106/l)c

 

 

 

aPripisane vrijednosti izračunate prema TLOVR algoritmu.

bNa temelju normalne aproksimacije razlike u % odgovora.

cBolesnik koji nije završio ispitivanje = neuspjeh

U 48. tjednu, neinferiornost u virološkom odgovoru na liječenje lijekovima darunavir/ritonavir, definiran kao postotak bolesnika s HIV-1 RNK razinom u plazmi < 400 i < 50 kopija/ml, pokazan je (uz prethodno definiranu 12% granicu neinferiornosti) za ITT i OP populaciju. Ti su rezultati potvrđeni analizom podataka u 96. tjednu liječenja u ispitivanju TITAN, sa 60,4% bolesnika u skupini liječenoj lijekovima darunavir/ritonavir koji su imali HIV-1 RNK < 50 kopija/ml u 96. tjednu u usporedbi s 55,2% u skupini liječenoj lopinavirom/ritonavirom [razlika: 5,2%, 95% CI (-2,8;13,1)].

ODIN je randomizirano, otvoreno ispitivanje faze III u kojem se darunavir/ritonavir od 800/100 mg jedanput na dan naspram lijekova darunavir/ritonavir od 600/100 mg dva puta na dan u bolesnika prethodno liječenih ART-om inficirani virusom HIV-1, a na probiru pri uključivanju u ispitivanje testiranje genotipa u tih bolesnika nije pokazalo mutacije povezane s rezistencijom na darunavir (tj. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V), dok je probir HIV-1 RNK u plazmi bio > 1000 kopija/ml. Analiza djelotvornosti temeljila se na liječenju od 48 tjedana (vidjeti sljedeću tablicu). U obje skupine primijenjen je optimizirani osnovni režim (OOR) od ≥ 2 NRTI.

ODIN

Ishodi

Darunavir/ritonavir

Darunavir/ritonavir

Razlika liječenja

 

800/100 mg jedanput

600/100 mg dva puta

(95% CI razlike)

 

na dan + OOR

na dan + OOR

 

 

n=294

n=296

 

HIV-1 RNK

72,1% (212)

70,9% (210)

1,2% (-6,1; 8,5)b

< 50 kopija/mla

 

 

 

S početnom HIV-1 RNK

 

 

 

(kopija/ml)

 

 

 

< 100 000

77,6% (198/255)

73,2% (194/265)

4,4% (-3,0; 11,9)

≥ 100 000

35,9% (14/39)

51,6% (16/31)

-15,7% (-39,2; 7,7)

S početnim brojem CD4+

 

 

 

stanica (x 106/l)

 

 

 

≥ 100

75,1% (184/245)

72,5% (187/258)

2,6% (-5,1; 10,3)

< 100

57,1% (28/49)

60,5% (23/38)

-3,4% (-24,5; 17,8)

S podtipom HIV-1

70,4% (126/179)

64,3% (128/199)

 

Tip B

90,5% (38/42)

91,2% (31/34)

6,1% (-3,4; 15,6)

Tip AE

72,7% (32/44)

78,8% (26/33)

-0,7% (-14,0; 12,6)

Tip C

55,2% (16/29)

83,3% (25/30)

-6,1% (-2,6; 13,7)

Drugoc

 

 

-28,2% (-51,0; -5,3)

Srednja vrijednost promjene

-5d (-25; 16)

broja CD4+ stanica u

 

 

 

odnosu na početni

 

 

 

(x 106/l)e

 

 

 

aPripisane vrijednosti izračunate prema TLOVR algoritmu.

bNa temelju normalne aproksimacije razlike u % odgovora.

cPodtipovi A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF i CRF06_CPX.

dRazlika srednjih vrijednosti.

ePrenijeta pripisana vrijednost zadnjeg opažanja.

Nakon 48 tjedana, pokazalo se da virološki odgovor definiran kao postotak bolesnika s razinom u plazmi HIV-1 RNK < 50 kopija/ml nije inferioran uz liječenje lijekovima darunavir/ritonavir od 800/100 mg jedanput na dan (pri prethodno definiranoj granici neinferiornosti od 12%) u usporedbi s dozom lijekova darunavir/ritonavir od 600/100 mg dva puta na dan u ITT i OP populacijama.

Među bolesnicima prethodno liječenim ART-om, darunavir/ritonavir od 800/100 mg jedanput na dan ne smije se primjenjivati u bolesnika s jednom ili više mutacija povezanih s rezistencijom na darunavir

(DRV-RAM) ili s HIV-1 RNK ≥ 100 000 kopija/ml ili brojem CD4+ stanica < 100 stanica x 106/l

(vidjeti dio 4.2 i 4.4). Za bolesnike s podtipovima HIV-1, osim podtipa B, dostupni su ograničeni podaci.

U randomiziranim, kontroliranim ispitivanjima POWER 1 i POWER 2 uspoređivao se lijek darunavir primijenjen istodobno s ritonavirom (600/100 mg dva puta na dan) s kontrolnom skupinom koja je primala režim IP prema izboru ispitivača u bolesnika inficiranih s HIV-1 koji su se pokazali neuspjeh u više od 1 režima s IP. U oba ispitivanja primijenjen je OOR koji se sastojao od najmanje 2 NRTI sa ili bez enfuvirtida (ENF).

Tablica ispod prikazuje objedinjene podatke djelotvornosti nakon 48 i 96 tjedana u ispitivanjima

POWER 1 i POWER 2.

Objedinjeni podaci ispitivanja POWER 1 i POWER 2

 

 

48. tjedan

 

 

96. tjedan

 

 

 

 

 

 

 

 

Ishodi

Darunavir/

Kontrolna

Razlika liječenja

Darunavir/

Kontrolna

Razlika liječenja

 

ritonavir

skupina

 

ritonavir

skupina

 

 

600/100 mg

n=124

 

600/100 mg

n=124

 

 

dva puta na dan

 

 

dva puta na dan

 

 

 

n=131

 

 

n=131

 

 

HIV RNK

45,0%

11,3%

33,7%

38,9%

8,9%

30,1%

< 50 kopija/mla

(59)

(14)

(23,4%; 44,1%)c

(51)

(11)

(20,1; 40,0)c

Srednja

vrijednost

 

 

(57; 114)c

 

 

(83,9; 153,4)c

promjene broja

 

 

 

 

 

 

CD4+ stanica u

 

 

 

 

 

 

odnosu na

 

 

 

 

 

 

početni (x 106/l)b

 

 

 

 

 

 

aPripisane vrijednosti izračunate prema TLOVR algoritmu.

bPrenijeta pripisana vrijednost zadnjeg opažanja.

c95% intervali pouzdanosti.

Analize podataka liječenja od 96 tjedana u ispitivanjima POWER pokazale su održanu antiretrovirusnu djelotvornost i imunološku korist.

Od 59 bolesnika koji su odgovorili potpunom virusnom supresijom (< 50 kopija/ml) u 48. tjednu, 47 bolesnika (80% odgovora u 48. tjednu) pokazalo je odgovor i u 96. tjednu.

Početni genotip ili fenotip i virološki ishod

Početni genotip i PV darunavira (promjena u osjetljivosti u odnosu na referentnu vrijednost) pokazali su se predikcijskim faktorima virološkog ishoda.

Udio (%) bolesnika s odgovorom (HIV-1 RNK< 50 kopija/ml u 24. tjednu) na darunavir primijenjenog istodobno s ritonavirom (600/100 mg dva puta na dan) po početnom genotipua i početnoj PV darunavira te prema primjeni enfuvirtida (ENF): analiza POWER i DUET ispitivanja prema realiziranom liječenju.

 

Broj mutacija na početku liječenjaa

DRV PV na početku liječenjab

Odgovor (HIV-1

 

 

 

 

 

 

 

 

RNK < 50 kopija/ml

Svi

Svi

10-40

> 40

u 24. tjednu)

rasponi

rasponi

 

 

 

 

 

 

%, n/N

 

 

 

 

 

 

 

 

Svi bolesnici

45%

54%

39%

12%

45%

55%

29%

8%

455/1014

359/660

67/172

20/171

455/1014

364/659

59/203

9/118

 

Bolesnici koji još

 

 

 

 

 

 

 

 

nisu uzimali/ne

39%

50%

29%

7%

39%

51%

17%

5%

uzimaju prvi put

290/741

238/477

35/120

10/135

290/741

244/477

25/147

5/94

ENFc

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolesnici koji prije

60%

66%

62%

28%

60%

66%

61%

17%

nisu liječeni s ENFd

165/273

121/183

32/52

10/36

165/273

120/182

34/56

4/24

aBroj mutacija s popisa mutacija povezanih sa smanjenim odgovorom na lijek darunavir/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ili M, T74P, L76V, I84V ili L89V)

bpromjena vrijednosti EC50

c“Bolesnici koji još nisu uzimali/ne uzimaju prvi put ENF” uključuje bolesnike koji još nisu uzimali ENF ili su ga uzimali, ali ne prvi put.

d“ Bolesnici bez iskustva u liječenju s ENF” uključuje bolesnike koji su u ispitivanju ENF uzeli prvi put.

Pedijatrijski bolesnici

Rezultate kliničkih ispitivanja u pedijatrijskih bolesnika koji nisu liječeni ART-om u dobi od 12 do 17 godina, pogledajte u Sažetku opisa svojstava lijeka za darunavir 400 mg i 800 mg tablete.

Pedijatrijski bolesnici prethodno liječeni ART-om u dobi od 6 do < 18 godina i težine najmanje 20 kg

DELPHI je otvoreno ispitivanje faze II, koje procjenjuje farmakokinetiku, sigurnost, podnošljivost i djelotvornost darunavira s niskom dozom ritonavira kod 80 pedijatrijskih bolesnika prethodno liječenih ART-om inficiranih s HIV-1, u dobi od 6 do 17 godina i težine najmanje 20 kilograma. Ovi bolesnici primali su darunavir/ritonavir dva puta na dan u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima (vidjeti dio 4.2 za preporuke o doziranju prema tjelesnoj težini). Virološki odgovor bio je definiran kao sniženje HIV-1 RNK virusnog opterećenja u plazmi od najmanje 1,0 log10 naspram početnih vrijednosti.

U ispitivanju je bilo dozvoljeno bolesnicima koji su bili pod rizikom od prekida terapije zbog nepodnošenja ritonavir oralne otopine (npr. nepodnošenje okusa) prijeći na oblik u kapsulama. Od

44 bolesnika koji su uzimali ritonavir oralnu otopinu, njih 27 prešlo je na 100 mg kapsule i time prešlo preporučeno doziranje na temelju tjelesne težine, a da pri tome nisu opažene promjene u sigurnosti.

DELPHI

Ishodi u 48. tjednu

Darunavir/ritonavir

n=80

 

HIV-1 RNK < 50 kopija/mla

47,5% (38)

Srednja vrijednost promjene broja CD4+ stanica u

odnosu na početnib

 

aPripisane vrijednosti izračunate prema TLOVR algoritmu.

bBolesnik koji nije završio ispitivanje zabilježen je kao neuspjeh: bolesnicima koji su prijevremeno prekinuli ispitivanje pripisana je promjena jednaka 0.

Prema TLOVR cenzoriranom algoritmu nevirološkog neuspjeha 24 (30,0%) bolesnika je doživjelo virološki neuspjeh, od čega je 17 (21,3%) bolesnika bilo s povratnim virološkim neuspjehom i 7 (8,8%) bolesnika je bilo bez odgovora.

Pedijatrijski bolesnici prethodno liječeni ART-om u dobi od 3 do < 6 godina

Farmakokinetika, sigurnost, podnošljivost i djelotovornost lijekova darunavir/ritonavir dva puta na dan u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima, procijenjene su u otvorenom ispitivanju ARIEL faze II, u 21 pedijatrijskog bolesnika prethodno liječenih ART-om inficiranih s HIV-1, u dobi od 3 do < 6 godina i težine 10 kg do < 20 kg. Bolesnici su primili režim liječenja dva puta na dan ovisno o tjelesnoj težini, pri čemu su bolesnici tjelesne težine 10 kg do < 15 kg primili darunavir/ritonavir

25/3 mg/kg dva puta na dan, dok su bolesnici tjelesne težine 15 kg do < 20 kg primili darunavir/ritonavir 375/50 mg dva puta na dan. U tjednu 48, virološki odgovor, definiran kao postotak bolesnika s potvrđenim virusnim opterećenjem u plazmi < 50 HIV-1 RNK kopija/ml, procijenjen je u 16 pedijatrijskih bolesnika u skupini 15 kg do < 20 kg i 5 pedijatrijskih bolesnika u skupini 10 kg do < 15 kg koji su primali lijekove darunavir/ritonavir u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima

(vidjeti dio 4.2 za preporuke o doziranju prema tjelesnoj težini).

ARIEL

Ishodi u 48. tjednu

Darunavir/ritonavir

 

10 kg do < 15 kg

15 kg do < 20 kg

 

N=5

N=16

HIV-1 RNK < 50 kopija/mla

80,0% (4)

81,3% (13)

Postotak promjene CD4+ od

početne vrijednostib

 

 

Srednja vrijednost promjene

broja CD4+ stanica u odnosu na

 

 

početnib

 

 

aPripisane vrijednosti izračunate prema TLOVR algoritmu.

bBolesnik koji nije završio ispitivanje = neuspjeh

Dostupni su ograničeni podaci o djelotvornosti u pedijatrijskih bolesnika ispod 15 kg i nije moguće dati preporuke za doziranje.

Trudnoća i postpartalno razdoblje

U kliničkom ispitivanju s 34 trudnice (po 17 u svakoj skupini), procijenjena je terapija darunavir/ritonavir (600/100 mg dva puta na dan ili 800/100 mg jedanput dnevno) u kombinaciji s osnovnim režimom liječenja tijekom drugog i trećeg trimestra, te postpartalno. Virološki odgovor je očuvan tijekom trajanja ispitivanja u obje skupine. Prijenos bolesti s majke na dijete nije zabilježen u novorođenčadi 29 ispitanica, koje su ostale na antiretrovirusnoj terapiji tijekom poroda. Nisu zabilježeni novi klinički značajni sigurnosni podaci u usporedbi s poznatim sigurnosnim profilom darunavira/ritonavira u HIV-1 inficiranih odraslih bolesnika (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.2).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetička svojstva darunavira primijenjenog istodobno s ritonavirom, ispitivana su kod zdravih odraslih dobrovoljaca i kod bolesnika inficiranih s HIV-1. Izloženost darunaviru bila je viša kod bolesnika inficiranih s HIV-1 nego kod zdravih ispitanika. Povišena izloženost darunaviru kod bolesnika inficiranih s HIV-1 u usporedbi sa zdravim ispitanicima može se objasniti višim koncentracijama α1-kiselog glikoproteina (AAG, od engl. α1-acid glycoprotein) kod bolesnika inficiranih s HIV-1, što može rezultirati višim vezivanjem darunavira na AAG u plazmi i stoga višim koncentracijama u plazmi.

Darunavir se primarno metabolizira putem CYP3A. Ritonavir inhibira CYP3A te na taj način značajno povećava koncentracije darunavira u plazmi.

Apsorpcija

Darunavir se apsorbirao brzo nakon peroralne primjene. Maksimalna koncentracija darunavira u plazmi uz prisustvo niske doze ritonavira općenito se postiže unutar 2,5-4,0 sata.

Apsolutna peroralna bioraspoloživost jednokratne doze od 600 mg samog darunavira bila je približno 37% i porasla na približno 82% u prisutnosti ritonavira od 100 mg dva puta na dan. Ukupni učinak pospješenja farmakokinetike ritonavirom bio je približno 14 puta veća sistemska izloženost darunaviru, kad se jednokratna doza od 600 mg darunavira dala peroralno u kombinaciji sa 100 mg ritonavira dva puta na dan (vidjeti dio 4.4).

Kada se uzima bez hrane, relativna bioraspoloživost darunavira u prisutnosti niske doze ritonavira je 30% niža u usporedbi s uzimanjem s hranom. Stoga se darunavir tablete moraju uzimati s ritonavirom te uz hranu. Vrsta hrane ne utječe na izloženost darunaviru.

Distribucija

Darunavir se približno 95% veže na proteine plazme. Darunavir se primarno veže na α1-kiseli glikoprotein plazme.

DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V

Nakon intravenske primjene, volumen distribucije samog darunavira bio je 88,1 ± 59,0 l (srednja vrijednost ± SD) i povećao se na 131 ± 49,91 (srednja vrijednost ± SD) u prisutnosti 100 mg ritonavira dva puta na dan.

Biotransformacija

In vitro ispitivanja s humanim jetrenim mikrosomima pokazuju da darunavir primarno prolazi put oksidativnog metabolizma. Darunavir se ekstenzivno metabolira u jetrenom CYP sustavu, gotovo isključivo izoenzimom CYP3A4. Ispitivanje 14C-darunavir na zdravim dobrovoljcima pokazalo je da većinu radioaktivnosti u plazmi nakon jednostruke doze od 400/100 mg darunavira s ritonavirom treba pripisati osnovnoj djelatnoj tvari. Ustanovljena su najmanje 3 oksidativna metabolita darunavira kod ljudi; svi su pokazali aktivnost koja je bila najmanje 10 puta manja od aktivnosti darunavira protiv divljeg tipa HIV-a.

Eliminacija

Nakon doze od 400/100 mg 14C-darunavira s ritonavirom, približno 79,5% i 13,9% primijenjene doze 14C-darunavira može se naći u stolici, odnosno mokraći. 41,2% odnosno 7,7% primijenjene doze darunavira može se naći u stolici, odnosno mokraći u nepromjenjenom obliku. Poluvrijeme eliminacije darunavira bilo je približno 15 sati kad se kombinirao s ritonavirom.

Intravenski klirens samog darunavira (150 mg) i u prisutnosti niske doze ritonavira bio je 32,8 l/h, odnosno 5,9 l/h.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika darunavira u kombinaciji s ritonavirom uzetih dva puta na dan, kod 74 prethodno liječena pedijatrijska bolesnika u dobi 6 do 17 godina i težinom najmanje 20 kg, pokazala je da primjena darunavira/ritonavira s doziranjem ovisnim o tjelesnoj težini rezultira izloženošću darunaviru koja je usporediva s onom kod odraslih koji primaju darunavir/ritonavir od 600/100 mg dva puta na dan (vidjeti dio 4.2).

Farmakokinetika darunavira u kombinaciji s ritonavirom uzetih dva puta na dan, kod 14 prethodno liječenih pedijatrijskih bolesnika u dobi 3 do < 6 godina s težinom najmanje 15 kg do < 20 kg, pokazala je da doziranje ovisno o tjelesnoj težini rezultira izloženošću darunaviru koja je usporediva s onom kod odraslih koji primaju darunavir/ritonavir od 600/100 mg dva puta na dan (vidjeti dio 4.2).

Farmakokinetika darunavira u kombinaciji s ritonavirom uzetih jedanput na dan, kod 12 pedijatrijskih bolesnika koji nisu prethodno liječeni, u dobi od 12 do < 18 godina s težinom najmanje 40 kg, pokazala je da darunavir/ritonavir 800/100 mg jedanput na dan rezultira izloženošću darunaviru koja je usporediva s onom kod odraslih koji primaju darunavir/ritonavir od 800/100 mg jedanput na dan.

Stoga se isto doziranje od jedanput na dan može primijeniti kod adolescenata koji su prethodno liječeni u dobi od 12 do < 18 godina s težinom najmanje 40 kg, koji nemaju mutacije povezane s rezistencijom na darunavir (DRV-RAM)* a imaju plazmatsku HIV-1 RNK < 100 000 kopija/ml i broj CD4+ stanica ≥ 100 stanica x 106/l (vidjeti dio 4.2).

*

Farmakokinetika darunavira u kombinaciji s ritonavirom uzetih jedanput na dan, kod 10 pedijatrijskih prethodno liječenih bolesnika, u dobi od 3 do < 6 godina i težine najmanje 14 kg do < 20 kg, pokazala je da je doziranje temeljeno na težini rezultiralo izloženošću darunaviru, sličnoj onoj postignutoj u odraslih koji su uzimali lijekove darunavir/ritonavir 800/100 mg jedanput na dan (vidjeti dio 4.2). Dodatno, farmakokinetičko modeliranje i simulacija izloženosti darunaviru u pedijatrijskih bolesnika u rasponu dobi 3 do < 18 godina potvrdilo je izloženosti darunaviru kako je uočeno u kliničkim ispitivanjima, te je identificiralo režim doziranja za lijekove darunavir/ritonavir temeljen na težini jednaput na dan za pedijatrijske bolesnike težine najmanje 15 kg koji prethodno nisu liječeni ART-om

DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V

ili za prethodno liječene pedijatrijske bolesnike koji nemaju DRV-RAM* a imaju plazmatsku HIV-1 RNK < 100 000 kopija/ml i broj CD4+ stanica ≥ 100 stanica x 106/l (vidjeti dio 4.2).

*

Starije osobe

Analiza populacijskih farmakokinetičkih podataka kod HIV-om inficiranih bolesnika (n=12, dob 65) pokazala je da farmakokinetika darunavira nije bitno različita u rasponu dobi (18 do 75 godina) (vidjeti dio 4.4). Međutim, za bolesnike iznad dobi od 65 godina bili su dostupni samo ograničeni podaci.

Spol

Analiza populacijskih farmakokinetičkih podataka pokazala je neznatno višu izloženost darunaviru (16,8%) kod HIV-om inficiranih žena u usporedbi s muškarcima. Ta razlika nije klinički značajna.

Oštećenje bubrega

Rezultati ispitivanja masene ravnoteže s 14C-darunavirom s ritonavirom pokazali su da se približno 7,7% primijenjene doze darunavira izluči u mokraći u nepromijenjenom obliku.

Iako darunavir nije ispitivan kod bolesnika s oštećenjem bubrega, analiza populacijskih farmakokinetičkih podataka pokazala je da kod bolesnika inficiranih HIV-om s umjerenim oštećenjem bubrega nije bilo značajnog utjecaja na farmakokinetiku darunavira (CrCl između 30–60 ml/min, n=20) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje jetre

Darunavir se primarno metabolizira i eliminira putem jetre. U ispitivanjima primjene višestrukih doza darunavira primijenjenog istodobno s ritonavirom (600/100 mg) dva puta na dan, pokazalo se da su ukupne koncentracije darunavira u plazmi kod ispitanika s blagim (Child-Pugh stadij A, n=8) i umjerenim (Child-Pugh stadij B, n=8) oštećenjem jetre usporediva s onom kod zdravih ispitanika.

Unatoč tome, koncentracije nevezanog darunavira bile su približno 55% (Child-Pugh stadij A) i 100% (Child-Pugh stadij B) više. Klinički značaj ovog povišenja nije poznat, stoga se darunavir mora primjenjivati s oprezom. Učinak teškog oštećenja jetre na farmakokinetiku darunavira nije ispitivan (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 4.4).

Trudnoća i postpartalno razdoblje

Ukupna izloženost darunaviru i ritonaviru nakon primjene darunavira/ritonavira 600/100 mg dva puta na dan i darunavira/ritonavira 800/100 mg jedanput dnevno kao dio antiretrovirusnog liječenja bila je općenito niža tijekom trudnoće u usporedbi s postpartalnim razdobljem. Ipak, farmakokinetički parametri darunavira koji se nije vezao (tj. aktivnog), bili su manje sniženi tijekom trudnoće u usporedbi s postpartalnim razdobljem, zbog povišenja nevezane frakcije darunavira tijekom trudnoće u odnosu na postpartalno razdoblje.

Farmakokinetički rezultati ukupnog darunavira nakon primjene darunavira/ritonavira 600/100 mg dva puta na dan, kao dijela antiretrovirusnog režima liječenja tijekom drugog trimestra trudnoće, trećeg trimestra trudnoće i postpartalnog razdoblja

Farmakokinetika

Drugo tromjesečje

Treće tromjesečje

Postpartalno razdoblje

ukupnog darunavira

trudnoće

trudnoće

(6-12 tjedana)

(srednja vrijednost ±

(n=11)a

(n=11)

(n=11)

SD)

 

 

 

 

 

 

Cmax, ng/ml

± 1125

± 1517

± 2411

AUC12h, ng.h/ml

± 10010

± 16400

± 27020

Cmin, ng/mlb

1980 ± 839,9

± 1193

± 2268

an=10 za AUC12h

bisključujući Cmin vrijednost ispod LLOQ, n=10 kao referenca

Farmakokinetički rezultati ukupnog darunavira nakon primjene darunavira/ritonavira 800/100 mg jedanput dnevno kao dijela antiretrovirusnog režima liječenja tijekom drugog trimestra trudnoće, trećeg trimestra trudnoće i postpartalnog razdoblja

Farmakokinetika

Drugo tromjesečje

Treće tromjesečje

 

Postpartalno razdoblje

ukupnog darunavira

trudnoće

trudnoće

 

(6-12 tjedana)

(srednja vrijednost ±

(n=16)

(n=14)

 

(n=15)

SD)

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax, ng/ml

± 1551

± 1243

 

± 1674

AUC24h, ng.h/ml

± 16232

± 14052

 

± 28572

Cmin, ng/mla

1193 ± 509

1098 ± 609

 

± 1108

a

n=12 za postpartalno razdoblje, n=15 za drugo tromjesečje i n=14 za treće tromjesečje

 

 

 

 

 

U žena koje su primale darunavir/ritonavir 600/100 mg dva puta na dan tijekom drugog tromjesečja trudnoće, srednje intra-individualne vrijednosti za ukupni darunavir Cmax, AUC12h u Cmin bile su 28%, 24% odnosno 17% niže, uspoređujući s postpartalnim razdobljem; tijekom trećeg tromjesečja trudnoće, ukupne vrijednosti za darunavir Cmax, AUC12h i Cmin bile su 19%, 17% niže, odnosno 2% više, uspoređujući s postpartalnim razdobljem.

U žena koje su primale darunavir/ritonavir 800/100 mg jedanput dnevno tijekom drugog tromjesečja trudnoće, srednje intra-individualne vrijednosti za ukupni darunavir Cmax, AUC24h i Cmin bile su Cmax, 34%, 34% odnosno 32% niže, uspoređujući s postpartalnim razdobljem; tijekom trećeg tromjesečja trudnoće, ukupne vrijednosti za darunavir Cmax, AUC24h i Cmin bile su 31%, 35% odnosno 50% niže, uspoređujući s postpartalnim razdobljem.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Provedena su toksikološka ispitivanja na životinjama, pri izloženostima do razina kliničke izloženosti sa samim darunavirom, na miševima, štakorima i psima, a u kombinaciji s ritonavirom na štakorima i psima.

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza kod miševa, štakora i pasa, postojali su samo ograničeni učinci na liječenje darunavirom. Kod glodavaca, ciljni organi su bili hematopoetski sustav, sustav koagulacije krvi, jetra i štitnjača. Primijećeno je varijabilno, ali ograničeno smanjenje parametara koji se odnose na eritrocite, zajedno s povećanjima aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena.

Primjećene su promjene na jetri (hipertrofija hepatocita, vakuolizacija, povišeni enzimi jetre) i štitnjači (hipertrofija folikula). Kod štakora, kombinacija darunavira s ritonavirom dovela je do malog povećanja učinka na parametre eritrocita, jetru i štitnjaču, te povećane incidencije fibroznih otočića u pankreasu (samo kod mužjaka štakora) u usporedbi s liječenjem sa samim darunavirom. Kod pasa nije nađena veća toksičnost ciljnih organa pri izloženostima jednakim kliničkoj izloženosti pri preporučenoj dozi.

U provedenom istraživanju na štakorima, broj žutih tijela i implantacija bio je smanjen uz prisustvo maternalne toksičnosti. S druge strane, nije bilo učinka na parenje ili plodnost s liječenjem darunavirom do 1000 mg/kg/dan i razina izloženosti ispod onih (AUC - 0,5 puta) klinički preporučenih doza za ljude. Pri istim razinama doza, nije bilo teratogenosti s liječenjem darunavirom kod štakora i kunića, a niti kod miševa uz liječenje kombinacijom s ritonavirom. Razine izloženosti su bile niže od onih s klinički preporučenom dozom za ljude. U procjeni prenatalnog i postnatalnog razvoja kod štakora, darunavir sa ili bez ritonavira, uzrokovao je prolazno smanjenje dobivanja tjelesne težine kod mladunčadi do prestanka laktacije, a također je došlo do nešto odgođenog otvaranja očiju i ušiju. Darunavir u kombinaciji s ritonavirom je uzrokovao smanjenje broja mladunčadi koja je pokazala odgovor na iznenadni podražaj 15. dana laktacije, a i smanjeno preživljavanje mladunčadi tijekom laktacije. Ti učinci mogu biti sekundarni na izloženost mladunčadi djelatnoj tvari putem mlijeka i/ili materinske toksičnosti. Djelovanja darunavira primijenjenog samog ili u kombinaciji s ritonavirom na funkcije nakon prestanka laktacije nije bilo. Kod mladih štakora koji su primali darunavir do 23-26 dana života, primijećen je povećani mortalitet s konvulzijama u nekih životinja. Izloženost u plazmi, jetri i mozgu, bila je značajno viša nego kod odraslih štakora, nakon usporedivih

doza u mg/kg između 5. i 11. dana starosti. Nakon 23. dana života izloženost je usporediva s onom u odraslih štakora. Izloženost je vjerojatno povećana barem djelomično i zbog nerazvijenih enzima koji metaboliziraju lijek kod mladih životinja. Nije bila zabilježena smrtnost uslijed liječenja mladih

štakora pri dozi od 1000 mg/kg darunavira (jednokratna doza) na 26. dan starosti ili pri dozama od 500 mg/kg (ponovljene doze) od 23. do 50. dana starosti. Profili izloženosti i toksičnosti bili su usporedivim s onim opaženim kod odraslih štakora.

S obzirom na nesigurnost vezanu uz poznavanje brzine razvoja ljudske krvno-moždane barijere i jetrenih enzima, darunavir s niskom dozom ritonavira ne smije se primjenjivati pedijatrijskim bolesnicima mlađima od 3 godine starosti.

Karcinogeni potencijal darunavira procjenjivao se tijekom 104 tjedna, peroralnom primjenom darunavira kod miševa i štakora. Dnevne doze od 150, 450 i 1000 mg/kg bile su primijenjene miševima te doze od 50, 150 i 500 mg/kg bile su primijenjene štakorima. S dozom povezana povišenja incidencije hepatocelularnog adenoma i karcinoma bilo je opaženo kod mužjaka i ženki obje vrste. Folikularni stanični adenom štitnjače zabilježen je kod muških štakora. Primjena darunavira nije uzrokovala statistički značajno povišenje incidencije bilo koje druge benigne ili maligne neoplazme kod miševa i štakora. Smatra se da su opaženi hepatocelularni tumori i tumori štitnjače kod glodavaca od ograničenog značaja za ljude. Ponovljena primjena darunavira štakorima uzrokovala je indukciju mikrosomalnih enzima jetre te povećanu eliminaciju hormona štitnjače, što je kod štakora predispozicija za razvoj neoplazmi štitnjače, ali ne i kod ljudi. Pri najvišim ispitivanim dozama, sistemske izloženosti darunaviru (temeljene na AUC), bila je veća između 0,4 i 0,7 puta (kod miševa) te 0,7 i 1 puta (kod štakora), u odnosu na opaženu izloženost kod ljudi pri preporučenom terapijskim dozama.

Nakon 2 godine primjene darunavira pri izloženostima koja je jednaka ili ispod izloženosti kod ljudi, primijećene su promjene na bubrezima kod miševa (nefroza) i štakora (kronična progresivna nefropatija).

Darunavir nije bio mutagen ili genotoksičan u setu in vitro i in vivo testova uključujući reverznu bakterijsku mutaciju (Ames), kromosomsku aberaciju u ljudskim limfocitima te in vivo mikroneukleusni test kod miševa.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete

silicijev dioksid, koloidni bezvodni mikrokristalična celuloza krospovidon

natrijev škroboglikolat hipromeloza magnezijev stearat

Film ovojnica tablete

poli(vinilni alkohol), djelomično hidroliziran titanijev dioksid

makrogol talk

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

2 godine

Rok valjanosti nakon prvog otvaranja boce od polietilena visoke gustoće (HDPE): 100 dana.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

PVC/PE/PVDC-Al blister pakiranje koje sadrži 240 tableta i 240x1 tabletu.

Hladno oblikovano PVC/Al/OPA-Al blister pakiranje koje sadrži 240 tableta i 240x1 tabletu.

Boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) s navojnim čepom od polipropilena koja sadrži 60 i 240 tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Mylan S.A.S.

117 Allee des Parcs

69800 Saint Priest Francuska

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/16/1140/006

EU/1/16/1140/007

EU/1/16/1140/008

EU/1/16/1140/009

EU/1/16/1140/010

EU/1/16/1140/011

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 4. siječanj 2017

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Darunavir Mylan 300 mg filmom obložene tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 300 mg darunavira

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta.

Bijela do gotovo bijela, ovalna, bikonveksna filmom obložena tableta približne veličine 16,5 mm × 8,2 mm s utisnutom oznakom „M” na jednoj strani i „DV3” na drugoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Darunavir, primijenjen istodobno s niskom dozom ritonavira, indiciran je u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima za liječenje bolesnika koji su inficirani virusom humane imunodeficijencije (HIV-1).

Tablete Darunavir Mylan od 300 mg mogu se primjenjivati da bi se osigurali prikladni režimi doziranja (vidjeti dio 4.2):

Za liječenje HIV-1 infekcije u odraslih bolesnika prethodno liječenih antiretrovirusnom terapijom (ART), uključujući bolesnike koji su prethodno bili liječeni u znatnoj mjeri.

Za liječenje HIV-1 infekcije u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 godine i težine najmanje 15 kg.

Pri donošenju odluke o početku liječenja darunavirom primijenjenim istodobno s niskom dozom ritonavira, mora se pažljivo razmotriti dosadašnje liječenje pojedinog bolesnika i obrasce mutacija povezanih s različitim lijekovima. Smjernice za primjenu darunavira moraju se temeljiti na genotipskim i fenotipskim pretragama (kada su dostupne) kao i dosadašnjem liječenju.

4.2 Doziranje i način primjene

Terapiju mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju HIV infekcije. Nakon početka terapije darunavirom, bolesnicima se mora savjetovati da ne mijenjaju doziranje, oblik doze ili prekidaju terapiju, bez da o tome nisu razgovarali s liječnikom.

Doziranje

Darunavir Mylan uvijek se mora primjenjivati peroralno s niskom dozom ritonavira kao farmakokinetičkim pojačivačem i u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Stoga se, prije početka terapije darunavirom, mora pročitati Sažetak opisa svojstava lijeka za ritonavir.

Odrasli bolesnici prethodno liječeni antiretrovirusnom terapijom (ART-om)

Preporučeni režim doziranja je 600 mg dva puta na dan uz 100 mg ritonavira dva puta na dan uzeto s hranom. Darunavir Mylan od 300 mg tablete mogu se primijeniti za dostizanje režima doziranja od 600 mg dva puta na dan.

DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V
DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V

Primjena tableta od 75 mg i 150 mg za dostizanje preporučene doze primjerena je kada postoji mogućnost preosjetljivosti na specifična bojila ili teškoće pri gutanju tableta od 300 mg.

Režim doziranja od 800 mg jedanput na dan uz 150 mg kobicistata jedanput na dan ili 100 mg ritonavira jedanput na dan uzeto s hranom može se primjenjivati u bolesnika koji su prehodno bili izloženi antiretrovirusnim lijekovima ali nemaju mutacije povezane s rezistencijom na darunavir (DRV-RAM, od engl. darunavir resistance associated mutations)* a imaju plazmatsku HIV-1 RNK < 100 000 kopija/ml i broj CD4+ stanica ≥ 100 stanica x 106/l (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za darunavir 400 i 800 mg tablete).

*

Odrasli bolesnici koji nisu prethodno liječeni ART-om

Za preporučena doziranja kod bolesnika koji nisu prethodno liječeni ART-om, vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za darunavir 400 mg i 800 mg tablete.

Pedijatrijski bolesnici koji nisu prethodno liječeni ART-om (u dobi od 3 do 17 godina i težine najmanje 15 kg)

Doza darunavira i ritonavira na temelju tjelesne težine u pedijatrijskih bolesnika, prikazana je u tablici niže.

Preporučena doza tableta darunavira i ritonaviraa za liječenje pedijatrijskih bolesnika (3 do 17 godina) koji nisu prethodno liječeni ART-om

 

Tjelesna težina (kg)

Doza (jedanput na dan s hranom)

15 kg do < 30 kg

600 mg darunavir/100 mg ritonavir jedanput na dan

30 kg do < 40 kg

675 mg darunavir/100 mg ritonavir jedanput na dan

40 kg

800 mg darunavir/100 mg ritonavir jedanput na dan

a

ritonavir oralna otopina: 80 mg/ml

 

 

 

Pedijatrijski bolesnici prethodno liječeni ART-om (u dobi od 3 do 17 godina i težine najmanje 15 kg)

Uobičajeno se preporučuje darunavir dva puta na dan uz ritonavir uzeto s hranom.

Režim doziranja darunavira jedanput na dan s ritonavirom uzeto s hranom, može se primijeniti u bolesnika koji su prethodno bili izloženi antiretrovirusnim, ali nemaju mutacije povezane s rezistencijom na darunavir (DRV-RAM)* i koji imaju plazmatsku HIV-1 RNK < 100 000 kopija/ml i broj CD4+ stanica 100 stanica x 106/l.

*

Preporučena doza darunavira s niskom dozom ritonavira za pedijatrijske bolesnike temelji se na tjelesnoj težini. Doza darunavira/ritonavira (600/100 mg dva puta na dan ili 800/100 mg jedanput na dan) za odrasle može se primjenjivati u pedijatrijskih bolesnika težine 40 kg ili više.

Preporučena doza tableta darunavira i ritonaviraa za liječenje pedijatrijskih bolesnika (od 3 do

 

17 godina) koji su prethodno liječeni

Tjelesna težina (kg)

Doza (jedanput na dan s

Doza (dva puta na dan s hranom)

 

hranom)

 

≥ 15 kg–< 30 kg

600 mg darunavir/100 mg

375 mg darunavir/50 mg ritonavir, dva

 

ritonavir jedanput na dan

puta na dan

≥ 30 kg–< 40 kg

675 mg darunavir/100 mg

450 mg darunavir/60 mg ritonavir, dva

 

ritonavir jedanput na dan

puta na dan

≥ 40 kg

800 mg darunavir/100 mg

600 mg darunavir/100 mg ritonavir,

 

ritonavir jedanput na dan

dva puta na dan

a

s oralnom otopinom ritonavira: 80 mg/ml

 

Za pedijatrijske bolesnike koji su prethodno liječeni ART-om, preporučuje se testiranje genotipa HIV-a. Međutim, kada testiranje genotipa HIV-a nije moguće provesti, preporučeni režim doziranja darunavira/ritonavira je jedanput na dan u pedijatrijskih bolesnika koji prethodno nisu uzimali

DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V

inhibitore proteaze HIV-a i dva puta na dan, preporučeni režim doziranja u bolesnika koji su prethodno uzimali inhibitore proteaze HIV-a.

Primjena samo tableta od 75 mg i 150 mg a se dostigne preporučena doza darunavira može biti primjerena kada postoji mogućnost preosjetljivosti na specifična bojila.

Preporuka u slučaju propuštenih doza

U slučaju kad je doza darunavira i/ili ritonavira propuštena unutar 6 sati od uobičajenog vremena uzimanja, bolesnike se mora uputiti da propisanu dozu darunavira i ritonavira uzmu s hranom što je prije moguće. Ako je primijećeno da je doza propuštena više od 6 sati nakon uobičajenog vremena uzimanja lijeka, propuštena doza se ne smije uzeti, a bolesnik mora ponovno nastaviti s uobičajenim rasporedom doziranja.

Ova smjernica temeljena je na 15 satnom poluvijeku darunavira u prisutnosti ritonavira te preporučenom intervalu doziranja od približno 12 sati.

Posebne populacije

Starije osobe

Za ovu populaciju dostupne su ograničene informacije, stoga se darunavir u toj dobnoj skupini mora primjenjivati s oprezom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje jetre

Darunavir se metabolizira putem jetrenog sustava. Ne preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s blagim (Child-Pugh stadij A) ili umjerenim (Child-Pugh stadij B) oštećenjem jetre, međutim darunavir se u tih bolesnika mora primjenjivati s oprezom. Nisu dostupni farmakokinetički podaci za bolesnike s teškim oštećenjem jetre. Teško oštećenje jetre može rezultirati povećanom izloženosti darunaviru i pogoršati njegov sigurnosni profil. Stoga se darunavir ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C) (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Oštećenje bubrega

U bolesnika s oštećenjem bubrega nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijski bolesnici

Darunavir/ritonavir se ne smiju primjenjivati u djece s tjelesnom težinom manjom od 15 kg, jer doza za ovu populaciju nije ustanovljena na dovoljnom broju bolesnika (vidjeti dio 5.1). Darunavir/ritonavir se ne smiju primjenjivati u djece uzrasta ispod 3 godine zbog sigurnosnih pitanja (vidjeti dijelove 4.4 i 5.3).

Određene izloženosti darunaviru u adolescenata u dobi od 12 do 17 godina težine najmanje 40 kg koji nisu prethodno liječeni i primaju darunavir od 800 mg jedanput na dan, bile su unutar terapijskog raspona koji je ustanovljen u odraslih koji primaju darunavir od 800 mg jedanput na dan. Posljedično, budući da je darunavir 800 mg jedanput na dan također odobren i za liječenje prethodno liječenih odraslih koji nemaju mutacije povezane s rezistencijom na darunavir (DRV-RAM)* a imaju plazmatsku HIV-1 RNK < 100 000 kopija/ml i broj CD4+ stanica ≥ 100 stanica x 106/l, ista indikacija za darunavir 800 mg jedanput na dan odnosi se na prethodno liječenu djecu u dobi od 3 do 17 godina težine najmanje 15 kg.

*

Trudnoća i postpartalno razdoblje

Tijekom trudnoće i postpartalnog razdoblja prilagodba doze darunavira/ritonavira nije potrebna. Darunavir se smije uzimati tijekom trudnoće samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik

(vidjeti dijelove 4.4, 4.6 i 5.2).

Način primjene

Bolesnike se mora uputiti da uzimaju Darunavir Mylan s niskom dozom ritonavira unutar 30 minuta nakon završetka obroka. Vrsta hrane ne utječe na izloženost darunaviru (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.2).

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Bolesnici s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C).

Kombinacija rifampicina s darunavirom uz istodobno nisku dozu ritonavira (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena s kombinacijom lijekova lopinavir/ritonavir (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena s biljnim pripravcima koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum) (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena darunavira s niskom dozom ritonavira s lijekovima čiji klirens u velikoj mjeri ovisi o CYP3A i čije su povišene koncentracije u plazmi povezane s ozbiljnim i/ili po život opasnim događajima. Te djelatne tvari, primjerice uključuju:

-alfuzosin (antagonist alfa 1-adrenoreceptora)

-amiodaron, bepridil, dronedaron, kinidin, ranolazin, sistemski lidokain (antiaritmici/antianginici)

-astemizol, terfenadin (antihistaminici)

-kolhicin kada se primjenjuje kod bolesnika s oštećenjem bubrega i/ili jetre (lijek protiv gihta)

(vidjeti dio 4.5)

-ergot derivate (npr. dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin, metilergonovin)

-elbasvir/grazoprevir (izravno protuvirusno djelovanje na virus hepatitisa C)

-cisaprid (lijekovi za gastrointestinalni motilitet)

-lurasidon, pimozid, kvetiapin, sertindol (antipsihotici/neuroleptici) (vidjeti dio 4.5)

-triazolam, peroralno primijenjen midazolam (sedativi/hipnotici) (mjere opreza za parenteralnu primjenu midazolama, vidjeti dio 4.5)

-sildenafil - kada se primjenjuje za liječenje plućne arterijske hipertenzije, avanafil (PDE-5 inhibitori)

-simvastatin i lovastatin (inhibitori HMG-CoA reduktaze) (vidjeti dio 4.5)

-tikagrelor (antitrombotici) (vidjeti dio 4.5).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Iako je dokazano da učinkovita virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prijenosa bolesti spolnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba poduzeti mjere opreza za sprječavanje prijenosa bolesti u skladu s nacionalnim smjernicama.

Preporučuje se redovita procjena virološkog odgovora. U slučaju nepostojanja ili gubitka virološkog odgovora moraju se provesti pretrage na rezistenciju.

Darunavir se smije primjenjivati samo u kombinaciji s niskom dozom ritonavira koji pospješuje farmakokinetiku (vidjeti dio 5.2).

Povišenje doze ritonavira od one preporučene u dijelu 4.2, nije imalo značajan učinak na koncentracije darunavira i ne preporučuje se.

Darunavir se pretežno veže na 1-kiseli glikoprotein. Ovo je vezanje na protein ovisno o koncentraciji i pokazatelj je mogućnosti zasićenja vezanja. Stoga se ne može isključiti istiskivanje proteina lijekovima koji imaju visoki afinitet vezanja na α1-kiseli glikoprotein (vidjeti dio 4.5).

ART-om prethodno liječeni bolesnici - doziranje jedanput na dan

Darunavir koji se uzima u kombinaciji s kobicistatom ili niskom dozom ritonavira jedanput na dan, u ART-om prethodno liječenih bolesnika, ne smije se primjenjivati kod onih bolesnika koji imaju jednu ili više mutacija povezanih s rezistencijom na darunavir (DRV-RAM, od engl. darunavir resistance associated mutations) ili HIV-1 RNK ≥ 100 000 kopija/ml ili broj CD4+ stanica < 100 stanica x 106/l (vidjeti dio 4.2). U toj populaciji nisu ispitivane druge kombinacije s optimiziranim osnovnim režimom (OOR) osim s ≥ 2 NRTI (nukleozidni/nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze, od engl.

Nucleo(s/t)ide reverse transcriptase inhibitors). Za bolesnike s drugim podtipovima HIV-1 osim B dostupni su ograničeni podaci (vidjeti dio 5.1).

Pedijatrijska populacija

Darunavir se ne preporučuje kod pedijatrijskih bolesnika mlađih od 3 godine starosti ili manje od 15 kg tjelesne težine (vidjeti dijelove 4.2 i 5.3).

Trudnoća

Darunavir se tijekom trudnoće smije uzimati samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik. Kod trudnica je potreban oprez s konkomitantnom terapijom koja može dodatno sniziti raspoloživost darunavira (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).

Starije osobe

S obzirom da su dostupni ograničeni podaci o primjeni darunavira kod bolesnika u dobi od 65 godina i više, nužan je oprez kod primjene darunavira u starijih bolesnika zbog povećane učestalosti smanjene funkcije jetre, te istodobne bolesti ili druge terapije (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Teške kožne reakcije

Tijekom kliničkog dijela programa razvoja lijeka (n=3063), teške kožne reakcije, koje mogu biti praćene vrućicom i/ili povišenjima transaminaza, bile su prijavljene u 0,4% bolesnika. DRESS (osip izazvan lijekom s eozinofilijom i sistemskim simptomima) i Stevens-Johnsonov sindrom bili su rijetko (< 0,1%) prijavljivani, a tijekom postmarketinškog iskustva prijavljene su toksička epidermalna nekroliza i akutna generalizirana egzantematozna pustuloza. Darunavir/ritonavir moraju se odmah prestati uzimati ako se razviju znakovi ili simptomi teških kožnih reakcija. Oni mogu uključivati, ali nisu ograničeni na, teški osip ili osip praćen vrućicom, općom malaksalošću, umorom, tupim bolovima u mišićima i zglobovima, stvaranjem mjehurića, oralnim lezijama, konjunktivitisom, hepatitisom i/ili eozinofilijom.

Osip se javio češće u bolesnika s iskustvom u liječenju po režimima koji sadrže darunavir + raltegravir u usporedbi s bolesnicima koji su liječeni darunavirom bez raltegravira ili raltegravirom bez darunavira (vidjeti dio 4.8).

Darunavir sadrži sulfonamidnu funkcionalnu skupinu. Darunavir Mylan mora se primjenjivati s oprezom kod bolesnika s poznatom alergijom na sulfonamide.

Hepatotoksičnost

Lijekom izazvan hepatitis (npr. akutni hepatitis, citolitički hepatitis) bio je prijavljen kod liječenja darunavirom. Tijekom kliničkog razvojnog programa (n=3063), hepatitis je prijavljen kod 0,5% bolesnika koji su primali kombiniranu antiretrovirusnu terapiju darunavirom/ritonavir. Bolesnici s već postojećom disfunkcijom jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis B ili C, imaju povećani rizik za nastanak poremećaja funkcije jetre uključujući teške i potencijalno fatalne jetrene nuspojave. U slučaju istodobne antivirusne terapije za hepatitis B ili C, potrebno je slijediti relevantne Upute o lijeku koje postoje za te lijekove.

Prije početka terapije darunavirom/ritonavirom, moraju se provesti odgovarajuća laboratorijska ispitivanja, te se bolesnike mora pratiti tijekom liječenja. Mora se razmotriti pojačano praćenje

AST/ALT kod bolesnika s podležećim kroničnim hepatitisom, cirozom ili kod bolesnika koji su prije liječenja imali povišenja transaminaza, posebno tijekom prvih nekoliko mjeseci liječenja darunavirom/ritonavirom.

Ako postoje dokazi o novoj ili pogoršanju disfunkcije jetre (uključujući klinički značajno povišenje enzima jetre i/ili simptomi poput umora, anoreksije, mučnine, žutice, tamne mokraće, osjetljivosti jetre, hepatomegalije) kod bolesnika koji uzimaju darunavir/ritonavir, mora se odmah razmotriti privremeni ili trajni prekid liječenja.

Bolesnici s pratećim bolestima

Oštećenje jetre

Sigurnost i djelotvornost darunavira nije ustanovljena kod bolesnika s teškim podležećim poremećajima jetre, stoga je darunavir kontraindiciran kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre. Darunavir se mora s oprezom primjenjivati kod bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre zbog povišenja koncentracija nevezanog darunavira u plazmi (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 5.2).

Oštećenje bubrega

Nisu potrebne posebne mjere opreza ili prilagodbe doze kod bolesnika s oštećenjem bubrega. S obzirom da darunavir i ritonavir imaju visok afinitet vezanja na proteine plazme, nije vjerojatno da bi se značajno uklonili hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom. Prema tome, kod takvih bolesnika nisu potrebne posebne mjere opreza ili prilagodbe doze (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Bolesnici s hemofilijom

Prijavljeno je pojačano krvarenje, uključujući spontane kožne hematome i hemartrozu kod bolesnika s hemofilijom tipa A i B koji su liječeni inhibitorima proteaze. Kod nekih je bolesnika primijenjen dodatni faktor VIII. U više od polovice prijavljenih slučajeva, liječenje inhibitorima proteaze je nastavljeno ili je ponovno uvedeno u slučaju prekida liječenja. Pretpostavlja se da postoji uzročno posljedična povezanost, iako mehanizam djelovanja nije razjašnjen. Bolesnike s hemofilijom se stoga mora upozoriti na mogućnost pojačanog krvarenja.

Tjelesna težina i metabolički parametri

Povećanje tjelesne težine i razina lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida u krvi date su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija višeznačna (uključuje primjenu kortikosteroida, konzumaciju alkohola, tešku imunosupresiju, viši indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze prijavljeni su naročito kod bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću i/ili s dugotrajnom izloženošću kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji (KART). Bolesnike se mora savjetovati da potraže medicinski savjet ako osjete stalne tupe i povremeno jače bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili teškoće pri kretanju.

Upalni sindrom imunološke rekonstitucije

Kod bolesnika inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme započinjanja kombinirane antiretrovirusne terapije (KART), može se pojaviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene te uzrokovati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Takve su reakcije obično zamijećene unutar prvih tjedana ili mjeseci od uvođenja KART-a. Relevantni primjeri su citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii (prije poznata kao Pneumocystis carinii). Bilo koji simptomi upale moraju se procijeniti te uvesti liječenje ako je potrebno. Nadalje, u kliničkim ispitivanjima s

darunavirom primijećena je reaktivacija herpesa simpleksa i herpesa zostera uz istodobno liječenje s niskom dozom ritonavira.

Pojava autoimunih poremećaja (poput Gravesove bolesti) također je bila prijavljena prilikom imunološke reaktivacije; međutim, prijavljeno vrijeme do nastanka je jako varijabilno, te ovi događaji mogu nastati puno mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.8).

Interakcije s lijekovima

Provedeno je nekoliko ispitivanja interakcija s darunavirom u dozama nižima od preporučenih. Stoga, učinci na istodobno primijenjene lijekove mogu biti podcijenjeni pa može biti indicirano kliničko praćenje sigurnosti. Za potpune informacije o interakcijama s drugim lijekovima vidjeti dio 4.5.

Efavirenz u kombinaciji s darunavirom/ritonavirom od 800/100 mg jedanput na dan može rezultirati suboptimalnom vrijednošću Cmin darunavira. Ako je potrebno primjenjivati efavirenz u kombinaciji s darunavirom/ritonavirom, za darunavir/ritonavir se mora primijeniti režim od 600/100 mg dva puta na dan. Vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za darunavir 75 mg, 150 mg ili 600 mg tablete (vidjeti dio 4.5).

Po život opasne i fatalne interakcije lijekova prijavljene su u bolesnika liječenih kolhicinom i snažnim inhibitorima CYP3A i P-glikoproteina (P-gp; vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ispitivanja interakcija bila su provedena samo u odraslih.

Darunavir i ritonavir su inhibitori CYP3A, CYP2D6 i P-gp-a. Istodobna primjena darunavira i ritonavira s lijekovima koji se primarno metaboliziraju putem CYP3A i/ili CYP2D6 ili prenose putem P-gp-a može rezultirati povećanom sistemskom izloženošću tim lijekovima, što može povećati ili produljiti njihov terapijski učinak i nuspojave.

Darunavir primijenjen istodobno s niskom dozom ritonavira se ne smije kombinirati s lijekovima čiji klirens u velikoj mjeri ovisi o CYP3A i čija je povišena sistemska izloženost povezana s ozbiljnim i/ili po život opasnim događajima (uski terapijski indeks) (vidjeti dio 4.3).

Ukupni učinak ritonavira kao farmakokinetičkog pojačivača očitovao se u približno 14 puta većoj sistemskoj izloženosti darunaviru kada se primijeni jednokratna peroralna doza od 600 mg darunavira u kombinaciji sa 100 mg ritonavira dva puta na dan. Stoga se darunavir mora primjenjivati samo u kombinaciji s niskom dozom ritonavira koji služi kao farmakokinetički pojačivač (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Kliničko ispitivanje u kojem je korišten koktel lijekova koji se metaboliziraju putem citokroma CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 pokazala su povišenje aktivnosti CYP2C9 i CYP2C19 i inhibiciju aktivnosti CYP2D6 uz prisustvo lijekova darunavir/ritonavir, što može biti pripisano prisustvu niske doze ritonavira. Istodobna primjena darunavira i ritonavira s lijekovima koji se primarno metaboliziraju putem CYP2D6 (poput flekainida, propafenona, metoprolola) može rezultirati povišenjem plazmatskih koncentracija tih lijekova, što može povećati ili produljiti njihov terapijski učinak i nuspojave. Istodobna primjena darunavira i ritonavira s lijekovima koji se primarno metaboliziraju putem CYP2C9 (poput varfarina) te CYP2C19 (poput metadona), može rezultirati smanjenjem sistemske izloženosti tim lijekovima, što može smanjiti ili skratiti njihov terapijski učinak.

Iako je učinak na CYP2C8 bio ispitivan samo in vitro, istodobna primjena darunavira i ritonavira i drugih lijekova koji se primarno metaboliziraju putem CYP2C8 (poput paklitaksela, roziglitazona, repaglinida) može rezultirati smanjenom sistemskom izloženosti tim lijekovima, što može smanjiti ili skratiti njihov terapijski učinak.

Ritonavir blokira prijenosnike glikoproteina P, OATP1B1 i OATP1B3 i zajednička primjena sa supstratima tih prijenosnika može dovesti do povećanja koncentracije tih tvari u plazmi (npr. dabigatran-eteksilata, digoksina, statina i bosentana; vidjeti Tablicu interakcija u nastavku).

Lijekovi koji utječu na izloženost darunaviru/ritonaviru

Darunavir i ritonavir se metaboliziraju putem CYP3A. Moglo bi se očekivati da lijekovi koji induciraju aktivnost CYP3A povećavaju klirens darunavira i ritonavira, što bi rezultiralo nižim koncentracijama darunavira i ritonavira u plazmi (npr. rifampicin, gospina trava, lopinavir). Istodobna primjena darunavira i ritonavira i drugih lijekova koji inhibiraju CYP3A može smanjiti klirens darunavira i ritonavira te može rezultirati povišenjem koncentracija darunavira i ritonavira u

plazmi (npr. indinavir, sistemski azoli kao što je ketokonazol i klotrimazol). Ove interakcije su opisane u donjoj tablici interakcija.

Tablica interakcija

Interakcije između darunavira/ritonavira i antiretrovirusnih te ne-antiretrovirusnih lijekova navedene su u donjoj tablici (nije određeno je označeno kao “NO”). Smjer strelice za svaki farmakokinetički parametar utemeljen je na 90%-tnom intervalu pouzdanosti omjera geometrijskih srednjih vrijednosti unutar granice (↔), ispod (↓) ili iznad (↑) raspona 80-125%.

Nekoliko ispitivanja interakcija (označeno s # u donjoj tablici) provodilo se s nižom dozom darunavira od preporučene, ili uz različit režim doziranja (vidjeti dio 4.2 Doziranje). Učinci na istodobno primijenjene lijekove tako mogu biti podcijenjeni te može biti indicirano kliničko praćenje sigurnosti.

INTERAKCIJE I PREPORUČENE DOZE S DRUGIM LIJEKOVIMA

Lijekovi prema

Interakcija

Preporuke vezane uz istodobnu

terapijskim

Promjena geometrijske srednje

primjenu

skupinama

vrijednosti (%)

 

ANTIRETROVIRUSNI LIJEKOVI KOJI DJELUJU NA HIV

 

Inhibitori prijenosa lanca integraze

 

Dolutegravir

dolutegravir AUC ↓ 32%

Darunavir istodobno primijenjen s

 

dolutegravir C24h 38%

niskom dozom ritonavira i dolutegravir

 

dolutegravir Cmax ↓ 11%

mogu se uzimati bez prilagodbe doze.

 

darunavir ↔*

 

 

* Koristeći unakrsnu usporedbu ispitivanja s

 

 

prethodnim farmakokinetičkim podacima

 

Elvitegravir

elvitegravir AUC ↔

Kada se darunavir istodobno primijenjen

 

elvitegravir Cmin

s niskom dozom ritonavira (600/100 mg

 

elvitegravir Cmax

dva puta na dan) uzima u kombinaciji s

 

darunavir AUC ↔

elvitegravirom, doza elvitegravira mora

 

darunavir Cmin 17%

biti 150 mg jedanput na dan.

 

darunavir Cmax

 

 

 

Farmakokinetika i preporuke za

 

 

doziranje za druge doze darunavira ili s

 

 

elvitegravirom/kobicistatom nisu

 

 

ustanovljene. Stoga, istodobno uzimanje

 

 

darunavira s niskim dozama ritonavira u

 

 

dozama različitim od 600/100 mg dva

 

 

puta na dan uz elvitegravir se ne

 

 

preporučuje. Istodobna primjena

 

 

darunavira s niskom dozom ritonavira i

 

 

elvitegravirom u prisutnosti kobicistata

 

 

se ne preporučuje.

Raltegravir

Neka klinička ispitivanja pokazuju da

Za sada se čini da učinak raltegravira na

 

raltegravir može uzrokovati umjereno

koncentracije darunavira u plazmi nije

 

smanjenje koncentracija darunavira u

klinički značajan. Darunavir istodobno

 

plazmi.

primijenjen s niskom dozom ritonavira i

 

 

raltegravirom može se primijeniti bez

 

 

prilagodbe doze.

Nukleo(z/t)idni inhibitori reverzne transkriptaze (NRTI)

Didanozin

didanozin AUC ↓ 9%

Darunavir se može istodobno primijeniti

400 mg jedanput na

didanozin Cmin ND

s niskom dozom ritonavira i didanozinom

dan

didanozin Cmax ↓ 16%

bez prilagodbe doze.

 

darunavir AUC ↔

Didanozin treba primijeniti na prazan

 

darunavir Cmin

želudac, odnosno treba ga primijeniti

 

darunavir Cmax

1 sat prije ili 2 sata nakon

 

 

darunavira/ritonavira koji se uzimaju s

 

 

hranom.

Tenofovir

tenofovir AUC ↑ 22%

Praćenje funkcije bubrega može biti

dizoproksilfumarat

tenofovir Cmin ↑ 37%

indicirano kada se darunavir istodobno

300 mg jedanput na

tenofovir Cmax ↑ 24%

primijenjen s niskom dozom ritonavira

dan

#darunavir AUC ↑ 21%

daje u kombinaciji s tenofovirom,

 

#darunavir Cmin ↑ 24%

posebno kod bolesnika s podležećom

 

#darunavir Cmax ↑ 16%

sistemskom ili bubrežnom bolešću ili kod

 

(↑tenofovira zbog učinka na transport

bolesnika koji uzimaju nefrotoksične

 

putem MDR-1 u bubrežnim tubulima)

lijekove.

Abakavir

Nije ispitano. Na temelju različitih

Darunavir istodobno primijenjen s

Emtricitabin

puteva eliminacije drugih NRTI-ova,

niskom dozom ritonavira može se

Lamivudin

zidovudina, emtricitabina, stavudina,

primijeniti s ovim NRTI lijekovima bez

Stavudin

lamivudina, koji se primarno izlučuju

prilagodbe doze.

Zidovudin

putem bubrega, te abakavira čiji

 

 

metabolizam nije posredovan CYP450,

 

 

ne očekuju se interakcije ovih lijekova i

 

 

darunavira primijenjenog istodobno s

 

 

niskom dozom ritonavira.

 

Ne-nukleo(z/t)idni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI)

 

Efavirenz

efavirenz AUC ↑ 21%

Kliničko praćenje toksičnosti na središnji

600 mg jedanput na

efavirenz Cmin ↑ 17%

živčani sustav povezano s povećanom

dan

efavirenz Cmax ↑ 15%

izloženosti efavirenzu može biti

 

#darunavir AUC ↓ 13%

indicirano kada je darunavir istodobno

 

#darunavir Cmin ↓ 31%

primijenjen s niskom dozom ritonavira i

 

#darunavir Cmax ↓ 15%

dan u kombinaciji s efavirenzom.

 

(↑ efavirenz zbog inhibicije CYP3A)

 

 

(↓ darunavir zbog indukcije CYP3A)

Efavirenz u kombinaciji s

 

 

darunavirom/ritonavirom od 800/100 mg

 

 

jedanput na dan može rezultirati

 

 

suboptimalnim vrijednostima Cmin

 

 

darunavira. Ako se efavirenz primjenjuje

 

 

u kombinaciji s

 

 

darunavirom/ritonavirom, mora se

 

 

primijeniti darunavir/ritonavir

 

 

600/100 mg u režimu doziranja dva puta

 

 

na dan (vidjeti dio 4.4).

Etravirin

etravirin AUC ↓ 37%

Darunavir istodobno primijenjen s

100 mg dva puta na

etravirin Cmin ↓ 49%

niskom dozom ritonavira i etravirinom

dan

etravirin Cmax ↓ 32%

200 mg dva puta na dan može se

 

darunavir AUC ↑ 15%

primijeniti bez prilagodbe doze.

 

darunavir Cmin

 

 

darunavir Cmax

 

Nevirapin

nevirapin AUC ↑ 27%

Darunavir istodobno primijenjen s

200 mg dva puta na

nevirapin Cmin ↑ 47%

niskom dozom ritonavira i nevirapinom

dan

nevirapin Cmax ↑ 18%

može se primijeniti bez prilagodbe doze.

 

# koncentracija darunavira bila je

 

 

konzistentna s već postojećim podacima

 

 

(↑ nevirapin zbog CYP3A inhibicije)

 

Rilpivirin

rilpivirin AUC ↑ 130%

Darunavir istodobno primijenjen s

150 mg jedanput na

rilpivirin Cmin ↑ 178%

niskom dozom ritonavira i rilpivirinom

dan

rilpivirin Cmax ↑ 79%

može se primijeniti bez prilagodbe doze.

 

darunavir AUC ↔

 

 

darunavir Cmin ↓ 11%

 

 

darunavir Cmax

 

Inhibitori Proteaze (IP) HIV-a – bez istodobne primijene dodatne niske doze ritonavira

Atazanavir

atazanavir AUC ↔

Darunavir istodobno primijenjen s

300 mg jedanput na

atazanavir Cmin ↑ 52%

niskom dozom ritonavira i atazanavirom

dan

atazanavir Cmax ↓ 11%

može se primijeniti bez prilagodbe doze.

 

#darunavir AUC ↔

 

 

#darunavir Cmin

 

 

#darunavir Cmax

 

 

Atazanavir: usporedba

 

 

atazanavir/ritonavir 300/100 mg

 

 

jedanput na dan naspram atazanavir

 

 

300 mg jedanput na dan u kombinaciji s

 

 

darunavir/ritonavir 400/100 mg dva puta

 

 

na dan.

 

 

Darunavir: usporedba

 

 

darunavir/ritonavir 400/100 mg dva puta

 

 

na dan naspram darunavir/ritonavir

 

 

400/100 mg dva puta na dan u

 

 

kombinaciji s atazanavirom 300 mg

 

 

jedanput na dan.

 

Indinavir

indinavir AUC ↑ 23%

Kada se darunavir primijeni istodobno s

800 mg dva puta na

indinavir Cmin ↑ 125%

niskom dozom ritonavira u kombinaciji s

dan

indinavir Cmax

indinavirom, može biti potrebna

 

#darunavir AUC ↑ 24%

prilagodba doze indinavira s 800 mg dva

 

#darunavir Cmin ↑ 44%

puta na dan na 600 mg dva puta na dan u

 

#darunavir Cmax ↑ 11%

slučaju nepodnošljivosti.

 

Indinavir: usporedba indinavir/ritonavir

 

 

800/100 mg dva puta na dan vs.

 

 

indinavir/darunavir/ritonavir

 

 

800/400/100 mg dva puta na dan

 

 

Darunavir: usporedba

 

 

darunavir/ritonavir 400/100 mg dva puta

 

 

na dan vs. darunavir/ritonavir

 

 

400/100 mg u kombinaciji s indinavirom

 

 

800 mg dva puta na dan.

 

Sakvinavir

#darunavir AUC ↓ 26%

Ne preporučuje se istodobna primjena

1000 mg dva puta na

#darunavir Cmin ↓ 42%

darunavira istodobno s niskom dozom

dan

#darunavir Cmax ↓ 17%

ritonavira u kombinaciji sa sakvinavirom.

 

sakvinavir AUC ↓ 6%

 

 

sakvinavir Cmin ↓ 18%

 

 

sakvinavir Cmax ↓ 6%

 

 

Sakvinavir: usporedba

 

 

sakvinavir/ritonavir 1000/100 mg dva

 

 

puta na dan naspram

 

 

sakvinavir/darunavir/ritonavir

 

 

1000/400/100 mg dva puta na dan

 

 

Darunavir: usporedba

 

 

darunavir/ritonavir 400/100 mg dva puta

 

 

na dan naspram darunavir/ritonavir

 

 

400/100 mg u kombinaciji sa

 

 

sakvinavirom 1000 mg dva puta na dan.

 

Inhibitori Proteaze (IP) HIV-a – uz istodobnu primijenu niske doze ritonavira †

Lopinavir/ritonavir

 

lopinavir AUC ↑ 9%

Zbog smanjene izloženosti (AUC)

400/100 mg dva puta

 

lopinavir Cmin ↑ 23%

darunaviru za 40%, primjerene doze

na dan

 

lopinavir Cmax ↓ 2%

kombinacije nisu ustanovljene. Odavde

 

 

darunavir AUC ↓ 38%

proizlazi da je istodobna primjena

 

 

darunavir Cmin ↓ 51%

darunavira s niskom dozom ritonavira i

 

 

darunavir Cmax ↓ 21%

kombinanog lijeka lopinavir/ritonavir

Lopinavir/ritonavir

 

lopinavir AUC ↔

kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

533/133,3 mg dva

 

lopinavir Cmin ↑ 13%

 

puta na dan

 

lopinavir Cmax ↑ 11%

 

 

 

darunavir AUC ↓ 41%

 

 

 

darunavir Cmin ↓ 55%

 

 

 

darunavir Cmax ↓ 21%

 

 

 

na temelju normaliziranih vrijednosti neovisnih o

 

 

 

dozi

 

ANTAGONIST CCR5

 

 

Maravirok

 

maravirok AUC ↑ 305%

Doza maraviroka mora biti 150 mg dva

150 mg dva puta na

 

maravirok Cmin ND

puta na dan kada se primjenjuje

dan

 

maravirok Cmax ↑ 129%

istodobno s darunavirom u kombinaciji s

 

 

koncentracije darunavira, ritonavira bile

niskom dozom ritonavira.

 

 

su sukladne s podacima u anamnezi.

 

α1-ANTAGONIST ADRENORECEPTORA

Alfuzosin

Na temelju teorijskih razmatranja

 

očekuje se da će darunavir povećati

 

koncentraciju alfuzosina u plazmi.

 

(inhibicija CYP3A)

Istodobna primjena darunavira s niskom dozom ritonavira i alfuzosina je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

ANESTETIK

Alfentanil

Nije ispitano. Metabolizam alfentanila

 

posredovan je putem CYP3A, i kao

 

takav može biti inhibiran darunavirom

 

istodobno primijenjenim s niskom

 

dozom ritonavira.

Istodobna primjena s darunavirom i niskom dozom ritonavira može zahtijevati snižavanje doze alfentanila i zahtjeva praćenje rizika za produljenu ili odgođenu respiratornu depresiju.

ANTIANGINICI/ANTIARITMICI

Dizopiramid

Nije ispitano. Očekuje se da će

Nužan je oprez, te ako je dostupno,

Flekainid

darunavir povećati koncentracije ovih

preporučuje se praćenje terapijskih

Meksiletin

antiaritmika u plazmi.

koncentracija za ove antiaritmike kada se

Propafenon

(inhibicija CYP3A i/ili CYP2D6)

primjenjuje istodobno s darunavirom s

 

 

niskom dozom ritonavira.

Amiodaron

 

Istodobna primjena darunavira istodobno

Bepridil

 

primijenjenog s niskom dozom ritonavira

Dronedaron

 

i amiodarona, bepridila, dronedarona,

Lidokain (sistemski)

 

sistemskog lidokaina, kinidina ili

Kinidin

 

ranolazina je kontraindicirana (vidjeti dio

Ranolazin

 

4.3).

Digoksin

digoksin AUC ↑ 61%

Budući da digoksin ima uzak terapijski

0,4 mg jednokratna

digoksin Cmin ND

indeks, preporučuje se inicijalno

doza

digoksin Cmax ↑ 29%

propisati najnižu moguću dozu digoksina

 

(↑digoksina zbog vjerojatne inhibicije

u slučaju kada se digoksin daje

 

P-gp)

bolesnicima koji su na terapiji

 

 

darunavirom/ritonavirom. Doza

 

 

digoksina mora se pažljivo titrirati kako

 

 

bi se postigao željeni klinički učinak dok

 

 

se procjenjuje ukupno kliničko stanje

 

 

bolesnika.

ANTIBIOTICI

Klaritromicin

 

klaritromicin AUC ↑ 57%

Nužan je oprez kada se klaritromicin

500 mg dva puta na

 

klaritromicin Cmin ↑ 174%

kombinira s darunavirom primijenjenim

dan

 

klaritromicin Cmax ↑ 26%

istodobno s niskom dozom ritonavira.

 

 

#darunavir AUC ↓ 13%

 

 

 

#darunavir Cmin ↑ 1%

 

 

 

#darunavir Cmax ↓ 17%

 

 

 

Koncentraciju 14-OH- klaritromicina

 

 

 

nije bilo moguće odrediti kada se

 

 

 

kombinirao s darunavirom/ritonavirom.

 

 

 

(↑ klaritromicina zbog inhibicije CYP3A

 

 

 

i moguće P-gp inhibicije)

 

ANTIKOAGULANSI

 

 

 

Apiksaban

 

Nije ispitano. Istodobna primjena

Ne preporučuje se istodobna primjena

Dabigatran eteksilat

 

darunavira s ovim antikoagulansima

darunavira s niskom dozom ritonavira i

Rivaroksaban

 

može povećati koncentracije

ovih antikoagulansa.

 

 

antikoagulansa.

 

 

 

(CYP3A i/ili P-gp inhibicija).

 

Varfarin

 

Nije ispitano. Istodobna primjena s

Preporučuje se praćenje protrombinskog

 

 

darunavirom i niskom dozom ritonavira

vremena (INR, od engl. international

 

 

može utjecati na koncentracije varfarina.

normalised ratio) kada se varfarin

 

 

 

 

primjenjuje u kombinaciji s darunavirom

 

 

 

 

primijenjenim istodobno s niskom dozom

 

 

 

 

ritonavira.

ANTIKONVULZIVI

 

 

 

Fenobarbital

 

Nije ispitano. Za fenobarbital i fenitoin

Darunavir istodobno primijenjen s s

Fenitoin

 

se očekuje da smanje koncentracije

niskom dozom ritonavira se ne smije

 

 

darunavira u plazmi.

primjenjivati u kombinaciji s ovim

 

 

(indukcijom CYP450 enzima)

lijekovima.

Karbamazepin

 

karbamazepin AUC ↑ 45%

Ne preporučuje se prilagodba doze

200 mg dva puta na

 

karbamazepin Cmin ↑ 54%

darunavira/ritonavira. U slučaju potrebe

dan

 

karbamazepin Cmax ↑ 43%

za kombinacijom darunavira/ritonavira i

 

 

darunavir AUC ↔

karbamazepina, bolesnike se mora pratiti

 

 

darunavir Cmin ↓ 15%

zbog potencijalnih nuspojava povezanih

 

 

darunavir Cmax

s karbamazepinom. Mora se pratiti

 

 

 

 

koncentracije karbamazepina, a dozu je

 

 

 

 

potrebno titrirati do odgovarajućeg

 

 

 

 

terapijskog odgovora. Na temelju tih

 

 

 

 

nalaza, dozu karbamazepina može biti

 

 

 

 

potrebno smanjiti za 25% do 50% u

 

 

 

 

prisustvu lijekova darunavir/ritonavir.

ANTIDEPRESIVI

 

 

 

Paroksetin

 

paroksetin AUC ↓ 39%

Ako se antidepresivi primjenjuju

20 mg jedanput na

 

paroksetin Cmin ↓ 37%

istodobno uz darunavir s niskom dozom

dan

 

paroksetin Cmax ↓ 36%

ritonavira, preporučeni pristup je titracija

 

 

#darunavir AUC ↔

doze antidepresiva temeljeno na kliničkoj

 

 

#darunavir Cmin

procjeni odgovora na antidepresiv.

 

 

#

darunavir Cmax

Dodatno, bolesnike na stabilnoj dozi tih

 

 

 

antidepresiva koji započnu liječenje s

 

 

sertralin AUC ↓ 49%

Sertralin

 

darunavirom s niskom dozom ritonavira

 

sertralin Cmin ↓ 49%

50 mg jedanput na

 

mora se pratiti na odgovor na

 

sertralin Cmax ↓ 44%

dan

 

antidepresive.

 

#darunavir AUC ↔

 

 

#darunavir Cmin ↓ 6%

Preporučuje se kliničko praćenje kada se

 

 

#darunavir Cmax

 

 

ti antidepresivi primjenjuju istodobno s

 

 

 

 

 

 

Istodobno uzimanje darunavira

darunavirom s niskom dozom ritonavira,

 

 

a može biti potrebna prilagodba doze

 

 

istodobno primijenjenog s niskom

Amitriptilin

 

antidepresiva.

 

dozom ritonavira i tih antidepresiva

Desipramin

 

 

 

može povećati koncentracije

 

Imipramin

 

 

 

antidepresiva.

 

Nortriptilin

 

 

 

(CYP2D6 i/ili CYP3A inhibicija).

 

Trazodon

 

 

 

 

 

 

ANTIMIKOTICI

Vorikonazol

Nije ispitano. Ritonavir može sniziti

Vorikonazol se ne smije kombinirati s

 

koncentracije vorikonazola u plazmi.

darunavirom istodobno primijenjenim s

 

(indukcija CYP450 enzima ritonavirom)

niskom dozom ritonavira, osim ako se

 

 

procijeni da omjer koristi i rizika

 

 

opravdava primjenu vorikonazola.

Ketokonazol

ketokonazol AUC ↑ 212%

Potreban je oprez i preporučuje se

200 mg dva puta na

ketokonazol Cmin ↑ 868%

kliničko praćenje. Kada se zahtijeva

dan

ketokonazol Cmax ↑ 111%

istodobna primjena, dnevna doza

 

#darunavir AUC ↑ 42%

ketokonazola ne smije prelaziti 200 mg.

 

#darunavir Cmin ↑ 73%

 

 

#darunavir Cmax ↑ 21%

 

 

(inhibicija CYP3A)

 

Posakonazol

Nije ispitano. Darunavir može povećati

Potreban je oprez i preporučuje se

 

koncentracije antifungika u plazmi (P-gp

kliničko praćenje.

 

inhibicija), a posakonazol može povećati

 

 

koncentracije darunavira.

 

 

(CYP3A inhibicija)

 

Itrakonazol

Nije ispitano. Istodobna sistemska

Potreban je oprez i preporučuje se

 

primjena itrakonazola i darunavira

kliničko praćenje. Kada se zahtijeva

 

primijenjenog istodobno s niskom

istodobna primjena, dnevna doza

 

dozom ritonavira može povisiti

itrakonazola ne smije prelaziti 200 mg.

 

koncentracije darunavira u plazmi.

 

 

Istodobno, koncentracije itrakonazola u

 

 

plazmi mogu biti povišene uz darunavir

 

 

istodobno primijenjen s niskom dozom

 

 

ritonavira.

 

 

(inhibicija CYP3A)

 

Klotrimazol

Nije ispitano. Istodobna sistemska

Potreban je oprez i preporučuje se

 

primjena klotrimazola i darunavira

kliničko praćenje kada se zahtijeva

 

primijenjenog istodobno s niskom

istodobna primjena klotrimazola.

 

dozom ritonavira može povisiti

 

 

koncentracije darunavira u plazmi.

 

 

darunavir AUC24h ↑ 33% (na temelju

 

 

populacijskog farmakokinetičkog

 

 

modela)

 

LIJEKOVI ZA LIJEČENJE GIHTA

 

Kolhicin

Nije ispitano. Istodobna primjena

Ako je potrebno liječenje darunavirom

 

kolhicina i darunavira primijenjenog

istodobno primijenjenim s niskom dozom

 

istodobno s niskom dozom ritonavira

ritonavira, preporučuje se smanjiti dozu

 

može povećati izloženost kolhicinu.

kolhicina ili prekinuti liječenje

 

 

kolhicinom u bolesnika s normalnom

 

 

funkcijom bubrega ili jetre. Bolesnicima

 

 

s oštećenjem bubrega ili jetre ne smije se

 

 

davati kolhicin s darunavirom

 

 

primijenjenim istodobno s niskom dozom

 

 

ritonavira (vidjeti dio 4.4).

ANTIMALARICI

 

 

Artemeter/

artemeter AUC ↓ 16%

Kombinacija darunavira i

Lumefantrin

artemeter Cmin

artemeter/lumefantrina može se

80/480 mg, 6 doza u

artemeter Cmax ↓ 18%

primijeniti bez prilagodbe doze,

0., 8., 24., 36., 48. i

dihidroartemisinin AUC ↓ 18%

međutim, zbog povećane izloženosti

60. satu

dihidroartemisinin Cmin

lumefantrinu, tu kombinaciju se mora

 

dihidroartemisinin Cmax ↓ 18%

primjenjivati s oprezom.

 

lumefantrin AUC ↑ 175%

 

 

lumefantrin Cmin ↑ 126%

 

 

lumefantrin Cmax ↑ 65%

 

 

darunavir AUC ↔

 

 

darunavir Cmin ↓ 13%

 

 

darunavir Cmax

 

LIJEKOVI ZA LIJEČENJE INFEKCIJA MIKOBAKTERIJAMA

Rifampicin

 

Nije ispitano. Rifapentin i rifampicin su

Kombinacija rifapentina i darunavira s

Rifapentin

 

snažni induktori CYP3A i pokazano je

istodobnom niskom dozom ritonavira se

 

 

da uzrokuju značajna sniženja

ne preporučuje.

 

 

koncentracija drugih inhibitora proteaze,

 

 

 

što može rezultirati virološkim

Kombinacija rifampicina i darunavira

 

 

neuspjehom i razvojem rezistencije

primijenjenog istodobno s niskom dozom

 

 

(indukcija enzima CYP450). Tijekom

ritonavira je kontraindicirana (vidjeti dio

 

 

pokušaja da se prevlada smanjenje

4.3).

 

 

izloženosti, povisujući dozu drugih

 

 

 

inhibitora proteaze s niskom dozom

 

 

 

ritonavira, došlo je do povišene

 

 

 

učestalosti jetrenih reakcija s

 

 

 

rifampicinom.

 

Rifabutin

 

rifabutin AUC** ↑ 55%

Kod bolesnika koji primaju kombinaciju

150 mg jedanput

 

rifabutin Cmin** ↑ ND

lijekova potrebno je 75% smanjenje doze

svaki drugi dan

 

rifabutin Cmax**

rifabutina u odnosu na uobičajenu dozu

 

 

darunavir AUC ↑ 53%

od 300 mg/dan (npr. rifabutin 150 mg

 

 

darunavir Cmin ↑ 68%

jedanput svaki drugi dan) te pojačano

 

 

darunavir Cmax ↑ 39%

praćenje štetnih događaja povezanih s

 

 

** zbroj aktivnih komponenti rifabutina (osnovni

rifabutinom. U slučaju sigurnosnih

 

 

lijek + 25-O-desacetil metabolit)

problema, mora se razmotriti daljnje

 

 

 

povećanje intervala doziranja rifabutina

 

 

Ispitivanje interakcije pokazalo je

i/ili praćenje razina rifabutina.

 

 

 

 

 

usporedivu dnevnu sistemsku izloženost

Moraju se uzeti u obzir službene

 

 

 

 

 

za rifabutin između liječenja s 300 mg

smjernice primjerenog liječenja

 

 

 

 

 

jedanput na dan samostalno i 150 mg

tuberkuloze u HIV-om inficiranih

 

 

 

 

 

jedanput svaki drugi dan u kombinaciji s

bolesnika.

 

 

 

 

 

darunavirom/ritonavirom (600/100 mg

Na temelju sigurnosnog profila

 

 

 

 

 

dva puta na dan) uz oko 10 puta veću

darunavira/ritonavira, povišena

 

 

 

 

 

dnevnu izloženost aktivnom metabolitu

izloženost darunaviru u prisustvu

 

 

 

 

 

25-O-desacetilrifabutinu. Osim toga,

rifabutina ne zahtijeva prilagodbu doze

 

 

 

 

 

AUC zbroja aktivnih komponenti

darunavira/ritonavira.

 

 

 

 

 

rifabutina (izvorni lijek + 25-O-desacetil

Na osnovu farmakokinetičkog modela,

 

 

 

 

 

metabolit) povišen je 1,6 puta, dok je

ovo sniženje doze od 75% primjenjivo je

 

 

 

 

 

Cmax ostala usporediva.

također ako bolesnici primaju rifabutin

 

 

Nedostaju podaci usporedbe s

pri dozama različitim od 300 mg/dan.

 

 

 

 

 

referentnom dozom od 150 mg jedanput

 

 

 

na dan.

 

 

 

(Rifabutin je induktor i supstrat

 

 

 

CYP3A.) Povišena sistemska izloženost

 

 

 

darunaviru primijećena je kada je

 

 

 

darunavir istodobno primijenjen sa

 

 

 

100 mg ritonavira i rifabutinom (150 mg

 

 

 

jedanput svaki drugi dan).

 

ANTINEOPLASTICI

 

 

Dasatinib

 

Nije ispitano. Očekuje se da će

Koncentracije tih lijekova mogu s

Nilotinib

 

darunavir povećati koncentracije tih

povećati kada se primjenjuju istodobno s

Vinblastin

 

antineoplastika u plazmi.

darunavirom s niskom dozom ritonavira

Vinkristin

 

(CYP3A inhibicija)

rezultirajući potencijalom za povećanje

 

 

 

nuspojava obično povezanih s tim

 

 

 

lijekovima.

 

 

 

Potreban je oprez kada se neki od tih

 

 

 

antineoplastika kombinira s darunavirom

 

 

 

s niskom dozom ritonavira.

 

 

 

Istodobno uzimanje everolimusa i

Everolimus

 

 

darunavira s niskom dozom ritonavira se

 

 

 

ne preporučuje.

ANTITROMBOTICI

Tikagrelor

Nije ispitano. Istodobna primjena s

Istodobna primjena darunavira s niskom

 

darunavirom pojačanim s niskom dozom

dozom ritonavira s tikagrelorom je

 

ritonavira može dovesti do znatnog

kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

 

povećanja izloženosti tikagreloru

 

 

 

Preporučuje se uzimanje drugog

 

 

antitrombotika na kojeg ne utječe CYP

 

 

inhibicija ili indukcija (npr. prasugrela).

ANTIPSIHOTICI/NEUROLEPTICI

 

Kvetiapin

Zbog toga što darunavir inhibira

Istodobna primjena darunavira s niskom

 

CYP3A, očekuje se porast koncentracija

dozom ritonavira i kvetiapina je

 

antipsihotika/neuroleptika.

kontraindicirana jer može povisiti

 

 

toksičnost povezanu s kvetiapinom.

 

 

Povišene koncentracije kvetiapina mogu

 

 

dovesti do kome (vidjeti dio 4.3).

Risperidon

Nije ispitano. Očekuje se da će

Može biti potrebno smanjenje doze za te

Tioridazin

darunavir povećati koncentracije tih

lijekove kada se primjenjuju istodobno s

 

antipsihotika u plazmi.

darunavirom s istodobno primijenjenom

 

(inhibicija CYP3A, CYP2D6 i/ili

niskom dozom ritonavira.

 

P-gp-a)

 

Lurasidon

 

Istodobna primjena darunavira s niskom

Pimozid

 

dozom ritonavira i lurasidona, pimozida

Sertindol

 

ili sertindola je kontraindicirana (vidjeti

 

 

dio 4.3).

β-BLOKATORI

 

 

Karvedilol

Nije ispitano. Očekuje se da će

Preporučeno je kliničko praćenje kada se

Metoprolol

darunavir povećati koncentracije tih

darunavir istodobno primjenjuje s

Timolol

β-blokatora u plazmi.

β-blokatorima. Mora se uzeti u obzir niža

 

(CYP2D6 inhibicija)

doza β-blokatora.

BLOKATORI KALCIJEVIH KANALA

 

Amlodipin

Nije ispitano. Za darunavir istodobno

Preporučeno je kliničko praćenje

Diltiazem

primijenjen s niskom dozom ritonavira

terapijskih učinaka i nuspojava kada se

Felodipin

može se očekivati da povisi

ovi lijekovi primjenjuju istodobno s

Nikardipin

koncentracije blokatora kalcijevih

darunavirom s niskom dozom ritonavira.

Nifedipin

kanala u plazmi.

 

Verapamil

(inhibicija CYP3A i/ili CYP2D6)

 

KORTIKOSTEROIDI

Kortikosteroide

Flutikazon: u kliničkom ispitivanju gdje

Istodobna upotreba darunavira s niskom

prvenstveno

su ritonavir 100 mg kapsule dva puta na

dozom ritonavira i kortikosteroida koje

metabolizira CYP3A

dan istodobno primijenjene s 50 g

metabolizira CYP3A (npr. flutikazon

(uključujući

intranazalnog flutikazon propionata

propionat ili ostali inhalacijski ili nazalni

betametazon,

(4 puta na dan) tijekom 7 dana kod

kortikosteroidi) može povećati opasnost

budesonid,

zdravih ispitanika, značajno su porasle

od razvoja sistemskih učinaka

flutikazon,

koncentracije flutikazon propionata u

kortikosteroida uključujući Cushingov

mometazon,

plazmi, dok su se razine intrinzičnog

sindrom i adrenalnu supresiju.

prednizon,

kortizola snizile približno 86% (90% CI

Istodobna primjena s kortikosteroidima

triamcinolon)

82-89%). Veći učinci mogu se očekivati

koje metabolizira CYP3A ne preporučuje

 

kada se flutikazon inhalira. Sistemski

se osim ako potencijalna korist za

 

učinci kortikosteroida uključujući

pacijenta nadilazi rizik, a u tom slučaju

 

Cushingov sindrom i adrenalnu

pacijente treba nadzirati radi pojave

 

supresiju bili su prijavljeni kod

sistemskih učinaka kortikosteroida.

 

bolesnika koji su primali ritonavir i

Trebalo bi razmotriti primjenu

 

inhalirali ili intranazalno primijenili

alternativnih kortikosteroida koji manje

 

flutikazon. Učinci visoke sistemske

ovise o metabolizmu CYP3A, kao što je

 

izloženosti flutikazona na razine

beklometazon, za intranazalnu ili

 

ritonavira u plazmi nisu poznati.

inhalacijsku upotrebu, posebice za

 

 

dugotrajnu upotrebu.

 

Ostali kortikosteroidi: interakcije nisu

 

 

ispitane. Koncentracija tih lijekova u

 

 

plazmi može se povećati kada se

 

 

primjenjuju istodobno s darunavirom s

 

 

niskom dozom ritonavira što dovodi do

 

 

smanjenih koncentracija kortizola u

 

 

serumu.

 

Deksametazon

Nije ispitano. Deksametazon može

Sistemski deksametazon mora se

(sistemski)

smanjiti koncentracije darunavira u

primijeniti s oprezom kada se kombinira

 

plazmi.

s darunavirom primijenjenim istodobno s

 

(indukcija CYP3A)

niskom dozom ritonavira.

ANTAGONISTI RECEPTORA ENDOTELINA

 

Bosentan

Nije ispitano. Istodobna primjena

Kada se bosentan daje istodobno s

 

bosentana i darunavira s niskom dozom

darunavirom primijenjenim istodobno s

 

ritonavira može povećati koncentracije

niskom dozom ritonavira, mora se pratiti

 

bosentana u plazmi.

bolesnikova podnošljivost bosentana.

ANTIVIRUSNI LIJEKOVI DIREKTNOG DJELOVANJA NA VIRUS HEPATITISA C (HCV)

NS3-4A inhibitori proteaze

 

Elbasvir/grazoprevir

Darunavir s niskom dozom ritonavira

Istodobna upotreba darunavira s niskom

 

može povećati izloženost grazopreviru.

dozom ritonavira i elbasvira/grazoprevira

 

(inhibicija CYP3A i OATP1B)

je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Telaprevir

telaprevir AUC ↓ 35%

Ne preporučuje se istodobna primjena

750 mg svakih 8 sati

telaprevir Cmin ↓ 32%

darunavira s niskom dozom ritonavira i

 

telaprevir Cmax ↓ 36%

telaprevira

 

darunavir AUC12 ↓ 40%

 

 

darunavir Cmin ↓ 42%

 

 

darunavir Cmax ↓ 40%

 

Boceprevir

boceprevir AUC ↓ 32%

Ne preporučuje se istodobna primjena

800 mg tri puta na

boceprevir Cmin ↓ 35%

darunavira s niskom dozom ritonavira i

dan

boceprevir Cmax ↓ 25%

boceprevira.

 

darunavir AUC ↓ 44%

 

 

darunavir Cmin ↓ 59%

 

 

darunavir Cmax ↓ 36%

 

Simeprevir

simeprevir AUC ↑ 159%

Ne preporučuje se istodobna primjena

 

simeprevir Cmin ↑ 358%

darunavira s niskom dozom ritonavira sa

 

simeprevir Cmax ↑ 79%

simeprevirom.

 

darunavir AUC ↑ 18%

 

 

darunavir Cmin ↑ 31%

 

 

darunavir Cmax

 

 

Doza simeprevira u ovom ispitivanju

 

 

interakcija bila je 50 mg kada se

 

 

istodobno primjenjivao u kombinaciji s

 

 

darunavirom/ritonavirom, u usporedbi sa

 

 

150 mg u skupini liječenoj samim

 

 

simeprevirom.

 

BILJNI PRIPRAVCI

 

 

Gospina trava

Nije ispitano. Za gospinu travu se

Darunavir istodobno primijenjen s

(Hypericum

očekuje da snizi koncentracije

niskom dozom ritonavira ne smije se

perforatum)

darunavira i ritonavira u plazmi.

istodobno primjenjivati s proizvodima

 

(indukcija CYP450)

koji sadržavaju gospinu travu

 

 

(Hypericum perforatum) (vidjeti dio 4.3).

 

 

Ako bolesnik već uzima gospinu travu,

 

 

potrebno je prestati s uzimanjem gospine

 

 

trave i ako je moguće provjeriti razine

 

 

virusa. Po prestanku uzimanja gospine

 

 

trave može doći do povećane izloženosti

 

 

darunaviru (kao i izloženosti ritonaviru).

 

 

Indukcijski učinak može potrajati

 

 

najmanje 2 tjedna nakon prestanka

 

 

uzimanja gospine trave.

INHIBITORI HMG CO-A REDUKTAZE

 

Lovastatin

Nije ispitano. Za lovastatin i simvastatin

Povišene koncentracije lovastatina ili

Simvastatin

se očekuje značajno povišenje

simvastatina u plazmi mogu uzrokovati

 

koncentracija u plazmi kada se

miopatiju, uključujući rabdomiolizu.

 

primjenjuju istodobno s darunavirom

Istodobna primjena darunavira

 

primijenjenim istodobno s niskom

primijenjenog istodobno s niskom dozom

 

dozom ritonavira.

ritonavira s lovastatinom i simvastatinom

 

(inhibicija CYP3A)

je zbog toga kontraindicirana (vidjeti dio

 

 

4.3).

Atorvastatin

atorvastatin AUC ↑ 3-4 puta

Kada se želi primijeniti atorvastatin i

10 mg jedanput na

atorvastatin Cmin ≈5,5-10 puta

darunavir primijenjen istodobno s

dan

atorvastatin Cmax ↑ ≈2 puta

niskom dozom ritonavira, preporučuje se

 

#darunavir

početi s dozom atorvastatina od 10 mg

 

 

jedanput na dan. Postupno povišenje

 

 

doze atorvastatina može se prilagoditi

 

 

kliničkom odgovoru.

Pravastatin

pravastatin AUC ↑ 81%

Kada je potrebno primijeniti pravastatin i

40 mg jednokratna

pravastatin Cmin ND

darunavir primijenjen istodobno s

doza

pravastatin Cmax ↑ 63%

niskom dozom ritonavira, preporučuje se

 

kod limitirane podskupine ispitanika primijećeno

početi s najnižom mogućom dozom

 

je povišenje do pet puta

pravastatina te dozu titrirati do željenog

 

 

kliničkog učinka i pri tome pratiti

 

 

sigurnost primjene.

Rosuvastatin

rosuvastatin AUC ↑ 48%

Kada je potrebno primijeniti rosuvastatin

10 mg jedanput na

rosuvastatin Cmax ↑ 144%

i darunavir primijenjen istodobno s

dan

na temelju objavljenih podataka

niskom dozom ritonavira, preporučuje se

 

 

početi s najnižom mogućom dozom

 

 

rosuvastatina te dozu titrirati do željenog

 

 

kliničkog učinka i pri tome pratiti

 

 

sigurnost primjene.

ANTAGONISTI H2 RECEPTORA

Ranitidin

#darunavir AUC ↔

Darunavir primijenjen istodobno s

150 mg dva puta na

#darunavir Cmin

niskom dozom ritonavira može se

dan

#darunavir Cmax

istodobno primijeniti s antagonistima

 

 

H2-receptora bez prilagodbe doze.

IMUNOSUPRESIVI

 

 

Ciklosporin

Nije ispitano. Izloženost tim

Kod istodobne primjene, mora se

Sirolimus

imunosupresivima bit će povećana ako

terapijski pratiti imunosupresivni lijek.

Takrolimus

se primjenjuju istodobno s darunavirom

 

 

primijenjenim istodobno s niskom

 

 

dozom ritonavira.

 

 

(CYP3A inhibicija)

 

Everolimus

 

Istodobna primjena everolimusa i

 

 

darunavira istodobno primijenjenog s

 

 

niskom dozom ritonavira se ne

 

 

preporučuje.

INHALACIJSKI BETA AGONISTI

 

Salmeterol

Nije ispitano. Istodobna primjena

Ne preporučuje se istodobna primjena

 

salmeterola i darunavira primijenjenog

salmeterola i darunaviraA primijenjenog

 

istodobno s niskom dozom ritonavira

istodobno s niskom dozom ritonavira.

 

može povećati koncentracije salmeterola

Kombinacija može rezultirati povećanim

 

u plazmi.

rizikom od kardiovaskularnog štetnog

 

 

događaja sa salmeterolom, uključujući

 

 

produljenje QT intervala, palpitacije i

 

 

sinusnu tahikardiju.

NARKOTIČKI ANALGETICI / LIJEČENJE OVISNOSTI O OPIOIDNIM LIJEKOVIMA

Metadon

R(-) metadon AUC ↓ 16%

Prilagodba doziranja metadona nije

pojedinačna doza u

R(-) metadon Cmin ↓ 15%

potrebna kada se započinje istodobna

rasponu od 55 mg do

R(-) metadon Cmax ↓ 24%

primjena s darunavirom/ritonavirom.

150 mg jednput na

 

Međutim, možda će biti potrebno

dan

 

povišenje doze metadona kada se

 

 

istodobno primjenjuju tijekom duljeg

 

 

vremena zbog indukcije metabolizma

 

 

ritonavirom. Stoga se preporučuje

 

 

kliničko praćenje, s obzirom da je kod

 

 

nekih bolesnika potrebno prilagoditi

 

 

terapiju održavanja.

Buprenorfin/nalokso

buprenorfin AUC ↓ 11%

Klinički značaj povišenja

n

buprenorfin Cmin

farmakokinetičkih parametara

8/2 mg–16/4 mg

buprenorfin Cmax ↓ 8%

norbuprenorfina nije ustanovljen.

jedanput na dan

norbuprenorfin AUC ↑ 46%

Prilagodba doze buprenorfina možda

 

norbuprenorfin Cmin ↑ 71%

neće biti potrebna kada se primjenjuje

 

norbuprenorfin Cmax ↑ 36%

istodobno s darunavirom/ritonavirom, ali

 

nalokson AUC ↔

se preporučuje pažljivo kliničko praćenje

 

nalokson Cmin ND

znakova opijatne toksičnosti.

 

nalokson Cmax

 

 

 

 

KONTRACEPTIVI NA BAZI ESTROGENA

 

Etinilestradiol

etinilestradiol AUC ↓ 44%

Preporučuju se alternativne ili dodatne

Noretindron

etinilestradiol Cmin ↓ 62%

kontracepcijske mjere kada se

35 g/1 mg jedanput

etinilestradiol Cmax ↓ 32%

kontraceptivi na bazi estrogena istodobno

na dan

noretindron AUC ↓ 14%

primjenjuju s darunavirom i niskom

 

noretindron Cmin ↓ 30%

dozom ritonavira. Kod bolesnica koje

 

noretindron Cmax

koriste estrogene kao hormonsku

 

 

nadomjesnu terapiju, moraju se klinički

 

 

pratiti znakovi estrogenske deficijencije.

INHIBITORI FOSFODIESTERAZE, TIP 5 (PDE-5)

Za liječenje erektilne

U ispitivanju interakcija #, primijećena

Kombinacija avanafila i darunavira s

disfunkcije

je usporediva sistemska izloženost

niskom dozom ritonavira je

Avanafil

sildenafilu unosom jednokratne doze od

kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Sildenafil

100 mg samo sildenafila i unosa

Mora se s oprezom istodobno

Tadalafil

jednokratne doze od 25 mg sildenafila

primjenjivati druge inhibitore PDE-5 za

Vardenafil

istodobno primijenjenog s darunavirom i

liječenje erektilne disfunkcije s

 

niskom dozom ritonavira.

darunavirom primijenjenim istodobno s

 

 

niskom dozom ritonavira. Ako je

 

 

istodobna primjena darunavira

 

 

primijenjenog istodobno s niskom dozom

 

 

ritonavira indicirana sa sildenafilom,

 

 

vardenafilom ili tadalafilom, tada su

 

 

preporučene sljedeće doze: jednokratna

 

 

doza sildenafila ne prelazi 25 mg u

 

 

48 sati, jednokratna doza vardenafila ne

 

 

prelazi 2,5 mg u 72 sata ili jednokratna

 

 

doza tadalafila ne prelazi 10 mg u

 

 

72 sata.

Za liječenje plućne

Nije ispitano. Istodobna primjena

Nije ustanovljena sigurna i učinkovita

arterijske hipertenzije

sildenafila ili tadalafila za liječenje

doza sildenafila za liječenje pulmonalne

Sildenafil

plućne arterijske hipertenzije i

arterijske hipertenzije s istodobnom

Tadalafil

darunavira primijenjenog istodobno s

primjenom darunavira primijenjenog

 

niskom dozom ritonavira može povećati

istodobno s niskom dozom ritonavira.

 

koncentracije sildenafila ili tadalafila u

Povećana je mogućnost od štetnih

 

plazmi.

događaja povezanih sa sildenafilom

 

 

(uključujući poremećaje vida,

 

 

hipotenziju, produljenu erekciju i

 

 

sinkopu). Stoga je istodobna primjena

 

 

darunavira s niskom dozom ritonavira i

 

 

sildenafila kada se primjenjuje za

 

 

liječenje plućne arterijske hipertenzije

 

 

kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

 

 

Ne preporučuje se istodobna primjena

 

 

tadalafila za liječenje plućne arterijske

 

 

hipertenzije i darunavira s niskom dozom

 

 

ritonavira.

INHIBITORI PROTONSKE PUMPE

 

Omeprazol

#darunavir AUC ↔

Darunavir primijenjen istodobno s

20 mg jedanput na

#darunavir Cmin

niskom dozom ritonavira može biti

dan

#darunavir Cmax

primijenjen istodobno s inhibitorima

 

 

protonske pumpe bez prilagodbe doze.

SEDATIVI/HIPNOTICI

Buspiron

Nije ispitano. Sedativi/hipnotici se

Klorazepat

opsežno metaboliziraju putem CYP3A.

Diazepam

Istodobna primjena s

Estazolam

darunavirom/ritonavirom može izazvati

Flurazepam

velik porast koncentracije tih lijekova.

Triazolam

 

Zoldipem

 

Midazolam

Temeljeno na podacima za druge

 

CYP3A inhibitore, očekuje se da će

 

koncentracije midazolama u plazmi biti

 

značajno više ako se midazolam daje

 

kroz usta s darunavirom istodobno

 

primijenjenim s niskom dozom

 

ritonavira.

 

Ako se parenteralni midazolam

 

istodobno primjenjuje s darunavirom

 

istodobno primijenjenim s niskom

 

dozom ritonavira to može izazvati velik

 

porast koncentracija ovog

 

benzodiazepina. Podaci iz istodobne

 

primjene parenteralnog midazolama s

 

drugim inhibitorima proteaza ukazuju na

 

mogući porast razine midazolama u

 

plazmi 3-4 puta.

 

 

Preporučuje se kliničko praćenje kada se istodobno primjenjuje darunavir s tim sedativima/hipnoticima i u obzir treba uzeti nižu dozu sedativa/hipnotika.

Darunavir istodobno primijenjen s niskom dozom ritonavira je kontraindiciran s triazolamom.

Darunavir istodobno primijenjen s niskom dozom ritonavira je kontraindiciran s midazolamom primijenjenim kroz usta (vidjeti dio 4.3); dok je potreban oprez kod istodobne primjene darunavira s niskom dozom ritonavira i parenteralnim midazolamom.

Ako se parenteralni midazolam istodobno primjenjuje s darunavirom s niskom dozom ritonavira, primjena bi morala biti u jedinici intenzivnog liječenja ili sličnom odjelu gdje je osigurano pomno kliničko praćenje, te primjereno medicinsko zbrinjavanje u slučaju respiratorne depresije i/ili produljene sedacije. Mora se uzeti u obzir prilagodba doze midazolama, posebno u slučaju primjene više od jednokratne doze midazolama.

Djelotvornost i sigurnost primjene darunavira sa 100 mg ritonavira s bilo kojim drugim IP HIV-a (npr.

(fos)amprenavir, nelfinavir i tipranavir) nisu ustanovljene u HIV bolesnika. Prema postojećim smjernicama liječenja općenito se ne preporučuje dvojna terapija inhibitorima proteaze.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Općenito pravilo je da se, pri donošenju odluke o primjeni antiretrovirusnih lijekova za liječenje HIV infekcije u trudnica i posljedično smanjenje rizika od vertikalnog prijenosa HIV-a na novorođenče, u obzir uzmu podaci dobiveni na životinjama kao i kliničko iskustvo u trudnica.

Nisu provedena odgovarajuća i dobro kontrolirana ispitivanja o ishodu trudnoće s darunavirom u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne pokazuju izravne štetne učinke s obzirom na trudnoću, embrio/fetalni razvoj, porod ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3).

Darunavir primijenjen istodobno s niskom dozom ritonavira se smije primjenjivati tijekom trudnoće samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se darunavir u majčino mlijeko u ljudi. Ispitivanja na štakorima pokazala su da se darunavir izlučuje u mlijeku i na visokim razinama (1000 mg/kg/dan) dovodi do toksičnosti. Majke koje primaju darunavir mora se uputiti da ni pod kojim uvjetima ne doje zbog mogućeg prijenosa virusa HIV-a i zbog mogućih nuspojava u dojene dojenčadi.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o učinku darunavira na plodnost u ljudi. Liječenje darunavirom nije imalo učinak na parenje i plodnost u štakora (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Darunavir u kombinaciji s ritonavirom ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, prijavljena je omaglica kod nekih bolesnika tijekom liječenja režimima koji su sadržavali darunavir primijenjen istodobno s niskom dozom ritonavira, što se mora imati na umu kada se procjenjuje bolesnikova sposobnost vožnje ili upravljanja strojevima (vidjeti dio 4.8).

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Tijekom razvojnog kliničkog programa (n=2613 prethodno liječenih ispitanika kod kojih je započela terapija lijekovima darunavir/ritonavir od 600/100 mg dva puta na dan) 51,3% ispitanika doživjelo je najmanje jednu nuspojavu. Ukupna srednja vrijednost trajanja liječenja ispitanika bila je 95,3 tjedana. Najčešće nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima i spontano prijavljene su proljev, mučna, osip, glavobolja i povraćanje. Najčešće ozbiljne nuspojave su akutno zatajenje bubrega, infarkt miokarda, upalni sindrom imunološke rekonstitucije, trombocitopenija, osteonekroza, proljev, hepatitis i pireksija.

U 96 tjednoj analizi, sigurnosni profil primjene darunavira/ritonavira od 800/100 mg jedanput na dan u prethodno neliječenih ispitanika bio je sličan profilu primjene darunavira/ritonavir od 600/100 mg dva puta na dan u prethodno liječenih ispitanika, osim mučnine koja je češće opažena u prethodno neliječenih ispitanika. Radilo se o mučnini blagog intenziteta. U 192 tjednoj analizi nije bilo novih sigurnosnih nalaza u prethodno neliječenih ispitanika, a u kojih je srednja vrijednost trajanja liječenja darunavirom/ritonavirom od 800/100 mg jednaput na dan bila 162,5 tjedna.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i kategoriji učestalosti. Unutar svake kategorije učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Kategorije učestalosti definirane su kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), manje često (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Nuspojave u kliničkim ispitivanjima i postmarketinškom praćenju

Klasifikacija organskih sustava prema MEDRA-i

Nuspojava

Kategorija učestalosti

 

Infekcije i infestacije

 

manje često

herpes simpleks

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

manje često

trombocitopenija, neutropenija, anemija,

 

leukopenija

rijetko

povišen broj eozinofila

 

 

Poremećaji imunološkog sustava

 

manje često

upalni sindrom imunološke rekonstitucije,

 

preosjetljivost (na lijek)

Endokrini poremećaji

 

manje često

hipotireoza, povišen tiroidni stimulirajući

 

hormon u krvi

Poremećaji metabolizma i prehrane

često

dijabetes melitus, hipertrigliceridemija,

 

hiperkolesterolemija, hiperlipidemija

manje često

giht, anoreksija, smanjen apetit, smanjena

 

tjelesna težina, povećana tjelesna težina,

 

hiperglikemija, rezistencija na inzulin, sniženi

 

lipoproteini visoke gustoće, povećan apetit,

 

polidipsija, povišena laktat dehidrogenaza u

 

krvi

Psihijatrijski poremećaji

 

često

nesanica

manje često

depresija, dezorijentiranost, anksioznost,

 

poremećaj spavanja, nenormalni snovi, noćne

 

more, smanjen libido

rijetko

stanje konfuzije, promijenjeno raspoloženje,

 

nemir

Poremećaji živčanog sustava

 

često

glavobolja, periferna neuropatija, omaglica

manje često

letargija, parestezija, hipoestezija, disgeuzija,

 

poremećaj pažnje, oštećenje pamćenja,

 

somnolencija

rijetko

sinkopa, konvulzija, ageuzija, poremećaj ritma

 

faza spavanja

Poremećaji oka

 

manje često

konjunktivalna hiperemija, suho oko

rijetko

poremećaj vida

 

 

Poremećaji uha i labirinta

 

manje često

vertigo

Srčani poremećaji

 

manje često

infarkt miokarda, angina pektoris, produljeni

 

QT interval na elektrokardiogramu, tahikardija

rijetko

akutni infarkt miokarda, sinusna bradikardija,

 

palpitacije

Krvožilni poremećaji

 

manje često

hipertenzija, navale crvenila

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

manje često

dispneja, kašalj, epistaksa, nadraženost grla

rijetko

rinoreja

Poremećaji probavnog sustava

vrlo često

proljev

često

povraćanje, mučnina, bol u abdomenu,

 

povišene amilaze u krvi, dispepsija, distenzija

 

abdomena, flatulencija

 

pankreatitis, gastritis, gastroezofagealna

manje često

refluksna bolest, aftozni stomatitis, dizanje

 

želuca, suha usta, nelagoda u abdomenu,

 

konstipacija, povišena lipaza, podrigivanje,

 

oralna dizestezija

rijetko

 

 

stomatitis, hematemeza, heilitis, suhe usne,

 

obložen jezik

Poremećaji jetre i žuči

 

često

povišena alanin aminotransferaza

manje često

hepatitis, citolitički hepatitis, hepatička

 

steatoza, hepatomegalija, povišene

 

transaminaze, povišena aspartat

 

aminotransferaza, povišen bilirubin u krvi,

 

povišena alkalna fosfataza u krvi, povišena

 

gama-glutamiltransferaza

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

često

osip (uključujući makularni, makulopapularni,

 

papularni, eritematozni i osip koji svrbi),

 

pruritus

manje često

 

 

angioedem, generalizirani osip, alergijski

 

dermatitis, urtikarija, ekcem, eritem,

 

hiperhidroza, noćna znojenja, alopecija, akne,

 

suha koža, pigmentacija noktiju

rijetko

 

 

DRESS, Stevens-Johnsonov sindrom,

 

multiformni eritem, dermatitis, seboroični

 

dermatitis, kožne lezije, kseroderm

nepoznato

 

 

toksična epidermalna nekroliza, akutna

 

generalizirana egzantematozna pustuloza

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

manje često

mialgija, osteonekroza, mišićni spazmi,

 

mišićna slabost, artralgija, bol u

 

ekstremitetima, osteoporoza, povišena

 

kreatin-fosfokinaza u krvi

rijetko

 

 

mišićno-koštana ukočenost, artritis, ukočenost

 

zglobova

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

 

manje često

akutno zatajenje bubrega, zatajenje bubrega,

 

nefrolitijaza, povišen kreatinin u krvi,

 

proteinurija, bilirubinurija, dizurija, nokturija,

 

polakizurija

rijetko

snižen bubrežni klirens kreatinina

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

 

manje često

erektilna disfunkcija, ginekomastija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

često

astenija, umor

manje često

pireksija, bol u prsištu, periferni edem,

 

malaksalost, osjećaj vrućine, iritabilnost, bol

rijetko

zimica, nenormalno osjećanje, kseroza

 

 

Opis odabranih nuspojava

Osip

U kliničkim ispitivanjima osip je bio uglavnom blag do umjeren, a često se javljao unutar prva četiri tjedna liječenja i nestao je s nastavkom doziranja. U slučajevima teške kožne reakcije vidjeti upozorenje u dijelu 4.4.

Tijekom kliničkog razvojnog programa raltegravira, u prethodno liječenih bolesnika, opažen je osip, koji je, bez obzira na uzročno-posljedičnu povezanost, češće opažen s režimima primjene koji sadrže darunavir + raltegravir u usporedbi na režime koji su sadržavali samo darunavir bez raltegravira ili raltegravir bez darunavira. Osip koji je prema mišljenju ispitivača bio povezan s lijekom, pojavio se u sličnim stopama. Stope osipa prilagođene izloženosti (svih uzroka) bile su 10,9; 4,2 odnosno 3,8 na 100 bolesnik-godina, a za osip povezan s lijekom bile su 2,4; 1,1 odnosno 2,3 na 100 bolesnik-godina.

Osipi opaženi u kliničkim ispitivanjima bili su blage do umjerene težine i i nisu rezultirali prekidom terapije (vidjeti dio 4.4).

Metabolički parametri

Tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).

Mišićno-koštani poremećaji

Povišeni CPK, mialgija, miozitis i rijetko rabdomioliza bili su prijavljeni uz primjenu inhibitora proteaze, osobito u kombinaciji s NRTI.

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s općepoznatim faktorima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili dugotrajnom izloženošću kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji. Učestalost ovog nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Upalni sindrom imunološke rekonstitucije

Kod bolesnika inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme početka liječenja kombiniranom antiretrovirusnom terapijom (KART) može nastati upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Pojava autoimunih poremećaja (poput Gravesove bolesti) također je bila prijavljena; međutim, prijavljeno vrijeme do nastanka je jako varijabilno, te ovi događaji mogu nastati puno mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Krvarenje u bolesnika s hemofilijom

Prijavljeno je pojačano spontano krvarenje u bolesnika s hemofilijom koji primaju antiretrovirusne inhibitore proteaze (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Procjena sigurnosti u pedijatrijskih bolesnika temelji se na 48-tjednoj analizi podataka o sigurnosti dobivenim u tri ispitivanja faze II. U nastavku je navedena populacija bolesnika koja je bila procijenjena (vidjeti dio 5.1):

80 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do 17 godina i težine najmanje 20 kg, prethodno liječenih ART-om, a inficirani su virusom HIV-1 te su primali tablete darunavira s niskom dozom ritonavira dva puta na dan u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima.

21 pedijatrijski bolesnik u dobi od 3 do < 6 godina i težine od 10 kg do < 20 kg (16 ispitanika imalo je od 15 kg do < 20 kg), prethodno liječeni ART-om, a inficirani su virusom HIV-1 te su

primali darunavir oralnu suspenziju s niskom dozom ritonavira dva puta na dan u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima.

12 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 12 do 17 godina i težine najmanje 40 kg, koji nisu prethodno liječeni ART-om, a inficirani su virusom HIV-1 te su primali tablete darunavira s niskom dozom ritonavira jedanput na dan u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima (vidjeti dio 5.1).

Općenito, sigurnosni profil primjene u ovih pedijatrijskih bolesnika bio je sličan onom opaženom u odrasloj populaciji.

Druge posebne populacije

Bolesnici istodobno inficirani virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C

Od 1968 prethodno liječenih bolesnika, a primali su darunavir primijenjen istodobno s ritonavirom od 600/100 mg dva puta na dan, 236 bolesnika bilo je istodobno inficirano hepatitisom B ili C. Bolesnici s takvom koinfekcijom češće su imali povišene početne jetrene transaminaze i one neposredno uzrokovane liječenjem nego bolesnici bez kroničnog virusnog hepatitisa (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Iskustvo akutnog predoziranja kod ljudi darunavirom primijenjenim istodobno s niskom dozom ritonavira je ograničeno. Jednokratne doze do 3200 mg darunavira u obliku oralne otopine same i do 1600 mg darunavira u obliku tableta u kombinaciji s ritonavirom primjenjivale su se zdravim dobrovoljcima bez neželjenih simptomatskih učinaka.

Ne postoji poseban antidot za predoziranje darunavirom. Liječenje predoziranja darunavirom sastoji se od općenitih potpornih mjera koje uključuju praćenje vitalnih znakova i promatranje kliničkog statusa bolesnika. Ako je indicirano, trebalo bi postići eliminaciju neapsorbiranih djelatnih tvari povraćanjem. Primjena aktivnog ugljena također može pomoći pri uklanjanju neapsorbirane djelatne tvari. S obzirom da darunavir ima visoki afinitet vezanja na proteine, nije vjerojatno da bi dijaliza bila korisna pri značajnijem uklanjanju djelatne tvari.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antivirusni lijekovi za sistemsku primjenu, inhibitori proteaze, ATK oznaka: J05AE10.

Mehanizam djelovanja

Darunavir je inhibitor dimerizacije i katalitičke aktivnosti HIV-1 proteaze (KD od 4,5 x 10-12M). On selektivno inhibira cijepanje HIV-om kodiranih Gag-Pol poliproteina u stanicama inficiranim virusom, sprečavajući na taj način formiranje zrelih infektivnih virusnih čestica.

Antivirusna aktivnost in vitro

Darunavir pokazuje aktivnost protiv laboratorijskih sojeva i kliničkih izolata HIV-1 te laboratorijskih sojeva HIV-2 u akutno inficiranim linijama T-stanica, humanim mononuklearnim stanicama iz

periferne krvi i humanim monocitima/makrofagima s medijanom vrijednosti EC50 u rasponu od 1,2 do 8,5 nM (0,7 do 5,0 ng/ml). Darunavir pokazuje antivirusnu aktivnost in vitro protiv širokog panela HIV-1 skupine M (A, B, C, D, E, F, G) i skupine O primarno izolata s EC50 vrijednostima u rasponu od < 0,1 do 4,3 nM.

Te vrijednosti EC50 prilično su ispod 50% raspona koncentracija stanične toksičnosti od 87 µM do > 100 µM.

Rezistencija

In vitro selekcija virusa rezistentnog na darunavir iz divljeg tipa HIV-1 bila je dugotrajna (> 3 godine). Odabrani virusi nisu mogli rasti u prisutnosti darunavira u koncentracijama iznad 400 nM. Virusi odabrani u tim uvjetima, koji su pokazivali smanjenu osjetljivost na darunavir, (raspon: 23–50 puta) pohranili su 2 do 4 aminokiselinskih supstitucija u genu proteaze. Smanjena osjetljivost virusa koji nastaju na darunavir u pokusu selekcije ne može se objasniti nastankom tih mutacija proteaza.

Podaci kliničkog ispitivanja provedenog među bolesnicima prethodno liječenih ART-om (ispitivanje

TITAN i objedinjena analiza ispitivanja POWER 1, 2 i 3 te DUET 1 i 2) pokazali su da je virološki odgovor na darunavir primijenjen istodobno s niskom dozom ritonavira bio smanjen kada su na početku ispitivanja bile prisutne ili su se razvile tijekom liječenja 3 ili više mutacija, povezane s rezistencijom na darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ili M, T74P, L76V, I84V i L89V).

Povišenje početne promjene vrijednosti (PV) EC50 darunavira bilo je povezano sa smanjenim virološkim odgovorom. Kao kliničke granice identificirani su 10-struko i 40-struko povećanje. Izolati s početnim PV ≤ 10 puta su osjetljivi; izolati s PV > 10 puta do 40 puta imaju smanjenu osjetljivost; izolati s PV > 40 puta su rezistentni (vidjeti Kliničke rezultate).

Izolirani virusi u bolesnika na darunaviru/ritonaviru od 600/100 mg dva puta na dan u kojih je došlo virološkog neuspjeha zbog ponovnog porasta virusa u krvi, bili su osjetljivi na tipranavir na početku liječenja u velikoj većini su slučajeva ostali osjetljivi na tipranavir i nakon liječenja.

Najniže stope razvoja rezistentnog HIV virusa opažene su u bolesnika prethodno neliječenih ART-om i koji su prvi put liječeni darunavirom u kombinaciji s drugim ART-om.

Tablica ispod pokazuje razvoj mutacija i gubitak osjetljivosti na IP kod viroloških neuspjeha na ishodu ispitivanja ARTEMIS, ODIN i TITAN.

 

ARTEMIS

ODIN

 

TITAN

 

Darunavir/

Darunavir/ ritonavir

 

Darunavir/

Darunavir/ ritonavir

 

ritonavir

800/100 mg

 

ritonavir

600/100 mg

 

800/100 mg

jedanput na dan

 

600/100 mg

dva puta na dan

 

jedanput na dan

n=294

 

dva puta na dan

n=298

 

n=343

 

 

n=296

 

Ukupni broj viroloških

55 (16,0%)

65 (22,1%)

 

54 (18,2%)

31 (10,4%)

neuspjehaa, n (%)

 

 

 

 

 

Povratak na početno

39 (11,4%)

11 (3,7%)

 

11 (3,7%)

16 (5,4%)

stanje

 

 

 

 

 

Ispitanici u kojih

16 (4,7%)

54 (18,4%)

 

43 (14,5%)

15 (5,0%)

nikada nije bilo

 

 

 

 

 

supresije

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Broj ispitanika s virološkim neuspjehom i spareni genotip na početku/na kraju liječenja, koji su razvili mutacijeb na ishodu ispitivanja, n/N

Primarne (velike) IP

0/43

1/60

0/42

6/28

mutacije

 

 

 

 

IP RAM

4/43

7/60

4/42

10/28

 

 

 

 

 

Broj ispitanika s virološkim neuspjehom i odgovarajući fenotip na početku/na kraju liječenja koji pokazuju gubitak osjetljivosti na IP na ishodu u usporedbi s onim na početku liječenja, n/N

Inhibitori proteaze (IP)

 

 

 

 

darunavir

0/39

1/58

0/41

3/26

amprenavir

0/39

1/58

0/40

0/22

atazanavir

0/39

2/56

0/40

0/22

indinavir

0/39

2/57

0/40

1/24

lopinavir

0/39

1/58

0/40

0/23

sakvinavir

0/39

0/56

0/40

0/22

tipranavir

0/39

0/58

0/41

1/25

aTLOVR ne-VF cenzoriran algoritam na temelju HIV-1 RNK < 50 kopija/ml, osim za ispitivanje TITAN (HIV-1 RNK

<400 kopija/ml)

bIAS-USA liste

Križna rezistencija

PV darunavira bila je manja od 10 puta za 90% od 3309 kliničkih izolata rezistentnih na amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir i/ili tipranavir pokazujući da virusi rezistentni na većinu IP-a ostaju osjetljivi na darunavir.

Kod viroloških neuspjeha u kliničkom ispitivanju ARTEMIS nije uočena križna rezistencija s drugim

IP.

Klinički rezultati

Odrasli bolesnici

Za rezultate kliničkog ispitivanja u odraslih bolesnika koji nisu prethodno liječeni ART-om, vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za darunavir 400 mg i 800 mg tablete.

Djelotvornost darunavira od 600 mg dva puta na dan primijenjenog istodobno sa 100 mg ritonavira dva puta na dan u bolesnika prethodno liječenih ART-om

Dokaz djelotvornosti darunavira primijenjenog istodobno s ritonavirom (600/100 mg dva puta na dan) u bolesnika prethodno liječenih ART-om temelje se na analizi podataka dobivenih nakon 96 tjedana liječenja u ispitivanju TITAN faze III u bolesnika prethodno liječenih ART-om, a neliječenih lopinavirom, na analizi podataka dobivenih nakon 48 tjedana liječenja u ispitivanju ODIN faze III u bolesnika prethodno liječenih ART-om bez DRV RAM, i analizama podataka dobivenih nakon

96 tjedana u ispitivanjima POWER 1 i 2, faze IIb u bolesnika prethodno liječenih ART-om koji imaju visoki stupanj rezistencije na PI.

TITAN je randomizirano kontrolirano kliničko ispitivanje otvorenog tipa, faze III pri čemu je uspoređivan darunavir primijenjen istodobno s ritonavirom (600/100 mg dva puta na dan) naspram lopinavira/ritonavira (400/100 mg dva puta na dan) kod odraslih bolesnika inficiranih HIV-1 prethodno liječenih ART-om, ali neliječenih lopinavirom. Obje skupine bolesnika su primale optimizirani osnovni režim (OOR) liječenja koji se sastojao od najmanje 2 antiretrovirusna lijeka (NRTI sa ili bez NNRTI).

Tablica ispod prikazuje analizirane podatke djelotvornosti nakon 48. tjedna ispitivanja TITAN.

TITAN

Ishodi

Darunavir/ritonavir

Lopinavir/ritonavir

Razlika liječenja

 

600/100 mg dva puta na dan +

400/100 mg dva puta na dan

(95% CI razlike)

 

OOR

+ OOR

 

 

n=298

n=297

 

HIV-1 RNK

70,8% (211)

60,3% (179)

10,5% (2,9; 18,1)b

< 50 kopija/mla

 

 

 

medijan promjene broja

 

CD4+ stanica od početne

 

 

 

vrijednosti (x 106/l)c

 

 

 

aPripisane vrijednosti izračunate prema TLOVR algoritmu.

bNa temelju normalne aproksimacije razlike u % odgovora.

cBolesnik koji nije završio ispitivanje = neuspjeh

U 48 tjednu, neinferiornost u virološkom odgovoru na liječenje darunavirom/ritonavirom, definiran kao postotak bolesnika s HIV-1 RNK razinom u plazmi < 400 i < 50 kopija/ml, pokazan je (uz prethodno definiranu 12% granicu neinferiornosti) za ITT i OP populaciju. Ti su rezultati potvrđeni analizom podataka u 96. tjednu liječenja u ispitivanju TITAN, sa 60,4% bolesnika u skupini liječenoj darunavirom/ritonavirom koji su imali HIV-1 RNK < 50 kopija/ml u 96. tjednu u usporedbi s 55,2% u skupini liječenoj lopinavirom/ritonavirom [razlika: 5,2%, 95% CI (-2,8;13,1)].

ODIN je randomizirano, otvoreno ispitivanje faze III u kojem se darunavir/ritonavir od 800/100 mg jedanput na dan naspram darunavira/ritonavira od 600/100 mg dva puta na dan u bolesnika prethodno liječenih ART-om inficirani virusom HIV-1, a na probiru pri uključivanju u ispitivanje testiranje genotipa u tih bolesnika nije pokazalo mutacije povezane s rezistencijom na darunavir (tj. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V), dok je probir HIV-1 RNK u plazmi bio

> 1000 kopija/ml. Analiza djelotvornosti temeljila se na liječenju od 48 tjedana (vidjeti sljedeću tablicu). U obje skupine primijenjen je optimizirani osnovni režim (OOR) od ≥ 2 NRTI.

ODIN

Ishodi

Darunavir/ritonavir

Darunavir/ritonavir

Razlika liječenja

 

800/100 mg jedanput

600/100 mg dva puta

(95% CI razlike)

 

na dan + OOR

na dan + OOR

 

 

n=294

n=296

 

HIV-1 RNK

72,1% (212)

70,9% (210)

1,2% (-6,1; 8,5)b

< 50 kopija/mla

 

 

 

S početnom HIV-1 RNK

 

 

 

(kopija/ml)

 

 

 

< 100 000

77,6% (198/255)

73,2% (194/265)

4,4% (-3,0; 11,9)

≥ 100 000

35,9% (14/39)

51,6% (16/31)

-15,7% (-39,2; 7,7)

S početnim brojem CD4+

 

 

 

stanica (x 106/l)

 

 

 

≥ 100

75,1% (184/245)

72,5% (187/258)

2,6% (-5,1; 10,3)

< 100

57,1% (28/49)

60,5% (23/38)

-3,4% (-24,5; 17,8)

S podtipom HIV-1

70,4% (126/179)

 

 

Tip B

90,5% (38/42)

64,3% (128/199)

6,1% (-3,4; 15,6)

Tip AE

72,7% (32/44)

91,2% (31/34)

-0,7% (-14,0; 12,6)

Tip C

55,2% (16/29)

78,8% (26/33)

-6,1% (-2,6; 13,7)

Drugoc

 

83,3% (25/30)

-28,2% (-51,0; -5,3)

Srednja vrijednost promjene

-5d (-25; 16)

broja CD4+ stanica u

 

 

 

odnosu na početni

 

 

 

(x 106/l)e

 

 

 

aPripisane vrijednosti izračunate prema TLOVR algoritmu.

bNa temelju normalne aproksimacije razlike u % odgovora.

cPodtipovi A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF i CRF06_CPX.

dRazlika srednjih vrijednosti.

ePrenijeta pripisana vrijednost zadnjeg opažanja.

Nakon 48 tjedana, pokazalo se da virološki odgovor definiran kao postotak bolesnika s razinom u plazmi HIV-1 RNK < 50 kopija/ml nije inferioran uz liječenje darunavirom/ritonavirom od

800/100 mg jedanput na dan (pri prethodno definiranoj granici neinferiornosti od 12%) u usporedbi s dozom darunavira/ritonavira od 600/100 mg dva puta na dan u ITT i OP populacijama.

Među bolesnicima prethodno liječenim ART-om, darunavir/ritonavir od 800/100 mg jedanput na dan ne smije se primjenjivati u bolesnika s jednom ili više mutacija povezanih s rezistencijom na darunavir

(DRV-RAM) ili s HIV-1 RNK ≥ 100 000 kopija/ml ili brojem CD4+ stanica < 100 stanica x 106/l

(vidjeti dio 4.2 i 4.4). Za bolesnike s podtipovima HIV-1, osim podtipa B, dostupni su ograničeni podaci.

U randomiziranim, kontroliranim ispitivanjima POWER 1 i POWER 2 uspoređivao se darunavir primijenjen istodobno s ritonavirom (600/100 mg dva puta na dan) s kontrolnom skupinom koja je primala režim IP prema izboru ispitivača u bolesnika inficiranih s HIV-1 koji su se pokazali neuspjeh u više od 1 režima s IP. U oba ispitivanja primijenjen je OOR koji se sastojao od najmanje 2 NRTI sa ili bez enfuvirtida (ENF).

Tablica ispod prikazuje objedinjene podatke djelotvornosti nakon 48 i 96 tjedana u ispitivanjima

POWER 1 i POWER 2.

Objedinjeni podaci ispitivanja POWER 1 i POWER 2

 

 

48. tjedan

 

 

96. tjedan

 

 

 

 

 

 

 

 

Ishodi

Darunavir/

Kontrolna

Razlika liječenja

Darunavir/

Kontrolna

Razlika liječenja

 

ritonavir

skupina

 

ritonavir

skupina

 

 

600/100 mg

n=124

 

600/100 mg

n=124

 

 

dva puta na dan

 

 

dva puta na dan

 

 

 

n=131

 

 

n=131

 

 

HIV RNK

45,0%

11,3%

33,7%

38,9%

8,9%

30,1%

< 50 kopija/mla

(59)

(14)

(23,4%; 44,1%)c

(51)

(11)

(20,1; 40,0)c

Srednja vrijednost

promjene broja

 

 

(57; 114)c

 

 

(83,9; 153,4)c

CD4+ stanica u

 

 

 

 

 

 

odnosu na

 

 

 

 

 

 

početni (x 106/l)b

 

 

 

 

 

 

aPripisane vrijednosti izračunate prema TLOVR algoritmu.

bPrenijeta pripisana vrijednost zadnjeg opažanja.

c95% intervali pouzdanosti.

Analize podataka liječenja od 96 tjedana u ispitivanjima POWER pokazale su održanu antiretrovirusnu djelotvornost i imunološku korist.

Od 59 bolesnika koji su odgovorili potpunom virusnom supresijom (< 50 kopija/ml) u 48. tjednu, 47 bolesnika (80% odgovora u 48. tjednu) pokazalo je odgovor i u 96. tjednu.

Početni genotip ili fenotip i virološki ishod

Početni genotip i PV darunavira (promjena u osjetljivosti u odnosu na referentnu vrijednost) pokazali su se predikcijskim faktorima virološkog ishoda.

Udio (%) bolesnika s odgovorom (HIV-1 RNK< 50 kopija/ml u 24. tjednu) na darunavir primijenjen istodobno s ritonavirom (600/100 mg dva puta na dan) po početnom genotipua i početnoj PV darunavira te prema primjeni enfuvirtida (ENF): analiza POWER i DUET ispitivanja prema realiziranom liječenju.

 

Broj mutacija na početku liječenjaa

DRV PV na početku liječenjab

Odgovor (HIV-1

 

 

 

 

 

 

 

 

RNK < 50 kopija/ml

Svi

Svi

10-40

> 40

u 24. tjednu)

rasponi

rasponi

 

 

 

 

 

 

%, n/N