Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

DepoCyte (cytarabine) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01BC01

Updated on site: 06-Oct-2017

Naziv lijekaDepoCyte
ATK šifraL01BC01
Tvarcytarabine
ProizvođačPacira Limited

1.NAZIV LIJEKA

DepoCyte 50 mg suspenzija za injekciju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan ml suspenzije sadrži 10 mg citarabina.

Jedna bočica od 5 ml sadrži 50 mg citarabina.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Suspenzija za injekciju. Bijele do gotovo bijele boje.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Za intratekalno liječenje limfomatoznog meningitisa. Kod većine pacijenata ovo liječenje će biti dio palijativnog liječenja simptoma bolesti.

4.2Doziranje i način primjene

DepoCyte treba primjenjivati samo pod nadzorom liječnika koji ima iskustva u primjeni kemoterapijskih lijekova u liječenju karcinoma.

Doziranje

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost DepoCytea u dobi do 18 godina nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.1 međutim nije moguće dati preporuku o doziranju. DepoCyte se ne preporučuje primjenjivati u djece i adolescenata dok ne budu dostupni novi podaci.

Odrasli i bolesnici starije dobi

Za liječenje limfomatoznog meningitisa, doza za odrasle iznosi 50 mg (jedna bočica) primijenjena intratekalno (lumbalnom punkcijom ili intraventrikularno pomoću Ommaya rezervoara). Preporučuje se sljedeći režim indukcijske terapije, konsolidacijske terapije, te terapije održavanja:

Indukcijska terapija: 50 mg se primjenjuje svakih 14 dana, 2 doze (1. i 3. tjedan).

Konsolidacijska terapija: 50 mg se primjenjuje svakih 14 dana, 3 doze (5., 7. i 9. tjedna) nakon čega slijedi dodatna doza od 50 mg u 13. tjednu.

Terapija održavanja: 50 mg se primjenjuje svakih 28 dana, 4 doze (17., 21., 25. i 29. tjedna).

Način primjene

DepoCyte treba primjenjivati sporom injekcijom, kroz razdoblje od 1-5 minuta, izravno u cerebrospinalnu tekućinu (CSF) bilo pomoću intraventrikularnog rezervoara ili izravnim injiciranjem u lumbalnu vreću. Nakon aplikacije lumbalnom punkcijom, preporučuje se savjetovati bolesniku da leži

na ravnom sat vremena. Kod svih bolesnika treba započeti s primjenom deksametazona, 4 mg dva puta dnevno kroz 5 dana, peroralno ili intravenski, počevši s danom kada se DepoCyte injicirao.

DepoCyte se ne smije primijeniti niti jednim drugim putem primjene.

DepoCyte se mora primjenjivati u obliku u kojem je isporučen; ne smije se razrjeđivati (vidjeti dio 6.2).

Bolesnike treba opservirati liječnik radi neposrednih toksičnih reakcija.

Ako nastupe znakovi neurotoksičnosti, dozu treba smanjiti na 25 mg. Ako znakovi perzistiraju, liječenje DepoCyteom treba prekinuti.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Bolesnici s aktivnom infekcijom moždanih ovojnica.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Bolesnike koji primaju DepoCyte treba istovremeno liječiti kortikosteroidima (npr. deksametazonom) radi ublažavanja simptoma arahnoiditisa (vidjeti dio 4.8), koji je česta nuspojava.

Arahnoiditis je sindrom koji se prvenstveno manifestira mučninom, povraćanjem, glavoboljom i vrućicom. Ako se ne liječi, kemijski uzrokovan arahnoiditis može biti smrtonosan.

Pacijente treba informirati o očekivanim nuspojavama, poput glavobolje, mučnine, povraćanja i vrućice kao i o ranim znacima i simptomima neurotoksičnosti. Kod započinjanja svakog ciklusa liječenja DepoCyteom treba naglasiti važnost istovremene primjene deksametazona. Pacijente treba uputiti da potraže medicinsku pomoć ako se razviju znaci ili simptomi neurotoksičnosti, odnosno ako se peroralna primjena deksametazona dobro ne podnosi.

Intratekalna primjena citarabina povezana je s pojavom mučnine, povraćanja i znakovima ozbiljne toksičnosti središnjeg živčanog sustava koja može dovesti do trajnih oštećenja, što uključuje sljepoću, mijelopatiju i druga toksična neurološka oštećenja.

Primjena DepoCytea u kombinaciji s drugim neurotoksičnim kemoterapeuticima ili zračenjem glave/kralježnice može povećati rizik nastanka neurotoksičnosti.

Nastanak infektivnog meningitisa može biti povezan s intratekalnom primjenom. Opisani su slučajevi hidrocefalusa, vjerojatno povezani s arahnoiditisom.

Prekid ili smanjenje protoka cerebrospinalne tekućine može imati za posljedicu povišenu koncentraciju slobodnog citarabina u cerebrospinalnoj tekućini uz povišen rizik neurotoksičnosti. Zbog toga, kao i kod bilo koje intratekalne citotoksične terapije, prije početka liječenja neophodna je procjena protoka cerebrospinalne tekućine.

Iako se nakon intratekalne primjene ne očekuje značajna sustavna izloženost slobodnom citarabinu, ne mogu se isključiti neki njegovi učinci na koštanu srž. Sistemska toksičnost kod intravenske primjene citarabina sastoji se prvenstveno od supresije koštane srži s posljedičnom leukopenijom, trombocitopenijom i anemijom. Preporučuje se stoga praćenje hematopoetskog sustava.

Anafilaktičke reakcije nakon intravenskog davanja slobodnog citarabina, opisane su rijetko.

Budući da su čestice DepoCytea veličinom i oblikom nalik bijelim krvnim stanicama, nakon njegove primjene treba biti pažljiv prilikom tumačenja nalaza pregleda cerebrospinalne tekućine.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu utvrđene definitivne interakcije između intratekalno primijenjenog DepoCytea i drugih lijekova.

Nisu provedena ispitivanja istovremene intratekalne primjene DepoCytea i drugih antineoplastičkih lijekova.

Istovremena intratekalna primjena citarabina i drugih citotoksičnih tvari može povećati rizik neurotoksičnosti.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi/Kontracepcija u muškaraca i žena

Unatoč prividno niskom riziku, u žena reproduktivne dobi ne bi se trebao primjenjivati ovaj lijek dok se ne isključi mogućnost postojanja trudnoće i trebala bi im se preporučiti učinkovita metoda kontracepcije.

Budući da citarabin ima mutageni potencijal koji može uzrokovati oštećenje kromosoma spermatozoida u ljudi, muškarcima koji će biti podvrgnuti terapiji DepoCyteom i njihovim partnericama treba preporučiti primjenu učinkovite metode kontracepcije.

Trudnoća

Studije teratogenosti s DepoCyteom na životinjama nisu provedene i nema odgovarajućih i dobro kontroliranih ispitivanja u trudnica.

Citarabin, djelatna tvar DepoCytea, može uzrokovati oštećenje ploda ako se primijeni sistemski tijekom trudnoće, poglavito u prvom tromjesečju. Mogućnost oštećenja ploda nakon intratekalne primjene je niska, jer je izloženost sistemskom djelovanju citarabina zanemariva. Unatoč prividno niskom riziku, u žena reproduktivne dobi ne bi se trebao primjenjivati ovaj lijek dok se ne isključi mogućnost postojanja trudnoće i trebala bi im se preporučiti učinkovita metoda kontracepcije.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se citarabin u majčino mlijeko nakon intratekalne primjene. Sistemska izloženost slobodnom citarabinu nakon intratekalne primjene DepoCytea je zanemariva. Zbog mogućeg izlučivanja lijeka u majčinio mlijeko i zbog njegovih potencijalno ozbiljnih nuspojava u dojenčadi, ne preporučuje se primjena DepoCytea tjekom dojenja.

Plodnost

Ispitivanja plodnosti u smislu procjene reproduktivne toksičnosti DepoCytea nisu provedena. Budući da je sistemska izloženost slobodnom citarabinu nakon intratekalne primjene DepoCytea zanemariva, rizik njegovog štetnog utjecaja na plodnost vjerojatno je nizak (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

Nema izvješća koji jasno povezuju utjecaj liječenja DepoCyteom sa sposobnošću upravljanja vozilima ili rada na strojevima. Ipak, na temelju prijavljenih nuspojava, bolesnicima se tijekom liječenja ne savjetuje upravljati vozilima niti rad na strojevima.

4.8Nuspojave

U fazama 1-4 kliničih ispitivanja najčešće navedene nuspojave povezane s DepoCyteom bile su glavobolja (23%), arahnoiditis (16%), pireksija (14%), opća slabost (13%), mučnina (13%), povraćanje (12%), konfuzija (11%), proljev (11%), trombocitopenija (10%) i umor (6%).

Nuspojave u fazama 1-4 kliničih ispitivanja u pacijenata s limfomatoznim meningitisom koji su primali ili DepoCyte ili citarabin navedene su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti nuspojava (vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i < 1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000)) u tablici 1. Unutar svake grupe nuspojave su navedene prema svojoj ozbiljnosti, od ozbiljnijih prema manje ozbiljnima.

Tablica 1. Nuspojave koje se pojavljuju u > 10% ciklusa liječenja, u fazama 1-4 kliničkog ispitivanja, u pacijenata s limfomatoznim meningitisom koji su primali ili DepoCyte 50 mg (n = 151 ciklus) ili citarabin (n = 99 ciklusa)

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

DepoCyte

Vrlo često: trombocitopenija

Citarabin

Vrlo često: trombocitopenija

Poremećaji živčanog sustava

 

DepoCyte

Vrlo često: arahnoiditis, konfuzija, glavobolja

Citarabin

Vrlo često: arahnoiditis, glavobolja

 

Često: konfuzija

Poremećaji probavnog sustava

 

DepoCyte

Vrlo često: proljev, povraćanje, mučnina

Citarabin

Vrlo često: proljev, povraćanje, mučnina

Opći poremećaji i reakcije na mjestu

 

primjene

 

DepoCyte

Vrlo često: opća slabost, pireksija

Citarabin

Često: umor

Vrlo često: opća slabost, pireksija

*Dužina ciklusa indukcijske terapije i terapije održavanja iznosila je 2 i 4 tjedna, tijekom kojih je bolesnik primio ili 1 dozu DepoCytea ili 4 doze citarabina. Bolesnici koji nisu dobili sve 4 doze citarabina unutar ciklusa, su brojeni kao da su dobili kompletan ciklus citarabina.

Poremećaji živčanog sustava

DepoCyte potencijalno može izazvati ozbiljna toksična neurološka oštećenja.

Intratekalna primjena citarabina može uzrokovati mijelopatiju (3%) i druga neurotoksična oštećenja koja ponekad dovode do trajnog neurološkog deficita. Nakon intratekalne primjene DepoCytea opisani su slučajevi ozbiljnih toksičnih oštećenja središnjeg živčanog sustava, uključujući perzistirajuće konvulzije (7%), ekstremnu somnolenciju (3%), hemiplegiju (1%), smetnje vida uključujući sljepoću (1%), gluhoću (3%) i paralizu moždanih živaca (3%). Također su opisani i simptomi i znakovi periferne neuropatije, poput boli (1%), utrnutosti (3%), parestezije (3%), hipoestezije (2%), slabosti (13%) i poremećaja kontrole sfinktera crijeva (3%) i mokraćnog mjehura (inkontinencija) (1%), a u nekim slučajevima ovi su simptomi i znakovi opisani kao sindrom kaude ekvine (3%).

Nuspojave koje moguće ukazuju na neurotoksičnost prikazane su u tablici 2 prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti nuspojava: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i < 1/10); i manje često (≥1/1000 i <1/100). Unutar svake grupe nuspojave su navedene prema ozbiljnosti, od ozbiljnijih prema manje ozbiljnima.

Tablica 2: Nuspojave koje moguće ukazuju na neurotoksičnost u fazi II, III i IV u bolesnika koji primaju DepoCyte 50 mg (n = 99 ciklusa) ili citarabin ( n = 84 ciklusa)

Psihijatrijski poremećaji

 

DepoCyte

Često: somnolencija

Citarabin

Često: somnolencija

Poremećaji živčanog sustava

 

DepoCyte

Često: sindrom kaude ekvine, konvulzije, paraliza

 

moždanih živaca, hipoestezija, mijelopatija,

Citarabin

parestezija, hemiplegija, utrnutost

Često: sindrom kaude ekvine, konvulzije, paraliza

 

moždanih živaca, hipoestezija, mijelopatija,

 

parestezija, hemiplegija, utrnutost

Poremećaji oka

 

DepoCyte

Često: smetnje vida, sljepoća

Citarabin

Često: smetnje vida, sljepoća

Poremećaji uha i labirinta

 

DepoCyte

Često: gluhoća

Citarabin

Često: gluhoća

Poremećaji probavnog sustava

 

DepoCyte

Često: poremećaj kontrole analnih sfinktera

Citarabin

Često: poremećaj kontrole analnih sfinktera

Poremećaj bubrega i mokraćnog sustava

 

DepoCyte

Često: inkontinencija urina

Citarabin

Često: inkontinencija urina

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

DepoCyte

 

Vrlo često: opća slabost

Citarabin

Često: bol

Vrlo često: opća slabost

 

Često: bol

Svi bolesnici koji primaju DepoCyte trebali bi istovremeno primati deksametazon radi ublažavanja simptoma arahnoiditisa. Toksični učinak može biti posljedica pojedinačne ili kumulativne doze. Budući da toksični učinci mogu nastupiti bilo kada tijekom terapije (iako su češći u prvih 5 dana nakon primjene) bolesnike koji primaju terapiju DepoCyteom trebalo bi trajno nadzirati u smislu razvoja neurotoksičnosti. Dođe li u bolesnika do razvoja neurotoksičnosti, sljedeću bi dozu DepoCytea trebalo smanjiti, a ako znaci toksičnosti perzistiraju liječenje treba prekinuti.

Arahnoiditis, česta nuspojava povezana s DepoCyteom, jest sindrom koji se očituje s nekoliko nuspojava. Učestalost ovih nuspojava, koje vjerojatno odražavaju nadražaj moždanih ovojnica, je: glavobolja (24%), mučnina (18%), povraćanje (17%), pireksija (12%), zakočenost vrata (3%), bol u vratu (4%), bol u leđima (7%), meningizam (<1%), konvulzije (6%), hidrocefalus (2%), i pleocitoza cerebrospinalne tekućine, s ili bez promjene stanja svijesti (1%). Tablica 3, dolje, navodi ove reakcije za pacijente koji su liječeni DepoCyteom i za pacijente liječene metotreksatom, kao i citarabinom.

Nuspojave su prikazane prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti nuspojava: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i < 1/10); i manje često (≥1/1000 i <1/100). Unutar svake grupe nuspojave su navedene prema ozbiljnosti, od ozbiljnijih prema manje ozbiljnima.

Tablica 3: Nuspojave koje moguće ukazuju na iritaciju moždanih ovojnica bolesnika, u fazi II,

III i IV

Poremećaji živčanog sustava

 

DepoCyte (n = 929 ciklusa)

Vrlo često: glavobolja

 

Često: konvulzije, stečeni hidrocefalus, pleocitoza

 

cerebrospinalne tekućine

Metotreksat (n = 258 ciklusa)

Manje često: meningizam

Vrlo često: glavobolja

 

Često: konvulzije, stečeni hidrocefalus, meningizam

Citarabin (n = 99 ciklusa)

 

Vrlo često: glavobolja

 

Često: konvulzije, meningizam

Poremećaji probavnog sustava

 

DepoCyte (n = 929 ciklusa)

Vrlo često: povraćanje, mučnina

Metotreksat (n = 258 ciklusa)

Vrlo često: povraćanje, mučnina

Citarabin (n = 99 ciklusa)

Vrlo često: povraćanje, mučnina

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i

 

vezivnog tkiva

 

DepoCyte (n = 929 ciklusa)

Često: bol u leđima, bol u vratu, zakočenost vrata

Metotreksat (n = 258 ciklusa)

Često: bol u leđima, bol u vratu

Citarabin (n = 99 ciklusa)

Manje često: zakočenost vrata

Često: bol u leđima, bol u vratu, zakočenost vrata

Opći poremećaji i reakcije na mjestu

 

primjene

 

DepoCyte (n = 929 ciklusa)

Vrlo često: pireksija

Metotreksat (n = 258 ciklusa)

Često: pireksija

Citarabin (n = 99 ciklusa)

Vrlo često: pireksija

*Dužina ciklusa iznosila je 2 tjedna , za vrijeme kojih je pacijent primio 1 dozu DepoCytea ili 4 doze citarabina ili metotreksata. Pacijenti koji nisu primili sve 4 doze citarabina odnosno metotreksata, računali su se kao dio ciklusa.

Pretrage

U pacijenata koji su primili DepoCyte primijećeno je prolazno povišenje razine proteina i povišenje broja bijelih krvnih stanica u cerebrospinalnoj tekućini, a isto je primijećeno i nakon intratekalne primjene metotreksata i citarabina. Ove su nuspojave zabilježene temeljem iskustva s DepoCyteom nakon puštanja lijeka na tržište i uglavnom kao spontani prikazi slučajeva. Budući da su ove nuspojave primijećene na populaciji neodređene veličine, nije moguće pouzdano utvrditi njihovu učestalost.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nema izvješća o predoziranju s DepoCyteom. Predoziranje DepoCyteom može biti udruženo s pojavom teškog arahnoiditisa, uključujući encefalopatiju.

U jednom ranom nekontroliranom ispitivanju bez profilakse deksametazonom primjenjivane su pojedinačne doze do 125 mg. Jedan je bolesnik s dozom od 125 mg umro od encefalopatije 36 sati nakon intraventrikularne primjene DepoCytea. Ovom je bolesniku istovremeno zračen cijeli mozak, a ranije je intraventrikularno dobivao metotreksat.

Nema antidota za intratekalno primjenjen DepoCyte ili neinkapsulirani citarabin otpušten iz DepoCytea. U jednom slučaju intratekalnog predoziranja slobodnim citarabinom provedena je izmjena cerebrospinalne tekućine izotoničnom otopinom natrijeva klorida, te se takav postupak može

razmotriti u slučaju predoziranja DepoCytea. Liječenje predoziranja treba biti usmjereno održavanju vitalnih funkcija.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antimetaboliti, analozi pirimidina, ATK oznaka: L01BC01

Mehanizam djelovanja

DepoCyte je pripravak citarabina sa kontinuiranim otpuštanjem, namijenjen izravnoj primjeni u cerebrospinalnu tekućinu.

Citarabin je antineoplastički agens koji djeluje na specifičnu fazu staničnog ciklusa, tj. djeluje samo na stanice koje se nalaze u S-fazi stanične diobe. Intracelularno on se konvertira u citarabin-5’-trifosfat (ara- CTP), koji je njegov aktivni metabolit. Mehanizam djelovanja nije još potpuno jasan, ali izgleda da ara- CTP prvenstveno djeluje inhibicijom sinteze DNA. Ugradnja citarabina u DNA i RNA može pridonijeti njegovoj citotoksičnosti. Citarabin je citotoksičan za čitav niz proliferirajućih stanica sisavaca u staničnim kulturama.

Za antimetabolite specifične za određenu fazu staničnog ciklusa, dužina ekspozicije neoplastičnih stanica njihovom citotoksičnom utjecaju, važna je za utvrđivanje njihove djelotvornosti.

Farmakodinamički učinci

Ispitivanja in vitro na više od 60 staničnih linija, pokazala su da medijan koncentracije citarabina koji izaziva inhibiciju rasta od 50% (IC50) iznosi oko 10 µM (2,4 µg/ml) za dva dana ekspozicije i 0,1 µM

(0,024 µg/ml) za 6 dana ekspozicije. Ispitivanja su također pokazala osjetljivost mnogih staničnih linija solidnih tumora na citarabin, poglavito nakon dužeg vremena izloženosti citarabinu.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U otvorenom, aktivno kontroliranom, multicentričnom kliničkom ispitivanju, 35 bolesnika s limfomatoznim meningitisom (s malignim stanicama u ciotološkom nalazu cerebrospinalne tekućine) metodom slučajnog odabira primilo je intratekalno DepoCyte (n=18) ili neinkapsulirani citarabin (n=17). Tijekom mjesec dana indukcijske terapije, DepoCyte je primijenjen intratekalno u dozi od 50 mg svaka 2 tjedna, a neinkapsulirani citarabin u dozi od 50 mg dva puta tjedno. Bolesnici koji nisu odgovorili na terapiju prekinuli su protokol liječenja nakon 4 tjedna. Bolesnici koji su imali odgovor na terapiju (definiran kao nestanak malignih stanica iz cerebrospinalne tekućine uz izostanak progresije neuroloških simptoma) nastavili su dobivati konsolidacijsku terapiju i terapiju održavanja do 29 tjedana.

Odgovor je zabilježen u 13/18 (72%, 95% interval pouzdanosti: 47, 90) bolesnika koji su dobivali DepoCyte, naspram 3/17 (18%, 95% interval pouzdanosti: 4, 43) u skupini bolesnika koji su primali neinkapsulirani citarabin. Primijećena je statistički značajna povezanost između vrste liječenja i odgovora na liječenja (Fisherov egzaktni test, p vrijednost = 0,002). Većina bolesnika koji su primali DepoCyte nastavilo je, nakon razdoblja indukcijske terapije, s dodatnim liječenjem. Medijan broja ciklusa koji su primili bolesnici liječeni DepoCyteom je bio 5 ciklusa (doza) po bolesniku (raspon od 1 do 10 doza) sa medijanom dužine trajanja terapije od 90 dana (raspon od 1 do 207 dana).

Nije zabilježena statistički značajna razlika u sekundarnim mjerama ishoda, kao što su trajanje odgovora na terapiju, vrijeme preživljenja bez progresije bolesti, neurološki znakovi i simptomi, Kamofsky izvedbeni status, kvaliteta života i ukupno preživljenje. Medijan preživljenja bez progresije bolesti (definiran kao vrijeme do neurološke progresije ili smrti) iznosio je za sve liječene bolesnike

77 naspram 49 dana u korist DepoCytea u odnosu na neinkapsulirani citarabin. Postotak preživjelih bolesnika nakon 12 mjeseci bio je 24% u skupini DepoCytea naspram 19% u skupini neinkapsuliranog citarabina.

Pedijatrijska populacija

U otvorenom, nekomparativnom ispitivanju s povećanjem doza u 18 pedijatrijskih bolesnika (od 4 do 19 godina starosti) s leukemijskim ili neoplastičnim meningitisom nastalim zbog primarnog moždanog tumora, utvrđena je maksimalna podnošljiva intratekalna doza od 35 mg.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Analiza dostupnih farmakokinetičkih podataka pokazuje da nakon intratekalne primjene DepoCytea, bilo lumbalnom punkcijom, bilo preko intraventrikularnog rezervoara, vršna razina slobodnog citarabina nastupa unutar 5 sati, kako nakon ventrikularne tako i nakon lumbalne primjene. Nakon vršne razine slijedi bifazični profil eliminacije koji se sastoji od početnog oštrog pada, nakon čega slijedi spori pad s poluvijekom u terminalnoj fazi od 100 do 163 sati, pri rasponu doza od 12,5 do 75 mg. Nasuprot ovome, intratekalna primjena 30 mg slobodnog citarabina pokazuje bifazičnu krivulju koncentracije u cerebrospinalnoj tekućini s poluvijekom u terminalnoj fazi od oko 3,4 sata.

Farmakokinetički parametri za DepoCyte (75 mg) u bolesnika s neoplastičnim meningitisom kod kojih je lijek primijenjen bilo intraventrikularno bilo putem lumbalne punkcije, upućuju da je izloženost djelatnoj tvari u ventrikularnom ili lumbalnom prostoru jednaka, bez obzira na put primjene. Nadalje, u usporedbi sa slobodnim citarabinom, ovaj pripravak produžava biološki poluvijek za faktor umnoška od 27 do 71, ovisno o putu primjene, odnosno odjeljka iz kojeg je uzorak dobiven. Koncentracije inkapsuliranog citarabina i broj lipidnih čestica u kojima je citarabin inkapsuliran slijede isti obrazac distribucije. Nakon intraventrikularnog injiciranja DepoCytea čini se da područja ispod krivulje

(AUC) za slobodni i inkapsulirani citarabin rastu linearno s dozom, ukazujući na to da se otpuštanje citarabina iz DepoCytea i farmakokinetika citarabina u cerebrospinalnoj tekućini ljudi kreću linearno.

Distribucija

Stopa prelaska citarabina iz cerebrospinalne tekućine u plazmu je spora, a konverzija citarabina u plazmi u inaktivni metabolit uracil arabinozid (ara-U) je brza. Sistemska izloženost citarabinu nakon intratekalne primjene doza od 50 mg i 75 mg DepoCytea pokazala se kao zanemariva.

Biotransformacija

Primarni put eliminacije citarabina je metabolički. Metabolizira se do neaktivnog spoja ara-U, (1-β-D- arabinofuranoziluracil ili uracil arabinozida), nakon čega se ara-U izlučuje urinom. Dok se sistemski primijenjen citarabin brzo metabolizira u ara-U, konverzija citarabina u ara-U u cerebrospinalnoj tekućini nakon intratekalne primjene je zanemariva, zbog značajno niže aktivnosti citidin deaminaze u tkivima središnjeg živčanog sustava i cerebrospinalnoj tekućini. Klirens citarabina u cerebrospinalnoj tekućini sličan je općem protoku cerebrospinalne tekućine od 0,24 ml/min.

Eliminacija

Distribucija i klirens citarabina i predominirajućih fosfolipidnih komponenti lipidnih čestica (DOPC) nakon intratekalne primjene DepoCytea ispitani su na glodavcima. Radioaktivno obilježeni citarabin i DOPC brzo su se distribuirali čitavom neuralnom osovinom. Više od 90% citarabina izlučilo se do 4. dana i dodatnih 2,7% do 21. dana. Dobiveni rezultati upućuju da se lipidne komponente nakon razgradnje

u intratekalnom prostoru hidroliziraju i obilno inkorporiraju u tkiva.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Pregled dostupnih toksikoloških podataka o pomoćnim lipidnim tvarima (DOPC i DPPG) i fosfolipidima sličnima onima koje sadrži DepoCyte ukazuje da se takvi lipidi dobro podnose u raznim životinjskim vrstama, čak i kad se primjenjuju kroz duže vremensko razdoblje u dozama koje se mjere u g/kg.

Rezultati ispitivanja akutne i subakutne toksičnosti provedenih na majmunima ukazuju da se DepoCyte dobro podnosi u dozama do 10 mg (usporedivo s dozom od 100 mg u ljudi). U životinja koje su intratekalno primale DepoCyte primijećena je lagana do umjerena upala meningealnih ovojnica leđne moždine i mozga i/ili aktivacija astrocita. Vjeruje se da su ove toksične promjene svojstvene i drugim intratekalnim agensima, poput neinkapsuliranog citarabina. Slične promjene (općenito opisane kao minimalne do blage) primijećene su i u nekih životinja koje su primile samo DepoFoam (vezikule DepoCytea bez citarabina), ali ne i životinje kontrolne skupine koje su primile otopinu natrijeva klorida. Ispitivanja provedena na miševima, štakorima i psima pokazala su da je slobodni citarabin visoko toksičan za hematopoetski sustav.

Studije kancerogenosti, mutagenosti i utjecaja DepoCytea na oštećenje plodnosti nisu provedena. Djelatna tvar citarabin, pokazala se mutagenom u in vitro testovima, a pokazala se klastogenom u in vitro (aberacija kromosoma i zamjena sestrinske kromatide u humanim leukocitima) i u in vivo testovima (aberacija kromosoma i zamjena sestrinske kromatide u ispitivanoj koštanoj srži glodavaca, ispitanom mikronukleusu miša). Citarabin je uzrokovao transformaciju embrionalnih stanica hrčka i stanica štakora H43 u in vitro testovima. Citarabin je djelovao klastogeno na stanice u mejozi; u miševa kod kojih je citarabin dan intraperitonealno (i.p.) nastupili su porast abnormalnosti glava spermatozoida i aberacije kromosoma ovisni o dozi. Ispitivanja o utjecaju citarabina na plodnost u literaturi nisu dostupna. Budući da je sistemska izloženost slobodnom citarabinu nakon intratekalne primjene DepoCytea bila zanemariva, rizik njegovog utjecaja na plodnost vjerojatno je nizak.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Kolesterol

Triolein

Dioleoilfosfatidilkolin (DOPC)

Dipalmitoilfosfatidilglicerol (DPPG)

Natrijev klorid

Voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Formalna ispitivanja farmakokinetičkih interakcija između DepoCytea i drugih lijekova nisu provedena. DepoCyte ne treba razrjeđivati ili miješati s ostalim lijekovima, jer svaka promjena koncentracije ili pH može utjecati na stabilnost njegovih mikročestica.

6.3Rok valjanosti

18 mjeseci.

Nakon prvog otvaranja: s mikrobiološke točke gledišta, lijek treba odmah primijeniti. Ne primijeni li se lijek odmah, za vrijeme i uvjete čuvanja lijeka prije primjene odgovoran je korisnik, i ne bi trebali biti duži od 4 sata na temperaturi od 18 do 22 °C.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Staklena bočica (staklo tip I), začepljena čepom od butil gume i fluorirane smole i aluminijskim flip- off zaštitnim poklopcem, koja sadrži 50 mg citarabina u 5 ml suspenzije.

DepoCyte je dostupan u pojedinačnim kartonskim kutijama od kojih svaka sadrži jednu jednodoznu bočicu.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Priprema DepoCytea

Zbog toksičnosti potrebne su posebne mjere opreza pri rukovanju DepoCyteom. Vidjeti „Mjere za rukovanje i zbrinjavanje DepoCytea“ u nastavku.

Bočice je potrebno ostaviti da se zagriju na sobnoj temperaturi (18 - 22 °C) najmanje 30 minuta i nježno preokrenuti bočicu neposredno prije navlačenja lijeka kako bi se čestice suspenzije raspršile. Treba izbjegavati žustro mućkanje. Nema potrebe za dodatnom pripremom za primjenu ili razrjeđivanjem.

Primjena DepoCytea

DepoCyte se smije primijeniti samo intratekalno.

DepoCyte treba navući iz bočice neposredno prije primjene. Budući da se radi o jednokratnoj dozi koja ne sadrži konzervans, lijek se treba primijeniti unutar 4 sata od izvlačenja iz bočice. Neiskorišteni lijek ne smije se više koristiti. DepoCyte se ne smije miješati s niti jednim drugim lijekom (vidjeti dio 6.2). Suspenzija se ne smije razrjeđivati.

Prilikom primjene DepoCytea ne smiju se koristiti In-line filtri. DepoCyte se primjenjuje izravno u cerebrospinalnu tekućinu putem intraventrikularnog rezervoara, ili izravnim injiciranjem u lumbalnu vreću. DepoCyte se treba injicirati polako, kroz 1-5 minuta. Nakon primjene lumbalnom punkcijom, bolesnik treba ležati na ravnom sat vremena. Bolesnika treba nadzirati liječnik radi neposrednih toksičnih reakcija.

Kod svih bolesnika treba započeti s primjenom deksametazona, 4 mg dva puta dnevno kroz 5 dana, bilo peroralno ili intravenski, počevši s danom kada se DepoCyte injicirao.

Mjere opreza kod rukovanja i zbrinjavanja DepoCytea

Preporučuju se sljedeće mjere zaštite zbog toksičnih svojstava ove tvari:

osoblje treba obučiti kako ispravno rukovati agensima za liječenje neoplazmi;

muške i ženske članove osoblja koji namjeravaju začeti, te ženske članice osoblja koje su trudne treba isključiti iz postupaka rukovanja ovom tvari;

osoblje mora nositi zaštitnu odjeću: zaštitne naočale, ogrtače, jednokratne rukavice i maske;

potrebno je odrediti posebno mjesto za pripremu (poželjno pod sustavom laminarnog protoka). Radna površina treba biti zaštićena jednokratnim apsorbirajućim papirom s plastičnom zaštitnom podlogom;

sve predmete korištene prilikom primjene i čišćenja treba odlagati u vreće za odlaganje visoko rizičnog otpada koji se spaljuje na visokim temperaturama;

u slučaju nehotičnog kontakta s kožom, izloženo područje treba smjesta oprati sapunom i vodom.

u slučaju nehotičnog kontakta sa sluznicama, izložena područja treba odmah obilno isprati vodom; treba potražiti medicinski savjet.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA

Pacira Limited

Wessex House

Marlow Road

Bourne End

Buckinghamshire

SL8 5SP

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

EU/1/01/187/001

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET/DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

Datum prvog odobrenja: 11. srpnja 2001.

Datum zadnje obnove odobrenja: 11. srpnja 2011.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Podrobnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranicama Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept