Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Darzalex (daratumumab) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01XC24

Updated on site: 06-Oct-2017

Naziv lijekaDarzalex
ATK šifraL01XC24
Tvardaratumumab
ProizvođačJanssen-Cilag International N.V.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

DARZALEX 20 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica od 5 ml sadrži 100 mg daratumumaba (20 mg daratumumaba po ml). Jedna bočica od 20 ml sadrži 400 mg daratumumaba (20 mg daratumumaba po ml).

Daratumumab je humano monoklonsko IgG1κ protutijelo protiv CD38 antigena proizvedeno u staničnoj liniji sisavaca (jajnik kineskog hrčka [engl. chinese hamster ovary, CHO]) tehnologijom rekombinantne DNK.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Jedna bočica lijeka DARZALEX od 5 ml sadrži 0,4 mmol (9,3 mg) natrija, a jedna bočica od 20 ml sadrži 1,6 mmol (37,3 mg) natrija.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Koncentrat za otopinu za infuziju.

Otopina je bezbojna do žuta.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

DARZALEX je indiciran:

kao monoterapija za liječenje odraslih bolesnika s relapsnim i refrakternim multiplim mijelomom čija je prethodna terapija uključivala inhibitor proteasoma i imunomodulator i kojima je bolest progredirala tijekom posljednje terapije.

u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom, ili bortezomibom i deksametazonom, za liječenje odraslih bolesnika s multiplim mijelomom koji su primili barem jednu prethodnu terapiju.

4.2Doziranje i način primjene

DARZALEX mora primijeniti zdravstveni radnik u okruženju u kojem je dostupna oprema za reanimaciju.

Doziranje

Prije i nakon infuzije potrebno je primijeniti lijekove za smanjivanje rizika od reakcija na infuziju daratumumaba. Vidjeti odlomke "Preporučeni lijekovi za istodobnu primjenu" i "Zbrinjavanje reakcija na infuziju" u nastavku te dio 4.4.

Doza

Uobičajeno doziranje u monoterapiji i u kombinaciji s lenalidomidom (režim 4-tjednog ciklusa):

Preporučena doza lijeka DARZALEX je 16 mg/kg tjelesne težine, a primjenjuje se kao intravenska infuzija prema sljedećem rasporedu primjene navedenom u Tablici 1:

Tablica 1: Uobičajeni raspored primjene lijeka DARZALEX u monoterapiji i u kombinaciji s lenalidomidom (režim 4-tjednog ciklusa)

Tjedan

Raspored

1.

– 8. tjedan

Svaki tjedan (ukupno 8 doza)

9.

– 24. tjedana

Svaka dva tjedna (ukupno 8 doza)

25. tjedan i nadalje do progresije bolestib

Svaka četiri tjedna

aPrva doza iz perioda primjene svaka 2 tjedna daje se u 9. tjednu

bPrva doza iz perioda primjene svaka 4 tjedna daje se u 25. tjednu

Za dozu i raspored primjene lijekova primijenjenih s lijekom DARZALEX, pogledajte dio 5.1 i odgovarajući sažetak opisa svojstava lijeka.

Promijenjeni raspored primjene kod kombinacije s bortezomibom (režim 3-tjednog ciklusa): Preporučena doza lijeka DARZALEX je 16 mg/kg tjelesne težine primijenjeno kao intravenska infuzija prema sljedećem rasporedu primjene navedenom u Tablici 2.

Tablica 2: Promijenjeni raspored primjene lijeka DARZALEX kod kombinacije s bortezomibom (režim 3-tjednog ciklusa)

Tjedan

Raspored

1. – 9. tjedan

Svaki tjedan (ukupno 9 doza)

10. – 24. tjedana

Svaka tri tjedna (ukupno 5 doza)

25. tjedan i nadalje do progresije bolestib

Svaka četiri tjedna

aPrva doza iz perioda primjene svaka 3 tjedna daje se u 10. tjednu

bPrva doza iz perioda primjene svaka 4 tjedna daje se u 25. tjednu

Za dozu i raspored primjene lijekova primijenjenih s lijekom DARZALEX, pogledajte dio 5.1 i odgovarajući sažetak opisa svojstava lijeka.

Brzine infuzije

Nakon razrjeđivanja, infuziju lijeka DARZALEX treba primijeniti intravenski uz početnu brzinu navedenu u Tablici 3 u nastavku. Postupno povećavanje brzine infuzije treba razmotriti samo ako nisu prisutne reakcije na infuziju.

Tablica 3: Brzina infuzije lijeka DARZALEX

 

Volumen

Početna brzina

Koraci pri

Najveća brzina

 

razrijeđene

infuzije (prvi

povećanju

infuzije

 

otopine

sat)

brzine infuzijea

 

Prva infuzija

1000 ml

50 ml/h

50 ml/h svakih sat

200 ml/h

 

 

 

vremena

 

Druga infuzijab

500 ml

50 ml/h

50 ml/h svakih sat

200 ml/h

 

 

 

vremena

 

Sljedeće infuzijec

500 ml

100 ml/h

50 ml/h svakih sat

200 ml/h

 

 

 

vremena

 

aPostupno povećavanje brzine infuzije treba razmotriti samo ako nisu prisutne reakcije na infuziju.

bVolumen razrijeđene otopine od 500 ml treba koristiti samo ako nema reakcija povezanih s infuzijom ≥ 1. stupnja tijekom prva 3 sata prve infuzije. Inače, nastavite koristiti volumen razrijeđene otopine od 1000 ml i upute za prvu infuziju.

bPromijenjenu početnu brzinu za sljedeće infuzije (tj. treću infuziju i ostale nakon nje) treba koristiti samo ako u prve dvije infuzije nije bilo reakcija povezanih s infuzijom ≥ 1. stupnja tijekom primjene infuzije konačnom brzinom

≥ 100 ml/sat. U suprotnom, koristite upute za drugu infuziju.

Zbrinjavanje reakcija na infuziju

Prije liječenja lijekom DARZALEX potrebno je primijeniti lijekove za smanjenje rizika od reakcija na infuziju.

U slučaju reakcije na infuziju bilo kojeg stupnja/težine, infuzija lijeka DARZALEX mora se odmah prekinuti, a simptomi zbrinuti.

Zbrinjavanje reakcija na infuziju može zahtijevati smanjenje brzine infuzije ili obustavu liječenja lijekom DARZALEX na način opisan u nastavku (vidjeti dio 4.4).

Reakcija 1. ili 2. stupnja (blaga do umjerena): Nakon nestanka simptoma reakcije, infuziju treba nastaviti brzinom koja je najmanje upola manja od one pri kojoj je nastupila reakcija na infuziju. Ako se kod bolesnika ne pojave daljnji simptomi reakcije na infuziju, njezina se brzina može ponovo povećavati u koracima i intervalima koji su klinički prikladni, sve do najveće brzine od 200 ml/sat (Tablica 3).

Reakcija 3. stupnja (teška): Nakon nestanka simptoma reakcije, može se razmotriti ponovno uvođenje infuzije, brzinom koja mora biti najmanje upola manja od one pri kojoj je nastupila reakcija. Ako se kod bolesnika ne pojave dodatni simptomi, brzina infuzije može se ponovo povećavati u prikladnim koracima i intervalima (Tablica 3). Prethodno opisan postupak treba ponoviti u slučaju ponovnog nastupa simptoma 3. stupnja. Nakon trećeg ponavljanja reakcije na infuziju 3. ili većeg stupnja, liječenje lijekom DARZALEX mora se trajno obustaviti.

Reakcija 4. stupnja (opasna po život): Trajno obustaviti liječenje lijekom DARZALEX.

Propuštena(e) doza(e)

Ako bolesnik propusti planiranu dozu lijeka DARZALEX, ona se mora primijeniti što je prije moguće, a raspored primjene potrebno je sukladno tome prilagoditi kako bi se održao potreban razmak između doza.

Promjene doze

Smanjenja doza lijeka DARZALEX se ne preporučuju. U slučaju hematološke toksičnosti može biti potrebna odgoda primjene radi oporavka broja krvnih stanica (vidjeti dio 4.4). Informacije o lijekovima koji se daju u kombinaciji s lijekom DARZALEX, pogledajte u odgovarajućem sažetku opisa svojstava lijeka.

Preporučeni lijekovi za istodobnu primjenu

Lijekovi koji se primjenjuju prije infuzije

1-3 sata prije svake infuzije lijeka DARZALEX, svim se bolesnicima moraju primijeniti lijekovi za smanjenje rizika od reakcija na infuziju, kako slijedi:

Kortikosteroid (dugodjelujući ili srednje dugog djelovanja) Monoterapija:

Metilprednizolon 100 mg ili ekvivalent, primijenjen intravenski. Nakon druge infuzije, doza koritkosteroida može biti snižena (60 mg metilprednizolona peroralno ili intravenski). Kombinirana terapija:

Deksametazon 20 mg, primijenjen prije svake infuzije lijeka DARZALEX (vidjeti dio 5.1). Deksametazon se daje intravenski prije prve infuzije lijeka DARZALEX te se može razmotriti peroralna primjena deksametazona prije sljedećih infuzija.

Antipiretici (paracetamol 650 do 1000 mg peroralno)

Antihistaminik (25 do 50 mg difenhidramina ili ekvivalent peroralno ili intravenski).

Lijekovi koji se primjenjuju nakon infuzije

Radi smanjenja rizika odgođenih reakcija na infuziju, bolesnicima se moraju dati lijekovi koji se primjenjuju nakon infuzije sukladno uputama u nastavku:

Monoterapija:

Bolesnicima se prva dva dana nakon svake infuzije (počevši s danom nakon infuzije) mora dati oralni kortikosteroid (20 mg metilprednizolona ili ekvivalentna doza kortikosteroida srednje dugog djelovanja ili dugodjelujućeg kortikosteroida, u skladu s lokalnim standardima). Kombinirana terapija:

Razmotrite primjenu niske doze metilprednizolona peroralno (≤ 20 mg) ili ekvivalenta dan nakon infuzije lijeka DARZALEX. Međutim, ako se specifični kortikosteroid (npr. deksametazon) osnovnog režima primjenjuje dan nakon infuzije lijeka DARZALEX, možda neće biti potrebni dodatni lijekovi koji se primjenjuju nakon infuzije (vidjeti dio 5.1).

Osim toga, u bolesnika s kroničnom opstruktivnom plućnom bolesti u anamnezi potrebno je razmotriti postinfuzijsku primjenu kratkodjelujućih i dugodjelujućih bronhodilatatora te inhalacijskih kortikosteroida. Ako bolesnik ne doživi veću reakciju na infuziju nakon prve četiri infuzije, liječnik može odlučiti prekinuti primjenu tih inhalacijskih lijekova nakon infuzije.

Profilaksa reaktivacije herpes zoster virusa

Potrebno je razmotriti antivirusnu profilaksu radi sprječavanja reaktivacije herpes zoster virusa.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu provedena formalna ispitivanja daratumumaba u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. S obzirom na rezultate populacijskih farmakokinetičkih analiza, nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nisu provedena formalna ispitivanja daratumumaba u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.

S obzirom na rezultate populacijskih farmakokinetičkih analiza, nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 5.2).

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka DARZALEX u djece mlađe od 18 godina još nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka (vidjeti dio 5.1).

Način primjene

DARZALEX se primjenjuje intravenski. Lijek se primjenjuje kao intravenska infuzija nakon razrjeđivanja otopinom natrijeva klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%). Za upute o razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Reakcije na infuziju

Reakcije na infuziju prijavljene su u približno polovice svih bolesnika liječenih lijekom DARZALEX. Takve bolesnike treba nadzirati tijekom čitave infuzije i u razdoblju nakon infuzije.

Većina reakcija na infuziju nastupila je tijekom prve infuzije. Četiri posto (4%) svih bolesnika doživjelo je reakciju na infuziju tijekom više od jedne infuzije. Pojavile su se teške reakcije, ukljućujući bronhospazam, hipoksiju, dispneju, hipertenziju, edem larinksa i plućni edem. Simptomi su pretežno uključivali kongestiju nosa, kašalj, nadraženost grla, zimicu, povraćanje i mučninu. Manje česti simptomi bili su piskanje u plućima, alergijski rinitis, pireksija, nelagoda u prsnom košu, pruritus i hipotenzija (vidjeti dio 4.8).

Radi smanjenja rizika od reakcije na infuziju, prije liječenja lijekom DARZALEX bolesnici moraju primiti premedikaciju antihistaminicima, antipireticima i kortikosteroidima. Infuziju lijeka DARZALEX potrebno je privremeno prekinuti u slučaju nastupa reakcije na infuziju bilo koje težine.

Po potrebi treba uvesti medicinsko zbrinjavanje/potporno liječenje reakcija na infuziju. Pri ponovnom uvođenju infuzije potrebno je smanjiti njezinu brzinu (vidjeti dio 4.2).

Radi smanjenja rizika odgođenih reakcija na infuziju, svim se bolesnicima nakon infuzije lijeka DARZALEX moraju dati oralni kortikosteroidi. Osim toga, u bolesnika s kroničnom opstruktivnom plućnom bolesti u anamnezi potrebno je razmotriti postinfuzijsku primjenu lijekova (npr. inhalacijskih kortikosteroida, kratkodjelujućih i dugodjelujućih bronhodilatatora) za zbrinjavanje respiratornih komplikacija, ako se pojave (vidjeti dio 4.2).

Liječenje lijekom DARZALEX mora se trajno obustaviti u slučaju po život opasnih reakcija na infuziju.

Neutropenija/trombocitopenija

DARZALEX može pogoršati neutropeniju i trombocitopeniju induciranu osnovnim liječenjem (vidjeti dio 4.8).

Tijekom liječenja periodično kontrolirajte kompletnu krvnu sliku prema uputama proizvođača lijekova za osnovnu terapiju. Pratite bolesnike s neutropenijom zbog moguće pojave znakova infekcije. Možda će biti potrebno odgoditi primjenu lijeka DARZALEX radi oporavka broja krvnih stanica. Ne preporučuje se smanjenje doze lijeka DARZALEX. Razmotrite primjenu potpornih mjera uz transfuzije ili faktore rasta.

Interferencija s indirektnim antiglobulinskim testom (indirektan Coombsov test)

Daratumumab se veže za CD38, koji se u malim količinama nalazi na crvenim krvnim stanicama (eritrocitima) te može dovesti do pozitivnog nalaza indirektnog Coombsova testa. Pozitivan nalaz indirektnog Coombsova testa uzrokovan djelovanjem daratumumaba može potrajati do 6 mjeseci nakon posljednje infuzije daratumumaba. Treba napomenuti da daratumumab vezan za eritrocite može otežati detekciju protutijela na manje značajne antigene u bolesnikovu serumu. Nema utjecaja na određivanje bolesnikove krvne grupe (ABO) ni Rh faktora.

Prije početka liječenja daratumumabom treba učiniti tipizaciju i probir bolesnika. Prema lokalnoj praksi prije početka liječenja daratumumabom može se uzeti u obzir fenotipizacija. Daratumumab ne utječe na genotipizaciju eritrocita, te se ona može provesti u svakom trenutku.

U slučaju planirane transfuzije, potrebno je obavijestiti centre za transfuziju krvi o toj interferenciji s nalazima indirektnog antiglobulinskog testa (vidjeti dio 4.5). Ako je potrebna hitna transfuzija, mogu se primijeniti ABO/RhD-kompatibilni eritrociti za koje nije provedena križna proba, u skladu s praksom lokalne banke krvi.

Interferencija s određivanjem potpunog odgovora

Daratumumab je humano IgG kapa monoklonsko protutijelo koje se može otkriti i testom elektroforeze serumskih proteina (SPE) i testom imunofiksacije (IFE), koji se koriste za kliničko praćenje endogenih M proteina (vidjeti dio 4.5). Ova interferencija može utjecati na određivanje potpunog odgovora i progresiju bolesti u nekih bolesnika s IgG kapa mijeloma proteinom.

Pomoćne tvari

Jedna bočica lijeka DARZALEX od 5 ml sadrži 0,4 mmol (9,3 mg) natrija, a jedna bočica od 20 ml sadrži 1,6 mmol (37,3 mg) natrija. O tome treba voditi računa u bolesnika na dijeti s ograničenim unosom natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija.

Budući da je daratumumab IgG1қ monoklonsko protutijelo, nije vjerojatno da će izlučivanje daratumumaba u neizmijenjenu obliku putem bubrega i njegov metabolizam posredovan jetrenim enzimima činiti važne putove eliminacije. Stoga se ne očekuje da će varijacije enzima koji metaboliziraju lijekove utjecati na eliminaciju daratumumaba. Zbog velikog afiniteta vezanja za

jedinstven epitop na proteinu CD38, ne očekuje se da će daratumumab izmijeniti enzime koji metaboliziraju lijekove.

Kliničke farmakokinetičke procjene pomalidomida, talidomida i bortezomiba nisu pokazale klinički značajnu reakciju lijek-lijek između lijeka DARZALEX i ovih kombiniranih terapija.

Interferencija s indirektnim antiglobulinskim testom (indirektan Coombsov test)

Daratumumab se veže za CD38 na eritrocitima i utječe na testove kompatibilnosti, uključujući probir na protutijela i križne probe (vidjeti dio 4.4). Metode za ublažavanje interferencije daratumumaba uključuju tretiranje reagentnih eritrocita ditiotreitolom (DTT-om) kako bi se prekinulo vezanje daratumumaba ili druge lokalno validirane metode. Budući da je Kell sustav krvnih grupa također osjetljiv na tretiranje DTT-om, nakon isključivanja ili identificiranja aloprotutijela uz pomoć eritrocita tretiranih DTT-om potrebno je uvesti Kell-negativne jedinice. S druge strane, mogu se također uzeti u obzir fenotipiziranje ili genotipiziranje (vidjeti dio 4.4).

Interferencija s testovima elektroforeze serumskih proteina i imunofiksacije

Daratumumab se može otkriti testovima elektroforeze serumskih proteina (SPE) i imunofiksacije (IFE) koji se koriste za praćenje bolesti putem monoklonskih imunoglobulina (M proteina). Ovo može dovesti do lažno pozitivnih rezultata testova SPE i IFE u bolesnika s IgG kapa mijeloma proteinom koji utječu na početnu procjenu potpunog odgovora prema kriterijima Međunarodne radne skupine za mijelom. U bolesnika s trajnim vrlo dobrim djelomičnim odgovorom, razmotrite druge metode procjene potpunosti odgovora.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi/Kontracepcija

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i još 3 mjeseca nakon prestanka liječenja daratumumabom.

Trudnoća

Nema podataka prikupljenih u ljudi ili životinja na temelju kojih bi se mogao ocijeniti rizik od primjene daratumumaba tijekom trudnoće. Poznato je da IgG1 monoklonska protutijela prolaze kroz posteljicu nakon prvog tromjesečja trudnoće. Stoga se daratumumab ne smije primjenjivati u trudnoći, osim ako se ne smatra da korist liječenja za ženu nadmašuje mogući rizik za plod. Ako bolesnica zatrudni dok uzima ovaj lijek, mora je se upozoriti na mogući rizik za plod.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se daratumumab u mlijeko ljudi ili životinja.

U ljudi se majčin IgG izlučuje u mlijeko, ali ne ulazi u krvotok novorođenčeta i dojenčeta u znatnijoj količini jer se razgrađuje u probavnom sustavu i ne apsorbira.

Učinak daratumumaba na novorođenčad/dojenčad nije poznat. Uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za majku, potrebno je donijeti odluku o tome hoće li se prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje lijekom DARZALEX.

Plodnost

Nema dostupnih podataka na temelju kojih bi se odredili mogući učinci daratumumaba na plodnost muškaraca ili žena (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

DARZALEX ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, u bolesnika koji uzimaju daratumumab zabilježen je umor i to se mora uzeti u obzir prilikom upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnosni podaci opisani u nastavku prikazuju izloženost lijeku DARZALEX (16 mg/kg) u 820 bolesnika s multiplim mijelomom uključujući 526 bolesnika iz dva aktivno kontrolirana ispitivanja faze III koji su primili lijek DARZALEX u kombinaciji bilo s lenalidomidom (DRd;

n = 283; Ispitivanje MMY3003) bilo s bortezomibom (DVd; n = 243; Ispitivanje MMY3004) i pet otvorenih kliničkih ispitivanja u kojima su bolesnici primili DARZALEX bilo u kombinaciji s pomalidomidom (DPd; n = 103), u kombinaciji s lenalidomidom (n = 35) ili kao monoterapiju

(n = 156).

Najčešće nuspojave (> 20%) u individualnim randomiziranim kontroliranim ispitivanjima bile su reakcije na infuziju, umor, mučnina, proljev, mišićni spazmi, pireksija, kašalj, dispneja, neutropenija, trombocitopenija i infekcija gornjih dišnih putova. Dodatno, u kombinaciji s bortezomibom, često su bili prijavljeni periferni edem i periferna senzorna neuropatija. Ozbiljne nuspojave bile su pneumonija, infekcija gornjih dišnih putova, gripa, pireksija, proljev, atrijska fibrilacija.

Tablični prikaz nuspojava

U Tablici 4 sažeto se navode nuspojave koje su se javile u bolesnika liječenih lijekom DARZALEX. Učestalost je definirana kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i

< 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i vrlo rijetko (< 1/10 000). Unutar svake skupine učestalosti, gdje je svrsishodno, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 3: Nuspojave u bolesnika s multiplim mijelomom liječenih lijekom DARZALEX u dozi od 16 mg/kg

Klasifikacija organskih

Nuspojava

Učestalost

Incidencija (%)

sustava

 

 

Svi

3. ili 4.

 

 

 

 

stupnjevi

stupanj

Infekcije i infestacije

pneumonija+

Vrlo često

 

 

infekcija gornjih dišnih

 

 

 

 

 

putova +

 

 

 

gripa

Često

1*

Poremećaji krvi i limfnog

neutropenija

Vrlo često

sustava

trombocitopenija

 

 

 

anemija

 

 

 

limfopenija

 

Poremećaji živčanog sustava

periferna senzorna

Vrlo često

 

 

 

 

neuropatija

 

2*

 

 

glavobolja

Vrlo često

< 1*

Srčani poremećaji

atrijska fibrilacija

Često

Poremećaji dišnog sustava,

kašalj+

Vrlo često

< 1*

prsišta i sredoprsja

dispneja+

 

Poremećaji probavnog

proljev

Vrlo često

sustava

mučnina

 

1*

 

 

povraćanje

 

1*

Poremećaji mišićno-

mišićni spazmi

Vrlo često

 

 

koštanog sustava i vezivnog

 

 

< 1*

tkiva

 

 

Opći poremećaji i reakcije

umor

Vrlo često

na mjestu primjene

pireksija

 

1*

 

 

periferni edem+

 

1*

Ozljede, trovanja i

reakcija na infuziju#

Vrlo često

6*

proceduralne komplikacije

 

 

 

 

+

Ukazuje na grupiranje termina

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* Ne postoji 4. stupanj

# Reakcije na infuziju uključuju pojmove za koje je ispitivač utvrdio da su povezani s infuzijom, vidjeti u nastavku

Reakcije na infuziju

U kliničkim ispitivanjima (monoterapija i kombinirana liječenja; N = 820) incidencija reakcija na infuziju bilo kojeg stupnja bila je 46% uz prvu infuziju lijeka DARZALEX, 2% uz drugu infuziju i 3% sa sljedećim infuzijama. Manje od 1% bolesnika imalo je reakciju na infuziju 3. stupnja kod druge ili sljedećih infuzija.

Medijan vremena do nastupa reakcije iznosio je je 1,4 sata (raspon: 0,02 do 72,8 sati). Incidencija privremenog prekida primjene infuzije zbog reakcija bila je 42%. Medijan trajanja infuzije za 1., 2. i sljedeće infuzije bili su 7; 4,3 odnosno 3,5 sati.

Teške reakcije na infuziju (3. stupnja) uključile su bronhospazam, dispneju, edem larinksa, plućni edem, hipoksiju i hipertenziju. Ostale nuspjave povezane s infuzijom (bilo kojeg stupnja, ≥ 5%) bile su kongestija nosa, kašalj, zimica, nadraženost grla, povraćanje i mučnina.

Infekcije

U bolesnika koji primaju kombiniranu terapiju lijekom DARZALEX, infekcije stupnja 3. i 4. bile su prijavljene pri kombinacijama s lijekom DARZALEX i osnovnim terapijama (DVd: 21%, Vd: 19%; DRd: 27%, Rd: 23%; DPd: 28%). U ispitivanjima je pneumonija bila najčešće prijavljena teška infekcija (stupanj 3. ili 4.). Prestanak primjene liječenja bio je prijavljen u 2% do 5% bolesnika. U ispitivanjima su infekcije sa smrtnim ishodom bile prijavljene u 0,8% do 2% bolesnika, prvenstveno radi pneumonije i sepse.

Hemoliza

Postoji teorijski rizik od hemolize.Ovaj sigurnosni signal biti će kontinuirano praćen u kliničkim ispitivanjima i iz sigurnosnih podataka nakon stavljanja lijeka u promet.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Simptomi i znakovi

Nema iskustva s predoziranjem u kliničkim ispitivanjima. U jednom su se kliničkom ispitivanju intravenski primjenjivale doze do 24 mg/kg.

Liječenje

Nema poznatog specifičnog protulijeka za predoziranje daratumumabom. U slučaju predoziranja, bolesnika treba nadzirati zbog moguće pojave znakova ili simptoma štetnih učinaka te odmah uvesti odgovarajuće simptomatsko liječenje.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, monoklonska protutijela, ATK oznaka: L01XC24

Mehanizam djelovanja

Daratumumab je IgG1κ humano monoklonsko protutijelo koje se veže za protein CD38, koji se u velikoj mjeri eksprimira na površini tumorskih stanica multiplog mijeloma, a u različitoj mjeri i na drugim vrstama stanica i tkiva. Protein CD38 ima više funkcija, kao što su receptorom posredovana adhezija, signalizacija i enzimska aktivnost.

Pokazalo se da daratumumab in vivo snažno inhibira rast tumorskih stanica koje eksprimiraju CD38. Ispitivanja in vitro pokazala su da daratumumab može koristiti veći broj izvršnih (efektorskih) funkcija, što dovodi do imunosno posredovane smrti tumorske stanice. Ta ispitivanja ukazuju na to da

kod zloćudnih tumora koji eksprimiraju CD38 daratumumab može inducirati lizu tumorske stanice putem citotoksičnosti ovisne o komplementu, stanično posredovane citotoksičnosti ovisne o protutijelima i stanične fagocitoze ovisne o protutijelima. Podskupina supresorskih stanica mijeloidnog porijekla (CD38+MDSCs), regulatornih T stanica (CD38+Tregs) i B stanica (CD38+Bregs) smanjile su se za daratumumabom posredovanu lizu stanica. Poznato je da T-stanice (CD3+, CD4+ i CD8+) također eksprimiraju CD38 ovisno o stupnju razvoja i razini aktivacije. Kod liječenja daratumumabom primijećena su značajna povećanja apsolutnog broja CD4+ i CD8+ T-stanica i postotka limfocita u perifernoj punoj krvi i koštanoj srži. Uz to, sekvenciranje DNK za receptor T-stanica potvrdilo je da se kod liječenja daratumumabom povećava klonalnost T-stanica, što ukazuje na imunomodulacijske učinke koji bi mogli pridonijeti kliničkom odgovoru.

Daratumumab je inducirao apoptozu in vitro nakon križnog povezivanja posredstvom Fc receptora. Uz to, daratumumab je modulirao enzimsku aktivnost proteina CD38 inhibirajući aktivnost enzima ciklaze i stimulirajući aktivnost hidrolaze. Značaj tih učinaka in vitro u kliničkim uvjetima i njihove implikacije na rast tumora nisu dobro razjašnjene.

Farmakodinamički učinci

Broj NK stanica i T-stanica

Poznato je da NK (engl. natural killer) stanice eksprimiraju velike količine proteina CD38 i da su osjetljive na staničnu lizu pod djelovanjem daratumumaba. Kod liječenja daratumumabom primijećeno je smanjenje apsolutnog broja i postotka ukupnog broja NK stanica (CD16+CD56+) i aktiviranih (CD16+CD56dim) NK stanica u perifernoj punoj krvi i koštanoj srži. Međutim, nije primijećena povezanost između početnog broja NK stanica i kliničkog odgovora.

Imunogenost

U nekoliko vremenskih točaka tijekom liječenja i do 8 tjedana nakon njegova završetka u bolesnika liječenih daratumumabom u monoterapiji (n = 199) i kombiniranom terapijom (n = 299) se procjenjivao nastanak antiterapijskih protutijela na daratumumab. Nakon početka liječenja daratumumabom, nijedan bolesnik na monoterapiji i 2 (0,7%) bolesnika na kombiniranooj terapiji nisu bila pozitivna na protutijela na daratumumab; 1 od bolesnika na kombiniranoj terapiji razvio je prolazno neutralizirajuća protutijela na daratumumab.

Međutim, primijenjeni test ima ograničenja u otkrivanju protutijela na daratumumab u prisutnosti visokih koncentracija daratumumaba. Stoga se incidencija razvoja protutijela ne može pouzdano odrediti.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Monoterapija

Klinička djelotvornost i sigurnost lijeka DARZALEX u monoterapiji u liječenju odraslih bolesnika s relapsnim i refrakternim multiplim mijelomom čija je prethodna terapija uključivala inhibitor proteasoma i imunomodulator i kod kojih je dokazana progresija bolesti pri zadnjoj terapiji, dokazane su u dva otvorena ispitivanja.

U ispitivanju MMY2002, 106 bolesnika s relapsnim i refrakternim multiplim mijelomom primalo je DARZALEX u dozi od 16 mg/kg do progresije bolesti. Medijan dobi bolesnika iznosio je 63,5 godina (raspon: 31 – 84 godine), 11% bolesnika imalo je ≥ 75 godina, 49% bolesnika bili su muškarci, a 79% bijelci. Medijan prethodnih terapijskih linija koje su bolesnici primili bio je 5. Osamdeset posto (80%) bolesnika prethodno je podvrgnuto presađivanju autolognih matičnih stanica (engl. autologous stem cell transplantation, ASCT). Prethodne terapije uključivale su bortezomib (99%), lenalidomid (99%), pomalidomid (63%) i karfilzomib (50%). Na početku ispitivanja, 97% bolesnika bilo je refrakterno na posljednju liniju liječenja, njih 95% bilo je refrakterno i na inhibitor proteasoma i na imunomodulator, 77% ih je bilo refrakterno na alkilirajuće lijekove, 63% na pomalidomid, a 48% na karfilzomib.

Rezultati za djelotvornost iz unaprijed planirane interim analize na temelju ocjene neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva prikazani su u Tablici 5 u nastavku.

Tablica 5: Rezultati za djelotvornost iz ispitivanja MMY2002 prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva

Mjera ishoda za djelotvornost

DARZALEX 16 mg/kg

 

 

N = 106

Stopa ukupnog odgovora1 (ORR: sCR+CR+VGPR+PR) [n

(29,2)

(%)]

 

 

95% CI (%)

(20,8; 38,9)

 

Striktan potpuni odgovor (sCR) [n (%)]

(2,8)

 

Potpuni odgovor (CR) [n]

 

 

Vrlo dobar djelomičan odgovor (VGPR) [n (%)]

10 (9,4)

 

Djelomičan odgovor (PR) [n (%)]

(17,0)

Stopa kliničke koristi (ORR+MR) [n (%)]

(34,0)

Medijan trajanja odgovora [mjeseci (95% CI)]

7,4 (5,5; NP)

Medijan vremena do odgovora [mjeseci (raspon)]

1 (0,9; 5,6)

Primarna mjera ishoda za djelotvornost (kriteriji Međunarodne radne skupine za mijelom)

 

 

 

CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; CR (engl. complete response) = potpuni odgovor; NP = ne može se procijeniti; MR (engl. minimal response) = minimalan odgovor; ORR (engl. overall response rate) = stopa ukupnog odgovora; PR (engl. partial response) = djelomičan odgovor; sCR (engl. stringent complete response) = striktan potpuni odgovor; VGPR (engl. very good partial response) = vrlo dobar djelomičan odgovor

Stopa ukupnog odgovora (engl. overall response rate, ORR) u ispitivanju MMY2002 bila je slična neovisno o vrsti prethodne terapije za mijelom.

U trenutku ažuriranja podataka o preživljenju nakon medijana praćenja od 14,7 mjeseci, medijan ukupnog preživljenja (engl. overall survival, OS) iznosio je 17,5 mjeseci (95% CI: 13,7; ne može se procijeniti).

U ispitivanju GEN501, 42 bolesnika s relapsnim i refrakternim multiplim mijelomom primala su DARZALEX u dozi od 16 mg/kg do progresije bolesti. Medijan dobi bolesnika iznosio je 64 godine (raspon: 44 – 76 godina), 64% bolesnika bili su muškarci, a 76% bijelci. Medijan prethodnih terapijskih linija koje su bolesnici primili bio je 4. Sedamdeset i četiri posto (74%) bolesnika prethodno je podvrgnuto ASCT-u. Prethodne terapije uključivale su bortezomib (100%), lenalidomid (95%), pomalidomid (36%) i karfilzomib (19%). Na početku ispitivanja, 76% bolesnika bilo je refrakterno na posljednju liniju liječenja, njih 64% bilo je refrakterno i na inhibitor proteasoma i na imunomodulator, 60% ih je bilo refrakterno na alkilirajuće lijekove, 36% na pomalidomid, a 17% na karfilzomib.

Unaprijed planirana interim analiza pokazala je da je liječenje daratumumabom u dozi od 16 mg/kg dovelo do ORR-a od 36%, uz CR od 5% i VGPR od 5%. Medijan vremena do odgovora iznosio je

1 mjesec (raspon: 0,5 – 3,2 mjeseca). Medijan trajanja odgovora nije dosegnut (95% CI: 5,6 mjeseci; ne može se procijeniti).

U trenutku ažuriranja podataka o preživljenju nakon medijana praćenja od 15,2 mjeseca, medijan OS-a nije bio dosegnut (95% CI: 19,9 mjeseci; ne može se procijeniti), a 74% bolesnika još je bilo živo.

Kombinirano liječenje s lenalidomidom

Ispitivanje MMY3003, otvoreno, randomizirano, aktivno-kontrolirano,ispitivanje faze III, usporedilo je liječenje s lijekom DARZALEX 16 mg/kg u kombinaciji s lenalidomidom i niskom dozom deksametazona (DRd) s liječenjem lenalidomidom i niskom dozom deksametazona (Rd) u bolesnika s relapsnim ili refrakternim multiplim mijelomom koji su primili barem jednu prethodnu terapiju. Lenalidomid (25 mg jedanput na dan uzimano peroralno 1.-21. dan ponavljanih 28-dnevnih [4-tjednih] ciklusa) primijenjen je s niskom dozom deksametazona od 40 mg/tjedan (ili sniženom dozom od

20 mg/tjedno za bolesnike > 75 godina ili s indeksom tjelesne mase [ITM] < 18,5). U dane infuzije lijeka DARZALEX, primijenjena je doza od 20 mg deksametazona prije infuzije, a ostatak je primijenjen dan nakon infuzije. Liječenje se nastavilo u obje skupine do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Ukupno je randomizirano 569 bolesnika; 286 u DRd skupinu i 283 u Rd skupinu. Početne demografske vrijednosti i karakteristike bolesti bile su slične između skupine liječene lijekom DARZALEX i kontrolne skupine. Medijan dobi bolesnika bio je 65 godina (raspon 34 do 89 godina) i 11% je imalo ≥ 75 godina. Većina bolesnika (86%) prethodno je primilo inhibitor proteasoma (IP), 55% bolesnika prethodno je primilo imunomodulator, uključujući 18% bolesnika koji su prethodno primili lenalidomid; i 44% bolesnika koji su prethodno primili i inhibitor proteasoma i imunomodulator. Na početku, 27% bolesnika bilo je refrakterno na posljednju liniju liječenja. Osamnaest posto (18%) bolesnika bilo je refrakterno samo na inhibitore proteasoma, a 21% bilo je refrakterno na bortezomib. Bolesnici refrakterni na lenalidomid bili su isključeni iz ispitivanja.

Ispitivanje MMY3003 pokazalo je poboljšanje u preživljenju bez progresije (engl. Progression Free Survival, PFS) u skupini daratumumab + lenalidomid + deksametazon (DRd) u usporedbi sa skupinom lenalidomid + deksametazon (Rd); medijan preživljenja bez progresije nije postignut u DRd skupini, a bio je 18,4 mjeseca u Rd skupini (omjer hazarda [HR]=0,37; 95% CI: 0,27; 0,52; p < 0,0001), što je predstavljalo 63%-tno smanjenje rizika progresije bolesti ili smrti u bolesnika liječenih s DRd-om (vidjeti Sliku 1).

Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez progresije u ispitivanju MMY3003

Dodatni rezultati djelotvornosti iz ispitivanja MMY3003 prikazani su u Tablici 6 u nastavku.

Tablica 4: Dodatni rezultati djelotvornosti iz isptivanja MMY3003

Broj bolesnika s mogućnošću ocjene

DRd (n = 281)

Rd (n = 276)

odgovora

 

 

 

Ukupni odgovor (sCR+CR+VGPR+PR) n(%)

261 (92,9)

211 (76,4)

p-vrijednosta

< 0,0001

 

 

Striktan potpuni odgovor (sCR)

51 (18,1)

(7,2)

Potpuni odgovor (CR)

70 (24,9)

(12,0)

Vrlo dobar djelomični odgovor

 

 

(VGPR)

92 (32,7)

69 (25,0)

Djelomičan odgovor (PR)

48 (17,1)

89 (32,2)

Medijan vremena do odgovora [mjeseci (95%

1,0 (1,0; 1,1)

1,3 (1,1; 1,9)

CI)]

 

 

Medijan trajanja odgovora [mjeseci (95%

NP (NP, NP)

17,4 (17,4; NP)

CI)]

 

 

MRD negativna stopa (95% CI) b (%)

29,0 (23,8; 34,7)

 

Omjer izgleda s 95% CIc

4,85 (2,93; 8,03)

 

P-vrijednostd

< 0,000001

7,8 (4,9; 11,5)

DRd = daratumumab-lenalidomid-deksametazon; Rd = lenalidomid- deksametazon; MRD = minimalna residualna bolest; CI = interval pouzdanosti; NP = nije procjenjivo.

ap-vrijednost uz Cochran Mantel-Haenszel Hi-kvadrat test.

cKoristi se Hi-kvadrat procjena običnog omjera izgleda (common odds ratio, OR). Omjer izgleda > 1 ukazuje na prednost za DRd.

dp-vrijednost je iz omjera vjerojatnosti Hi-kvadrat testa.

Medijan ukupnog preživljenja nije bio dostignut ni za jednu od liječenih skupina. S ukupnim medijanom praćenja od 13,5 mjeseci, omjer hazarda za ukupno preživljenje bio je 0,64 (95% CI: 0,40; 1,01; p = 0,0534).

Kombinirano liječenje s bortezomibom

Ispitivanje MMY3004, otvoreno, randomizirano, aktivno kontrolirano ispitivanje faze III, usporedilo je liječenje s lijekom DARZALEX 16 mg/kg u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom (DVd), s liječenjem bortezomibom i deksametazonom (Vd) u bolesnika s relapsnim ili refrakternim multiplim mijelomom koji su primili barem jednu prethodnu terapiju. Bortezomib je bio primijenjen supkutanom injekcijom ili intravenskom infuzijom u dozi od 1,3 mg/m2 površine tijela dva puta tjedno tijekom dva tjedna (1., 4., 8. i 11. dan) u ponovljenim 21-dnevnim (3-tjednim) ciklusima liječenja, tijekom ukupno 8 ciklusa. Deksametazon je bio primijenjen peroralno u dozi od 20 mg 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. dan svakog od 8 ciklusa bortezomiba (80 mg/tjedan tijekom dva od tri tjedna ciklusa bortezomiba) li sniženom dozom od 20 mg/tjedan za bolesnike > 75 godina, ITM < 18,5, slabo kontroliranom šećernom bolešću ili prethodnim nepodnošenjem steroidnog terapije. U dane infuzije lijeka DARZALEX, 20 mg doze deksametazona bilo je primijenjeno kao lijek koji se primjenjuje prije infuzije. Liječenje lijekom DARZALEX nastavilo se do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Randomizirano je ukupno 498 bolesnika; 251 u skupinu DVd i 247 u Vd skupinu. Početne demografske značajke i karakteristike bolesti bile su slične između skupine liječene lijekom DARZALEX kontrolne skupine. Medijan dobi bolesnika bio je 64 godine (raspon 30 do 88 godina) i 12% imalo je ≥ 75 godina. Šezdeset i devet posto (69%) bolesnika prethodno je primilo inhibitor proteasoma (66% je primilo bortezomib) i 76% primilo je imunomodulator (42% je primilo lenalidomid). Na početku je 32% bolesnika bilo je refrakterno na posljednju liniju liječenja. Trideset i tri posto (33%) bolesnika bilo je refrakterno samo na imunomodulator, a 28% bilo je refrakterno na lenalidomid. Bolesnici refrakterni na bortezomib bili su isključeni iz ispitivanja.

Ispitivanje MMY3004 pokazalo je poboljšanje preživljenja bez progresije u DVd skupini u usporedbi s Vd skupinom; medijan preživljenja bez progresije nije postignut u DVd skupini, a bio je 7,2 mjeseca u Vd skupini (HR [95% CI]: 0,39 [0,28; 0,53]; p-vrijednost < 0,0001), što je predstavljalo 61%-tno smanjenje rizika progresije bolesti ili smrti u bolesnika liječenih s DVd-om naspram Vd-a (vidjeti Sliku 2).

Slika 2: Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez progresije u ispitivanju MMY3004

Dodatni rezultati djelotvornosti iz ispitivanja MMY3004 prikazani su u Tablici 7 u nastavku.

Tablica 5: Dodatni rezultati djelotvornosti iz ispitivanja MMY3004

Broj bolesnika s mogućnošću procjene

DVd (n = 240)

Vd (n = 234)

odgovora

 

 

 

Ukupni odgovor (sCR+CR+VGPR+PR) n(%)

199 (82,9)

148 (63,2)

p-vrijednosta

< 0.0001

 

Striktan potpuni odgovor (sCR)

(4.6)

5 (2,1)

Potpuni odgovor (CR)

(14.6)

16 (6,8)

Vrlo dobar djelomični odgovor

 

 

 

(VGPR)

(40.0)

47 (20,1)

Djelomičan odgovor (PR)

(23.8)

80 (34,2)

Medijan vremena do odgovora [mjeseci

0,9 (0,8; 1,4)

1,6 (1,5; 2,1)

(raspon)]

 

 

 

Medijan trajanja odgovora [mjeseci (95%

NP (11,5; NP)

7,9 (6,7; 11,3)

CI)]

 

 

 

MRD negativna stopa (95% CI) b (%)

13,5% (9,6%; 18,4%)

2,8% (1,1%; 5,8%)

Omjer izgleda s 95% CIc

5,37 (2,33; 12,37)

 

P-vrijednostd

0,000006

 

DVd = daratumumab- bortezomib-deksametazon; Vd = bortezomib-deksametazon; MRD = minimalna rezidualna bolest; CI = interval pouzdanosti; NE = nije procjenjivo.

ap-vrijednost uz Cochran Mantel-Haenszel Hi-kvadrat test.

cKoristi se Hi-kvadrat procjena običnog omjera izgleda. Omjer izgleda > 1 ukazuje na prednost za DVd.

dp-vrijednost je iz omjera vjerojatnosti Hi-kvadrat testa.

Medijan ukupnog preživljenja nije bio dostignut ni za jednu od liječenih skupina.S ukupnim medijanom praćenja od 7,4 mjeseci (95% CI: 0,0; 14,9), omjer hazarda za ukupno preživljenje bio je 0,77 (95% CI: 0,47; 1,26; p = 0,2975).

Elektrofiziologija srca

Kao velik protein, daratumumab ima nisku vjerojatnost direktne interakcije s ionskim kanalima. Učinak daratumumaba na QTc interval procijenjen je u otvorenom ispitivanju s 83 bolesnika (ispitivanje GEN501) s relapsnim i refrakternim multiplim mijelomom nakon infuzija daratumumaba (4 - 24 mg/kg). Linearna miješana PK-PD analiza nije pokazala veliko povećanje srednjeg QTc intervala (tj. veće od 20 ms) kod Cmax daratumumaba.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka DARZALEX u svim podskupinama pedijatrijske populacije za multipli mijelom (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika daratumumaba nakon intravenske primjene monoterapije daratumumabom ocjenjivala se u bolesnika s relapsnim i refrakternim multiplim mijelomom pri razinama doza od 0,1 mg/kg do 24 mg/kg. Razvijen je populacijski farmakokinetički model daratumumaba radi

opisivanja farmakokinetičkih značajki daratumumaba i ocjenjivanja utjecaja kovarijanti na dispoziciju daratumumaba u bolesnika s multiplim mijelomom. Populacijska farmakokinetička analiza uključila je 223 bolesnika koji su primali DARZALEX u monoterapiji u dva klinička ispitivanja (150 bolesnika primalo je dozu od 16 mg/kg).

U kohortama koje su primale doze od 1 do 24 mg/kg, vršne serumske koncentracije (Cmax) nakon prve doze povećavale su se približno proporcionalno dozi, a volumen distribucije bio je u skladu s početnom distribucijom u plazmatski odjeljak. Nakon posljednje infuzije kod primjene jednom na tjedan, Cmax se povećao više nego proporcionalno dozi, što je u skladu s dispozicijom lijeka ovisnom o vezivanju za ciljno mjesto. Povećanja AUC-a bila su veća nego proporcionalna dozi, dok se klirens (CL) smanjivao s povećanjem doze. Navedena opažanja ukazuju na to da pri većim dozama možda dolazi do zasićenja CD38, nakon čega se minimizira utjecaj klirensa posredovanog vezivanjem za ciljno mjesto, a klirens daratumumaba približava se linearnom klirensu endogenog IgG1. Klirens se smanjio i kod primjene višestrukih doza, što bi moglo biti povezano sa smanjenjem tumorskog opterećenja.

Terminalni poluvijek povećava se s povećanjem doze i primjenom ponovljenih doza. Srednja procijenjena vrijednost (standardno odstupanje [engl. standard deviation, SD]) terminalnog poluvijeka daratumumaba nakon prve doze od 16 mg/kg iznosila je 9 (4,3) dana. Procijenjeni terminalni poluvijek daratumumaba nakon posljednje doze od 16 mg/kg se povećao, no nema dovljno podataka za pouzdanu procjenu. Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, srednja vrijednost (SD) poluvijeka koji se povezuje s nespecifičnom linearnom eliminacijom iznosila je približno 18 (9) dana; to je terminalni poluvijek koji se može očekivati nakon potpunog zasićenja klirensa posredovanog vezivanjem za ciljno mjesto i primjene ponovljenih doza daratumumaba.

Na kraju razdoblja primjene doze od 16 mg/kg jedanput na tjedan prema preporučenom rasporedu za monoterapiju, srednja vrijednost (SD) Cmax u serumu iznosila je 915 (410,3) µg/ml, što je približno 2,9 puta više od vrijednosti zabilježene nakon prve infuzije. Srednja vrijednost (SD) serumske

koncentracije prije primjene lijeka (najniža koncentracija) na kraju razdoblja primjene jedanput na tjedan iznosila je 573 (331,5) mikrograma/ml.

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi daratumumaba u monoterapiji, daratumumab postiže stanje dinamičke ravnoteže približno 5 mjeseci nakon početka razdoblja primjene jedanput svaka

4 tjedna (do 21. infuzije), a srednja vrijednost (SD) omjera Cmax u stanju dinamičke ravnoteže i Cmax nakon prve doze iznosila je 1,6 (0,5). Srednja vrijednost (SD) volumena distribucije u središnjem odjeljku iznosi 56,98 (18,07) ml/kg.

Dodatna populacijska farmakokinetička analiza bila je provedena u bolesnika s multiplim mijelomom koji su primili daratumumab u različitim kombiniranim terapijama u četiri klinička ispitivanja

(694 bolesnika od kojih je 684 primalo daratumumab pri dozi od 16 mg/kg). Profili koncentracija- vrijeme za daratumumab bili su slični nakon monoterapije, odnosno kombiniranih terapija. Srednja vrijednost (SD) procijenjenog terminalnog poluvijeka povezanog s linearnim klirensom u kombiniranoj terapiji bila je približno 23 (12) dana.

U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, tjelesna težina identificirana je kao statistički značajna kovarijanta za klirens daratumumaba. Stoga je doziranje na temelju tjelesne težine prikladna strategija doziranja za bolesnike s multiplim mijelomom.

Posebne populacije

Dob i spol

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi u bolesnika liječenih monoterapijom daratumumabom, dob (raspon: 31 – 84 godine) nije imala klinički značajnog učinka na farmakokinetiku daratumumaba, a izloženost daratumumabu bila je slična u mlađih (dob < 65 godina, n = 127) i starijih

(dob ≥ 65 godina, n = 96; dob ≥ 75 godina, n = 18; dob ≥ 85 godina, n = 0) bolesnika. Slično kao i kod monotearpije, ni u bolesnika koji primaju kombinirane terapije nije zabilježen klinički značajan utjecaj dobi na izloženost daratumumabu u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi. Razlika u izloženosti bila je unutar 6% među mlađim (dob < 65 godina, n = 352; ili dob < 75 godina, n = 630) i starijim ispitanicima (dob ≥ 65 godina, n = 342; ili dob ≥ 75 godina, n = 64).

Spol nije utjecao na izloženost daratumumabu u klinički značajnoj mjeri ni u jednoj farmakokinetičkoj analizi.

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu provedena formalna ispitivanja daratumumaba u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Provedena je populacijska farmakokinetička analiza na temelju otprije postojećih podataka o bubrežnoj funkciji u bolesnika liječenih daratumumabom u monoterapiji, uključujući 71 bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom (klirens kreatinina [CrCl] ≥ 90 ml/min), 78 bolesnika s blagim oštećenjem bubrežne funkcije (CrCl < 90 i ≥ 60 ml/min), 68 bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (CrCl < 60 i ≥ 30 ml/min) i 6 bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije ili u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (CrCl < 30 ml/min). Nisu primijećene klinički važne razlike u izloženosti daratumumabu između bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije i onih s normalnom bubrežnom funkcijom. Dodatna populacijska farmakokinetička analiza u bolesnika koji primaju kombinirana liječenja također nije pokazala klinički značajne razlike u izloženosti daratumumabu između bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije (blago, n = 264; umjereno, n = 166; teško, n = 12) i onih s normalnom bubrežnom funkcijom (n = 251).

Oštećenje funkcije jetre

Nisu provedena formalna ispitivanja daratumumaba u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Nije vjerojatno da će promjene jetrene funkcije imati učinka na eliminaciju daratumumaba jer se IgG1 molekule poput daratumumaba ne metaboliziraju jetrenim putovima.

Populacijska farmakokinetička analiza bolesnika liječenih monoterapijom daratumumabom uključila je 189 bolesnika s normalom funkcijom jetre (ukupni bilirubin [UB] i aspartat aminotransferaza [AST] ≤ gornje granice normale [GGN]) i 34 s blagim oštećenjem funkcije jetre (UB 1,0 x do 1,5 xGGN ili AST > GGN). Nisu primijećene klinički značajne razlike u izloženosti daratumumabu između bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre i onih s normalnom jetrenom funkcijom. Dodatna

populacijska farmakokinetička analiza bolesnika s multiplim mijelomom koji su primili daratumumab u različitim kombiniranim terapijama uključila je 598 bolesnika s normalnom jetrenom funkcijom,

83 bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre i 5 bolesnika s umjerenim (UB > 1,5 x do 3,0 x GGN) ili teškim (UB > 3,0 x GGN) oštećenjem funkcije jetre. Nisu primijećene klinički značajne razlike u izloženosti daratumumabu između bolesnika s oštećenjem funkcije jetre i onih s normalnom jetrenom funkcijom.

Rasa

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi daratumumaba u monoterapiji, izloženost daratumumabu bila je slična u bijelaca (n=197) i ispitanika drugih rasa (n=26). U dodatnoj populacijskoj farmakokinetičkoj analizi u bolesnika s multiplim mijelomom koji su primili daratumumab s različitim kombiniranim terapijama, izloženosti daratumumabu bile su također slične u bijelaca (n = 558) i ispitanika drugih rasa (n = 136).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Toksikološki podaci dobiveni su iz ispitivanja daratumumaba na čimpanzama te ispitivanja zamjenskog anti-CD38 protutijela na makaki majmunima. Nisu provedena ispitivanja kronične toksičnosti.

Kancerogenost i mutagenost

Nisu provedena ispitivanja na životinjama u svrhu utvrđivanja kancerogenog potencijala daratumumaba.

Reproduktivna toksičnost

Nisu provedena ispitivanja na životinjama kojima bi se ocijenili mogući učinci daratumumaba na reprodukciju ili razvoj.

Plodnost

Nisu provedena ispitivanja na životinjama kojima bi se utvrdili mogući učinci na plodnost mužjaka ili ženki.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

ledena acetatna kiselina manitol (E421) polisorbat 20

natrijev acetat trihidrat natrijev klorid

voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Ovaj se lijek ne smije miješati s drugim lijekovima, osim onih navedenih u dijelu 6.6.

6.3Rok valjanosti

Neotvorene bočice 18 mjeseci

Nakon razrjeđivanja

S mikrobiološkog stanovišta, ako metoda otvaranja/razrjeđivanja ne isključuje rizik od mikrobnog onečišćenja, lijek se mora primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, trajanje i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika. Pripremljeni lijek ne smije se čuvati dulje od 24 sata u hladnjaku

(2°C – 8°C) zaštićeno od svjetlosti, a zatim 15 sati (uključujući vrijeme primjene infuzije) na sobnoj temperaturi (15°C – 25°C) i sobnoj svjetlosti.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

5 ml koncentrata u staklenoj bočici (staklo tipa 1) zatvorenoj elastomernim čepom i aluminijskim zaštitnim zatvaračem s flip-off kapicom, koja sadrži 100 mg daratumumaba. Veličina pakiranja: 1 bočica.

20 ml koncentrata u staklenoj bočici (staklo tipa 1) zatvorenoj elastomernim čepom i aluminijskim zaštitnim zatvaračem s flip-off kapicom, koja sadrži 400 mg daratumumaba. Veličina pakiranja:

1 bočica.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Ovaj lijek namijenjen je samo za jednokratnu uporabu.

Korištenjem aseptične tehnike, pripremite otopinu za infuziju na sljedeći način:

Izračunajte dozu (mg), ukupan volumen (ml) otopine lijeka DARZALEX koji je potreban i potreban broj bočica lijeka DARZALEX na temelju bolesnikove tjelesne težine.

Provjerite je li otopina lijeka DARZALEX bezbojna do žuta. Nemojte je upotrijebiti ako sadrži neprozirne čestice, ako je promijenila boju ili ako primijetite bilo kakve druge strane čestice.

Koristeći aseptičnu tehniku, iz infuzijske vrećice/spremnika izvucite volumen 0,9 %-tne otopine natrijeva klorida za injekciju jednak potrebnom volumenu otopine lijeka DARZALEX koji će se dodati.

Izvucite potreban volumen otopine lijeka DARZALEX iz bočica i razrijedite ga dodavanjem u istu infuzijsku vrećicu/spremnik koji sadrži 0,9%-tnu otopinu natrijeva klorida za injekciju (vidjeti dio 4.2). Infuzijske vrećice/spremnici moraju biti načinjeni od polivinilklorida (PVC), polipropilena (PP), polietilena (PE) ili poliolefinske mješavine (PP+PE). Razrjeđivanje provedite u odgovarajućim aseptičnim uvjetima. Bacite sav neupotrijebljen lijek koji je preostao u bočici.

Nježno okrenite vrećicu/spremnik da biste promiješali otopinu. Nemojte je tresti.

Prije uporabe, vizualno pregledajte lijekove za parenteralnu primjenu kako biste provjerili sadrže li čestice i jesu li promijenili boju. Budući da je daratumumab protein, u razrijeđenoj otopini mogu nastati vrlo male, prozirne do bijele proteinske čestice. Nemojte upotrijebiti otopinu ako sadrži vidljive neprozirne čestice, ako je promijenila boju ili ako primijetite bilo kakve druge strane čestice.

Budući da DARZALEX ne sadrži konzervans, razrijeđenu otopinu treba primijeniti unutar 15 sati (što uključuje i vrijeme primjene infuzije) ako se čuva na sobnoj temperaturi (15°C – 25°C) i sobnoj svjetlosti.

Ako se ne primijeni odmah, razrijeđena otopina može se prije primjene čuvati do 24 sata u hladnjaku (2ºC – 8ºC), zaštićena od svjetlosti. Ne zamrzavati.

Primijenite razrijeđenu otopinu intravenskom infuzijom uz pomoć infuzijskog seta opremljenog regulatorom protoka i ugrađenim (in-line) sterilnim, apirogenim polietersulfonskim (PES) filtrom male sposobnosti vezanja proteina (veličina pora: 0,22 ili 0,2 mikrometra). Moraju se koristiti poliuretanski (PU), polibutadienski (PBD), PVC, PP ili PE setovi za primjenu.

DARZALEX se ne smije infundirati istodobno s drugim lijekovima u istoj intravenskoj liniji.

Preostala neupotrijebljena otopina za infuziju ne smije se čuvati za kasniju ponovnu uporabu. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/16/1101/001

EU/1/16/1101/002

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 20. svibnja 2016.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept