Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Duavive (oestrogens conjugated / bazedoxifene) – Sažetak opisa svojstava lijeka - G03CX

Updated on site: 06-Oct-2017

Naziv lijekaDuavive
ATK šifraG03CX
Tvaroestrogens conjugated / bazedoxifene
ProizvođačPfizer Limited

1.NAZIV LIJEKA

DUAVIVE 0,45 mg/20 mg tablete s prilagođenim oslobađanjem

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tableta s prilagođenim oslobađanjem sadrži 0,45 mg konjugiranih estrogena i 20 mg bazedoksifena u obliku bazedoksifenacetata.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom:

Jedna tableta s prilagođenim oslobađanjem sadrži 96,9 mg saharoze (uključuje 0,7 saharoze u obliku saharoza palmitata), 59,8 mg laktoze (u obliku hidrata) i 0,2 mg tekućeg maltitola.

Za cjelovit popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta s prilagođenim oslobađanjem.

Ružičasta, ovalna tableta s prilagođenim oslobađanjem od 12 mm s „0,45/20” utisnutim na jednoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

DUAVIVE je indiciran za:

Liječenje simptoma nedostatka estrogena u postmenopauzalnih žena s maternicom (kod kojih je proteklo najmanje 12 mjeseci od zadnje menstruacije) kod kojih nije prikladno liječenje terapijom koja sadrži progestin.

Iskustvo u liječenju žena starijih od 65 godina je ograničeno.

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Za početak i nastavak liječenja postmenopauzalnih simptoma mora se uzimati najniža učinkovita doza tijekom najkraćeg razdoblja (vidjeti također dio 4.4).

Preporučena doza lijeka DUAVIVE je jedna tableta za peroralnu primjenu jedanput na dan od 0,45 mg konjugiranih estrogena (KE) i 20 mg bazedoksifena.

Ako bolesnica zaboravi uzeti tabletu, mora ju uzeti čim se sjeti. Liječenje potom treba nastaviti kao prije. Ako je bolesnica zaboravila uzeti više od jedne tablete, treba uzeti samo zadnju tabletu. Bolesnica ne treba uzeti dvostruku dozu kako bi nadoknadila propuštene tablete.

Posebne skupine bolesnika

Starije osobe

DUAVIVE nije ispitan u žena starijih od 75 godina. Na temelju dostupnih podataka nije potrebna prilagodba doze zbog dobi (vidjeti dio 5.2). Iskustvo u liječenju žena starijih od 65 godina je

ograničeno.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika KE/bazedoksifena nije ispitivana u bolesnica s oštećenom funkcijom bubrega. Primjena u ovoj skupini se stoga ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Sigurnost i djelotvornost KE/bazedoksifena nisu ispitivani u bolesnica s oštećenom funkcijom jetre. Primjena u ovoj skupini je kontraindicirana (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene lijeka DUAVIVE u pedijatrijskoj populaciji.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

DUAVIVE se može uzeti u bilo koje doba dana, bez obzira na obroke (vidjeti dio 5.2). Tablete treba progutati cijele.

4.3Kontraindikacije

-Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

-Rak dojke - dijagnosticiran, u anamnezi ili sumnja na njega.

-Zloćudni tumori ovisni o estrogenu (primjerice, rak endometrija) – dijagnosticirani, u anamnezi ili sumnja na njih.

-Nedijagnosticirano genitalno krvarenje.

-Neliječena hiperplazija endometrija.

-Aktivna ili prijašnja venska tromboembolija (primjerice, duboka venska tromboza, plućna embolija i retinalna venska tromboza).

-Dijagnosticirani trombofilijski poremećaji (primjerice, deficijencija proteina C, proteina S ili antitrombina, vidjeti dio 4.4).

-Aktivna ili prijašnja arterijska tromboembolijska bolest (primjerice, infarkt miokarda, moždani udar).

-Akutna bolest jetre ili bolest jetre u anamnezi, sve dok se testovi funkcije jetre ne vrate na normalu.

-DUAVIVE je indiciran samo za primjenu u postmenopauzalnih žena i ne smiju ga uzimati žene reproduktivne dobi (vidjeti dijelove 4.6 i 5.3).

-Porfirija.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Za liječenje postmenopauzalnih simptoma, DUAVIVE treba započeti primjenjivati samo za simptome koji štetno utječu na kvalitetu života. U svim slučajevima najmanje jedanput na godinu dana treba pažljivo procijeniti rizike i koristi, a liječenje treba nastaviti samo dok je korist veća od rizika.

Žene koje uzimaju DUAVIVE ne smiju uzimati progestine, dodatne estrogene ili selektivne modulatore estrogenskih receptora (SERM).

DUAVIVE nije ispitan za liječenje preuranjene menopauze.

Liječnički pregled/praćenje

Prije početka ili ponovnog liječenja lijekom DUAVIVE mora se uzeti potpuna osobna i obiteljska anamneza. Fizikalni pregled (koji uključuje pregled zdjelice i dojki) treba provoditi vodeći računa o ovome, kao i o kontraindikacijama i upozorenjima za uporabu. Tijekom liječenja preporučuju se povremeni pregledi, a njihovu prirodu i učestalost treba prilagoditi svakoj ženi zasebno. Ženama se

mora savjetovati o kojim promjenama na dojkama moraju obavijestiti liječnika ili medicinsku sestru (vidjeti „Karcinom dojke“ u nastavku). Pretrage, uključujući odgovarajuće metode oslikavanja, npr. mamografija, treba provoditi u skladu s trenutno prihvaćenim načelima probira, prilagođenim kliničkim potrebama svake pojedine osobe.

Stanja koja zahtijevaju nadzor

Ako je bilo koje od sljedećih stanja prisutno, prethodno je nastupilo i/ili se pogoršalo tijekom trudnoće ili prethodnog hormonskog liječenja, bolesnicu se mora pomno nadzirati. Treba voditi računa o tome da se ova stanja mogu ponovno pojaviti ili pogoršati tijekom liječenja lijekom DUAVIVE, a to se osobito odnosi na:

-leiomiom (fibroidi materice) ili endometriozu

-čimbenike rizika za tromboembolijske poremećaje (vidjeti ispod)

-čimbenike rizika za tumore ovisne o estrogenu, npr. srodstvo prvog stupnja za karcinom dojke

-hipertenziju

-poremećaje jetre (npr. adenom jetre)

-šećernu bolest s krvožilnim komplikacijama ili bez njih

-kolelitijazu

-migrenu ili (jaku) glavobolju

-sistemski eritemski lupus

-hiperplaziju endometrija u anamnezi (vidjeti ispod)

-epilepsiju

-astmu

-otosklerozu

Razlozi za trenutni prekid liječenja

Liječenje treba prekinuti ako se otkrije kontraindikacija (npr. venska tromboembolija, moždani udar i trudnoća), kao i u sljedećim situacijama:

-žutica ili pogoršanje funkcije jetre

-znatan porast krvnog tlaka

-nova pojava glavobolje migrenskog tipa

Hiperplazija endometrija i karcinom

U žena s očuvanom maternicom, dugotrajno liječenje samim estrogenima povećava rizik od hiperplazije endometrija i karcinoma. Prijavljeno povećanje rizika od karcinoma endometrija u žena koje uzimaju same estrogene je od 2 do 12 puta veća nego u žena koje ne uzimaju te lijekove, ovisno o trajanju liječenja i dozi estrogena. Nakon prekida liječenja rizik može ostati povećan najmanje 10 godina. Žene koje uzimaju DUAVIVE ne smiju uzimati dodatne estrogene jer to može povećati rizik od hiperplazije endometrija i karcinoma endometrija.

Dodatak bazedoksifena u DUAVIVE smanjuje rizik od hiperplazije endometrija što može biti prekursor karcinoma endometrija.

Probojno krvarenje i točkasto krvarenje mogu se javiti tijekom liječenja. Ako se probojno krvarenje ili točkasto krvarenje pojavi nakon stanovitog razdoblja liječenja ili se nastavi nakon što je liječenje prekinuto, mora se ispitati razlog tome, pri čemu može biti potrebna biopsija endometrija kako bi se isključile zloćudne bolesti endometrija.

Karcinom dojke

Cjelokupni dokazi ukazuju na mogući povećani rizik od karcinoma dojke u žena koje uzimaju terapiju samim estrogenom, ovisno o trajanju terapije.

Ispitivanje koje je provela Women’s Health Initiative (WHI) nije pokazalo povećanje rizika od karcinoma dojke u žena koje su uzimale terapiju samim estrogenom a ranije su podvrgnute histerektomiji.

Opservacijska ispitivanja su uglavnom pokazala mali porast rizika od dijagnoze karcinoma dojke koji je znatno niži nego u žena koje koriste kombinaciju estrogen-progestagen (vidjeti dio 4.8). Povećani rizik postaje vidljiv nakon nekoliko godina primjene ali se vraća na početnu razinu unutar nekoliko (najviše 5) godina nakon prestanka uzimanja lijeka.

Utjecaj lijeka DUAVIVE na karcinom dojke nije poznat.

Rak jajnika

Rak jajnika mnogo je rjeđi od raka dojke.

Epidemiološki dokazi na osnovi velike meta analize ukazuju na blago povećani rizik u žena koje uzimaju hormonsku nadomjesnu terapiju (HNT) koja sadrži samo estrogen, što postaje vidljivo unutar 5 godina uporabe, dok se rizik s vremenom smanjuje nakon prestanka primanja terapije.

Neka druge studije, uključujući studiju WHI ukazuju na to da uporaba kombiniranih hormonskih nadomjesnih terapija (HNT) može biti povezana sa sličnim ili neznatno manjim rizikom (vidjeti dio 4.8).

Utjecaj lijeka DUAVIVE na karcinom jajnika nije poznat.

Venska tromboembolija (VTE)

U kliničkim ispitivanjima u trajanju do 2 godine u postmenopauzalnih žena s konjugiranim estrogenima i bazedoksifenom zabilježeni su slučajevi VTE (vidjeti dio 4.8). Ako nastupi VTE ili se sumnja da će nastupiti, uzimanje lijeka DUAVIVE treba odmah prekinuti.

Selektivni modulatori estrogenskih receptora (uključujući bazedoksifen) i estrogeni individualno povećavaju rizik od VTE (vidjeti dio 4.8).

Hormonska terapija je povezana s 1,3 do 3 puta većim rizikom od razvoja VTE. Pojavnost takvog događaja vjerojatnija je u prvoj godini hormonskog nadomjesnog liječenja (HNL) nego kasnije (vidjeti dio 4.8).

Bolesnice s dijagnosticiranim trombofilijskim stanjima imaju povećan rizik od VTE, a hormonska terapija može pridonijeti tom riziku. DUAVIVE je kontraindiciran u tih bolesnica (vidjeti dio 4.3).

Opće poznati faktori rizika za VTE uključuju uzimanje estrogena, stariju dob, veću operaciju, dugotrajnu nepokretnost, pretilost (ITM > 30 kg/m2), trudnoću/poslijeporođajno razdoblje, sistemski eritemski lupus (SEL) i rak. Nema usklađenog mišljenja o mogućoj ulozi varikoznih vena na razvoj VTE. Kao i u svih bolesnika u poslijeoperativnom razdoblju, treba razmotriti profilaktičke mjere kako bi se spriječila VTE nakon operacije. Kad se nakon elektivnog operativnog zahvata očekuje produljena imobilizacija, preporučeno je privremeno prekinuti uzimanje lijeka DUAVIVE 4 do 6 tjedana prije. Liječenje ne treba ponovno nastaviti sve dok žena ne bude potpuno pokretna. Osim toga, žene koje uzimaju DUAVIVE treba savjetovati da se kreću periodično tijekom putovanja koje je povezano s produljenom imobilizacijom.

Ženama koje u osobnoj anamnezi nemaju VTE, ali imaju srodnicu prvog stupnja koja je imala trombozu u mlađoj dobi, mogu se ponuditi pretrage pomno uzimajući u obzir njihova ograničenja (pretragom se može otkriti samo dio trombofilijskih poremećaja). Ako je identificiran trombofilijski poremećaj uz trombozu u članova obitelji ili je poremećaj težak (npr. deficijencija antitrombina, proteina S ili proteina C ili kombinacija poremećaja) hormonska terapija je kontraindicirana.

U žena koje već primaju kroničnu terapiju antikoagulansima potrebna je pomna procjena koristi i rizika primjene hormonske terapije.

Ako nastupi VTE nakon početka liječenja ili se sumnja da će nastupiti, uzimanje lijeka DUAVIVE se mora odmah prekinuti. Bolesnicama se mora reći da se odmah jave liječniku čim postanu svjesne mogućih tromboembolijskih simptoma (npr. bolno oticanje noge, iznenadna bol u prsima, dispneja).

Koronarna arterijska bolest (KAB)

Nema dokaza iz randomiziranih kontroliranih ispitivanja o zaštiti od infarkta miokarda u žena koje imaju ili nemaju KAB, a koje su primile terapiju samim estrogenom. Randomizirano kontrolirano ispitivanje nije pokazalo povećanje rizika od KAB u žena koje su uzimale terapiju samim estrogenom a ranije su podvrgnute histerektomiji.

Ishemijski moždani udar

Terapija samim estrogenom povezana je s do 1,5 puta većim rizikom od ishemijskog moždanog udara. Relativni rizik se ne mijenja s godinama niti s vremenom proteklim od menopauze. Međutim, budući da je osnovni rizik od moždanog udara jako ovisan o dobi, ukupni rizik u žena koje primaju hormonsku terapiju povećat će se s dobi (vidjeti dio 4.8).

Utjecaj lijeka DUAVIVE na rizik od moždanog udara nije poznat.

Ako nastupi moždani udar ili se sumnja da će nastupiti, uzimanje lijeka DUAVIVE se mora odmah prekinuti (vidjeti dio 4.3).

Ostala stanja

-Estrogeni mogu izazvati zadržavanje tekućine pa se stoga bolesnice sa srčanom ili bubrežnom disfunkcijom mora pomno nadzirati tijekom terapije lijekom DUAVIVE.

-Bolesnice s terminalnim zatajenjem bubrega treba pomno nadzirati s obzirom da se očekuje povećanje razine cirkulirajućih komponenti estrogena iz lijeka DUAVIVE. Primjena u ovoj skupini se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

-Žene s prethodno dijagnosticiranom hipertrigliceridemijom mora se pomno pratiti tijekom liječenja estrogenima, jer su uz estrogensku terapiju u tom stanju zabilježeni rijetki slučajevi velikog povećanja razine triglicerida u plazmi, što je dovelo do pankreatitisa. Konjugirani estrogeni/bazedoksifen nisu ispitivani u žena u kojih je početna razina triglicerida >300 mg/dL (>3,4 mmol/L). U kliničkim ispitivanjima u trajanju do 2 godine, konjugirani estrogeni/bazedoksifen su povezani s povećanjem koncentracije triglicerida u serumu s početne razine za otprilike 16% nakon 12 mjeseci, a 20% nakon 24 mjeseca. Potrebno je stoga razmotriti godišnje praćenje razina triglicerida u serumu.

-Konjugirani estrogeni/bazedoksifen nisu ispitivani u bolesnica s oštećenom funkcijom jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2) ili kolestatskom žuticom u anamnezi. Estrogeni se slabije metaboliziraju u bolesnica s oštećenom funkcijom jetre. U žena s anamnezom kolestatske žutice povezanom s prijašnjim uzimanjem estrogena ili s trudnoćom, treba biti oprezan i, u slučaju ponovne pojave, liječenje lijekom DUAVIVE treba prekinuti.

-U kliničkim ispitivanjima s konjugiranim estrogenom/bazedoksifenom prijavljeni su slučajevi kolecistitisa (<1%). U postmenopauzalnih bolesnica koje su primale estrogene prijavljen je 2 do 4 puta veći rizik od bolesti žučnog mjehura (vidjeti dio 4.8).

-Estrogeni povećavaju globulin koji veže tiroidne hormone (engl. thyroid binding globulin ,TBG), što dovodi do povećanih razina ukupnih hormona štitnjače u cirkulaciji izmjerenih kao jod vezan za proteine (engl. by protein-bound iodine , PBI), razina T4 (izmjerenih u koloni ili

radioimunološkim testom) ili T3 razina (izmjerenih radioimunološkim testom). Smanjuje se vezanje T3 na smolu, što održava povišen TBG. Koncentracije slobodnog T4 i T3 ostaju nepromijenjene. Ostali vezani proteini mogu biti povišeni u serumu, npr. globulin koji veže kortikoide (CBG) i globulin koji veže spolne hormone (SHBG), što dovodi do povećanih razina kortikosteroida odnosno spolnih steroida u cirkulaciji. Koncentracije slobodnih ili biološki aktivnih hormona ostaju nepromijenjene. Ostali proteini plazme mogu biti povišeni (supstrat angiotenzinogen/renin, alfa-1 antitripsin, ceruloplazmin).

Primjena terapije estrogenom ne poboljšava kognitivnu funkciju. Postoje neki dokazi za povećani rizik od vjerojatne demencije u žena koje započnu uzimati kontinuiranu terapiju samim estrogenom nakon dobi od 65 godina.

Utjecaj lijeka DUAVIVE na rizik od demencije nije poznat.

DUAVIVE sadrži laktozu, saharozu, glukozu (u polidekstrozi i tekućem maltitolu) i sorbitol (u polidekstrozi). Bolesnice s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze, nepodnošenja fruktoze, malapsorpcijom galaktoze i glukoze ili insuficijencijom sukraze- izomaltaze ne bi trebale uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcija s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Rezultati iz kliničkih ispitivanja interakcija lijek-lijek provedenih s lijekom DUAVIVE i iz ispitivanja interakcija s KE ili bazedoksifenom u monoterapiji sažeti su u nastavku.

Konjugirani estrogeni

In vitro i in vivo ispitivanja pokazala su da se estrogeni jednim dijelom metaboliziraju enzimima citokroma P450 uključujući CYP3A4. Međutim, u kliničkim ispitivanjima interakcija lijek-lijek, ponovljena primjena 200 mg itrakonazola, jakog inhibitora CYP3A4, imala je minimalni utjecaj na farmakokinetiku KE (izmjereno estronom i ekvilinom) i bazedoksifena kada se primjenjivao s jednom dozom 0,45 mg KE/20 mg bazedoksifena.

Metabolizam estrogena može se povećati istodobnom primjenom tvari za koje se zna da induciraju enzime koji metaboliziraju lijekove, kao što su antikonvulzivi (npr. fenobarbital, fenitoin, karbamazepin) i antiinfektivi (npr. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz). Ritonavir i nelfinavir, iako poznati kao snažni inhibitori, suprotno tome pokazuju inducirajuća svojstva kada se koriste istodobno sa steroidnim hormonima. Biljni pripravci koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum) mogu inducirati metabolizam estrogena. Klinički, pojačani metabolizam estrogena može dovesti do smanjenog učinka i promjena u profilu materničnog krvarenja.

Bazedoksifen

Bazedoksifen metaboliziraju enzimi uridin-difosfat glukuronosiltransferaze (UGT) u probavnom traktu i jetri (vidjeti dio 5.2). Metabolizam bazedoksifena može se povećati istodobnom primjenom tvari za koje se zna da induciraju UGT enzime, kao što su rifampicin, fenobarbital, karbamazepin i fenitoin, što potencijalno vodi smanjenju sustavne koncentracije bazedoksifena. Smanjeno izlaganje bazedoksifenu može biti povezano s povećanim rizikom od hiperplazije endometrija. Ako se probojno krvarenje ili točkasto krvarenje pojavi nakon stanovitog razdoblja liječenja ili se nastavi nakon što je liječenje prekinuto, mora se ispitati razlog tome, pri čemu može biti potrebna biopsija endometrija kako bi se isključile zloćudne bolesti endometrija (vidjeti dio 4.4).

Bazedoksifen se metabolizira u manjoj mjeri ili se ne metabolizira uopće posredovanjem citokroma P450 (CYP). Bazedoksifen ne inducira niti inhibira aktivnosti glavnih izoenzima CYP-a i mala je vjerojatnost interakcije bazedoksifena s istovremeno primijenjenim lijekovima metaboliziranim posredovanjem CYP-a.

Nije bilo značajnih farmakokinetičkih interakcija između bazedoksifena i sljedećih lijekova: ibuprofena, atorvastatina i azitromicina ili antacida koji sadrže aluminijjev i magnezijev hidroksid. Na temelju in vitro značajki vezivanja bazedoksifena za proteine u plazmi, nisu vjerojatne interakcije s varfarinom, digoksinom i diazepamom.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

DUAVIVE je samo za primjenu u postmenopauzalnih žena i kontraindiciran je u žena koje mogu zatrudnjeti (vidjeti dio 4.3). Nema podataka o primjeni lijeka DUAVIVE u trudnica. Ako dođe do trudnoće tijekom terapije lijekom DUAVIVE, treba odmah prekinuti primjenu.

Rezultati većine dosadašnjih epidemioloških ispitivanja relevantnih za nenamjernu izloženost fetusa estrogenima nisu ukazali na teratogeni ili fetotoksični učinak.

U ispitivanjima provedenim na kunićima, bazedoksifen sam pokazao je reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Dojenje

DUAVIVE je kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3). Nije poznato izlučuje li se bazedoksifen u majčino mlijeko. Mjerljive količine estrogena utvrđene su u mlijeku majki koje su primale KE. Pokazalo se da primjena estrogena u dojilja smanjuje količinu i kvalitetu mlijeka.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama nisu provedena da bi se procijenio učinak kombinacije konjugiranih estrogena (KE) i bazedoksifena na reprodukciju.

U studijama provedenim na štakorima, bazedoksifen je pokazao neželjene učinke na plodnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

DUAVIVE malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

U kliničkim ispitivanjima s bazedoksifenom kao monoterapijom zabilježena je somnolencija kao nuspojava pa je bolesnike potrebno savjetovati o potencijalnom utjecaju na upravljanje vozilima i rad sa strojevima.

U bolesnica koje su primale monoterapiju bazedoksifenom postmarketinški su prijavljene vizualne smetnje kao što su poremećaj oštrine vida ili zamućen vid. Ako se ti simptomi pojave, bolesnice ne bi smjele voziti niti raditi sa strojevima za koje je neophodna precizna vizualna percepcija dok se simptomi ne povuku ili dok ne dobiju liječnički savjet da je to sigurno.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost KE/bazedoksifena ispitivana je u 4868 postmenopauzalnih žena koje su sudjelovale u pet kliničkih ispitivanja 3. faze. Među njima, 1585 žena dobivalo je 0,45 mg konjugiranih estrogena i 20 mg bazedoksifena, a 1241 žena dobivala je placebo. Ispitivano je dugotrajno izlaganje konjugiranim estrogenima/bazedoksifenu do 2 godine; 3322 žene bile su izložene konjugiranim estrogenima/bazedoksifenu najmanje 1 godinu, a 1999 žena bilo je izloženo 2 godine.

Najčešće prijavljene nuspojave bile su bol u trbuhu, opažene u više od 10% bolesnica u kliničkim ispitivanjima.

Ozbiljna venska tromboembolija može se pojaviti rijetko (manje od 1 na 1000 bolesnica).

Tablični popis nuspojava

U tablici niže prikazane su sve nuspojave zapažene u bolesnica liječenih KE/bazedoksifenom (n=3168) u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima. Nuspojave su kategorizirane kao vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), manje često (≥1/1000 do <1/100) ili rijetko (≥1/10 000 do <1/1000).

Klasifikacija

 

Učestalost nuspojava

 

organskih sustava

 

 

 

 

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

 

 

 

 

 

Infekcije i

 

Vulvovaginalna

 

 

infestacije

 

kandidijaza

 

 

Krvožilni

 

 

 

Venska

poremećaji

 

 

 

tromboembolija

 

 

 

 

(uključujući plućnu

 

 

 

 

emboliju, retinalnu

 

 

 

 

vensku trombozu,

 

 

 

 

duboku vensku

 

 

 

 

trombozu i

 

 

 

 

tromboflebitis)

Poremećaji

Bol u trbuhu

Konstipacija;

 

 

probavnog sustava

 

proljev; mučnina

 

 

Poremećaji jetre i

 

 

Kolecistitis

 

žuči

 

 

 

 

Poremećaji

 

Mišićni spazam

 

 

mišićno-koštanog

 

 

 

 

sustava i vezivnog

 

 

 

 

tkiva

 

 

 

 

Pretrage

 

Povišeni trigliceridi

 

 

 

 

u krvi

 

 

Opis odabranih nuspojava

 

 

 

Rizik od raka dojke

Na rizik od raka dojke povezanog s primjenom samih estrogena ukazuje nekoliko ispitivanja. Povećani rizik za bolesnice koje primaju terapiju samim estrogenima je znatno niži od rizika za bolesnice koje primaju kombiniranu terapiju estrogen-progestagen. Razina rizika ovisi o trajanju primjene (vidjeti dio 4.4). U nastavku su prikazani rezultati najvećeg randomiziranog placebom kontroliranog ispitivanja (WHI ispitivanje) i najvećeg epidemiološkog ispitivanja (Ispitivanje Milijun žena - MWS).

WHI ispitivanje u SAD – skupina koja je primala samo estrogen (ET) – dodatni rizik od raka dojke nakon 5 godina primjene

 

Pojavnost na 1000 žena u

 

Dodatni slučajevi na 1000

Dobni raspon

placebo skupini tijekom 5

Omjer rizika i 95%-tni

korisnica ET tijekom 5

(godine)

godina

IP

godina (95%-tni IP)

 

Samo konjugirani konjski estrogen

 

50-79

0,8 (0,7-1,0)

-4 (-6 – 0)*

*WHI ispitivanje u žena bez maternice nije pokazalo povećanje rizika od raka dojke

Ispitivanje Milijun žena (skupina koja je primala samo estradiol) - procijenjeni dodatni rizik od raka dojke nakon 5 godina primjene

 

Dodatni slučajevi na 1000

Omjer rizika#

Dodatni slučajevi na 1000

Dobni raspon

novih korisnica HNL

 

korisnica ET tijekom 5

(godine)

tijekom 5 godina*

 

 

godina (95%-tni IP)

 

 

 

 

 

 

 

Samo estradiol

 

 

 

 

 

50-65

9-12

 

1,2

1-2 (0-3)

* Preuzeto iz početnih stopa pojavnosti u razvijenim zemljama

#Ukupni omjer rizika. Omjer rizika nije konstantan već će se povećati uz produljeno trajanje liječenja.

Rizik od raka endometrija

Žene u postmenopauzi s intaktnom maternicom

Rizik od raka endometrija je oko 5 na svakih 1000 žena s intaktnom maternicom koje ne primaju HNL.

U žena s intaktnom maternicom ne preporučuje se primjena samo estrogenskog HNL zato što povećava rizik od raka endometrija (vidjeti dio 4.4). Ovisno o trajanju primjene samog estrogena i o dozi estrogena, povećanje rizika od raka endometrija u epidemiološkim ispitivanjima kretalo se od 5 do 55 dodatnih slučajeva na svakih 1000 žena u dobi od 50 do 65 godina.

DUAVIVE sadrži bazedoksifen, koji smanjuje rizik od hiperplazije endometrija koja se može pojaviti s primjenom samog estrogena (vidjeti dio 4.4). Hiperplazija endometrija može biti prekursor raka endometrija.

Rak jajnika

Uporaba hormonske nadomjesne terapije (HNT) koja sadrži samo estrogen povezuje se s blago povećanim rizikom od dijagnoze raka jajnika (vidjeti dio 4.4).

Meta analiza 52 epidemiološke studije ukazala je na povećani rizik od nastanka raka jajnika u žena koje trenutno primaju hormonsku nadomjesnu terapiju (HNT) u usporedbi sa ženama koje nikada nisu primale hormonsku nadomjesnu terapiju (HNT) (RR 1,43, 95 % CI 1,31 – 1,56). U žena u dobi od 50 do 54 godine koje primaju hormonsku nadomjesnu terapiju (HNT) 5 godina to rezultira otprilike jednim dodatnim slučajem na 2000 korisnica. U žena u dobi od 50 do 54 godine koje ne primaju hormonsku nadomjesnu terapiju (HNT), otprilike dvjema ženama od 2000 bit će dijagnosticiran rak jajnika u razdoblju od 5 godina.

Rizik od venske tromboembolije

U ispitivanju liječenja osteoporoze bazedoksifenom (prosječna dob = 66,5 godina), stopa razvoja VTE na 1000 žena tijekom 3-godišnjeg razdoblja ispitivanja bila je 2,86 u skupini koja je primala bazedoksifen (20 mg) i 1,76 u placebo skupini, a tijekom 5-godišnjeg razdoblja ispitivanja bila je 2,34 u skupini koja je primila 20 mg bazedoksifena i 1,56 u placebo skupini. Nakon 7 godina stopa VTE na 1000 žena je bila 2, 06 u skupini koja je primala 20 mg bazedoksifena i 1,36 u placebo skupini.

Poznato je da estrogeni povećavaju rizik od VTE (vidjeti dio 4.4). Pojavnost takve rekacije vjerojatnija je u prvoj godini liječenja. U nastavku su sumirani rezultati najvećeg randomiziranog ispitivanja:

Skupina WHI ispitivanja koja je primala samo estrogen – dodatni rizik od VTE tijekom 5 godina primjene

Dobni raspon

Pojavnost na 1000 žena u

Omjer rizika i 95%-tni

Dodatni slučajevi na

(godine)

placebo skupini tijekom 5

IP

1000 korisnica ET

 

godina

 

 

 

Peroralno primijenjen samo estrogen*

 

50-59

1,2 (0,6-2,4)

1 (-3-10)

*Ispitivanje u žena bez maternice

Rizik od ishemijskog moždanog udara

Terapija samim estrogenom povezana je s do 1,5 puta većim relativnim rizikom od ishemijskog moždanog udara. Ovaj relativni rizik ne ovisi o dobi ili trajanju primjene, ali kako je početni rizik uvelike ovisan o dobi, ukupni rizik od moždanog udara u žena koje primaju estrogensku terapiju povećat će se s dobi (vidjeti dio 4.4). Dodatni rizik od ishemijskog moždanog udara tijekom pet godina primjene procijenjen je u najvećem randomiziranom ispitivanju u žena bez maternice (WHI) u dobi od 50 do 59 godina.

Kombinirana WHI ispitivanja - dodatni rizik od ishemijskog moždanog udara* tijekom 5 godina primjene

Dobni raspon

Pojavnost na 1000 žena u

Omjer rizika i 95%-tni

Dodatni slučajevi na

(godine)

placebo skupini tijekom 5

IP

1000 korisnica HNL

 

godina

 

tijekom 5 godina

50-59

1,3 (1,1-1,6)

3 (1-5)

*Nije bilo diferencijacije između ishemijskog i hemoragijskog moždanog udara.

Nuspojave prijavljene kod liječenja monoterapijom KE i/ili bazedoksifenom

Nuspojave su kategorizirane kao vrlo često (( 1/10), često ( 1/100 to < 1/10), manje često ( 1/1000 to < 1/100), rijetko ( 1/10000 to < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10000) ili nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Nuspojave opažene kod monoterapije KE.

Klasifikacija

 

Učestalost nuspojava

 

organskih sustava

 

 

 

 

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo rijetko

 

 

 

 

 

 

Infekcije i infestacije

 

Vaginitis

 

 

Dobroćudne,

 

 

Potenciranje

Povećanje

zloćudne i

 

 

rasta benignog

hemangioma jetre

nespecificirane

 

 

meningeoma;

 

novotvorine

 

 

fibrocistična

 

(uključujući ciste i

 

 

bolest dojki

 

polipe)

 

 

 

 

Poremećaji

 

Preosjetljivost

Angioedem;

 

imunološkog sustava

 

 

anafilaktičke i

 

 

 

 

anafilaktoidne

 

 

 

 

rekacije;

 

 

 

 

urtikarija

 

Klasifikacija

 

Učestalost nuspojava

 

organskih sustava

 

 

 

 

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo rijetko

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

Netolerancija

Pogoršanje

metabolizma i

 

 

glukoze

porfirije;

prehrane

 

 

 

hipokalcemija (u

 

 

 

 

bolesnica s

 

 

 

 

bolestima koje

 

 

 

 

mogu pogodovati

 

 

 

 

teškoj

 

 

 

 

hipokalcemiji)

Psihijatrijski

 

Demencija;

Razdražljivost

 

poremećaji

 

depresija;

 

 

 

 

promjene

 

 

 

 

raspoloženja;

 

 

 

 

promjene libida

 

 

Poremećaji živčanog

 

Migrena;

Pogoršanje

Pogoršanje koreje

sustava

 

glavobolja;

epilepsije

 

 

 

omaglica; nervoza

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji oka

 

Intolerancija na

 

 

 

 

kontaktne leće

 

 

 

 

 

 

 

Srčani poremećaji

 

 

Infarkt miokarda

 

 

 

 

 

 

Poremećaji dišnog

 

 

Pogoršanje

 

sustava, prsišta i

 

 

astme

 

sredoprsja

 

 

 

 

Poremećaji

 

Mučnina

Pankreatitis;

 

probavnog sustava

 

 

ishemijski

 

 

 

 

kolitis;

 

 

 

 

povraćanje

 

Poremećaji kože i

Alopecija

Hirzutizam; osip;

 

eritem

potkožnog tkiva

 

pruritus; kloazma

 

multiforme;

 

 

 

 

nodozni eritem

 

 

 

 

 

Poremećaji mišićno-

Artralgija; grčevi

 

 

 

koštanog sustava i

u nogama

 

 

 

vezivnog tkiva

 

 

 

 

Poremećaji

Bolovi u

Promjene u

Bol u zdjelici

 

reproduktivnog

dojkama,

cervikalnoj

 

 

sustava i dojki

osjetljivost,

ektropiji i

 

 

 

povećanje dojki,

sekreciji

 

 

 

iscjedak;

 

 

 

 

leukoreja

 

 

 

Pretrage

Promjene u

 

 

Porast krvnog

 

tjelesnoj težini

 

 

tlaka

 

(povećanje ili

 

 

 

 

smanjenje)

 

 

 

Nuspojave opažene kod monoterapije bazedoksifenom.

Klasifikacija

 

Učestalost nuspojava

organskih sustava

 

 

 

 

Vrlo često

Često

Manje često

Nepoznato

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

Preosjetljivost

 

 

imunološkog

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

Poremećaji

 

Somnolencija

 

 

živčanog sustava

 

 

 

 

Poremećaji oka

 

 

Retinalna

 

 

 

 

venska

 

 

 

 

tromboza

 

Srčani poremećaji

 

 

 

Palpitacije

Krvožilni

Valunzi

 

Duboka

 

poremećaji

 

 

venska

 

 

 

 

tromboza,

 

 

 

 

površinski

 

 

 

 

tromboflebiti

 

 

 

 

s

 

Poremećaji dišnog

 

 

Plućna

 

sustava, prsišta i

 

 

embolija

 

sredoprsja

 

 

 

 

Poremećaji

 

Suhoća usta

 

 

probavnog sustava

 

 

 

 

Poremećaji kože i

 

Utrikarija, osip,

 

 

potkožnog tkiva

 

pruritus

 

 

Poremećaji

Mišićni

 

 

 

mišićno-koštanog

spazam

 

 

 

sustava i vezivnog

(uključujuć

 

 

 

tkiva

i grčeve u

 

 

 

 

nogama)

 

 

 

Opći poremećaji i

Periferni

 

 

 

reakcije na mjestu

edem

 

 

 

primjene

 

 

 

 

Pretrage

 

Povišeni

 

 

 

 

trigliceridi u krvi,

 

 

 

 

povišena alanin

 

 

 

 

aminotransferaza;

 

 

 

 

povišena aspartat

 

 

 

 

aminotransferaza

 

 

Iskustva nakon stavljanja lijeka na tržište

U bolesnica koje su primale monoterapiju bazedoksifenom prijavljeni su postmarketinški podaci o drugim očnim smetnjama osim tromboze retinalne vene. Ti izvještaji uključuju smanjenje oštrine vida, zamućen vid, fotopsiju, poremećaj vidnog polja, oštećenje vida, suhoću očiju, edem očnog kapka, blefarospazam, bol u oku i oticanje oka. Priroda porijekla ovih događaja je neizvjesna. Ako se pojave očni simptomi, bolesnice treba savjetovati da potraže liječničku pomoć.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da

prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Ne postoji specifičan antidot u slučaju predoziranja lijekom DUAVIVE te liječenje mora biti simptomatsko.

Simptomi predoziranja lijekom koji sadržava estrogen u odraslih i djece mogu uključiti mučninu, povraćanje, osjetljivost dojki, omaglicu, bol u trbuhu, vrtoglavicu/zamor; u žena se može pojaviti vaginalno krvarenje.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: spolni hormoni i modulatori spolnog sustava; estrogeni, kombinacije s drugim lijekovima; ATK oznaka: G03CC07

Mehanizam djelovanja

DUAVIVE je spoj KE sa selektivnim modulatorima estrogenskih receptora (SERM), bazedoksifenom, koji se definira kao tkivno selektivni estrogenski kompleks (TSEC). Djelatne tvari KE prvenstveno su sulfatni esteri estrona, ekvilin-sulfati i 17α/β- estradiol. Oni zamjenjuju gubitak proizvodnje estrogena kod žena u menopauzi i ublažavaju menopauzalne simptome. Budući da estrogeni potiču rast endometrija, neometani rad estrogena povećava rizik od hiperplazije i raka endometrija. Dodatak bazedoksifena, koji djeluje kao antagonist estrogenskog receptora u maternici, znatno smanjuje rizik od hiperplazije endometrija koji izaziva estrogen u žena koje nisu bile podvrgnute histerektomiji.

Podaci iz kliničkih ispitivanja

Ublažavanje simptoma nedostatka estrogena i obrazaca krvarenja

Ublažavanje simptoma menopauze postignuto je tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja. U 12- tjednom ispitivanju 0,45 mg KE/20 mg bazedoksifena znatno je smanjilo broj i jačinu valunga u usporedbi s placebom u 4. i 12. tjednu.

U jednom ispitivanju amenoreja je zabilježena u 97% žena liječenih s 0,45 mg KE/20 mg bazedoksifena tijekom 10 do 12 mjeseci liječenja. Nepravilno krvarenje i/ili točkasto krvarenje je prijavljeno u 7% žena u skupini koja je primala 0,45 mg KE/20 mg bazedoksifena tijekom prva 3 mjeseca liječenja, a u 3% žena tijekom 10 do 12 mjeseci liječenja.

U drugom ispitivanju amenoreja je zabilježena u 95% žena liječenih s 0,45 mg KE/20 mg bazedoksifena tijekom 10 do 12 mjeseci liječenja. Nepravilno krvarenje i/ili točkasto krvarenje prijavljeno je u skupini koja je primala 0,45 mg KE/20 mg bazedoksifena u 6% žena tijekom prva 3 mjeseca liječenja i u 5% žena tijekom 10 do 12 mjeseci liječenja.

Gustoća dojki

Liječenje s 0,45 mg KE/20 mg bazedoksifena je pokazalo slične promjene u mamografskoj gustoći dojki u usporedbi s placebom tijekom 1 godine liječenja.

Učinak na mineralnu gustoću kostiju (engl. bone mineral density, BMD)

U jednogodišnjem ispitivanju liječenje s 0,45 mg KE/20 mg bazedoksifena pokazalo je znatnu razliku u odnosu na početne vrijednosti BMD-a lumbalne kralježnice (+1,52%) u 12. mjesecu u usporedbi s

placebom. Ta promjena u BMD-u bila je slična onoj sa samim bazedoksifenom 20 mg (+1,35%) i manja od one sa 0,45 mg KE/1,5 mg medroksiprogesterona (+2,58%) u tom istom ispitivanju.

Starije osobe

KE/bazedoksifen nije ispitan u žena u dobi od 75 godina ili više. Od ukupnog broja ispitanica u III. fazi kliničkih ispitivanja koje su primile KE/20 mg bazedoksifena, 2,4% (n=77) bile su u dobi ≥65 godina. Ukupne razlike u sigurnosti i djelotvornosti nisu uočene u žena dobi > 65 godina i mlađih žena, no ne može se isključiti veća osjetljivost nekih starijih bolesnica.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odrekla se obveze podnošenja rezultata ispitivanja s lijekom DUAVIVE u svim podskupinama pedijatrijske populacije za stanja „liječenje simptoma nedostatka estrogena u postmenopauzalnih žena“ (vidjeti dio 4.2).

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetička ispitivanja KE/bazedoksifena provedena su u zdravih posmtenopauzalnih žena koje su prirodno u postmenopauzi ili koje su prošle bilateralnu ooforektomiju.

Nakon višekratnih doza 0,45 mg KE/20 mg bazedoksifena, srednje vrijednosti farmakokinetičkih parametara u stanju mirovanja za KE i bazedoksifen (početna vrijednost prilagođena za ukupni estron) su sumirani u nastavku.

Srednja vrijednost ± SD farmakokinetičkih parametara u ravnotežnom stanju (n=24)

 

 

Cmax

Tmax

AUC

 

 

(ng/ml)

(h)

(ng h/ml)

 

Bazedoksifen

6,9 ± 3,9

2,5 ± 2,1

71 ± 34

 

Ukupni estron po početnoj vrijednosti

2,6 ± 0,8

6,5 ± 1,6

35 ± 12

Apsorpcija

 

 

 

Nakon jednokratne doze KE/bazedoksifena, bazedoksifen i ukupan estron po početnoj vrijednosti bili su apsorbirani s Tmax koje iznosi od otprilike 2 sata odnosno 8,5 sati. Kada su se jednokratne doze 0,625 mg KE/20 mg bazedoksifena davale uz obrok koji je sadržavao visok postotak masnoća, Cmax bazedoksifena se nije mijenjao, ali se AUC povećao za otprilike 25%. Hrana je imala mali ili nije imala uopće utjecaj na izloženost KE.

KE/bazedoksifen se može primijeniti sa ili bez hrane.

Nakon primjene samog bazedoksifena, zabilježeno je linearno povećanje koncentracije u plazmi za jednokratnu dozu od 0,5 mg do 120 mg i za višestruku dozu od 1 mg do 80 mg. Apsolutna bioraspoloživost bazedoksifena otprilike je 6%.

KE topivi su u vodi i dobro se apsorbiraju u probavnom traktu nakon oslobađanja iz formulacije lijeka. Proporcionalnost doza estrogena je procijenjena u dva ispitivanja KE. Povećanje proporcionalno dozi u AUC i Cmax zapaženo je u cjelokupnom rasponu doza od 0,3 mg do 0,625 mg KE za ukupni (konjugirani plus nekonjugirani) ekvilin, ukupni estron prilagođen u odnosu na početnu vrijednost te nekonjugirani estron prilagođen u odnosu na početnu vrijednost.

Distribucija

Distribucija KE i bazedoksifena nakon primjene KE/bazedoksifena nije ispitivana.

Nakon intravenozne primjene doze od 3 mg samog bazedoksifena volumen distribucije je 14,7 3,9 l/kg. Bazedoksifen se snažno vezuje (98%-99%) za proteine u plazmi in vitro, ali se ne vezuje za globulin koji veže spolne hormone.

Distribucija egzogenog estrogena slična je onoj kod endogenog estrogena. Estrogeni se široko distribuiraju u tijelu i općenito su nađeni u većim koncentracijama u ciljnim organima za spolne hormone. Estrogeni cirkuliraju u krvi većinom vezani za globulin koji veže spolne hormone i albumin.

Biotransformacija

Metabolička dispozicija KE i bazedoksifena nakon primjene KE/bazedoksifena nije ispitivana.

Egzogeni estrogeni metaboliziraju se na isti način kao i endogeni estrogeni. Cirkulirajući estrogeni postoje u stanju dinamičke ravnoteže metaboličke međupretvorbe. 17β-estradiol se reverzibilno konvertira u estron, a oba mogu biti konvertirana u estriol, koji je glavni urinarni metabolit. U postmenopauzalnih žena značajan dio cirkulirajućih estrogena nalazi se u obliku sulfatnih konjugata, posebice estron sulfata, koji služi kao cirkulirajući spremnik za stvaranje aktivnijih estrogena.

Metabolička dispozicija bazedoksifena u postmenopauzalnih žena utvrđena je nakon peroralne primjene 20 mg radioaktivno obilježenog bazedoksifena. Bazedoksifen se u velikoj mjeri metabolizira u žena. Glukuronidacija je glavni metabolički put. Vrlo malo je ili gotovo uopće nije očito metaboliziranje posredovanjem citokroma P450. Bazedoksifen 5-glukuronid je glavni cirkulirajući metabolit. Koncentracija ovog glukuronida je otprilike 10 puta veća od doze nepromijenjenog bazedoksifena u plazmi.

Eliminacija

Nakon jednokratne doze KE/bazedoksifena ukupan estron po početnoj vrijednosti (predstavlja KE) eliminira se s poluživotom od otprilike 17 sati. Bazedoskifen se eliminira s poluživotom od otprilike 30 sati. Koncentracija u stanju mirovanja postiže se do drugog tjedna kod primjene jednom dnevno.

Komponente KE, 17β-estradiol, estron i estriol izlučuju se urinom, zajedno s glukuronidom i suflatnim konjugatima.

Klirens bazedoksifena je 0,4 ± 0,1 l/h/kg na temelju intravenske primjene. Glavni put izlučivanja radioaktivno obilježenog bazedoksifena je putem stolice, a manje od 1% doze eliminira se urinom.

Posebne skupine bolesnika

Starije osobe

Farmakokinetika KE/bazedoksifena nije ispitivana u žena starijih od 75 godina. Farmakokinetika jednokratne doze bazedoksifena od 20 mg ispitivana je u 26 zdravih

postmenopauzalnih žena. U prosjeku, u usporedbi s ženama dobi 51 do 64 godine (n=8), u žena u dobi od 65 do 74 godine (n=8) opažen je 1,5 puta veći AUC, a u žena dobi 75 godina (n=8) opažen je 2,6 puta veći AUC. To povećanje se najvjerojatnije može pripisati promjenama funkcije jetre koje su povezane s dobi.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika KE/bazedoksifena nije ispitivana u bolesnica s oštećenom funkcijom bubrega. Ograničeni klinički podaci (n=5) za bazedoksifen dostupni su u bolesnica s umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 50 ml/min). Te bolesnice primile su jednokratnu dozu od 20 mg bazedoksifena. Zanemariva ( 1%) količina bazedoksifena eliminirana je putem urina. Oštećenje bubrežne funkcije pokazalo je manji ili nikakav utjecaj na farmakokinetiku bazedoksifena.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika KE/bazedoksifena nije ispitivana u žena s oštećenom funkcijom jetre.

Primjena jednokratne doze od 20 mg bazedoksifena uspoređena je u žena s oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A [n=6], B [n=6] i C [n=6]) i ispitanica s normalnom funkcijom jetre (n=18). U prosjeku, žene s oštećenjem funkcije jetre pokazale su 4,3 puta veći AUC u usporedbi s kontrolnom skupinom. Sigurnost i djelotvornost nisu dalje ispitivani u žena s insuficijencijom jetre. Primjena KE/bazedoksifena u ovoj skupini je kontraindicirana (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 4.4).

Indeks tjelesne mase (ITM)

U farmakokinetičkom ispitivanju (n=24) pokazalo se da je ITM imao malo utjecaja na sistemsku izloženost KE-u i bazedoksifenu.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ispitivanja kancerogenosti, mutagenosti i oštećenja plodnosti s KE/bazedoksifenom nisu provedena. Niže navedeni podaci temelje se na opažanjima iz ispitivanja s bazedoksifenom.

U 6-mjesečnim ispitivanjima kancerogenosti provedenima na transgeničnim miševima zabilježena je povećana incidencija benignih tumora granuloznih stanica jajnika u ženki miševa kojima je primijenjena doza od 150 ili 500 mg/kg na dan. Sistemska izloženost bazedoksifenu (AUC) u tim je skupinama bila je 35 odnosno 69 puta veća od izloženosti u postmenopauzalnih žena koje su primale dozu od 20 mg dnevno tijekom 14 dana.

U dvogodišnjem ispitivanju kancerogenosti na štakorima opažena je povećana incidencija benignih granuloznih stanica jajnika u ženki štakora pri koncentracijama u hrani od 0,03% i 0,1%. Sistemska izloženost bazedoksifenu (AUC) u tim je skupinama bila je 2,6 odnosno 6,6 puta veća od izloženosti u postmenopauzalnih žena koje su primale dozu od 20 mg dnevno tijekom 14 dana.

Nalaz benignih tumora granuloznih stanica jajnika u ženki miševa i štakora kojima je primijenjen bazedoksifen predstavlja učinak razreda selektivnih modulatora estrogenskih receptora, povezan s njihovom famakologijom u ženki glodavaca kojima se primjenjuju u reproduktivnoj dobi, kada su im jajnici funkcionalni i odgovaraju na hormonsku stimulaciju.

Bazedoksifen je u mužjaka štakora uzrokovao kortikomedularnu nefrokalcinozu te pojačao spontanu kroničnu progresivnu nefropatiju (CPN) u mužjaka štakora. Zabilježene su patološke promjene parametara urina. U dugotrajnim ispitivanjima pri svim su ispitivanim dozama opaženi tumori bubrega (adenomi i karcinomi) pri svim testiranim dozama, a najvjerojatnije su posljedica ovog kroničnog oštećenja bubrežne funkcije. S obzirom da su kronična progresivna nefropatija i kortikomedularna nefrokalcinoza najvjerojatnije nefropatije specifične za štakore, pretpostavlja se da ovi nalazi nisu relevantni za ljude. U dvogodišnjem ispitivanju kancerogenosti peroralna primjena bazedoksifena štakorima u hrani u dozama od 0%, 0,003%, 0,01%, 0,03% ili 0,1% rezultirala je omjerom izloženosti od 0,05 do 4 u mužjaka odnosno 0,26 do 6,61 puta većim u ženki. Pored toga, prema tjelesnoj površini (mg/m2) omjer doza bio je otprilike 0,6 do 22 puta i 1,0 do 29 puta u mužjaka odnosno ženki veći nego kod primjene kliničke doze od 20 mg.

Karcinomi bubrežnih stanica opaženi su u 18-mjesečnom ispitivanju djelotvornosti na kosti u starijih makaki majmunica kojima je učinjena ovarijektomija. Ti se tumori smatraju spontanim karcinomima bubrežnih stanica. Peroralna primjena bazedoksifena majmunicama u dozama od 0, 0,2, 0,5, 1, 5 ili 25 mg/kg na dan rezultirala je omjerima izloženosti od 0,05 do 16,3 puta, izraženim po tjelesnoj površini (mg/m2), koji su bili približno 0,2 do 24 puta veća nego kod primjene kliničke doze od 20 mg.

Bazedoksifen se nije pokazao genotoksičnim niti mutagenim u nizu testova, uključujući in vitro bakterijski test reverzne mutacije, in vitro test genskih mutacija stanica sisavaca na lokusu timidin kinaze (TK±) u stanicama mišjeg limfoma L5178Y, in vitro test kromosomske aberacije na stanicama jajnika kineskog hrčka te mikronukleusni test na miševima in vivo.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti i oštećenja plodnosti s KE/bazedoksifenom nisu provedena. Niže navedeni podaci temelje se na opažanjima iz ispitivanja s bazedoksifenom.

U ispitivanjima bazedoksifena na kunićima, pri dozama toksičnima za majku od 0,5 mg/kg na dan (1,5 puta veća izloženost nego u ljudi), zabilježeni su u pobačaji i povećana incidencija anomalija srca (defekt ventrikularnog septuma) i koštanog sustava ploda (odgođeno okoštavanje, deformacija ili krivi raspored kostiju, prvenstveno kralježnice i lubanje). Primjena u štakora u dozama toksičnima za majku od 1 mg/kg na dan ( 0,4 puta izloženost nego u ljudi temeljem tjelesne površine) rezultirala je manjim brojem živih fetusa i/ili smanjenjem tjelesne težine fetusa. Nisu opažene anomalije u razvoju fetusa.

Ženkama štakora primijenjene su dnevne doze od 0,3 do 30 mg/kg (izloženost 0,15 do 14,6 puta veća od one u ljudi prema tjelesnoj površini, mg /m2 [20 mg/kg doza u ljudi je 12,3 mg/m2]) prije i tijekom parenja s mužjacima koji nisu primali lijek. U svim skupinama u kojima su ženke primale bazedoksifen zabilježen je štetan utjecaj na estrusni ciklus i plodnost.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete konjugiranih estrogena

laktoza hidrat

celuloza, mikrokristalična celuloza, prah

hipromeloza 2208 (100 000 mPa•s) magnezijev stearat

kalcijev fosfat

Inertno punilo ovojnice

saharoza

celuloza, mikrokristalična hidroksipropilceluloza

hipromeloza 2910 (6 mPa•s) (E464) hipromeloza 2910 (15 mPa•s) makrogol 400

Bazedoksifen aktivna ovojnica

saharoza

hipromeloza 2910 (3 mPa•s) saharoza palmitat askorbatna kiselina

Ovojnica u boji

hipromeloza 2910 (6 mPa•s) titanijev dioksid (E171) makrogol 400

željezov oksid crveni (E172)

Bezbojna ovojnica

hidroksietilceluloza povidon (E1201) polidekstroza (E1200) maltitol, tekući poloksamer 188

Tinta za ispis

željezov oksid crni (E172) izopropilni alkohol propilenglikol (E1520) hipromeloza 2910 (6 mPa•s)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine

Nakon otvaranja blister pakiranja, upotrijebiti unutar 60 dana.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 25ºC.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

UPVC/monoklorotrifluoroetilen blister pakiranja koja sadrže 28 tableta s prilagođenim oslobađanjem.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Pfizer Ltd

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Velika Britanija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/14/960/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 16. prosinca 2014.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

{MM/GGGG}

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept