Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Dynastat (parecoxib sodium) – Sažetak opisa svojstava lijeka - M01AH04

Updated on site: 06-Oct-2017

Naziv lijekaDynastat
ATK šifraM01AH04
Tvarparecoxib sodium
ProizvođačPfizer Limited

1.NAZIV LIJEKA

Dynastat 40 mg prašak za otopinu za injekciju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka bočica sadrži 40 mg parekoksiba (u obliku 42,36 mg parekoksibnatrija). Nakon rekonstitucije, koncentracija parekoksiba je 20 mg/ml. Svaka 2 ml rekonstituiranog praška sadrže 40 mg parekoksiba.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi.

Kad se rekonstituira u otopini natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9%), Dynastat sadrži približno 0,44 mmola natrija po bočici.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za otopinu za injekciju (prašak za injekciju).

Bijeli do gotovo bijeli prašak.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Za kratkotrajno liječenje poslijeoperacijske boli u odraslih.

Odluka da se propiše selektivni inhibitor ciklooksigenaze-2 (COX-2) mora se temeljiti na procjeni ukupnog rizika u pojedinog bolesnika (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučena doza je 40 mg primijenjena intravenski (i.v.) ili intramuskularno (i.m.), nakon koje slijedi 20 mg ili 40 mg svakih 6 do 12 sati, ovisno o potrebi, s time da se ne smije prekoračiti 80 mg/dan.

Budući da se kardiovaskularni rizik specifičnih inhibitora COX-2 može povećavati s dozom i trajanjem izloženosti, mora ih se primjenjivati u najnižoj učinkovitoj dnevnoj dozi u što kraćem trajanju. Kliničko iskustvo s liječenjem Dynastatom duljem od tri dana je ograničeno.

Istodobna primjena opioidnih analgetika

Opioidni analgetici mogu se primjenjivati istodobno s parekoksibom, doziranje kao što je opisano u prethodnom odlomku. U svim kliničkim ispitivanjima parekoksib se primjenjivao u uvijek istom vremenskom razmaku, dok su se opioidi primjenjivali po potrebi.

Stariji

U starijih bolesnika (≥ 65 godina) općenito nije potrebna prilagodba doze. Međutim, u starijih bolesnika tjelesne težine manje od 50 kg, liječenje se mora započeti polovicom uobičajeno preporučene doze Dynastata i sniziti maksimalnu dnevnu dozu na 40 mg (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetre

Ne postoji kliničko iskustvo u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh rezultat 10) pa je stoga njegova primjena u ovih bolesnika kontraindicirana (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2). Općenito nije

potrebna prilagodba doziranja u bolesnika s blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh rezultat 5-6). U bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh rezultat 7-9), Dynastat se mora uvesti s oprezom i u dozi koja je upola manja od uobičajno preporučene, a maksimalna se dnevna doza mora sniziti na 40 mg.

Oštećenje bubrega

U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min.) ili u bolesnika koji mogu biti skloni zadržavanju tekućine, primjena parekoksiba mora se započeti u najnižoj preporučenoj dozi (20 mg), a funkcija bubrega bolesnika mora se pažljivo nadzirati (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Na temelju farmakokinetike, nije potrebna prilagodba doziranja u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina od 30 do 80 ml/min.).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost parekoksiba u djece u dobi do 18 godina nisu ustanovljene. Nema podataka o primjeni u djece. Stoga se parekoksib ne preporučuje u ovih bolesnika.

Način primjene

Može se dati brzom i.v. bolus injekcijom izravno u venu ili u postavljenu i.v. liniju. Intramuskularnu injekciju mora se dati sporo i duboko u mišić. Za upute o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

Kad se Dynastat kombinira u otopini s drugim lijekovima može doći do taloženja lijeka pa se stoga Dynastat ne smije miješati s drugim lijekovima ni tijekom rekonstitucije, niti tijekom injiciranja. U onih bolesnika u kojih se koristi ista i.v. linija za injiciranje drugog lijeka, linija se prije i nakon injiciranja Dynastata mora primjereno isprati otopinom za koju se zna da je kompatibilna.

Nakon rekonstitucije s prihvatljivim otapalima, Dynastat se smije injicirati samo i.v. ili i.m. ili u i.v. linije kroz koje se primjenjuju sljedeće otopine:

otopina natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju/infuziju;

otopina glukoze 50 mg/ml (5%) za infuziju;

otopina natrijevog klorida 4,5 mg/ml (0,45%) i glukoze 50 mg/ml (5%) za injekciju/infuziju; ili

otopina Ringerovog laktata za injekciju.

Ne preporučuje se primjenjivati u i.v. liniju kojom se primjenjuje glukoza 50 mg/ml (5%) u otopini Ringerovog laktata za injekciju, ili druge i.v. otopine koje nisu gore navedene, jer to može dovesti do precipitacije lijeka iz otopine.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Prethodne ozbiljne alergijske reakcije na lijek bilo kojeg tipa, osobito kožne reakcije kao što su Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, multiformni eritem ili bolesnici s poznatom preosjetljivošću na sulfonamide (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Aktivni peptički ulkus ili gastrointestinalno (GI) krvarenje.

Bolesnici koji su imali bronhospazam, akutni rinitis, nosne polipe, angioneurotski edem, urtikariju ili druge reakcije alergijskog tipa nakon uzimanja acetilsalicilne kiseline ili nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAIL), uključujući i inhibitore COX-2 (ciklooksigenaze-2).

Treće tromjesečje trudnoće i dojenje (vidjeti dijelove 4.6 i 5.3).

Teško oštećenje funkcije jetre (serumski albumin <25 g/l ili Child-Pugh rezultat 10).

Upalna bolest crijeva.

Kongestivno zatajenje srca (NYHA II-IV).

Liječenje poslijeoperacijske boli nakon operacije ugradnje arteriokoronarne premosnice (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

Ustanovljena ishemijska bolest srca, periferna arterijska bolest i/ili cerebrovaskularna bolest.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Dynastat je ispitan kod stomatoloških, ortopedskih i ginekoloških operacija (prvenstveno histerektomije) te operacije ugradnje arteriokoronarne premosnice. Nema puno iskustva s primjenom kod drugih vrsta operacija, na primjer gastrointestinalnih ili uroloških operacija.

Nisu ispitani drugi načini primjene osim i.v. ili i.m. (npr. intraartikularni, intratekalni) pa se ne smiju koristiti.

Zbog povećane mogućnosti nuspojava kod viših doza parekoksiba, drugih inhibitora COX-2 i nesteroidnih protuupalnih lijekova, bolesnike koji se liječe parekoksibom mora se pregledati nakon povišenja doze i u slučaju da nije došlo do povećanja djelotvornosti, moraju se razmotriti druge terapijske opcije (vidjeti dio 4.2). Kliničko iskustvo u liječenju Dynastatom duljem od tri dana je ograničeno.

Ako se tijekom liječenja bolesniku pogorša funkcija bilo kojeg organskog sustava, kako je opisano u nastavku, moraju se primijeniti odgovarajuće mjere i razmotriti prekid terapije parekoksibom.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, tj. u osnovi je „bez natrija“.

Kardiovaskularni učinci

Inhibitori COX-2 povezani su s povećanim rizikom od kardiovaskularnih i trombotičkih štetnih događaja kad se uzimaju dulje vrijeme. Točna veličina rizika povezanog s jednokratnom dozom nije ustanovljena, kao niti točno trajanje terapije povezane s povećanim rizikom.

Bolesnici sa značajnim čimbenicima rizika za kardiovaskularni događaj (npr. hipertenzijom, hiperlipidemijom, šećernom bolešću, pušenjem) smiju se liječiti parekoksibom tek nakon pažljivog razmatranja (vidjeti dio 5.1).

Ako postoji klinički dokaz pogoršanja stanja specifičnih kliničkih simptoma u tih bolesnika, moraju se poduzeti odgovarajuće mjere i razmotriti prekid terapije parekoksibom. Dynastat nije ispitan u drugim postupcima kardiovaskularne revaskularizacije osim kod CABG (ugradnja arteriokoronarne premosnice). Ispitivanja primjene kod drugih vrsta operacija osim postupaka ugradnje arteriokoronarne premosnice uključila su samo bolesnike s ASA (Američko anesteziološko društvo) fizikalnim statusom klase I-III.

Acetilsalicilna kiselina i drugi nesteroidni protuupalni lijekovi

Inhibitori COX-2 ne mogu zamijeniti acetilsalicilnu kiselinu kod profilakse kardiovaskularnih tromboembolijskih bolesti zato što nemaju antitrombocitne učinke. Stoga se ne smije prekinuti primjena antitrombocitne terapije (vidjeti dio 5.1). Potreban je oprez kad se Dynastat primjenjuje istodobno s varfarinom i drugim oralnim antikoagulansima (vidjeti dio 4.5). Mora se izbjegavati istodobna primjena parekoksiba s drugim nesteroidnim protuupalnim lijekovima osim acetilsalicilne kiseline.

Dynastat može prikriti vrućicu i druge znakove upale (vidjeti dio 5.1). U izoliranim slučajevima i u nekliničkim ispitivanjima Dynastata opisano je pogoršanje infekcije mekih tkiva povezano s primjenom nesteroidnih protuupalnih lijekova (vidjeti dio 5.3). U kirurških bolesnika koji primaju Dynastat mora se oprezno nadzirati kirurški rez zbog znakova infekcije.

Gastrointestinalni učinci

U bolesnika liječenih parekoksibom nastale su komplikacije u gornjem dijelu gastrointestinalnog (GI) sustava [perforacije, ulkusi ili krvarenja], od kojih su neke imale i smrtni ishod. Savjetuje se oprez u liječenju bolesnika koji su izloženi najvećem riziku od razvoja gastrointestinalnih komplikacija nesteroidnim protuupalnim lijekovima; starijih bolesnika, bolesnika koji istodobno uzimaju druge nesteroidne protuupalne lijekove ili acetilsalicilnu kiselinu, glukokortikoide, selektivne inhibitore ponovne pohrane serotonina, bolesnika koji konzumiraju alkohol ili bolesnika koji su u povijesti bolesti imali gastrointestinalnu bolest, kao što je ulkus ili GI krvarenje. Taj se rizik od gastrointestinalnih nuspojava (gastrointestinalni ulkusi ili druge gastrointestinalne komplikacije), dodatno povećava kad se parekoksib uzima istodobno s acetilsalicilnom kiselinom (čak i pri niskim dozama).

Kožne reakcije

Ozbiljne kožne reakcije, uključujući multiformni eritem, eksfolijativni dermatitis i Stevens-Johnsonov sindrom (od kojih su neki imali smrtni ishod) u bolesnika koji su primali parekoksib zabilježene su tijekom praćenja lijeka nakon stavljanja u promet. Uz to su tijekom praćenja lijeka nakon stavljanja u promet zabilježeni smrtni slučajevi zbog toksične epidermalne nekrolize u bolesnika koji su primali valdekoksib (djelatni metabolit parekoksiba) i ne mogu se isključiti za parekoksib (vidjeti dio 4.8). Čini se da je rizik od ovakvih reakcija u bolesnika najveći na početku terapije; reakcija se u većini slučajeva javlja u prvom mjesecu liječenja.

Liječnici moraju poduzeti odgovarajuće mjere kako bi nadzirali sve ozbiljne kožne reakcije na terapiju, npr. dodatne posjete bolesnika. Bolesnike se mora savjetovati da svom liječniku odmah prijave pojavu bilo kakve iznenadne kožne promjene.

Primjena se parekoksiba mora prekinuti kod prve pojave kožnog osipa, lezija sluznica ili drugih znakova preosjetljivosti. Poznato je da uz primjenu nesteroidnih protuupalnih lijekova, uključujući selektivne inhibitore COX-2 i druge lijekove, nastaju ozbiljne kožne reakcije. Međutim, zabilježena stopa ozbiljnih kožnih događaja čini se većom kod primjene valdekoksiba (djelatnog metabolita parekoksiba) nego drugih selektivnih inhibitora COX-2. Bolesnici koji u povijesti bolesti imaju alergiju na sulfonamide mogu biti u većem riziku od kožnih reakcija (vidjeti dio 4.3). Bolesnici koji u povijesti bolesti nemaju alergiju na sulfonamide također mogu biti u riziku od ozbiljnih kožnih reakcija.

Preosjetljivost

Reakcije preosjetljivosti (anafilaksija i angioedem) na valdekoksib i parekoksib zabilježene su tijekom praćenja tih lijekova nakon stavljanja u promet (vidjeti dio 4.8). Neke od tih reakcija nastale su u bolesnika koji su u povijesti bolesti imali alergijski tip reakcije na sulfonamide (vidjeti dio 4.3). Parekoksib se mora prekinuti kod prvog znaka preosjetljivosti.

Zabilježeni su slučajevi teške hipotenzije kratko nakon primjene parekoksiba tijekom praćenja parekoksiba nakon stavljanja u promet. Neki od tih slučajeva nastali su bez drugih znakova anafilaksije. Liječnik mora biti spreman na liječenje teške hipotenzije.

Zadržavanje tekućine, edem, bubrežni učinci

Kao i kod drugih lijekova za koje se zna da inhibiraju sintezu prostaglandina, u nekih bolesnika koji uzimaju parekoksib opaženo je zadržavanje tekućine i edemi. Stoga se parekoksib mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s kompromitiranom srčanom funkcijom, postojećim edemima ili drugim stanjima zbog kojih su skloni zadržavanju tekućine ili koja mogu biti pogoršana zbog zadržavanja tekućine, uključujući i bolesnike koji uzimaju diuretike ili imaju rizik od hipovolemije iz drugih razloga. Ako postoji klinički dokaz pogoršanja stanja tih bolesnika, moraju se poduzeti odgovarajuće mjere uključujući i prekid primjene parekoksiba.

Tijekom praćenja bolesnika koji su primali parekoksib nakon njegova stavljanja u promet zabilježeno je akutno zatajenje bubrega (vidjeti dio 4.8). Budući da inhibicija sinteze prostaglandina može rezultirati pogoršanjem funkcije bubrega i zadržavanjem tekućine, potreban je oprez kad se Dynastat

primjenjuje u bolesnika s oštećenjem bubrega (vidjeti dio 4.2) ili hipotenzijom ili u bolesnika s ugroženom srčanom ili jetrenom funkcijom ili drugim stanjima zbog kojih su skloni zadržavanju tekućine.

Potreban je oprez kad se započinje liječenje Dynastatom u dehidriranih bolesnika. U tom se slučaju savjetuje prvo rehidrirati bolesnike, a potom započeti terapiju Dynastatom.

Hipertenzija

Kao i drugi nesteroidni protuupalni lijekovi, parekoksib može dovesti do nastanka hipertenzije ili pogoršanja postojeće hipertenzije, a oboje može pridonijeti povećanju incidencije kardiovaskularnih događaja. Parekoksib se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s hipertenzijom. Krvni se tlak mora pažljivo nadzirati tijekom početka terapije parekoksibom, kao i tijekom cijelog trajanja terapije. Ako se krvni tlak značajno povisi, potrebno je razmotriti druge načine liječenja.

Oštećenje jetre

Dynastat se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh rezultat 7-9) (vidjeti dio 4.2).

Primjena s oralnim antikoagulansima

Istodobna primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova s oralnim antikoagulansima povećava rizik od krvarenja. Oralni antikoagulansi uključuju lijekove tipa varfarina/kumarina i nove oralne antikoagulanse (npr. apiksaban, dabigatran i rivaroksaban) (vidjeti dio 4.5).

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Farmakodinamičke interakcije

U bolesnika koji primaju varfarin ili druge antikoagulanse mora se nadzirati antikoagulantna terapija, osobito tijekom prvih nekoliko dana terapije Dynastatom, budući da ti bolesnici imaju povećan rizik od komplikacija s krvarenjem. Stoga se u bolesnika koji uzimaju oralne antikoagulanse mora pažljivo nadzirati protrombinsko vrijeme INR, osobito tijekom prvih nekoliko dana terapije parekoksibom ili nakon promjene doze parekoksiba (vidjeti dio 4.4).

Dynastat nije imao učinka na inhibiciju agregacije trombocita posredovanu acetilsalicilnom kiselinom ili na vrijeme krvarenja. Klinička ispitivanja pokazuju da se Dynastat može primijeniti s niskom dozom acetilsalicilne kiseline ( 325 mg). U prikazanim se ispitivanjima pokazalo, kao i za druge nesteroidne protuupalne lijekove, da je rizik od gastrointestinalnih ulceracija ili drugih gastrointestinalnih komplikacija povećan kod istodobne primjene niske doze acetilsalicilne kiseline u usporedbi s primjenom samo parekoksiba (vidjeti dio 5.1).

Istodobna primjena parekoksiba i heparina nije utjecala na farmakodinamiku heparina (aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme) u usporedbi sa samo heparinom.

Inhibicija prostaglandina nesteroidnim protuupalnim lijekovima, uključujući COX-2 inhibitore, može umanjiti učinke inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE), antagonista angiotenzina II, beta-blokatora i diuretika. Tu interakciju potrebno je uzeti u obzir u bolesnika koji primaju parekoksib istodobno s ACE-inhibitorima, antagonistima angiotenzina II, beta-blokatorima i diureticima.

U bolesnika koji su starije dobi, imaju depleciju volumena (uključujući one na terapiji diureticima) ili kompromitiranu funkciju bubrega, istodobna primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova, uključujući selektivne inhibitore COX-2 s inhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE) ili antagonistima angiotenzina-II, može rezultirati daljnjim pogoršanjem funkcije bubrega, uključujući moguće akutno zatajenje bubrega. Ti su učinci obično reverzibilni.

Stoga, potreban je oprez prilikom istodobne primjene ovih lijekova. Bolesnici moraju biti primjereno hidrirani, a na početku i periodički nakon početka istodobnog liječenja potrebno je procijeniti potrebu nadzora funkcije bubrega.

Spomenuto je da istodobna primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova i ciklosporina ili takrolimusa povećava nefrotoksične učinke ciklosporina i takrolimusa zbog učinka nesteroidnih protuupalnih lijekova na bubrežne prostaglandine. Funkcija bubrega mora se nadzirati kad se parekoksib primjenjuje istodobno s nekim od ovih lijekova.

Dynastat se može istodobno primjenjivati s opioidnim analgeticima. U kliničkim je ispitivanjima dnevna potreba za opioidima koji se uzimaju po potrebi bila značajno snižena kad se istodobno primjenjivao parekoksib.

Učinci drugih lijekova na farmakokinetiku parekoksiba (ili njegovog djelatnog metabolita valdekoksiba)

Parekoksib se brzo hidrolizira do djelatnog metabolita valdekoksiba. U ljudi, ispitivanja su pokazala da je metabolizam valdekoksiba pretežno posredovan izoenzimima CYP3A4 i 2C9.

Izloženost valdekoksibu u plazmi (AUC i Cmax) bila je povećana (62% odnosno 19%) kad se primjenjivao istodobno s flukonazolom (pretežno inhibitorom CYP2C9), što pokazuje da se doza parekoksiba mora sniziti u onih bolesnika koji primaju terapiju flukonazolom.

Izloženost valdekoksibu u plazmi (AUC i Cmax) bila je povećana (38% odnosno 24%) kad se istodobno primjenjivao ketokonazol (inhibitor CYP3A4), međutim, prilagodba doziranja općenito ne bi trebala biti neophodna u bolesnika koji primaju ketokonazol.

Učinak indukcije enzima nije ispitan. Metabolizam valdekoksiba može biti pojačan kad se istodobno primjenjuju induktori enzima kao što su rifampicin, fenitoin, karbamazepin ili deksametazon.

Učinak parekoksiba (ili njegovog djelatnog metabolita valdekoksiba) na farmakokinetiku drugih lijekova

Liječenje valdekoksibom (40 mg dvaput dnevno tijekom 7 dana) izazvalo je trostruko povećanje koncentracije dekstrometorfana (supstrata CYP2D6) u plazmi. Stoga je potreban oprez kad se istodobno primjenjuju Dynastat i lijekovi koje pretežno metabolizira CYP2D6 i koji imaju uske terapijske granice (npr. flekainid, propafenon, metoprolol).

Izloženost omeprazolu (supstratu CYP 2C19) u plazmi kad se primjenjivao u dozi od 40 mg jedanput dnevno bila je povećana za 46% nakon primjene valdekoksiba u dozi od 40 mg dvaput dnevno tijekom 7 dana, dok je izloženost valdekoksibu u plazmi ostala nepromijenjena. Ovi rezultati pokazuju da, iako se valdekoksib ne metabolizira putem CYP2C19, on može inhibirati taj izoenzim. Stoga se primjeni Dynastata s lijekovima za koje se zna da su supstrati CYP2C19 (npr. feniton, diazepam ili imipramin) mora pristupiti s oprezom.

U dva farmakokinetička ispitivanja interakcija u bolesnika s reumatoidnim artritisom koji su primali stabilnu, tjednu dozu metotreksata (5-20 mg/tjedno, u obliku jedne peroralne ili intramuskularne doze), peroralno primijenjen valdekoksib (10 mg dvaput dnevno ili 40 mg dvaput dnevno) imao je mali ili nikakav učinak na koncentracije metotreksata u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže. Međutim, preporučuje se oprez kada se metotreksat primjenjuje istodobno s nesteroidnim protuupalnim lijekovima, jer primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova može uzrokovati povećane razine metotreksata u plazmi. Mora se razmotriti odgovarajući nadzor toksičnosti povezane s metotreksatom kada se parekoksib i metotreksat primjenjuju istodobno.

Istodobna primjena valdekoksiba i litija izazvala je značajno smanjenje serumskog klirensa (25%) i bubrežnog klirensa (30%) litija uz 34% veću serumsku izloženost u odnosu na primjenu samo litija. Serumske koncentracije litija treba pažljivo pratiti kad se započinje ili mijenja terapija parekoksibom u bolesnika koji primaju litij.

Istodobna primjena valdekoksiba s glibenklamidom (supstrat CYP3A4) nije utjecala ni na farmakokinetiku (izloženost), niti na farmakodinamiku (razine glukoze i inzulina u krvi) glibenklamida.

Anestetici koji se injiciraju

Istodobna primjena i.v. parekoksiba u dozi od 40 mg s propofolom (supstratom CYP2C9) ili midazolamom (supstratom CYP3A4) nije utjecala ni na farmakokinetiku (metabolizam i izloženost), niti na farmakodinamiku (EEG učinke, psihomotorne testove i buđenje iz sedacije) i.v. propofola i i.v. midazolama. Osim toga, istodobna primjena valdekoksiba nije imala klinički značajan utjecaj na metabolizam oralno primijenjenog midazolama posredovan CYP3A4 u jetri ili crijevima. Primjena i.v. parekoksiba u dozi od 40 mg nije imala značajnog učinka na farmakokinetiku ni i.v. fentanila, niti i.v. alfentanila (supstrati CYP3A4).

Inhalacijski anestetici

Nisu provedena službena ispitivanja interakcija. U kirurškim ispitivanjima u kojima se parekoksib primjenjivao prije operacije nije zamijećen nikakav dokaz farmakodinamičke interakcije u bolesnika koji su primali parekoksib i inhalacijske anestetike dušikov oksid i izofluran (vidjeti dio 5.1).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Za parekoksib se sumnja da uzrokuje ozbiljne urođene defekte kad se primjenjuje tijekom posljednjeg tromjesečja trudnoće, zato što kao i drugi lijekovi za koje se zna da inhibiraju prostaglandin, može prouzročiti preuranjeno zatvaranje ductus arteriosusa ili inerciju uterusa (vidjeti dijelove 4.3, 5.1 i 5.3).

Primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova tijekom drugog ili trećeg tromjesečja trudnoće može uzrokovati fetalni poremećaj funkcije bubrega koji može dovesti do smanjenja plodne vode ili oligohidramnija u teškim slučajevima. Takvi učinci se mogu pojaviti neposredno nakon početka liječenja i obično su reverzibilni. Trudnicama koje uzimaju nesteroidne protuupalne lijekove treba pomno pratiti volumen plodne vode.

Dynastat je kontraindiciran u trećem tromjesečju trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Nema odgovarajućih podataka o primjeni parekoksiba u trudnica ili tijekom porođaja. Međutim, inhibicija sinteze prostaglandina mogla bi negativno utjecati na trudnoću. Podaci iz epidemioloških studija ukazuju na povećani rizik od spontanog pobačaja nakon primjene inhibitora sinteze prostaglandina u ranoj trudnoći. Ispitivanja na životinjama pokazala su da primjena inhibitora sinteze prostaglandina, uključujući i parekoksib rezultira u povećanom preimplantacijskom i postimplantacijskom gubitku i letalitetu embrija i fetusa (vidjeti dijelove 5.1 i 5.3). Dynastat se ne smije primjenjivati u prvom i drugom tromjesečju trudnoće, osim kad za time postoji jasna potreba.

Dojenje

Primjena jedne doze parekoksiba u dojilja nakon carskog reza rezultirala je prijenosom relativno male količine parekoksiba i njegovog aktivnog metabolita valdekoksiba u majčino mlijeko, što je rezultiralo malom relativnom dozom za dojenče (otprilike 1% doze u majki ponderirane prema težini). Dynastat se ne smije primjenjivati u dojilja (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Primjena Dynastata, kao i bilo kojeg drugog lijeka za koji se zna da inhibira ciklooksigenazu/sintezu prostaglandina, ne preporučuje se u žena koje pokušavaju začeti (vidjeti dijelove 4.3, 5.1 i 5.3).

Na temelju mehanizma djelovanja, primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova može odgoditi ili spriječiti rupturu folikula jajnika što se povezuje s reverzibilnom neplodnosti u nekih žena. U žena koje imaju problema sa začećem ili koje se podvrgavaju testiranju neplodnosti treba razmotriti prekid liječenja nesteroidnim protuupalnim lijekovima uključujući i Dynastat.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Bolesnici koji razviju omaglicu, vrtoglavicu ili somnolenciju nakon primanja Dynastata moraju se suzdržati od upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešća nuspojava Dynastata je mučnina. Najozbiljnije reakcije se javljaju manje često ili rijetko, a uključuju kardiovaskularne događaje kao što su infarkt miokarda i teška hipotenzija, kao i reakcije preosjetljivosti poput anafilaksije, angioedema i teških kožnih reakcija. Nakon operacije ugradnje arteriokoronarne premosnice, bolesnici kojima se primjenjuje Dynastat imaju povećan rizik od nuspojava kao što su: kardiovaskularni/tromboembolijski događaji (uključujući infarkt miokarda, moždani udar/TIA, plućna embolija i duboka venska tromboza; vidjeti dijelove 4.3 i 5.1), duboke kirurške infekcije i komplikacije s cijeljenjem sternalne rane.

Tablični prikaz nuspojava

Sljedeće nuspojave zabilježene su u bolesnika koji su primali parekoksib (N=5402) u 28 placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja. Prijave iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet navedene su kao “nepoznata učestalost” zato što se njihova učestalost ne može procijeniti iz dostupnih podataka. Unutar svake skupine po učestalosti, nuspojave su navedene prema MedDRA terminologiji i prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Učestalost nuspojava

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko ( 1/10 000 i

Nepoznato

( 1/10)

( 1/100 i <1/10)

( 1/1000 i <1/100)

<1/1000)

 

Infekcije i infestacije

 

 

 

 

faringitis,

abnormalna serozna

 

 

 

alveolarni osteitis

drenaža sternalne rane,

 

 

 

 

infekcija rane

 

 

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

 

 

 

postoperativna

trombocitopenija

 

 

 

anemija

 

 

 

Poremećaji imunološkog sustava

 

 

 

 

 

 

anafilaktoidna

 

 

 

 

reakcija

 

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

 

 

hipokalemija

hiperglikemija, anoreksija

 

 

Psihijatrijski poremećaji:

 

 

 

 

agitacija, nesanica

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

 

 

 

hipoestezija,

cerebrovaskularni

 

 

 

omaglica

poremećaj

 

 

Poremećaj uha i labirinta

 

 

 

 

 

bol u uhu

 

 

Srčani poremećaji

 

 

 

 

 

infarkt miokarda,

 

cirkulatorni

 

 

bradikardija

 

kolaps,

 

 

 

 

kongestivno

 

 

 

 

zatajenje srca,

 

 

 

 

tahikardija

Krvožilni poremećaji

 

 

 

 

hipertenzija,

hipertenzija (pogoršana),

 

 

 

hipotenzija

ortostatska hipotenzija

 

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

 

 

respiratorna

plućna embolija

 

dispneja

 

insuficijencija

 

 

 

Učestalost nuspojava

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko ( 1/10 000 i

Nepoznato

( 1/10)

( 1/100 i <1/10)

( 1/1000 i <1/100)

<1/1000)

 

Poremećaji probavnog sustava

 

 

 

mučnina

bolovi u abdomenu,

gastroduodenalni ulkus,

pankreatitis,

 

 

povraćanje,

gastroezofagealna refluksna

ezofagitis, edem usta

 

 

konstipacija,

bolest, suha usta,

(perioralno oticanje)

 

 

dispepsija,

neuobičajeni

 

 

 

flatulencija

gastrointestinalni zvukovi

 

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

svrbež,

ekhimoza, osip, urtikarija

 

Stevens-Johnsonov

 

hiperhidroza

 

 

sindrom,

 

 

 

 

multiformni

 

 

 

 

eritem,

 

 

 

 

eksfolijativni

 

 

 

 

dermatitis

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

 

bolovi u leđima

artralgija

 

 

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

 

 

oligurija

 

akutno zatajenje

zatajenje bubrega

 

 

 

bubrega

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

periferni edem

astenija, bol na mjestu

 

reakcije

 

 

injekcije, reakcija na mjestu

 

preosjetljivosti

 

 

injekcije

 

uključujući

 

 

 

 

anafilaksiju i

 

 

 

 

angioedem

Pretrage

 

 

 

 

povišen kreatinin

povišen CPK u krvi,

 

 

 

u krvi

povišen LDH u krvi,

 

 

 

 

povišen SGOT, povišen

 

 

 

 

SGPT, povišen BUN.

 

 

Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije

poslijeproceduralna komplikacija (koža)

Opis odabranih nuspojava

U iskustvu nakon stavljanja u promet zabilježena je toksična epidermalna nekroliza povezana s primjenom valdekoksiba, koja se ne može isključiti za parekoksib (vidjeti dio 4.4). Osim toga, za Dynastat se ne mogu isključiti ni sljedeće rijetke, ozbiljne nuspojave zabilježene u vezi s primjenom nesteroidnih protuupalnih lijekova: bronhospazam i hepatitis.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Zabilježena predoziranja parekoksibom povezana su s nuspojavama koje su također bile opisane i uz preporučene doze parekoksiba.

U slučaju predoziranja bolesnike se mora liječiti simptomatski i potpornim mjerama.

Valdekoksib se ne uklanja hemodijalizom. Diureza ili alkalizacija mokraće možda neće biti korisne zbog velike sposobnosti vezanja valdekoksiba za proteine.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: protuupalni i antireumatski lijekovi, koksibi, ATK oznaka: M01AH04

Parekoksib je predlijek valdekoksiba. Valdekoksib je selektivni inhibitor ciklooksigenaze-2 (COX-2) unutar kliničkog raspona doza. Ciklooksigenaza je odgovorna za stvaranje prostaglandina. Utvrđena su dva izooblika, COX-1 i COX-2. COX-2 je izooblik enzima za koji se pokazalo da ga induciraju proupalni podražaji i smatra se da je prvenstveno zadužen za sintezu prostanoidnih medijatora boli, upale i vrućice. COX-2 također je uključen u ovulaciju, implantaciju i zatvaranje ductus arteriosusa, regulaciju funkcije bubrega i funkcije središnjeg živčanog sustava (indukcija vrućice, percepcija boli i kognitivne funkcije). Također može igrati ulogu u cijeljenju ulkusa. COX-2 identificiran je u tkivima oko želučanog ulkusa u čovjeka, ali njegova važnost za cijeljenje ulkusa još nije ustanovljena.

Razlika u antitrombocitnoj aktivnosti između nekih nesteroidnih protuupalnih lijekova koji inhibiraju COX-1 i selektivnih inhibitora COX-2 može biti od kliničkog značaja u bolesnika s rizikom od tromboembolijskih reakcija. Selektivni inhibitori COX-2 smanjuju stvaranje sistemskog (pa stoga moguće i endotelijalnog) prostaciklina bez utjecaja na trombocitni tromboksan. Klinički značaj ovih opažanja nije ustanovljen.

Djelotvornost Dynastata ustanovljena je u ispitivanjima kod kirurške boli nakon stomatoloških, ginekoloških (histerektomija), ortopedskih (zamjena koljena i kuka) operacija i operacija ugradnje arteriokoronarne premosnice. Prvi zamjetni analgetski učinak nastupio je nakon 7-13 minuta, uz klinički značajnu analgeziju nakon 23-39 minuta i vršni učinak unutar 2 sata nakon primjene jednokratne doze Dynastata od 40 mg i.v. ili i.m. Veličina analgetskog učinka doze od 40 mg bila je usporediva s učinkom ketorolaka u dozi od 60 mg i.m. ili ketorolaka u dozi od 30 mg i.v. Nakon jednokratne doze, trajanje analgezije ovisilo je o dozi i modelu kliničke boli, a kretalo se u rasponu od 6 do više od 12 sati.

Učinak smanjenja potrebe za opioidima

U placebom kontroliranom ispitivanju primjene kod ortopedskih i općih kirurških zahvata (n =1050), bolesnici su primali Dynastat u početnoj parenteralnoj dozi od 40 mg i.v. nakon koje je slijedilo 20 mg dvaput dnevno tijekom najmanje 72 sata uz primanje standardne skrbi koja je uključivala dodavanje opioida po potrebi i pod kontrolom bolesnika. Smanjenje primjene opioida uz liječenje Dynastatom 2. i 3. dana iznosilo je 7,2 mg i 2,8 mg (37% odnosno 28%). Ovako smanjena primjena opioida bila je praćena značajnim smanjenjem distresnih simptoma zbog opioida koje su prijavili bolesnici. Pokazalo se da postoji dodatno ublažavanje boli u usporedbi sa samo opioidima. Dodatna ispitivanja primjene kod drugih vrsta operacija dovela su do sličnih opažanja. Nema podataka koji pokazuju da parekoksib, u usporedbi s placebom, ima ukupno manje štetnih događaja povezanih s njegovom primjenom kad se primjenjuje zajedno s opioidima.

Ispitivanja gastrointestinalnih učinaka

U kratkotrajnim ispitivanjima (7 dana) incidencija endoskopski opaženih gastroduodenalnih ulkusa ili erozija u zdravih mladih i starijih ( 65 godina) ispitanika kojima se primjenjivao Dynastat (5-21%), iako viša nego uz placebo (5-12%), bila je statistički značajno niža od incidencije opažene uz nesteroidne protuupalne lijekove (66-90%).

Ispitivanja sigurnosti primjene nakon operacije ugradnje arteriokoronarne premosnice

Uz rutinsko prijavljivanje štetnih događaja, u dva placebom kontrolirana ispitivanja sigurnosti primjene u kojima su bolesnici primali parekoksib tijekom najmanje 3 dana i potom su bili prebačeni na oralni valdekoksib tijekom ukupno 10-14 dana bile su ispitane unaprijed specificirane kategorije događaja, prema prosudbi neovisnog stručnog odbora. Svi su bolesnici primali standardnu analgeziju tijekom liječenja.

Prije randomizacije i tijekom cijelog trajanja ta dva kirurška ispitivanja primjene kod operacije ugradnje arteriokoronarne premosnice bolesnici su primali nisku dozu acetilsalicilne kiseline.

U prvom su 14-dnevnom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju primjene kod operacije ugradnje arteriokoronarne premosnice bolesnici bili liječeni i.v. parekoksibom 40 mg bid tijekom najmanje 3 dana, nakon čega je slijedilo liječenje valdekoksibom 40 mg bid (parekoksib/valdekoksib skupina) (n=311) ili placebom/placebom (n=151). Procjenjivano je devet unaprijed definiranih kategorija štetnih događaja (kardiovaskularni tromboembolijski događaji, perikarditis, novonastalo kongestivno zatajenje srca ili pogoršanje postojećeg, zatajenje/poremećaj funkcije bubrega, komplikacije ulkusa gornjeg gastrointestinalnog trakta, velika krvarenja izvan gastrointestinalnog sustava, infekcije, neinfektivne plućne komplikacije i smrt). Postojala je značajno veća incidencija (p<0,05) kardiovaskularnih/tromboembolijskih događaja (infarkt miokarda, ishemija, cerebrovaskularni incident, duboka venska tromboza i plućna embolija) u skupini liječenoj parekoksibom/valdekoksibom nego u skupini koja je primala placebo/placebo u razdoblju intravenskog doziranja (2,2% odnosno 0,0%) i tijekom cijelog razdoblja ispitivanja (4,8% i 1,3%). Komplikacije kirurške rane (većinom sternalne rane) bile su opažene u povećanoj stopi uz liječenje parekoksibom/valdekoksibom.

U drugom ispitivanju kod operacije ugradnje arteriokoronarne premosnice procjenjivane su četiri unaprijed određene kategorije događaja (kardiovaskularni/tromboembolijski; poremećaj funkcije bubrega/zatajenje bubrega; ulkus/krvarenje iz gornjeg dijela gastrointestinalnog sustava; komplikacije kirurške rane). Bolesnici su bili randomizirani u roku od 24 sata nakon operacije ugradnje arteriokoronarne premosnice u sljedeće skupine: parekoksib u početnoj dozi od 40 mg i.v., potom

20 mg i.v. svakih 12h tijekom najmanje 3 dana nakon čega je slijedio valdekoksib p.o. (20 mg svakih 12h) (n=544) tijekom preostalog 10-dnevnog razdoblja liječenja; placebo i.v. nakon kojeg je slijedio valdekoksib p.o. (n=544); ili placebo i.v. nakon kojeg je slijedio placebo p.o. (n=548). Značajno (p=0,033) veća incidencija događaja u kardiovaskularnoj/tromboembolijskoj kategoriji otkrivena je u skupini liječenoj parekoksibom/valdekoksibom (2,0%) u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo/placebo (0,5%). Liječenje placebom/valdekoksibom također je bilo povezano s većom incidencijom kardiovaskularnih tromboembolijskih događaja naspram liječenja placebom, ali razlika nije dosegla statističku značajnost. Tri od šest kardiovaskularnih tromboembolijskih događaja u skupini koja je primala placebo/valdekoksib nastalo je tijekom razdoblja primjene placeba; ovi bolesnici nisu dobili valdekoksib. Unaprijed definirani događaji koji su se dogodili najvišom incidencijom u sve tri terapijske skupine uključivali su kategoriju komplikacija kirurške rane, uključujući duboke kirurške infekcije i poremećeno cijeljenje sternalne rane.

Nije bilo značajnih razlika između aktivnog liječenja i placeba niti u jednoj drugoj unaprijed definiranoj kategoriji događaja (poremećaj funkcije/zatajenje bubrega, komplikacije ulkusa u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta ili komplikacije kirurške rane).

Opća kirurgija

U velikom (N=1050) glavnom ispitivanju kod ortopedskih/općekirurških operacija, bolesnici su primili početnu dozu parekoksiba od 40 mg i.v., a potom 20 mg i.v. svakih 12 sati tijekom najmanje 3 dana nakon čega je slijedilo davanje valdekoksiba peroralno (20 mg svakih 12 sati) (n=525) tijekom preostalih 10 dana liječenja ili placeba i.v. pa potom placeba peroralno (n=525). U ovih bolesnika nakon operacije nije bilo značajnih razlika u ukupnom sigurnosnom profilu između liječenja parekoksibom/valdekoksibom i placeba, uključujući i četiri unaprijed definirane kategorije događaja opisane gore za drugo ispitivanje kod operacije ugradnje arteriokoronarne premosnice.

Ispitivanja učinaka na trombocite

U nizu malih ispitivanja višekratne doze u zdravih mladih i starijih ispitanika, Dynastat u dozi od

20 mg ili 40 mg dvaput dnevno nije imao utjecaja na agregaciju trombocita ili krvarenje u usporedbi s placebom. U mladih ispitanika, Dynastat u dozi od 40 mg dvaput dnevno nije imao klinički značajnog učinka na inhibiciju funkcije trombocita posredovanu acetilsalicilnom kiselinom (vidjeti dio 4.5).

5.2Farmakokinetička svojstva

Nakon i.v. ili i.m. injekcije, parekoksib se izrazito brzo konvertira enzimatskom hidrolizom u jetri u valdekoksib, farmakološki djelatnu tvar.

Apsorpcija

Prema izmjerenoj površini ispod krivulje koncentracije u plazmi naspram vremena (AUC) i vršne koncentracije (Cmax), izloženost valdekoksibu nakon jednokratnih doza Dynastata približno je linearna u rasponu kliničkih doza. AUC i Cmax nakon primjene dvaput dnevno linearne su do doze od 50 mg i.v. i 20 mg i.m. Stanja dinamičke ravnoteže koncentracija valdekoksiba u plazmi bila su postignuta u roku od 4 dana uz doziranje dvaput dnevno.

Nakon jednokratne i.v. doze parekoksiba od 20 mg, Cmax valdekoksiba postiže se u roku od približno 30 minuta, a u roku od približno 1 sata nakon i.m. primjene parekoksiba u dozi od 20 mg. Izloženost valdekoksibu bila je slična u pogledu AUC i Cmax nakon i.v. i i.m. primjene. Izloženost parekoksibu bila je slična nakon i.v. i i.m. primjene u pogledu AUC. Prosječni Cmax parekoksiba nakon i.m. doziranja bio je niži u usporedbi s onim nakon i.v. bolus doziranja, što se pripisuje sporijoj ekstravaskularnoj apsorpciji nakon i.m. primjene. Ta se sniženja nisu smatrala klinički važnima budući da je Cmax valdekoksiba usporediv nakon i.m. i i.v. primjene parekoksiba.

Distribucija

Volumen distribucije valdekoksiba nakon i.v. primjene iznosi približno 55 litara. Vezanje za proteine plazme iznosi približno 98% u rasponu koncentracije koji se postiže najvišom preporučenom dozom od 80 mg/dan. Valdekoksib se, za razliku od parekoksiba, opsežno raspodjeljuje u eritrocite.

Biotransformacija

Parekoksib se brzo i gotovo potpuno konvertira u valdekoksib i propionsku kiselinu in vivo uz poluvijek u plazmi od približno 22 minute. Valdekoksib se eliminira opsežnim metaboliziranjem u jetri pomoću brojnih metaboličkih puteva, uključujući izoenzime citokroma P450 (CYP) 3A4 i CYP2C9 i glukuronidaciju (oko 20%) sulfonamidnog dijela. Hidroksilirani metabolit valdekoksiba (putem CYP-a) koji je pronađen u ljudskoj plazmi aktivan je kao inhibitor COX-2. On čini približno 10% koncentracije valdekoksiba, no zbog niske koncentracije tog metabolita, ne očekuje se da će značajno pridonijeti kliničkom učinku parekoksiba nakon primjene u terapijskim dozama.

Eliminacija

Valdekoksib se eliminira putem jetrenog metabolizma, a manje od 5% neizmijenjenog valdekoksiba otkrije se u mokraći. U mokraći se nije otkrilo neizmijenjenog parekoksiba, a u stolici se otkrio samo u tragovima. Oko 70% doze izluči se u mokraći u obliku inaktivnih metabolita. Klirens plazme (CLp) za valdekoksib iznosi oko 6 l/sat. Nakon i.v. ili i.m. doziranja parekoksiba, poluvijek eliminacije (t1/2) valdekoksiba je oko 8 sati.

Stariji

U farmakokinetičkim i terapijskim ispitivanjima, Dynastat je primijenjen u 335 starijih bolesnika (u dobi od 65 do 96 godina). U zdravih starijih ispitanika, vidljivi oralni klirens valdekoksiba bio je smanjen, što je dovelo do približno 40% veće izloženosti valdekoksibu u plazmi u usporedbi s onom u zdravih mladih ispitanika. Nakon prilagodbe prema tjelesnoj težini, izloženost valdekoksibu u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže bila je 16% viša u starijih žena u usporedbi sa starijim muškarcima (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje bubrega

U bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja bubrega kojima se intravenski dao Dynastat od 20 mg, parekoksib se brzo uklonio iz plazme. Budući da bubrežna eliminacija valdekoksiba nije važna za njegovu raspoloživost, nisu pronađene promjene u klirensu valdekoksiba čak ni u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega ili u bolesnika na dijalizi (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje jetre

Umjereno oštećenje jetre nije dovelo do smanjenja brzine ili opsega konverzije parekoksiba u valdekoksib. U bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh rezultat 7-9), liječenje se mora

započeti polovicom uobičajene preporučene doze Dynastata i maksimalnu dnevnu dozu treba sniziti na 40 mg, budući da su izloženosti valdekoksibu u tih bolesnika bile više nego udvostručene (130%). Bolesnici s teškim oštećenjem jetre nisu ispitani i stoga se primjena Dynastata u bolesnika s teškim oštećenjem jetre ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.2 i 4.3).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije ili toksičnosti ponovljenih doza pri izloženosti parekoksibu koja je dvostruko veća od one maksimalne u ljudi. Međutim, u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza u pasa i štakora, sistemska izloženost valdekoksibu (djelatnom metabolitu parekoksiba) iznosila je približno 0,8 sistemske izloženosti u starijih ljudskih ispitanika pri maksimalnoj preporučenoj terapijskoj dozi od 80 mg dnevno. Više doze bile su povezane s pogoršanjem ili usporenim cijeljenjem kožnih infekcija, što je učinak vjerojatno povezan s inhibicijom COX-2.

U testovima reproduktivne toksičnosti, incidencija postimplantacijskih gubitaka, resorpcije i smanjene fetalne tjelesne težine nastupila je pri dozama koje nisu bile toksične za majke u ispitivanjima na kunićima. U štakora nisu pronađeni nikakvi učinci parekoksiba na plodnost mužjaka ili ženki.

Nisu procijenjeni učinci parekoksiba u kasnoj trudnoći niti u prenatalnom i postnatalnom razdoblju.

Parekoksib primijenjen intravenski ženkama štakora tijekom laktacije u obliku jednokratne doze pokazao je koncentracije parekoksiba, valdekoksiba i djelatnog metabolita valdekoksiba u mlijeku slične onima u plazmi majke.

Kancerogenost parekoksiba nije ispitana.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

natrijev hidrogenfosfat

fosfatna kiselina i/ili natrijev hidroksid (za podešavanje pH).

6.2Inkompatibilnosti

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Dynastat i opioidi ne smiju se primjenjivati zajedno u istoj štrcaljki.

Primjena otopine Ringerovog laktata za injekciju ili glukoze od 50 mg/ml (5%) u otopini Ringerovog laktata za injekciju za rekonstituciju izazvat će precipitaciju parekoksiba iz otopine pa se stoga ne preporučuje.

Primjena vode za injekcije se ne preporučuje, jer dobivena otopina nije izotonična.

Dynastat se ne smije ubrizgavati u i.v. liniju kojom se daje neki drugi lijek. i.v. linija mora se primjereno isprati prije i nakon injekcije Dynastata otopinom za koju se zna da je kompatibilna (vidjeti dio 6.6).

Injekcija u i.v. liniju kojom se daje glukoza od 50 mg/ml (5%) u otopini Ringerovog laktata za injekciju ili druge i.v. tekućine koje nisu navedene u dijelu 6.6 se ne preporučuje, jer to može uzrokovati precipitaciju iz otopine.

6.3Rok valjanosti

Rok valjanosti nerekonstituiranog lijeka je 3 godine.

Pokazalo se da je rekonstituirana otopina, koja se ne smije čuvati u hladnjaku niti zamrzavati, kemijski i fizikalno stabilna do 24 sata na temperaturi od 25 C. Stoga se 24 sata mora smatrati maksimalnim rokom valjanosti rekonstituiranog lijeka. Međutim, zbog važnosti rizika od mikrobiološke infekcije kod lijekova koji se injiciraju, rekonstituirana otopina mora se primijeniti odmah, osim ako se rekonstitucija nije provela u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima. Ako ti uvjeti nisu zadovoljeni, vrijeme i uvjeti čuvanja pripremljenog lijeka do primjene odgovornost su korisnika i obično ne bi smjeli iznositi dulje od 12 sati na temperaturi od 25 C.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja prije rekonstitucije.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Bočice od bezbojnog stakla tipa I (5 ml) s čepom od butilne gume, zatvorene ljubičastim polipropilenskim “flip-off“ zatvaračem preko aluminijskog prstena.

Dynastat je dostupan u pakiranjima od 10 bočica.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Dynastat se prije primjene mora rekonstituirati. Dynastat ne sadrži konzervanse. Za pripremu je potrebno koristiti aseptičnu tehniku.

Otapala za rekonstituciju

Prihvatljiva otapala za rekonstituciju Dynastata su:

otopina natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju/infuziju

otopina glukoze 50 mg/ml (5%) za infuziju

otopina natrijevog klorida 4,5 mg/ml (0,45%) i glukoze 50 mg/ml (5%) za injekciju/infuziju

Postupak rekonstitucije

Da biste rekonstituirali liofilizirani parekoksib (u obliku parekoksiba), primjenite aseptičku tehniku. Uklonite ljubičasti “flip-off“ zatvarač kako biste izložili središnji dio gumenog čepa na bočici s 40 mg parekoksiba. Izvucite sterilnom iglom i štrcaljkom 2 ml prihvatljivog otapala i uvedite iglu kroz središnji dio gumenog čepa te prenesite otapalo u bočicu s 40 mg lijeka. Potpuno otopite prašak u bočici laganim kružnim pokretima i prije primjene pregledajte rekonstituirani lijek. Za jednokratnu primjenu mora se izvući cijeli sadržaj bočice.

Nakon rekonstitucije, tekućina mora biti bistra otopina. Prije primjene Dynastata, potrebno je provjeriti moguću prisutnost čestica i promjenu boje. Otopina se ne smije primijeniti ako je promijenila boju ili je zamućena ili sadrži vidljive čestice. Dynastat se mora primijeniti u roku od 24 sata po rekonstituciji (vidjeti dio 6.3) ili baciti.

Rekonstituirani lijek je izotoničan.

Kompatibilnost s otopinama za i.v. liniju

Nakon rekonstitucije s prihvatljivim otapalima, Dynastat se smije injicirati samo i.v. ili i.m. ili u i.v. linije kojima se daju:

otopina natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju/infuziju;

otopina glukoze 50 mg/ml (5%) za infuziju;

otopina natrijevog klorida 4,5 mg/ml (0,45%) i glukoze 50 mg/ml (5%) za injekciju/infuziju; ili

otopina Ringerovog laktata za injekciju.

Samo za jednokratnu primjenu. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Pfizer Limited

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/02/209/005

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 22. ožujka 2002.

Datum posljednje obnove odobrenja: 24. siječnja 2012.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Dynastat 40 mg prašak i otapalo za otopinu za injekciju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Bočica s praškom: Svaka bočica sadrži 40 mg parekoksiba (u obliku 42,36 mg parekoksibnatrija). Nakon rekonstitucije, koncentracija parekoksiba je 20 mg/ml. Svaka 2 ml rekonstituiranog praška sadrže 40 mg parekoksiba.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi.

Kad se rekonstituira u otopini natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9%), Dynastat sadrži približno 0,44 mmola natrija po bočici.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i otapalo za otopinu za injekciju (prašak za injekciju).

Bijeli do gotovo bijeli prašak.

Otapalo: bistra i bezbojna otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Za kratkotrajno liječenje poslijeoperacijske boli u odraslih.

Odluka da se propiše selektivni inhibitor ciklooksigenaze-2 (COX-2) mora se temeljiti na procjeni ukupnog rizika u pojedinog bolesnika (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučena doza je 40 mg primijenjena intravenski (i.v.) ili intramuskularno (i.m.), nakon koje slijedi 20 mg ili 40 mg 6 do12 sati, ovisno o potrebi, s time da se ne smije prekoračiti 80 mg/dan.

Budući da se kardiovaskularni rizik specifičnih inhibitora COX-2 može povećavati s dozom i trajanjem izloženosti, mora ih se primjenjivati u najnižoj učinkovitoj dnevnoj dozi u što kraćem trajanju. Kliničko iskustvo s liječenjem Dynastatom duljem od tri dana je ograničeno.

Istodobna primjena opioidnih analgetika

Opioidni analgetici mogu se primjenjivati istodobno s parekoksibom, doziranje kao što je opisano u prethodnom odlomku. U svim kliničkim ispitivanjima parekoksib se primjenjivao u uvijek istom vremenskom razmaku, dok su se opioidi primjenjivali po potrebi.

Stariji

U starijih bolesnika (≥ 65 godina) općenito nije potrebna prilagodba doze. Međutim, u starijih bolesnika tjelesne težine manje od 50 kg, liječenje se mora započeti polovicom uobičajeno preporučene doze Dynastata i sniziti maksimalnu dnevnu dozu na 40 mg (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetre

Ne postoji kliničko iskustvo u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh rezultat 10) pa je stoga njegova primjena u ovih bolesnika kontraindicirana (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2). Općenito nije potrebna prilagodba doziranja u bolesnika s blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh rezultat 5-6). U bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh rezultat 7-9), Dynastat se mora uvesti s oprezom i u dozi koja je upola manja od uobičajno preporučene, a maksimalna se dnevna doza mora sniziti na 40 mg.

Oštećenje bubrega

U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min.) ili u bolesnika koji mogu biti skloni zadržavanju tekućine, primjena parekoksiba mora se započeti u najnižoj preporučenoj dozi (20 mg), a funkcija bubrega bolesnika pažljivo nadzirati (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Na temelju farmakokinetike, nije potrebna prilagodba doziranja u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina od 30 do 80 ml/min.).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost parekoksiba u djece u dobi do 18 godina nisu ustanovljene. Nema podataka o primjeni u djece. Stoga se parekoksib ne preporučuje u ovih bolesnika.

Način primjene

Može se dati brzom i.v. bolus injekcijom izravno u venu ili u postavljenu i.v. liniju. Intramuskularnu injekciju mora se dati sporo i duboko u mišić. Za upute o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

Kad se Dynastat kombinira u otopini s drugim lijekovima može doći do taloženja lijeka pa se stoga Dynastat ne smije miješati s drugim lijekovima ni tijekom rekonstitucije, niti tijekom injiciranja. U onih bolesnika u kojih se koristi ista i.v. linija za injiciranje drugog lijeka, linija se prije i nakon injiciranja Dynastata mora primjereno isprati otopinom za koju se zna da je kompatibilna.

Nakon rekonstitucije s prihvatljivim otapalima, Dynastat se smije ubrizgati samo i.v. ili i.m. ili u i.v. linije kroz koje se primjenjuju sljedeće otopine:

otopina natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju/infuziju;

otopina glukoze 50 mg/ml (5%) za infuziju;

otopina natrijevog klorida 4,5 mg/ml (0,45%) i glukoze 50 mg/ml (5%) za injekciju/infuziju; ili

otopina Ringerovog laktata za injekciju.

Ne preporučuje se davati injekciju u i.v. liniju kojom se primjenjuje glukoza 50 mg/ml (5%) u otopini Ringerovog laktata za injekciju, ili druge i.v. otopine koje nisu gore navedene, jer to može dovesti do precipitacije lijeka iz otopine.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Prethodne ozbiljne alergijske reakcije na lijek bilo kojeg tipa, osobito kožne reakcije kao što su Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, multiformni eritem ili bolesnici s poznatom preosjetljivošću na sulfonamide (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Aktivni peptički ulkus ili gastrointestinalno (GI) krvarenje.

Bolesnici koji su imali bronhospazam, akutni rinitis, nosne polipe, angioneurotski edem, urtikariju ili druge reakcije alergijskog tipa nakon uzimanja acetilsalicilne kiseline ili nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAIL), uključujući i inhibitore COX-2 (ciklooksigenaze-2).

Treće tromjesečje trudnoće i dojenje (vidjeti dijelove 4.6 i 5.3).

Teško oštećenje funkcije jetre (serumski albumin <25 g/l ili Child-Pugh rezultat 10).

Upalna bolest crijeva.

Kongestivno zatajenje srca (NYHA II-IV).

Liječenje poslijeoperacijskog bola nakon operacije ugradnje arteriokoronarne premosnice (CABG) (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

Ustanovljena ishemijska bolest srca, periferna arterijska bolest i/ili cerebrovaskularna bolest.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Dynastat je ispitan kod stomatoloških, ortopedskih i ginekoloških operacija (prvenstveno histerektomije) te operacije ugradnje arteriokoronarne premosnice. Nema puno iskustva s primjenom kod drugih vrsta operacija, na primjer gastrointestinalnih ili uroloških operacija.

Nisu ispitani drugi načini primjene osim i.v. ili i.m. (npr. intraartikularni, intratekalni) pa se ne smiju koristiti.

Zbog povećane mogućnosti nuspojava kod viših doza parekoksiba, drugih inhibitora COX-2 i nesteroidnih protuupalnih lijekova, bolesnike koji se liječe parekoksibom mora se pregledati nakon povišenja doze i, u slučaju da nije došlo do povećanja djelotvornosti, moraju se razmotriti druge terapijske opcije (vidjeti dio 4.2). Kliničko iskustvo u liječenju Dynastatom duljem od tri dana je ograničeno.

Ako se tijekom liječenja bolesniku pogorša funkcija bilo kojeg organskog sustava, kako je opisano u nastavku, moraju se primijeniti odgovarajuće mjere i razmotriti prekid terapije parekoksibom.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, tj. u osnovi je „bez natrija“.

Kardiovaskularni učinci

Inhibitori COX-2 povezani su s povećanim rizikom od kardiovaskularnih i trombotičkih štetnih događaja kad se uzimaju dulje vrijeme. Točna veličina rizika povezanog s jednokratnom dozom nije ustanovljena, kao niti točno trajanje terapije povezane s povećanim rizikom.

Bolesnici sa značajnim čimbenicima rizika za kardiovaskularni događaj (npr. hipertenzijom, hiperlipidemijom, šećernom bolešću, pušenjem) smiju se liječiti parekoksibom tek nakon pažljivog razmatranja (vidjeti dio 5.1).

Ako postoji klinički dokaz pogoršanja stanja specifičnih kliničkih simptoma u tih bolesnika, moraju se poduzeti odgovarajuće mjere i razmotriti prekid terapije parekoksibom. Dynastat nije ispitan u drugim postupcima kardiovaskularne revaskularizacije osim kod CABG (ugradnja arteriokoronarne premosnice). Ispitivanja primjene kod drugih vrsta operacija osim postupaka ugradnje arteriokoronarne premosnice uključila su samo bolesnike s ASA (Američko anesteziološko društvo) fizikalnim statusom klase I-III.

Acetilsalicilna kiselina i drugi nesteroidni protuupalni lijekovi

Inhibitori COX-2 ne mogu zamijeniti acetilsalicilnu kiselinu kod profilakse kardiovaskularnih tromboembolijskih bolesti zato što nemaju antitrombocitne učinke. Stoga se ne smije prekinuti primjena antitrombocitne terapije (vidjeti dio 5.1). Potreban je oprez kad se Dynastat primjenjuje istodobno s varfarinom i drugim oralnim antikoagulansima (vidjeti dio 4.5). Mora se izbjegavati istodobna primjena parekoksiba s drugim nesteroidnim protuupalnim lijekovima osim acetilsalicilne kiseline.

Dynastat može prikriti vrućicu i druge znakove upale (vidjeti dio 5.1). U izoliranim slučajevima i u nekliničkim ispitivanjima Dynastata opisano je pogoršanje infekcije mekih tkiva povezano s

primjenom nesteroidnih protuupalnih lijekova (vidjeti dio 5.3). U kirurških bolesnika koji primaju Dynastat mora se oprezno nadzirati kirurški rez zbog znakova infekcije.

Gastrointestinalni učinci

U bolesnika liječenih parekoksibom nastale su komplikacije u gornjem dijelu gastrointestinalnog (GI) sustava [perforacije, ulkusi ili krvarenja], od kojih su neke imale i smrtni ishod. Savjetuje se oprez u liječenju bolesnika koji su izloženi najvećem riziku od razvoja gastrointestinalnih komplikacija nesteroidnim protuupalnim lijekovima; starijih bolesnika, bolesnika koji istodobno uzimaju druge nesteroidne protuupalne lijekove ili acetilsalicilnu kiselinu, glukokortikoide, selektivne inhibitore ponovne pohrane serotonina, bolesnika koji konzumiraju alkohol ili bolesnika koji su u povijesti bolesti imali gastrointestinalnu bolest, kao što je ulkus ili GI krvarenje. Taj se rizik od gastrointestinalnih nuspojava (gastrointestinalni ulkusi ili druge gastrointestinalne komplikacije), dodatno povećava kad se parekoksib uzima istodobno s acetilsalicilnom kiselinom (čak i pri niskim dozama).

Kožne reakcije

Ozbiljne kožne reakcije, uključujući multiformni eritem, eksfolijativni dermatitis i Stevens-Johnsonov sindrom (od kojih su neki imali smrtni ishod) u bolesnika koji su primali parekoksib zabilježene su tijekom praćenja lijeka nakon stavljanja u promet. Uz to su tijekom praćenja lijeka nakon stavljanja u promet zabilježeni smrtni slučajevi zbog toksične epidermalne nekrolize u bolesnika koji su primali valdekoksib (djelatni metabolit parekoksiba) i ne mogu se isključiti za parekoksib (vidjeti dio 4.8). Čini se da je rizik od ovakvih reakcija u bolesnika najveći na početku terapije; reakcija se u većini slučajeva javlja u prvom mjesecu liječenja.

Liječnici moraju poduzeti odgovarajuće mjere kako bi nadzirali sve ozbiljne kožne reakcije na terapiju, npr. dodatne posjete bolesnika. Bolesnike se mora savjetovati da svom liječniku odmah prijave pojavu bilo kakve iznenadne kožne promjene.

Primjena se parekoksiba mora prekinuti kod prve pojave kožnog osipa, lezija sluznica ili drugih znakova preosjetljivosti. Poznato je da uz primjenu nesteroidnih protuupalnih lijekova, uključujući selektivne inhibitore COX-2 i druge lijekove, nastaju ozbiljne kožne reakcije. Međutim, zabilježena stopa ozbiljnih kožnih događaja čini se većom kod primjene valdekoksiba (djelatnog metabolita parekoksiba) nego drugih selektivnih inhibitora COX-2. Bolesnici koji u povijesti bolesti imaju alergiju na sulfonamide mogu biti u većem riziku od kožnih reakcija (vidjeti dio 4.3). Bolesnici koji u povijesti bolesti nemaju alergiju na sulfonamide također mogu biti u riziku od ozbiljnih kožnih reakcija.

Preosjetljivost

Reakcije preosjetljivosti (anafilaksija i angioedem) na valdekoksib i parekoksib zabilježene su tijekom praćenja tih lijekova nakon stavljanja u promet (vidjeti dio 4.8). Neke od tih reakcija nastale su u bolesnika koji su u povijesti bolesti imali alergijski tip reakcije na sulfonamide (vidjeti dio 4.3). Parekoksib se mora prekinuti kod prvog znaka preosjetljivosti.

Zabilježeni su slučajevi teške hipotenzije kratko nakon primjene parekoksiba tijekom praćenja parekoksiba nakon stavljanja u promet. Neki od tih slučajeva nastali su bez drugih znakova anafilaksije. Liječnik mora biti spreman na liječenje teške hipotenzije.

Zadržavanje tekućine, edem, bubrežni učinci

Kao i kod drugih lijekova za koje se zna da inhibiraju sintezu prostaglandina, u nekih bolesnika koji uzimaju parekoksib opaženo je zadržavanje tekućine i edemi. Stoga se parekoksib mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s kompromitiranom srčanom funkcijom, postojećim edemima ili drugim stanjima zbog kojih su skloni zadržavanju tekućine ili koja mogu biti pogoršana zbog zadržavanja tekućine, uključujući i bolesnike koji uzimaju diuretike ili imaju rizik od hipovolemije iz drugih razloga. Ako postoji klinički dokaz pogoršanja stanja tih bolesnika, moraju se poduzeti odgovarajuće mjere uključujući i prekid primjene parekoksiba.

Tijekom praćenja bolesnika koji su primali parekoksib nakon njegova stavljanja u promet zabilježeno je akutno zatajenje bubrega (vidjeti dio 4.8). Budući da inhibicija sinteze prostaglandina može rezultirati pogoršanjem funkcije bubrega i zadržavanjem tekućine, potreban je oprez kad se Dynastat primjenjuje u bolesnika s oštećenjem bubrega (vidjeti dio 4.2) ili hipotenzijom ili u bolesnika s ugroženom srčanom ili jetrenom funkcijom ili drugim stanjima zbog kojih su skloni zadržavanju tekućine.

Potreban je oprez kad se započinje liječenje Dynastatom u dehidriranih bolesnika. U tom se slučaju savjetuje prvo rehidrirati bolesnike, a potom započeti terapiju Dynastatom.

Hipertenzija

Kao i drugi nesteroidni protuupalni lijekovi, parekoksib može dovesti do nastanka hipertenzije ili pogoršanja postojeće hipertenzije, a oboje može pridonijeti povećanju incidencije kardiovaskularnih događaja. Parekoksib se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s hipertenzijom. Krvni se tlak mora pažljivo nadzirati tijekom početka terapije parekoksibom, kao i tijekom cijelog trajanja terapije. Ako se krvni tlak značajno povisi, potrebno je razmotriti druge načine liječenja.

Oštećenje jetre

Dynastat se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh rezultat 7-9) (vidjeti dio 4.2).

Primjena s oralnim antikoagulansima

Istodobna primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova s oralnim antikoagulansima povećava rizik od krvarenja. Oralni antikoagulansi uključuju lijekove tipa varfarina/kumarina i nove oralne antikoagulanse (npr. apiksaban, dabigatran i rivaroksaban) (vidjeti dio 4.5).

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Farmakodinamičke interakcije

U bolesnika koji primaju varfarin ili druge antikoagulanse mora se nadzirati antikoagulantna terapija, osobito tijekom prvih nekoliko dana terapije Dynastatom, budući da ti bolesnici imaju povećan rizik od komplikacija s krvarenjem. Stoga u bolesnika koji uzimaju oralne antikoagulanse mora se pažljivo nadzirati protrombinsko vrijeme INR, osobito tijekom prvih nekoliko dana terapije parekoksibom ili nakon promjene doze parekoksiba (vidjeti dio 4.4).

Dynastat nije imao učinka na inhibiciju agregacije trombocita posredovanu acetilsalicilnom kiselinom ili na vrijeme krvarenja. Klinička ispitivanja pokazuju da se Dynastat može primijeniti s niskom dozom acetilsalicilne kiseline ( 325 mg). U prikazanim se ispitivanjima pokazalo, kao i za druge nesteroidne protuupalne lijekove, da je rizik od gastrointestinalnih ulceracija ili drugih gastrointestinalnih komplikacija povećan kod istodobne primjene niske doze acetilsalicilne kiseline u usporedbi s primjenom samo parekoksiba (vidjeti dio 5.1).

Istodobna primjena parekoksiba i heparina nije utjecala na farmakodinamiku heparina (aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme) u usporedbi sa samo heparinom.

Inhibicija prostaglandina nesteroidnim protuupalnim lijekovima, uključujući inhibitore COX-2 inhibitore, može umanjiti učinke inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE), antagonista angiotenzina-II, beta blokatora i diuretika. Tu interakciju potrebno je uzeti u obzir u bolesnika koji primaju parekoksib istodobno s ACE-inhibitorima, antagonistima angiotenzina-II, beta blokatorima i diureticima.

U bolesnika koji su starije dobi, imaju depleciju volumena (uključujući one na terapiji diureticima) ili kompromitiranu funkciju bubrega, istodobna primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova uključujući selektivne inhibitore COX-2 s inhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE) ili antagonistima angiotenzina-II, može rezultirati daljnjim pogoršanjem funkcije bubrega, uključujući moguće akutno zatajenje bubrega. Ti su učinci obično reverzibilni.

Stoga, potreban je oprez prilikom istodobne primjene ovih lijekova. Bolesnici moraju biti primjereno hidrirani te na početku i periodički nakon početka istodobnog liječenja potrebno je procijeniti potrebu nadzora funkcije bubrega.

Spomenuto je da istodobna primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova i ciklosporina ili takrolimusa povećava nefrotoksične učinke ciklosporina i takrolimusa zbog učinka nesteroidnih protuupalnih lijekova na bubrežne prostaglandine. Funkcija bubrega mora se nadzirati kad se parekoksib primjenjuje istodobno s nekim od ovih lijekova.

Dynastat se može istodobno primjenjivati s opioidnim analgeticima. U kliničkim je ispitivanjima dnevna potreba za opioidima koji se uzimaju po potrebi bila značajno snižena kad se istodobno primjenjivao parekoksib.

Učinci drugih lijekova na farmakokinetiku parekoksiba (ili njegovog djelatnog metabolita valdekoksiba)

Parekoksib se brzo hidrolizira do djelatnog metabolita valdekoksiba. U ljudi, ispitivanja su pokazala da je metabolizam valdekoksiba pretežno posredovan izoenzimima CYP3A4 i 2C9.

Izloženost valdekoksibu u plazmi (AUC i Cmax) bila je povećana (62% odnosno 19%) kad se primjenjivao istodobno s flukonazolom (pretežno inhibitorom CYP2C9), što pokazuje da se doza parekoksiba mora sniziti u onih bolesnika koji primaju terapiju flukonazolom.

Izloženost valdekoksibu u plazmi (AUC i Cmax) bila je povećana (38% odnosno 24%) kad se istodobno primjenjivao ketokonazol (inhibitor CYP3A4), međutim, prilagodba doziranja općenito ne bi trebala biti neophodna u bolesnika koji primaju ketokonazol.

Učinak indukcije enzima nije ispitan. Metabolizam valdekoksiba može biti pojačan kad se istodobno primjenjuju induktori enzima kao što su rifampicin, fenitoin, karbamazepin ili deksametazon.

Učinak parekoksiba (ili njegovog djelatnog metabolita valdekoksiba) na farmakokinetiku drugih lijekova

Liječenje valdekoksibom (40 mg dvaput dnevno tijekom 7 dana) izazvalo je trostruko povećanje koncentracije dekstrometorfana (supstrata CYP2D6) u plazmi. Stoga je potreban oprez kad se istodobno primjenjuju Dynastat i lijekovi koje pretežno metabolizira CYP2D6 i koji imaju uske terapijske granice (npr. flekainid, propafenon, metoprolol).

Izloženost omeprazolu (supstratu CYP 2C19) u plazmi kad se primjenjivao u dozi od 40 mg jedanput dnevno bila je povećana za 46% nakon primjene valdekoksiba u dozi od 40 mg dvaput dnevno tijekom 7 dana, dok je izloženost valdekoksibu u plazmi ostala nepromijenjena. Ovi rezultati pokazuju da, iako se valdekoksib ne metabolizira putem CYP2C19, on može inhibirati taj izoenzim. Stoga se primjeni Dynastata s lijekovima za koje se zna da su supstrati CYP2C19 (npr. feniton, diazepam ili imipramin) mora pristupiti s oprezom.

U dva farmakokinetička ispitivanja interakcija u bolesnika s reumatoidnim artritisom koji su primali stabilnu, tjednu dozu metotreksata (5-20 mg/tjedno, u obliku jedne peroralne ili intramuskularne doze), peroralno primijenjen valdekoksib (10 mg dvaput dnevno ili 40 mg dvaput dnevno) imao je mali ili nikakav učinak na koncentracije metotreksata u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže. Međutim, preporučuje se oprez kada se metotreksat primjenjuje istodobno s nesteroidnim protuupalnim lijekovima, jer primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova može uzrokovati povećane razine metotreksata u plazmi. Mora se razmotriti odgovarajući nadzor toksičnosti povezane s metotreksatom kad se parekoksib i metotreksat primjenjuju istodobno.

Istodobna primjena valdekoksiba i litija izazvala je značajno smanjenje serumskog klirensa (25%) i bubrežnog klirensa (30%) litija uz 34% veću serumsku izloženost u odnosu na primjenu samo litija. Serumske koncentracije litija treba pažljivo pratiti kad se započinje ili mijenja terapija parekoksibom u bolesnika koji primaju litij.

Istodobna primjena valdekoksiba s glibenklamidom (supstrat CYP3A4) nije utjecala ni na farmakokinetiku (izloženost), niti na farmakodinamiku (razine glukoze i inzulina u krvi) glibenklamida.

Anestetici koji se injiciraju

Istodobna primjena i.v. parekoksiba u dozi od 40 mg s propofolom (supstratom CYP2C9) ili midazolamom (supstratom CYP3A4) nije utjecala ni na farmakokinetiku (metabolizam i izloženost), niti na farmakodinamiku (EEG učinke, psihomotorne testove i buđenje iz sedacije) i.v. propofola i i.v. midazolama. Osim toga, istodobna primjena valdekoksiba nije imala klinički značajan utjecaj na metabolizam oralno primijenjenog midazolama posredovan CYP3A4 u jetri ili crijevima. Primjena i.v. parekoksiba u dozi od 40 mg nije imala značajnog učinka na farmakokinetiku ni i.v. fentanila, niti i.v. alfentanila (supstrati CYP3A4).

Inhalacijski anestetici

Nisu provedena službena ispitivanja interakcija. U kirurškim ispitivanjima u kojima se parekoksib primjenjivao prije operacije nije zamijećen nikakav dokaz farmakodinamičke interakcije u bolesnika koji su primali parekoksib i inhalacijske anestetike dušikov oksid i izofluran (vidjeti dio 5.1).

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Za parekoksib se sumnja da uzrokuje ozbiljne urođene defekte kad se primjenjuje tijekom posljednjeg tromjesečja trudnoće, zato što kao i drugi lijekovi za koje se zna da inhibiraju prostaglandin, može prouzročiti preuranjeno zatvaranje ductus arteriosusa ili inerciju uterusa (vidjeti dijelove 4.3, 5.1 i 5.3).

Primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova tijekom drugog ili trećeg tromjesečja trudnoće može uzrokovati fetalni poremećaj funkcije bubrega koji može dovesti do smanjenja plodne vode ili oligohidramnija u teškim slučajevima. Takvi učinci se mogu pojaviti neposredno nakon početka liječenja i obično su reverzibilni. trudnicama koje uzimaju nesteroidne protuupalne lijekove treba pomno pratiti volumen plodne vode.

Dynastat je kontraindiciran u trećem tromjesečju trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Nema odgovarajućih podataka o primjeni parekoksiba u trudnica ili tijekom porođaja. Međutim, inhibicija sinteze prostaglandina mogla bi negativno utjecati na trudnoću. Podaci iz epidemioloških studija ukazuju na povećani rizik od spontanog pobačaja nakon primjene inhibitora sinteze prostaglandina u ranoj trudnoći. Ispitivanja na životinjama pokazala su da primjena inhibitora sinteze prostaglandina, uključujući i parekoksib rezultira u povećanom preimplantacijskom i postimplantacijskom gubitku i letalitetu embrija i fetusa (vidjeti dijelove 5.1 i 5.3). Dynastat se ne smije primjenjivati u prvom i drugom tromjesečju trudnoće, osim kad za time postoji jasna potreba.

Dojenje

Primjena jedne doze parekoksiba u dojilja nakon carskog reza rezultirala je prijenosom relativno male količine parekoksiba i njegove djelatne tvari valdekoksiba u majčino mlijeko, što je rezultiralo malom relativnom dozom za dojenče (otprilike 1% doze u majki ponderirane prema težini). Dynastat se ne smije primjenjivati u dojilja (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Primjena Dynastata, kao i bilo kojeg drugog lijeka za koji se zna da inhibira ciklooksigenazu/sintezu prostaglandina, ne preporučuje se u žena koje pokušavaju začeti (vidjeti dijelove 4.3, 5.1 i 5.3).

Na temelju mehanizma djelovanja, primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova može odgoditi ili spriječiti rupturu folikula jajnika što se povezuje s reverzibilnom neplodnosti u nekih žena. U žena koje imaju problema sa začećem ili koje se podvrgavaju testiranju neplodnosti treba razmotriti prekid liječenja nesteroidnim protuupalnim lijekovima uključujući i Dynastat.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Bolesnici koji razviju omaglicu, vrtoglavicu ili somnolenciju nakon primanja Dynastata moraju se suzdržati od upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešća nuspojava Dynastata je mučnina. Najozbiljnije reakcije se javljaju manje često ili rijetko, a uključuju kardiovaskularne događaje kao što su infarkt miokarda i teška hipotenzija, kao i reakcije preosjetljivosti poput anafilaksije, angioedema i teških kožnih reakcija. Nakon operacije ugradnje arteriokoronarne premosnice, bolesnici kojima se primjenjuje Dynastat imaju povećan rizik od nuspojava kao što su: kardiovaskularni/tromboembolijski događaji (uključujući infarkt miokarda, moždani udar/TIA, plućna embolija i duboka venska tromboza; vidjeti dijelove 4.3 i 5.1), duboke kirurške infekcije i komplikacije s cijeljenjem sternalne rane.

Tablični prikaz nuspojava

Sljedeće nuspojave zabilježene su u bolesnika koji su primali parekoksib (N=5402) u 28 placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja. Prijave iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet navedene su kao “nepoznata učestalost” zato što se njihova učestalost ne može procijeniti iz dostupnih podataka. Unutar svake skupine po učestalosti, nuspojave su navedene prema MedDRA terminologiji i prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Učestalost nuspojava

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko ( 1/10 000 i

Nepoznato

( 1/10)

( 1/100 i <1/10)

( 1/1000 i <1/100)

<1/1000)

 

Infekcije i infestacije

 

 

 

 

faringitis,

poremećena serozna

 

 

 

alveolarni osteitis

drenaža sternalne rane,

 

 

 

 

infekcija rane

 

 

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

 

 

 

postoperativna

trombocitopenija

 

 

 

anemija

 

 

 

Poremećaji imunološkog sustava

 

 

 

 

 

 

anafilaktoidna

 

 

 

 

reakcija

 

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

 

 

hipokalemija

hiperglikemija, anoreksija

 

 

Psihijatrijski poremećaji:

 

 

 

 

agitacija, nesanica

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

 

 

 

hipoestezija,

cerebrovaskularni

 

 

 

omaglica

poremećaj

 

 

Poremećaj uha i labirinta

 

 

 

 

 

bol u uhu

 

 

Srčani poremećaji

 

 

 

 

 

infarkt miokarda,

 

cirkulatorni

 

 

bradikardija

 

kolaps,

 

 

 

 

kongestivno

 

 

 

 

zatajenje srca,

 

 

 

 

tahikardija

Krvožilni poremećaji

 

 

 

 

hipertenzija,

hipertenzija (pogoršana),

 

 

 

hipotenzija

ortostatska hipotenzija

 

 

Učestalost nuspojava

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko ( 1/10 000 i

Nepoznato

( 1/10)

( 1/100 i <1/10)

( 1/1000 i <1/100)

<1/1000)

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

 

 

respiratorna

plućna embolija

 

dispneja

 

insuficijencija

 

 

 

Poremećaji probavnog sustava

 

 

 

mučnina

bolovi u abdomenu,

gastroduodenalni ulkus,

pankreatitis,

 

 

povraćanje,

gastroezofagealna refluksna

ezofagitis, edem

 

 

konstipacija,

bolest, suha usta,

usta (perioralno

 

 

dispepsija,

poremećeni

oticanje)

 

 

flatulencija

gastrointestinalni zvukovi

 

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

 

svrbež,

ekhimoza, osip, urtikarija

 

Stevens-Johnsonov

 

hiperhidro-za

 

 

sindrom,

 

 

 

 

multiformni

 

 

 

 

eritem,

 

 

 

 

eksfolijativni

 

 

 

 

dermatitis

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

 

 

bolovi u leđima

artralgija

 

 

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

 

 

 

oligurija

 

akutno zatajenje

zatajenje bubrega

 

 

 

bubrega

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

 

periferni edem

astenija, bol na mjestu

 

reakcije

 

 

injekcije, reakcija na mjestu

 

preosjetljivosti

 

 

injekcije

 

uključujući

 

 

 

 

anafilaksiju i

 

 

 

 

angioedem

Pretrage

 

 

 

 

 

povišen kreatinin

povišen CPK u krvi,

 

 

 

u krvi

povišen LDH u krvi,

 

 

 

 

povišen SGOT, povišen

 

 

 

 

SGPT, povišen BUN.

 

 

Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije

poslijeproceduralna komplikacija (koža)

Opis odabranih nuspojava

U iskustvu nakon stavljanja u promet zabilježena je toksična epidermalna nekroliza povezana s primjenom valdekoksiba, koja se ne može isključiti za parekoksib (vidjeti dio 4.4). Osim toga, za Dynastat se ne mogu isključiti ni sljedeće rijetke, ozbiljne nuspojave zabilježene u vezi s primjenom nesteroidnih protuupalnih lijekova: bronhospazam i hepatitis.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Zabilježena predoziranja parekoksibom povezana su s nuspojavama koje su također bile opisane i uz preporučene doze parekoksiba.

U slučaju predoziranja bolesnike se mora liječiti simptomatski i potpornim mjerama. Valdekoksib se ne uklanja hemodijalizom. Diureza ili alkalizacija mokraće možda neće biti korisne zbog velike sposobnosti vezanja valdekoksiba za proteine.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: protuupalni i antireumatski lijekovi, koksibi, ATK oznaka: M01AH04

Parekoksib je predlijek valdekoksiba. Valdekoksib je selektivni inhibitor ciklooksigenaze-2 (COX-2) unutar kliničkog raspona doza. Ciklooksigenaza je odgovorna za stvaranje prostaglandina. Utvrđena su dva izooblika, COX-1 i COX-2. COX-2 je izooblik enzima za koji se pokazalo da ga induciraju proupalni podražaji i smatra se da je prvenstveno zadužen za sintezu prostanoidnih medijatora boli, upale i vrućice. COX-2 također je uključen u ovulaciju, implantaciju i zatvaranje ductus arteriosusa, regulaciju funkcije bubrega i funkcije središnjeg živčanog sustava (indukcija vrućice, percepcija boli i kognitivne funkcije). Također može igrati ulogu u cijeljenju ulkusa. COX-2 identificiran je u tkivima oko želučanog ulkusa u čovjeka, ali njegova važnost za cijeljenje ulkusa još nije ustanovljena.

Razlika u antitrombocitnoj aktivnosti između nekih nesteroidnih protuupalnih lijekova koji inhibiraju COX-1 i selektivnih inhibitora COX-2 može biti od kliničkog značaja u bolesnika s rizikom od tromboembolijskih reakcija. Selektivni inhibitori COX-2 smanjuju stvaranje sistemskog (pa stoga moguće i endotelijalnog) prostaciklina bez utjecaja na trombocitni tromboksan. Klinički značaj ovih opažanja nije ustanovljen.

Djelotvornost Dynastata ustanovljena je u ispitivanjima kod kirurške boli nakon stomatoloških, ginekoloških (histerektomija), ortopedskih (zamjena koljena i kuka) operacija i operacija ugradnje arteriokoronarne premosnice. Prvi zamjetni analgetski učinak nastupio je nakon 7-13 minuta, uz klinički značajnu analgeziju nakon 23-39 minuta i vršni učinak unutar 2 sata nakon primjene jednokratne doze Dynastata od 40 mg i.v. ili i.m. Veličina analgetskog učinka doze od 40 mg bila je usporediva s učinkom ketorolaka u dozi od 60 mg i.m. ili ketorolaka u dozi od 30 mg i.v. Nakon jednokratne doze, trajanje analgezije ovisilo je o dozi i modelu kliničke boli, a kretalo se u rasponu od 6 do više od 12 sati.

Učinak smanjenja potrebe za opioidima

U placebom kontroliranom ispitivanju primjene kod ortopedskih i općih kirurških zahvata (n =1050), bolesnici su primali Dynastat u početnoj parenteralnoj dozi od 40 mg i.v. nakon koje je slijedilo 20 mg dvaput dnevno tijekom najmanje 72 sata uz primanje standardne skrbi koja je uključivala dodavanje opioida po potrebi i pod kontrolom bolesnika. Smanjenje primjene opioida uz liječenje Dynastatom 2. i 3. dana iznosilo je 7,2 mg i 2,8 mg (37% odnosno 28%). Ovako smanjena primjena opioida bila je praćena značajnim smanjenjem distresnih simptoma zbog opioida koje su prijavili bolesnici. Pokazalo se da postoji dodatno ublažavanje boli u usporedbi sa samo opioidima. Dodatna ispitivanja primjene kod drugih vrsta operacija dovela su do sličnih opažanja. Nema podataka koji pokazuju da parekoksib, u usporedbi s placebom, ima ukupno manje štetnih događaja povezanih s njegovom primjenom kad se primjenjuje zajedno s opioidima.

Ispitivanja gastrointestinalnih učinaka

U kratkotrajnim ispitivanjima (7 dana) incidencija endoskopski opaženih gastroduodenalnih ulkusa ili erozija u zdravih mladih i starijih ( 65 godina) ispitanika kojima se primjenjivao Dynastat (5-21%), iako viša nego uz placebo (5-12%), bila je statistički značajno niža od incidencije opažene uz nesteroidne protuupalne lijekove (66-90%).

Ispitivanja sigurnosti primjene nakon operacije ugradnje arteriokoronarne premosnice

Uz rutinsko prijavljivanje štetnih događaja, u dva placebom kontrolirana ispitivanja sigurnosti primjene u kojima su bolesnici primali parekoksib tijekom najmanje 3 dana i potom su bili prebačeni na oralni valdekoksib tijekom ukupno 10-14 dana bile su ispitane unaprijed specificirane kategorije

događaja, prema prosudbi neovisnog stručnog odbora. Svi su bolesnici primali standardnu analgeziju tijekom liječenja.

Prije randomizacije i tijekom cijelog trajanja ta dva kirurška ispitivanja primjene kod operacije ugradnje arteriokoronarne premosnice bolesnici su primali nisku dozu acetilsalicilne kiseline.

U prvom su 14-dnevnom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju primjene kod operacije ugradnje arteriokoronarne premosnice bolesnici bili liječeni i.v. parekoksibom 40 mg bid tijekom najmanje 3 dana, nakon čega je slijedilo liječenje valdekoksibom 40 mg bid (parekoksib/valdekoksib skupina) (n=311) ili placebom/placebom (n=151). Procjenjivano je devet unaprijed definiranih kategorija štetnih događaja (kardiovaskularni tromboembolijski događaji, perikarditis, novonastalo kongestivno zatajenje srca ili pogoršanje postojećeg, zatajenje/poremećaj funkcije bubrega, komplikacije ulkusa gornjeg gastrointestinalnog trakta, velika krvarenja izvan gastrointestinalnog sustava, infekcije, neinfektivne plućne komplikacije i smrt). Postojala je značajno veća incidencija (p<0,05) kardiovaskularnih/tromboembolijskih događaja (infarkt miokarda, ishemija, cerebrovaskularni incident, duboka venska tromboza i plućna embolija) u skupini liječenoj parekoksibom/valdekoksibom nego u skupini koja je primala placebo/placebo u razdoblju intravenskog doziranja (2,2% odnosno 0,0%) i tijekom cijelog razdoblja ispitivanja (4,8% i 1,3%). Komplikacije kirurške rane (većinom sternalne rane) bile su opažene u povećanoj stopi uz liječenje parekoksibom/valdekoksibom.

U drugom ispitivanju kod operacije ugradnje arteriokoronarne premosnice procjenjivane su četiri unaprijed određene kategorije događaja (kardiovaskularni/tromboembolijski; poremećaj funkcije bubrega/zatajenje bubrega; ulkus/krvarenje iz gornjeg gastrointestinalnog sustava; komplikacije kirurške rane). Bolesnici su bili randomizirani u roku od 24 sata nakon operacije ugradnje arteriokoronarne premosnice u sljedeće skupine: parekoksib u početnoj dozi od 40 mg i.v., potom

20 mg i.v. svakih 12h tijekom najmanje 3 dana nakon čega je slijedio valdekoksib p.o. (20 mg svakih 12h) (n=544) tijekom preostalog 10-dnevnog razdoblja liječenja; placebo i.v. nakon kojeg je slijedio valdekoksib p.o. (n=544); ili placebo i.v. nakon kojeg je slijedio placebo p.o. (n=548). Značajno (p=0,033) veća incidencija događaja u kardiovaskularnoj/tromboembolijskoj kategoriji otkrivena je u skupini liječenoj parekoksibom/valdekoksibom (2,0%) u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo/placebo (0,5%). Liječenje placebom/valdekoksibom također je bilo povezano s većom incidencijom kardiovaskularnih tromboembolijskih događaja naspram liječenja placebom, ali razlika nije dosegla statističku značajnost. Tri od šest kardiovaskularnih tromboembolijskih događaja u skupini koja je primala placebo/valdekoksib nastalo je tijekom razdoblja primjene placeba; ovi bolesnici nisu dobili valdekoksib. Unaprijed definirani događaji koji su se dogodili najvišom incidencijom u sve tri terapijske skupine uključivali su kategoriju komplikacija kirurške rane, uključujući duboke kirurške infekcije i poremećeno cijeljenje sternalne rane.

Nije bilo značajnih razlika između aktivnog liječenja i placeba niti u jednoj drugoj unaprijed definiranoj kategoriji događaja (poremećaj funkcije/zatajenje bubrega, komplikacije ulkusa u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta ili komplikacije kirurške rane).

Opća kirurgija

U velikom (N=1050) glavnom ispitivanju kod ortopedskih/općekirurških operacija, bolesnici su primili početnu dozu parekoksiba od 40 mg i.v., a potom 20 mg i.v. svakih 12 sati tijekom najmanje 3 dana nakon čega je slijedilo davanje valdekoksiba oralno (20 mg svakih 12 sati) (n=525) tijekom preostalih 10 dana liječenja ili placeba i.v. pa potom placeba oralno (n=525). U ovih bolesnika nakon operacije nije bilo značajnih razlika u ukupnom sigurnosnom profilu između liječenja parekoksibom/valdekoksibom i placeba, uključujući i četiri unaprijed definirane kategorije događaja opisane gore za drugo ispitivanje kod operacije ugradnje arteriokoronarne premosnice.

Ispitivanja učinaka na trombocite

U nizu malih ispitivanja višekratne doze u zdravih mladih i starijih ispitanika, Dynastat u dozi od

20 mg ili 40 mg dvaput dnevno nije imao utjecaja na agregaciju trombocita ili krvarenje u usporedbi s placebom. U mladih ispitanika, Dynastat u dozi od 40 mg dvaput dnevno nije imao klinički značajnog učinka na inhibiciju funkcije trombocita posredovanu acetilsalicilnom kiselinom (vidjeti dio 4.5).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Nakon i.v. ili i.m. injekcije, parekoksib se izrazito brzo konvertira enzimatskom hidrolizom u jetri u valdekoksib, farmakološki djelatnu tvar.

Apsorpcija

Prema izmjerenoj površini ispod krivulje koncentracije u plazmi naspram vremena (AUC) i vršne koncentracije (Cmax), izloženost valdekoksibu nakon jednokratnih doza Dynastata približno je linearna u rasponu kliničkih doza. AUC i Cmax nakon primjene dvaput dnevno linearne su do doze od 50 mg i.v. i 20 mg i.m. Stanja dinamičke ravnoteže koncentracija valdekoksiba u plazmi bila su postignuta u roku od 4 dana uz doziranje dvaput dnevno.

Nakon jednokratne i.v. doze parekoksiba od 20 mg, Cmax valdekoksiba postiže se u roku od približno 30 minuta, a u roku od približno 1 sata nakon i.m. primjene parekoksiba u dozi od 20 mg. Izloženost valdekoksibu bila je slična u pogledu AUC i Cmax nakon i.v. i i.m. primjene. Izloženost parekoksibu bila je slična nakon i.v. i i.m. primjene u pogledu AUC. Prosječni Cmax parekoksiba nakon i.m. doziranja bio je niži u usporedbi s onim nakon i.v. bolus doziranja, što se pripisuje sporijoj ekstravaskularnoj apsorpciji nakon i.m. primjene. Ta se sniženja nisu smatrala klinički važnima budući da je Cmax valdekoksiba usporediv nakon i.m. i i.v. primjene parekoksiba.

Distribucija

Volumen distribucije valdekoksiba nakon i.v. primjene iznosi približno 55 litara. Vezanje za proteine plazme iznosi približno 98% u rasponu koncentracije koji se postiže najvišom preporučenom dozom od 80 mg/dan. Valdekoksib se, za razliku od parekoksiba, opsežno raspodjeljuje u eritrocite.

Biotransformacija

Parekoksib se brzo i gotovo potpuno konvertira u valdekoksib i propionsku kiselinu in vivo uz poluvijek u plazmi od približno 22 minute. Valdekoksib se eliminira opsežnim metaboliziranjem u jetri pomoću brojnih metaboličkih puteva, uključujući izoenzime citokroma P450 (CYP) 3A4 i CYP2C9 i glukuronidaciju (oko 20%) sulfonamidnog dijela. Hidroksilirani metabolit valdekoksiba (putem CYP-a) koji je pronađen u ljudskoj plazmi aktivan je kao inhibitor COX-2. On čini približno 10% koncentracije valdekoksiba, no zbog niske koncentracije tog metabolita, ne očekuje se da će značajno pridonijeti kliničkom učinku parekoksiba nakon primjene u terapijskim dozama.

Eliminacija

Valdekoksib se eliminira putem jetrenog metabolizma, a manje od 5% neizmijenjenog valdekoksiba otkrije se u mokraći. U mokraći se nije otkrilo neizmijenjenog parekoksiba, a u stolici se otkrio samo u tragovima. Oko 70% doze izluči se u mokraći u obliku inaktivnih metabolita. Klirens plazme (CLp) za valdekoksib iznosi oko 6 l/sat. Nakon i.v. ili i.m. doziranja parekoksiba, poluvijek eliminacije (t1/2) valdekoksiba je oko 8 sati.

Stariji

U farmakokinetičkim i terapijskim ispitivanjima, Dynastat je primijenjen u 335 starijih bolesnika (u dobi od 65 do 96 godina). U zdravih starijih ispitanika, vidljivi oralni klirens valdekoksiba bio je smanjen, što je dovelo do približno 40% veće izloženosti valdekoksibu u plazmi u usporedbi s onom u zdravih mladih ispitanika. Nakon prilagodbe prema tjelesnoj težini, izloženost valdekoksibu u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže bila je 16% viša u starijih žena u usporedbi sa starijim muškarcima (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje bubrega

U bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja bubrega kojima se intravenski dao Dynastat od 20 mg, parekoksib se brzo uklonio iz plazme. Budući da bubrežna eliminacija valdekoksiba nije važna za njegovu raspoloživost, nisu pronađene promjene u klirensu valdekoksiba čak ni u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega ili u bolesnika na dijalizi (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje jetre

Umjereno oštećenje jetre nije dovelo do smanjenja brzine ili opsega konverzije parekoksiba u valdekoksib. U bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh rezultat 7-9), liječenje se mora započeti polovicom uobičajene preporučene doze Dynastata i maksimalnu dnevnu dozu treba sniziti na 40 mg, budući da su izloženosti valdekoksibu u tih bolesnika bile više nego udvostručene (130%). Bolesnici s teškim oštećenjem jetre nisu ispitani i stoga se primjena Dynastata u bolesnika s teškim oštećenjem jetre ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.2 i 4.3).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije ili toksičnosti ponovljenih doza pri izloženosti parekoksibu koja je dvostruko veća od one maksimalne u ljudi. Međutim, u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza u pasa i štakora, sistemska izloženost valdekoksibu (djelatnom metabolitu parekoksiba) iznosila je približno 0,8 sistemske izloženosti u starijih ljudskih ispitanika pri maksimalnoj preporučenoj terapijskoj dozi od 80 mg dnevno. Više doze bile su povezane s pogoršanjem ili usporenim cijeljenjem kožnih infekcija, što je učinak vjerojatno povezan s inhibicijom COX-2.

U testovima reproduktivne toksičnosti, incidencija postimplantacijskih gubitaka, resorpcije i smanjene fetalne tjelesne težine nastupila je pri dozama koje nisu bile toksične za majke u ispitivanjima na kunićima. U štakora nisu pronađeni nikakvi učinci parekoksiba na plodnost mužjaka ili ženki.

Nisu procijenjeni učinci parekoksiba u kasnoj trudnoći niti u prenatalnom i postnatalnom razdoblju.

Parekoksib primijenjen intravenski ženkama štakora tijekom laktacije u obliku jednokratne doze pokazao je koncentracije parekoksiba, valdekoksiba i djelatnog metabolita valdekoksiba u mlijeku slične onima u plazmi majke.

Kancerogenost parekoksiba nije ispitana.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Prašak

natrijev hidrogenfosfat

fosfatna kiselina i/ili natrijev hidroksid (za podešavanje pH).

Otapalo natrijev klorid

kloridna kiselina ili natrijev hidroksid (za podešavanje pH) voda za injekciju

6.2 Inkompatibilnosti

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Dynastat i opioidi ne smiju se primjenjivati zajedno u istoj štrcaljki.

Primjena otopine Ringerovog laktata za injekciju ili glukoze od 50 mg/ml (5%) u otopini Ringerovog laktata za injekciju za rekonstituciju izazvat će precipitaciju parekoksiba iz otopine pa se stoga ne preporučuje.

Primjena vode za injekcije se ne preporučuje, jer dobivena otopina nije izotonična.

Dynastat se ne smije ubrizgavati u i.v. liniju kojom se daje neki drugi lijek. i.v. linija mora se primjereno isprati prije i nakon injekcije Dynastata otopinom za koju se zna da je kompatibilna (vidjeti dio 6.6).

Injekcija u i.v. liniju kojom se daje glukoza od 50 mg/ml (5%) u otopini Ringerovog laktata za injekciju ili druge i.v. tekućine koje nisu navedene u dijelu 6.6 se ne preporučuje, jer to može uzrokovati precipitaciju iz otopine.

6.3 Rok valjanosti

Rok valjanosti nerekonstituiranog lijeka je 3 godine.

Pokazalo se da je rekonstituirana otopina, koja se ne smije čuvati u hladnjaku niti zamrzavati, kemijski i fizikalno stabilna do 24 sata na temperaturi od 25 C. Stoga se 24 sata mora smatrati maksimalnim rokom valjanosti rekonstituiranog lijeka. Međutim, zbog važnosti rizika od mikrobiološke infekcije kod lijekova koji se injiciraju, rekonstituirana otopina mora se primijeniti odmah, osim ako se rekonstitucija nije provela u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima. Ako ti uvjeti nisu zadovoljeni, vrijeme i uvjeti čuvanja pripremljenog lijeka do primjene odgovornost su korisnika i obično ne bi smjeli iznositi dulje od 12 sati na temperaturi od 25 C.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja prije rekonstitucije.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Bočice s parekoksibnatrijem

Bočice od bezbojnog stakla tipa I (5 ml) s čepom od butilne gume, zatvorene ljubičastim polipropilenskim „flip-off“ zatvaračem preko aluminijskog prstena.

Ampule s otapalom

Ampule od 2 ml: bezbojno neutralno staklo, tipa I.

Dynastat se isporučuje kao sterilna bočica s jediničnom dozom za jednokratnu primjenu, pakirana s ampulom od 2 ml napunjenu volumenom od 2 ml otopine natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%) (vidjeti niže za različite veličine pakiranja i oblike).

Veličine pakiranja

Pakiranje 1+1: sadrži 1 bočicu s praškom i 1 ampulu s otapalom.

Pakiranje 3+3: sadrži 3 bočice s praškom i 3 ampule s otapalom.

Pakiranje 5+5: sadrži 5 bočica s praškom i 5 ampula s otapalom.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Dynastat se prije primjene mora rekonstituirati. Dynastat ne sadrži konzervanse. Za pripremu je potrebno koristiti aseptičku tehniku.

Otapala za rekonstituciju

Rekonstituirajte Dynastat 40 mg s 2 ml otopine natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%).

Od drugih otapala za rekonstituciju prihvatljive su samo:

otopina glukoze 50 mg/ml (5%) za infuziju

otopina natrijevog klorida 4,5 mg/ml (0,45%) i glukoze 50 mg/ml (5%) za injekciju/infuziju

Postupak rekonstitucije

Da biste rekonstituirali liofilizirani parekoksib (u obliku parekoksiba), primjenite aseptičku tehniku. Uklonite ljubičasti „flip-off“ zatvarač kako biste izložili središnji dio gumenog čepa na bočici s 40 mg parekoksiba. Izvucite sterilnom iglom i štrcaljkom 2 ml prihvatljivog otapala i uvedite iglu kroz središnji dio gumenog čepa te prenesite otapalo u bočicu s 40 mg lijeka. Potpuno otopite prašak u bočici laganim kružnim pokretima i prije primjene pregledajte rekonstituirani lijek. Za jednokratnu primjenu mora se izvući cijeli sadržaj bočice.

Nakon rekonstitucije, tekućina mora biti bistra otopina. Prije primjene Dynastata potrebno je provjeriti moguću prisutnost čestica i promjenu boje. Otopina se ne smije primijeniti ako je promijenila boju ili je zamućena ili sadrži vidljive čestice. Dynastat se mora primijeniti u roku od 24 sata po rekonstituciji (vidjeti dio 6.3) ili baciti.

Rekonstituirani lijek je izotoničan.

Kompatibilnost s otopinama za i.v. liniju

Nakon rekonstitucije s prihvatljivim otapalima, Dynastat se smije injicirati samo i.v. ili i.m. ili u i.v. linije kojima se daju:

otopina natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju/infuziju;

otopina glukoze 50 mg/ml (5%) za infuziju;

otopina natrijevog klorida 4,5 mg/ml (0,45%) i glukoze 50 mg/ml (5%) za injekciju/infuziju; ili

otopina Ringerovog laktata za injekciju.

Samo za jednokratnu primjenu. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Pfizer Limited

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/02/209/006-008

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 22. ožujka 2002.

Datum posljednje obnove odobrenja: 24. siječnja 2012.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept