Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

DuoResp Spiromax (budesonide / formoterol fumarate dihydrate) – Sažetak opisa svojstava lijeka - R03AK07

Updated on site: 06-Oct-2017

Naziv lijekaDuoResp Spiromax
ATK šifraR03AK07
Tvarbudesonide / formoterol fumarate dihydrate
ProizvođačTeva Pharma B.V.

1.NAZIV LIJEKA

DuoResp Spiromax 160 mikrograma/4,5 mikrograma prašak inhalata

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna primijenjena doza (doza koja izlazi iz nastavka za usta inhalatora Spiromax) sadrži 160 mikrograma budezonida i 4,5 mikrograma formoterolfumarat dihidrata.

To odgovara odmjerenoj dozi od 200 mikrograma budezonida i 6 mikrograma formoterolfumarat dihidrata.

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom:

Jedna doza sadrži oko 5 miligrama laktoze (u obliku hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak inhalata.

Bijeli prašak.

Bijeli inhalator s poluprozirnim poklopcem nastavka za usta boje crvenog vina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

DuoResp Spiromax indiciran je samo u odraslih u dobi od 18 godina i više.

Astma

DuoResp Spiromax je indiciran u redovitom liječenju astme kad je primjereno kombinirano liječenje (inhalacijskim kortikosteroidom i dugodjelujućim agonistima ß2-adrenergičkih receptora):

-u bolesnika u kojih astma nije zadovoljavajuće kontrolirana inhalacijskim kortikosteroidima i ″prema potrebi″ inhalacijskim kratkodjelujućim agonistima ß2-adrenergičkih receptora

ili

-u bolesnika u kojih je astma već zadovoljavajuće kontrolirana primjenom i inhalacijskih kortikosteroida i dugodjelujućih agonista ß2-adrenergičkih receptora.

KOPB

Simptomatsko liječenje bolesnika s KOPB-om s forsiranim ekspiracijskim volumenom tijekom

1. sekunde (FEV1) < 70% od predviđene normale i anamnezom ponavljanih egzacerbacija, koji imaju značajne simptome unatoč redovnoj terapiji bronhodilatatorima dugog djelovanja.

4.2Doziranje i način primjene

DuoResp Spiromax indiciran je samo u odraslih u dobi od 18 godina i više.

DuoResp Spiromax nije indiciran za primjenu u djece, u dobi od 12 godina i mlađe, niti za adolescente u dobi od 13 do 17 godina.

Doziranje

Astma

DuoResp Spiromax nije namijenjen za početno zbrinjavanje astme.

DuoResp Spiromax nije odgovarajuće liječenje za odraslog bolesnika koji ima samo blagi oblik astme i koji nije zadovoljavajuće kontroliran inhalacijskim kortikosteroidom i ″prema potrebi″ inhalacijskim ß2-adrenoreceptorskim agonistima kratkog djelovanja.

Doziranje lijeka DuoResp Spiromax je individualno i mora se prilagoditi težini bolesti. To se mora uzeti u obzir ne samo pri započinjanju liječenja kombiniranim lijekovima, nego i kod prilagodbe doze održavanja. Ako je nekom bolesniku nužna drukčija kombinacija doza u odnosu na one dostupne u kombiniranom inhalatoru, moraju mu se propisati odgovarajuće doze ß2-adrenoreceptorskih agonista i/ili kortikosteroida u pojedinačnim inhalatorima.

Kada su simptomi astme kontrolirani, može se razmotriti postupno smanjenje doze lijeka DuoResp Spiromax. Liječnik koji je propisao lijek/pružatelj zdravstvene skrbi mora redovito vršiti ponovnu procjenu bolesnika, kako bi doza lijeka DuoResp Spiromax ostala optimalna. Dozu se mora titrirati na najnižu dozu pri kojoj se održava učinkovita kontrola simptoma.

Kad je primjereno titriranje doze na nižu jačinu od one koja je dostupna u inhalatoru DuoResp Spiromax, potrebna je promjena na drugi kombinirani lijek s fiksnom dozom budezonida i formoterolfumarata, koji sadrži nižu dozu inhalacijskog kortikosteroida. Kada se kontrola simptoma dugoročno održava najnižom preporučenom dozom, tada se u sljedećem koraku može pokušati sa samim inhalacijskim kortikosteroidom.

U uobičajenoj praksi kad se kontrola simptoma postiže doziranjem dvaput dnevno s nižom jačinom lijeka, titracija na nižu učinkovitu dozu može uključiti doziranje jedanput dnevno, radije nego liječenje samim inhalacijskim kortikosteroidom , kada je po mišljenju liječnika koji propisuje lijek, za održavanje kontrole bolesti potreban bronhodilatator dugog djelovanja.

Dva su pristupa liječenju lijekom DuoResp Spiromax:

Terapija održavanja lijekom DuoResp Spiromax: DuoResp Spiromax uzima se kao redovita terapija održavanja s posebnim inhalatorom koji sadrži brzodjelujući bronhodilatator za hitno simptomatsko liječenje.

Terapija održavanja i terapija ublažavanja akutnih simptoma astme lijekom DuoResp Spiromax: DuoResp Spiromax uzima se kao redovita terapija održavanja i po potrebi u odnosu na simptome.

Terapija održavanja lijekom DuoResp Spiromax

Bolesnike se mora savjetovati da uvijek imaju kod sebe zasebni brzodjelujući bronhodilatator za hitno simptomatsko liječenje u svakom trenutku.

Preporučene doze:

Odrasli (s 18 godina i više): 1-2 inhalacije dvaput dnevno. Nekim bolesnicima može biti potrebno do najviše 4 inhalacije dvaput dnevno.

Povećana primjena zasebnog brzodjelujućeg bronhodilatatora ukazuje na pogoršanje postojećeg stanja i zahtijeva ponovnu procjenu terapije astme.

Terapija održavanja i terapija ublažavanja akutnih simptoma astme lijekom DuoResp Spiromax

Bolesnici uzimaju dnevnu dozu održavanja lijeka DuoResp Spiromax i dodatno po potrebi uzimaju DuoResp Spiromax u odnosu na simptome. Bolesnike se mora savjetovati da uvijek imaju dostupan DuoResp Spiromax za primjenu u hitnim slučajevima.

Terapiju održavanja i terapiju ublažavanja akutnih simptoma astme lijekom DuoResp Spiromax se mora posebno razmotriti u bolesnika s:

neadekvatnom kontrolom astme i učestalom primjenom inhalatora za hitno simptomatsko liječenje

egzacerbacijama astme u prošlosti koje su zahtijevale medicinsku intervenciju.

Pomno praćenje nuspojava ovisnih o primijenjenoj dozi potrebno je u bolesnika koji učestalo uzimaju veliki broj inhalacija lijeka DuoResp Spiromax po potrebi.

Preporučene doze:

Odrasli (s 18 godina i stariji): Preporučena doza održavanja je 2 inhalacije dnevno, primijenjene bilo kao jedna inhalacija ujutro i navečer ili kao 2 inhalacije bilo ujutro ili navečer. Za neke bolesnike može biti prikladna doza održavanja od 2 inhalacije dvaput dnevno. Bolesnici trebaju primijeniti 1 dodatnu inhalaciju po potrebi u odnosu na simptome. Ako su simptomi i dalje prisutni nakon nekoliko minuta, treba primijeniti dodatnu inhalaciju. Odjednom se ne smije primijeniti više od 6 inhalacija.

Obično nije potrebna ukupna dnevna doza od više od 8 inhalacija; međutim, ukupna dnevna doza do najviše 12 inhalacija može se primjenjivati tijekom ograničenog perioda. Bolesnicima koji primjenjuju više od 8 inhalacija dnevno mora se snažno preporučiti da potraže medicinski savjet. Mora ih se ponovno procijeniti i ponovno razmotriti njihovu terapiju održavanja.

KOPB

Preporučene doze:

Odrasli (s 18 godina i stariji): 2 inhalacije dvaput dnevno

Posebne populacije:

Stariji bolesnici (≥ 65 godina)

Za starije bolesnike nema posebnih zahtjeva za doziranje.

Bolesnici s oštećenjem bubrega ili jetre

Nema dostupnih podataka o primjeni kombiniranog lijeka s fiksnom dozom budezonida i formoterolfumarat dihidrata u bolesnika s oštećenom jetrom ili bubrezima. Budući da se budezonid i formoterol primarno eliminiraju metabolizmom u jetri, može se očekivati povećana izloženost u bolesnika s teškom cirozom jetre.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka DuoResp Spiromax u djece stare 12 godina i mlađe, te u adolescenata, od 13 do 17 godina još nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Ovaj lijek ne preporučuje se za primjenu u djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Način primjene

Za primjenu inhalacijom.

Spiromax je inhalator koji se aktivira udisajnim protokom zraka, što znači da se djelatne tvari dostavljaju u dišne puteve kada bolesnik udahne kroz nastavak za usta. Pokazalo se da bolesnici s umjerenom i teškom astmom mogu proizvesti dostatnu brzinu protoka zraka udahom kako bi Spiromax dostavio terapijsku dozu lijeka (vidjeti dio 5.1).

DuoResp Spiromax se mora koristiti pravilno kako bi se postiglo učinkovito liječenje. Bolesnike se stoga mora upozoriti da pozorno pročitaju uputu o lijeku i slijede upute za uporabu navedene u njoj.

Uporaba lijeka DuoResp Spiromax slijedi tri jednostavna koraka: otvorite, udahnite i zatvorite kako je navedeno u nastavku.

Otvorite: Držite Spiromax s poklopcem nastavka za usta na dnu i otvorite poklopac nastavka za usta savijanjem prema dolje dok se do kraja ne otvori i kad se začuje jedan klik.

Udahnite: Stavite nastavak za usta između zubi tako da usnama obuhvatite nastavak za usta, nemojte zubima gristi nastavak za usta inhalatora. Snažno i duboko udahnite kroz nastavak za usta. Izvadite Spiromax iz usta i zadržite dah 10 sekundi ili sve dok je to bolesnicima ugodno.

Zatvorite: Lagano izdahnite i zatvorite poklopac nastavka za usta.

Također je važno uputiti bolesnike da ne protresaju inhalator prije uporabe i da ne izdišu kroz Spiromax te da ne blokiraju otvore za zrak kod pripreme koraka „Udahnite“.

Bolesnicima se također mora savjetovati da nakon inhalacije isperu usta vodom (vidjeti dio 4.4).

Bolesnik kod primjene lijeka DuoResp Spiromax može osjetiti okus zbog pomoćne tvari, laktoze.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

Preporučuje se postupno smanjivanje doze pri prekidu liječenja. Lijek se ne smije naglo prestati uzimati.

Ako bolesnici smatraju liječenje neučinkovitim ili prekorače najvišu preporučenu dozu lijeka DuoResp Spiromax, moraju zatražiti liječničku pomoć (vidjeti dio 4.2). Iznenadno i progresivno pogoršanje kontrole astme ili KOPB-a potencijalno je opasno po život te bolesnik mora pristupiti hitnoj medicinskoj procjeni. U toj situaciji se mora razmotriti potreba za pojačanom terapijom kortikosteroidima, primjerice terapijom oralnim kortikosteroidima, ili liječenjem antibioticima ako je prisutna infekcija.

Bolesnicima se mora savjetovati da uvijek imaju kod sebe inhalator za hitno simptomatsko liječenje dostupan u svako doba, bilo DuoResp Spiromax (za bolesnike s astmom koji koriste DuoResp Spiromax kao terapiju održavanja i terapiju ublažavanja akutnih simptoma astme) ili zasebni brzodjelujući bronhodilatator (za bolesnike s astmom koji koriste DuoResp Spiromax samo kao terapiju održavanja).

Bolesnike se mora podsjetiti da svoju dozu održavanja lijekom DuoResp Spiromax uzimaju kao što je propisano, čak i kad nemaju simptoma. Profilaktična uporaba lijeka DuoResp Spiromax, npr. prije vježbanja, nije ispitana. Inhalacije lijeka DuoResp Spiromax za terapiju ublažavanja akutnih simptoma astme nužno je uzeti kao odgovor na simptome astme, ali one nisu namijenjene za redovitu profilaksu,

npr. prije vježbanja. U te svrhe mora se razmotriti korištenje zasebnog brzodjelujućeg bronhodilatatora.

Simptomi astme

Bolesnike mora redovito procijenjivati liječnik koji im propisuje lijekove/pružatelj zdravstvene skrbi kako bi doza inhalatora DuoResp Spiromax ostala optimalna. Dozu se mora titrirati na najnižu kod koje se održava učinkovita kontrola simptoma. Nakon što se postigne kontrola simptoma astme, može se razmotriti postupno smanjenje doze lijeka DuoResp Spiromax. Kad je primjereno titrirati dozu na nižu jačinu od one koja je dostupna u lijeku DouResp Spiromax, potrebna je zamjena s drugim kombiniranim lijekom s fiksnom dozom budezonida i formoterolfumarata, koji sadrži nižu dozu inhalacijskog kortikosteroida.

Važno je redovno pregledavati bolesnike pri postupnom smanjivanju doze liječenja.

Bolesnici ne smiju započinjati liječenje lijekom DuoResp Spiromax tijekom egzacerbacije, niti tijekom značajnog ili akutnog pogoršanja astme.

Ozbiljne nuspojave povezane s astmom i egzacerbacije mogu se pojaviti tijekom liječenja lijekom DuoResp Spiromax. Bolesnike treba savjetovati da nastave liječenje, ali da zatraže savjet liječnika ako simptomi astme ostanu nekontrolirani ili se pogoršaju nakon početka primjene lijeka DuoResp Spiromax.

Nisu dostupni podaci iz kliničkih ispitivanja za DuoResp Spiromax u bolesnika s KOPB-om koji imaju FEV1 >50% od predviđene normale prije primjene bronhodilatatora i FEV1 <70% od predviđene

normale nakon primjene bronhodilatatora (vidjeti dio 5.1).

Nakon doziranja može doći do paradoksalnog bronhospazma s trenutnim pojačanjem zviždanja u plućima i nedostatkom zraka. Ako bolesnik osjeti paradoksalni bronhospazam, DuoResp Spiromax se mora trenutno prekinuti, bolesnika se mora pregledati,te po potrebi, treba uvesti zamjensku terapiju. Paradoksalni bronhospazam reagira na brzodjelujući inhalacijski bronhodilatator te ga se mora odmah liječiti (vidjeti dio 4.8).

Sistemski učinci

Sistemski učinci mogu se pojaviti kod primjene svakog inhacijskog kortikosteroida, posebice kad su propisane visoke doze kroz dulja razdoblja. Mnogo je manja vjerojatnost pojave tih učinaka uz inhalacijsko liječenje nego pri peroralnom uzimanju kortikosteroida.

Mogući sistemski učinci uključuju Cushingov sindrom, Cushingoidna obilježja, adrenalnu supresiju, zastoj u rastu djece i adolescenata, smanjenje mineralne gustoće kostiju, kataraktu i glaukom, i rjeđe niz psiholoških učinaka ili učinaka na ponašanje uključujući psihomotornu hiperaktivnost, poremećaje spavanja, anksioznost, depresiju ili agresivnost (pogotovo u djece) (vidjeti dio 4.8).

Preporučuje se redovito praćenje visine djece koja primaju produljeno liječenje inhalacijskim kortikosteroidima. Ako se rast uspori, terapiju se mora ponovno procijeniti s ciljem smanjivanja doze inhalacijskog kortikosteroida na najnižu dozu kojom se održava učinkovita kontrola astme, ukoliko je moguće. Prednosti kortikosteroidne terapije i moguće rizike supresije rasta mora se pomno odvagnuti. Osim toga, nužno je razmotriti upućivanje bolesnika pedijatru specijalistu za respiratorne bolesti.

Ograničeni podaci iz dugoročnih ispitivanja ukazuju da će većina djece i adolescenata liječenih inhalacijskim budezonidom u konačnici dostići ciljnu visinu u odrasloj dobi. Međutim, bilo je opaženo početno malo, ali prolazno usporavanje rasta (približno 1 cm). To se obično događa u prvoj godini liječenja.

Poremećaj vida

Pri sustavnoj i topikalnoj uporabi kortikosteroida moguća je pojava poremećaja vida. Ako bolesnik ima simptome kao što su zamućen vid ili neke druge poremećaje vida, treba razmotriti potrebu da ga se uputi oftalmologu radi procjene mogućih uzroka, koji mogu uključivati kataraktu, glaukom ili rijetke bolesti kao što je centralna serozna korioretinopatija (CSCR) koja je zabilježena nakon sustavne i topikalne uporabe kortikosteroida.

Učinak na gustoću kostiju

Mora se uzeti u obzir potencijalne učinke na gustoću kostiju, poglavito u bolesnika koji primaju visoke doze kroz dulje vrijeme, a istodobno imaju čimbenike rizika za osteoporozu.

Dugoročna ispitivanja s inhalacijskim budezonidom u djece sa srednjim vrijednostima dnevnih doza od 400 mikrograma (odmjerena doza) ili u odraslih kod dnevnih doza od 800 mikrograma (odmjerena doza) nisu pokazala značajne učinke na mineralnu gustoću kostiju. Nema dostupnih informacija o učinku viših doza kombinirane terapije fiksnom dozom budezonida/formoterolfumarat dihidrata.

Funkcija nadbubrežne žlijezde

Ukoliko postoji ikakav razlog za pretpostavku da je funkcija nadbubrežne žlijezde narušena prethodnom terapijom sistemskim steroidima, mora se obratiti pozornost kod prebacivanja bolesnika na kombiniranu terapiju fiksnom dozom budezonida/formoterolfumarata.

Koristi terapije inhalacijskim budezonidom obično bi trebale svesti na najmanju moguću mjeru potrebu za uzimanjem oralnih steroida, ali bolesnici koji prelaze s terapije oralnim steroidima mogu značajnije vrijeme biti izloženi riziku narušene adrenalne rezerve. Oporavak može trajati još neko značajnije vrijeme nakon prekida terapije oralnim steroidima, stoga bolesnici ovisni o oralnim steroidima, a koji su prebačeni na inhalacijski budezonid mogu još neko značajnije vrijeme biti izloženi riziku narušavanja adrenalne funkcije. U tim okolnostima, mora se redovito pratiti funkciju hipotalamo-hipofizno-adrenalne osi.

Visoke doze kortikosteroida

Produljeno liječenje visokim dozama inhalacijskih kortikosteroida, posebice dozama višim od preporučenih, također može rezultirati klinički značajnom adrenalnom supresijom. Stoga se u razdobljima stresa, poput teških infekcija ili elektivnih kirurških zahvata, mora razmotriti uvođenje dodatnog sistemskog kortikosteroida. Brzo smanjenje doze steroida može uzrokovati akutnu adrenalnu krizu. Simptomi i znakovi koji mogu biti viđeni u akutnoj adrenalnoj krizi mogu biti ponešto nejasni, ali mogu uključivati anoreksiju, bol u abdomenu, gubitak težine, umor, glavobolju, mučninu, povraćanje, smanjenu razinu svijesti, napadaje, hipotenziju i hipoglikemiju.

Liječenje dodatnim sistemskim steroidima ili inhalacijskim budezonidom ne smije se naglo prekidati.

Prijelaz s oralne terapije

Za vrijeme prijelaza s oralne terapije na kombiniranu terapiju fiksnom dozom budezonida/ formoterolfumarata, doći će do općenito sniženog sistemskog djelovanja steroida, što može rezultirati pojavom simptoma alergije ili artritisa, poput rinitisa, ekcema i bolova u mišićima i zglobovima. Za ta stanja mora se započeti specifično liječenje. Na općenito insuficijentan glukokortikosteroidni učinak mora se posumnjati ako se, u rijetkim slučajevima, pojave simptomi poput umora, glavobolje, mučnine i povraćanja. U tim je slučajevima ponekad nužno privremeno povećanje doze oralnih glukokortikosteroida.

Infekcije usta

Za smanjenje rizika od orofaringealne kandidijaze, bolesnika se mora uputiti da ispire usta vodom nakon inhaliranja doze. Ako se razvije orofaringealna kandidijaza, bolesnici također moraju ispirati usta vodom nakon inhaliranja po potrebi.

Pneumonija u bolesnika s KOPB-om

U bolesnika s KOPB-om koji su primali inhalacijske kortikosteroide zabilježeno je povećanje incidencije pneumonije, uključujući pneumoniju koja je zahtijevala bolničko liječenje. Postoje neki pokazatelji povećanog rizika od pneumonije s povećanjem doze steroida, ali to se nije uvjerljivo dokazalo u svim ispitivanjima.

Ne postoje uvjerljivi klinički dokazi o razlikama u veličini rizika za pneumoniju između pojedinih inhalacijskih kortikosteroida unutar te skupine.

Liječnici moraju pozorno pratiti mogući razvoj pneumonije u bolesnika s KOPB-om s obzirom da se kliničke manifestacije tih infekcija podudaraju sa simptomima egzacerbacije KOPB-a.

Čimbenici rizika za pneumoniju u bolesnika s KOPB-om uključuju aktivne pušače, stariju dob, niski indeks tjelesne mase (BMI) i teški oblik KOPB-a.

Interakcije s drugim lijekovima

Mora se izbjegavati istodobno liječenje itrakonazolom, ritonavirom ili drugim potentnim inhibitorima CYP3A4 (vidjeti dio 4.5). Ako to nije moguće, vremenski razmak između primjene lijekova koji stupaju u interakciju mora biti što je moguće duži. U bolesnika koji uzimaju potentne inhibitore CYP3A4, ne preporučuje se kombinirana terapija fiksnom dozom budezonida/formoterolfumarata.

Oprez kod posebnih bolesti

Kombinaciju fiksne doze budezonida i formoterolfumarat dihidrata mora se primjenjivati s oprezom bolesnicima s tireotoksikozom, feokromocitomom, šećernom bolešću, neliječenom hipokalemijom, hipertrofičnom opstruktivnom kardiomiopatijom, idiopatskom subvalvularnom stenozom aorte, teškom hipertenzijom, aneurizmom ili drugim teškim kardiovaskularnim poremećajima, kao što su ishemijska srčana bolest, tahiaritmije ili teško srčano zatajenje.

Nužan je oprez u liječenju bolesnika s produljenim QTc-intervalom. Sam formoterol može izazvati produljenje QTc-intervala.

Dozu inhalacijskih kortikosteroida i potrebu za inhalacijskim kortikosteroidimamora se ponovno procijeniti u bolesnika s aktivnom ili latentnom tuberkulozom pluća, gljivičnim i virusnim infekcijama dišnih puteva.

Dodatne kontrole glukoze u krvi mora se razmotriti u bolesnika s dijabetesom.

Agonisti ß2-adrenoreceptora

Visoke doze ß2-adrenoreceptorskih agonista mogu izazvati potencijalno ozbiljnu hipokalemiju. Istodobno liječenje ß2-adrenoreceptorskim agonistima i lijekovima koji mogu uzrokovati hipokalemiju ili pojačati hipokalemijski učinak, npr. derivatima ksantina, steroidima i diureticima, može doprinijeti mogućem hipokalemijskom učinku ß2 –adrenoreceptorskih agonista.

Liječenje ß2-adrenoreceptorskim agonistima može uzrokovati povišene razine inzulina, slobodnih masnih kiselina, glicerola i ketonskih tijela u krvi.

Poseban se oprez preporučuje u nestabilnoj astmi gdje varira uporaba bronhodilatatora za hitno simptomatsko liječenje, u akutnoj teškoj astmi jer postojeći rizik može povećati hipoksija, i u drugim stanjima kad je veća vjerojatnost nastanka hipokalemije. U tim stanjima preporučuje se pratiti razine kalija u serumu.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek. Pomoćna tvar laktoza sadrži male količine mliječnih bjelančevina koje mogu uzrokovati alergijske reakcije.

4.5Interakcija s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Farmakokinetičke interakcije

Potentni inhibitori CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol, klaritromicin, telitromicin, nefazodon i inhibitori HIV proteaze) vjerojatno će značajno povisiti razine budezonida u plazmi, pa se istodobna primjena mora izbjegavati. Ukoliko to nije moguće, vremenski interval između primjene inhibitora i budezonida mora biti što je moguće duži (vidjeti dio 4.4). U bolesnika koji koriste potentne inhibitore CYP3A4 ne preporučuje se terapija održavanja i terapija ublažavanja akutnih simptoma astme kombinacijom fiksne doze budezonida i formoterolfumarat dihidrata.

Potentan inhibitor CYP3A4, ketokonazol, 200 mg jednom dnevno, je povisio plazmatske razine istodobno oralno primjenjenog budezonida (jednokratna doza od 3 mg) za prosječno šest puta. Kad je ketokonazol bio primjenjen 12 sati nakon budezonida, koncentracija se povećala u prosjeku za samo tri puta, pokazujući da odvajanje vremena primjene može smanjiti povećanje razina u plazmi. Ograničeni podaci o ovoj interakciji visokih doza inhalacijskog budezonida upućuju da može doći do značajnog povećanja razina u plazmi (prosječno za četiri puta) ako se itrakonazol u dozi od 200 mg jednom dnevno, istodobno primjenjuje s inhalacijskim budezonidom (jednokratna doza od 1000 mikrograma).

Očekuje se da će istodobna primjena inhibitora CYP3A, uključujući lijekove koji sadrže kobicistat, povećati rizik od sistemskih nuspojava. Kombinaciju treba izbjegavati, osim kada korist nadmašuje povećani rizik od sistemskih nuspojava kortikosteroida, a u tom slučaju je bolesnike potrebno pratiti radi otkrivanja sistemskih nuspojava kortikosteroida.

Farmakodinamičke interakcije

Beta-adrenergički blokatori mogu oslabiti ili inhibirati učinak formoterola. Terapija kombinacijom fiksne doze budezonida i formoterolfumarat dihidrata se stoga ne smije davati zajedno s beta- adrenergičkim blokatorima (uključujući kapi za oči) osim ako za to ne postoje jako uvjerljivi razlozi.

Istodobno liječenje s kinidinom, dizopiramidom, prokainamidom, fenotiazinima, antihistaminicima (terfenadin) i tricikličkim antidepresivima može produljiti QTc-interval i povećati rizik od ventrikularnih aritmija.

Osim toga, L-Dopa, L-tiroksin, oksitocin i alkohol mogu narušiti srčanu toleranciju ß2- simpatomimetika.

Istodobno liječenje s inhibitorima monoaminooksidaze, uključujući lijekove sličnih osobina poput furazolidona i prokarbazina mogu potaknuti hipertenzivne reakcije.

Povećan je rizik aritmija u bolesnika koji istodobno primaju anesteziju halogeniranim ugljikovodicima.

Istodobna primjena drugih ß-adrenergičkih lijekova i antikolinergičkih lijekova potencijalno može imati aditivni bronhodilatatorni učinak.

Hipokalemija može povećati sklonost aritmijama u bolesnika koji se liječe glikozidima digitalisa .

Nije zabilježena interakcija budezonida i formoterola s drugim lijekovima koji se koriste u liječenju astme.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema dostupnih kliničkih podataka o trudnoćama izloženim terapiji kombinacijom fiksne doze budezonida i formoterolfumarat dihidrata ili istodobnom liječenju formoterolom i budezonidom. Podaci o embrio-fetalnom razvojnom ispitivanju na štakorima nisu pokazali dokaze nikakvih dodatnih učinaka te kombinacije.

Nema odgovarajućih podataka o primjeni formoterola u trudnica. U reproduktivnim ispitivanjima na životinjama, formoterol je pri vrlo visokim razinama sistemske izloženosti uzrokovao nuspojave (vidjeti dio 5.3).

Podaci dobiveni iz približno 2000 izloženih trudnoća ne ukazuju na povećani teratogeni rizik povezan s primjenom inhalacijskog budezonida. U ispitivanjima na životinjama, pokazalo se da glukokortikosteroidi izazivaju malformacije (vidjeti dio 5.3). Kod čovjeka pri preporučenim dozama taj učinak vjerojatno nije relevantan.

Ispitivanjima na životinjama također je utvrđen utjecaj prekomjerne prenatalne razine glukokortikosteroida na povećane rizike intrauterinog zastoja u rastu, kardiovaskularne bolesti u odrasloj dobi i trajnih promjena gustoće glukokortikoidnih receptora, pretvorbe neurotransmitera i ponašanje pri izloženosti dozama ispod teratogenog raspona doza.

Za vrijeme trudnoće, terapiju kombinacijom budezonida i formoterolfumarat dihidrata u fiksnoj dozi smije se samo koristiti ako koristi premašuju potencijalne rizike. Nužno je koristiti najnižu učinkovitu dozu budezonida potrebnu za održavanje adekvatne kontrole astme.

Dojenje

Budezonid se izlučuje u majčino mlijeko. Međutim, u terapijskim dozama ne očekuju se učinci na dojenče. Nije poznato izlučuje li se formoterol u majčino mlijeko u ljudi. U mlijeku štakora otkrivene su male količine formoterola. Primjenu kombinirane terapije budezonida i formoterolfumarat dihidrata u fiksnoj dozi dojiljama se smije razmotriti samo ako je očekivana korist za majku veća od bilo kakvog mogućeg rizika za dijete.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o mogućem učinku budezonida na plodnost. Ispitivanja reprodukcijskog učinka formoterola na životinjama pokazala su ponešto smanjenu plodnost kod mužjaka štakora pri visokoj sistemskoj izloženosti (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

DuoResp Spiromax ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Budući da DuoResp Spiromax sadrži i budezonid i formoterol, može se pojaviti isti obrazac nuspojava koji je primjećen za te dvije tvari. Nije primijećeno povećanje incidencije nuspojava nakon istodobne

primjene ta dva sastojka. Najčešće nuspojave su farmakološki predvidive nuspojave terapije ß2- adrenoreceptorskim agonistima, kao što su tremor i palpitacije. Te pojave uglavnom su blage i obično nestaju unutar nekoliko dana liječenja. U trogodišnjem kliničkom ispitivanju budezonida u liječenju KOPB-a, stvaranje modrica na koži i pneumonija pojavljivali su se s učestalošću od 10%, odnosno 6% u usporedbi s placebo skupinom gdje su se javljale s učestalošću od 4%, odnosno 3% (p< 0,001 odnosno p< 0,01).

DuoResp Spiromax nije indiciran u djece i adolescenata u dobi manjoj od 18 godina starosti (vidjeti dio 4.2).

Tablični popis nuspojava

Nuspojave koje se povezuju s budezonidom ili formoterolom navedene su u nastavku i razvrstane prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalost je definirana kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Klasifikacija organskih

Učestalost

Nuspojava

sustava

 

 

Infekcije i infestacije

Često

Kandidijaza orofarinksa, pneumonija (u bolesnika

 

 

s KOPB-om)

Poremećaji imunološkog

Rijetko

Neposredne i odgođene reakcije preosjetljivosti,

sustava

 

npr. egzantem, urtikarija, svrbež, dermatitis,

 

 

angioedem i anafilaktička reakcija

Endokrini poremećaji

Vrlo rijetko

Cushingov sindrom, adrenalna supresija, zastoj u

 

 

rastu, smanjenje mineralne gustoće kostiju

Poremećaji metabolizma i

Rijetko

Hipokalemija

prehrane

Vrlo rijetko

Hiperglikemija

Psihijatrijski poremećaji

Manje često

Agresivnost, psihomotorna hiperaktivnost,

 

 

anksioznost, poremećaji spavanja

 

Vrlo rijetko

Depresija, promjene ponašanja (uglavnom u

 

 

djece)

Poremećaji živčanog

Često

Glavobolja, tremor

sustava

Manje često

Omaglica

 

Vrlo rijetko

Poremećaji okusa

Poremećaji oka

Vrlo rijetko

Katarakta i glaukom

 

Manje često

Zamućen vid (vidjeti također dio 4.4)

Srčani poremećaji

Često

Palpitacije

 

Manje često

Tahikardija

 

Rijetko

Srčane aritmije, npr. fibrilacija atrija,

 

 

supraventrikularna tahikardija, ekstrasistole

 

Vrlo rijetko

Angina pektoris. Produljenje QTc-intervala

Krvožilni poremećaji

Vrlo rijetko

Promjenjivi krvni tlak

Poremećaji dišnog sustava,

Često

Blaga iritacija grla, kašalj, promuklost

prsišta i sredoprsja

Rijetko

Bronhospazam

 

Vrlo rijetko

Paradoksalni bronhospazam

Poremećaji probavnog

Manje često

Mučnina

sustava

 

 

Poremećaji kože i

Manje često

Modrice

potkožnog tkiva

 

 

Poremećaji mišićno-

Manje često

Grčevi mišića

koštanog i vezivnog tkiva

 

 

Opis odabranih nuspojava

 

 

Kandidijaza orofarinksa uzrokovana je odlaganjem djelatne tvari. Savjetovanjem bolesniku da ispere usta vodom nakon svake doze svest će rizik na najmanju moguću mjeru. Kandidijaza orofarinksa obično reagira na topikalno antifungalno liječenje bez potrebe za prekidom uzimanja inhalacijskog kortikosteroida.

Paradoksalni bronhospazam može se pojaviti vrlo rijetko, u manje od 1 na 10 000 ljudi, s trenutnim pojačanjem zviždanja u plućima i nedostatkom zraka nakon doziranja. Paradoksalni bronhospazam odgovara na brzodjelujući inhalacijski bronhodilatator, te ga se mora odmah liječiti. DuoResp Spiromax se mora trenutno prekinuti, bolesnika se mora procijeniti, te po potrebi, treba mu uvesti drugu terapiju (vidjeti dio 4.4).

Sistemski učinci inhalacijskih kortikosteroida mogu se pojaviti, posebice pri visokim dozama propisanim za duga razdoblja. Mnogo je manja vjerojatnost pojave tih učinaka nego uz oralne kortikosteroide. Mogući sistemski učinci uključuju Cushingov sindrom, Cushingoidna obilježja, adrenalnu supresiju, zastoj u rastu djece i adolescenata, smanjenje mineralne gustoće kosti, kataraktu i glaukom. Može doći i do povećane osjetljivosti na infekcije i smanjene sposobnosti prilagodbe stresu. Učinci vjerojatno ovise o dozi, vremenu izloženosti, istodobnoj i prethodnoj izloženosti steroidima i individualnoj osjetljivosti.

Liječenje agonistima ß2 adrenoreceptora može rezultirati povećanjem razina inzulina, slobodnih masnih kiselina, glicerola i ketonskih tijela u krvi.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Predoziranje formoterolom vjerojatno bi uzrokovalo učinke tipične za agoniste ß2-adrenoreceptora: tremor, glavobolju, palpitacije. U izoliranim slučajevima prijavljeni simptomi su tahikardija, hiperglikemija, hipokalemija, produljeni QTc-interval, aritmija, mučnina i povraćanje. Može biti indicirano potporno i simptomatsko liječenje. Doza od 90 mikrograma primijenjena tijekom 3 sata bolesnicima s akutnom bronhijalnom opstrukcijom nije dovela do sigurnosnih pitanja.

Ne očekuje se da akutno predoziranje budezonidom, čak i u prekomjernim dozama, predstavlja klinički problem. Kad se kronično koristi u prekomjernim dozama, mogu se pojaviti sistemski učinci glukokortikosteroida poput hiperkorticizma i adrenalne supresije.

Ako se terapiju lijekom DuoResp Spiromax mora prekinuti zbog predoziranja komponentom formoterola u lijeku, mora se razmotriti primjena odgovarajuće terapije inhalacijskim kortikosteroidom.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1.Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za opstruktivne bolesti dišnih puteva, adrenergici i ostali lijekovi za opstruktivne bolesti dišnih puteva.

ATK oznaka: R03AK07

Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci

DuoResp Spiromax sadrži formoterol i budezonid koji imaju različite mehanizme djelovanja i pokazuju aditivne učinke u smislu smanjenja egzacerbacija astme. Specifična svojstva budezonida i formoterola omogućuju korištenje kombinacije bilo kao terapiju održavanja i terapiju ublažavanja akutnih simptoma astme. O mehanizmima djelovanja dviju djelatnih tvari je više rečeno u dolje navedenom tekstu.

Budezonid

Budezonid je glukokortikosteroid koji inhaliran ima protuupalno djelovanje u dišnim putevima ovisno o dozi, što rezultira ublažavanjem simptoma i smanjenjem egzacerbacija astme. Budezonid primijenjen inhalacijom ima manje teških nuspojava od sistemskih kortikosteroida. Nije poznat točan mehanizam odgovoran za protuupalni učinak glukokortikosteroida.

Formoterol

Formoterol je selektivni ß2-adrenoreceptorski agonist koji kad se inhalira uzrokuje brzu i dugotrajnu relaksaciju glatkih mišića bronha u bolesnika s reverzibilnom opstrukcijom dišnih puteva. Bronhodilatatorni učinak ovisi o dozi, s nastupom učinka unutar 1 do 3 minute. Trajanje učinka je najmanje 12 sati nakon jednokratne doze.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Astma

Terapija održavanja budezonidom/formoterolom

Klinička ispitivanja na odraslima pokazala su da su se dodavanjem formoterola budezonidu simptomi astme poboljšali, a egzacerbacije smanjile.

U dva ispitivanja u trajanju od 12 tjedana učinak kombinacije budezonida/formoterola na funkciju pluća bio je istovjetan onom slobodne kombinacije budezonida i formoterola, te se pokazao većim od učinka samog budezonida. U svim liječenim skupinama korišteni su kratkodjelujući ß2- adrenoreceptorski agonisti po potrebi. Nije bilo znakova smanjenja antiastmatičnog učinka tijekom vremena.

Provedena su dva pedijatrijska ispitivanja u trajanju od 12 tjedana u kojima je 265 djece u dobi od 6 do 11 godina bilo liječeno dozom održavanja budezonida/formoterola (2 inhalacije od 80 mikrograma/4,5 mikrograma po inhalaciji dva puta dnevno) i kratkodjelujućim ß2 adrenoreceptorskim agonistom po potrebi. Plućna funkcija poboljšala se u oba ispitivanja, a liječenje je dobro podnešeno u usporedbi s odgovarajućom dozom budezonida primjenjenog samostalno.

Terapija održavanja i terapija ublažavanja akutnih simptoma astme budezonidom/formoterolom

Ukupno 12 076 oboljelih od astme bilo je uključeno u 5 dvostruko slijepih kliničkih ispitivanja (od kojih je 4447 randomizirano na kombinaciju budezonida/formoterola u terapiji održavanja i terapiji ublažavanja akutnih simptoma astme) tijekom 6 do 12 mjeseci. Bolesnici su morali imati simptome usprkos primjeni inhalacijskih glukokortikosteroida.

Terapija održavanja i terapija ublažavanja akutnih simptoma astme kombinacijom budezonida/formoterola pružila je statistički značajna i klinički značajna smanjenja teških egzacerbacija za sve usporedbe u svih 5 ispitivanja. To je uključivalo usporedbu kombinacije budezonida/formoterola u višoj dozi održavanja sa terbutalinom kao lijekom za terapiju ublažavanja akutnih simptoma astme (ispitivanje 735) i usporedbu kombinacije budezonida/formoterola u istoj dozi održavanja primjenjenog bilo sa formoterolom ili terbutalinom kao lijekom za terapiju ublažavanja akutnih simptoma astme (ispitivanje 734) (pogledati tablicu u nastavku). U ispitivanju 735, sve skupine liječenja imale su sličnu plućnu funkciju, kontrolu simptoma i uporabu lijeka za terapiju ublažavanja akutnih simptoma astme. U ispitivanju 734, simptomi i primjena lijeka za terapiju

ublažavanja akutnih simptoma astme bili su smanjeni, a plućna funkcija poboljšana u usporedbi s liječenjem s oba komparatora. U 5 kombiniranih ispitivanja bolesnici koji su primali terapiju održavanja i terapiju ublažavanja akutnih simptoma astme kombinacijom budezonida/formoterola, u prosjeku, 57% dana liječenja nisu primjenjivali inhalacije lijeka za terapiju ublažavanja akutnih simptoma astme. Nije bilo znakova razvoja tolerancije tijekom vremena.

Pregled teških egzacerbacija u kliničkim ispitivanjima

Ispitivanje

Skupine liječenja

N

 

Teške egzacerbacijea

br.

 

 

 

Događaji

Događaji/

Trajanje

 

 

 

 

bolesnik-

 

 

 

 

 

godina

Ispitivanje

Budezonid/formoterolfumarat dihidrat 160/4,5

 

0,23b

µg dvaput dnevno + po potrebi

 

 

 

 

6 mjeseci

Budezonid/formoterolfumarat dihidrat 320/9 µg

0,32

 

dvaput dnevno + terbutalin 0,4 mg po potrebi

 

 

 

 

 

Salmeterol/flutikazon 2 x 25/125 µg dvaput dnevno

0,38

 

+ terbutalin 0,4 mg po potrebi

 

 

 

 

Ispitivanje

Budezonid/formoterolfumarat dihidrat 160/4,5

 

0,19b

µg dvaput dnevno + po potrebi

 

 

 

 

12 mjeseci

Budezonid/formoterolfumarat dihidrat 160/4,5

0,29

 

µg dvaput dnevno + formoterol 4,5 µg po potrebi

 

 

 

 

 

Budezonid/formoterolfumarat dihidrat 160/4,5

0,37

 

µg dvaput dnevno + terbutalin 0,4 mg po potrebi

 

 

 

 

aHospitalizacija/liječenje u hitnom prijemu ili liječenje oralnim steroidima

b

Smanjenje stope egzacerbacije statistički je značajno (P vrijednost < 0,01) za obje komparativne

 

grupe.

U druga 2 ispitivanja s bolesnicima koji su zatražili medicinsku pomoć zbog akutne simptoma astme, budezonid/formoterol omogućio je brzo i učinkovito ublažavanje bronhokonstrikcije slično salbutamolu i formoterolu.

KOPB

U dva ispitivanja u trajanju od 12 mjeseci, kod bolesnika s teškom KOPB, procijenjen je učinak na plućnu funkciju i stopu egzacerbacije (definirana kao liječenje peroralnim steroidima i/ili liječenje antibioticima i/ili hospitalizacije). Pri uključivanju u ispitivanja, medijan FEV1 bio je 36% od predviđene normale. Srednja vrijednost broja egzacerbacija godišnje (prema gornjoj definiciji) bila je značajno smanjena pri liječenju kombinacijom budezonida/formoterola u usporedbi s liječenjem samo formoterolom ili placebom (srednja vrijednost stope 1,4 u usporedbi s 1,8-1,9 u skupini placebo/formoterol). Srednja vrijednost broja dana liječenja oralnim kortikosteroidima/bolesniku tijekom 12 mjeseci blago je smanjena u skupini liječenoj kombinacijom budezonida/formoterola (7-8 dana/bolesniku/godišnje u usporedbi s 11-12 i 9-12 dana u skupinama s placebom, odnosno formoterolom). Za promjene parametara plućne funkcije poput FEV1, liječenje kombinacijom budezonida/formoterola nije bilo superiornije od liječenja samo formoterolom.

Brzina vršnog inspiratornog protoka kroz inhalator Spiromax

Randomizirano, otvoreno ispitivanje s placebom provedeno je na djeci i adolescentima s astmom (u dobi od 6-17 godina), odraslima s astmom (u dobi od 18- 45 godina), odraslima s kroničnom opstruktivnom plućnom bolesti (KOPB – u dobi > 50 godina) i zdravim dobrovoljcima (u dobi od 18- 45 godina) za procjenu brzine vršnog inspiratornog protoka (eng. peak inspiratory flow rate, PIFR) i drugih povezanih inhalacijskih parametara nakon inhalacije iz inhalatora Spiromax (koji sadrži placebo), u usporedbi s inhalacijom iz već na tržištu dostupnog inhalatora s više doza suhog praška (koji sadrži placebo). Učinak intenzivnije edukacije u tehnici inhalacije na brzinu i volumen inhalacije iz inhalatora sa suhim praškom također je procijenjen u ovim skupinama ispitanika. Podaci iz ispitivanja upućuju da neovisno o dobi i težini postojeće bolesti, djeca, adolescenti i odrasli s astmom

kao i bolesnici s KOPB-om su mogli postići brzine inspiratornog protoka kroz inhalator Spiromax slične onima postignutim kroz na tržištu dostupan inhalator koji sadrži više doza suhog praška. Srednja vrijednost PIFR postignuta u bolesnika s astmom ili KOPB-om bila je viša od 60 l/min, a to je brzina protoka pri kojoj je za oba ispitivana inhalatora poznato da su dostavljene usporedive količne lijeka u pluća. Jako maleni broj bolesnika imao je PIFR ispod 40 l/min; u slučaju kada su PIFR bili manji od 40 l/min čini se kako nije bilo grupiranja po dobi ili težini bolesti.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Pokazalo se da su kombinacija fiksne doze budezonida i formoterola i odgovarajuće monokomponente bioekvivalentni obzirom na sistemsku izloženost budezonidu, odnosno formoterolu. Usprkos tome, primijećeno je malo povećanje supresije kortizola nakon primjene kombinacije fiksne doze u usporedbi s monokomponentama. Smatra se da razlika nema utjecaja na kliničku sigurnost.

Nema dokaza o farmakokinetičkim interakcijama između budezonida i formoterola.

Farmakokinetički parametri odgovarajućih tvari bili su usporedivi nakon primjene budezonida i formoterola kao monokomponenti ili u kombinaciji fiksne doze. Budezonid je imao neznatno viši AUC, veću brzinu apsorpcije i višu maksimalnu plazmatsku koncentraciju nakon primjene fiksne kombinacije. Maksimalna plazmatska koncentracija formoterola bila je slična nakon primjene fiksne kombinacije. Inhalirani budezonid brzo se apsorbira, a maksimalna koncentracija u plazmi postiže se unutar 30 minuta nakon inhalacije. U ispitivanjima je srednja vrijednost odlaganja budezonida u plućima nakon inhalacije praška pomoću inhalatora bila u rasponu od 32% do 44% isporučene doze. Sistemska bioraspoloživost iznosila je oko 49% isporučene doze. Odlaganje lijeka u plućima u djece u dobi od 6- 16 godina u istom je rasponu kao ono u odraslih za istu primijenjenu dozu. Odgovarajuće koncentracije lijeka u plazmi nisu određivane.

Inhalirani formoterol brzo se apsorbira, a maksimalna koncentracija u plazmi postiže se unutar 10 minuta nakon inhalacije. U ispitivanjima je srednja vrijednost odlaganja formoterola u plućima nakon inhalacije pomoću inhalatora praška inhalata, bila u rasponu od 28% do 49% isporučene doze. Sistemska bioraspoloživost iznosila je oko 61% isporučene doze.

Distribucija

Vezivanje za proteine plazme iznosi oko 50% za formoterol i 90% za budezonid. Volumen distribucije formoterola iznosi oko 4 l/kg, a budezonida 3 l/kg. Formoterol se inaktivira reakcijama konjugacije (stvaraju se aktivni O-demetilirani i deformilirani metaboliti, no oni se uglavnom smatraju inaktiviranim konjugatima). Budezonid prolazi značajan stupanj (približno 90%) biotransformacije tijekom prvog prolaza kroz jetru do metabolita niske glukokortikosteroidne aktivnosti. Glukokortikosteroidna aktivnost glavnih metabolita, 6-beta-hidroksibudezonida i 16-alfa- hidroksiprednizolona manja je od 1% aktivnosti budezonida. Ne postoje indikacije za bilo kakve metaboličke interakcije ni reakcije istiskivanja između formoterola i budezonida.

Eliminacija

Veći dio doze formoterola metabolizira se u jetri, nakon čega slijedi eliminacija bubrežnim putem. Nakon inhalacije, 8% do 13% isporučene doze formoterola izlučuje se nemetabolizirano mokraćom. Formoterol ima visok sistemski klirens (oko 1,4 l/min) a poluvrijeme eliminacije prosječno iznosi 17 sati.

Budezonid se eliminira metaboliziranjem uglavnom kataliziranim enzimom CYP3A4. Metaboliti budezonida eliminiraju se mokraćom kao takvi ili u konjugiranom obliku. U mokraći su otkrivene samo zanemarive količine neizmijenjenog budezonida. Budezonid ima visok sistemski klirens (oko 1,2 l/min) a poluvrijeme eliminacije iz plazme nakon i.v. doziranja prosječno iznosi 4 sata.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos(i)

Farmakokinetika budezonida ili formoterola u djece i bolesnika sa zatajenjem bubrega nije poznata. Izloženost budezonidu i formoterolu može se povećati u bolesnika s bolešću jetre.

Farmakokinetički profil lijeka DuoResp Spiromax

U farmakokinetičkim ispitivanjima sa i bez blokade aktivnim ugljenom, DuoResp Spiromax procijenjen je usporedbom sa drugim odobrenim inhalacijskim lijekom koji sadrži kombinaciju fiksne doze istih djelatnih tvari, budezonida i formoterola, te se pokazalo kako je jednak i u smislu sistemske izloženosti (sigurnost) i odlaganja u plućima (učinkovitost).

Linearnost/nelinearnost

Sistemska izloženost kako budezonidu tako i formoterolu u linearnoj je korelaciji s primijenjenom dozom.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Toksičnost zabilježena u ispitivanjima na životinjama s budezonidom i formoterolom davanima kombinirano ili zasebno, bili su učinci povezani s prekomjernom farmakološkom aktivnošću.

U životinjskim reprodukcijskim ispitivanjima pokazalo se da kortikosteroidi poput budezonida izazivaju malformacije (rascjep nepca, malformacije kostura). Međutim, ti eksperimentalni rezultati na životinjama ne čine se relevantnima za ljude pri preporučenim dozama. Reproduktivna ispitivanja na životinjama s formoterolom pokazala su donekle smanjenu plodnost mužjaka štakora pri velikoj sistemskoj izloženosti i gubitak zametaka pri implantaciji, kao i smanjeno rano postnatalno preživljavanje i porođajnu težinu pri značajno većim sistemskim izloženostima od onih postignutih tijekom kliničke primjene. Međutim, čini se kako ti eksperimentalni rezultati na životinjama nisu relevantni za ljude.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

laktoza hidrat

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine

Nakon otvaranja folije: 6 mjeseci

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.

Poklopac nastavka za usta čuvati zatvorenim nakon skidanja folije.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Inhalator je bijele boje s poluprozirnim poklopcem nastavka za usta koji je boje crvenog vina. Dijelovi inhalatora koji su u dodiru s lijekom/sluznicama napravljeni su od akrilonitril butadien stirena (ABS), polietilena (PE) i polipropilena (PP). Jedan inhalator sadrži 120 doza i omotan je folijom.

Pakiranja sadrže 1, 2 ili 3 inhalatora.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Nema posebnih zahtjeva.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Teva Pharma B.V.

Swensweg 5, 2031GA Haarlem

Nizozemska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/14/920/001

EU/1/14/920/002

EU/1/14/920/003

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 28. travnja 2014.

Datum posljednje obnove:

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljne informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

1. NAZIV LIJEKA

DuoResp Spiromax 320 mikrograma/9 mikrograma prašak inhalata

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna primijenjena doza (doza koja izlazi iz nastavka za usta inhalatora Spiromax) sadrži 320 mikrograma budezonida i 9 mikrograma formoterolfumarat dihidrata.

To odgovara odmjerenoj dozi od 400 mikrograma budezonida i 12 mikrograma formoterolfumarat dihidrata.

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom:

Jedna doza sadrži oko 10 miligrama laktoze (u obliku hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak inhalata.

Bijeli prašak.

Bijeli inhalator s poluprozirnim poklopcem nastavka za usta boje crvenog vina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

DuoResp Spiromax indiciran je samo u odraslih u dobi od 18 godina i starijih.

Astma

DuoResp Spiromax je indiciran u redovitom liječenju astme kad je primjereno kombinirano liječenje (inhalacijskim kortikosteroidom i dugodjelujućim agonistima ß2-adrenergičkih receptora):

-u bolesnika u kojih astma nije zadovoljavajuće kontrolirana inhalacijskim kortikosteroidima i „prema potrebi“ inhalacijskim kratkodjelujućim agonistima ß2-adrenergičkih receptora.

ili

-u bolesnika u kojih astma već zadovoljavajuće kontrolirana primjenom i inhalacijskih kortikosteroida i dugodjelujućim agonistima ß2-adrenergičkih receptora.

KOPB

Simptomatsko liječenje bolesnika s KOPB-om s forsiranim ekspiracijskim volumenom tijekom

1. sekunde (FEV1) < 70% od predviđene normale i anamnezom ponavljanih egzacerbacija, koji imaju značajne simptome unatoč redovnoj terapiji bronhodilatatorima dugog djelovanja.

4.2 Doziranje i način primjene

DuoResp Spiromax indiciran je samo u odraslih u dobi od 18 godina i više. DuoResp Spiromax nije indiciran za primjenu u djece, u dobi od 12 godina i mlađe, niti za adolescente u dobi od 13 do 17 godina.

Doziranje

Astma

DuoResp Spiromax nije namijenjen za početno zbrinjavanje astme.

DuoResp Spiromax nije odgovarajuće liječenje za odraslog bolesnika koji ima samo blagi oblik astme i koji nije zadovoljavajuće kontroliran inhalacijskim kortikosteroidom i „prema potrebi“ inhalacijskim ß2 adrenoreceptorskim agonistima kratkog djelovanja.

Doziranje lijeka DuoResp Spiromax je individualno i mora se prilagoditi težini bolesti. To se mora uzeti u obzir ne samo pri započinjanju liječenja kombiniranim lijekovima nego i kod prilagodbe doze održavanja. Ako je nekom bolesniku nužna drukčija kombinacija doza u odnosu na one dostupne u

kombiniranom inhalatoru, moraju mu se propisati odgovarajuće doze β2 adrenoceptorskih agonista i/ili kortikosteroida u pojedinačnim inhalatorima.

Kada su simptomi astme kontrolirani, može se razmotriti postupno smanjenje doze lijeka DuoResp Spiromax. Liječnik koji je propisao lijek/pružatelj zdravstvene skrbi mora redovito vršiti ponovnu procjenu bolesnika, kako bi doza lijeka DuoResp Spiromax ostane optimalna. Dozu se mora titrirati na najnižu dozu pri kojoj se održava učinkovita kontrola simptoma.

Kad je primjereno titriranje doze na nižu jačinu od one koja je dostupna u inhalatoru DuoResp Spiromax, potrebna je promjena na drugi kombinirani lijek s fiksnom dozom budezonida i formoterolfumarata, koji sadrži nižu dozu inhalacijskog kortikosteroida. Kada se kontrola simptoma dugoročno održava najnižom preporučenom dozom, tada se u sljedećem koraku može pokušati sa samim inhalacijskim kortikosteroidom.

U uobičajenoj praksi kad se kontrola simptoma postiže doziranjem dvaput dnevno s nižom jačinom lijeka, titracija na nižu učinkovitu dozu može uključiti doziranje jedanput dnevno, radije nego liječenje samim inhalacijskim kortikosteroidom, kada je po mišljenju liječnika koji propisuje lijek, za održavanje kontrole bolesti potreban bronhodilatator dugog djelovanja.

Pacijente treba uputiti da uvijek imaju pri ruci još jedan inhalator s brzodjelujućim bronhodilatatorom za hitno ublažavanje simptoma.

Preporučene doze:

Odrasli (s 18 godina i više): 1 inhalacija dvaput dnevno. Nekim bolesnicima može biti potrebno do najviše 2 inhalacije dvaput dnevno.

Povećana uporaba zasebnog brzodjelujućeg bronhodilatatora ukazuje na pogoršanje postojećeg stanja i zahtijeva ponovnu procjenu terapije astme.

DuoResp Spiromax od 320 mikrograma/9,0 mikrograma treba koristiti samo kao terapiju održavanja. Dostupne su niže doze lijeka DuoResp Spiromax za održavanje i brzo simptomatsko liječenje.

KOPB

Preporučene doze:

Odrasli (s 18 godina i više):

1 inhalacija dvaput dnevno

Posebne populacije:

Stariji bolesnici (≥65 godina)

Za starije bolesnike nema posebnih zahtjeva za doziranje.

Bolesnici s oštećenjem bubrega ili jetre

Nema dostupnih podataka o primjeni kombiniranog lijeka s fiksnom dozom budezonida i formoterolfumarat dihidrata u bolesnika s oštećenom jetrom ili bubrezima. Budući da se budezonid i formoterol primarno eliminiraju metabolizmom u jetri, može se očekivati povećana izloženost u bolesnika s teškom cirozom jetre.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka DuoResp Spiromax u djece stare 12 godina i mlađe, te u adolescenata od 13 do 17 godina, još nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Ovaj lijek ne preporučuje se za primjenu u djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Način primjene

Za primjenu inhalacijom.

Spiromax je inhalator koji se aktivira udisajnim protokom zraka, što znači da se djelatne tvari dostavljaju u dišne puteve kada bolesnik udahne kroz nastavak za usta. Pokazalo se da bolesnici s umjerenom i teškom astmom mogu proizvesti dostatnu brzinu protoka zraka udahom kako bi Spiromax dostavio terapijsku dozu lijeka (vidjeti dio 5.1).

DuoResp Spiromax se mora koristiti pravilno kako bi se postiglo učinkovito liječenje. Bolesnike se stoga mora upozoriti da pozorno pročitaju uputu o lijeku i slijede upute za uporabu navedene u njoj.

Uporaba lijeka DuoResp Spiromax slijedi tri jednostavna koraka: otvorite, udahnite i zatvorite kako je navedeno u nastavku.

Otvorite: Držite Spiromax s poklopcem nastavka za usta na dnu i otvorite poklopac nastavka za usta savijanjem prema dolje dok se do kraja ne otvori kad se začuje jedan klik.

Udahnite: Stavite nastavak za usta između zubi tako da usnama obuhvatite nastavak za usta, nemojte zubima gristi nastavak za usta inhalatora. Snažno i duboko udahnite kroz nastavak za usta. Izvadite Spiromax iz usta i zadržite dah 10 sekundi ili sve dok je to bolesnicima ugodno.

Zatvorite: Lagano izdahnite i zatvorite poklopac nastavka za usta

Također je važno uputiti bolesnike da ne protresaju inhalator prije uporabe i ne izdišu kroz Spiromax te da ne blokiraju otvore za zrak kod pripreme koraka „Udahnite“.

Bolesnicima se također mora savjetovati da nakon inhalacije isperu usta vodom (vidjeti dio 4.4)

Bolesnik kod primjene lijeka DuoResp Spiromax može osjetiti okus zbog pomoćne tvari , laktoze.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

Preporučuje se postupno smanjivanje doze pri prekidu liječenja. Lijek se ne smije naglo prestati uzimati.

Ako bolesnici smatraju liječenje neučinkovitim ili prekorače najvišu preporučenu dozu lijeka DuoResp Spiromax, moraju zatražiti liječničku pomoć (vidjeti dio 4.2). Iznenadno i progresivno pogoršanje kontrole astme ili KOPB-a potencijalno je opasno po život te bolesnik mora pristupiti hitnoj medicinskoj procjeni. U toj situaciji se mora razmotriti potreba za pojačanom terapijom kortikosteroidima, primjerice terapijom oralnim kortikosteroidima ili liječenjem antibioticima ako je prisutna infekcija.

Bolesnicima se mora savjetovati da uvijek imaju kod sebe inhalator za hitno simptomatsko liječenje dostupan u svako doba, bilo DuoResp Spiromax (za bolesnike s astmom koji koriste DuoResp Spiromax kao terapiju održavanja i terapiju ublažavanja simptoma astme) ili zasebni brzodjelujući bronhodilatator (za bolesnike s astmom koji koriste DuoResp Spiromax samo kao terapiju održavanja).

Bolesnike se mora podsjetiti da svoju dozu održavanja lijekom DuoResp Spiromax uzimaju kao što je propisano, čak i kad nemaju simptoma. Profilaktična uporaba lijeka DuoResp Spiromax, prije vježbanja, nije ispitana. Inhalacije lijeka DuoResp Spiromax za terapiju akutnih pogoršanja astme nužno je uzeti kao odgovor na simptome astme, ali one nisu namijenjene za redovitu profilaksu, npr. prije vježbanja. U te svrhe mora se razmotriti korištenje zasebnog brzodjelujućeg bronhodilatatora.

Simptomi astme

Bolesnike mora redovito procijenjivati liječnik koji im propisuje lijekove/pružatelj zdravstvene skrbi kako bi doza inhalatora DuoResp Spiromax ostala optimalna. Dozu se mora titrirati na najnižu kod koje se održava učinkovita kontrola simptoma. Nakon što se postigne kontrola simptoma astme može se razmotriti postupno smanjenje doze lijeka DuoResp Spiromax. Kad je primjereno titrirati dozu na nižu jačinu od one koja je dostupna u lijeku DuoResp Spiromax, potrebna je zamjena s drugim kombiniranim lijekom s fiksnom dozom budezonida i formoterolfumarata, koji sadrži nižu dozu inhalacijskog kortikosteroida.

Važno je redovno pregledavati bolesnike pri postupnom smanjivanju doze liječenja.

Bolesnici ne smiju započinjati liječenje lijekom DuoResp Spiromax tijekom egzacerbacije, niti tijekom značajnog akutnog pogoršanja astme.

Ozbiljne nuspojave povezane s astmom i egzacerbacije mogu se pojaviti tijekom liječenja lijekom DuoResp Spiromax. Bolesnike treba savjetovati da nastave liječenje, ali da zatraže savjet liječnika ako se simptomi astme ostanu nekontrolirani ili se pogoršaju nakon početka primjene lijeka DuoResp Spiromax.

Nisu dostupni podaci iz kliničkih ispitivanja za DuoResp Spiromax u bolesnika s KOPB-om koji imaju FEV >50% od predviđene normale prije primjene bronhodilatatora i FEV <70% od predviđene

normale nakon primjene bronhodilatatora (vidjeti dio 5.1).

 

Nakon doziranja može doći do paradoksalnog bronhospazma s trenutnim pojačanjem zviždanja u plućima i nedostatkom zraka. Ako bolesnik osjeti paradoksalni bronhospazam, DuoResp Spiromax se mora trenutno prekinuti, bolesnika se mora pregledati te po potrebi, treba uvesti zamjensku terapiju. Paradoksalni bronhospazam reagira na brzodjelujući inhalacijski bronhodilatator te ga se mora odmah liječiti (vidjeti dio 4.8).

Sistemski učinci

Sistemski učinci mogu se pojaviti kod primjene svakog inhalacijskog kortikosteroida, posebice kad su propisane visoke doze kroz dulja razdoblja. Mnogo je manja vjerojatnost pojave tih učinaka uz inhalacijsko liječenje nego pri peroralnom uzimanju kortikosteroida.

Mogući sistemski učinci uključuju Cushingov sindrom, Cushingoidna obilježja, adrenalnu supresiju, zastoj u rastu djece i adolescenata, smanjenje mineralne gustoće kostiju, kataraktu i glaukom i rjeđe niz psiholoških učinaka ili učinaka na ponašanje uključujući psihomotornu hiperaktivnost, poremećaje spavanja, anksioznost, depresiju ili agresivnost (pogotovo u djece) (vidjeti dio 4.8).

Preporučuje se redovito praćenje visine djece koja primaju produljeno liječenje inhalacijskim kortikosteroidima. Ako se rast uspori, terapiju se mora ponovno procijeniti s ciljem smanjivanja doze inhalacijskog kortikosteroida na najnižu dozu kojom se održava učinkovita kontrola astme, ukoliko je moguće. Prednosti kortikosteroidne terapije kortikosteroida i moguće rizike supresije rasta mora se pomno odvagnuti. Osim toga, nužno je razmotriti upućivanje bolesnika pedijatru specijalistu za respiratorne bolesti.

Ograničeni podaci iz dugoročnih ispitivanja ukazuju da će većina djece i adolescenata liječenih inhalacijskim budezonidom u konačnici dostići ciljnu visinu u odrasloj dobi. Međutim, bilo je opaženo početno malo, ali prolazno usporavanje rasta (približno 1 cm). To se obično događa u prvoj godini liječenja.

Poremećaj vida

Pri sustavnoj i topikalnoj uporabi kortikosteroida moguća je pojava poremećaja vida. Ako bolesnik ima simptome kao što su zamućen vid ili neke druge poremećaje vida, treba razmotriti potrebu da ga se uputi oftalmologu radi procjene mogućih uzroka, koji mogu uključivati kataraktu, glaukom ili rijetke bolesti kao što je centralna serozna korioretinopatija (CSCR) koja je zabilježena nakon sustavne i topikalne uporabe kortikosteroida.

Učinak na gustoću kostiju

Mora se uzeti u obzir razmotriti potencijalne učinke na gustoću kostiju, poglavito u bolesnika koji primaju visoke doze kroz dulje vrijeme, a istodobno imaju čimbenike rizika za osteoporozu.

Dugoročna ispitivanja s inhalacijskim budezonidom u djece sa srednjim vrijednostima dnevnih doza od 400 mikrograma (odmjerena doza) ili u odraslih kod dnevnih doza od 800 mikrograma (odmjerena doza) nisu pokazala značajne učinke na mineralnu gustoću kostiju. Nema dostupnih informacija o učinku viših doza kombinirane terapije fiksnom dozom budezonida/formoterolfumarat dihidrata.

Funkcija nadbubrežne žlijezde

Ukoliko postoji ikakav razlog za pretpostavku da je funkcija nadbubrežne žlijezde narušena prethodnom terapijom sistemskim steroidima, mora se obratiti pozornost kod prebacivanja bolesnika na kombiniranu terapiju fiksnom dozom budezonida/formoterolfumarata.

Koristi terapije inhalacijskim budezonidom obično bi trebale svesti na najmanju moguću mjeru potrebu za uzimanjem oralnih steroida, ali bolesnici koji prelaze s terapije oralnim steroidima mogu značajnije vrijeme biti izloženi riziku narušene adrenalne rezerve. Oporavak može trajati još neko značajnije vrijeme nakon prekida terapije oralnim steroidima, stoga bolesnici ovisni o oralnim steroidima, a koji su prebačeni na inhalacijski budezonid mogu još neko značajnije vrijeme biti izloženi riziku narušavanja adrenalne funkcije. U tim okolnostima, mora se redovito pratiti funkciju hipotalamo-hipofizno-adrenalne osi.

Visoke doze kortikosteroida

Produljeno liječenje visokim dozama inhalacijskih kortikosteroida, posebice dozama višim od preporučenih, također može rezultirati klinički značajnom adrenalnom supresijom. Stoga se u

razdobljima stresa, poput teških infekcija ili elektivnih kirurških zahvata, mora razmotriti uvođenje dodatnog sistemskog kortikosteroida. Brzo smanjenje doze steroida može uzrokovati akutnu adrenalnu krizu. Simptomi i znakovi koji mogu biti viđeni u akutnoj adrenalnoj krizi mogu biti ponešto nejasni ali mogu uključivati anoreksiju, bol u abdomenu, gubitak težine, umor, glavobolju, mučninu, povraćanje, smanjenu razinu svijesti, napadaje, hipotenziju i hipoglikemiju.

Liječenje dodatnim sistemskim steroidima ili inhalacijskim budezonidom ne smije se naglo prekidati.

Prijelaz s oralne terapije

Za vrijeme prijelaza s oralne terapije na kombiniranu terapiju fiksnom dozom budezonid/ formoterolfumarata, doći će do općenito sniženog sistemskog djelovanja steroida, što može rezultirati pojavom simptoma alergije ili artritisa, poput rinitisa, ekcema i bolova u mišićima i zglobovima. Za ta stanja mora se započeti specifično liječenje. Na općenito insuficijentan glukokortikosteroidni učinak mora se posumnjati ako se, u rijetkim slučajevima, pojave simptomi poput umora, glavobolje, mučnine i povraćanja. U tim je slučajevima ponekad nužno privremeno povećanje doze oralnih glukokortikosteroida.

Infekcije usta

Za smanjenje rizika od orofaringealne kandidijaze, bolesnika se mora uputiti da ispere usta vodom nakon inhaliranja doze. Ako se razvije orofaringealna kandidijaza, bolesnici također moraju ispirati usta vodom nakon inhaliranja po potrebi.

Pneumonija u bolesnika s KOPB-om

U bolesnika s KOPB-om koji su primali inhalacijske kortikosteroide zabilježeno je povećanje incidencije pneumonije, uključujući pneumoniju koja je zahtijevala bolničko liječenje. Postoje neki pokazatelji povećanog rizika od pneumonije s povećanjem doze steroida, ali to se nije uvjerljivo dokazalo u svim ispitivanjima.

Ne postoje uvjerljivi klinički dokazi o razlikama u veličini rizika za pneumoniju između pojedinih inhalacijskih kortikosteroida unutar te skupine.

Liječnici moraju pozorno pratiti mogući razvoj pneumonije u bolesnika s KOPB-om s obzirom da se kliničke manifestacije tih infekcija podudaraju sa simptomima egzacerbacije KOPB-a.

Čimbenici rizika za pneumoniju u bolesnika s KOPB-om uključuju aktivne pušače, stariju dob, niski indeks tjelesne mase (BMI) i teški oblik KOPB-a.

Interakcije s drugim lijekovima

Mora se izbjegavati istodobno liječenje itrakonazolom, ritonavirom ili drugim potentnim inhibitorima CYP3A4 (vidjeti dio 4.5). Ako to nije moguće, vremenski razmak između primjene lijekova koji stupaju u interakciju mora biti što je moguće duži. U bolesnika koji uzimaju potentne inhibitore CYP3A4, ne preporučuje se kombinirana terapija fiksnom dozom budezonida/formoterolfumarata.

Oprez kod posebnih bolesti

Kombinaciju fiksne doze budezonida i formoterolfumarat dihidrata mora se primjenjivati s oprezom bolesnicima s tirotoksikozom, feokromocitomom, šećernom bolešću, neliječenom hipokalemijom, hipertrofičnom opstruktivnom kardiomiopatijom, idiopatskom subvalvularnom stenozom aortne, teškom hipertenzijom, aneurizmom ili drugim teškim kardiovaskularnim poremećajima, kao što su ishemijska srčana bolest, tahiaritmije ili teško srčano zatajenje.

Nužan je oprez u liječenju bolesnika s produljenim QTc- intervalom. Sam formoterol može izazvati produljenje QTc-intervala.

Dozu inhalacijskih kortikosteroida i potrebu za inhalacijskim kortikosteroidima mora se ponovno procijeniti u bolesnika s aktivnom ili latentnom tuberkulozom pluća, gljivičnim i virusnim infekcijama dišnih puteva.

Dodatne kontrole glukoze u krvi mora se razmotriti u bolesnika s dijabetesom.

Agonisti ß2-adrenoreceptora

Visoke doze ß2-adrenoreceptorskih agonista mogu izazvati potencijalno ozbiljnu hipokalemiju. Istodobno liječenje ß2-adrenoreceptorskim agonistima i lijekovima koji mogu uzrokovati hipokalemiju ili pojačati hipokalemijski učinak, npr. derivatima ksantina, steroidima i diureticima, može doprinijeti mogućem hipokalemijskom učinku ß2-adrenoreceptorskih agonista.

Liječenje ß2-adrenoreceptorskim agonistima može uzrokovati povišene razine inzulina, slobodnih masnih kiselina, glicerola i ketonskih tijela u krvi.

Poseban se oprez preporučuje u nestabilnoj astmi gdje varira uporaba bronhodilatatora za hitno simptomatsko liječenje u akutnoj teškoj astmi jer postojeći rizik može povećati hipoksija i u drugim stanjima kad je veća vjerojatnost nastanka hipokalemije. U tim stanjima preporučuje se pratiti razine kalija u serumu.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek. Pomoćna tvar laktoza sadrži male količine mliječnih bjelančevina koje mogu uzrokovati alergijske reakcije.

4.5Interakcija s drugim lijekovima i drugi oblici interakcije

Farmakokinetičke interakcije

Potentni inhibitori CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol, klaritromicin, telitromicin, nefazodon i inhibitori HIV proteaze) vjerojatno će značajno povisiti razine budezonida u plazmi pa se istodobna primjena mora izbjegavati. Ukoliko to nije moguće, vremenski interval između primjene inhibitora i budezonida mora biti što je moguće duži (vidjeti dio 4.4).

Potentan inhibitor CYP3A4, ketokonazol, 200 mg jednom dnevno, je povisio plazmatske razine istodobno oralno primijenjenog budezonida (jednokratna doza od 3 mg) za prosječno šest puta. Kad je ketokonazol bio primijenjen 12 sati nakon budezonida koncentracija se povećala u prosjeku za samo tri puta, pokazujući da odvajanje vremena primjene može smanjiti povećanje razina u plazmi. Ograničeni podaci o ovoj interakciji visokih doza inhalacijskog budezonida upućuju da može doći do značajnog povećanja razina u plazmi (prosječno za četiri puta) ako se itrakonazol u dozi od 200 mg jednom dnevno, istodobno primjenjuje s inhalacijskim budezonidom (jednokratna doza od 1000 mikrograma).

Očekuje se da će istodobna primjena inhibitora CYP3A, uključujući lijekove koji sadrže kobicistat, povećati rizik od sistemskih nuspojava. Kombinaciju treba izbjegavati, osim kada korist nadmašuje povećani rizik od sistemskih nuspojava kortikosteroida, a u tom slučaju je bolesnike potrebno pratiti radi otkrivanja sistemskih nuspojava kortikosteroida.

Farmakodinamičke interakcije

Beta-adrenergički blokatori mogu oslabiti ili inhibirati učinak formoterola. Terapija kombinacijom budezonida i formoterolfumarat dihidrata se stoga ne smije davati zajedno s beta-adrenergičkim blokatorima (uključujući kapi za oči) osim ako za to ne postoje jako uvjerljivi razlozi.

Istodobno liječenje s kinidinom, dizopiramidom, prokainamidom, fenotiazinima, antihistaminicima (terfenadin) i tricikličkim antidepresivima može produljiti QTc-interval i povećati rizik od ventrikularnih aritmija.

Osim toga, L-Dopa, L-tiroksin, oksitocin i alkohol mogu narušiti srčanu toleranciju β 2- simpatomimetika.

Istodobno liječenje s inhibitorima monoaminooksidaze, uključujući lijekove sličnih osobina poput furazolidona i prokarbazina mogu potaknuti hipertenzivne reakcije.

Povećan je rizik aritmija u bolesnika koji istodobno primaju anesteziju halogeniranim ugljikovodicima.

Istodobna primjena drugih β -adrenergičkih lijekova i antikolinergičkih lijekova potencijalno može imati i aditivni bronhodilatatorni učinak.

Hipokalemija može povećati sklonost aritmijama u bolesnika koji se liječe glikozidima digitalisa.

Nije zabilježena interakcija budezonida i formoterola s drugim lijekovima koji se koriste u liječenju astme.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema dostupnih kliničkih podataka o trudnoćama izloženim terapiji kombinacijom fiksne doze budezonida i formoterolfumarat dihidrata ili istodobnom liječenju formoterolom i budezonidom. Podaci o embrio-fetalnom razvojnom ispitivanju na štakorima nisu pokazali dokaze nikakvih dodatnih učinaka te kombinacije.

Nema aodgovarajućih podataka o primjeni formoterola u trudnica. U reproduktivnim ispitivanjima na životinjama, formoterol je pri vrlo visokim razinama sistemske izloženosti uzrokovao nuspojave (vidjeti dio 5.3).

Podaci dobiveni iz približno 2000 izloženih trudnoća ne ukazuju na povećani teratogeni rizik povezan s primjenom inhalacijskog budezonida. U ispitivanjima na životinjama, pokazalo se da glukokortikosteroidi izazivaju malformacije (vidjeti dio 5.3). Kod čovjeka pri preporučenim dozama taj učinak vjerojatno nije relevantan.

Ispitivanjima na životinjama također je utvrđen utjecaj prekomjerne prenatalne razine glukokortikosteroida na povećane rizike intrauterinog zastoja u rastu, kardiovaskularne bolesti u odrasloj dobi i trajnih promjena gustoće glukokortikoidnih receptora, pretvorbe neurotransmitera i ponašanje pri izloženosti dozama ispod teratogenog raspona doza.

Za vrijeme trudnoće, terapiju kombinacijom budezonida i formoterolfumarat dihidrata u fiksnoj dozi smije se samo koristiti ako koristi premašuju potencijalne rizike. Nužno je koristiti najnižu učinkovitu dozu budezonida potrebnu za održavanje adekvatne kontrole astme.

Dojenje

Budezonid se izlučuje u majčino mlijeko. Međutim, u terapijskim dozama ne očekuju se učinci na dojenče. Nije poznato izlučuje li se formoterol u majčino mlijeko u ljudi. U mlijeku štakora otkrivene su male količine formoterola. Primjenu kombinirane terapije budezonida i formoterolfumarat dihidrata u fiksnoj dozi dojiljama se smije razmotriti samo ako je očekivana korist za majku veća od bilo kakvog mogućeg rizika za dijete.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o mogućem učinku budezonida na plodnost. Ispitivanja reprodukcijskog učinka formoterola na životinjama pokazala su ponešto smanjenu plodnost kod mužjaka štakora pri visokoj sistemskoj izloženosti (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

DuoResp Spiromax ne utječe ili ima zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Budući da DuoResp Spiromax sadrži i budezonid i formoterol, može se pojaviti isti obrazac nuspojava koji je primijećen za te dvije tvari. Nije primijećeno povećanje incidencije nuspojava nakon istodobne primjene ta dva sastojka. Najčešće nuspojave su farmakološki predvidive nuspojave terapije ß 2- adrenoreceptorskim agonistima, kao što su tremor i palpitacije. Te pojave uglavnom su blage i obično nestaju unutar nekoliko dana liječenja. U trogodišnjem kliničkom ispitivanju budezonida u liječenju KOPB-a, stvaranje modrica na koži i pneumonija pojavljivali su se s učestalošću od 10%, odnosno 6% u usporedbi s placebo skupinom gdje su se javljale s učestalošću od 4%, odnosno 3% u (p<0,001 odnosno p<0,01).

DuoResp Spiromax nije indiciran u djece i adolescenata u dobi manjoj od 18 godina starosti (vidjeti dio 4.2).

Tablični popis nuspojava

Nuspojave koje se povezuju s budezonidom ili formoterolom navedene su u nastavku i razvrstane prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalost je definirana kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Klasifikacija organskih

Učestalost

 

Nuspojava

sustava

 

 

 

Infekcije i infestacije

Često

 

Kandidijaza orofarinksa, pneumonija (u bolesnika

 

 

 

s KOPB-om)

Poremećaji imunološkog

Rijetko

 

Neposredne i odgođene reakcije preosjetljivosti,

sustava

 

 

npr. egzantem, urtikarija, svrbež, dermatitis,

 

 

 

angioedem i anafilaktička reakcija

Endokrini poremećaji

Vrlo rijetko

 

Cushingov sindrom, adrenalna supresija, zastoj u

 

 

 

rastu, smanjenje mineralne gustoće kostiju

Poremećaji metabolizma i

Rijetko

 

Hipokalemija

prehrane

Vrlo rijetko

 

Hiperglikemija

Psihijatrijski poremećaji

Manje često

 

Agresivnost, psihomotorna hiperaktivnost,

 

 

 

anksioznost, poremećaji spavanja

 

Vrlo rijetko

 

Depresija, promjene ponašanja (uglavnom u

 

 

 

djece)

 

 

Poremećaji živčanog

Često

Glavobolja, tremor

sustava

Manje često

Omaglica

 

Vrlo rijetko

Poremećaji okusa

Poremećaji oka

Vrlo rijetko

Katarakta i glaukom

 

Manje često

Zamućen vid (vidjeti također dio 4.4)

Srčani poremećaji

Često

Palpitacije

 

Manje često

Tahikardija

 

Rijetko

Srčane aritmije, npr. fibrilacija atrija,

 

 

supraventrikularna tahikardija, ekstrasistole

 

Vrlo rijetko

Angina pektoris. Produljenje QTc-intervala

Krvožilni poremećaji

Vrlo rijetko

Promjenjivi krvni tlak

Poremećaji dišnog sustava,

Često

Blaga iritacija grla, kašalj, promuklost

prsišta i sredoprsja

Rijetko

Bronhospazam

 

Vrlo rijetko

Paradoksalni bronhospazam

Poremećaji probavnog

Manje često

Mučnina

sustava

 

 

Poremećaji kože i

Manje često

Modrice

potkožnog tkiva

 

 

Poremećaji mišićno-

Manje često

Grčevi mišića

koštanog i vezivnog tkiva

 

 

Opis odabranih nuspojava

 

 

Kandidijaza orofarinksa uzrokovana je odlaganjem djelatne tvari. Savjetovanjem bolesniku da ispere usta vodom nakon svake doze svest će rizik na najmanju moguću mjeru. Kandidijaza orofarinksa obično reagira na topikalno antifungalno liječenje bez potrebe za prekidom uzimanja inhalacijskog kortikosteroida.

Paradoksalni bronhospazam može se pojaviti vrlo rijetko, u manje od 1 na 10 000 ljudi s trenutnim pojačanjem zviždanja u plućima i nedostatkom zraka nakon doziranja. Paradoksalni bronhospazam odgovara na brzodjelujući inhalacijski bronhodilatator te ag se mora odmah liječiti. DuoResp Spiromax se mora trenutno prekinuti, bolesnika se mora procijeniti , te po potrebi, treba mu uvesti drugu terapiju (vidjeti dio 4.4).

Sistemski učinci inhalacijskih kortikosteroida mogu se pojaviti, posebice pri visokim dozama propisanim za duga razdoblja. Mnogo je manja vjerojatnost pojave tih učinaka nego uz oralne kortikosteroide. Mogući sistemski učinci uključuju Cushingov sindrom, Cushingoidna obilježja, adrenalnu supresiju, zastoj u rastu djece i adolescenata, smanjenje mineralne gustoće kosti, kataraktu i glaukom. Može doći i do povećane osjetljivosti na infekcije i smanjene sposobnosti prilagodbe stresu. Učinci vjerojatno ovise o dozi, vremenu izloženosti, istodobnoj i prethodnoj izloženosti steroidima i individualnoj osjetljivosti.

Liječenje agonistima ß2 adrenoreceptora može rezultirati povećanjem razina inzulina, slobodnih masnih kiselina, glicerola i ketonskih tijela u krvi.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Predoziranje formoterolom vjerojatno bi uzrokovalo učinke tipične za agoniste β2-adrenoreceptora: tremor, glavobolju, palpitacije. U izoliranim slučajevima prijavljeni simptomi su tahikardija, hiperglikemija, hipokalemija, produljeni QTc-interval, aritmija, mučnina i povraćanje. Može biti indicirano potporno i simptomatsko liječenje. Doza od 90 mikrograma primijenjena tijekom 3 sata bolesnicima s akutnom bronhijalnom opstrukcijom nije dovela do sigurnosnih pitanja.

Ne očekuje se da akutno predoziranje budezonidom, čak i u prekomjernim dozama, predstavlja klinički problem. Kad se kronično koristi u prekomjernim dozama, mogu se pojaviti sistemski učinci glukokortikosteroida poput hiperkorticizma i adrenalne supresije.

Ako se terapiju lijekom DuoResp Spiromax mora prekinuti zbog predoziranja komponentom formoterola u lijeku, mora se razmotriti primjena odgovarajuće terapije inhalacijskim kortikosteroidom.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za opstruktivne bolesti dišnih puteva, adrenergici i ostali lijekovi za opstruktivne bolesti dišnih puteva.

ATK oznaka: R03AK07

Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci

DuoResp Spiromax sadrži formoterol i budezonid koji imaju različite mehanizme djelovanja i pokazuju aditivne učinke u smislu smanjenja egzacerbacija astme. O mehanizmima djelovanja dviju djelatnih tvari je više rečeno u dolje navedenom tekstu.

Budezonid

Budezonid je glukokortikosteroid koji inhaliran ima protuupalno djelovanje u dišnim putevima ovisno o dozi, što rezultira ublažavanjem simptoma i smanjenjem egzacerbacija astme. Budezonid primijenjen inhalacijom ima manje teških nuspojava od sistemskih kortikosteroida. Nije poznat točan mehanizam odgovoran za protuupalni učinak glukokortikosteroida.

Formoterol

Formoterol je selektivni β2-adrenoreceptorski agonist koji kad se inhalira uzrokuje brzu i dugotrajnu relaksaciju glatkih mišića bronha u bolesnika s reverzibilnom opstrukcijom dišnih puteva. Bronhodilatatorni učinak ovisi o dozi, s nastupom učinka unutar 1 do 3 minute. Trajanje učinka je najmanje 12 sati nakon jednokratne doze.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Astma

Terapija održavanja budezonidom/formoterolom

Klinička ispitivanja na odraslima pokazala su da su se dodavanjem formoterola budezonidu simptomi astme poboljšali, a egzacerbacije smanjile.

U dva ispitivanja u trajanju 12 tjedana učinak kombinacije budezonida/formoterola na funkciju pluća bio je istovjetan onom slobodne kombinacije budezonida i formoterola te se pokazao većim od učinka

samog budezonida. U svim liječenim skupinama korišteni su kratkodjelujući β2-adrenoreceptorski agonisti po potrebi. Nije bilo znakova smanjenja antiastmatičnog učinka tijekom vremena.

Provedena su dva pedijatrijska ispitivanja u trajanju od 12 tjedana u kojima je 265 djece u dobi od 6 do 11 godina bilo liječeno dozom održavanja budezonida/formoterola (2 inhalacije od 80 mikrograma/4,5 mikrograma po inhalaciji dva puta dnevno) i kratkodjelujućim ß2 adrenoreceptorskim agonistom po potrebi. Plućna funkcija poboljšala se u oba ispitivanja, a liječenje je dobro podnešeno u usporedbi s odgovarajućom dozom budezonida primijenjenog samostalno.

KOPB

U dva ispitivanja u trajanju od 12 mjeseci, kod bolesnika s teškom KOPB, procijenjen je učinak na plućnu funkciju i stopu egzacerbacije (definirana kao liječenje peroralnim steroidima i/ili liječenja antibioticima i/ili hospitalizacije). Pri uključivanju u ispitivanja, medijan FEV1 bio je 36% od predviđene normale. Srednja vrijednost broja egzacerbacija godišnje (prema gornjoj definiciji) bila je značajno smanjena pri liječenju kombinacijom budezonida/formoterola u usporedbi s liječenjem samo formoterolom ili placebom (srednja vrijednost stope 1,4 u usporedbi s 1,8-1,9 u skupini placebo/formoterol). Srednja vrijednost broja dana liječenja oralnim kortikosteroidima/bolesniku tijekom 12 mjeseci blago je smanjena u skupini liječenoj kombinacijom budezonida/formoterola (7-8 dana/bolesniku/godišnje u usporedbi s 11-12 i 9-12 dana u skupinama s placebom odnosno formoterolom). Za promjene parametara plućne funkcije poput FEV1, liječenje kombinacijom budezonida/formoterola nije bilo superiornije od liječenja samo formoterolom.

Brzina vršnog inspiratornog protoka kroz inhalator Spiromax

Randomizirano, otvoreno ispitivanje s placebom provedeno je na djeci i adolescentima s astmom (u dobi od 6-17 godina), odraslima s astmom (u dobi od 18-45 godina), odraslima s kroničnom opstruktivnom plućnom bolesti (KOPB– u dobi > 50 godina) i zdravim dobrovoljcima (u dobi od 18- 45 godina) za procjenu brzine vršnog inspiratornog protoka (eng. peak inspiratory flow rate, PIFR) i drugih povezanih inhalacijskih parametara nakon inhalacije iz inhalatora Spiromax (koji sadrži placebo) u usporedbi s inhalacijom iz već na tržištu dostupnog inhalatora s više doza suhog praška (koji sadrži placebo). Učinak intenzivnije edukacije u tehnici inhalacije na brzinu i volumen inhalacije iz inhalatora sa suhim praškom također je procijenjen u ovim skupinama ispitanika. Podaci iz ispitivanja upućuju da neovisno o dobi i težini postojeće bolesti, djeca, adolescenti i odrasli s astmom kao i bolesnici s KOPB-om su mogli postići brzine inspiratornog protoka kroz inhalator Spiromax slične onima postignutim kroz na tržištu dostupan inhalator koji sadrži više doza suhog praška. Srednja vrijednost PIFR postignuta u bolesnika s astmom ili KOPB-om bila je viša od 60 l/min, a to je brzina protoka pri kojoj je za oba ispitivana inhalatora poznato da su dostavljene usporedive količne lijeka u pluća. Jako maleni broj bolesnika imao je PIFR ispod 40 l/min; u slučaju kada su PIFR bili manji od 40 l/min čini se kako nije bilo grupiranja po dobi ili težini bolesti.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Pokazalo se da su kombinacija fiksne doze budezonida i formoterola i odgovarajuće monokomponente bioekvivalentni obzirom na sistemsku izloženost budezonidu, odnosno formoterolu. Usprkos tome, primijećeno je malo povećanje supresije kortizola nakon primjene kombinacije fiksne doze u usporedbi s monokomponentama. Smatra se da razlika nema utjecaja na kliničku sigurnost.

Nema dokaza o farmakokinetičkim interakcijama između budezonida i formoterola.

Farmakokinetički parametri odgovarajućih tvari bili su usporedivi nakon primjene budezonida i formoterola kao monokomponenti ili u kombinaciji fiksne doze. Budezonid je imao neznatno viši AUC, veću brzinu apsorpcije i višu maksimalnu plazmatsku koncentraciju nakon primjene fiksne kombinacije. Maksimalna plazmatska koncentracija formoterola bila je slična nakon primjene fiksne kombinacije. Inhalirani budezonid brzo se apsorbira, a maksimalna koncentracija u plazmi postiže se

unutar 30 minuta nakon inhalacije. U ispitivanjima je srednja vrijednost odlaganja budezonida u plućima nakon inhalacije praška pomoću inhalatora bila u rasponu od 32% do 44% isporučene doze. Sistemska bioraspoloživost iznosila je oko 49% isporučene doze. Odlaganje lijeka u plućima u djece u dobi 6-16 godina u istom je rasponu kao ono u odraslih za istu primijenjenu dozu. Odgovarajuće koncentracije lijeka u plazmi nisu određivane.

Inhalirani formoterol brzo se apsorbira, a maksimalna koncentracija u plazmi postiže se unutar 10 minuta nakon inhalacije. U ispitivanjima je srednja vrijednost odlaganja formoterola u plućima nakon inhalacije pomoću inhalatora praška inhalata, bila u rasponu od 28% do 49% isporučene doze. Sistemska bioraspoloživost iznosila je oko 61% isporučene doze.

Distribucija

Vezivanje za proteine plazme iznosi oko 50% za formoterol i 90% za budezonid. Volumen distribucije formoterola iznosi oko 4 l/kg, a budezonida 3 l/kg. Formoterol se inaktivira reakcijama konjugacije (stvaraju se aktivni O-demetilirani i deformilirani metaboliti, no oni se uglavnom smatraju inaktiviranim konjugatima). Budezonid prolazi značajan stupanj (približno 90%) biotransformacije tijekom prvog prolaza kroz jetru do metabolita niske glukokortikosteroidne aktivnosti. Glukokortikosteroidna aktivnost glavnih metabolita, 6-betahidroksi budezonida i 16-alfa- hidroksiprednizolona manja je od 1% aktivnosti budezonida. Ne postoje indikacije za bilo kakve metaboličke interakcije ni reakcije istiskivanja između formoterola i budezonida.

Eliminacija

Veći dio doze formoterola metabolizira se u jetri, nakon čega slijedi eliminacija bubrežnim putem. Nakon inhalacije, 8% do 13% isporučene doze formoterola izlučuje se nemetabolizirano mokraćom. Formoterol ima visok sistemski klirens (oko 1,4 l/min), a poluvrijeme eliminacije prosječno iznosi 17 sati.

Budezonid se eliminira metaboliziranjem uglavnom kataliziranim enzimom CYP3A4. Metaboliti budezonida eliminiraju se mokraćom kao takvi ili u konjugiranom obliku. U mokraći su otkrivene samo zanemarive količine neizmijenjenog budezonida. Budezonid ima visok sistemski klirens (oko 1,2 l/min), a poluvrijeme eliminacije iz plazme nakon i.v. doziranja prosječno iznosi 4 sata.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos(i)

Farmakokinetika budezonida ili formoterola u djece i bolesnika sa zatajenjem bubrega nije poznata. Izloženost budezonida i formoterola može se povećati u bolesnika s bolešću jetre.

Farmakokinetički profil lijeka DuoResp Spiromax

U farmakokinetičkim ispitivanjima sa i bez blokade aktivnim ugljenom, DuoResp Spiromax procijenjen je usporedbom s drugim odobrenim inhalacijskim lijekom koji sadrži kombinaciju fiksne doze istih djelatnih tvari, budezonida i formoterola te se pokazalo kako je jednak i u smislu sistemske izloženosti (sigurnost) i odlaganja u plućima (učinkovitost).

Linearnost/nelinearnost

Sistemska izloženost kako budezonidu tako i formoterolu u linearnoj je korelaciji s primijenjenom dozom.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Toksičnost zabilježena u ispitivanjima na životinjama s budezonidom i formoterolom, davanima kombinirano ili zasebno, bili su učinci povezani s prekomjernom farmakološkom aktivnošću.

U životinjskim reprodukcijskim ispitivanjima pokazalo se da kortikosteroidi poput budezonida izazivaju malformacije (rascjep nepca, ,malformacije kostura). Međutim, ti eksperimentalni rezultati

na životinjama ne čine se relevantnima za ljude pri preporučenim dozama. Reproduktivna ispitivanja na životinjama s formoterolom pokazala su donekle smanjenu plodnost mužjaka štakora pri velikoj sistemskoj izloženosti i gubitak zametaka pri implantaciji, kao i smanjeno rano postnatalno preživljavanje i porođajnu težinu pri značajno većim sistemskim izloženostima od onih postignutih tijekom kliničke primjene. Međutim, čini se kako ti eksperimentalni rezultati na životinjama nisu relevantni za ljude.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

laktoza hidrat

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine

Nakon otvaranja folije: 6 mjeseci

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.

Poklopac nastavka za usta čuvati zatvorenim nakon skidanja folije.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Inhalator je bijele boje s poluprozirnim poklopcem nastavka za usta koji je boje crvenog vina. Dijelovi inhalatora koji su u dodiru s lijekom/sluznicama napravljeni su od akrilonitril butadien stirena (ABS), polietilena (PE) i polipropilena (PP). Jedan inhalator sadrži 60 doza i omotan je folijom.

Pakiranja sadrže 1, 2 ili 3 inhalatora.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Nema posebnih zahtjeva.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Teva Pharma B.V.

Swensweg 5, 2031GA Haarlem

Nizozemska

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/14/920/004

EU/1/14/920/005

EU/1/14/920/006

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 28. travnja 2014.

Datum posljednje obnove:

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljne informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept