Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Diacomit (stiripentol) – Sažetak opisa svojstava lijeka - N03AX17

Updated on site: 06-Oct-2017

Naziv lijekaDiacomit
ATK šifraN03AX17
Tvarstiripentol
ProizvođačBiocodex

1.NAZIV LIJEKA

Diacomit 250 mg tvrde kapsule

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka kapsula sadrži 250 mg stiripentola.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom: 0,16 mg natrija po kapsuli.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula

Ružičasta kapsula veličine 2

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Diacomit je indiciran za istodobnu primjenu uz klobazam i valproat kao dodatna terapija generaliziranih refraktornih toničko-kloničkih grčeva u bolesnika s teškom mioklonom epilepsijom djetinjstva (SMEI, Dravetov sindrom), kada se grčevi ne mogu na odgovarajući način kontrolirati primjenom klobazama i valproata.

4.2Doziranje i način primjene

Diacomit se treba primjenjivati samo pod nadzorom pedijatra / pedijatrijskog neurologa koji ima iskustva u dijagnosticiranju i zbrinjavanju epilepsije u dojenčadi i djece.

Doziranje

Doza stripentola izračunava se na temelju doziranja u mg/kg tjelesne težine.

Dnevna doza može se razdijeliti u 2 ili 3 doze.

Započinjanje dodatne terapije sa stiripentolom treba provesti postupnim povećavanjem doze do preporučene doze od 50 mg/kg dnevno, primijenjene zajedno s klobazamom i valproatom.

Povećanje doze stiripentola treba biti postupno, počevši s 20mg/kg dnevno tijekom prvog tjedna, a potom 30mg/kg/dan tijekom drugog tjedna. Daljnje povećanje doze ovisi o dobi:

-djeca mlađa od 6 godina bi trebala primiti dodatnih 20 mg/kg dnevno tijekom trećeg tjedna, dostižući tako preporučenu dozu od 50 mg/kg dnevno za tri tjedna;

-djeca od 6 do manje od 12 godina trebala bi primiti dodatnih 10 mg/kg dnevno svaki tjedan, dostižući tako preporučenu dozu od 50 mg/kg dnevno za četiri tjedna;

-djeca i adolescenti u dobi od 12 godina i stariji trebali bi primiti dodatnih 5 mg/kg dnevno svaki tjedan sve dok se ne dostigne optimalna doza na temelju kliničke procjene.

Preporučena doza od 50 mg/kg dnevno zasniva se na dostupnim nalazima kliničkih studija i bila je jedina doza Diacomita ocijenjena u pivotalnim istraživanjima (vidjeti dio 5.1).

Ne postoje podaci iz kliničkih ispitivanja koji bi potvrdili kliničku sigurnost stripentola kada se primjenjuje u dozama većim od 50 mg/kg/dan.

Ne postoje podaci iz kliničkih ispitivanja kojima bi se podržala uporaba stripentola kao monoterapije kod Dravetovog sindroma.

Djeca mlađa od 3 godine

Ključna klinička procjena Diacomita izvršena je u djece dobi 3 godine i starije, koja boluju od SMEI. Klinička odluka za uporabu Diacomita u djece sa SMEI mlađe od 3 godine mora se donijeti za svakog bolesnika ponaosob i uzimajući u obzir moguće kliničke prednosti i moguće rizike. Kod ove mlađe grupe bolesnika, dodatnu terapiju Diacomitom treba započeti isključivo ako je dijagnoza SMEI klinički potvrđena (vidjeti dio 5.1). Podaci o uporabi Diacomita kod djece mlađe od 12 mjeseci su oskudni. U ove će se djece stiripentol primjenjivati uz strogi nadzor liječnika.

Bolesnici u dobi ≥ 18 godina

Dugoročni podaci nisu prikupljeni za dovoljan broj odraslih osoba da bi potvrdili održavanje učinka u ovoj populaciji. Liječenje treba nastaviti sve dok se primjećuje djelotvornost.

Prilagodba doze ostalih antiepileptika koji se primjenjuju kombinirano sa stiripentolom

Unatoč nepostojanju sveobuhvatnih farmakoloških podataka o mogućim interakcijama s drugim lijekovima, na temelju kliničkog iskustva se daju sljedeći savjeti glede promjene doze i rasporeda uzimanja drugih antiepileptičkih lijekova koji se primjenjuju istodobno sa stiripentolom.

- Klobazam

U ključnim ispitivanjima, kada je započeta uporaba stiripentola, dnevna doza klobazama je bila 0,5 mg/kg/dan, obično podijeljena za primjenu dva puta na dan. U slučaju kliničkih znakova nuspojava ili predoziranja klobazamom (to jest, pospanosti, hipotonije, te razdražljivosti u male djece), ova dnevna doza je umanjivana svakog tjedna za 25%. Uz dodatnu primjenu stiripentola u djece s Dravetovim sindromom zabilježeno je približno dvostruko do trostrukog povećanje razine klobazama u plazmi, odnosno petorostruko povećanje razine norklobazama u plazmi.

- Valproat

Mogućnost metaboličke interakcije između stiripentola i valproata se smatra skromnom, te stoga nije potrebno mijenjati doziranje valproata uz dodatnu terapiju stiripentolom, osim iz razloga kliničke sigurnosti. U ključnim ispitivanjima u slučajevima gastrointestinalnih nuspojava, kao što su gubitak teka, gubitak težine, dnevna doza valproata se svakog tjedna smanjivala za oko 30%.

Poremećene laboratorijske pretrage

U slučaju abnormalnosti u krvnoj slici ili jetrenim probama, za svakog bolesnika ponaosob mora se donijeti klinička odluka o nastavku primjene ili o podešavanju doze stiripentola, zajedno s podešavanjem doza klobazama i valproata, uzimajući u obzir moguće kliničke prednosti ili moguće rizike (vidjeti dio 4.4).

Utjecaj farmaceutskog oblika

Prašak kao farmaceutski oblik ima nešto višu vrijednost Cmax od kapsula, te stoga ova dva oblika nisu bioekvivalentna. Preporuka je da se u slučaju potrebe za zamjenom farmaceutskih oblika zamjena radi pod kliničkim nadzorom zbog problema s podnošenjem lijeka (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetre i bubrega

Stiripentol se ne preporučuje za primjenu u bolesnika s oštećenjem jetrene i/ili bubrežne funkcije. (vidjeti dio 4.4).

Način primjene

Kapsule treba progutati cijele s čašom vode u tijeku obroka.

Stiripentol se uvijek mora uzimati s hranom s obzirom da se brzo razlaže u kiselom okolišu ( kao što je izloženost želučanoj kiselini u praznom želucu).

Stiripentol ne treba uzimati s mlijekom ili mliječnim proizvodima (jogurtom, mekim sirom itd.), gaziranim napitcima, voćnim sokovima ili hranom i napitcima koji sadrže kofein ili teofilin.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Postojanje psihoza u povijesti bolesti u obliku epizoda delirija.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Karbamazepin, fenitoin i fenobarbital

Ove tvari ne treba uzimati zajedno sa stiripentolom u liječenju Dravetovog sindroma. Dnevne doze klobazama i/ili valproata treba smanjiti u skladu s javljanjem nuspojava u tijeku liječenja stiripentolom (vidjeti dio 4.2).

Brzina rasta u djece

S obzirom na učestalost gastrointestinalnih nuspojava u liječenju stiripentolom i valproatom

(anoreksija, gubitak teka, mučnina, povraćanje), treba pomno nadzirati brzinu rasta u djece liječene kombinacijom ovih lijekova.

Krvna slika

Neutropenija može biti povezana s primjenom stiripentola, klobazama i valproata. Treba napraviti i pretrage krvne slike prije započinjanja liječenja stiripentolom. Pretrage krvne slike treba raditi svakih 6 mjeseci, ukoliko drukčije nije klinički indicirano.

Funkcija jetre

Treba uraditi pretrage jetrenih funkcija prije započinjanja liječenja stiripentolom. Pretrage funkcije jetre treba raditi svakih 6 mjeseci, ukoliko drukčije nije klinički indicirano.

Oštećenje jetre ili bubrega

U odsustvu specifičnih kliničkih podataka za bolesnike s oštećenjem jetrene ili bubrežne funkcije, stiripentol se ne preporučuje za primjenu u bolesnika s oštećenjem jetrene i/ili bubrežne funkcije.

Tvari koje interferiraju sa CYP enzimima

Stiripentol je inhibitor enzima CYP2C19, CYP3A4 i CYP2D6 i može znatno povećati koncentracije u plazmi tvari koje se metaboliziraju ovim enzimima i povećati rizik od nuspojava (vidjeti dio 4.5). Ispitivanja in vitro sugeriraju da je faza 1 metabolizma stiripentola katalizirana putem enzima CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4, a moguće i drugim enzimima. Savjetuje se oprez kad se kombinira stiripentol s drugim tvarima koje inhibiraju ili induciraju jedan ili više ovih enzima.

Ključna klinička ispitivanja nisu uključila djecu mlađu od 3 godine. Kao posljedica toga, preporuka je da se djeca dobi od 6 mjeseci do 3 godine pomno nadziru dok su na terapiji stiripentolom.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Moguće interakcije s drugim lijekovima koje utječu na stiripentol

Utjecaj drugih antiepileptičkih lijekova na farmakokinetiku stiripentola nije dovoljno utvrđen. Nepoznat je utjecaj makrolida i azolnih antimikotika, za koje se zna da su inhibitori CYP3A4 i supstrata ovog istog enzima, na metabolizam stiripentola. Shodno tomu, nepoznat je utjecaj stiripentola na metabolizam ovih lijekova.

Ispitivanja in vitro nagovještavaju da je faza 1 metabolizma stiripentola katalizirana pomoću enzima CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4, a moguće i drugim enzimima. Savjetuje se oprez kad se kombinira stiripentol s drugim tvarima koje inhibiraju ili induciraju jedan ili više ovih enzima.

Utjecaj stiripentola na citokrom P450 enzime

Mnoge od ovih interakcija su djelomice potvrđene u kliničkim i in vitro ispitivanjima.

Porast u koncentracijama u stanju dinamičke ravnoteže u kombiniranoj uporabi stiripentola, valproata i klobazama je sličan u djece i odraslih, iako su uočene interindividualne varijacije.

U terapijskoj koncentraciji, stiripentol značajno inhibira nekoliko CYP450 izoenzima, na primjer CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4. Posljedično, mogu se očekivati farmakokinetičke interakcije metaboličkog podrijetla s drugim lijekovima. Ove interakcije mogu dati povećane sistemske razine ovih djelatnih tvari, što može voditi do povećanja farmakološkog učinka i povećanja nuspojava.

Mora se biti oprezan u slučaju kad kliničke okolnosti zahtijevaju kombiniranje stiripentola s tvarima koje metabolizira CYP2C19 (na primjer citalopram, omeprazol) ili CYP3A4 (kao što su inhibitori HIV proteaze, antihistaminici poput astemizola, klorfeniramina, blokatori kalcijskih kanala, statini, oralni kontraceptivi, kodein) zbog povećanog rizika od nuspojava (vidjeti nadalje u ovom dijelu za antiepileptičke lijekove). Preporučuje se nadzor koncentracija u plazmi i nuspojava. Prilagodba doze može biti neophodna.

Treba izbjegavati istodobnu primjenu stiripentola s tvarima uskog terpijskog indeka koje su supstrati CYP3A4 zbog povećanog rizika od teških nuspojava.

Oskudni su podaci o mogućoj inhibiciji CYP1A2, te se stoga ne mogu isključiti interakcije s teofilinom i kofeinom zbog povećanih razina teofilina i kofeina u plazmi, koje mogu nastati inhibicijom njihovog hepatičkog metabolizma, što potencijalno može dovesti do toksičnosti. Ne savjetuje se njihova uporaba istodobno sa stiripentolom. Ovo upozorenje nije ograničeno samo na lijekove, nego i na znatan broj namirnica i prehrambenih pripravaka namijenjenih djeci, kao što su kola napitci koji sadrže znatne količine kofeina, ili čokolada, koja sadrži teofilin u tragovima.

S obzirom da stiripentol inhibira CYP2D6 in vitro u koncentacijama koje se klinički dostižu u plazmi, tvari koje se metaboliziraju ovim izoenzimima kao što su: beta blokatori (propranolol, karvedilol, timolol), antidepresivi (fluoksetin, paroksetin, sertralin, imipramin, klomipramin), antipsihotici (haloperidol), analgetici (kodein, dekstrometorfan, tramadol) mogu imati metaboličke interakcije sa stiripentolom. Može biti neophodna prilagodba doza za tvari koje metabolizira CYP2D6 i čija se doza individualno titrira.

Moguće interakcije stiripentola s drugim lijekovima

U odsustvu dostupnih kliničkih podataka, potreban je oprez u sljedećim klinički relevantnim interakcijama sa stiripentolom:

Nepoželjne kombinacije ( izbjegavati ukoliko nije strogo neophodno) - Alkaloidi ražene glavice (ergotamin, dihidroergotamin)

Ergotizam s mogućnosti nekroze udova (inhibicija hepatičke eliminacije alkaloida ražene glavice)

- Cisaprid, halofantrin, pimozid, kinidin, bepridil

Povećanje rizika od srčanih aritmija, a osobito od ventrikularne aritmije tipa torsades de pointes.

- Imunosupresivi (takrolimus, ciklosporin, sirolimus)

Povećanje razine imunosupresiva u krvi (smanjen hepatički metabolizam).

- Statini (atorvastatin, simvastatin, itd.)

Povećanje rizika od nuspojava ovisnih o dozi kao što je rabdomioliza (smanjen hepatički metabolizam tvari koja snižava razinu kolesterola).

Kombinacije koje zahtijevaju oprez - Midazolam, triazolam, alprazolam

Povećanje razine benzodiazepina u plazmi može nastati zbog smanjenja hepatičkog metabolizma, što vodi u prekomjernu sedaciju.

- Klorpromazin

Stiripentol pojačava centralni depresivni učinak klorpromazina.

- Utjecaj na ostale antiepileptike

Inhibicija CYP450 izoenzima, CYP2C19 i CYP3A4 može izazvati farmakokinetičke interakcije (inhibiciju njihovog hepatičkog metabolizma) s fenobarbitalom, primidonom, fenitoinom, karbamazepinom, klobazamom (vidjeti dio 4.2), valproatom (vidjeti dio 4.2), diazepamom (pojačana miorelaksacija), etosuksimidom i tiagabinom. Posljedica je povećanje razine ovih antikonvulziva u plazmi s mogućim rizikom od predoziranja. Savjetuje se kliničko praćenje razina drugih antikonvulziva u plazmi i eventualna prilagodba doza pri kombiniranju sa stiripentolom.

- Topiramat

U jednom francuskom programu milosrdne primjene stiripentola, topiramat je dodan stiripentolu, klobazamu i valproatu u 41% of 230 slučajeva. Na temelju kliničkog promatranja ove skupine bolesnika, nije bilo dokaza koji bi potvrdili potrebu za promjenom doze ili rasporeda uzimanja topiramata pri istodobnoj primjeni sa stiripentolom.

Smatra se da moguća kompeticija inhibicije CYP2C19 ne nastaje zato što vjerojatno zahtijeva koncentracije u plazmi 5-15 puta veće nego koncentracije koje se dostižu standardnim preporučenim dozama topiramata i njegovim rasporedom uzimanja.

- Levetiracetam

Levetiracetam ne podliježe hepatičkom metabolizmu u velikoj mjeri. Shodno tomu, ne očekuje se farmakokinetička metabolička interakcija stiripentola i levetiracetama.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Općeniti rizik vezan uz epilepsiju i antiepileptičke lijekove

Već je pokazano da je u potomstvu žena koje imaju epilepsiju prevalencija malformacija dva do tri puta veća nego stopa od približno 3% u općoj populaciji. Iako drugi čimbenici, kao što je epilepsija, mogu doprinijeti, dostupni dokazi ukazuju da je ovaj porast uvelike uzrokovan lijekovima. Kod populacije koja se liječi, porast u malformacijama je zabilježen u primjeni politerapije.

Ipak, djelotvornu antiepileptičku terapiju ne treba prekidati tijekom trudnoće, jer pogoršanje bolesti može biti štetno i po majku i po fetus.

Rizik povezan sa stiripentolom

Nisu dostupni podaci o izloženim trudnoćama. Ispitivanja na životinjama ne pokazuju izravne niti neizravne štetne učinke po trudnoću, fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj na razini netoksičnih doza po majku (vidjeti dio 5.3). Ne očekuje se postojanje indikacije za primjenu stiripentola tijekom trudnoće i u žena koje mogu rađati. Kliničku odluku o uporabi stiripentola treba donijeti ponaosob za svaku bolesnicu uzimajući u obzir potencijalnu kliničku korist i rizike. Treba biti oprezan u propisivanju lijeka trudnicama, a savjetuje se uporaba djelotvornih metoda kontracepcije.

U trudnoći

Djelotvorna antikonvulzivna terapija stiripentolom se ne smije prekidati u trudnoći jer je pogoršanje bolesti potencijalno štetno i po majku i po fetus.

Dojenje

U odsustvu ispitivanja izlučivanja u majčino mlijeko u ljudi, a znajući da stiripentol prolazi slobodno iz plazme u mlijeko u koza, dojenje se ne savjetuje za vrijeme liječenja. U slučaju da je liječenje stiripentolom nastavljeno tijekom dojenja, dojenče treba pomno promatrati zbog mogućih nuspojava.

Plodnost

Nije otkriven utjecaj na plodnost u ispitivanjima na životinjama (vidjeti dio 5.3). Klinički podaci nisu dostupni, a mogući rizik za ljude nije poznat.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Ne očekuje se da bolesnici sa SMEI upravljaju vozilima i rade sa strojevima zbog same prirode osnovne bolesti i učinaka dugoročne primjene antikonvulzivnih lijekova.

Stiripentol može uzrokovati omaglicu i ataksiju koji mogu utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima te bolesnici na terapiji stiripentolom ne bi trebali upravljati vozilima i raditi sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave kod Diacomita (viđene u više od 1 na 10 bolesnika) su anoreksija, gubitak na težini, nesanica, pospanost, ataksija, hipotonija i distonija.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave koje se najčešće susreću su kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), manje često (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane po redu opadanja težine.

Klasa

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

organskog

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

(MedDRA

 

 

 

 

terminologija)

 

 

 

 

Poremećaji

 

Neutropenija

 

Trombocitopenija

krvnog i

 

Uporna teška

 

*

limfnog sustava

 

neutropenija obično

 

 

 

 

spontano prolazi s

 

 

 

 

prestankom primjene

 

 

 

 

Diacomita.

 

 

Poremećaji

Anoreksija,

 

 

 

metabolizma i

gubitak teka,

 

 

 

prehrane

gubitak na težini

 

 

 

 

(naročito u

 

 

 

 

kombinaciji s

 

 

 

 

natrijevim

 

 

 

 

valproatom)

 

 

 

Psihijatrijski

Insomnija

Agresivnost,

 

 

poremećaji

 

razdražljivost,

 

 

 

 

poremećaji ponašanja,

 

 

 

 

suprotstavljanje,

 

 

 

 

hiperekscitabilnost,

 

 

 

 

poremećaji sna

 

 

Poremećaji

Pospanost,

Hiperkineze

 

 

živčanog

ataksija,

 

 

 

sustava

hipotonija,

 

 

 

 

distonija

 

 

 

Poremećaji oka

 

 

Diplopija (kad se

 

 

 

 

primjenjuje u

 

 

 

 

kombinaciji s

 

 

 

 

karbamazepinom)

 

Gastrointestinal

 

Mučnina, povraćanje

 

 

ni

 

 

 

 

poremećaji

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji kože

 

 

Fotosenzitivnost,

 

i potkožnog

 

 

osip, kožna

 

tkiva

 

 

alergija, urtikarija

 

Opći poremećaji

 

 

Umor

 

i reakcije na

 

 

 

 

mjestu primjene

 

 

 

 

l

 

 

 

 

Pretrage

 

Povišen γGT

 

Poremećeni nalazi

 

 

(posebno kada se

 

funkcije jetre

 

 

primjenjuje u

 

 

 

 

kombinaciji s

 

 

 

 

karbamazepinom i

 

 

 

 

valproatom).

 

 

Opis odabranih nuspojava

Mnoge od gore navedenih nuspojava često nastaju zbog porasta razine drugog antikonvulzivnog lijeka u plazmi (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5) i mogu se povući kad se doze ovih lijekova smanje.

* Podaci o trombocitopeniji su izvedeni iz kliničkih ispitivanja i postmarketinškog iskustva.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V*.

4.9Predoziranje

Podaci o kliničkom predoziranju nisu dostupni. Liječenje je suportivno (simptomatske mjere u jedinicama intenzivnog liječenja).

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antiepileptici, drugi antiepileptici, ATK oznaka: N03AX17

Mehanizam djelovanja

U životinjskim modelima, stiripentol djeluje protiv napadaja izazvanih elektrošokom, pentetrazolom i bikukulinom. Čini se da u štakora, stiripentol povećava razine gama-aminomaslačne kiseline (GABA) u mozgu – glavnog inhibitornog neurotransmitera u mozgu sisavaca. Ovo može nastati inhibicijom sinaptostomalnog unosa GABA i/ili inhibicijom GABA transaminaze. Pokazano je također da u hipokampusu mladih štakora stiripentol povećava GABAA transmisiju posredovanu receptorima i povećava srednju vrijednost trajanja otvorenosti (ali ne učestalost) kloridnih kanala u GABAA receptoru, mehanizmom sličnim kao u barbiturata. Kao posljedica farmakokinetičkih interakcija, stiripentol pojačava djelotvornost drugih antikonvulziva, kao što su karbamazepin, natrijev valproat, fenitoin, fenobarbital i mnogi benzodiazepini. Drugi učinak stiripentola se uglavnom temelji na metaboličkoj inhibiciji nekoliko izoenzima, a osobito CYP450 3A4 i 2C19, uključenih u hepatički metabolizam drugih antiepileptičkih lijekova.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Ključna klinička procjena Diacomita izvršena je u djece dobi 3 godine i starije, koja boluju od SMEI.

U francuskom programu milosrdne primjene, bila su uključena djeca dobi od 6 mjeseci, zato što se pouzdana dijagnoza Dravetovog sindroma može postaviti u toj dobi kod nekih bolesnika. Kliničku odluku o uporabi stiripentola u djece sa SMEI, a dobi od 3 godine i mlađe, treba donijeti ponaosob za svakog bolesnika uzimajući u obzir potencijalnu kliničku korist i rizike (vidjeti dio 4.2).

41 dijete sa SMEI je bilo uključeno u randomiziranu placebo kontroliranu studiju tipa add-on. Nakon početnog perioda od 1 mjeseca, placebo (n=20) ili stiripentol (n=21) je dodan valproatu i klobazamu tijekom dvostruko slijepog perioda od 2 mjeseca. Poslije toga je stiripentol davan bolesnicima otvoreno. Bolesnici s odgovorom su definirani kao oni koji su imali više od 50% smanjenja učestalosti kloničkih (ili toničko-kloničkih) napadaja tijekom drugog mjeseca dvostruko slijepog perioda u usporedbi s početnim periodom. 15 (71%) bolesnika je imalo odgovor na stiripentol (uključujući 9 bez kloničkih ili toničko-kloničkih napadaja), dok je iz placebo skupine samo 1 (5%) imao odgovor (nijedan nije bio bez napadaja; stiripentol 95% CI 52,1-90,7 naspram placebo 0-14,6). 95% CI od razlike je bilo 42,2-85,7. Postotak promjene od početne vrijednosti je bio veći u skupini na stiripentolu (-69%) nego u placebo skupini (+7%), p< 0,0001. 21 bolesnik na stiripentolu je imao umjerene nuspojave (pospanost, gubitak teka) u usporedbi s 8 iz placebo skupine, ali su nuspojave nestale u 12 od 21 slučaja kad je doza drugih lijekova smanjena (Chiron et al, Lancet, 2000).

5.2Farmakokinetička svojstva

Sljedeća farmakokinetička svojstva stiripentola su izviještena iz istraživanja na odraslim zdravim dobrovoljcima i odraslim bolesnicima.

Apsorpcija

Stiripentol se brzo apsorbira, i za 1,5 sat dostiže najvišu razinu koncentracije u plazmi. Apsolutna bioraspoloživost stiripentola nije poznata jer intravenski farmaceutski oblik nije dostupan za testiranje. Dobro se apsorbira uzet peroralno jer se glavnina oralne doze izlučuje urinom.

Relativna bioraspoloživost kapsula i praška za oralnu suspenziju u vrećici je istraživana u zdravih muških dobrovoljaca poslije jednokratne peroralne primjene doze od 1000 mg. Ova dva farmaceutska oblika su bila bioekvivalentna u odnosu na AUC, ali ne i u odnosu na Cmax. Cmax praška je bila neznatno veća (23%) u usporedbi s kapsulama, te ne udovoljava kriterije bioekvivalencije. Tmax je bio sličan u oba farmaceutska oblika. Preporuka je da se u slučaju zamjene farmaceutskih oblika stiripentol kapsula praškom za oralnu suspenziju u vrećici i obrnuto, zamjena radi pod kliničkim nadzorom.

Distribucija

Stiripentol se opsežno veže za cirkulirajuće proteine plazme (oko 99%).

Eliminacija

Sistemska izloženost stiripentolu se značajno povećava u usporedbi s razmjerom doze. Plazma klirens se značajno smanjuje pri visokim dozama; pada od približno 40 l/kg/dan pri dozi od 600 mg/dan do oko 8 l/kg/dan pri dozi od 2400 mg. Klirens se smanjuje poslije ponovljene primjene stiripentola, vjerojatno zbog inhibicije citokrom P450 izoenzima odgovornih za njegov metabolizam. Poluvrijeme eliminacije je bilo u rasponu od 4,5 do 13 sati, i povećavalo se s dozom.

Biotransformacija

Stiripentol se metabolizira u velikoj mjeri i 13 različitih metabolita je nađeno u urinu. Glavni metabolički procesi su demetilacija i glukuronidacija, iako nije postignuta precizna identifikacija svih uključenih enzima.

Na osnovi istraživanja in vitro, smatra se da su glavni jetreni citokrom P450 izoenzimi uključeni u fazu 1 metabolizma CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4.

Izlučivanje

Glavnina stiripentola se izlučuje putem bubrega.

Glavninu oralne doze (73%) čine urinarni metaboliti, a ostalih 13-24% je nađeno u fecesu kao nepromijenjena tvar.

Farmakokinetička ispitivanja u pedijatrijskoj populaciji

Populacijsko farmakokinetičko ispitivanje je provedeno u 35 djece s Dravetovim sindromom, liječene stiripentolom i s druge dvije tvari za koje se ne zna da utječu na farmakokinetiku stiripentola - valproatom i klobazamom. Medijan dobi je bio 7,3 godine (raspon: 1 do 17,6 godina), a medijan dnevne doze stiripentola je bio 45,4 mg/kg/dan (raspon: 27,1 do 89,3 mg/kg/dan) primijenjen u dvije ili tri razdijeljene doze.

Podaci se najbolje uklapaju u model jednog odjeljka s apsorpcijom i eliminacijom koje odgovaraju kinetici prvog reda. Procjena konstante brzine apsorpcije Ka u populaciji je bila 2,08 h-1 (standardna devijacija učinka randomizacije = 122%). Klirens i volumen distribucije su bili u odnosu s tjelesnom težinom, prikazano alometrijskim modelom s eksponentom 0,433 i 1: kako se tjelesna težina povećavala od 10 do 60 kg, prividni oralni klirens se povećavao od 2,60 to 5,65 L/h, a prividni volumen distribucije se povećavao od 32,0 to 191,8 L. Posljedično tomu, poluvrijeme eliminacije se povećalo od 8,5h (za 10 kg) do 23,5 h (za 60 kg).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Istraživanja toksičnosti u životinja (štakora, majmuna, miševa) nisu otkrila dosljedan obrazac toksičnosti osim povećanja jetre udruženog s hepatocelularnom hipertrofijom, koja se javljala kad su visoke doze stiripentola primjenjivane i na glodavce i na ne-glodavce. Smatra se da su ovi nalazi adaptivni odgovor na visoko metaboličko opterećenje jetre.

Stiripentol nije bio teratogen u testiranju na štakorima i kunićima; u jednom ispitivanju na miševima, ali ne i u nekolicini drugih ispitivanja, mala incidencijija rascijepa nepca je primijećena na razini doza toksičnih po majku (800 mg/kg/dan).Ova ispitivanja na miševima i kunićima su provedena prije uvođenja zahtijeva „Dobre laboratorijske prakse“. Ispitivanja plodnosti i opće reproduktivne sposobnosti u štakora, i prenatalnog i postnatalnog razvoja su bila bez važnih događaja osim male redukcije u preživljavanju mladunaca koji su majke dojile, a koji su pokazali toksični odgovor na stiripentol pri dozi od 800 mg/kg/dan (vidjeti dio 4.6).

Ispitivanja genotoksičnosti nisu otkrila bilo koju mutagenu ili klastogenu aktivnost.

Ispitivanje karcinogenosti u štakora su dala negativne rezultate. U miševa je bio smo jedan mali porast u incidenciji hepatičkih adenoma i karcinoma u životinja kojima su davane doze od 200 ili 600 mg/kg/dan tijekom 78 tjedana, ali ne i u onih kojima je davano 60 mg/kg/dan. Glede nedostatka genotoksičnosti stiripentola, a dobro poznate, osobite podložnosti mišje jetere ka stvaranju tumora u prisustvu indukcije hepatičkih enzima, ne smatra se da ovaj nalaz ukazuje na rizik od tumora u ljudi.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra kapsule

Povidon K29/32

Natrijev škroboglikolat (tip A)

Magnezijev stearat

Ovojnica kapsule

Želatina

Titanijev dioksid (E171) Eritrozin (E127) Indigotin (E132)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Polipropilenska bočica sa zaštitnim zatvaračem s evidencijom otvaranja i polietilenskim zatvaračem s navojem.

Bočice od 30, 60 i 90 kapsula u kartonskim kutijama.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Biocodex, 7 Avenue Gallieni, 94250 Gentilly, Francuska.

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 04. siječnja 2007.

Datum posljednje obnove: 08. siječnja 2014.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Diacomit 500 mg tvrde kapsule

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka kapsula sadrži 500 mg stiripentola.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom: 0,32 mg natrija po kapsuli.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula

Bijela kapsula veličine 0

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Diacomit je indiciran za istodobnu primjenu uz klobazam i valproat kao dodatna terapija generaliziranih refraktornih toničko-kloničkih grčeva u bolesnika s teškom mioklonom epilepsijom djetinjstva (SMEI, Dravetov sindrom), kada se grčevi ne mogu na odgovarajući način kontrolirati primjenom klobazama i valproata.

4.2 Doziranje i način primjene

Diacomit se treba primjenjivati samo pod nadzorom pedijatra / pedijatrijskog neurologa koji ima iskustva u dijagnosticiranju i zbrinjavanju epilepsije u dojenčadi i djece.

Doziranje

Doza stripentola izračunava se na temelju doziranja u mg/kg tjelesne težine.

Dnevna doza može se razdijeliti u 2 ili 3 doze.

Započinjanje dodatne terapije sa stiripentolom treba provesti postupnim povećavanjem doze do preporučene doze od 50 mg/kg dnevno, primijenjene zajedno s klobazamom i valproatom.

Povećanje doze stiripentola treba biti postupno, počevši s 20mg/kg dnevno tijekom prvog tjedna, a potom 30mg/kg/dan tijekom drugog tjedna. Daljnje povećanje doze ovisi o dobi:

-djeca mlađa od 6 godina bi trebala primiti dodatnih 20 mg/kg dnevno tijekom trećeg tjedna, dostižući tako preporučenu dozu od 50 mg/kg dnevno za tri tjedna;

-djeca od 6 do manje od 12 godina trebala bi primiti dodatnih 10 mg/kg dnevno svaki tjedan, dostižući tako preporučenu dozu od 50 mg/kg dnevno za četiri tjedna;

-djeca i adolescenti u dobi od 12 godina i stariji trebali bi primiti dodatnih 5 mg/kg dnevno svaki tjedan sve dok se ne dostigne optimalna doza na temelju kliničke procjene.

Preporučena doza od 50 mg/kg dnevno zasniva se na dostupnim nalazima kliničkih studija i bila je jedina doza Diacomita ocijenjena u pivotalnim istraživanjima (vidjeti dio 5.1).

Ne postoje podaci iz kliničkih ispitivanja koji bi potvrdili kliničku sigurnost stripentola kada se primjenjuje u dozama većim od 50 mg/kg/dan.

Ne postoje podaci iz kliničkih ispitivanja kojima bi se podržala uporaba stripentola kao monoterapije kod Dravetovog sindroma.

Djeca mlađa od 3 godine

Ključna klinička procjena Diacomita izvršena je u djece dobi 3 godine i starije, koja boluju od SMEI.

Klinička odluka za uporabu Diacomita u djece sa SMEI mlađe od 3 godine mora se donijeti za svakog bolesnika ponaosob i uzimajući u obzir moguće kliničke prednosti i moguće rizike. Kod ove mlađe grupe bolesnika, dodatnu terapiju Diacomitom treba započeti isključivo ako je dijagnoza SMEI klinički potvrđena (vidjeti dio 5.1). Podaci o uporabi Diacomita kod djece mlađe od 12 mjeseci su oskudni. U ove će se djece stiripentol primjenjivati uz strogi nadzor liječnika.

Bolesnici u dobi ≥ 18 godina

Dugoročni podaci nisu prikupljeni za dovoljan broj odraslih osoba da bi potvrdili održavanje učinka u ovoj populaciji. Liječenje treba nastaviti sve dok se primjećuje djelotvornost.

Prilagodba doze ostalih antiepileptika koji se primjenjuju kombinirano sa stiripentolom

Unatoč nepostojanju sveobuhvatnih farmakoloških podataka o mogućim interakcijama s drugim lijekovima, na temelju kliničkog iskustva se daju sljedeći savjeti glede promjene doze i rasporeda uzimanja drugih antiepileptičkih lijekova koji se primjenjuju istodobno sa stiripentolom.

- Klobazam

U ključnim ispitivanjima, kada je započeta uporaba stiripentola, dnevna doza klobazama je bila 0,5 mg/kg/dan, obično podijeljena za primjenu dva puta na dan. U slučaju kliničkih znakova nuspojava ili predoziranja klobazamom (to jest, pospanosti, hipotonije, te razdražljivosti u male djece), ova dnevna doza je umanjivana svakog tjedna za 25%. Uz dodatnu primjenu stiripentola u djece s Dravetovim sindromom zabilježeno je približno dvostruko do trostrukog povećanje razine klobazama u plazmi, odnosno petorostruko povećanje razine norklobazama u plazmi.

- Valproat

Mogućnost metaboličke interakcije između stiripentola i valproata se smatra skromnom, te stoga nije potrebno mijenjati doziranje valproata uz dodatnu terapiju stiripentolom, osim iz razloga kliničke sigurnosti. U ključnim ispitivanjima u slučajevima gastrointestinalnih nuspojava, kao što su gubitak teka, gubitak težine, dnevna doza valproata se svakog tjedna smanjivala za oko 30%.

Poremećene laboratorijske pretrage

U slučaju abnormalnosti u krvnoj slici ili jetrenim probama, za svakog bolesnika ponaosob mora se donijeti klinička odluka o nastavku primjene ili o podešavanju doze stiripentola, zajedno s podešavanjem doza klobazama i valproata, uzimajući u obzir moguće kliničke prednosti ili moguće rizike (vidjeti dio 4.4).

Utjecaj farmaceutskog oblika

Prašak kao farmaceutski oblik ima nešto višu vrijednost Cmax od kapsula, te stoga ova dva oblika nisu bioekvivalentna. Preporuka je da se u slučaju potrebe za zamjenom farmaceutskih oblika zamjena radi pod kliničkim nadzorom zbog problema s podnošenjem lijeka (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetre i bubrega

Stiripentol se ne preporučuje za primjenu u bolesnika s oštećenjem jetrene i/ili bubrežne funkcije.

(vidjeti dio 4.4).

Način primjene

Kapsule treba progutati cijele s čašom vode u tijeku obroka.

Stiripentol se uvijek mora uzimati s hranom s obzirom da se brzo razlaže u kiselom okolišu (kao što je izloženost želučanoj kiselini u praznom želucu).

Stiripentol ne treba uzimati s mlijekom ili mliječnim proizvodima (jogurtom, mekim sirom itd.), gaziranim napitcima, voćnim sokovima ili hranom i napitcima koji sadrže kofein ili teofilin.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Postojanje psihoza u povijesti bolesti u obliku epizoda delirija.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Karbamazepin, fenitoin i fenobarbital

Ove tvari ne treba uzimati zajedno sa stiripentolom u liječenju Dravetovog sindroma. Dnevne doze klobazama i/ili valproata treba smanjiti u skladu s javljanjem nuspojava u tijeku liječenja stiripentolom (vidjeti dio 4.2).

Brzina rasta u djece

S obzirom na učestalost gastrointestinalnih nuspojava u liječenju stiripentolom i valproatom (anoreksija, gubitak teka, mučnina, povraćanje), treba pomno nadzirati brzinu rasta u djece liječene kombinacijom ovih lijekova.

Krvna slika

Neutropenija može biti povezana s primjenom stiripentola, klobazama i valproata. Treba napraviti i pretrage krvne slike prije započinjanja liječenja stiripentolom. Pretrage krvne slike treba raditi svakih 6 mjeseci, ukoliko drukčije nije klinički indicirano.

Funkcija jetre

Treba uraditi pretrage jetrenih funkcija prije započinjanja liječenja stiripentolom. Pretrage funkcije jetre treba raditi svakih 6 mjeseci, ukoliko drukčije nije klinički indicirano.

Oštećenje jetre ili bubrega

U odsustvu specifičnih kliničkih podataka za bolesnike s oštećenjem jetrene ili bubrežne funkcije, stiripentol se ne preporučuje za primjenu u bolesnika s oštećenjem jetrene i/ili bubrežne funkcije.

Tvari koje interferiraju sa CYP enzimima

Stiripentol je inhibitor enzima CYP2C19, CYP3A4 i CYP2D6 i može znatno povećati koncentracije u plazmi tvari koje se metaboliziraju ovim enzimima i povećati rizik od nuspojava (vidjeti dio 4.5).

Ispitivanja in vitro sugeriraju da je faza 1 metabolizma stiripentola katalizirana putem enzima CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4, a moguće i drugim enzimima. Savjetuje se oprez kad se kombinira stiripentol s drugim tvarima koje inhibiraju ili induciraju jedan ili više ovih enzima.

Ključna klinička ispitivanja nisu uključila djecu mlađu od 3 godine. Kao posljedica toga, preporuka je da se djeca dobi od 6 mjeseci do 3 godine pomno nadziru dok su na terapiji stiripentolom.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Moguće interakcije s drugim lijekovima koje utječu na stiripentol

Utjecaj drugih antiepileptičkih lijekova na farmakokinetiku stiripentola nije dovoljno utvrđen.

Nepoznat je utjecaj makrolida i azolnih antimikotika, za koje se zna da su inhibitori CYP3A4 i supstrata ovog istog enzima, na metabolizam stiripentola. Shodno tomu, nepoznat je utjecaj stiripentola na metabolizam ovih lijekova.

Ispitivanja in vitro nagovještavaju da je faza 1 metabolizma stiripentola katalizirana pomoću enzima

CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4, a moguće i drugim enzimima. Savjetuje se oprez kad se kombinira stiripentol s drugim tvarima koje inhibiraju ili induciraju jedan ili više ovih enzima.

Utjecaj stiripentola na citokrom P450 enzime

Mnoge od ovih interakcija su djelomice potvrđene u kliničkim i in vitro ispitivanjima.

Porast u koncentracijama u stanju dinamičke ravnoteže u kombiniranoj uporabi stiripentola, valproata i klobazama je sličan u djece i odraslih, iako su uočene interindividualne varijacije.

U terapijskoj koncentraciji, stiripentol značajno inhibira nekoliko CYP450 izoenzima, na primjer CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4. Posljedično, mogu se očekivati farmakokinetičke interakcije metaboličkog podrijetla s drugim lijekovima. Ove interakcije mogu dati povećane sistemske razine ovih djelatnih tvari, što može voditi do povećanja farmakološkog učinka i povećanja nuspojava.

Mora se biti oprezan u slučaju kad kliničke okolnosti zahtijevaju kombiniranje stiripentola s tvarima koje metabolizira CYP2C19 (na primjer citalopram, omeprazol) ili CYP3A4 (kao što su inhibitori HIV proteaze, antihistaminici poput astemizola, klorfeniramina, blokatori kalcijskih kanala, statini, oralni kontraceptivi, kodein) zbog povećanog rizika od nuspojava (vidjeti nadalje u ovom dijelu za antiepileptičke lijekove). Preporučuje se nadzor koncentracija u plazmi i nuspojava. Prilagodba doze može biti neophodna.

Treba izbjegavati istodobnu primjenu stiripentola s tvarima uskog terpijskog indeka koje su supstrati CYP3A4 zbog povećanog rizika od teških nuspojava.

Oskudni su podaci o mogućoj inhibiciji CYP1A2, te se stoga ne mogu isključiti interakcije s teofilinom i kofeinom zbog povećanih razina teofilina i kofeina u plazmi, koje mogu nastati inhibicijom njihovog hepatičkog metabolizma, što potencijalno može dovesti do toksičnosti. Ne savjetuje se njihova uporaba istodobno sa stiripentolom. Ovo upozorenje nije ograničeno samo na lijekove, nego i na znatan broj namirnica i prehrambenih pripravaka namijenjenih djeci, kao što su kola napitci koji sadrže znatne količine kofeina, ili čokolada, koja sadrži teofilin u tragovima.

S obzirom da stiripentol inhibira CYP2D6 in vitro u koncentacijama koje se klinički dostižu u plazmi, tvari koje se metaboliziraju ovim izoenzimima kao što su: beta blokatori (propranolol, karvedilol, timolol), antidepresivi (fluoksetin, paroksetin, sertralin, imipramin, klomipramin), antipsihotici (haloperidol), analgetici (kodein, dekstrometorfan, tramadol) mogu imati metaboličke interakcije sa stiripentolom. Može biti neophodna prilagodba doza za tvari koje metabolizira CYP2D6 i čija se doza individualno titrira.

Moguće interakcije stiripentola s drugim lijekovima

U odsustvu dostupnih kliničkih podataka, potreban je oprez u sljedećim klinički relevantnim interakcijama sa stiripentolom:

Nepoželjne kombinacije ( izbjegavati ukoliko nije strogo neophodno) - Alkaloidi ražene glavice (ergotamin, dihidroergotamin)

Ergotizam s mogućnosti nekroze udova (inhibicija hepatičke eliminacije alkaloida ražene glavice)

- Cisaprid, halofantrin, pimozid, kinidin, bepridil

Povećanje rizika od srčanih aritmija, a osobito od ventrikularne aritmije tipa torsades de pointes.

- Imunosupresivi (takrolimus, ciklosporin, sirolimus)

Povećanje razine imunosupresiva u krvi (smanjen hepatički metabolizam).

- Statini (atorvastatin, simvastatin, itd.)

Povećanje rizika od nuspojava ovisnih o dozi kao što je rabdomioliza (smanjen hepatički metabolizam tvari koja snižava razinu kolesterola).

Kombinacije koje zahtijevaju oprez - Midazolam, triazolam, alprazolam

Povećanje razine benzodiazepina u plazmi može nastati zbog smanjenja hepatičkog metabolizma, što vodi u prekomjernu sedaciju.

- Klorpromazin

Stiripentol pojačava centralni depresivni učinak klorpromazina.

- Utjecaj na ostale antiepileptike

Inhibicija CYP450 izoenzima, CYP2C19 i CYP3A4 može izazvati farmakokinetičke interakcije (inhibiciju njihovog hepatičkog metabolizma) s fenobarbitalom, primidonom, fenitoinom, karbamazepinom, klobazamom (vidjeti dio 4.2), valproatom (vidjeti dio 4.2), diazepamom (pojačana miorelaksacija), etosuksimidom i tiagabinom. Posljedica je povećanje razine ovih antikonvulziva u plazmi s mogućim rizikom od predoziranja. Savjetuje se kliničko praćenje razina drugih antikonvulziva u plazmi i eventualna prilagodba doza pri kombiniranju sa stiripentolom.

- Topiramat

U jednom francuskom programu milosrdne primjene stiripentola, topiramat je dodan stiripentolu, klobazamu i valproatu u 41% of 230 slučajeva. Na temelju kliničkog promatranja ove skupine bolesnika, nije bilo dokaza koji bi potvrdili potrebu za promjenom doze ili rasporeda uzimanja topiramata pri istodobnoj primjeni sa stiripentolom. Smatra se da moguća kompeticija inhibicije CYP2C19 ne nastaje zato što vjerojatno zahtijeva koncentracije u plazmi 5 15 puta veće nego koncentracije koje se dostižu standardnim preporučenim dozama topiramata i njegovim rasporedom uzimanja.

- Levetiracetam

Levetiracetam ne podliježe hepatičkom metabolizmu u velikoj mjeri. Shodno tomu, ne očekuje se farmakokinetička metabolička interakcija stiripentola i levetiracetama.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Općeniti rizik vezan uz epilepsiju i antiepileptičke lijekove

Već je pokazano da je u potomstvu žena koje imaju epilepsiju prevalencija malformacija dva do tri puta veća nego stopa od približno 3% u općoj populaciji. Iako drugi čimbenici, kao što je epilepsija, mogu doprinijeti, dostupni dokazi ukazuju da je ovaj porast uvelike uzrokovan lijekovima. Kod populacije koja se liječi, porast u malformacijama je zabilježen u primjeni politerapije. Ipak, djelotvornu antiepileptičku terapiju ne treba prekidati tijekom trudnoće, jer pogoršanje bolesti može biti štetno i po majku i po fetus.

Rizik povezan sa stiripentolom

Nisu dostupni podaci o izloženim trudnoćama. Ispitivanja na životinjama ne pokazuju izravne niti neizravne štetne učinke po trudnoću, fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj na razini netoksičnih doza po majku (vidjeti dio 5.3). Ne očekuje se postojanje indikacije za primjenu stiripentola tijekom trudnoće i u žena koje mogu rađati. Kliničku odluku o uporabi stiripentola treba donijeti ponaosob za svaku Bolesnicu uzimajući u obzir potencijalnu kliničku korist i rizike. Treba biti oprezan u propisivanju lijeka trudnicama, a savjetuje se uporaba djelotvornih metoda kontracepcije.

U trudnoći

Djelotvorna antikonvulzivna terapija stiripentolom se ne smije prekidati u trudnoći jer je pogoršanje bolesti potencijalno štetno i po majku i po fetus.

Dojenje

U odsustvu ispitivanja izlučivanja u majčino mlijeko u ljudi, a znajući da stiripentol prolazi slobodno iz plazme u mlijeko u koza, dojenje se ne savjetuje za vrijeme liječenja. U slučaju da je liječenje stiripentolom nastavljeno tijekom dojenja, dojenče treba pomno promatrati zbog mogućih nuspojava.

Plodnost

Nije otkriven utjecaj na plodnost u ispitivanjima na životinjama (vidjeti dio 5.3). Klinički podaci nisu dostupni, a mogući rizik za ljude nije poznat.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Ne očekuje se da bolesnici sa SMEI upravljaju vozilima i rade sa strojevima zbog same prirode osnovne bolesti i učinaka dugoročne primjene antikonvulzivnih lijekova.

Stiripentol može uzrokovati omaglicu i ataksiju koji mogu utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima te bolesnici na terapiji stiripentolom ne bi trebali upravljati vozilima i raditi na strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave kod Diacomita (viđene u više od 1 na 10 bolesnika) su anoreksija, gubitak na težini, nesanica, pospanost, ataksija, hipotonija i distonija.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave koje se najčešće susreću su kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), manje često (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane po redu opadanja težine.

Klasa

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

organskog

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

(MedDRA

 

 

 

 

terminologija)

 

 

 

 

Poremećaji

 

Neutropenija

 

Trombocitopenija

krvnog i

 

Uporna teška

 

*

limfnog sustava

 

neutropenija obično

 

 

 

 

spontano prolazi s

 

 

 

 

prestankom primjene

 

 

 

 

Diacomita.

 

 

Poremećaji

Anoreksija,

 

 

 

metabolizma i

gubitak teka,

 

 

 

prehrane

gubitak na težini

 

 

 

 

(naročito u

 

 

 

 

kombinaciji s

 

 

 

 

natrijevim

 

 

 

 

valproatom)

 

 

 

Psihijatrijski

Insomnija

Agresivnost,

 

 

poremećaji

 

razdražljivost,

 

 

 

 

poremećaji ponašanja,

 

 

 

 

suprotstavljanje,

 

 

 

 

hiperekscitabilnost,

 

 

 

 

poremećaji sna

 

 

Poremećaji

Pospanost,

Hiperkineze

 

 

živčanog

ataksija,

 

 

 

sustava

hipotonija,

 

 

 

 

distonija

 

 

 

Poremećaji oka

 

 

Diplopija (kad se

 

 

 

 

primjenjuje u

 

 

 

 

kombinaciji s

 

 

 

 

karbamazepinom)

 

 

 

 

 

Gastrointestinal

 

Mučnina, povraćanje

 

 

ni

 

 

 

 

poremećaji

 

 

 

 

Poremećaji kože

 

 

Fotosenzitivnost,

 

i potkožnog

 

 

osip, kožna

 

tkiva

 

 

alergija, urtikarija

 

Opći poremećaji

 

 

Umor

 

i reakcije na

 

 

 

 

mjestu primjene

 

 

 

 

Pretrage

 

Povišen γGT

 

Poremećeni nalazi

 

 

(posebno kada se

 

funkcije jetre

 

 

primjenjuje u

 

 

 

 

kombinaciji s

 

 

 

 

karbamazepinom i

 

 

 

 

valproatom).

 

 

Opis odabranih nuspojava

Mnoge od gore navedenih nuspojava često nastaju zbog porasta razine drugog antikonvulzivnog lijeka u plazmi (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5) i mogu se povući kad se doze ovih lijekova smanje.

* Podaci o trombocitopeniji su izvedeni iz kliničkih ispitivanja i postmarketinškog iskustva.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V*.

4.9 Predoziranje

Podaci o kliničkom predoziranju nisu dostupni. Liječenje je suportivno (simptomatske mjere u jedinicama intenzivnog liječenja).

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antiepileptici, drugi antiepileptici, ATK oznaka: N03AX17

Mehanizam djelovanja

U životinjskim modelima, stiripentol djeluje protiv napadaja izazvanih elektrošokom, pentetrazolom i bikukulinom. Čini se da u štakora, stiripentol povećava razine gama-aminomaslačne kiseline (GABA) u mozgu – glavnog inhibitornog neurotransmitera u mozgu sisavaca. Ovo može nastati inhibicijom sinaptostomalnog unosa GABA i/ili inhibicijom GABA transaminaze. Pokazano je također da u hipokampusu mladih štakora stiripentol povećava GABAA transmisiju posredovanu receptorima i povećava srednju vrijednost trajanja otvorenosti (ali ne učestalost) kloridnih kanala u GABAA receptoru, mehanizmom sličnim kao u barbiturata. Kao posljedica farmakokinetičkih interakcija, stiripentol pojačava djelotvornost drugih antikonvulziva, kao što su karbamazepin, natrijev valproat, fenitoin, fenobarbital i mnogi benzodiazepini. Drugi učinak stiripentola se uglavnom temelji na metaboličkoj inhibiciji nekoliko izoenzima, a osobito CYP450 3A4 i 2C19, uključenih u hepatički metabolizam drugih antiepileptičkih lijekova.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Ključna klinička procjena Diacomita izvršena je u djece dobi 3 godine i starije, koja boluju od SMEI.

U francuskom programu milosrdne primjene, bila su uključena djeca dobi od 6 mjeseci, zato što se pouzdana dijagnoza Dravetovog sindroma može postaviti u toj dobi kod nekih bolesnika. Kliničku odluku o uporabi stiripentola u djece sa SMEI, a dobi od 3 godine i mlađe, treba donijeti ponaosob za svakog bolesnika uzimajući u obzir potencijalnu kliničku korist i rizike (vidjeti dio 4.2).

41 dijete sa SMEI je bilo uključeno u randomiziranu placebo kontroliranu studiju tipa add-on. .Nakon početnogperioda od 1 mjeseca, placebo (n=20) ili stiripentol (n=21) je dodan valproatu i klobazamu tijekom dvostruko slijepog perioda od 2 mjeseca. Poslije toga je stiripentol davan bolesnicima otvoreno. Bolesnici s odgovorom su definirani kao oni koji su imali više od 50% smanjenja učestalosti kloničkih (ili toničko-kloničkih) napadaja tijekom drugog mjeseca dvostruko slijepog perioda u usporedbi s početnim periodom. 15 (71%) bolesnika je imalo odgovor na stiripentol ( uključujući 9 bez kloničkih ili toničko-kloničkih napadaja), dok je iz placebo skupine samo 1 (5%) imao odgovor (nijedan nije bio bez napadaja; stiripentol 95% CI 52,1 90,7 naspram placebo 0 14,6). 95% CI od razlike je bilo 42,2 85,7. Postotak promjene od početne vrijednosti je bio veći u skupini na stiripentolu

( 69%) nego u placebo skupini (+7%), p< 0,0001. 21 bolesnik na stiripentolu je imao umjerene nuspojave ( pospanost, gubitak teka) u usporedbi s 8 iz placebo skupine, ali su nuspojave nestale u 12 od 21 slučaja kad je doza drugih lijekova smanjena (Chiron et al, Lancet, 2000).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Sljedeća farmakokinetička svojstva stiripentola su izviještena iz istraživanja na odraslim zdravim dobrovoljcima i odraslim bolesnicima.

Apsorpcija

Stiripentol se brzo apsorbira, i za 1,5 sat dostiže najvišu razinu koncentracije u plazmi. Apsolutna bioraspoloživost stiripentola nije poznata jer intravenski farmaceutski oblik nije dostupan za testiranje.

Dobro se apsorbira uzet peroralno jer se glavnina oralne doze izlučuje urinom.

Relativna bioraspoloživost kapsula i praška za oralnu suspenziju u vrećici je istraživana u zdravih muških dobrovoljaca poslije jednokratne peroralne primjene doze od 1000 mg. Ova dva farmaceutska oblika su bila bioekvivalentna u odnosu na AUC, ali ne i u odnosu na Cmax. Cmax praška je bila neznatno veća (23%) u usporedbi s kapsulama, te ne udovoljava kriterije bioekvivalencije. Tmax je bio sličan u oba farmaceutska oblika . Preporuka je da se u slučaju zamjene farmaceutskih oblika stiripentol kapsula praškom za oralnu suspenziju u vrećici i obrnuto, zamjena radi pod kliničkim nadzorom.

Distribucija

Stiripentol se opsežno veže za cirkulirajuće proteine plazme (oko 99%).

Eliminacija

Sistemska izloženost stiripentolu se značajno povećava u usporedbi s razmjerom doze. Plazma klirens se značajno smanjuje pri visokim dozama; pada od približno 40 l/kg/dan pri dozi od 600 mg/dan do oko 8 l/kg/dan pri dozi od 2400 mg. Klirens se smanjuje poslije ponovljene primjene stiripentola, vjerojatno zbog inhibicije citokrom P450 izoenzima odgovornih za njegov metabolizam. Poluvrijeme eliminacije je bilo u rasponu od 4,5 do 13 sati, i povećavalo se s dozom.

Biotransformacija

Stiripentol se metabolizira u velikoj mjeri i 13 različitih metabolita je nađeno u urinu. Glavni metabolički procesi su demetilacija i glukuronidacija, iako nije postignuta precizna identifikacija svih uključenih enzima.

Na osnovi istraživanja in vitro, smatra se da su glavni jetreni citokrom P450 izoenzimi uključeni u fazu 1 metabolizma CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4.

Izlučivanje

Glavnina stiripentola se izlučuje putem bubrega.

Glavninu oralne doze (73%) čine urinarni metaboliti, a ostalih 13-24% je nađeno u fecesu kao nepromijenjena tvar.

Farmakokinetička ispitivanja u pedijatrijskoj populaciji

Populacijsko farmakokinetičko ispitivanje je provedeno u 35 djece s Dravetovim sindromom, liječene stiripentolom i s druge dvije tvari za koje se ne zna da utječu na farmakokinetiku stiripentola - valproatom i klobazamom. Medijan dobi je bio 7,3 godine (raspon: 1 do 17,6 godina), a medijan dnevne doze stiripentola je bio 45,4 mg/kg/dan (raspon: 27,1 do 89,3 mg/kg/dan) primijenjen u dvije ili tri razdijeljene doze.

Podaci se najbolje uklapaju u model jednog odjeljka s apsorpcijom i eliminacijom koje odgovaraju kinetici prvog reda. Procjena konstante brzine apsorpcije Ka u populacijije bila 2,08 h-1 (standardna devijacija učinka randomizacije = 122%). Klirens i volumen distribucije su bili u odnosu s tjelesnom težinom, prikazano alometrijskim modelom s eksponentom 0,433 i 1: kako se tjelesna težina povećavala od 10 do 60 kg, prividni oralni klirens se povećavao od 2,60 to 5,65 L/h, a prividni volumen distribucije se povećavao od 32,0 to 191,8 L. Posljedično tomu, poluvrijeme eliminacije se povećalo od 8,5h (za 10 kg) do 23,5 h (za 60 kg).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Istraživanja toksičnosti u životinja (štakora, majmuna, miševa) nisu otkrila dosljedan obrazac toksičnosti osim povećanja jetre udruženog s hepatocelularnom hipertrofijom, koja se javljala kad su visoke doze stiripentola primjenjivane i na glodavce i na ne-glodavce. Smatra se da su ovi nalazi adaptivni odgovor na visoko metaboličko opterećenje jetre.

Stiripentol nije bio teratogen u testiranju na štakorima i kunićima; u jednom ispitivanju na miševima, ali ne i u nekolicini drugih ispitivanja, mala incidencijija rascijepa nepca je primijećena na razini doza toksičnih po majku (800 mg/kg/dan).Ova ispitivanja na miševima i kunićima su provedena prije uvođenja zahtijeva „Dobre laboratorijske prakse“. Ispitivanja plodnosti i opće reproduktivne sposobnosti u štakora, i prenatalnog i postnatalnog razvoja su bila bez važnih događaja osim male redukcije u preživljavanju mladunaca koji su majke dojile, a koji su pokazali toksični odgovor na stiripentol pri dozi od 800 mg/kg/dan (vidjeti dio 4.6).

Ispitivanja genotoksičnosti nisu otkrila bilo koju mutagenu ili klastogenu aktivnost.

Ispitivanje karcinogenosti u štakora su dala negativne rezultate. U miševa je bio smo jedan mali porast u incidenciji hepatičkih adenoma i karcinoma u životinja kojima su davane doze od 200 ili 600 mg/kg/dan tijekom 78 tjedana, ali ne i u onih kojima je davano 60 mg/kg/dan.

Glede nedostatka genotoksičnosti stiripentola, a dobro poznate, osobite podložnosti mišje jetere ka stvaranju tumora u prisustvu indukcije hepatičkih enzima, ne smatra se da ovaj nalaz ukazuje na rizik od tumora u ljudi

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Jezgra kapsule

Povidon K29/32

Natrijev škroboglikolat (tip A)

Magnezijev stearat

Ovojnica kapsule

Želatina

Titanijev dioksid (E171)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Polipropilenska bočica sa zaštitnim zatvaračem s evidencijom otvaranja i polietilenskim zatvaračem s navojem.

Bočice od 30, 60 i 90 kapsula u kartonskim kutijama.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Biocodex, 7 Avenue Gallieni, 94250 Gentilly, Francuska.

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 04 siječnja 2007.

Datum posljednje obnove odobrenja: 08. siječnja 2014.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Diacomit 250 mg prašak za oralnu suspenziju u vrećici

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka vrećica sadrži 250 mg stiripentola.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom: 0,11 mg natrija po vrećici.

Svaka vrećica sadrži 2,5 mg aspartama, 500 mg raspršine tekuće glukoze i 2,4 mg sorbitola.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za oralnu suspenziju

Blijedo ružičasti kristalni prašak

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Diacomit je indiciran za istodobnu primjenu uz klobazam i valproat kao dodatna terapija generaliziranih refraktornih toničko-kloničkih grčeva u bolesnika s teškom mioklonom epilepsijom djetinjstva (SMEI, Dravetov sindrom), kada se grčevi ne mogu na odgovarajući način kontrolirati primjenom klobazama i valproata.

4.2 Doziranje i način primjene

Diacomit se treba primjenjivati smo pod nadzorom pedijatra / pedijatrijskog neurologa koji ima iskustva u dijagnosticiranju i zbrinjavanju epilepsije u dojenčadi i djece.

Doziranje

Doza stripentola izračunava se na temelju doziranja u mg/kg tjelesne težine.

Dnevna doza može se razdijeliti u 2 ili 3 doze.

Započinjanje dodatne terapije sa stiripentolom treba provesti postupnim povećavanjem doze do preporučene doze od 50 mg/kg dnevno, primijenjene zajedno s klobazamom i valproatom.

Povećanje doze stiripentola treba biti postupno, počevši s 20mg/kg dnevno tijekom prvog tjedna, a potom 30mg/kg/dan tijekom drugog tjedna. Daljnje povećanje doze ovisi o dobi:

-djeca mlađa od 6 godina bi trebala primiti dodatnih 20 mg/kg dnevno tijekom trećeg tjedna, dostižući tako preporučenu dozu od 50 mg/kg dnevno za tri tjedna;

-djeca od 6 do manje od 12 godina trebala bi primiti dodatnih 10 mg/kg dnevno svaki tjedan, dostižući tako preporučenu dozu od 50 mg/kg dnevno za četiri tjedna;

-djeca i adolescenti u dobi od 12 godina i stariji trebali bi primiti dodatnih 5 mg/kg dnevno svaki tjedan sve dok se ne dostigne optimalna doza na temelju kliničke procjene.

Preporučena doza od 50 mg/kg dnevno zasniva se na dostupnim nalazima kliničkih studija i bila je jedina doza Diacomita ocijenjena u pivotalnim istraživanjima (vidjeti dio 5.1).

Ne postoje podaci iz kliničkih ispitivanja koji bi potvrdili da je stripentol klinički siguran kada se primjenjuje u dozama većim od 50 mg/kg/dan.

Ne postoje podaci iz kliničkih ispitivanja kojima bi se podržala uporaba stripentola kao monoterapije kod Dravetovog sindroma.

Djeca mlađa od 3 godine

Ključna klinička procjena Diacomita izvršena je u djece dobi 3 godine i starije, koja boluju od SMEI. Klinička odluka za uporabu Diacomita u djece sa SMEI mlađe od 3 godine mora se donijeti za svakog bolesnika ponaosob i uzimajući u obzir moguće kliničke prednosti i moguće rizike. Kod ove mlađe grupe bolesnika, dodatnu terapiju Diacomitom treba započeti isključivo ako je dijagnoza SMEI klinički potvrđena (vidjeti dio 5.1). Podaci o uporabi Diacomita kod djece mlađe od 12 mjeseci su oskudni. U ove će se djece stiripentol primjenjivati uz strogi nadzor liječnika.

Bolesnici u dobi ≥ 18 godina

Dugoročni podaci nisu prikupljeni za dovoljan broj odraslih osoba da bi potvrdili održavanje učinka u ovoj populaciji. Liječenje treba nastaviti sve dok se primjećuje djelotvornost.

Prilagodba doze ostalih antiepileptika koji se primjenjuju kombinirano sa stiripentolom

Unatoč nepostojanju sveobuhvatnih farmakoloških podataka o mogućim interakcijama s drugim lijekovima, na temelju kliničkog iskustva se daju sljedeći savjeti glede promjene doze i rasporeda uzimanja drugih antiepileptičkih lijekova koji se primjenjuju istodobno sa stiripentolom.

- Klobazam

U ključnim ispitivanjima, kada je započeta uporaba stiripentola, dnevna doza klobazama je bila 0,5 mg/kg/dan, obično podijeljena za primjenu dva puta na dan. U slučaju kliničkih znakova nuspojava ili predoziranja klobazamom (to jest, pospanosti, hipotonije, te razdražljivosti u male djece), ova dnevna doza je smanjivana svakog tjedna za 25%. Uz dodatnu primjenu stiripentola u djece s Dravetovim sindromom zabilježeno je približno dvostruko do trostrukog povećanje razine klobazama u plazmi, odnosno petorostruko povećanje razine norklobazama u plazmi.

- Valproat

Mogućnost metaboličke interakcije između stiripentola i valproata se smatra skromnom, te stoga nije potrebno mijenjati doziranje valproata uz dodatnu terapiju stiripentolom, osim iz razloga kliničke sigurnosti. U ključnim ispitivanjima u slučajevima gastrointestinalnih nuspojava, kao što su gubitak teka, gubitak težine, dnevna doza valproata se svakog tjedna smanjivala za oko 30%.

Poremećene laboratorijske pretrage

U slučaju abnormalnosti u krvnoj slici ili jetrenim probama, za svakog bolesnika ponaosob mora se donijeti klinička odluka o nastavku primjene ili o podešavanju doze stiripentola, zajedno s podešavanjem doza kklobazama i valproata, uzimajući u obzir moguće kliničke prednosti ili moguće rizike (vidjeti dio 4.4).

Utjecaj farmaceutskog oblika

Prašak kao farmaceutski oblik ima nešto višu vrijednost Cmax od kapsula, te stoga ova dva oblika nisu bioekvivalentna. Preporuka je da se u slučaju potrebe za zamjenom farmaceutskih oblika zamjena radi pod kliničkim nadzorom zbog problema s podnošenjem lijeka (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetre i bubrega

Stiripentol se ne preporučuje za primjenu u bolesnika soštećenjem jetrene i/ili bubrežne funkcije.

(vidjeti dio 4.4).

Način primjene

Prašak treba razmutiti u čaši vode i popiti odmah nakon miješanja u tijeku obroka.

Stiripentol se uvijek mora uzimati s hranom s obzirom da se brzo razlaže u kiselom okolišu ( kao što je izloženost želučanoj kiselini u praznom želucu).

Stiripentol ne treba uzimati s mlijekom ili mliječnim proizvodima ( jogurtom, mekim sirom itd.), gaziranim napitcima, voćnim sokovima ili hranom i napitcima koji sadrže kofein ili teofilin.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Postojanje psihoza u povijesti bolesti u obliku epizoda delirija.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Karbamazepin, fenitoin i fenobarbital

Ove tvari ne treba uzimati zajedno sa stiripentolom u liječenju Dravetovog sindroma. Dnevne doze klobazama i/ili valproata treba smanjiti u skladu s javljanjem nuspojava u tijeku liječenja stiripentolom (vidjeti dio 4.2).

Brzina rasta u djece

S obzirom na učestalost gastrointestinalnih nuspojava u liječenju stiripentolom i valproatom (anoreksija, gubitak teka, mučnina, povraćanje), treba pomno nadzirati brzinu rasta u djece liječene kombinacijom ovih lijekova.

Krvna slika

Neutropenija može biti povezana sprimjenom stiripentola, klobazama i valproata. Treba napraviti i pretrage krvne slike prije započinjanja liječenja stiripentolom. Pretrage krvne slike treba raditi svakih 6 mjeseci, ukoliko drukčije nije klinički indicirano.

Funkcija jetre

Treba uraditi pretrage jetrenih funkcija prije započinjanja liječenja stiripentolom. Pretrage funkcije jetre treba raditi svakih 6 mjeseci, ukoliko drukčije nije klinički indicirano.

Oštećenje jetre ili bubrega

U odsustvu specifičnih kliničkih podataka za bolesnike s oštećenjem jetrene ili bubrežne funkcije, stiripentol se ne preporučuje za primjenu u bolesnika s oštećenjem jetrene i/ili bubrežne funkcije.

Tvari koje interferiraju sa CYP enzimima

Stiripentol je inhibitor enzima CYP2C19, CYP3A4 i CYP2D6 i može znatno povećati koncentracije u plazmi tvari koje se metaboliziraju ovim enzimima i povećati rizik od nuspojava (vidjeti dio 4.5). Ispitivanja in vitro sugeriraju da je faza 1 metabolizma stiripentola katalizirana putem enzima CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4, a moguće i drugim enzimima. Savjetuje se oprez kad se kombinira stiripentol s drugim tvarima koje inhibiraju ili induciraju jedan ili više ovih enzima.

Ključna klinička ispitivanja nisu uključila djecu mlađu od 3 godine. Kao posljedica toga, preporuka je da se djeca dobi od 6 mjeseci do 3 godine pomno nadziru dok su na terapiji stiripentolom.

Stiripentol prašak za oralnu suspenziju u vrećici sadrži aspartam, izvor fenilananina. Stoga može

škoditi osobama sa fenilketonurijom. Bolesnici s rijetkom malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek, jer farmaceutski oblik sadrži glukozu. Kako komponenta koja daje okus sadrži nešto malo sorbitola, bolesnici s nasljednim problemima netolerancije na fruktozu ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Moguće interakcije s drugim lijekovima koje utječu na stiripentol

Utjecaj drugih antiepileptičkih lijekova na farmakokinetiku stiripentola nije dovoljno utvrđen.

Nepoznat je utjecaj makrolida i azolnih antimikotika, za koje se zna da su inhibitori CYP3A4 i supstrata ovog istog enzima, na metabolizam stiripentola. Shodno tomu, nepoznat je utjecaj stiripentola na metabolizam ovih lijekova.

Ispitivanja in vitro nagovještavaju da je faza 1 metabolizma stiripentola katalizirana pomoću enzima CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4, a moguće i drugim enzimima. Savjetuje se oprez kad se kombinira stiripentol s drugim tvarima koje inhibiraju ili induciraju jedan ili više ovih enzima.

Utjecaj stiripentola na citokrom P450 enzime

Mnoge od ovih interakcija su djelomice potvrđene u kliničkim i in vitro ispitivanjima.

Porast u koncentracijama u stanju dinamičke ravnoteže u kombiniranoj uporabi stiripentola, valproata i klobazama je sličan u djece i odraslih, iako su uočene interindividualne varijacije.

U terapijskoj koncentraciji, stiripentol značajno inhibira nekoliko CYP450 izoenzima, na primjer CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4. Posljedično, mogu se očekivati farmakokinetičke interakcije metaboličkog podrijetla s drugim lijekovima. Ove interakcije mogu dati povećane sistemske razine ovih djelatnih tvari, što može voditi do povećanja farmakološkog učinka i povećanja nuspojava.

Mora se biti oprezan u slučaju kad kliničke okolnosti zahtijevaju kombiniranje stiripentola s tvarima koje metabolizira CYP2C19 (na primjer citalopram, omeprazol) ili CYP3A4 (kao što su inhibitori HIV proteaze, antihistaminici poput astemizola, klorfeniramina, blokatori kalcijskih kanala, statini, oralni kontraceptivi, kodein) zbog povećanog rizika od nuspojava (vidjeti nadalje u ovom dijelu za antiepileptičke lijekove). Preporučuje se nadzor koncentracija u plazmi i nuspojava. Prilagodba doze može biti neophodna.

Treba izbjegavati istodobnu primjenu stiripentola s tvarima uskog terpijskog indeka koje su supstrati CYP3A4 zbog povećanog rizika od teških nuspojava.

Oskudni su podaci o mogućoj inhibiciji CYP1A2, te se stoga ne mogu isključiti interakcije s teofilinom i kofeinom zbog povećanih razina teofilina i kofeina u plazmi, koje mogu nastati inhibicijom njihovog hepatičkog metabolizma, što potencijalno može dovesti do toksičnosti. Ne savjetuje se njihova uporaba istodobno sa stiripentolom. Ovo upozorenje nije ograničeno samo na lijekove, nego i na znatan broj namirnica i prehrambenih pripravaka namijenjenih djeci, kao što su kola napitci koji sadrže znatne količine kofeina, ili čokolada, koja sadrži teofilin u tragovima.

S obzirom da stiripentol inhibira CYP2D6 in vitro u koncentacijama koje se klinički dostižu u plazmi, tvari koje se metaboliziraju ovim izoenzimima kao što su: : beta blokatori (propranolol, karvedilol, timolol), antidepresivi (fluoksetin, paroksetin, sertralin, imipramin, klomipramin), antipsihotici (haloperidol), analgetici (kodein, dekstrometorfan, tramadol) mogu imati metaboličke interakcije sa stiripentolom. Može biti neophodna prilagodba doza za tvari koje metabolizira CYP2D6 i čija se doza individualno titrira.

Moguće interakcije stiripentola s drugim lijekovima

U odsustvu dostupnih kliničkih podataka, potreban je oprez u sljedećim klinički relevantnim interakcijama sa stiripentolom:

Nepoželjne kombinacije ( izbjegavati ukoliko nije strogo neophodno) - Alkaloidi ražene glavice (ergotamin, dihidroergotamin)

Ergotizam s mogućnosti nekroze udova (inhibicija hepatičke eliminacije alkaloida ražene glavice)

- Cisaprid, halofantrin, pimozid, kinidin, bepridil

Povećanje rizika od srčanih aritmija, a osobito od ventrikularne aritmije tipa torsades de pointes.

- Imunosupresivi (takrolimus, ciklosporin, sirolimus)

Povećanje razine imunosupresiva u krvi ( smanjen hepatički metabolizam).

- Statini (atorvastatin, simvastatin, itd.)

Povećanje rizika od nuspojava ovisnih o dozi kao što je rabdomioliza (smanjen hepatički metabolizam tvari koja snižava razinu kolesterola).

Kombinacije koje zahtijevaju oprez - Midazolam, triazolam, alprazolam

Povećanje razine benzodiazepina u plazmi može nastati zbog smanjenja hepatičkog metabolizma, što vodi u prekomjernu sedaciju.

- Klorpromazin

Stiripentol pojačava centralni depresivni učinak klorpromazina.

- Utjecaj na ostale antiepileptike

Inhibicija CYP450 izoenzima, CYP2C19 i CYP3A4 može izazvati farmakokinetičke interakcije

(inhibiciju njihovog hepatičkog metabolizma) s fenobarbitalom, primidonom, fenitoinom, karbamazepinom, klobazamom (vidjeti dio 4.2), valproatom (vidjeti dio 4.2), diazepamom (pojačana miorelaksacija), etosuksimidom i tiagabinom. Posljedica je povećanje razine ovih antikonvulziva u plazmi s mogućim rizikom od predoziranja. Savjetuje se kliničko praćenje razina drugih antikonvulziva u plazmi i eventualna prilagodba doza pri kombiniranju sa stiripentolom.

- Topiramat

U jednom francuskom programu milosrdne primjene stiripentola, topiramat je dodan stiripentolu, klobazamu i valproatu u 41% of 230 slučajeva. Na temelju kliničkog promatranja ove skupine bolesnika, nije bilo dokaza koji bi potvrdili potrebu za promjenom doze ili rasporeda uzimanja topiramata pri istodobnoj primjeni sa stiripentolom. Smatra se da moguća kompeticija inhibicije CYP2C19 ne nastaje zato što vjerojatno zahtijeva koncentracije u plazmi 5-15 puta veće nego koncentracije koje se dostižu standardnim preporučenim dozama topiramata i njegovim rasporedom uzimanja.

- Levetiracetam

Levetiracetam ne podliježe hepatičkom metabolizmu u velikoj mjeri. Shodno tomu, ne očekuje se farmakokinetička metabolička interakcija stiripentola i levetiracetama.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Općeniti rizik vezan uz epilepsiju i antiepileptičke lijekove

Već je pokazano da je u potomstvu žena koje imaju epilepsiju prevalencija malformacija dva do tri puta veća nego stopa od približno 3% u općoj populaciji. Iako drugi čimbenici, kao što je epilepsija, mogu doprinijeti, dostupni dokazi ukazuju da je ovaj porast uvelike uzrokovan lijekovima. Kod populacije koja se liječi, porast u malformacijama je zabilježen u primjeni politerapije. Ipak, djelotvornu antiepileptičku terapiju ne treba prekidati tijekom trudnoće, jer pogoršanje bolesti može biti štetno i po majku i po fetus.

Rizik povezan sa stiripentolom

Nisu dostupni podaci o izloženim trudnoćama. Ispitivanja na životinjama ne pokazuju izravne niti neizravne štetne učinke po trudnoću, fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj na razini netoksičnih doza po majku (vidjeti dio 5.3). Ne očekuje se postojanje indikacije za primjenu stiripentola tijekom trudnoće i u žena koje mogu rađati. Kliničku odluku o uporabi stiripentola treba donijeti ponaosob za svaku bolesnicu uzimajući u obzir potencijalnu kliničku korist i rizike. Treba biti oprezan u propisivanju lijeka trudnicama, a savjetuje se uporaba djelotvornih metoda kontracepcije.

U trudnoći

Djelotvorna antikonvulzivna terapija stiripentolom se ne smije prekidati u trudnoći jer je pogoršanje bolesti potencijalno štetno i po majku i po fetus.

Dojenje

U odsustvu ispitivanja izlučivanja u majčino mlijeko u ljudi, a znajući da stiripentol prolazi slobodno iz plazme u mlijeko u koza, dojenje se ne savjetuje za vrijeme liječenja. U slučaju da je liječenje stiripentolom nastavljeno tijekom dojenja, dojenče treba pomno promatrati zbog mogućih nuspojava.

Plodnost

Nije otkriven utjecaj na plodnost u ispitivanjima na životinjama (vidjeti dio 5.3). Klinički podaci nisu dostupni, a mogući rizik za ljude nije poznat.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Ne očekuje se da bolesnici sa SMEI upravljaju vozilima i rade sa strojevima zbog same prirode osnovne bolesti i učinaka dugoročne primjene antikonvulzivnih lijekova.

Stiripentol može uzrokovati omaglicu i ataksiju koji mogu utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima te bolesnici na terapiji stiripentolom ne bi trebali upravljati vozilima i raditi na strojevima.

4.9Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave kod Diacomita (viđene u više od 1 na 10 bolesnika) su anoreksija, gubitak na težini, nesanica, pospanost, ataksija, hipotonija i distonija.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave koje se najčešće susreću su kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), manje često (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane po redu opadanja težine.

Klas organskog

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetk0

sustava

 

 

 

 

(MedDRA

 

 

 

 

terminologija)

 

 

 

 

Poremećaji

 

Neutropenija

 

Trombocitopenija

krvnog i limfnog

 

Uporna teška

 

*

sustava

 

neutropenija obično

 

 

 

 

spontano prolazi s

 

 

 

 

prestankom primjene

 

 

 

 

Diacomita.

 

 

Poremećaji

Anoreksija,

 

 

 

metabolizma i

gubitak teka,

 

 

 

prehrane

gubitak na težini

 

 

 

 

(naročito u

 

 

 

 

kombinaciji s

 

 

 

 

natrijevim

 

 

 

 

valproatom)

 

 

 

Psihijatrijski

Insomnija

Agresivnost,

 

 

poremećaji

 

razdražljivost,

 

 

 

 

poremećaji

 

 

 

 

ponašanja,

 

 

 

 

suprotstavljanje,

 

 

 

 

hiperekscitabilnost,

 

 

 

 

poremećaji sna

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

Pospanost,

Hiperkineze

 

 

živčanog sustava

ataksija,

 

 

 

 

hipotonija,

 

 

 

 

distonija

 

 

 

Poremećaji oka

 

 

Diplopija (kad se

 

 

 

 

primjenjuje u

 

 

 

 

kombinaciji s

 

 

 

 

karbamazepinom)

 

Gastrointestinalni

 

Mučnina, povraćanje

 

 

poremećaji

 

 

 

 

Poremećaji kože i

 

 

Fotosenzitivnost,

 

potkožnog tkiva

 

 

osip, kožna

 

 

 

 

alergija, urtikarija

 

Opći poremećaji i

 

 

Umor

 

reakcije na

 

 

 

 

mjestu primjene

 

 

 

 

Pretrage

 

Povišen γGT

 

Poremećeni nalazi

 

 

(zposebno kada se

 

funkcije jetre

 

 

primjenjuje u

 

 

 

 

kombinaciji s

 

 

 

 

karbamazepinom i

 

 

 

 

valproatom).

 

 

Opis odabranih nuspojava

Mnoge od gore navedenih nuspojava često nastaju zbog porasta razine drugog antikonvulzivnog lijeka u plazmi (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5) i mogu se povući kad se doze ovih lijekova smanje.

* Podaci o trombocitopeniji su izvedeni iz kliničkih ispitivanja i postmarketinškog iskustva.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V*.

4.9 Predoziranje

Podaci o kliničkom predoziranju nisu dostupni. Liječenje je suportivno (simptomatske mjere u jedinicama intenzivnog liječenja).

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antiepileptici, drugi antiepileptici, ATK oznaka: N03AX17

Mehanizam djelovanja

U životinjskim modelima, stiripentol djeluje protiv napadaja izazvanih elektrošokom, pentetrazolom i bikukulinom. Čini se da u štakora, stiripentol povećava razine gama-aminomaslačne kiseline (GABA) u mozgu – glavnog inhibitornog neurotransmitera u mozgu sisavaca. Ovo može nastati inhibicijom sinaptostomalnog unosa GABA i/ili inhibicijom GABA transaminaze. Pokazano je također da u hipokampusu mladih štakora stiripentol povećava GABAA transmisiju posredovanu receptorima i povećava srednju vrijednost trajanja otvorenosti (ali ne učestalost) kloridnih kanala u GABAA

receptoru, mehanizmom sličnim kao u barbiturata. Kao posljedica farmakokinetičkih interakcija, stiripentol pojačava djelotvornost drugih antikonvulziva, kao što su karbamazepin, natrijev valproat, fenitoin, fenobarbital i mnogi benzodiazepini. Drugi učinak stiripentola se uglavnom temelji na metaboličkoj inhibiciji nekoliko izoenzima, a osobito CYP450 3A4 i 2C19, uključenih u hepatički metabolizam drugih antiepileptičkih lijekova.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Ključna klinička procjena Diacomita izvršena je u djece dobi 3 godine i starije, koja boluju od SMEI.

U francuskom programu milosrdne primjene, bila su uključena djeca dobi od 6 mjeseci, zato što se pouzdana dijagnoza Dravetovog sindroma može postaviti u toj dobi kod nekih bolesnika. Kliničku odluku o uporabi stiripentola u djece sa SMEI, a dobi od 3 godine i mlađe, treba donijeti ponaosob za svakog bolesnika uzimajući u obzir potencijalnu kliničku korist i rizike ( vidjeti dio 4.2).

41 dijete sa SMEI je bilo uključeno u randomiziranu placebo kontroliranu studiju tipa add-on. .Nakon početnogperioda od 1 mjeseca, placebo (n=20) ili stiripentol (n=21) je dodan valproatu i klobazamu tijekom dvostruko slijepog perioda od 2 mjeseca. Poslije toga je stiripentol davan bolesnicima otvoreno. Bolesnici s odgovorom su definirani kao oni koji su imali više od 50% smanjenja učestalosti kloničkih (ili toničko-kloničkih) napadaja tijekom drugog mjeseca dvostruko slijepog perioda u usporedbi s početnim periodom. 15 (71%) bolesnika je imalo odgovor na stiripentol (uključujući 9 bez kloničkih ili toničko-kloničkih napadaja), dok je iz placebo skupine samo 1 (5%) imao odgovor ( nijedan nije bio bez napadaja; stiripentol 95% CI 52,1 90,7 naspram placebo 0 14,6).

95% CI od razlike je bilo 42,2 85,7. Postotak promjene od početne vrijednosti je bio veći u skupini na stiripentolu ( 69%) nego u placebo skupini (+7%), p< 0,0001. 21 bolesnik na stiripentolu je imao umjerene nuspojave ( pospanost, gubitak teka) u usporedbi s 8 iz placebo skupine, ali su nuspojave nestale u 12 od 21 slučaja kad je doza drugih lijekova smanjena (Chiron et al, Lancet, 2000).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Sljedeća farmakokinetička svojstva stiripentola su izviještena iz istraživanja na odraslim zdravim dobrovoljcima i odraslim bolesnicima.

Apsorpcija

Stiripentol se brzo apsorbira, i za 1,5 sat dostiže najvišu razinu koncentracije u plazmi.

Apsolutna bioraspoloživost stiripentola nije poznata jer intravenski farmaceutski oblik nije dostupan za testiranje. Dobro se apsorbira uzet peroralno jer se glavnina oralne doze izlučuje urinom.

Relativna bioraspoloživost kapsula i praška za oralnu suspenziju u vrećici je istraživana u zdravih muških dobrovoljaca poslije jednokratne peroralne primjene doze od 1000 mg. Ova dva farmaceutska oblika su bila bioekvivalentna u odnosu na AUC, ali ne i u odnosu na Cmax. Cmax praška je bila neznatno veća (23%) u usporedbi s kapsulama, te ne udovoljava kriterije bioekvivalencije. Tmax je bio sličan u oba farmaceutska oblika . Preporuka je da se u slučaju zamjene farmaceutskih oblika stiripentol kapsula praškom za oralnu suspenziju u vrećici i obrnuto, zamjena radi pod kliničkim nadzorom.

Distribucija

Stiripentol se opsežno veže za cirkulirajuće proteine plazme (oko 99%).

Eliminacija

Sistemska izloženost stiripentolu se značajno povećava u usporedbi s razmjerom doze. Plazma klirens se značajno smanjuje pri visokim dozama; pada od približno 40 l/kg/dan pri dozi od 600 mg/dan do oko 8 l/kg/dan pri dozi od 2400 mg. Klirens se smanjuje poslije ponovljene primjene stiripentola, vjerojatno zbog inhibicije citokrom P450 izoenzima odgovornih za njegov metabolizam. Poluvrijeme eliminacije je bilo u rasponu od 4,5 do 13 sati, i povećavalo se s dozom.

Biotransformacija

Stiripentol se metabolizira u velikoj mjeri i 13 različitih metabolita je nađeno u urinu. Glavni metabolički procesi su demetilacija i glukuronidacija, iako nije postignuta precizna identifikacija svih uključenih enzima.

Na osnovi istraživanja in vitro, smatra se da su glavni jetreni citokrom P450 izoenzimi uključeni u fazu 1 metabolizma CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4.

Izlučivanje

Glavnina stiripentola se izlučuje putem bubrega.

Glavninu oralne doze (73%) čine urinarni metaboliti, a ostalih 13 - 24% je nađeno u fecesu kao nepromijenjena tvar.

Farmakokinetička ispitivanja u pedijatrijskoj populaciji

Populacijsko farmakokinetičko ispitivanje je provedeno u 35 djece s Dravetovim sindromom, liječene stiripentolom i s druge dvije tvari za koje se ne zna da utječu na farmakokinetiku stiripentola - valproatom i klobazamom. Medijan dobi je bio 7,3 godine (raspon: 1 do 17,6 godina), a medijan dnevne doze stiripentola je bio 45,4 mg/kg/dan (raspon: 27,1 do 89,3 mg/kg/dan) primijenjen u dvije ili tri razdijeljene doze.

Podaci se najbolje uklapaju u model jednog odjeljka s apsorpcijom i eliminacijom koje odgovaraju kinetici prvog reda. Procjena konstante brzine apsorpcije Ka u populacijije bila 2,08 h-1 (standardna devijacija učinka randomizacije = 122%). Klirens i volumen distribucije su bili u odnosu s tjelesnom težinom, prikazano alometrijskim modelom s eksponentom 0,433 i 1: kako se tjelesna težina povećavala od 10 do 60 kg, prividni oralni klirens se povećavao od 2,60 to 5,65 L/h, a prividni volumen distribucije se povećavao od 32,0 to 191,8 L. Posljedično tomu, poluvrijeme eliminacije se povećalo od 8,5h (za 10 kg) do 23,5 h (za 60 kg).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Istraživanja toksičnosti u životinja (štakora, majmuna, miševa) nisu otkrila dosljedan obrazac toksičnosti osim povećanja jetre udruženog s hepatocelularnom hipertrofijom, koja se javljala kad su visoke doze stiripentola primjenjivane i na glodavce i na ne-glodavce. Smatra se da su ovi nalazi adaptivni odgovor na visoko metaboličko opterećenje jetre.

Stiripentol nije bio teratogen u testiranju na štakorima i kunićima; u jednom ispitivanju na miševima, ali ne i u nekolicini drugih ispitivanja, mala incidencijija rascijepa nepca je primijećena na razini doza toksičnih po majku (800 mg/kg/dan).Ova ispitivanja na miševima i kunićima su provedena prije uvođenja zahtijeva „Dobre laboratorijske prakse“. Ispitivanja plodnosti i opće reproduktivne sposobnosti u štakora, i prenatalnog i postnatalnog razvoja su bila bez važnih događaja osim male redukcije u preživljavanju mladunaca koji su majke dojile, a koji su pokazali toksični odgovor na stiripentol pri dozi od 800 mg/kg/dan (vidjeti dio 4.6).

Ispitivanja genotoksičnosti nisu otkrila bilo koju mutagenu ili klastogenu aktivnost.

Ispitivanje karcinogenosti u štakora su dala negativne rezultate. U miševa je bio smo jedan mali porast u incidenciji hepatičkih adenoma i karcinoma u životinja kojima su davane doze od 200 ili 600 mg/kg/dan tijekom 78 tjedana, ali ne i u onih kojima je davano 60 mg/kg/dan.

Glede nedostatka genotoksičnosti stiripentola, a dobro poznate, osobite podložnosti mišje jetere ka stvaranju tumora u prisustvu indukcije hepatičkih enzima, ne smatra se da ovaj nalaz ukazuje na rizik od tumora u ljudi

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Povidon K29/32

Natrijev škroboglikolat tipa A

Glukoza, tekuća, suha raspršina

Eritrozin (E127)

Titanijev dioksid (E171)

Aspartam (E951)

Tutti frutti okus (sadrži sorbitol)

Karmelozanatrij

Hidroksietilceluloza

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Vrećice su napravljene od filma sastava papir/aluminij/polietilen.

Kutije od 30, 60 i 90 vrećica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Biocodex, 7 Avenue Gallieni, 94250 Gentilly, Francuska.

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 04 siječnja 2007.

Datum posljednje obnove odobrenja: 08. siječnja 2014.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Diacomit 500 mg prašak za oralnu suspenziju u vrećici

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka vrećica sadrži 500 mg stiripentola.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom: 0,22 mg natrija po vrećici.

Svaka vrećica sadrži 5 mg aspartama, 1000 mg raspršine tekuće glukoze i 4,8 mg sorbitola.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za oralnu suspenziju

Blijedo ružičasti kristalni prašak

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Diacomit je indiciran za istodobnu primjenu uz klobazam i valproat kao dodatna terapija generaliziranih refraktornih toničko-kloničkih grčeva u bolesnika s teškom mioklonom epilepsijom djetinjstva (SMEI, Dravetov sindrom), kada se grčevi ne mogu na odgovarajući način kontrolirati primjenom klobazama i valproata.

4.2 Doziranje i način primjene

Diacomit se treba primjenjivati smo pod nadzorom pedijatra / pedijatrijskog neurologa koji ima iskustva u dijagnosticiranju i zbrinjavanju epilepsije u dojenčadi i djece.

Doziranje

Doza stripentola izračunava se na temelju doziranja u mg/kg tjelesne težine.

Dnevna doza može se razdijeliti u 2 ili 3 doze.

Započinjanje dodatne terapije sa stiripentolom treba provesti postupnim povećavanjem doze do preporučene doze od 50 mg/kg dnevno, primijenjene zajedno s klobazamom i valproatom.

Povećanje doze stiripentola treba biti postupno, počevši s 20mg/kg dnevno tijekom prvog tjedna, a potom 30mg/kg/dan tijekom drugog tjedna. Daljnje povećanje doze ovisi o dobi:

-djeca mlađa od 6 godina bi trebala primiti dodatnih 20 mg/kg dnevno tijekom trećeg tjedna, dostižući tako preporučenu dozu od 50 mg/kg dnevno za tri tjedna;

-djeca od 6 do manje od 12 godina trebala bi primiti dodatnih 10 mg/kg dnevno svaki tjedan, dostižući tako preporučenu dozu od 50 mg/kg dnevno za četiri tjedna;

-djeca i adolescenti u dobi od 12 godina i stariji trebali bi primiti dodatnih 5 mg/kg dnevno svaki tjedan sve dok se ne dostigne optimalna doza na temelju kliničke procjene.

Preporučena doza od 50 mg/kg dnevno zasniva se na dostupnim nalazima kliničkih studija i bila je jedina doza Diacomita ocijenjena u pivotalnim istraživanjima (vidjeti dio 5.1).

Ne postoje podaci iz kliničkih ispitivanja koji bi potvrdili da je stripentol klinički siguran kada se primjenjuje u dozama većim od 50 mg/kg/dan.

Ne postoje podaci iz kliničkih ispitivanja kojima bi se podržala uporaba stripentola kao monoterapije kod Dravetovog sindroma.

Djeca mlađa od 3 godine

Ključna klinička procjena Diacomita izvršena je u djece dobi 3 godine i starije, koja boluju od SMEI.

Klinička odluka za uporabu Diacomita u djece sa SMEI mlađe od 3 godine mora se donijeti za svakog bolesnika ponaosob i uzimajući u obzir moguće kliničke prednosti i moguće rizike. Kod ove mlađe grupe bolesnika, dodatnu terapiju Diacomitom treba započeti isključivo ako je dijagnoza SMEI klinički potvrđena (vidjeti dio 5.1). Podaci o uporabi Diacomita kod djece mlađe od 12 mjeseci su oskudni. U ove će se djece stiripentol primjenjivati uz strogi nadzor liječnika.

Bolesnici u dobi ≥ 18 godina

Dugoročni podaci nisu prikupljeni za dovoljan broj odraslih osoba da bi potvrdili održavanje učinka u ovoj populaciji. Liječenje treba nastaviti sve dok se primjećuje djelotvornost.

Prilagodba doze ostalih antiepileptika koji se primjenjuju kombinirano sa stiripentolom

Unatoč nepostojanju sveobuhvatnih farmakoloških podataka o mogućim interakcijama s drugim lijekovima, na temelju kliničkog iskustva se daju sljedeći savjeti glede promjene doze i rasporeda uzimanja drugih antiepileptičkih lijekova koji se primjenjuju istodobno sa stiripentolom.

- Klobazam

U ključnim ispitivanjima, kada je započeta uporaba stiripentola, dnevna doza klobazama je bila 0,5 mg/kg/dan, obično podijeljena za primjenu dva puta na dan. U slučaju kliničkih znakova nuspojava ili predoziranja klobazamom (to jest, pospanosti, hipotonije, te razdražljivosti u male djece), ova dnevna doza je smanjivana svakog tjedna za 25%. Uz dodatnu primjenu stiripentola u djece s Dravetovim sindromom zabilježeno je približno dvostruko do trostrukog povećanje razine klobazama u plazmi, odnosno petorostruko povećanje razine norklobazama u plazmi.

- Valproat

Mogućnost metaboličke interakcije između stiripentola i valproata se smatra skromnom, te stoga nije potrebno mijenjati doziranje valproata uz dodatnu terapiju stiripentolom, osim iz razloga kliničke sigurnosti. U ključnim ispitivanjima u slučajevima gastrointestinalnih nuspojava, kao što su gubitak teka, gubitak težine, dnevna doza valproata se svakog tjedna smanjivala za oko 30%.

Poremećene laboratorijske pretrage

U slučaju abnormalnosti u krvnoj slici ili jetrenim probama, za svakog bolesnika ponaosob mora se donijeti klinička odluka o nastavku primjene ili o podešavanju doze stiripentola, zajedno s podešavanjem doza klobazama i valproata, uzimajući u obzir moguće kliničke prednosti ili moguće rizike (vidjeti dio 4.4).

Utjecaj farmaceutskog oblika

Prašak kao farmaceutski oblik ima nešto višu vrijednost Cmax od kapsula, te stoga ova dva oblika nisu bioekvivalentna. Preporuka je da se u slučaju potrebe za zamjenom farmaceutskih oblika zamjena radi pod kliničkim nadzorom zbog problema s podnošenjem lijeka (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetre i bubrega

Stiripentol se ne preporučuje za primjenu u bolesnika s oštećenjem jetrene i/ili bubrežne funkcije. (vidjeti dio 4.4).

Način primjene

Prašak treba razmutiti u čaši vode i popiti odmah nakon miješanja u tijeku obroka.

Stiripentol se uvijek mora uzimati s hranom s obzirom da se brzo razlaže u kiselom okolišu ( kao što je izloženost želučanoj kiselini u praznom želucu).

Stiripentol ne treba uzimati s mlijekom ili mliječnim proizvodima ( jogurtom, mekim sirom itd.), gaziranim napitcima, voćnim sokovima ili hranom i napitcima koji sadrže kofein ili teofilin.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Postojanje psihoza u povijesti bolesti u obliku epizoda delirija.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Karbamazepin, fenitoin i fenobarbital

Ove tvari ne treba uzimati zajedno sa stiripentolom u liječenju Dravetovog sindroma. Dnevne doze klobazama i/ili valproata treba smanjiti u skladu s javljanjem nuspojava u tijeku liječenja stiripentolom (vidjeti dio 4.2).

Brzina rasta u djece

S obzirom na učestalost gastrointestinalnih nuspojava u liječenju stiripentolom i valproatom (anoreksija, gubitak teka, mučnina, povraćanje), treba pomno nadzirati brzinu rasta u djece liječene kombinacijom ovih lijekova.

Krvna slika

Neutropenija može biti povezana s primjenom stiripentola, klobazama i valproata. Treba napraviti i pretrage krvne slike prije započinjanja liječenja stiripentolom. Pretrage krvne slike treba raditi svakih 6 mjeseci, ukoliko drukčije nije klinički indicirano.

Funkcija jetre

Treba uraditi pretrage jetrenih funkcija prije započinjanja liječenja stiripentolom. Pretrage funkcije jetre treba raditi svakih 6 mjeseci, ukoliko drukčije nije klinički indicirano.

Oštećenje jetre ili bubrega

U odsustvu specifičnih kliničkih podataka za bolesnike s oštećenjem jetrene ili bubrežne funkcije, stiripentol se ne preporučuje za primjenu u bolesnika s oštećenjem jetrene i/ili bubrežne funkcije.

Tvari koje interferiraju sa CYP enzimima

Stiripentol je inhibitor enzima CYP2C19, CYP3A4 i CYP2D6 i može znatno povećati koncentracije u plazmi tvari koje se metaboliziraju ovim enzimima i povećati rizik od nuspojava (vidjeti dio 4.5).

Ispitivanja in vitro sugeriraju da je faza 1 metabolizma stiripentola katalizirana putem enzima CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4, a moguće i drugim enzimima. Savjetuje se oprez kad se kombinira stiripentol s drugim tvarima koje inhibiraju ili induciraju jedan ili više ovih enzima.

Ključna klinička ispitivanja nisu uključila djecu mlađu od 3 godine. Kao posljedica toga, preporuka je da se djeca dobi od 6 mjeseci do 3 godine pomno nadziru dok su na terapiji stiripentolom.

Stiripentol prašak za oralnu suspenziju u vrećici sadrži aspartam, izvor fenilananina. Stoga može

škoditi osobama sa fenilketonurijom. Bolesnici s rijetkom malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek, jer farmaceutski oblik sadrži glukozu. Kako komponenta koja daje okus sadrži nešto malo sorbitola. bolesnici s nasljednim problemima netolerancije na fruktozu ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Moguće interakcije s drugim lijekovima koje utječu na stiripentol

Utjecaj drugih antiepileptičkih lijekova na farmakokinetiku stiripentola nije dovoljno utvrđen. Nepoznat je utjecaj makrolida i azolnih antimikotika, za koje se zna da su inhibitori CYP3A4 i supstrata ovog istog enzima, na metabolizam stiripentola.

Shodno tomu, nepoznat je utjecaj stiripentola na metabolizam ovih lijekova.

Ispitivanja in vitro nagovještavaju da je faza 1 metabolizma stiripentola katalizirana pomoću enzima CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4, a moguće i drugim enzimima. Savjetuje se oprez kad se kombinira stiripentol s drugim tvarima koje inhibiraju ili induciraju jedan ili više ovih enzima.

Utjecaj stiripentola na citokrom P450 enzime

Mnoge od ovih interakcija su djelomice potvrđene u kliničkim i in vitro ispitivanjima.

Porast u koncentracijama u stanju dinamičke ravnoteže u kombiniranoj uporabi stiripentola, valproata i klobazama je sličan u djece i odraslih, iako su uočene interindividualne varijacije.

U terapijskoj koncentraciji, stiripentol značajno inhibira nekoliko CYP450 izoenzima, na primjer CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4. Posljedično, mogu se očekivati farmakokinetičke interakcije metaboličkog podrijetla s drugim lijekovima. Ove interakcije mogu dati povećane sistemske razine ovih djelatnih tvari, što može voditi do povećanja farmakološkog učinka i povećanja nuspojava.

Mora se biti oprezan u slučaju kad kliničke okolnosti zahtijevaju kombiniranje stiripentola s tvarima koje metabolizira CYP2C19 (na primjer citalopram, omeprazol) ili CYP3A4 (kao što su inhibitori HIV proteaze, antihistaminici poput astemizola, klorfeniramina, blokatori kalcijskih kanala, statini, oralni kontraceptivi, kodein) zbog povećanog rizika od nuspojava (vidjeti nadalje u ovom dijelu za antiepileptičke lijekove). Preporučuje se nadzor koncentracija u plazmi i nuspojava. Prilagodba doze može biti neophodna.

Treba izbjegavati istodobnu primjenu stiripentola s tvarima uskog terpijskog indeka koje su supstrati

CYP3A4 zbog povećanog rizika od teških nuspojava.

Oskudni su podaci o mogućoj inhibiciji CYP1A2, te se stoga ne mogu isključiti interakcije s teofilinom i kofeinom zbog povećanih razina teofilina i kofeina u plazmi, koje mogu nastati inhibicijom njihovog hepatičkog metabolizma, što potencijalno može dovesti do toksičnosti. Ne savjetuje se njihova uporaba istodobno sa stiripentolom. Ovo upozorenje nije ograničeno samo na lijekove, nego i na znatan broj namirnica i prehrambenih pripravaka namijenjenih djeci, kao što su kola napitci koji sadrže znatne količine kofeina, ili čokolada, koja sadrži teofilin u tragovima.

S obzirom da stiripentol inhibira CYP2D6 in vitro u koncentacijama koje se klinički dostižu u plazmi, tvari koje se metaboliziraju ovim izoenzimima kao što su: beta blokatori (propranolol, karvedilol, timolol), antidepresivi (fluoksetin, paroksetin, sertralin, imipramin, klomipramin), antipsihotici (haloperidol), analgetici (kodein, dekstrometorfan, tramadol) mogu imati metaboličke interakcije sa stiripentolom. Može biti neophodna prilagodba doza za tvari koje metabolizira CYP2D6 i čija se doza individualno titrira.

Moguće interakcije stiripentola s drugim lijekovima

U odsustvu dostupnih kliničkih podataka, potreban je oprez u sljedećim klinički relevantnim interakcijama sa stiripentolom:

Nepoželjne kombinacije ( izbjegavati ukoliko nije strogo neophodno) - Alkaloidi ražene glavice (ergotamin, dihidroergotamin)

Ergotizam s mogućnosti nekroze udova (inhibicija hepatičke eliminacije alkaloida ražene glavice)

- Cisaprid, halofantrin, pimozid, kinidin, bepridil

Povećanje rizika od srčanih aritmija, a osobito od ventrikularne aritmije tipa torsades de pointes.

- Imunosupresivi (takrolimus, ciklosporin, sirolimus)

Povećanje razine imunosupresiva u krvi ( smanjen hepatički metabolizam).

- Statini (atorvastatin, simvastatin, itd.)

Povećanje rizika od nuspojava ovisnih o dozi kao što je rabdomioliza (smanjen hepatički metabolizam tvari koja snižava razinu kolesterola).

Kombinacije koje zahtijevaju oprez - Midazolam, triazolam, alprazolam

Povećanje razine benzodiazepina u plazmi može nastati zbog smanjenja hepatičkog metabolizma, što vodi u prekomjernu sedaciju.

- Klorpromazin

Stiripentol pojačava centralni depresivni učinak klorpromazina.

- Utjecaj na ostale antiepileptike

Inhibicija CYP450 izoenzima, CYP2C19 i CYP3A4 može izazvati farmakokinetičke interakcije (inhibiciju njihovog hepatičkog metabolizma) s fenobarbitalom, primidonom, fenitoinom, karbamazepinom, klobazamom (vidjeti dio 4.2), valproatom (vidjeti dio 4.2), diazepamom (pojačana miorelakscacija), etosuksimidom i tiagabinom. Posljedica je povećanje razine ovih antikonvulziva u plazmi s mogućim rizikom od predoziranja. Savjetuje se kliničko praćenje razina drugih antikonvulziva u plazmi i eventualna prilagodba doza pri kombiniranju sa stiripentolom.

- Topiramat

U jednom francuskom programu milosrdne primjene stiripentola, topiramat je dodan stiripentolu, klobazamu i valproatu u 41% of 230 slučajeva. Na temelju kliničkog promatranja ove skupine bolesnika, nije bilo dokaza koji bi potvrdili potrebu za promjenom doze ili rasporeda uzimanja topiramata pri istodobnoj primjeni sa stiripentolom. Smatra se da moguća kompeticija inhibicije CYP2C19 ne nastaje zato što vjerojatno zahtijeva koncentracije u plazmi 5-15 puta veće nego koncentracije koje se dostižu standardnim preporučenim dozama topiramata i njegovim rasporedom uzimanja.

- Levetiracetam

Levetiracetam ne podliježe hepatičkom metabolizmu u velikoj mjeri. Shodno tomu, ne očekuje se farmakokinetička metabolička interakcija stiripentola i levetiracetama.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Općeniti rizik vezan uz epilepsiju i antiepileptičke lijekove

Već je pokazano da je u potomstvu žena koje imaju epilepsiju prevalencija malformacija dva do tri puta veća nego stopa od približno 3% u općoj populaciji. Iako drugi čimbenici, kao što je epilepsija, mogu doprinijeti, dostupni dokazi ukazuju da je ovaj porast uvelike uzrokovan lijekovima. Kod populacije koja se liječi, porast u malformacijama je zabilježen u primjeni politerapije. Ipak, djelotvornu antiepileptičku terapiju ne treba prekidati tijekom trudnoće, jer pogoršanje bolesti može biti štetno i po majku i po fetus.

Rizik povezan sa stiripentolom

Nisu dostupni podaci o izloženim trudnoćama. Ispitivanja na životinjama ne pokazuju izravne niti neizravne štetne učinke po trudnoću, fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj na razini netoksičnih doza po majku (vidjeti dio 5.3). Ne očekuje se postojanje indikacije za primjenu stiripentola tijekom trudnoće i u žena koje mogu rađati. Kliničku odluku o uporabi stiripentola treba donijeti ponaosob za svaku Bolesnicicu uzimajući u obzir potencijalnu kliničku korist i rizike. Treba biti oprezan u propisivanju lijeka trudnicama, a savjetuje se uporaba djelotvornih metoda kontracepcije.

U trudnoći

Djelotvorna antikonvulzivna terapija stiripentolom se ne smije prekidati u trudnoći jer je pogoršanje bolesti potencijalno štetno i po majku i po fetus.

Dojenje

U odsustvu ispitivanja izlučivanja u majčino mlijeko u ljudi, a znajući da stiripentol prolazi slobodno iz plazme u mlijeko u koza, dojenje se ne savjetuje za vrijeme liječenja. U slučaju da je liječenje stiripentolom nastavljeno tijekom dojenja, dojenče treba pomno promatrati zbog mogućih nuspojava.

Plodnost

Nije otkriven utjecaj na plodnost u ispitivanjima na životinjama ( vidjeti dio 5.3). Klinički podaci nisu dostupni, a mogući rizik za ljude nije poznat.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Ne očekuje se da bolesnici sa SMEI upravljaju vozilima i rade sa strojevima zbog same prirode osnovne bolesti i učinaka dugoročne primjene antikonvulzivnih lijekova.

Stiripentol može uzrokovati omaglicu i ataksiju koji mogu utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima te bolesnici na terapiji stiripentolom ne bi trebali upravljati vozilima i raditi na strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave kod Diacomita (viđene u više od 1 na 10 bolesnika) su anoreksija, gubitak na težini, nesanica, pospanost, ataksija, hipotonija i distonija.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave koje se najčešće susreću su kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), manje često (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane po redu opadanja težine.

Klasa organskog

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

sustava

 

 

 

 

(MedDRA

 

 

 

 

terminologija)

 

 

 

 

Poremećaji

 

Neutropenija

 

Trombocitopenija

krvnog i limfnog

 

Uporna teška

 

*

sustava

 

neutropenija obično

 

 

 

 

spontano prolazi s

 

 

 

 

prestankom primjene

 

 

 

 

Diacomita.

 

 

Poremećaji

Anoreksija,

 

 

 

metabolizma i

gubitak teka,

 

 

 

prehrane

gubitak na težini

 

 

 

 

(naročito u

 

 

 

 

kombinaciji s

 

 

 

 

natrijevim

 

 

 

 

valproatom)

 

 

 

Psihijatrijski

Insomnija

Agresivnost,

 

 

poremećaji

 

razdražljivost,

 

 

 

 

poremećaji

 

 

 

 

ponašanja,

 

 

 

 

suprotstavljanje,

 

 

 

 

hiperekscitabilnost,

 

 

 

 

poremećaji sna

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

Pospanost,

Hiperkineze

 

 

živčanog sustava

ataksija,

 

 

 

 

hipotonija,

 

 

 

 

distonija

 

 

 

Poremećaji oka

 

 

Diplopija (kad se

 

 

 

 

primjenjuje u

 

 

 

 

kombinaciji s

 

 

 

 

karbamazepinom)

 

Gastrointestinalni

 

Mučnina, povraćanje

 

 

poremećaji

 

 

 

 

Poremećaji kože i

 

 

Fotosenzitivnost,

 

potkožnog tkiva

 

 

osip, kožna

 

 

 

 

alergija, urtikarija

 

Opći poremećaji i

 

 

Umor

 

reakcije na

 

 

 

 

mjestu primjene l

 

 

 

 

Pretrage

 

Povišen γGT

 

Poremećeni nalazi

 

 

(značajno kad se

 

funkcije jetre

 

 

primjenjuje u

 

 

 

 

kombinaciji s

 

 

 

 

karbamazepinom i

 

 

 

 

valproatom).

 

 

Opis odabranih nuspojava

Mnoge od gore navedenih nuspojava često nastaju zbog porasta razine drugog antikonvulzivnog lijeka u plazmi (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5) i mogu se povući kad se doze ovih lijekova smanje.

* Podaci o trombocitopeniji su izvedeni iz kliničkih ispitivanja i postmarketinškog iskustva.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V*.

4.9 Predoziranje

Podaci o kliničkom predoziranju nisu dostupni. Liječenje je suportivno (simptomatske mjere u jedinicama intenzivnog liječenja).

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antiepileptici, drugi antiepileptici, ATK oznaka: N03AX17

Mehanizam djelovanja

U životinjskim modelima, stiripentol djeluje protiv napadaja izazvanih elektrošokom, pentetrazolom i bikukulinom. Čini se da u štakora, stiripentol povećava razine gama-aminomaslačne kiseline (GABA) u mozgu – glavnog inhibitornog neurotransmitera u mozgu sisavaca. Ovo može nastati inhibicijom sinaptostomalnog unosa GABA i/ili inhibicijom GABA transaminaze. Pokazano je također da u hipokampusu mladih štakora stiripentol povećava GABAA transmisiju posredovanu receptorima i povećava srednju vrijednost trajanja otvorenosti (ali ne učestalost) kloridnih kanala u GABAA

receptoru, mehanizmom sličnim kao u barbiturata. Kao posljedica farmakokinetičkih interakcija, stiripentol pojačava djelotvornost drugih antikonvulziva, kao što su karbamazepin, natrijev valproat, fenitoin, fenobarbital i mnogi benzodiazepini. Drugi učinak stiripentola se uglavnom temelji na metaboličkoj inhibiciji nekoliko izoenzima, a osobito CYP450 3A4 i 2C19, uključenih u hepatički metabolizam drugih antiepileptičkih lijekova.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Ključna klinička procjena Diacomita izvršena je u djece dobi 3 godine i starije, koja boluju od SMEI.

U francuskom programu milosrdne primjene, bila su uključena djeca dobi od 6 mjeseci, zato što se pouzdana dijagnoza Dravetovog sindroma može postaviti u toj dobi kod nekih bolesnika. Kliničku odluku o uporabi stiripentola u djece sa SMEI, a dobi od 3 godine i mlađe, treba donijeti ponaosob za svakog bolesnika uzimajući u obzir potencijalnu kliničku korist i rizike ( vidjeti dio 4.2).

41 dijete sa SMEI je bilo uključeno u randomiziranu placebo kontroliranu studiju tipa add-on. .Nakon početnogperioda od 1 mjeseca, placebo (n=20) ili stiripentol (n=21) je dodan valproatu i klobazamu tijekom dvostruko slijepog perioda od 2 mjeseca. Poslije toga je stiripentol davan bolesnicima otvoreno. Bolesnici s odgovorom su definirani kao oni koji su imali više od 50% smanjenja učestalosti kloničkih ( ili toničko-kloničkih) napadaja tijekom drugog mjeseca dvostruko slijepog perioda u usporedbi s početnim periodom. 15 (71%) bolesnika je imalo odgovor na stiripentol ( uključujuć 9 bez kloničkih ili toničko-kloničkih napada), dok je iz placebo skupine samo 1 (5%) imao odgovor ( nijedan nije bio bez napadaja; stiripentol 95% CI 52,1 90,7 naspram placebo 0 14,6). 95% CI od razlike je bilo 42,2 85,7. Postotak promjene od početne vrijednosti je bio veći u skupini na stiripentolu

( 69%) nego u placebo skupini (+7%), p< 0,0001. 21 bolesnik na stiripentolu je imao umjerene nuspojave ( pospanost, gubitak teka) u usporedbi s 8 iz placebo skupine, ali su nuspojave nestale u 12 od 21 slučaja kad je doza drugih lijekova smanjena (Chiron et al, Lancet, 2000).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Sljedeća farmakokinetička svojstva stiripentola su izviještena iz istraživanja na odraslim zdravim dobrovoljcima i odraslim bolesnicima.

Apsorpcija

Stiripentol se brzo apsorbira, i za 1,5 sat dostiže najvišu razinu koncentracije u plazmi. Apsolutna bioraspoloživost stiripentola nije poznata jer intravenski farmaceutski oblik nije dostupan za testiranje. Dobro se apsorbira uzet peroralno jer se glavnina oralne doze izlučuje urinom.

Relativna bioraspoloživost kapsula i praška za oralnu suspenziju u vrećici je istraživana u zdravih muških dobrovoljaca poslije jednokratne peroralne primjene doze od 1000 mg. Ova dva farmaceutska oblika su bila bioekvivalentna u odnosu na AUC, ali ne i u odnosu na Cmax. Cmax praška je bila neznatno veća (23%) u usporedbi s kapsulama, te ne udovoljava kriterije bioekvivalencije. Tmax je bio sličan u oba farmaceutska oblika . Preporuka je da se u slučaju zamjene farmaceutskih oblika stiripentol kapsula praškom za oralnu suspenziju u vrećici i obrnuto, zamjena radi pod kliničkim nadzorom.

Distribucija

Stiripentol se opsežno veže za cirkulirajuće proteine plazme (oko 99%).

Eliminacija

Sistemska izloženost stiripentolu se značajno povećava u usporedbi s razmjerom doze. Plazma klirens se značajno smanjuje pri visokim dozama; pada od približno 40 l/kg/dan pri dozi od 600 mg/dan do oko 8 l/kg/dan pri dozi od 2400 mg. Klirens se smanjuje poslije ponovljene primjene stiripentola, vjerojatno zbog inhibicije citokrom P450 izoenzima odgovornih za njegov metabolizam. Poluvrijeme eliminacije je bilo u rasponu od 4,5 do 13 sati, i povećavalo se s dozom.

Biotransformacija

Stiripentol se metabolizira u velikoj mjeri i 13 različitih metabolita je nađeno u urinu. Glavni metabolički procesi su demetilacija i glukuronidacija, iako nije postignuta precizna identifikacija svih uključenih enzima.

Na osnovi istraživanja in vitro, smatra se da su glavni jetreni citokrom P450 izoenzimi uključeni u fazu 1 metabolizma CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4.

Izlučivanje

Glavnina stiripentola se izlučuje putem bubrega.

Glavninu oralne doze (73%) čine urinarni metaboliti, a ostalih 13 - 24% je nađeno u fecesu kao nepromijenjena tvar.

Farmakokinetička ispitivanja u pedijatrijskoj populaciji

Populacijsko farmakokinetičko ispitivanje je provedeno u 35 djece s Dravetovim sindromom, liječene stiripentolom i s druge dvije tvari za koje se ne zna da utječu na farmakokinetiku stiripentola - valproatom i klobazamom. Medijan dobi je bio 7,3 godine (raspon: 1 do 17,6 godina), a medijan dnevne doze stiripentola je bio 45,4 mg/kg/dan (raspon: 27,1 do 89,3 mg/kg/dan) primijenjen u dvije ili tri razdijeljene doze.

Podaci se najbolje uklapaju u model jednog odjeljka s apsorpcijom i eliminacijom koje odgovaraju kinetici prvog reda. Procjena konstante brzine apsorpcije Ka u populacijije bila 2,08 h-1 (standardna devijacija učinka randomizacije = 122%). Klirens i volumen distribucije su bili u odnosu s tjelesnom težinom, prikazano alometrijskim modelom s eksponentom 0,433 i 1: kako se tjelesna težina povećavala od 10 do 60 kg, prividni oralni klirens se povećavao od 2,60 to 5,65 L/h, a prividni volumen distribucije se povećavao od 32,0 to 191,8 L. Posljedično tomu, poluvrijeme eliminacije se povećalo od 8,5h (za 10 kg) do 23,5 h (za 60 kg).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Istraživanja toksičnosti u životinja (štakora, majmuna, miševa) nisu otkrila dosljedan obrazac toksičnosti osim povećanja jetre udruženog s hepatocelularnom hipertrofijom, koja se javljala kad su visoke doze stiripentola primjenjivane i na glodavce i na ne-glodavce. Smatra se da su ovi nalazi adaptivni odgovor na visoko metaboličko opterećenje jetre.

Stiripentol nije bio teratogen u testiranju na štakorima i kunićima; u jednom ispitivanju na miševima, ali ne i u nekolicini drugih ispitivanja, mala incidencijija rascijepa nepca je primijećena na razini doza toksičnih po majku (800 mg/kg/dan).Ova ispitivanja na miševima i kunićima su provedena prije uvođenja zahtijeva „Dobre laboratorijske prakse“. Ispitivanja plodnosti i opće reproduktivne sposobnosti u štakora, i prenatalnog i postnatalnog razvoja su bila bez važnih događaja osim male redukcije u preživljavanju mladunaca koji su majke dojile, a koji su pokazali toksični odgovor na stiripentol pri dozi od 800 mg/kg/dan (vidjeti dio 4.6).

Ispitivanja genotoksičnosti nisu otkrila bilo koju mutagenu ili klastogenu aktivnost.

Ispitivanje karcinogenosti u štakora su dala negativne rezultate. U miševa je bio smo jedan mali porast u incidenciji hepatičkih adenoma i karcinoma u životinja kojima su davane doze od 200 ili 600 mg/kg/dan tijekom 78 tjedana, ali ne i u onih kojima je davano 60 mg/kg/dan.

Glede nedostatka genotoksičnosti stiripentola, a dobro poznate, osobite podložnosti mišje jetere ka stvaranju tumora u prisustvu indukcije hepatičkih enzima, ne smatra se da ovaj nalaz ukazuje na rizik od tumora u ljudi

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Povidon K29/32

Natrijev škroboglikolat tipa A

Glukoza, tekuća, suha raspršina

Eritrozin (E127)

Titanijev dioksid (E171)

Aspartam (E951)

Tutti frutti okus (sadrži sorbitol)

Karmelozanatrij

Hidroksietilceluloza

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Vrećice su napravljene od filma sastava papir/aluminij/polietilen.

Kutije od 30, 60 i 90 vrećica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Biocodex, 7 Avenue Gallieni, 94250 Gentilly, Francuska.

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/06/367/010-12

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 04 siječnja 2007.

Datum posljednje obnove odobrenja: 08. siječnja 2014.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept