Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Edistride (dapagliflozin propanediol monohydrate) – Sažetak opisa svojstava lijeka - A10BX09

Updated on site: 06-Oct-2017

Naziv lijekaEdistride
ATK šifraA10BX09
Tvardapagliflozin propanediol monohydrate
ProizvođačAstraZeneca AB

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Edistride 5 mg filmom obložene tablete

Edistride 10 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Edistride 5 mg filmom obložene tablete

Jedna tableta sadrži 5 mg dapagliflozina u obliku dapagliflozin propandiolhidrata.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Jedna tableta od 5 mg sadrži 25 mg laktoze, bezvodne.

Edistride 10 mg filmom obložene tablete

Jedna tableta sadrži 10 mg dapagliflozina u obliku dapagliflozin propandiolhidrata.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Jedna tableta od 10 mg sadrži 50 mg laktoze, bezvodne.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta).

Edistride 5 mg filmom obložene tablete

Žute, bikonveksne, okrugle filmom obložene tablete promjera 0,7 cm, s utisnutom oznakom “5” na jednoj i “1427” na drugoj strani.

Edistride 10 mg filmom obložene tablete

Žute, bikonveksne, filmom obložene tablete u obliku romba s dijagonalama od približno 1,1 x 0,8 cm, s utisnutom oznakom “10” na jednoj i “1428” na drugoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Edistride je indicirana u odraslih u dobi od 18 i više godina sa šećernom bolešću tipa 2 za poboljšanje regulacije glikemije kao:

Monoterapija

Kada se samo dijetom i tjelovježbom ne postiže dovoljno dobra regulacija glikemije u bolesnika u kojih se primjena metformina ne smatra prikladnom zbog nepodnošenja.

Dodatak u kombiniranom liječenju

U kombinaciji s drugim lijekovima za snižavanje razine glukoze u krvi, uključujući inzulin, kada se tim lijekovima uz dijetu i tjelovježbu ne postiže dovoljno dobra regulacija glikemije (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.1 za dostupne podatke o različitim kombinacijama).

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Monoterapija i dodatak u kombiniranom liječenju

Preporučena doza je 10 mg dapagliflozina jedanput na dan u monoterapiji i kao dodatak u kombiniranom liječenju s drugim lijekovima za snižavanje razine glukoze u krvi, uključujući inzulin. Kada se dapagliflozin primjenjuje u kombinaciji s inzulinom ili inzulinskim sekretagogom, poput sulfonilureje, može se razmotriti niža doza inzulina ili inzulinskog sekretagoga kako bi se umanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Posebne populacije bolesnika Oštećenje bubrežne funkcije

Djelotvornost dapagliflozina ovisi o bubrežnoj funkciji pa je tako njegova djelotvornost smanjena u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije, dok će u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega vjerojatno u potpunosti izostati. Primjena lijeka Edistride ne preporučuje se u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem bubrežne funkcije (bolesnici s klirensom kreatinina [CrCl] < 60 ml/min ili procijenjenom brzinom glomerularne filtracije [eGFR] < 60 ml/min/1,73 m2, vidjeti dijelove 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim oštećenjem bubrežne funkcije.

Oštećenje jetrene funkcije

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. U bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije preporučuje se početna doza od 5 mg. Ako se dobro podnosi, doza se može povećati na 10 mg (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Stariji bolesnici (≥ 65 godina)

U načelu se ne preporučuje prilagođavati dozu na temelju dobi. U obzir treba uzeti bubrežnu funkciju i rizik od deplecije volumena (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Zbog ograničenog iskustva s liječenjem bolesnika starijih od 75 godina ne preporučuje se započinjati liječenje dapagliflozinom.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost dapagliflozina u djece u dobi od 0 < 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Edistride se primjenjuje peroralno jedanput na dan u bilo koje doba dana, s hranom ili bez nje. Tablete se moraju progutati cijele.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

Edistride se ne smije primjenjivati u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1 ni za liječenje dijabetičke ketoacidoze.

Oštećenje bubrežne funkcije

Djelotvornost dapagliflozina ovisi o bubrežnoj funkciji pa je tako njegova djelotvornost smanjena u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije, dok će u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega vjerojatno u potpunosti izostati (vidjeti dio 4.2). Među osobama s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (bolesnici u kojih je CrCl < 60 ml/min ili eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) nuspojave u vidu povišenih vrijednosti kreatinina, fosfora i paratiroidnog hormona (PTH) te hipotenzije imao je veći udio ispitanika liječenih dapagliflozinom u usporedbi s onima koji su primali placebo. Primjena lijeka Edistride ne preporučuje se u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem bubrežne funkcije

(bolesnici u kojih je CrCl < 60 ml/min ili eGFR < 60 ml/min/1,73 m2). Edistride nije ispitana u teškom oštećenju bubrežne funkcije (CrCl < 30 ml/min ili eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) ili terminalnoj fazi bubrežne bolesti.

Preporučuje se kontrolirati bubrežnu funkciju kako slijedi:

prije početka liječenja dapagliflozinom i barem jednom godišnje nakon toga (vidjeti dijelove 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2)

prije početka istodobnog liječenja lijekovima koji mogu umanjiti bubrežnu funkciju i povremeno nakon toga

barem 2 do 4 puta godišnje kada je bubrežna funkcija blizu razine umjerenog oštećenja. Ako se bubrežna funkcija pogorša ispod vrijednosti CrCl < 60 ml/min ili eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, treba obustaviti liječenje dapagliflozinom.

Oštećenje jetrene funkcije

Malo je iskustva iz kliničkih ispitivanja u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije. Izloženost dapagliflozinu povećana je u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Primjena u bolesnika u kojih postoji rizik od deplecije volumena, hipotenzije i/ili neravnoteže elektrolita

Zbog svog mehanizma djelovanja dapagliflozin pojačava diurezu popraćenu blagim sniženjem krvnog tlaka (vidjeti dio 5.1), što može biti izraženije u bolesnika s vrlo visokim koncentracijama glukoze u krvi.

Primjena dapagliflozina ne preporučuje se u bolesnika koji primaju diuretike Henleyeve petlje (vidjeti dio 4.5) ili kod kojih postoji deplecija volumena, primjerice, zbog akutne bolesti (poput gastrointestinalnih bolesti).

Potreban je oprez u bolesnika u kojih sniženje krvnog tlaka prouzročeno primjenom dapagliflozina može predstavljati rizik, primjerice u bolesnika s poznatom kardiovaskularnom bolešću, u bolesnika koji primaju antihipertenzivnu terapiju, a u anamnezi imaju hipotenziju te u starijih bolesnika.

U bolesnika koji primaju dapagliflozin, a u kojih istodobno postoje stanja koja mogu dovesti do deplecije volumena, preporučuje se pažljivo praćenje stanja volumena (npr. fizikalni pregled, mjerenje krvnog tlaka, laboratorijske pretrage uključujući određivanje vrijednosti hematokrita) i elektrolita. U bolesnika s deplecijom volumena preporučuje se privremeni prekid liječenja dapaglifozinom dok se deplecija ne korigira (vidjeti dio 4.8).

Dijabetička ketoacidoza

U bolesnika liječenih SGLT2 inhibitorima, uključujući dapagliflozin, prijavljeni su rijetki slučajevi dijabetičke ketoacidoze (DKA), uključujući slučajeve opasne po život i smrtne slučajeve. U brojnim slučajevima stanje se očitovalo atipično, uz samo umjereno povišene vrijednosti glukoze u krvi, ispod 14 mmol/l (250 mg/dl). Nije poznato je li vjerojatnost pojave DKA veća pri višim dozama dapagliflozina.

U slučaju pojave nespecifičnih simptoma poput mučnine, povraćanja, anoreksije, boli u abdomenu, prekomjerne žeđi, otežanog disanja, konfuzije, neuobičajenog umora ili pospanosti mora se razmotriti rizik od dijabetičke ketoacidoze. Ako se pojave ovi simptomi, potrebno je ustvrditi radi li se u bolesnika o ketoacidozi, neovisno o razini glukoze u krvi.

U bolesnika u kojih se sumnja na DKA ili je ista dijagnosticirana, liječenje dapagliflozinom treba odmah prekinuti.

Liječenje treba privremeno prekinuti u bolesnika koji su hospitalizirani zbog velikih kirurških zahvata ili akutnih ozbiljnih bolesti. U oba slučaja, liječenje dapagliflozinom može se ponovno započeti nakon što se bolesnikovo stanje stabiliziralo.

Prije početka liječenja dapagliflozinom, potrebno je u anamnezi bolesnika razmotriti moguće predisponirajuće čimbenike za ketoacidozu.

Bolesnici koji mogu biti pod većim rizikom od DKA uključuju bolesnike s niskom rezervom funkcije beta-stanica (npr. bolesnici sa šećernom bolešću tipa 2 koji imaju nisku razinu C-peptida ili bolesnici s latentnom autoimunom šećernom bolešću u odraslih (engl. latent autoimmune diabetes in adults, LADA) ili bolesnici s pankreatitisom u anamnezi), bolesnike sa stanjima koja dovode do ograničenog unosa hrane ili teške dehidracije, bolesnike kojima su snižene doze inzulina i bolesnike s povećanim zahtjevima za inzulinom zbog akutne bolesti, kirurškog zahvata ili zlouporabe alkohola. SGLT2 inhibitore treba primjenjivati s oprezom u ovih bolesnika.

Ponovno započinjanje liječenja SGLT2 inhibitorima u bolesnika s prethodnom pojavom DKA tijekom liječenja SGLT2 inhibitorima se ne preporučuje, osim ako nije identificiran i razriješen drugi jasni precipitirajući čimbenik.

Sigurnost i djelotvornost dapagliflozina u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1 nisu ustanovljene te se dapagliflozin ne smije primjenjivati u liječenju bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1. Ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja ukazuju da se DKA javlja s čestom učestalošću u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1 koji se liječe SGLT2 inhibitorima.

Infekcije mokraćnih puteva

U analizi objedinjenih podataka za razdoblje do 24 tjedna liječenja infekcije mokraćnih puteva češće su prijavljene kod primjene dapagliflozina u dozi od 10 mg nego kod primjene placeba (vidjeti

dio 4.8). Pijelonefritis je bio manje česta nuspojava, a učestalost mu je bila podjednaka kao u kontrolnoj skupini. Izlučivanje glukoze mokraćom može biti povezano s povećanim rizikom od infekcije mokraćnih puteva; stoga se kod liječenja pijelonefritisa ili urosepse mora razmotriti privremeni prekid liječenja dapagliflozinom.

Stariji osobe (≥ 65 godina)

U starijih je bolesnika veća vjerojatnost od postojanja oštećenja bubrežne funkcije i/ili liječenja antihipertenzivima koji mogu izmijeniti bubrežnu funkciju, poput inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE inhibitora) te blokatora receptora angiotenzina II tipa 1. U slučaju oštećenja bubrežne funkcije, za starije bolesnike vrijede iste preporuke kao i za sve ostale bolesnike (vidjeti dijelove 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1).

Među osobama u dobi od ≥ 65 godina veći broj ispitanika liječenih dapagliflozinom imao je nuspojave povezane s oštećenjem bubrežne funkcije ili zatajenjem bubrega u usporedbi s placebom. Najčešće prijavljena nuspojava povezana s bubrežnom funkcijom bila je povišenje vrijednosti kreatinina u serumu, koje je u većini slučajeva bilo prolazno i reverzibilno (vidjeti dio 4.8).

U starijih bolesnika može postojati povećan rizik od deplecije volumena i veća je vjerojatnost da se liječe diureticima. Među osobama u dobi od ≥ 65 godina nuspojave povezane s deplecijom volumena javile su se u većem udjelu u ispitanika liječenih dapagliflozinom (vidjeti dio 4.8).

Iskustvo u liječenju bolesnika starijih od 75 godina je ograničeno. U toj se populaciji ne preporučuje započinjati liječenje dapagliflozinom (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Zatajenje srca

Iskustvo primjene pri NYHA stupnjevima I-II je ograničeno, dok u kliničkim ispitivanjima s dapagliflozinom nema iskustva pri NYHA stupnjevima III-IV.

Primjena u bolesnika liječenih pioglitazonom

Iako uzročna veza dapagliflozina i raka mokraćnog mjehura nije vjerojatna (vidjeti dijelove 4.8 i 5.3), kao mjera opreza, ne preporučuje se primjena dapagliflozina u bolesnika koji se istodobno liječe pioglitazonom. Dostupni epidemiološki podaci za pioglitazon ukazuju na blago povećan rizik od raka mjehura u bolesnika sa šećernom bolešću koji se liječe pioglitazonom.

Povišena vrijednost hematokrita

Kod liječenja dapagliflozinom opaženo je povišenje vrijednosti hematokrita (vidjeti dio 4.8), stoga se preporučuje oprez u bolesnika s već povišenom vrijednošću hematokrita.

Amputacija donjih ekstremiteta

U dugoročnim kliničkim ispitivanjima s drugim SGLT2 inhibitorom, koja su u tijeku, opaženo je povećanje broja slučajeva amputacije donjih ekstremiteta (prvenstveno nožnog prsta). Nije poznato spada li taj događaj u učinak skupine lijekova (engl. class effect). Kao i kod svih bolesnika sa dijabetesom važno je savjetovati bolesnike o rutinskoj, preventivnoj njezi stopala.

Laboratorijske pretrage mokraće

Zbog mehanizma djelovanja lijeka, bolesnici koji uzimaju lijek Edistride će imati pozitivan nalaz testa glukoze u mokraći.

Laktoza

Tablete sadrže bezvodnu laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Farmakodinamičke interakcije

Diuretici

Dapagliflozin može pojačati diuretski učinak tiazida i diuretika Henleyeve petlje te povećati rizik od dehidracije i hipotenzije (vidjeti dio 4.4).

Inzulin i inzulinski sekretagozi

Inzulin i inzulinski sekretagozi, poput sulfonilureja, izazivaju hipoglikemiju. Stoga će možda biti potrebna niža doza inzulina ili inzulinskih sekretagoga da bi se smanjio rizik od hipoglikemije kada se navedeni lijekovi primjenjuju u kombinaciji s dapagliflozinom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Farmakokinetičke interakcije

Metabolizam dapagliflozina prvenstveno se odvija putem glukuronidne konjugacije u kojoj posreduje UDP-glukuronoziltransferaza 1A9 (UGT1A9).

U ispitivanjima in vitro dapagliflozin nije inhibirao izoenzime citokroma P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 niti je inducirao CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4. Stoga se ne očekuje da bi dapagliflozin mogao izmijeniti metabolički klirens istodobno primijenjenih lijekova koje navedeni enzimi metaboliziraju.

Učinak drugih lijekova na dapagliflozin

Ispitivanja interakcija provedena sa zdravim ispitanicima, uglavnom s primjenom jedne doze, ukazuju na to da metformin, pioglitazon, sitagliptin, glimepirid, vogliboz, hidroklorotiazid, bumetanid, valsartan i simvastatin ne mijenjaju farmakokinetiku dapagliflozina.

Nakon istodobne primjene dapagliflozina i rifampicina (induktora različitih aktivnih prijenosnika i enzima koji metaboliziraju lijekove) primijećeno je smanjenje sistemske izloženosti (AUC) dapagliflozinu od 22%, ali nije bilo klinički značajnog učinka na 24-satno izlučivanje glukoze mokraćom. Ne preporučuje se prilagodba doze. Ne očekuje se klinički značajan učinak s drugim induktorima (npr. karbamazepinom, fenitoinom, fenobarbitalom).

Nakon istodobne primjene dapagliflozina i mefenaminske kiseline (inhibitora UGT1A9) zabilježeno je povećanje sistemske izloženosti dapagliflozinu od 55%, ali nije bilo klinički značajnog učinka na 24- satno izlučivanje glukoze mokraćom. Ne preporučuje se prilagođavati dozu.

Učinak dapagliflozina na druge lijekove

U ispitivanjima interakcija provedenima sa zdravim ispitanicima, uglavnom s primjenom jedne doze, dapagliflozin nije izmijenio farmakokinetiku metformina, pioglitazona, sitagliptina, glimepirida, hidroklorotiazida, bumetanida, valsartana, digoksina (supstrata Pgp-a) ni varfarina (S-varfarina, supstrata CYP2C9) kao ni antikoagulantni učinak varfarina mjeren INR-om. Kombinacija jedne doze dapagliflozina od 20 mg i simvastatina (supstrata CYP3A4) dovela je do povećanja AUC-a simvastatina za 19% i povećanja AUC-a simvastatinske kiseline za 31%. Povećanje izloženosti simvastatinu i simvastatinskoj kiselini ne smatra se klinički značajnim.

Ostale interakcije

Nisu ispitani učinci pušenja, prehrane, biljnih preparata i alkohola na farmakokinetiku dapagliflozina.

Interferencija s 1,5-anhidroglucitol (1,5-AG) testom

Ne preporučuje se praćenje regulacije glikemije s 1,5-AG testom jer su mjerenja s 1,5-AG nepouzdana u procjeni regulacije glikemije u bolesnika koji uzimaju SGLT2 inhibitore. Koristite alternativne metode za praćenje regulacije glikemije.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni dapagliflozina u trudnica. Istraživanja na štakorima ukazala su na toksičnost za bubrege u razvoju u razdoblju koje odgovara drugom i trećem tromjesečju ljudske trudnoće (vidjeti dio 5.3). Stoga se ne preporučuje primjena dapagliflozina tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće.

Kad se utvrdi trudnoća, liječenje dapagliflozinom mora se obustaviti.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se dapagliflozin i/ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko u ljudi. Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci u životinja pokazali su da se dapagliflozin/metaboliti izlučuju u mlijeko; također su ukazali na farmakološki posredovane učinke lijeka na mladunčad koja siše (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Dapagliflozin se ne smije uzimati za vrijeme dojenja.

Plodnost

Nisu ispitivani učinci dapagliflozina na plodnost u ljudi. U mužjaka i ženki štakora dapagliflozin ni u kojoj ispitivanoj dozi nije imao učinka na plodnost.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Edistride ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike treba upozoriti na rizik od hipoglikemije kod primjene dapagliflozina u kombinaciji sa sulfonilurejom ili inzulinom.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

U unaprijed određenoj analizi objedinjenih podataka iz 13 placebom kontroliranih ispitivanja 2360 bolesnika liječena su dapagliflozinom u dozi od 10 mg, a 2295 bolesnika su primala placebo.

Najčešće prijavljena nuspojava bila je hipoglikemija, koja je ovisila o vrsti osnovnog liječenja koje se primjenjivalo u svakom pojedinom ispitivanju. Učestalost blažih epizoda hipoglikemije bila je podjednaka u svim liječenim skupinama, uključujući skupinu koja je primala placebo, osim u ispitivanjima dodavanja lijeka u terapiju sulfonilurejom (SU) odnosno inzulinom. Kod kombiniranog

liječenja sa sulfonilurejom i kad je lijek primijenjen kao dodatak liječenju inzulinom zabilježene su veće stope hipoglikemije (vidjeti odjeljak Hipoglikemija u nastavku).

Tablični prikaz nuspojava

Sljedeće su nuspojave zabilježene u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima. Nijedna od njih nije bila povezana s dozom. Nuspojave navedene u nastavku razvrstane su prema učestalosti i klasifikaciji organskih sustava. Učestalost pojavljivanja definirana je kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko

(< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 1. Nuspojave u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjimaa i iskustvu nakon stavljanja lijeka u promet

Klasifikacija

Vrlo često

Često*

Manje često**

Rijetko

organskih

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

Infekcije i

 

vulvovaginitis,

 

 

infestacije

 

balanitis i srodne

gljivična

 

 

 

genitalne

infekcija**

 

 

 

infekcije*,b,c

 

 

 

 

infekcije mokraćnih

 

 

 

 

puteva*,b,d

 

 

Poremećaji

hipoglikemija

 

deplecija

dijabetička

metabolizma i

(kad se

 

volumenab,e

ketoacidozai

prehrane

primjenjuje sa

 

žeđ**

 

 

sulfonilurejom

 

 

 

 

ili inzulinom)b

 

 

 

Poremećaji

 

omaglica

 

 

živčanog

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

konstipacija**

 

probavnog

 

 

suha usta**

 

sustava

 

 

 

 

Poremećaji kože i

 

osipj

 

 

potkožnog tkiva

 

 

 

 

Poremećaji

 

bol u leđima*

 

 

mišićno-

 

 

 

 

koštanog

 

 

 

 

sustava i

 

 

 

 

vezivnog tkiva

 

 

 

 

Poremećaji

 

dizurija

nikturija**

 

bubrega i

 

poliurija*,f

oštećenje

 

mokraćnog

 

 

bubrega**,b

 

sustava

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

vulvovagitalni

 

reproduktivnog

 

 

pruritus**

 

sustava i dojki

 

 

genitalni

 

 

 

 

pruritus**

 

Pretrage

 

povišene vrijednosti

povišene

 

 

 

hematokritag

vrijednosti

 

 

 

smanjeni klirens

kreatinina u

 

 

 

bubrežnog

krvi**,b

 

 

 

kreatininab

povišene

 

 

 

dislipidemijah

vrijednosti

 

 

 

 

ureje u krvi**

 

 

 

 

smanjenje

 

 

 

 

tjelesne

 

 

 

 

težine**

 

aTablica prikazuje podatke do 24 tjedna liječenja (kratkoročni podaci) neovisno o lijekovima za nužnu regulaciju neregulirane glikemije.

bZa dodatne informacije vidjeti odgovarajući odjeljak u nastavku.

cVulvovaginitis, balanitis i srodne genitalne infekcije uključuju npr. unaprijed određene preferirane pojmove: vulvovaginalna gljivična infekcija, vaginalna infekcija, balanitis, gljivična genitalna infekcija, vulvovaginalna kandidijaza, vulvovaginitis, kandidalni balanitis, genitalna kandidijaza, genitalna infekcija, genitalna infekcija u muškaraca, infekcija penisa, vulvitis, bakterijski vaginitis, apsces vulve.

dInfekcije mokraćnog sustava uključuju sljedeće preferirane pojmove, navedene prema redoslijedu učestalosti: infekcija mokraćnog sustava, cistitis, infekcija mokraćnog sustava čiji je uzročnik Escherichia, infekcija mokraćnog i spolnog sustava, pijelonefritis, trigonitis, uretritis, infekcija bubrega i prostatitis.

eDeplecija volumena uključuje, primjerice, unaprijed određene preferirane pojmove: dehidracija, hipovolemija, hipotenzija.

fPoliurija uključuje preferirane pojmove: polakizurija, poliurija, pojačano mokrenje.

gSrednja promjena u odnosu na početnu vrijednost hematokrita bila je 2,30% kod primjene dapagliflozina u dozi od 10 mg i –0,33% kod primjene placeba. Vrijednosti hematokrita >55% prijavljene su u 1,3% ispitanika liječenih dapagliflozinom u dozi od 10 mg naspram 0,4% ispitanika koji su primali placebo.

hSrednje vrijednosti postotnih promjena u odnosu na početne vrijednosti kod primjene dapagliflozina u dozi od 10 mg u odnosu na placebo bile su: ukupni kolesterol 2,5% naspram 0,0%; HDL kolesterol 6,0% naspram 2,7%; LDL kolesterol 2,9% naspram -1,0%; trigliceridi -2,7% naspram -0,7%.

iVidjeti dio 4.4

jNuspojava je identificirana tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet. Osip uključuje sljedeće preferirane pojmove, navedene prema redoslijedu učestalosti u kliničkim ispitivanjima: osip, generalizirani osip, pruritički osip, makularni osip, makulopapularni osip, pustularni osip, vezikularni osip i eritematozni osip. U kliničkim ispitivanjima kontroliranim aktivnim lijekom i placebom (dapagliflozin, N=5936, sve kontrole, N=3403), učestalost osipa bila je slična za dapagliflozin (1,4%) i sve kontrole (1,4%).

*Prijavljeno u ≥ 2% ispitanika liječenih dapagliflozinom u dozi od 10 mg i ≥ 1% češće te u najmanje 3 ispitanika više nego kod primjene placeba.

**Ocijenjeno od strane ispitivača kao moguće povezano, vjerojatno povezano ili povezano s ispitivanim liječenjem i prijavljeno u ≥ 0,2% ispitanika i ≥ 0,1% češće odnosno u najmanje 3 ispitanika više liječenih dapagliflozinom u dozi od 10 mg, nego u onih koji su primali placebo.

Opis odabranih nuspojava

Hipoglikemija

Učestalost hipoglikemije ovisila je o vrsti osnovnog liječenja koje se primjenjivalo u svakom pojedinom ispitivanju.

U ispitivanjima u kojima je dapagliflozin primijenjen kao monoterapija, kao dodatak metforminu ili kao dodatak sitagliptinu (sa ili bez metformina), učestalost blažih epizoda hipoglikemije bila je podjednaka (< 5%) u svim ispitanim skupinama, uključujući i onu koja je primala placebo do 102. tjedna liječenja. U svim su ispitivanjima teže epizode hipoglikemije bile manje česte i usporedive između skupina liječenih dapagliflozinom ili placebom. U ispitivanjima kao dodatka liječenju sulfonilurejom odnosno inzulinom zabilježene su više stope hipoglikemije (vidjeti dio 4.5).

U ispitivanju lijeka kao dodatka glimepiridu, u 24. i 48. tjednu, blaže epizode hipoglikemije češće su prijavljene u skupini liječenoj dapagliflozinom u dozi od 10 mg i glimepiridom (6,0% odnosno 7,9%,) nego u skupini koja je uz glimepirid primala placebo (2,1% odnosno 2,1%, ).

U ispitivanju lijeka kao dodatka inzulinu, kod ispitanika liječenih dapagliflozinom 10 mg u kombinaciji s inzulinom, prijavljene su epizode jake hipoglikemije kod 0,5% ispitanika u 24. tjednu te kod 1,0% ispitanika u 104. tjednu, a kod 0,5% ispitanika liječenih kombinacijom placeba i inzulina u 24. i 104. tjednu. Kod ispitanika koji su primali dapagliflozin 10 mg u kombinaciji s inzulinom manje epizode hipoglikemije su prijavljene kod 40,3% ispitanika u 24. tjednu te kod 53,1% ispitanika u 104. tjednu, a kod ispitanika koji su primali placebo plus inzulin, manje epizode hipoglikemije su prijavljene kod 34,0% ispitanika u 24. tjednu te kod 41,6% ispitanika u 104. tjednu.

U studiji u kojoj je dapagliflozin primijenjen zajedno s metforminom i sulfonilurejom, u trajanju do 24 tjedna, nisu prijavljene epizode jake hipoglikemije. Manje epizode hipoglikemije su bile prijavljene u 12,8% ispitanika koji su primili dapagliflozin u dozi od 10 mg plus metformin i sulfonilureju , te u 3,7% ispitanika koji su primili placebo plus metformin i sulfonilureju.

Deplecija volumena

Reakcije povezane s deplecijom volumena (uključujući prijave dehidracije, hipovolemije ili hipotenzije) prijavljene su u 1,1% ispitanika koji su primali dapagliflozin u dozi od 10 mg i u 0,7% ispitanika koji su primali placebo. Ozbiljne reakcije javile su se u < 0,2% ispitanika, podjednako među onima koji su primali dapagliflozin u dozi od 10 mg i onima koji su primali placebo (vidjeti dio 4.4).

Vulvovaginitis, balanitis i srodne genitalne infekcije

Vulvovaginitis, balanitis i srodne genitalne infekcije prijavljene su u 5,5% ispitanika koji su primali dapagliflozin u dozi od 10 mg i u 0,6% ispitanika koji su primali placebo. Infekcije su većinom bile blage do umjerene pa su ispitanici odgovorili na početni ciklus standardnog liječenja i rijetko su morali prekinuti liječenje dapagliflozinom. Te su infekcije bile češće u žena (u 8,4% onih liječenih dapagliflozinom i 1,2% onih koje su primale placebo), dok je u ispitanika s infekcijom u anamnezi postojala veća vjerojatnost ponovnog razvoja infekcije.

Infekcije mokraćnih puteva

Infekcije mokraćnih puteva češće su prijavljene kod primjene dapagliflozina u dozi od 10 mg u usporedbi s placebom (4,7% naspram 3,5%; vidjeti dio 4.4). Infekcije su većinom bile blage do umjerene pa su ispitanici odgovorili na početni ciklus standardnog liječenja i rijetko su morali prekinuti liječenje dapagliflozinom. Te su infekcije bile češće u žena, dok je u ispitanika s infekcijom u anamnezi postojala veća vjerojatnost ponovnog razvoja infekcije.

Povišene razine kreatinina

Nuspojave na lijek povezane s povišenim razinama kreatinina su grupirane (npr. smanjen bubrežni klirens kreatinina, oštećenje bubrežne funkcije, povišenje razine kreatinina u krvi i smanjena brzina glomerularne filtracije). Ovako grupirane reakcije prijavljene su u 3,2% bolesnika koji su primali dapagliflozin u dozi od 10 mg te 1,8% bolesnika koji su primali placebo. U bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom ili blagim oštećenjem bubrega (početni eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2), ovako grupirane reakcije prijavljene su u 1,3% bolesnika koji su primali dapagliflozin u dozi od 10 mg te 0,8% bolesnika koji su primali placebo. Te su reakcije bile češće u bolesnika čiji je početni eGFR iznosio ≥ 30 i < 60 ml/min/1,73 m2 (18,5% bolesnika koji su primali dapagliflozin u dozi od 10 mg naspram 9,3% onih koji su primali placebo).

Daljnja ocjena bolesnika koji su imali nuspojave povezane s bubrezima pokazala je da su se u većine njih razine kreatinina u serumu promijenile za ≤ 0,5 mg/dl u odnosu na početne vrijednosti. Porast razine kreatinina bio je općenito prolazan tijekom kontinuiranog liječenja ili reverzibilan nakon prekida liječenja.

Paratiroidni hormon (PTH)

Primijećena su blaga povišenja razine PTH-a u serumu, koja su bila izraženija u bolesnika s višim koncentracijama PTH-a na početku liječenja. Mjerenja mineralne gustoće kostiju u bolesnika s normalnom ili blago oštećenom bubrežnom funkcijom nisu ukazala na koštani gubitak tijekom dvogodišnjeg razdoblja liječenja.

Zloćudne bolesti

Tijekom kliničkih ispitivanja ukupan udio ispitanika sa zloćudnim ili nespecificiranim tumorima bio je podjednak među bolesnicima liječenim dapagliflozinom (1,50%) i onima koji su primali placebo/usporedni lijek (1,50%), a u podacima iz istraživanja na životinjama nije bilo znakova kancerogenosti i mutagenosti (vidjeti dio 5.3). Kad su se razmatrali slučajevi tumora u različitim organskim sustavima, relativni rizik povezan s dapagliflozinom za neke je tumore bio iznad 1 (mokraćni mjehur, prostata, dojka), a za druge ispod 1 (npr. krv i limfa, jajnici, bubrežni trakt), što nije povećalo ukupan rizik od tumora povezan s dapagliflozinom. Povećan/smanjen rizik nije ni u kojem organskom sustavu bio statistički značajan. S obzirom na to da u pretkliničkim istraživanjima nisu utvrđeni tumori kao i na kratkotrajnu latenciju između prvog izlaganja lijeku i dijagnoze tumora, uzročna povezanost se smatra malo vjerojatnom. Budući da se brojčani nesrazmjer tumora na dojci, mokraćnom mjehuru i prostati mora pažljivo razmotriti, bit će dodatno istražen u ispitivanjima nakon dobivanja odobrenja za stavljanje u promet.

Posebne populacije bolesnika

Starije osobe (≥ 65 godina)

Među ispitanicima u dobi od ≥ 65 godina nuspojave povezane s oštećenjem bubrežne funkcije prijavljene su u 7,7% ispitanika liječenih dapagliflozinom i 3,8% ispitanika koji su primali placebo (vidjeti dio 4.4). Najčešće prijavljena nuspojava povezana s bubrežnom funkcijom bila je povišena vrijednost kreatinina u serumu. Većina navedenih nuspojava bila je prolazna i reverzibilna. U bolesnika u dobi od ≥ 65 godina nuspojave deplecije volumena, najčešće prijavljene u vidu hipotenzije, prijavljene su u 1,7% ispitanika koji su primali dapagliflozin i 0,8% ispitanika koji su primali placebo (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Dapagliflozin nije imao toksičnih učinaka u zdravih ispitanika kod primjene jednokratnih peroralnih doza do 500 mg (50 puta više od maksimalne dopuštene doze u ljudi). U tih se ispitanika glukoza u mokraći mogla utvrditi tijekom razdoblja koje je ovisilo o dozi (najmanje 5 dana za dozu od 500 mg), ali nisu prijavljene dehidracija, hipotenzija ni neravnoteža elektrolita, kao ni klinički značajan učinak na QTc-interval. Incidencija hipoglikemije bila je slična kao kod primjene placeba. U kliničkim ispitivanjima u kojima su u zdravih ispitanika i u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 tijekom

2 tjedna primjenjivane doze do 100 mg jednom na dan (10 puta više od preporučene doze u ljudi) incidencija hipoglikemije bila je nešto viša nego u ispitanika koji su primali placebo i nije bila povezana s dozom. Stope štetnih događaja, uključujući dehidraciju i hipotenziju, bile su podjednake kao u ispitanika koji su primali placebo, a nisu primijećene klinički značajne promjene laboratorijskih parametara povezane s dozom, uključujući vrijednosti elektrolita u serumu i biokemijske pokazatelje bubrežne funkcije.

U slučaju predoziranja treba uvesti odgovarajuće potporno liječenje u skladu s kliničkim statusom bolesnika. Uklanjanje dapagliflozina hemodijalizom nije ispitano.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje šećerne bolesti, inhibitori suprijenosnika natrija- glukoze 2 (SGLT2), ATK oznaka: A10BK01

Mehanizam djelovanja

Dapagliflozin je vrlo snažan (Ki: 0,55 nm), selektivan i reverzibilan inhibitor suprijenosnika natrija- glukoze 2 (engl. sodium-glucose co-transporter 2, SGLT2).

SGLT2 je selektivno eksprimiran u bubrezima, ali ekspresija nije uočena u više od 70 drugih tkiva, uključujući jetru, mišiće kostura, masno tkivo, dojke, mokraćni mjehur i mozak. SGLT2 je glavni prijenosnik odgovoran za reapsorpciju glukoze iz glomerularnog filtrata u krvotok. Unatoč postojanju hiperglikemije u šećernoj bolesti tipa 2, reapsorpcija filtrirane glukoze se nastavlja. Dapagliflozin poboljšava razine glukoze u plazmi i natašte i postprandijalno smanjujući reapsorpciju glukoze u bubrezima, što dovodi do izlučivanja glukoze mokraćom. To je izlučivanje glukoze (glikozurički učinak) vidljivo nakon prve doze, kontinuirano traje tijekom 24-satnog doznog intervala i održava se za cijelog trajanja liječenja. Količina glukoze koja se ovim mehanizmom izluči putem bubrega ovisi o koncentraciji glukoze u krvi i brzini glomerularne filtracije (GFR). Dapagliflozin ne ometa normalnu endogenu proizvodnju glukoze kao odgovor na hipoglikemiju. Dapagliflozin djeluje neovisno o

lučenju inzulina i djelovanju inzulina. U kliničkim ispitivanjima lijeka Edistride opaženo je poboljšanje procjene modela homeostaze za funkciju beta-stanica (HOMA beta-stanica).

Izlučivanje glukoze mokraćom (glikozurija) koje potiče dapagliflozin povezano je s gubitkom kalorija i smanjenjem tjelesne težine. Dapagliflozinom izazvana inhibicija kotransporta glukoze i natrija također je povezana s blagom diurezom i prolaznom natriurezom.

Dapagliflozin ne inhibira druge prijenosnike glukoze važne za prijenos glukoze u periferna tkiva i

> 1400 puta je selektivniji za SGLT2 nego za SGLT1, najvažniji prijenosnik u crijevima odgovoran za apsorpciju glukoze.

Farmakodinamički učinci

U zdravih ispitanika i bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 je nakon primjene dapagliflozina primijećeno povećanje količine glukoze izlučene mokraćom. U ispitanika sa šećernom bolešću tipa 2 koji su tijekom 12 tjedana primali dozu dapagliflozina od 10 mg na dan u mokraću je izlučeno otprilike 70 g glukoze na dan (što odgovara 280 kcal/dan). Znakovi održanog izlučivanja glukoze primijećeni su u ispitanika sa šećernom bolešću tipa 2 koji su primali dozu dapagliflozina od 10 mg na dan u trajanju do 2 godine.

Ovo izlučivanje glukoze mokraćom potaknuto dapagliflozinom dovodi i do osmotske diureze i povećanja volumena mokraće u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2. Povećanje volumena mokraće u ispitanika sa šećernom bolešću tipa 2 liječenih dapagliflozinom u dozi od 10 mg održalo se do

12. tjedna, a volumen se povećao na približno 375 ml/dan. Povećanje volumena mokraće povezano je s blagim i prolaznim povećanjem izlučivanja natrija mokraćom koje nije bilo udruženo s promjenama koncentracije natrija u serumu.

Izlučivanje mokraćne kiseline mokraćom također se privremeno povećalo (tijekom 3-7 dana), a bilo je popraćeno trajnim smanjenjem koncentracije mokraćne kiseline u serumu. U 24. tjednu se smanjenje koncentracije mokraćne kiseline u serumu kretalo od -48,3 do -18,3 mikromola/l (-0,87 do -0,33 mg/dl).

Klinička djelotvornost i sigurnost

Kako bi se utvrdila djelotvornost i sigurnost lijeka Edistride, provedeno je četrnaest dvostruko slijepih, randomiziranih, kontroliranih kliničkih ispitivanja s 7056 ispitanika sa šećernom bolešću tipa 2;

4737 ispitanika u tim ispitivanjima liječeno je dapagliflozinom. U dvanaest je ispitivanja liječenje trajalo 24 tjedna, 8 je bilo s dugoročnim nastavcima u rasponu od 24 do 80 tjedana (do ukupnog trajanja ispitivanja od 104 tjedna) u jednom ispitivanju je liječenje trajalo 28 tjedana, dok je jedno ispitivanje trajalo 52 tjedna s dugoročnim nastavkom od 52 i 104 tjedna (ukupno trajanje ispitivanja 208 tjedana). Srednje trajanje šećerne bolesti bilo je između 1,4 i 16,9 godina. Pedeset posto (50%) ispitanika imalo je blago oštećenje bubrežne funkcije, a 11% umjereno oštećenje bubrežne funkcije. Među ispitanicima je bilo 51% muškaraca, 84% bijelaca, 8% azijskog podrijetla, 4% crnaca i 4% pripadnika drugih rasnih skupina. Osamdeset i jedan posto (81%) ispitanika imalo je indeks tjelesne mase (ITM) 27. Nadalje, dva 12-tjedna, placebom kontrolirana ispitivanja su provedena kod bolesnika s nedovoljno dobro reguliranom šećernom bolešću tipa 2 i hipertenzijom.

Regulacija glikemije Monoterapija

Provedeno je dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje u trajanju od 24 tjedna (s dodatnim razdobljem nastavka) kako bi se utvrdila djelotvornost i sigurnost monoterapije lijekom Edistride u ispitanika sa šećernom bolešću tipa 2 u kojih glikemija nije bila dovoljno dobro regulirana. Liječenje dapagliflozinom jedanput na dan rezultiralo je statistički značajnim (p < 0,0001) sniženjem HbA1c u usporedbi s placebom (Tablica 2).

U razdoblju nastavka ispitivanja, sniženje HbA1c održalo se do 102. tjedna (prilagođena srednja promjena od početne vrijednosti iznosila je -0,61% kod primjene 10 mg dapagliflozina, a -0,17% kod placeba).

Tablica 2. Rezultati placebom kontroliranog ispitivanja dapagliflozina kao monoterapije nakon

24 tjedna (LOCFa)

 

Monoterapija

 

 

Dapagliflozin 10 mg

Placebo

Nb

HbA1c (%)

8,01

7,79

Početna vrijednost (srednja)

Promjena od početne vrijednostic

-0,89

-0,23

Razlika u odnosu na placeboc

-0,66*

 

(95% CI)

(-0,96; -0,36)

 

Ispitanici (%) u kojih je postignut:

 

 

HbA1c < 7%

50,8§

 

Prilagođeno za početnu vrijednost

31,6

Tjelesna težina (kg)

 

 

Početna vrijednost (srednja)

94,13

88,77

Promjena od početne vrijednostic

-3,16

-2,19

Razlika u odnosu na placeboc

-0,97

 

(95% CI)

(-2,20; 0,25)

 

aLOCF: Prijenos posljednjih zabilježenih vrijednosti (prije primjene terapije za nužnu regulaciju neregulirane glikemije u ispitanika kojima je ona primijenjena) (Last observation carried forward)

bSvi randomizirani ispitanici koji su tijekom kratkoročnog dvostruko slijepog razdoblja uzeli barem jednu dozu ispitivanog lijeka u dvostruko slijepom ispitivanju

cSrednja vrijednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrijednost *p-vrijednost < 0,0001 naspram placeba

§ Nije procijenjena statistička značajnost zbog postupka sekvencijalnog testiranja za sekundarne mjere ishoda

Kombinirano liječenje

U 52-tjednom ispitivanju neinferiornosti, kontroliranom aktivnim lijekom (s nastavcima od 52, odnosno 104 tjedna), Edistride se ocjenjivala pridodana metforminu u usporedbi sa sulfonilurejom pridodanom metforminu u bolesnika u kojih glikemija nije bila dovoljno dobro regulirana

(HbA1c > 6,5% i ≤ 10%). Rezultati su pokazali podjednako prosječno smanjenje HbA1c u odnosu na početnu vrijednost do 52. tjedna u usporedbi s glipizidom, čime je dokazana neinferiornost

(Tablica 3). U 104. tjednu, prilagođena srednja promjena u odnosu na početnu vrijednost HbA1c je bila -0,32% za dapagliflozin i -0,14% za glipizid. U 208. tjednu, prilagođena srednja promjena vrijednosti HbA1c u odnosu na početnu vrijednost iznosila je -0,10% za dapagliflozin te 0,20% za glipizid. Barem jednu epizodu hipoglikemije imao je značajno manji udio ispitanika u skupini liječenoj dapagliflozinom (3,5% tijekom 52 tjedna, 4,3% tijekom 104 tjedna i 5,0% tijekom

208 tjedana), nego u skupini koja je primala glipizid (40,8% tijekom 52 tjedna, 47% tijekom 104 tjedna i 50,0% tijekom 208 tjedana). Udio ispitanika koji su ostali u ispitivanju u 104. i 208.

tjednu je bio 56,2% odnosno 39,7% u skupini liječenoj dapagliflozinom i 50,0% odnosno 34,6% u skupini liječenoj glipizidom.

Tablica 3. Rezultati ispitivanja kontroliranog aktivnim lijekom u kojem su se uspoređivali dapagliflozin i glipizid pridodani metforminu nakon 52 tjedna (LOCFa)

 

Dapagliflozin

Glipizid

Parametar

+ metformin

+ metformin

Nb

HbA1c (%)

 

 

Početna vrijednost (srednja)

7,69

7,74

Promjena od početne vrijednostic

-0,52

-0,52

Razlika u odnosu na

 

 

glipizid + metforminc

0,00d

 

(95% CI)

(-0,11; 0,11)

 

Tjelesna težina (kg)

 

 

Početna vrijednost (srednja)

88,44

87,60

Promjena od početne vrijednostic

-3,22

1,44

Razlika u odnosu na

 

 

glipizid + metforminc

-4,65*

 

(95% CI)

(-5,14; -4,17)

 

aLOCF: Prijenos posljednjih zabilježenih vrijednosti (Last observation carried forward) bRandomizirani i liječeni ispitanici kod kojih je izmjerena djelotvornost na početku liječenja i barem jednom nakon početka liječenja

cSrednja vrijednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrijednost dNeinferiornost u odnosu na glipizid + metformin

*p-vrijednost < 0,0001

Dapagliflozin pridodan liječenju metforminom, glimepiridom, metforminom i sulfonilurejom, sitagliptinom (sa ili bez metformina) ili inzulinom doveo je do statistički značajnog sniženja HbA1c u 24 tjedna u usporedbi s ispitanicima koji su primali placebo (p < 0,0001; Tablice 4, 5 i 6).

Sniženja HbA1c primijećena u 24. tjednu održala su se u ispitivanjima lijeka kao dodatka u kombiniranom liječenju (glimepiridom i inzulinom) tijekom 48 tjedana (glimepirid) te do 104. tjedna (inzulin). U 48. tjednu, kada su bili dodani sitagliptinu (sa ili bez metformina), prilagođena srednja promjena u odnosu na početnu vrijednost za dapagliflozin 10 mg je bila -0,30%, a za placebo 0,38%. U ispitivanju lijeka kao dodatka liječenju metforminom sniženja HbA1c održala su se do 102. tjedna (prilagođena srednja promjena u odnosu na početnu vrijednost za dozu dapagliflozina od 10 mg iznosila je -0,78%, a za placebo 0,02%). U 104. tjednu za inzulin (sa ili bez dodatnih oralnih lijekova za sniženje glukoze), HbA1c je smanjen te je prilagođena srednja promjena u odnosu na početnu vrijednost za dapagliflozin 10 mg iznosila -0,71%, a za placebo -0,06%. U 48. i 104. tjednu, doza inzulina je ostala stabilna u usporedbi s početnom vrijednošću od kod ispitanika liječenih dapagliflozinom 10 mg (prosječna doza 76 IU/dan). U grupi koja je primala placebo, u 48. tjednu primijećeno je srednje povećanje od 10,5 IU/dan od početne vrijednosti (srednja vrijednost prosječne doze 84 IU/dan), a 104. tjednu primijećeno je srednje povećanje od 18,3 IU/dan od početne vrijednosti (srednja vrijednost prosječne doze 92 IU/dan). Udio ispitanika koji su ostali u ispitivanju u 104. tjednu je bio 72,4% za grupu liječenu dapagliflozinom 10 mg i 54,8% za grupu koja je primala placebo.

Tablica 4. Rezultati placebom kontroliranih ispitivanja dapagliflozina kao dodatka u kombiniranom liječenju metforminom, ili sitagliptinom (sa ili bez metformina) u trajanju od 24 tjedna (LOCFa)

 

 

Dodatak kombiniranom liječenju

 

 

Metformin1

DPP-4 inhibitor

 

 

 

(sitagliptin2)

 

 

 

± Metformin1

 

Dapagliflozin

Placebo

Dapagliflozin

Placebo

 

10 mg

 

10 mg

 

Nb

HbA1c (%)

 

 

 

 

Početna vrijednost

7,92

8,11

7,90

7,97

(srednja)

 

 

 

 

Promjena od

 

 

 

 

početne

-0,84

-0,30

-0,45

0,04

vrijednostic

 

 

 

 

Razlika u odnosu

-0,54*

 

 

 

na placebo

 

-0,48*

 

(95% CI)

(-0,74; -0,34)

 

(-0,62, -0,34)

 

Ispitanici (%) u

 

 

 

 

kojih je:

 

 

 

 

HbA1c < 7%

 

 

 

 

Prilagođeno za

40,6**

 

 

 

početnu vrijednost

25,9

 

 

Tjelesna težina (kg)

 

 

 

 

Početna vrijednost

86,28

87,74

91,02

89,23

(srednja)

 

 

 

 

Promjena od

 

 

 

 

početne

-2,86

-0,89

-2,14

-0,26

vrijednostic

 

 

 

 

Razlika u odnosu

 

 

 

 

na placeboc

-1,97*

 

-1,89*

 

(95% CI)

(-2,63 -1,31)

 

(-2,37, -1,40)

 

1Metformin ≥ 1500 mg/dan;; 2sitagliptin 100 mg/dan

aLOCF: Prijenos posljednjih zabilježenih vrijednosti (prije primjene terapije za nužnu regulaciju neregulirane glikemije u ispitanika kojima je ona primijenjena) (Last observation carried forward)

bSvi randomizirani ispitanici koji su tijekom kratkoročnog dvostruko slijepog razdoblja uzeli barem jednu dozu ispitivanog lijeka u dvostruko slijepom ispitivanju

cSrednja vrijednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrijednost

*p-vrijednost < 0,0001 u odnosu na placebo + peroralni lijek za snižavanje razine glukoze *p-vrijednost < 0,05 u odnosu na placebo + peroralni lijek za snižavanje razine glukoze

Tablica 5. Rezultati placebom kontroliranog ispitivanja dapagliflozina u kombinaciji sa sulfonilurejom (glimepiridom) ili metforminom i sulfonilurejom u trajanju od 24 tjedna

 

 

Dodatak u kombiniranom liječenju

 

 

Sulfonilureja

Sulfonilureja

 

(glimepirid1)

+ Metformin2

 

Dapagliflozin

Placebo

Dapagliflozin

Placebo

 

10 mg

 

10 mg

 

Na

HbA1c (%)b

 

 

 

 

Početna vrijednost

 

 

 

 

(srednja)

8,07

8,15

8,08

8,24

Promjena od početne

 

 

 

 

vrijednostic

-0,82

-0,13

-0,86

-0,17

Razlika u odnosu

-0,68*

 

−0,69*

 

na placebo

 

 

(95% CI)

(-0,86, -0,51)

 

(−0,89, −0,49)

 

Ispitanici (%) u kojih je:

 

 

 

 

HbA1c < 7% (LOCF)d

 

 

 

 

Prilagođeno za početnu

31,7*

 

31,8*

 

vrijednost

13,0

11,1

Tjelesna težina (kg)

 

 

 

 

(LOCF)d

 

 

 

 

Početna vrijednost

 

 

 

 

(srednja)

80,56

80,94

88,57

90,07

Promjena od početne

 

 

 

 

vrijednostic

-2,26

-0,72

-2,65

-0,58

Razlika u odnosu

 

 

 

 

na placeboc

-1,54*

 

−2,07*

 

(95% CI)

(-2,17, -0,92)

 

(−2,79, −1,35)

 

1glimepirid 4 mg/dan; 2Metformin (s trenutnim ili produljenim oslobađanjem) ≥1500 mg/dan plus maksimalna podnošljiva doza sulfonilureje, koja mora iznositi barem pola maksimalne doze, najmanje 8 tjedana prije uključivanja u studiju.

a Randomizirani i liječeni bolesnici kod kojih je mjerena djelotvornost pri početnoj vrijednosti te barem još jednom nakon početne vrijednosti.

bStupci 1 i 2, HbA1c je analiziran koristeći LOCF (vidjeti opasku d); Stupci 3 i 4, HbA1c je analiziran koristeći LRM (vidjeti opasku e)

cSrednja vrijednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrijednost

dLOCF: Prijenos posljednjih zabilježenih vrijednosti (prije primjene terapije za nužnu regulaciju neregulirane

glikemije u ispitanika kojima je ona primijenjena) (Last observation carried forward)

e LRM: Longitudinalna analiza ponovljenih mjerenja (Longitudinal repeated measures analysis) *p-vrijednost < 0,0001 u odnosu na placebo + peroralni lijek za snižavanje razine glukoze

Tablica 6. Rezultati placebom kontroliranog ispitivanja dapagliflozina u kombinaciji s inzulinom (samostalno ili s peroralnim lijekovima za snižavanje razine glukoze) nakon 24 tjedna (LOCFa)

 

Dapagliflozin 10 mg

Placebo

 

+ inzulin

+ inzulin

 

± oralni lijekovi za

± oralni lijekovi za

Parametar

snižavanje razine glukoze2

snižavanje razine glukoze2

Nb

HbA1c (%)

 

 

Početna vrijednost (srednja)

8,58

8,46

Promjena od početne

-0,90

-0,30

vrijednostic

 

 

Razlika u odnosu na placeboc

-0,60*

 

(95% CI)

(-0,74; -0,45)

 

Tjelesna težina (kg)

 

 

Početna vrijednost (srednja)

94,63

94,21

Promjena od početne

-1,67

0,02

vrijednostic

 

 

Razlika u odnosu na placeboc

-1,68*

 

(95% CI)

(-2,19; -1,18)

 

Srednja dnevna doza

 

 

inzulina (IU)1

 

 

Početna vrijednost (srednja)

77,96

73,96

Promjena od početne

-1,16

5,08

vrijednostic

 

 

Razlika u odnosu na placeboc

-6,23*

 

(95% CI)

(-8,84; -3,63)

 

Ispitanici sa smanjenjem

 

 

srednje dnevne doze inzulina

19,7**

 

od najmanje 10% (%)

11,0

aLOCF: Prijenos posljednjih zabilježenih vrijednosti (prije ili na dan prvog povećanja doze inzulina, ako je potrebno) (Last observation carried forward)

bSvi randomizirani bolesnici koji su tijekom kratkoročnog dvostruko slijepog razdoblja uzeli barem jednu dozu ispitivanog lijeka u dvostruko slijepom ispitivanju

cSrednja vrijednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrijednost i prisutnost peroralnih lijekova za snižavanje razine glukoze

*p--vrijednost < 0,0001 u odnosu na placebo + inzulin ± peroralni lijek za snižavanje razine glukoze *p--vrijednost < 0,05 u odnosu na placebo + inzulin ± peroralni lijek za snižavanje razine glukoze

1Povećanje doze inzulina (uključujući kratkodjelujući, srednjedugodjelujući i bazalni inzulin) bilo je dopušteno samo ako su ispitanici zadovoljili unaprijed utvrđene kriterije za FPG (glukoza u plazmi natašte).

2Pedeset posto ispitanika je na početku liječenja primalo inzulin; 50% ih je uz inzulin je primalo 1 ili 2 oralna lijeka za snižavanje razine glukoze: u potonjoj je skupini 80% ispitanika primalo samo metformin, 12% metformin i sulfonilureju, a ostali su primali druge oralne lijekove za snižavanje razine glukoze.

Kombinirano liječenje sa eksenatidom s produljenim oslobađanjem

U dvostruko slijepom ispitivanju, kontroliranom aktivnim komparatorom u trajanju od 28 tjedana, kombinacija dapagliflozina i eksenatida s produljenim oslobađanjem (agonist GLP-1 receptora) uspoređena je sa samim dapagliflozinom i samim eksenatidom s produljenim oslobađanjem u ispitanika s neodgovarajućom kontrolom glikemije kod liječenja samo metforminom (HbA1c ≥ 8% i ≤ 12%). Sve liječene skupine imale su smanjenje HbA1c u usporedbi sa početnom vrijednosti. Kombinirano liječenje u skupini sa dapagliflozinom od 10 mg i eksenatidom s produljenim oslobađanjem pokazalo je superiorno smanjenje HbA1c od početne vrijednosti u usporedbi sa samim dapagliflozinom i samim eksenatidom s produljenim oslobađanjem (tablica 7).

Tablica 7. Rezultati 28-tjednog ispitivanja dapagliflozina i eksenatida s produljenim oslobađanjem u usporedbi sa samim dapagliflozinom i samim eksenatidom s produljenim oslobađanjem, u kombinaciji sa metforminom (analiza podataka bolesnika s namjerom liječenja)

 

Dapagliflozin 10 mg

Dapagliflozin 10 mg

Eksenatid s

 

jedanput dnevno

jedanput dnevno

produljenim

 

+

+

oslobađanjem

 

Eksenatid s

Placebo

2 mg

 

jedanput tjedno

 

produljenim

jedanput tjedno

 

oslobađanjem 2 mg

 

+

 

jedanput tjedno

 

Placebo

Parametar

 

 

jedanput dnevno

 

 

 

 

N

HbA1c (%)

 

 

 

Početna vrijednost (srednja)

9,29

9,25

9,26

Promjena od početne

-1,98

-1,39

-1,60

vrijednostia

 

 

 

Srednja vrijednost razlike

 

 

 

između kombinacije i

 

-0,59*

-0,38**

pojedinačne djelatne tvari u

 

 

(-0,84, -0,34)

(-0,63, -0,13)

promjeni od početne

 

 

 

 

vrijednosti (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

Ispitanici (%) u kojih je

 

 

 

postignut

44,7

19,1

26,9

HbA1c < 7%

 

 

 

Tjelesna težina (kg)

Početna vrijednost (srednja) Promjena od početne vrijednostia

Srednja vrijednost razlike između kombinacije i pojedinačne djelatne tvari u promjeni od početne vrijednosti (95% CI)

92,13

90,87

89,12

-3,55

-2,22

-1,56

 

-1,33*

-2,00*

 

(-2,12, -0.55)

(-2,79, -1,20)

N=broj bolesnika, CI=interval pouzdanosti.

aPrilagođena srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata (engl.Least Squares Means) i razlika među liječenim skupinama u promjeni od početnih vrijednosti u 28. tjednu dobiveni su koristeći mješoviti model sa ponovljenim mjerenjima (engl. mixed model with repeated measures), uključujući liječenje, regiju, početni HbA1c stratum (< 9,0% ili ≥ 9,0%), tjedan, i interakciju liječenja po tjednima kao fiksne faktore i početnu vrijednost kao kovarijancu.

*p < 0,001, **p < 0,01.

P-vrijednosti su sve p-vrijednosti prilagođene za multiplicitet.

Analize isključuju mjerenja nakon primjene terapije za nužnu regulaciju neregulirane glikemije i nakon preranog prekida primjene ispitivanog lijeka.

Glukoza u plazmi natašte

Liječenje dapagliflozinom u dozi od 10 mg u monoterapiji ili kao dodatak u kombiniranom liječenju metforminom, glimepiridom, metforminom i sulfonilurejom, sitagliptinom (sa ili bez metformina) ili inzulinom dovelo je do statistički značajnih smanjenja vrijednosti glukoze u plazmi natašte

(-1,90 do -1,20 mmol/l [-34,2 do -21,7 mg/dl]) u usporedbi s placebom (-0,33 do 0,21 mmol/l

[-6,0 do 3,8 mg/dl]). Ovaj je učinak primijećen u prvom tjednu liječenja, a održao se u ispitivanjima nastavljenima do 104. tjedna.

Kombinirano liječenje dapagliflozinom 10 mg i eksenatidom s produljenim oslobađanjem rezultiralo je značajno povećanim smanjenjem glukoze u plazmi natašte u 28. tjednu: -3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl), u usporedbi sa -2,73 mmol/l (-49,2 mg/dl) za sami dapagliflozin (p<0,001) i -2,54 mmol/l

(-45,8 mg/dl) za sami eksenatid (p < 0,001).

Vrijednosti glukoze postprandijalno

Liječenje dapagliflozinom u dozi od 10 mg kao dodatak glimepiridu dovelo je do statistički značajnog smanjenja razine glukoze 2 sata nakon obroka u 24 tjedna koje se je održalo do tjedna 48.

Liječenje dapagliflozinom 10 mg kao dodatkom sitagliptinu (sa ili bez metformina) dovelo je do smanjenja razine glukoze 2 sata nakon obroka u 24 tjedna koje se je održalo do tjedna 48.

Kombinirano liječenje dapagliflozinom od 10 mg i eksenatidom s produljenim oslobađanjem rezultiralo je značajno većim smanjenjem razine glukoze 2 sata nakon obroka u 28. tjednu u usporedbi s jednom i drugom djelatnom tvari zasebno.

Tjelesna težina

Dapagliflozin u dozi od 10 mg kao dodatak liječenju metforminom, glimepiridom, metforminom i sulfonilurejom, sitagliptinom (sa ili bez metformina) ili inzulinom doveo je do statistički značajnog smanjenja tjelesne težine u 24 tjedna (p < 0.0001, Tablice 4 i 5). Ovi učinci su održani u dugoročnim ispitivanjima. U 48. tjednu, razlika za dapagliflozin kao dodatak sitagliptinu (sa ili bez metformina) u usporedbi s placebom je bila -2,22 kg. U 102. tjednu, razlika za dapagliflozin kao dodatak sitagliptinu (sa ili bez metformina) u usporedbi s placebom je bila -2,14 kg, dok je razlika za dapagliflozin kao dodatak inzulinu u usporedbi s placebom bila -2,88 kg.

Kao dodatak terapiji metforminu u ispitivanju neinferiornosti kontroliranom aktivnim lijekom, dapagliflozin je u usporedbi s glipizidom doveo do statistički značajnog smanjenja tjelesne težine od -4,65 kg u 52. tjednu (p < 0.0001, Tablica 3) koja je održana u 104. i 208. tjednu (-5,06 kg odnosno -4,38 kg).

Kombinacija dapagliflozina od 10 mg i eksenatida sa produljenim oslobađanjem pokazala je značajno veće smanjenje tjelesne težine u usporedbi s jednom i drugom djelatnom tvari zasebno (Tablica 7.).

U 24-tjednom ispitivanju sa 182 ispitanika sa šećernom bolešću čiji je tjelesni sastav ocijenjen uz pomoć dvoenergetske rendgenske apsorpciometrije (DXA) pokazalo se da kod primjene dapagliflozina u dozi od 10 mg i metformina u usporedbi s placebom i metforminom dolazi do smanjenja tjelesne težine i mase masnog tkiva izmjerenog primjenom DXA, a ne do smanjenja mase nemasnog tkiva i gubitka tekućine. U podispitivanju u kojem je primijenjeno oslikavanje magnetskom rezonancom liječenje lijekom Edistride i metforminom dovelo je do smanjenja brojčane vrijednosti visceralnog masnog tkiva u usporedbi s liječenjem placebom i metforminom.

Krvni tlak

U unaprijed određenoj analizi objedinjenih podataka iz 13 placebom kontroliranih ispitivanja, u

24. tjednu se kao posljedica primjene dapagliflozina u dozi od 10 mg sistolički krvni tlak u odnosu na početnu vrijednost promijenio za –3,7 mmHg, a dijastolički za –1,8 mmHg, dok je kod primjene placeba ta promjena iznosila –0,5 mmHg za sistolički i -0,5 mmHg za dijastolički krvni tlak. Slična smanjenja primijećena su do 104. tjedna.

Kombinirano liječenje dapagliflozinom od 10 mg i eksenatidom s produljenim oslobađanjem rezultiralo je značajno većim smanjenjem sistoličkog krvnog tlaka u 28. tjednu (-4,3 mmHg) u usporedbi sa samim dapagliflozinom (-1,8 mmHg, p < 0,05) i sa samim eksenatidom s produljenim oslobađanjem (-1,2 mmHg, p < 0,01).

U dva 12-tjedna, placebom kontrolirana ispitivanja ukupno su 1062 bolesnika s nedovoljno dobro reguliranom šećernom bolešću tipa 2 i hipertenzijom (unatoč postojećoj stabilnoj terapiji ACE- inhibitorom ili blokatorom angiotenzinskih receptora u jednom ispitivanju, odnosno ACE-inhibitorom ili blokatorom angiotenzinskih receptora uz još jedan dodatni antihipertenziv u drugom ispitivanju)

liječena dapagliflozinom u dozi od 10 mg ili placebom. U 12. tjednu u oba ispitivanja, dapagliflozin u dozi od 10 mg plus uobičajena antidijabetička terapija doveli su do poboljšanja vrijednosti HbA1c za prosječno 3,1 te snizili za placebo korigiran sistolički krvni tlak za prosječno 4,3 mmHg.

Kardiovaskularna sigurnost

Provedena je metaanaliza kardiovaskularnih događaja u kliničkom programu. U kliničkom je programu na početku liječenja 34,4% ispitanika imalo neku kardiovaskularnu bolest (osim hipertenzije) u anamnezi, a njih 67,9% je imalo hipertenziju. Kardiovaskularne epizode ocjenjivalo je neovisno povjerenstvo. Primarna mjera ishoda bila je vrijeme do prve pojave jednog od sljedećih ishoda: smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, moždanog udara, infarkta miokarda ili hospitalizacije zbog nestabilne angine. Udio epizoda koje su činile primarnu mjeru ishoda iznosio je 1,62% na bolesnik-godinu u ispitanika liječenih dapagliflozinom i 2,06% na bolesnik-godinu u ispitanika liječenih usporednim lijekom. Omjer hazarda kod usporedbe dapagliflozina i usporednog lijeka bio je 0,79 (95% intervala pouzdanosti [CI]: 0,58; 1,07), što ukazuje na činjenicu da se u toj analizi Edistride ne povezuje s povećanjem kardiovaskularnog rizika u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2. Kod smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkta miokarda i moždanog udara primijećen je omjer hazarda od 0,77 (95% CI: 0,54; 1,10).

Oštećenje bubrežne funkcije

Umjereno oštećenje bubrežne funkcije (eGFR ≥ 30 do < 60 ml/min/1,73 m2)

Djelotvornost dapagliflozina također je zasebno ocijenjena u posebnom ispitivanju bolesnika sa šećernom bolešću i umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (252 ispitanika sa srednjom vrijednošću eGFR od 45 ml/min/1,73 m2). Srednja vrijednost promjene u odnosu na početnu vrijednost HbA1c u 24. tjednu iznosila je -0,44% za dapagliflozin u dozi od 10 mg i -0,33% za placebo.

Bolesnici s početnom HbA1c ≥ 9%

U unaprijed specificiranoj analizi ispitanika s početnom HbA1c ≥ 9% liječenje dapagliflozinom u dozi od 10 mg dovelo je do statistički značajnog sniženja HbA1c u 24. tjednu kad je lijek primijenjen u monoterapiji (prilagođena srednja promjena u odnosu na početnu vrijednost: -2,04% za dapagliflozin u dozi od 10 mg i 0,19% za placebo) i kao dodatak liječenju metforminom (prilagođena srednja promjena u odnosu na početnu vrijednost: -1,32% za dapagliflozin i -0,53% za placebo).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja dapagliflozina u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju šećerne bolesti tipa 2 (vidjeti dio 4.2 za informacije o primjeni u pedijatriji).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Dapagliflozin se nakon peroralne primjene brzo i dobro apsorbira. Maksimalne koncentracije dapagliflozina u plazmi (Cmax) obično se dosežu u roku od 2 sata nakon primjene natašte. Geometrijska srednja vrijednost Cmax dapagliflozina u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene doza dapagliflozina od 10 mg jedanput na dan iznosila je 158 ng/ml, a vrijednost AUCτ 628 ng/ml. Apsolutna oralna bioraspoloživost dapagliflozina nakon primjene doze od 10 mg iznosi 78%. Primjena lijeka uz punomasan obrok smanjila je vrijednost Cmax dapagliflozina do 50% i produljila Tmax za približno 1 sat, ali nije utjecala na AUC u usporedbi s vrijednošću natašte. Ove se promjene ne smatraju klinički značajnima. Stoga se Edistride može uzimati s hranom ili bez nje.

Distribucija

Otprilike 91% dapagliflozina se veže za proteine. Vezanje za proteine nije se izmijenilo kod različitih bolesti (npr. oštećenja bubrežne ili jetrene funkcije). Prosječni volumen distribucije dapagliflozina u stanju dinamičke ravnoteže iznosio je 118 litara.

Biotransformacija

Dapagliflozin se u velikoj mjeri metabolizira, pri čemu se prvenstveno stvara dapagliflozin 3-O-glukuronid, koji je neaktivan metabolit. Dapagliflozin 3-O-glukuronid ni drugi metaboliti ne

pridonose smanjenju razine glukoze. U stvaranju dapagliflozin 3-O-glukuronida posreduje UGT1A9, enzim prisutan u jetri i bubrezima, a metabolizmom posredstvom izoenzima CYP odvija se mali dio klirensa u ljudi.

Eliminacija

Nakon jedne peroralne doze dapagliflozina od 10 mg u zdravih ispitanika srednji poluvijek (t1/2) dapagliflozina u plazmi iznosio je 12,9 sati. Srednji ukupni sistemski klirens dapagliflozina nakon intravenske primjene iznosio je 207 ml/min. Dapagliflozin i srodni metaboliti prvenstveno se eliminiraju mokraćom, od čega manje od 2% kao dapagliflozin u neizmijenjenu obliku. Nakon primjene [14C]-dapagliflozina u dozi od 50 mg utvrđeno je 96% lijeka, od čega 75% u mokraći i 21% u fecesu. U fecesu je otprilike 15% doze izlučeno u obliku osnovnog spoja.

Linearnost

Izloženost dapagliflozinu povećavala se proporcionalno povećanju doze dapagliflozina u rasponu doza od 0,1 do 500 mg, dok se farmakokinetika nije mijenjala s vremenom nakon ponovljenih dnevnih doza primjenjivanih tijekom najdulje 24 tjedna.

Posebne populacije bolesnika

Oštećenje bubrežne funkcije

U stanju dinamičke ravnoteže (20 mg dapagliflozina jedanput na dan tijekom 7 dana) u ispitanika sa šećernom bolešću tipa 2 i blagim, umjerenim odnosno teškim oštećenjem bubrežne funkcije (određeno klirensom ioheksola iz plazme) srednja vrijednost sistemske izloženosti dapagliflozinu bila je 32%, 60% odnosno 87% viša nego u ispitanika sa šećernom bolešću tipa 2 i normalnom bubrežnom funkcijom. Izlučivanje glukoze u mokraću tijekom 24 sata u stanju dinamičke ravnoteže uvelike je ovisilo o bubrežnoj funkciji pa se tako u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i normalnom bubrežnom funkcijom izlučilo 85 g glukoze na dan, u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega 52 g glukoze na dan, u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega 18 g glukoze na dan, a u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i teškim oštećenjem bubrežne funkcije 11 g glukoze na dan. Učinak hemodijalize na izloženost dapagliflozinu nije poznat.

Oštećenje jetrene funkcije

U bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij A i B) srednja vrijednost Cmax dapagliflozina bila je do 12% viša, a AUC-a do 36% viša nego u odgovarajućih zdravih kontrolnih ispitanika. Ove se razlike nisu smatrale klinički značajnima. U bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij C) srednja vrijednost Cmax dapagliflozina bila je 40% viša, a AUC-a 67% viša nego u odgovarajućih zdravih kontrolnih ispitanika.

Starije osobe (≥ 65 godina)

Ne dolazi do klinički značajnog povećanja izloženosti temeljenog isključivo na dobi u ispitanika u dobi do 70 godina. Međutim, može se očekivati povećana izloženost zbog smanjene bubrežne funkcije zbog starije dobi. Nema dovoljno podataka da bi se donijeli zaključci o izloženosti bolesnika starijih od 70 godina.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika u pedijatrijskoj populaciji nije ispitana.

Spol

Procijenjeno je da je srednja vrijednost AUCss dapagliflozina u žena oko 22% veća nego u muškaraca.

Rasa

Nije bilo klinički značajnih razlika u sustavnoj izloženosti između ispitanika bijele, crne i azijske rase.

Tjelesna težina

Utvrđeno je da se izloženost dapagliflozinu smanjuje s povećanjem tjelesne težine. Zbog toga u bolesnika male tjelesne težine izloženost lijeku može biti nešto veća, a u bolesnika velike tjelesne težine nešto manja. Međutim, razlike u izloženosti nisu se smatrale klinički značajnima.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti i toksičnosti za plodnost. U dvogodišnjim istraživanjima kancerogenosti dapagliflozin ni u jednoj dozi nije inducirao tumore ni u miševa ni u štakora.

Reproduktivna i razvojna toksičnost

Izravna primjena dapagliflozina u mladih štakora koji su nedavno prestali sisati te neizravna izloženost u kasnom stadiju graviditeta (vremenska razdoblja koja odgovaraju drugom i trećem tromjesečju trudnoće što se tiče sazrijevanja bubrega u ljudi) i tijekom laktacije povezuju se s povećanom incidencijom i/ili težinom proširenja bubrežne nakapnice i tubula u mladunčadi.

Kad je dapagliflozin u istraživanjima juvenilne toksičnosti u štakora primjenjivan izravno od 21. do 90. dana nakon okota, kod svih je razina doza prijavljeno proširenje bubrežne nakapnice i tubula; izloženost mladunčadi pri najnižoj ispitivanoj dozi bila je ≥ 15 puta veća od izloženosti kod maksimalne preporučene doze u ljudi. Ti se nalazi povezuju s porastom težine bubrega i makroskopskim povećanjem bubrega koje se povezuje s dozom, a primijećeno je kod svih doza. Proširenje bubrežne nakapnice i tubula primijećeno u mladih životinja nije se u potpunosti povuklo u razdoblju oporavka u trajanju od otprilike mjesec dana.

U zasebnom su istraživanju prenatalnog i postnatalnog razvoja štakorice primale lijek od 6. dana gestacije do 21. dana nakon okota, dok je mladunčad neizravno bila izložena lijeku in utero i tijekom laktacije. (Da bi se procijenila izloženost dapagliflozinu u mlijeku i u mladunčadi provedeno je satelitsko istraživanje.) Povećana incidencija ili težina proširenja bubrežne nakapnice primijećena je u odraslom potomstvu liječenih ženki, ali samo kod najviše ispitivane doze (povezana izloženost dapagliflozinu u majki bila je 1415 puta viša, a u mladunčadi 137 puta viša od izloženosti u ljudi kod primjene maksimalne preporučene doze). Dodatna razvojna toksičnost bila je ograničena na smanjenje tjelesne težine mladunčadi povezano s dozom, a primijećena je samo kod doza ≥ 15 mg/kg/dan (što je povezano s izloženošću u mladunčadi ≥ 29 puta većom od izloženosti u ljudi kod primjene maksimalne preporučene doze). Toksičnost za majku primijećena je samo kod najviše ispitivane doze, a bila je ograničena na prolazna smanjenja tjelesne težine i unosa hrane pri toj dozi. Razina izloženosti pri kojoj nisu opaženi štetni učinci (engl. no observed adverse effect level, NOAEL) s obzirom na razvojnu toksičnost, kod najniže ispitivane doze, povezana je sa sustavnom izloženošću majke koja je približno 19 puta veća od izloženosti u ljudi kod primjene maksimalne preporučene doze.

U dodatnim istraživanjima embriofetalnog razvoja u štakora i kunića dapagliflozin je primijenjen u intervalima koji odgovaraju glavnim razdobljima organogeneze svake vrste. U kunića ni kod jedne ispitivane doze nisu primijećeni toksičnost za majku ni razvojna toksičnost; najviša ispitivana doza povezana je sa sustavnom izloženošću otprilike 1191 puta većom od one kod maksimalne preporučene doze u ljudi. U štakora dapagliflozin nije bio embrioletalan ni teratogen pri izloženosti do 1441 puta većoj od one kod maksimalne preporučene doze u ljudi.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete

celuloza, mikrokristalična (E460i) laktoza, bezvodna

krospovidon (E1202) silicijev dioksid (E551) magnezijev stearat (E470b)

Film ovojnica

poli(vinilni alkohol) (E1203)

titanijev dioksid (E171) makrogol 3350

talk (E553b)

željezov oksid, žuti (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Al/Al blister

Veličine pakiranja od 14, 28 i 98 filmom obloženih tableta u neperforiranim kalendarskim blisterima. Veličine pakiranja od 30x1 i 90x1 filmom obloženih tableta u perforiranim blisterima djeljivima na jedinične doze.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Švedska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Edistride 5 mg filmom obložene tablete

EU/1/15/1052/001 14 filmom obložene tablete

EU/1/15/1052/002 28 filmom obložene tablete

EU/1/15/1052/003 98 filmom obložene tablete

EU/1/15/1052/004 30 x 1 (jedinična doza) filmom obložene tablete

EU/1/15/1052/005 90 x 1 (jedinična doza) filmom obložene tablete

Edistride 10 mg filmom obložene tablete

EU/1/15/1052/006 14 filmom obložene tablete

EU/1/15/1052/007 28 filmom obložene tablete

EU/1/15/1052/008 98 filmom obložene tablete

EU/1/15/1052/009 30 x 1 (jedinična doza) filmom obložene tablete

EU/1/15/1052/010 90 x 1 (jedinična doza) filmom obložene tablete

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

09.studeni 2015.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept