Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Edurant (rilpivirine hydrochloride) – Sažetak opisa svojstava lijeka - J05AG05

Updated on site: 06-Oct-2017

Naziv lijekaEdurant
ATK šifraJ05AG05
Tvarrilpivirine hydrochloride
ProizvođačJanssen-Cilag International N.V.   

1.NAZIV LIJEKA

EDURANT 25 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 25 mg rilpivirina u obliku rilpivirinklorida.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom: jedna filmom obložena tableta sadrži 56 mg laktoze hidrata.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta

Bijela do gotovo bijela, okrugla, bikonveksna, filmom obložena tableta promjera 6,4 mm s utisnutom oznakom “TMC” na jednoj strani i brojem “25” na drugoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

EDURANT je, u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima, indiciran za liječenje bolesnika u dobi od 12 godina i starijih zaraženih virusom humane imunodeficijencije tipa 1 (HIV-1) koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima i imaju virusno opterećenje ≤ 100 000 HIV-1 RNA kopija/ml.

U primjeni EDURANTA treba se rukovoditi nalazima testiranja genotipske rezistencije (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje treba započeti liječnik s iskustvom u liječenju HIV-infekcije.

Doziranje

Preporučena doza EDURANTA je jedna tableta od 25 mg koja se uzima jedanput dnevno. EDURANT se mora uzimati uz obrok (vidjeti dio 5.2).

Prilagodba doze

Za bolesnike koji istodobno uzimaju rifabutin, doza EDURANTA mora se povisiti na 50 mg (dvije tablete od 25 mg), i uzeti jedanput dnevno. Nakon prestanka istodobne primjene rifabutina, doza EDURANTA mora se smanjiti na 25 mg jedanput dnevno (vidjeti dio 4.5).

Propuštena doza

Ako je bolesnik propustio uzeti dozu EDURANTA unutar 12 sati od vremena kad je obično uzima, bolesnik mora što prije uzeti lijek uz obrok i nastaviti uzimati lijek prema uobičajenom rasporedu. Ako je bolesnik propustio uzeti dozu EDURANTA a prošlo je više od 12 sati, bolesnik ne treba uzeti propuštenu dozu, nego treba nastaviti uzimati lijek prema uobičajenom rasporedu.

Ako bolesnik povraća unutar 4 sata od uzimanja lijeka, treba uzeti drugu tabletu EDURANTA uz obrok. Ako bolesnik povraća, a prošlo je više od 4 sata od uzimanja lijeka, bolesnik ne treba uzeti drugu dozu EDURANTA do sljedeće doze prema uobičajenom rasporedu uzimanja.

Posebne populacije

Stariji

O primjeni EDURANTA u bolesnika u dobi > 65 godina postoje ograničeni podaci. U starijih osoba nije potrebno prilagođavati dozu EDURANTA (vidjeti dio 5.2). U ovoj populaciji EDURANT treba primjenjivati s oprezom.

Oštećenje bubrega

EDURANT je ispitivan uglavnom u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega. Nije potrebna prilagodba doze rilpivirina u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega. U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega ili u završnoj fazi bolesti bubrega, rilpivirin treba primjenjivati s oprezom.

U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega ili u završnoj fazi bolesti bubrega, kombinacija rilpivirina s jakim inhibitorom CYP3A (npr. inhibitor proteaze HIV-a pojačan ritonavirom) smije se primijeniti samo ako korist nadilazi rizik (vidjeti dio 5.2).

Liječenje rilpivirinom rezultiralo je ranim blagim porastom srednje vrijednosti razina kreatinina u serumu koja je ostala stabilna tijekom vremena te se nije smatrala klinički značajnom (vidjeti dio 4.8).

Oštećenje jetre

Dostupni su ograničeni podaci o primjeni EDURANTA u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij A ili B). Prilagodba doze EDURANTA nije potrebna u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre. EDURANT treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre. EDURANT nije bio ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C), stoga se EDURANT ne preporučuje u bolesnika s teškim oštećenjem jetre

(vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost EDURANTA u djece mlađe od 12 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

EDURANT se mora uzimati peroralno, jedanput dnevno, uz obrok (vidjeti dio 5.2). Filmom obloženu tabletu preporučuje se progutati cijelu s vodom, bez žvakanja ili drobljenja.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

EDURANT se ne smije primjenjivati zajedno sa sljedećim lijekovima, jer može nastupiti značajno smanjenje koncentracije rilpivirina u plazmi (zbog indukcije enzima CYP3A ili povišenja želučanog pH), što može rezultirati gubitkom terapijskog učinka EDURANTA (vidjeti dio 4.5):

-antikonvulzivi karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin

-antimikobakterijski lijekovi rifampicin, rifapentin

-inhibitori protonske pumpe, kao što su omeprazol, esomeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol

-sustavni glukokortikoid deksametazon, osim kao liječenje jednokratnom dozom

-gospina trava (Hypericum perforatum).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Iako je dokazano da učinkovita virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prijenosa bolesti spolnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba poduzeti mjere opreza za sprječavanje prijenosa bolesti u skladu s nacionalnim smjernicama.

Virološki neuspjeh i razvoj rezistencije

EDURANT nije ispitan u bolesnika kod kojih je bilo koje prethodno antiretrovirusno liječenje pokazalo virološki neuspjeh. Popis mutacija povezanih s rezistencijom na rilpivirin prikazan u dijelu 5.1 treba biti smjernica samo za primjenu EDURANTA u populaciji koja prethodno nije bila liječena.

U analizi djelotvornosti objedinjenih podataka iz ispitivanja faze III u odraslih bolesnika tijekom 96 tjedana, bolesnici liječeni rilpivirinom s početnim virusnim opterećenjem > 100 000 HIV-1 RNK kopija/ml imali su veći rizik od virološkog neuspjeha (18,2% uz rilpivirin u odnosu na 7,9% uz

efavirenz) u usporedbi s bolesnicima koji su imali početno virusno opterećenje ≤ 100 000 HIV-1 RNK kopija/ml (5,7% uz rilpivirin u odnosu na 3,6% uz efavirenz). Veći rizik za virološki neuspjeh uočen je u bolesnika iz skupine koja je primala rilpivirin, tijekom prvih 48 tjedana ovih ispitivanja (vidjeti dio 5.1). Bolesnici s početnim virusnim opterećenjem > 100 000 HIV-1 RNK kopija/ml koji su imali virološki neuspjeh pokazali su veću stopu rezistencije koja se pojavila uz liječenje na klasu nenukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze (NNRTI). Više je bolesnika koji su imali virološki neuspjeh uz rilpivirin razvilo rezistenciju povezanu s lamivudinom/emtricitabinom nego onih koji su imali virološki neuspjeh uz efavirenz (vidjeti dio 5.1).

Nalazi u adolescenata (u dobi od 12 do manje od 18 godina) u ispitivanju C213 su općenito bili u skladu s tim podacima (za detalje vidjeti dio 5.1).

Samo adolescenati za koje je procijenjeno da se vjerojatno dobro pridržavaju režima antiretrovirusnog liječenja smiju biti liječeni rilpivirinom, budući da suboptimalno pridržavanje može dovesti do razvoja rezistencije i gubitka budućih mogućnosti liječenja.

Kao i kod drugih antiretrovirusnih lijekova, u primjeni rilpivirina treba se voditi testom rezistencije (vidjeti dio 5.1).

Kardiovaskularni učinci

Pri dozama višim od preporučenih (75 i 300 mg jedanput dnevno), rilpivirin je povezan s produljenjem QTc intervala na elektrokardiogramu (EKG) (vidjeti dijelove 4.5, 4.8 i 5.2). Pri preporučenoj dozi od

25 mg jedanput dnevno EDURANT nije povezan s klinički značajnim učinkom na QTc. EDURANT treba primjenjivati s oprezom kad se daje istovremeno s lijekovima za koje se zna da nose rizik za nastanak torsade de pointes.

Sindrom imunološke reaktivacije

U bolesnika zaraženih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme započinjanja CART-a može nastati upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene i prouzročiti ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Tipično se takve reakcije primijete unutar prvih tjedana ili mjeseci liječenja CART-om. Relevantni primjeri uključuju citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i upalu pluća prouzročenu s Pneumocystis jirovecii. Potrebno je provjeriti sve upalne simptome i po potrebi uvesti liječenje.

Pojava autoimunih poremećaja (poput Gravesove bolesti) također je bila prijavljena prilikom imunološke reaktivacije; međutim, prijavljeno vrijeme do nastanka je jako varijabilno, te ovi događaji mogu nastati puno mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.8).

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka EDURANT

EDURANT sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Lijekovi koji utječu na izloženost rilpivirinu

Rilpivirin se primarno metabolizira putem citokroma P450 (CYP)3A. Tako lijekovi koji induciraju ili inhibiraju CYP3A mogu utjecati na klirens rilpivirina (vidjeti dio 5.2). Primijećeno je da istovremena primjena rilpivirina i lijekova koji induciraju CYP3A smanjuje koncentracije rilpivirina u plazmi, što može oslabiti terapijski učinak rilpivirina.

Primijećeno je da istovremena primjena rilpivirina i lijekova koji inhibiraju CYP3A povećava koncentracije rilpivirina u plazmi.

Istovremena primjena rilpivirina s lijekovima koji povećavaju želučani pH može rezultirati smanjenim koncentracijama rilpivirina u plazmi, što potencijalno može oslabiti terapijski učinak EDURANTA.

Lijekovi na koje utječe primjena rilpivirina

Rilpivirin u dozi od 25 mg jedanput dnevno najvjerojatnije neće imati klinički važan učinak na izloženost lijekovima koje metaboliziraju enzimi CYP-a.

Rilpivirin inhibira P-glikoprotein in vitro (IC50 je 9,2 μM). U kliničkom ispitivanju, rilpivirin nije značajno utjecao na farmakokinetiku digoksina. Međutim, ne može se potpuno isključiti da rilpivirin može povećati izloženost drugim lijekovima koje transportira P-glikoprotein, a koji su osjetljiviji na intestinalnu P-gp inhibiciju, npr. dabigatran eteksilat.

Rilpivirin je in vitro inhibitor transportera MATE-2K s IC50 < 2,7 nM. Kliničke implikacije ovog nalaza trenutno nisu poznate.

Potvrđene i teorijske interakcije s odabranim antiretrovirusnim i neantiretrovirusnim lijekovima navedene su u tablici 1.

Tablica interakcija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Interakcije između rilpivirina i istovremeno primijenjenih lijekova navedene su u tablici 1 (povećanje je prikazano kao “↑”, smanjenje kao “↓”, bez promjene kao “↔”, nije primjenjivo kao “NP”, a interval pouzdanosti kao “CI”).

Tablica 1: INTERAKCIJE I PREPORUČENE DOZE S DRUGIM LIJEKOVIMA

Lijekovi prema terapijskim

Interakcija

Preporuke vezane uz istovremenu

skupinama

Geometrijska sredina promjene

primjenu

 

(%)

 

ANTIINFEKTIVI

 

 

Antiretrovirusni lijekovi

Nukleozidni i nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze (NRTI / N[t]RTI) HIV-a

Didanozin*#

didanozin AUC ↑ 12%

Prilagodba doze nije potrebna.

400 mg jedanput dnevno

didanozin Cmin NP

Didanozin treba primijeniti najmanje

 

didanozin Cmax

dva sata prije ili najmanje četiri sata

 

rilpivirin AUC ↔

poslije rilpivirina.

 

rilpivirin Cmin

 

 

rilpivirin Cmax

 

Tenofovir dizoproksil

tenofovir AUC ↑ 23%

Prilagodba doze nije potrebna.

fumarat*#

tenofovir Cmin ↑ 24%

 

300 mg jedanput dnevno

tenofovir Cmax ↑ 19%

 

 

rilpivirin AUC ↔

 

 

rilpivirin Cmin

 

 

rilpivirin Cmax

 

Ostali NRTI-ji

Nije ispitano. Ne očekuju se klinički

Prilagodba doze nije potrebna.

(abakavir, emtricitabin,

važne interakcije lijekova.

 

lamivudin, stavudin i

 

 

zidovudin)

 

 

Nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI) HIV-a

 

NNRTI

Nije ispitano.

Ne preporučuje se istovremena

(delavirdin, efavirenz,

 

primjena rilpivirina s drugim

etravirin, nevirapin)

 

NNRTI-jima.

Inhibitori proteaze (IP) HIV-a – uz istovremenu primjenu niske doze ritonavira

Darunavir/ritonavir*#

darunavir AUC ↔

800/100 mg jedanput

darunavir Cmin ↓ 11%

dnevno

darunavir Cmax

 

rilpivirin AUC ↑ 130%

 

rilpivirin Cmin ↑ 178%

 

rilpivirin Cmax ↑ 79%

 

(inhibicija enzima CYP3A)

Istovremena primjena rilpivirina s inhibitorima proteaze pojačanima ritonavirom uzrokuje povećanje koncentracije rilpivirina u plazmi, ali prilagodba doze nije potrebna.

Lopinavir/ritonavir

lopinavir AUC ↔

 

(meke želatinozne

lopinavir Cmin ↓ 11%

 

kapsule)*#

lopinavir Cmax

 

400/100 mg dvaput

rilpivirin AUC ↑ 52%

 

dnevno

rilpivirin Cmin ↑ 74%

 

 

rilpivirin Cmax ↑ 29%

 

 

(inhibicija enzima CYP3A)

 

Drugi pojačani inhibitori

Nije ispitano.

 

proteaze

 

 

(atazanavir/ritonavir,

 

 

fosamprenavir/ritonavir,

 

 

sakvinavir/ritonavir,

 

 

tipranavir/ritonavir)

 

 

Inhibitori proteaze (IP) HIV-a

– bez istovremene primjene niske doze

ritonavira

Nepojačani inhibitori

Nije ispitano. Očekuje se povećana

Prilagodba doze nije potrebna.

proteaze (atazanavir,

izloženost rilpivirinu.

 

fosamprenavir, indinavir,

 

 

nelfinavir)

(inhibicija enzima CYP3A)

 

Antagonisti receptora CCR5

 

 

Maravirok

Nije ispitano. Ne očekuje se klinički

Prilagodba doze nije potrebna.

 

važna interakcija lijekova.

 

Inhibitori prijenosa lanca integraze HIV-a

 

Raltegravir*

raltegravir AUC ↑ 9%

Prilagodba doze nije potrebna.

 

raltegravir Cmin ↑ 27%

 

 

raltegravir Cmax ↑ 10%

 

 

rilpivirin AUC ↔

 

 

rilpivirin Cmin

 

 

rilpivirin Cmax

 

Ostali antivirotici

 

 

Ribavirin

Nije ispitano. Ne očekuje se klinički

Prilagodba doze nije potrebna.

 

važna interakcija lijekova

 

Telaprevir*

telaprevir AUC ↓ 5%

Prilagodba doze nije potrebna.

750 mg svakih 8 sati

telaprevir Cmin ↓ 11%

 

 

telaprevir Cmax ↓ 3%

 

 

rilpivirin AUC ↑ 78%

 

 

rilpivirin Cmin ↑ 93%

 

 

rilpivirin Cmax ↑ 49%

 

OSTALI LIJEKOVI

 

 

ANTIEPILEPTICI

 

 

Karbamazepin

Nije ispitano. Očekuju se značajna

Rilpivirin se ne smije primjenjivati u

Okskarbazepin

sniženja koncentracije rilpivirina u

kombinaciji s ovim

Fenobarbital

plazmi.

antikonvulzivima, jer njihova

Fenitoin

(indukcija enzima CYP3A)

istovremena primjena može dovesti

 

do gubitka terapijskog učinka

 

 

rilpivirina (vidjeti dio 4.3).

AZOLNI ANTIMIKOTICI

 

 

Ketokonazol*#

ketokonazol AUC ↓ 24%

Prilagodba doze nije potrebna, kad se

400 mg jedanput dnevno

ketokonazol Cmin ↓ 66%

rilpivirin primjenjuje u preporučenoj

 

ketokonazol Cmax

dozi od 25 mg jedanput dnevno

 

(indukcija CYP3A zbog visoke doze

istovremeno s ketokonazolom.

 

 

 

rilpivirina u ispitivanju)

 

 

rilpivirin AUC ↑ 49%

 

 

rilpivirin Cmin ↑ 76%

 

 

rilpivirin Cmax ↑ 30%

 

 

(inhibicija enzima CYP3A)

 

Flukonazol

Nije ispitano. Istovremena primjena

Prilagodba doze nije potrebna.

Itrakonazol

EDURANTA s azolskim

 

Posakonazol

antimikoticima može prouzročiti

 

Vorikonazol

povećanje koncentracije rilpivirina u

 

 

plazmi.

 

 

 

(inhibicija enzima CYP3A)

 

PRIPRAVCI ZA LIJEČENJE INFEKCIJA MIKOBAKTERIJAMA

Rifabutin*

rifabutin AUC ↔

Tijekom istodobnog uzimanja

300 mg jedanput dnevno

rifabutin Cmin

rilpivirina i rifabutina, doza

 

rifabutin Cmax

rilpivirina mora se povisiti s 25 mg

 

25-O-dezacetil-rifabutin AUC ↔

jedanput dnevno na 50 mg jedanput

 

25-O-dezacetil-rifabutin Cmin

dnevno. Nakon prestanka istodobne

 

25-O-dezacetil-rifabutin Cmax

primjene s rifabutinom, doza

 

 

 

rilpivirina mora se smanjiti na 25 mg

300 mg jedanput dnevno

rilpivirin AUC ↓ 42%

jedanput dnevno

(+ 25 mg rilpivirina

rilpivirin Cmin

↓ 48%

 

jedanput dnevno)

rilpivirin Cmax

↓ 31%

 

300 mg jedanput dnevno

rilpivirin AUC ↑ 16%*

 

(+ 50 mg rilpivirina

rilpivirin Cmin

↔*

 

jedanput dnevno)

rilpivirin Cmax

↑ 43%*

 

 

* u usporedbi s 25 mg rilpivirina samog,

 

 

jedanput dnevno

 

 

 

(indukcija enzima CYP3A)

 

Rifampicin*#

rifampicin AUC ↔

Rilpivirin se ne smije primjenjivati u

600 mg jedanput dnevno

rifampicin Cmin NP

kombinaciji s rifampicinom, jer će

 

rifampicin Cmax

istovremena primjena vjerojatno

 

25-dezacetil-rifampicin AUC ↓ 9%

rezultirati gubitkom terapijskog

 

25-dezacetil-rifampicin Cmin NP

učinka rilpivirina (vidjeti dio 4.3).

 

25-dezacetil-rifampicin Cmax

 

 

rilpivirin AUC ↓ 80%

 

 

rilpivirin Cmin

↓ 89%

 

 

rilpivirin Cmax

↓ 69%

 

 

(indukcija enzima CYP3A)

 

Rifapentin

Nije ispitano. Očekuju se značajna

Rilpivirin se ne smije primjenjivati u

 

smanjenja koncentracije rilpivirina u

kombinaciji s rifapentinom jer će

 

plazmi.

 

istovremena primjena vjerojatno

 

 

 

rezultirati gubitkom terapijskog

 

(indukcija enzima CYP3A)

učinka rilpivirina (vidjeti dio 4.3).

MAKROLIDNI ANTIBIOTICI

 

 

 

Klaritromicin

Nije ispitano. Očekuje se povećana

Kad je to moguće, treba razmotriti

Eritromicin

izloženost rilpivirinu.

alternativu kao što je azitromicin.

 

(inhibicija enzima CYP3A)

 

GLUKOKORTIKOIDI

 

 

 

Deksametazon (za

Nije ispitano. Očekuju se smanjenja

Rilpivirin se ne smije primjenjivati u

sustavnu primjenu, osim za

koncentracije rilpivirina u plazmi

kombinaciji s deksametazonom za

primjenu jedne doze)

ovisna o dozi.

 

sustavnu primjenu (osim kao

 

(indukcija enzima CYP3A)

jednostruke doze), jer istovremena

 

primjena može rezultirati gubitkom

 

 

 

terapijskog učinka rilpivirina (vidjeti

 

 

 

dio 4.3). Potrebno je razmotriti

 

 

 

alternative, osobito za dugotrajnu

 

 

 

primjenu.

INHIBITORI PROTONSKE PUMPE

Omeprazol*#

omeprazol AUC ↓ 14%

Rilpivirin se ne smije primjenjivati u

20 mg jedanput dnevno

omeprazol Cmin NP

kombinaciji s inhibitorima protonske

 

omeprazol Cmax ↓ 14%

pumpe, jer će istovremena primjena

 

rilpivirin AUC ↓ 40%

vjerojatno rezultirati gubitkom

 

rilpivirin Cmin ↓ 33%

terapijskog učinka rilpivirina (vidjeti

 

rilpivirin Cmax ↓ 40%

dio 4.3).

 

(smanjena apsorpcija zbog povišenog

 

 

želučanog pH)

 

 

Lanzoprazol

Nije ispitano. Očekuju se značajna

 

Rabeprazol

smanjenja koncentracije rilpivirina u

 

Pantoprazol

plazmi.

 

 

Esomeprazol

(smanjena apsorpcija zbog povišenog

 

 

 

 

želučanog pH)

 

 

ANTAGONISTI H2-RECEPTORA

 

 

Famotidin*#

rilpivirin AUC ↓ 9%

Kombinaciju rilpivirina i antagonista

jedna doza od 40 mg uzeta

rilpivirin Cmin NP

 

H2-receptora treba primjenjivati s

12 sati prije rilpivirina

rilpivirin Cmax

 

posebnim oprezom. Smiju se

Famotidin*#

rilpivirin AUC ↓ 76%

primjenjivati samo antagonisti

jedna doza od 40 mg uzeta

rilpivirin Cmin NP

 

H2-receptora koji se mogu dozirati

2 sata prije rilpivirina

rilpivirin Cmax ↓ 85%

jedanput dnevno.

 

 

 

Mora se primjenjivati strogi raspored

 

(smanjena apsorpcija zbog povišenog

doziranja, uz uzimanje antagonista

 

želučanog pH)

 

H2-receptora najmanje 12 sati prije ili

Famotidin*#

rilpivirin AUC ↑ 13%

najmanje 4 sata nakon rilpivirina.

jedna doza od 40 mg uzeta

rilpivirin Cmin NP

 

 

4 sata nakon rilpivirina

rilpivirin Cmax ↑ 21%

 

Cimetidin

Nije ispitano.

 

 

Nizatidin

(smanjena apsorpcija zbog povišenog

 

Ranitidin

 

 

želučanog pH)

 

 

ANTACIDI

 

 

 

Antacidi (npr. aluminijev

Nije ispitano. Očekuju se značajna

Kombinaciju rilpivirina i antacida

ili magnezijev hidroksid,

smanjenja koncentracije rilpivirina u

treba primjenjivati s posebnim

kalcijev karbonat)

plazmi.

 

oprezom. Antacidi se smiju

 

(smanjena apsorpcija zbog povišenog

primijeniti najmanje 2 sata prije ili

 

najmanje 4 sata poslije rilpivirina.

 

želučanog pH)

 

 

OPIJATNI ANALGETICI

 

 

 

Metadon*

R(-) metadon AUC ↓ 16%

Kad se započinje primjena metadona

60-100 mg jedanput

R(-) metadon Cmin

↓ 22%

istovremeno s rilpivirinom, nije

dnevno, individualizirana

R(-) metadon Cmax

↓ 14%

potrebna prilagodba doze. Međutim,

doza

rilpivirin AUC ↔*

preporučuje se kliničko praćenje, jer

 

rilpivirin Cmin ↔*

 

u nekih bolesnika može biti potrebno

 

rilpivirin Cmax ↔*

 

prilagoditi terapiju održavanja

 

* na temelju kontrola iz prethodnih ispitivanja

metadonom.

ANTIARITMICI

 

 

 

Digoksin*

digoksin AUC ↔

 

Nije potrebna prilagodba doze.

 

digoksin Cmin NP

 

 

 

digoksin Cmax

 

 

ANTIKOAGULANSI

 

 

 

Dabigatran eteksilat

Nije ispitano. Ne može se isključiti

Kombinaciju rilpivirina i dabigatran

 

rizik za povećanja koncentracije

eteksilata treba primjenjivati s

 

dabigatrana u plazmi.

oprezom.

 

(inhibicija crijevnog P-gp)

 

ANTIDIJABETICI

 

 

 

Metformin*

metformin AUC ↔

Prilagodba doze nije potrebna.

jedna doza od 850 mg

metformin Cmin NP

 

 

metformin Cmax

 

 

BILJNI PRIPRAVCI

gospina trava (Hypericum

 

Nije ispitano. Očekuju se značajna

Rilpivirin se ne smije primjenjivati u

perforatum)

 

smanjenja koncentracije rilpivirina u

kombinaciji s pripravcima koji sadrže

 

 

plazmi.

 

 

 

gospinu travu, jer istovremena

 

 

(indukcija enzima CYP3A)

primjena može rezultirati gubitkom

 

 

terapijskog učinka rilpivirina (vidjeti

 

 

 

 

 

 

dio 4.3).

ANALGETICI

 

 

 

 

 

Paracetamol*#

 

paracetamol AUC ↔

Prilagodba doze nije potrebna.

jedna doza od 500 mg

 

paracetamol Cmin

NP

 

 

 

paracetamol Cmax

 

 

 

rilpivirin AUC ↔

 

 

 

 

rilpivirin Cmin ↑ 26%

 

 

 

rilpivirin Cmax

 

 

 

 

ORALNI KONTRACEPTIVI

 

 

 

 

 

Etinilestradiol*

 

etinilestradiol AUC ↔

Prilagodba doze nije potrebna.

0,035 mg jedanput dnevno

 

etinilestradiol Cmin

 

Noretindron*

 

etinilestradiol Cmax

↑ 17%

 

1 mg jedanput dnevno

 

noretindron AUC ↔

 

 

 

noretindron Cmin

 

 

 

noretindron Cmax

 

 

 

rilpivirin AUC ↔*

 

 

 

 

rilpivirin Cmin ↔*

 

 

 

 

rilpivirin Cmax ↔*

 

 

 

 

* na temelju povijesnih kontrola

 

INHIBITORI HMG KO-A REDUKTAZE

 

 

 

 

Atorvastatin*#

 

atorvastatin AUC ↔

Prilagodba doze nije potrebna.

40 mg jedanput dnevno

 

atorvastatin Cmin

↓ 15%

 

 

 

atorvastatin Cmax

↑ 35%

 

 

 

rilpivirin AUC ↔

 

 

 

 

rilpivirin Cmin

 

 

 

 

 

 

rilpivirin Cmax ↓ 9%

 

INHIBITORI FOSFODIESTERAZE TIPA 5 (PDE-5)

 

Sildenafil*#

 

sildenafil AUC ↔

 

Prilagodba doze nije potrebna.

jedna doza od 50 mg

 

sildenafil Cmin NP

 

 

 

 

sildenafil Cmax

 

 

 

 

 

rilpivirin AUC ↔

 

 

 

 

rilpivirin Cmin

 

 

 

 

 

 

rilpivirin Cmax

 

 

 

 

Vardenafil

 

Nije ispitano.

 

 

 

Prilagodba doze nije potrebna.

Tadalafil

 

 

 

 

 

 

*Interakcija rilpivirina i ovog lijeka ispitana je u kliničkom ispitivanju. Sve druge prikazane interakcije su predviđene.

#

Ovo ispitivanje interakcija provedeno je s dozom rilpivirina većom od preporučene zbog procjene maksimalnog učinka na

 

istovremeno primijenjeni lijek. Preporuke za doziranje vrijede za preporučenu dozu rilpivirina od 25 mg jedanput dnevno.

Ovo ispitivanje interakcije provedeno je s dozom rilpivirina višom od preporučene.

 

Lijekovi koji produljuju QT interval

Dostupni su ograničeni podaci o mogućnosti farmakodinamičke interakcije rilpivirina i lijekova koji produljuju QTc interval na EKG-u. U ispitivanju u zdravih ispitanika pokazalo se da doze rilpivirina iznad preporučenih (75 mg jedanput dnevno i 300 mg jedanput dnevno) produljuju QTc interval na EKG-u (vidjeti dio 5.1). EDURANT treba primjenjivati s oprezom kad se istovremeno primjenjuje s lijekom s poznatim rizikom za nastanak torsade de pointes.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni rilpivirina u trudnica ograničeni (manje od 300 trudnoća). Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju (vidjeti dio 5.3).

Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu EDURANTA tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se rilpivirin u majčino mlijeko u ljudi. Rilpivirin se izlučuje u mlijeko štakora. Zbog mogućnosti prijenosa HIV-a te zbog mogućnosti nuspojava u dojene novorođenčadi, majkama treba savjetovati da ne doje ako primaju rilpivirin.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o učinku rilpivirina na plodnost u ljudi. U ispitivanjima na životinjama nisu opaženi klinički važni učinci na plodnost (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

EDURANT ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Međutim, u nekih bolesnika koji su uzimali EDURANT zabilježeni su umor, omaglica i somnolencija, što treba uzeti u obzir kad se procjenjuje sposobnost bolesnika da upravlja vozilima i radi sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Tijekom programa kliničkog razvoja (1368 bolesnika u kontroliranim ispitivanjima faze III TMC278-C209 (ECHO) i TMC278-C215 (THRIVE)), 55,7% ispitanika doživjelo je najmanje jednu nuspojavu (vidjeti dio 5.1). Najčešće prijavljene nuspojave (≥ 2%) koje su bile namjanje umjerenog intenziteta bile su depresija (4,1%), glavobolja (3,5%), nesanica (3,5%), osip (2,3%) i bol u abdomenu (2,0%). Najčešće ozbiljne nuspojave povezane s liječenjem bile su prijavljene u 7 (1,0%) bolesnika koju su primali rilpivirin. Medijan trajanja izloženosti bolesnika iznosio je 104,3 tjedana u skupini koja je primala rilpivirin odnosno 104,1 tjedan u skupini koja je primala efavirenz. Većina nuspojava pojavila se tijekom prvih 48 tjedana liječenja.

Odabrani klinički laboratorijski poremećaji (3. ili 4. stupnja) koji su nastali tijekom liječenja i smatrani su nuspojavama, prijavljeni u bolesnika liječenih EDURANTOM bili su povišena amilaza gušterače

(3,8%), povišen AST (2,3%), povišen ALT (1,6%), povišen LDL kolesterol (natašte, 1,5%), sniženi leukociti (1,2%), povišena lipaza (0,9%), povišen bilirubin (0,7%), povišeni trigliceridi (natašte, 0,6%), snižen hemoglobin (0,1%), snižen broj trombocita (0,1%), i povišen ukupan kolesterol (natašte, 0,1%).

Tablični sažetak nuspojava

Nuspojave zabilježene u odraslih bolesnika liječenih rilpivirinom sažete su u tablici 2. Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava (SOC) i učestalosti. Učestalost je definirana kao vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10) i manje često (≥ 1/1000 i < 1/100). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema učestalosti.

Tablica 2: Nuspojave zabilježene u odraslih bolesnika zaraženih s HIV-1 koji prije nisu primali antiretrovirusnu terapiju, liječenih rilpivirinom

(objedinjeni podaci iz 96. tjedna analize iz ispitivanja faze III ECHO i THRIVE) N = 686

Organski sustav (SOC)

Kategorija učestalosti

Nuspojave

 

 

(Rilpivirin + BR)

Poremećaji krvi i limfnog

često

snižen broj bijelih krvnih stanica

sustava

 

snižen hemoglobin

 

 

snižen broj trombocita

Poremećaji imunološkog

manje često

sindrom imunološke reaktivacije

sustava

 

 

Poremećaji metabolizma i

vrlo često

povišen ukupni kolesterol (natašte)

prehrane

 

povišen LDL kolesterol (natašte)

 

često

smanjen apetit

 

 

povišeni trigliceridi (natašte)

Psihijatrijski poremećaji

vrlo često

nesanica

 

 

 

često

neuobičajeni snovi

 

 

depresija

 

 

poremećaji spavanja

 

 

depresivno raspoloženje

Poremećaji živčanog sustava

vrlo često

glavobolja

 

 

omaglica

 

često

somnolencija

Poremećaji probavnog sustava

vrlo često

mučnina

 

 

povišena pankreasna amilaza

 

često

bol u trbuhu

 

 

povraćanje

 

 

povišena lipaza

 

 

osjećaj nelagode u trbuhu

 

 

suha usta

Poremećaji jetre i žuči

vrlo često

povišene transaminaze

 

često

povišen bilirubin

Poremećaji kože i potkožnog

često

osip

tkiva

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

često

umor

mjestu primjene

 

 

BR = prateće liječenje

 

 

N = broj ispitanika

 

 

Laboratorijski poremećaji

Kod skupine ispitanika liječenih rilpivirinom u analizi 96. tjedna ispitivanja ECHO i THRIVE faze III, srednja promjena ukupnog kolesterola (natašte) u odnosu na početnu vrijednost bila je 5 mg/dl, HDL kolesterola (natašte) 4 mg/dl, LDL kolesterola (natašte) 1 mg/dl, a triglicerida (natašte) -7 mg/dl.

Opis odabranih nuspojava

Sindrom imunološke reaktivacije

U bolesnika zaraženih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme uvođenja liječenja kombiniranom antiretrovirusnom terapijom (CART) može se pojaviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Pojava autoimunih poremećaja (poput Gravesove bolesti) također je bila prijavljena; međutim, prijavljeno vrijeme do nastanka je jako varijabilno, te ovi događaji mogu nastati puno mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija (u dobi od 12 do manje od 18 godina)

Sigurnost je procijenjena na temelju analize u 48. tjednu otvorenog ispitivanja faze 2 s jednom skupinom ispitanika, TMC278-C213, u kojem je 36 adolescentnih bolesnika zaraženih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni anitretrovirusnim lijekovima, tjelesne težine od najmanje 32 kg, primilo rilpivirin (25 mg jedanput dnevno) u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima (vidjeti dio 5.1). Medijan trajanja izloženosti za bolesnike bio je 63,5 tjedana. Nije bilo bolesnika koji su prekinuli liječenje zbog nuspojava. Nisu zabilježene nove nuspojave u usporedbi s onim viđenim u odraslih.

Većina nuspojava bila je stupnja 1 ili 2. Najčešće nuspojave (svih stupnjeva, veće ili jednake 10%) bile su glavobolja (19,4%), depresija (19,4%), somnolencija (13,9%), i mučnina (11,1%). Nije bilo prijavljenih odstupanja u laboratorijskim nalazima za AST/ALT stupnja 3-4 niti nuspojava povišenja transaminaza stupnja 3-4.

Djelotvornost i sigurnost primjene rilpivirina u djece mlađe od 12 godina još nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka.

Druge posebne populacije

Bolesnici istovremeno zaraženi virusom hepatitisa B i/ili C

U bolesnika istovremeno zaraženih virusom hepatitisa B ili C koji primaju rilpivirin, incidencija povišenja jetrenih enzima bila je veća nego u bolesnika koji su primali rilpivirin i nisu bili istovremeno

zaraženi tim virusima. Isto je primijećeno u skupini koja je primala efavirenz. Farmakokinetička izloženost rilpivirinu u bolesnika s istovremenom infekcijom bila je usporediva s onom u bolesnika bez istovremene infekcije.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Ne postoji specifični antidot za predoziranje EDURANTOM. Iskustvo predoziranja rilpivirinom u ljudi je ograničeno. Simptomi predoziranja mogu uključivati glavobolju, mučninu, omaglicu i/ili abnormalne snove. Liječenje predoziranja rilpivirinom sastoji se od općih potpornih mjera koje uključuju nadzor vitalnih znakova i EKG-a (QT interval), kao i praćenje kliničkog stanja bolesnika. Može se primijeniti aktivni ugljen kao pomoć u uklanjanju neapsorbirane djelatne tvari. Budući da je rilpivirin u visokom postotku vezan za proteine plazme, dijalizom se najvjerojatnije neće ukloniti značajna količina djelatne tvari.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antivirusni lijekovi za sustavnu primjenu, nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze, ATK oznaka: J05AG05.

Mehanizam djelovanja

Rilpivirin je diarilpirimidinski nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze (NNRTI) virusa HIV-1. Aktivnost rilpivirina posredovana je nekompetitivnom inhibicijom reverzne transkriptaze virusa HIV-1 (RT). Rilpivirin ne inhibira ljudske stanične DNK polimeraze α, β i γ.

Antivirusno djelovanje in vitro

Rilpivirin je pokazao aktivnost na laboratorijske sojeve divljeg tipa HIV-1 u akutno zaraženoj liniji T- stanica uz medijan vrijednosti EC50 za HIV-1/IIIB od 0,73 nM (0,27 ng/ml). Premda je rilpivirin pokazao ograničeno in vitro djelovanje na virus HIV-2 uz vrijednosti EC50 u rasponu od 2 510 do

10 830 nM (920 do 3 970 ng/ml), ne preporučuje se liječenje HIV-2 infekcije rilpivirinom obzirom da nema kliničkih podataka.

Rilpivirin je također pokazao antivirusnu aktivnost protiv širokog panela primarnih izolata virusa HIV-1 iz skupine M (podtipovi A, B, C, D, F, G, H) uz EC50 vrijednosti u rasponu od 0,07 do 1,01 nM (0,03 do 0,37 ng/ml) i skupine O uz vrijednosti EC50 u rasponu od 2,88 do 8,45 nM (1,06 do

3,10 ng/ml).

Rezistencija

U staničnoj kulturi

Sojevi rezistentni na rilpivirin selektirani su u staničnoj kulturi počevši od divljeg tipa HIV-1 različitog porijekla i podtipova, kao i HIV-1 rezistentnog na NNRTI. Najčešće primijećene mutacije povezane s rezistencijom koje su se pojavile uključivale su L100I, K101E, V108I, E138K, V179F,

Y181C, H221Y, F227C i M230I.

Rezistencija na rilpivirin bila je utvrđena kao promjena EC50 vrijednosti (FC, od engl. fold change) iznad biološke granične vrijednosti (BCO, od engl. biological cut-off) ispitivanja.

U odraslih ispitanika koji prethodno nisu bili liječeni

Kod analize rezistencije, primijenjena je šira definicija virološkog neuspjeha nego u primarnoj analizi djelotvornosti. U 48. tjednu analize rezistencije na objedinjenim podacima iz ispitivanja faze III, za 62

(od ukupno 72) slučaja virološkog neuspjeha u skupini koja je primala rilpivirin postojali su podaci o rezistenciji na početku i u vrijeme neuspjeha. U ovoj analizi, mutacije povezane s rezistencijom (RAM-ovi) na NNRTI koje su se razvile u najmanje 2 virološka neuspjeha bile su: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y i F227C. U ispitivanjima prisutnost mutacija V90I i

V189I na početku nije utjecala na odgovor. Do supstitucije E138K došlo je najčešće tijekom liječenja rilpivirinom, obično u kombinaciji s M184I supstitucijom. U analizi iz 48. tjedna, 31 od 62 viroloških neuspjeha rilpivirina imalo je istovremene mutacije povezane s rezistencijom na NNRTI i NRTI; 17 od navedenih 31 imalo je kombinaciju E138K i M184I. Najčešće mutacije bile su iste kod analiza u

48. i 96. tjednu.

U analizi objedinjenih podataka o rezistenciji iz 96. tjedna, tijekom drugih 48 tjedana uočene su niže stope virološkog neuspjeha u odnosu na prvih 48 tjedana liječenja. Kod analize od 48. do 96. tjedna, pojavilo se 24 (3,5%) i 14 (2,1%) dodatnih viroloških neuspjeha u skupini ispitanika liječenih rilpivirinom odnosno efavirenzom. Među tim virološkim neuspjesima, 9 od 24 odnosno 4 od 14 dogodilo se u ispitanika s početnim virusnim opterećenjem < 100 000 kopija/ml.

Razmatrajući sve dostupne podatke in vitro i in vivo za ispitanike koji prethodno nisu bili liječeni, na djelovanje rilpivirina mogu utjecati sljedeće mutacije povezane s rezistencijom kad su prisutne na početku: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V,

Y188L, H221Y, F227C, M230I i M230L. Ove mutacije povezane s rezistencijom na rilpivirin trebaju služiti samo kao smjernice u primjeni EDURANTA u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni. Ove, s rezistencijom povezane mutacije izvedene su iz in vivo podataka samo onih ispitanika koji prethodno nisu bili liječeni, stoga se ne mogu koristiti za predviđanje djelovanja rilpivirina u ispitanika u kojih je liječenje antiretrovirusnim lijekovima bilo virološki neuspješno.

Kao i kod drugih antiretrovirusnih lijekova, u primjeni EDURANTA treba se rukovoditi nalazima testa rezistencije.

Križna rezistencija

Virus s ciljanom mutacijom za NNRTI

U panelu od 67 rekombinantnih laboratorijskih sojeva virusa HIV-1 s jednom mutacijom povezanom s rezistencijom na položajima na reverznoj transkriptazi (RT) povezanima s rezistencijom na NNRTI, uključujući najčešće prisutne K103N i Y181C, rilpivirin je pokazao antivirusnu aktivnost na 64 (96%) ovih sojeva. Pojedinačne mutacije povezane s rezistencijom i gubitkom osjetljivosti na rilpivirin bile su: K101P, Y181I i Y181V. Supstitucija K103N sama po sebi nije dovela do gubitka osjetljivosti na rilpivirin, ali je kombinacija K103N i L100I dovela do 7-strukog gubitka osjetljivosti na rilpivirin.

Rekombinantni klinički izolati

Osjetljivost na rilpivirin (FC ≤ BCO) zadržala se u 62% od 4 786 rekombinantnih kliničkih izolata virusa HIV-1 rezistentnih na efavirenz i/ili nevirapin.

Odrasli bolesnici zaraženi virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni

U analizi objedinjenih podataka o rezistenciji u 96. tjednu iz ispitivanja faze III (ECHO i THRIVE), kod 42 od 86 ispitanika s virološkim neuspjehom na rilpivirin, pojavila se rezistencija na rilpivirin (genotipska analiza). U ovih bolesnika, zabilježena je slijedeća fenotipska križna rezistencija na druge

NNRTI: etravirin 32/42, efavirenz 30/42 i nevirapin 16/42. U bolesnika s početnim virusnim opterećenjem < 100 000 kopija/ml, 9 od 27 bolesnika s virološkim neuspjehom na rilpivirin, tijekom liječenja pojavila se rezistencija na rilpivirin (genotipska analiza), uz sljedeću učestalost fenotipske križne rezistencije: etravirin 4/9, efavirenz 3/9 i nevirapin 1/9.

Učinci na elektrokardiogram

Učinak rilpivirina u preporučenoj dozi od 25 mg jedanput dnevno na QTcF interval procijenjen je u randomiziranom križnom ispitivanju kontroliranom placebom i djelatnom tvari (moksifloksacin 400 mg jedanput dnevno) u 60 zdravih odraslih ispitanika, uz 13 mjerenja tijekom 24 sata u stanju

dinamičke ravnoteže. EDURANT u preporučenoj dozi od 25 mg jedanput dnevno nije povezan s klinički značajnim učinkom na QTc.

Kad su u zdravih odraslih ispitanika ispitivane doze rilpivirina više od preporučenih, 75 mg jedanput dnevno odnosno 300 mg jedanput dnevno, maksimalne srednje vremenski usklađene (95% gornja granica pouzdanosti) razlike u QTcF intervalu u odnosu na placebo nakon početne korekcije bile su 10,7 (15,3) odnosno 23,3 (28,4) ms. U stanju dinamičke ravnoteže, primjena rilpivirina u dozi od

75 mg jedanput dnevno odnosno 300 mg jedanput dnevno rezultirala je srednjim Cmax od približno 2,6 puta odnosno 6,7 puta većim od srednje vrijednosti Cmax u stanju dinamičke ravnoteže primijećene uz preporučenu dozu rilpivirina od 25 mg jedanput dnevno.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Odrasli bolesnici zaraženi s HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni

Dokaz djelotvornosti rilpivirina temelji se na analizama podataka iz 96. tjedna dvaju randomiziranih, dvostruko slijepih ispitivanja s aktivnom kontrolom faze III TMC278-C209 (ECHO) i TMC278-C215

(THRIVE). Ispitivanja su imala identičan dizajn, uz izuzetak pratećeg liječenja (BR engl. background regimen). Stopa virološkog odgovora [potvrđeno nemjerljivo virusno opterećenje (< 50 HIV-1 RNK kopija/ml)] procijenjena je u 96. tjednu analize djelotvornosti u bolesnika koji su primali rilpivirin u dozi od 25 mg jedanput dnevno uz prateće liječenje, u usporedbi s bolesnicima koji su primali efavirenz u dozi od 600 mg jedanput dnevno uz prateće liječenje. U oba se ispitivanja opazila slična djelotvornost rilpivirina čime se pokazala njegova neinferiornost u odnosu na efavirenz.

Uključeni su bili bolesnici zaraženi virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima, imali su u plazmi HIV-1 RNK ≥ 5 000 kopija/ml i bili su probrani prema osjetljivosti na N(t)RTI-je te odsutnosti mutacija povezanih sa specifičnom rezistencijom na NNRTI. U ispitivanju

ECHO, prateće liječenje bilo je fiksirano na N(t)RTI-je, tenofovir dizoproksil fumarat plus emtricitabin. U ispitivanju THRIVE, prateće liječenje sastojalo se od 2 N(t)RTI-ja po izboru ispitivača: tenofovir dizoproksil fumarat plus emtricitabin ili zidovudin plus lamivudin ili abakavir plus lamivudin. U ispitivanju ECHO, randomizacija je bila stratificirana prema virusnom opterećenju na probiru. U ispitivanju THRIVE, randomizacija je bila stratificirana prema virusnom opterećenju na probiru i osnovnom režimu N(t)RTI-ja.

Ova je analiza uključila 690 bolesnika iz ispitivanja ECHO i 678 bolesnika iz ispitivanja THRIVE koji su završili 96 tjedana liječenja ili su ga prekinuli ranije.

U analizi objedinjenih podataka iz ispitivanja ECHO i THRIVE, demografske i početne značajke bile su ravnomjerno raspoređene između skupine koja je primala rilpivirin i skupine koja je primala efavirenz. Tablica 3 pokazuje odabrane početne značajke bolesti u bolesnika u skupini koja je primala rilpivirin i skupini koja je primala efavirenz.

Tablica 3: Početne značajke bolesti u odraslih ispitanika zaraženih s HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima, u ispitivanjima ECHO i THRIVE (analiza objedinjenih podataka)

 

Objedinjeni podaci iz ispitivanja ECHO i THRIVE

 

Rilpivirin + BR

Efavirenz + BR

 

N = 686

N = 682

Početne značajke bolesti

 

 

Medijan početne HIV-1 RNK u plazmi

5,0

5,0

(raspon) log10 kopija/ml

(2-7)

(3-7)

Medijan početnog broja stanica CD4+ (raspon),

x 106 stanica/l

(1-888)

(1-1 137)

Postotak ispitanika s:

 

 

istovremenom infekcijom virusom hepatitisa

7,3%

9,5%

B/C

 

 

Postotak bolesnika na sljedećim osnovnim

 

 

režimima:

 

 

tenofovir dizoproksil fumarat plus

80,2%

80,1%

emtricitabin

 

 

zidovudin plus lamivudin

14,7%

15,1%

abakavir plus lamivudin

5,1%

4,8%

BR = prateće liječenje

Tablica 4 pokazuje rezultate analize djelotvornosti u 48. i 96. tjednu u bolesnika liječenih rilpivirinom i bolesnika liječenih efavirenzom na temelju objedinjenih podataka iz ispitivanja ECHO i THRIVE. Stopa odgovora (potvrđeno nemjerljivo virusno opterećenje < 50 HIV-1 RNA kopija/ml) u 96. tjednu bila je usporediva između skupine liječene rilpivirinom i skupine liječene efavirenzom. U 96. tjednu incidencija virološkog neuspjeha bila je viša u skupini liječenoj rilpivirinom nego u skupini liječenoj efavirenzom; međutim većina viroloških neuspjeha pojavila se tijekom prvih 48 tjedana liječenja. Zbog nuspojava, u 96. tjednu, bilo je više prekida liječenja u skupini liječenoj efavirenzom nego u skupini liječenoj rilpivirinom. Do većine navedenih prekida došlo je tijekom prvih 48 tjedana liječenja.

Tablica 4: Virološki ishod u odraslih ispitanika u ispitivanjima ECHO i THRIVE

(analiza objedinjenih podataka u 48. tjednu (primarna) i 96. tjednu; ITT-TLOVR*)

 

 

Ishod analize u 48. tjednu

Ishod analize u 96. tjednu

 

 

Rilpivirin

Efavirenz

Opažena

Rilpivirin

Efavirenz

Opažena

 

 

+ BR

+ BR

razlika

+ BR

+ BR

razlika

 

 

N = 686

N = 682

(95% CI) ±

N = 686

N = 682

(95% CI) ±

Odgovor (potvrđeni

84,3%

82,3%

2,0

77,6%

77,6%

< 50 HIV-1 RNK

(578/686)

(561/682)

(-2,0; 6,0)

(532/686)

(529/682)

(-4,4; 4,4)

kopija/ml)§#

 

 

 

 

 

 

 

Izostanak odgovora

 

 

 

 

 

 

 

Virološki neuspjeh

 

 

 

 

 

 

 

Ukupno

9,0%

4,8%

NO

11,5%

5,9%

NO

 

(62/686)

(33/682)

 

(79/686)

(40/682)

 

≤ 100 000

3,8%

3,3%

NO

5,7%

3,6%

NO

 

(14/368)

(11/330)

 

(21/368)

(12/329)

 

> 100 000

15,1%

6,3%

NO

18,2%

7,9%

NO

 

(48/318)

(22/352)

 

(58/318)

(28/353)

 

Smrt

0,1%

0,4%

NO

0,1%

0,9%

NO

 

(1/686)

(3/682)

 

(1/686)

(6/682)

 

Prekid liječenja zbog

2,0%

6,7%

NO

3,8%

7,6%

NO

nuspojave

(14/686)

(46/682)

 

(26/682)

(52/682)

 

Prekid liječenja zbog

4,5%

5,7%

NO

7,0%

8,1%

NO

nekog drugog

(31/686)

(39/682)

 

(48/682)

(55/682)

 

razloga a ne

 

 

 

 

 

 

 

nuspojave

 

 

 

 

 

 

 

Odgovor prema potkategoriji

 

 

 

 

 

Prema osnovnom liječenju NRTI-jem

 

 

 

 

 

Tenofovir/emtricitabi

83,5%

82,4%

1,0

76,9%

77,3%

-0,4%

n

(459/550)

(450/546)

(-3,4; 5,5)

(423/550)

(422/546)

(-5,4; 4,6)

Zidovudin/lamivudin

87,1%

80,6%

6,5

81,2%

76,7%

4,5%

 

(88/101)

(83/103)

(-3,6; 16,7)

(82/101)

(79/103)

(-6,8; 15,7)

Abakavir/lamivudin

88,6%

84,8%

3,7

77,1%

84,8%

-7,7%

 

(31/35)

(28/33)

(-12,7; 20,1)

(27/35)

(28/33)

(-26,7; 11,3)

Prema početnom virusnom opterećenju (kopije/ml)

 

 

 

 

≤ 100 000

90,2%

83,6%

6,6

84,0%

79,9%

4,0

 

(332/368)

(276/330)

(1,6; 11,5)

(309/368)

(263/329)

(-1,7; 9,7)

> 100 000

77,4%

81,0%

-3,6

70,1%

75,4%

-5,2

 

(246/318)

(285/352)

(-9,8; 2,5)

(223/318)

(266/353)

(-12,0;1,5)

Prema početnom broju CD4 (x 106 stanica/l)

 

 

 

 

< 50

 

58,8%

80,6%

-21,7

55,9%

69,4%

-13,6

 

 

(20/34)

(29/36)

(-43,0; -0,5)

(19/34)

(25/36)

(-36,4; 9,3)

50-< 200

 

80,4%

81,7%

-1,3

71,1%

74,9%

-3,7

 

 

(156/194)

(143/175)

(-9,3; 6,7)

(138/194)

(131/175)

(-12,8; 5,4)

200-< 350

86,9%

82,4%

4,5

80,5%

79,5%

1,0

 

(272/313)

(253/307)

(-1,2; 10,2)

(252/313)

(244/307)

(-5,3; 7,3)

≥ 350

90,3%

82,9%

7,4

85,4%

78,7%

6,8

 

(130/144)

(136/164)

(-0,3; 15,0)

(123/144)

(129/164)

(-1,9; 15,4)

N = broj ispitanika u terapijskoj skupini; NO = nije određeno.

*Vrijeme do gubitka virološkog odgovora u populaciji s namjerom liječenja.

±Temeljeno na normalnoj aproksimaciji.

§Ispitanici u kojih se postigao virološki odgovor (dva uzastopna virusna opterećenja < 50 kopija/ml) i održao se do 48./96. tjedna.

#

Predviđena razlika u stopama odgovora (95% CI) za analizu u 48. tjednu: 1,6% (-2,2%; 5,3%) i za analizu u 96. tjednu: -0,4% (-4,6%;

 

 

3,8%); p-vrijednost < 0,0001 (neinferiornost uz marginu od 12%) prema modelu logističke regresije, uključujući stratifikacijske

čimbenike i ispitivanje.

Virološki neuspjeh u analizi objedinjenih podataka: uključuje ispitanike s povratom virusnog opterećenja (potvrđeno virusno opterećenje

 

≥ 50 kopija/ml nakon postignutog odgovora) ili one u kojih se nikad nije postigla supresija (nije bilo potvrđeno virusno opterećenje

< 50 kopija/ml, nastavili su ili prekinuli liječenje zbog izostanka ili gubitka djelotvornosti).

Npr. izgubljeni iz praćenja, nepridržavanje terapije, povlačenje pristanka.

U analizi objedinjenih podataka u 96. tjednu ispitivanja ECHO i THRIVE, srednja promjena broja stanica CD4+ u odnosu na početne vrijednosti iznosila je +228 x 106 stanica/l u skupini koja je primala rilpivirin i +219 x 106 stanica/l u skupini koja je primala efavirenz [procijenjena terapijska razlika (95% CI): 11,3 (-6,8; 29,4)].

Na temelju analize objedinjenih podataka 96. tjedna, ishod rezistencije u bolesnika s protokolom definiranim virološkim neuspjehom i spareni genotipovi (početni i neuspjeh) prikazani su u tablici 5.

Tablica 5: Ishod rezistencije prema osnovnom NRTI režimu

(analiza objedinjenih podataka iz ispitivanja ECHO i THRIVE u 96. tjednu)

 

 

tenofovir/

zidovudin/

abakavir/

svi*

 

 

emtricitabin

lamivudin

lamivudin

 

Liječeni rilpivirinom

 

 

 

 

Rezistencija# na

6,9 (38/550)

3,0 (3/101)

8,6 (3/35)

6,4 (44/686)

emtricitabin/lamivudin

 

 

 

 

% (n/N)

 

 

 

 

Rezistencija na rilpivirin

6,5 (36/550)

3,0 (3/101)

8,6 (3/35)

6,1 (42/686)

% (n/N)

 

 

 

 

Liječeni efavirenzom

 

 

 

 

Rezistencija na

1,1 (6/546)

1,9 (2/103)

3,0 (1/33)

1,3 (9/682)

emtricitabin/lamivudin

 

 

 

 

% (n/N)

 

 

 

 

Rezistencija na efavirenz

2,4 (13/546)

2,9 (3/103)

3,0 (1/33)

2,5 (17/682)

% (n/N)

 

 

 

 

*

Broj bolesnika s virološkim neuspjehom i sparenim genotipom (početni i neuspjeh) iznosio je 71 uz tenofovir/emtricitabin, 11 uz

 

 

zidovudin/lamivudin i 4 uz abakavir/lamivudin u skupini koja je primala rilpivirin te 30 uz tenofovir/emtricitabin, 10 uz

#

zidovudin/lamivudin i 2 uz abakavir/lamivudin u skupini koja je primala efavirenz.

 

 

Rezistencija je bila definirana kao pojava bilo kakve mutacije povezane s rezistencijom kod neuspjeha.

 

 

 

U bolesnika u kojih terapija rilpivirinom nije bila uspješna i koji su razvili rezistenciju na rilpivirin općenito je opažena križna rezistencija na druge odobrene NNRTI-jeve (etravirin, efavirenz, nevirapin).

Ispitivanje TMC278-C204, bilo je randomizirano ispitivanje faze IIb s aktivnom kontrolom, provedeno je u odraslih bolesnika zaraženih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima i sastojalo se od dva dijela: početnog djelomično slijepog dijela utvrđivanja doze [(rilpivirin) slijepe doze] do 96. tjedna, nakon kojeg je uslijedio dugotrajni dio ispitivanja otvorenog tipa. U dijelu ispitivanja otvorenog tipa, svi bolesnici prvobitno randomizirani na jednu od tri doze rilpivirina bili su liječeni rilpivirinom u dozi od 25 mg jedanput dnevno uz osnovni režim, nakon što je odabrana doza za ispitivanja faze III. Bolesnici u kontrolnoj skupini primali su efavirenz u dozi od 600 mg jedanput dnevno uz osnovni režim u oba dijela ispitivanja. Osnovni režim sastojao se od 2 N(t)RTI-ja prema izboru ispitivača: zidovudin plus lamivudin ili tenofovir dizoproksil fumarat plus emtricitabin.

Ispitivanje TMC278-C204 uključilo je 368 odraslih bolesnika zaraženih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni i imali su u plazmi HIV-1 RNK ≥ 5 000 kopija/ml, prethodno su primali

≤ 2 tjedna jedan N(t)RTI ili inhibitor proteaze, nikad prije nisu uzimali NNRTI i bili su probrani na osjetljivost na N(t)RTI i odsutnost specifičnih mutacija povezanih s rezistencijom na NNRTI.

U 96 tjedana, udio bolesnika s < 50 HIV-1 RNK kopija/ml koji su primali rilpivirin od 25 mg (N = 93) iznosio je 76%, a udio bolesnika koji su primali efavirenz (N = 89) iznosio je 71%. Srednje povećanje broja stanica CD4+ u odnosu na početnu vrijednost iznosilo je 146 x 106 stanica/l u bolesnika koji su primali rilpivirin od 25 mg i 160 x 106 stanica/l u bolesnika koji su primali efavirenz.

Od onih bolesnika koji su imali odgovor u 96. tjednu, 74% bolesnika koji su primili rilpivirin i dalje je imalo nemjerljivo virusno opterećenje (< 50 HIV-1 RNK kopija/ml) u 240. tjednu u usporedbi s 81% bolesnika koji su primili efavirenz. Prema analizama provedenima u 240. tjednu, sigurnost primjene nije bila upitna.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika, sigurnost, podnošljivost i djelotvornost rilpivirina u dozi od 25 mg jedanput dnevno, u kombinaciji s osnovnim režimom po izboru ispitivača koji je sadržavao dva NRTI, bili su procijenjeni u ispitivanju TMC278-C213, otvorenom ispitivanju faze 2 s jednom skupinom ispitanika, u adolescenata zaraženih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnom terapijom, tjelesne težine od najmanje 32 kg. Ova analiza uključivala je 36 bolesnika koji su završili najmanje 48 tjedana liječenja ili su ranije prekinuli liječenje.

Medijan dobi 36 ispitanika bio je 14,5 godina (raspon: 12 do 17 godina), 55,6% ispitanika bilo je ženskog spola, 88,9% crne rase i 11,1% azijatske rase. Medijan početne vrijednosti HIV-1 RNA u plazmi bio je 4,8 log10 kopija po ml, a medijan početnog broja CD4+ stanica bio je 414 x 106 stanica/l (raspon: 25 do 983 x 106 stanica/l).

Udio ispitanika s HIV-1 RNA < 50 kopija/ml u 48. tjednu (TLOVR) bio je 72,2% (26/36). Udio bolesnika s odgovorom bio je veći u ispitanika s početnim virusnim opterećenjem ≤ 100 000 kopija/ml (78,6%, 22/28) u usporedbi s onima s početnim virusnim opterećenjem > 100 000 kopija/ml (50,0%, 4/8). Udio viroloških neuspjeha bio je 22,2% (8/36). Udio viroloških nesupjeha bio je niži u ispitanika s početnim virusnim opterećenjem ≤ 100 000 kopija/ml (17,9%, 5/28) u usporedbi s onima s početnim virusnim opterećenjem > 100 000 kopija/ml (37,5%, 3/8). Mutacije povezane s rezistencijom na rilpivirin zabilježene su u 62,5% (5/8) ispitanika s virološkim neuspjehom. U 4 od navedenih

5 ispitanika, također je zabilježena rezistencija na NRTI. Jedan ispitanik prekinuo je liječenje zbog

štetnog događaja i 1 je ispitanik prekinuo liječenje iz drugih razloga, nevezanih uz štetne događaje ili virološki neuspjeh. U 48. tjednu srednji porast u broju CD4+ stanica u odnosu na početnu vrijednost bio je 201,2 x 106 stanica/l.

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja rilpivirina u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju infekcije virusom humane imunodeficijencije tipa 1 (HIV-1) (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetička svojstva rilpivirina procijenjena su u zdravih odraslih ispitanika i bolesnika zaraženih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima u dobi od 12 godina i starijih. Izloženost rilpivirinu općenito je bila niža u bolesnika zaraženih virusom HIV-1 nego u zdravih ispitanika.

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene, maksimalne koncentracije rilpivirina u plazmi najčešće su dostignute u roku od 4 do 5 sati. Nije poznata apsolutna biološka raspoloživost EDURANTA.

Utjecaj hrane na apsorpciju

Izloženost rilpivirinu bila je približno 40% niža kad se EDURANT uzimao natašte nego kad se uzimao uz obrok normalne kalorijske vrijednosti (533 kcal) ili visokokalorični obrok bogat mastima

(928 kcal). Kada se EDURANT uzimao samo s hranjivim proteinskim napitkom, izloženost je bila 50% niža nego kad se uzimao s obrokom. EDURANT se mora uzimati uz obrok da bi se dobila optimalna apsorpcija. Uzimanje EDURANTA natašte ili samo s hranjivim napitkom može rezultirati smanjenim koncentracijama rilpivirina u plazmi, što potencijalno može smanjiti terapijski učinak

EDURANTA (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Približno se 99,7% rilpivirina veže za proteine plazme in vitro, prvenstveno za albumin. Distribucija rilpivirina u druge odjeljke osim plazme (npr. cerebrospinalni likvor, sekrete genitalnog trakta) nije se procjenjivala u ljudi.

Biotransformacija

In vitro ispitivanja pokazuju da se rilpivirin primarno oksidativno metabolizira putem sustava citokroma P450 (CYP) 3A.

Eliminacija

Terminalno poluvrijeme eliminacije rilpivirina iznosi približno 45 sati. Nakon peroralne primjene jedne doze 14C-rilpivirina, u prosjeku se 85% radioaktivnosti moglo otkriti u stolici a 6,1% u mokraći.

U stolici je neizmijenjeni rilpivirin činio u prosjeku 25% primijenjene doze. U mokraći je neizmijenjeni rilpivirin otkriven samo u tragovima (< 1% doze).

Dodatne informacije o posebnim populacijama

Pedijatrijska populacija (mlađi od 18 godina starosti)

Farmakokinetika rilpivirina u adolescenata zaraženih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima i koji su primali EDURANT u dozi od 25 mg jedanput dnevno bila je usporediva s onom u odraslih zaraženih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni te su primali EDURANT u dozi od 25 mg jedanput dnevno. Nije bilo utjecaja tjelesne težine na farmakokinetiku rilpivirina u pedijatrijskih ispitanika u ispitivanju C213 (33 do 93 kg), slično kao što je zabilježeno u odraslih.

Farmakokinetika rilpivirina u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 12 godina starosti još se ispituje. Ne mogu se dati preporuke za doziranje u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 12 godina starosti, jer nema dovoljno podataka (vidjeti dio 4.2).

Starije osobe

Populacijska farmakokinetička analiza u bolesnika zaraženih HIV-om pokazala je da nema razlika u farmakokinetici rilpivirina u procijenjenoj dobnoj skupini (18 do 78 godina), s time da je samo troje ispitanika bilo u dobi od 65 ili više godina. Prilagodba doze EDURANTA u starijih osoba nije potrebna. EDURANT treba primjenjivati s oprezom u ovoj populaciji (vidjeti dio 4.2).

Spol

Nisu primijećene klinički značajne razlike u farmakokinetici rilpivirina između muškaraca i žena.

Rasa

Populacijska farmakokinetička analiza rilpivirina u bolesnika zaraženih HIV-om pokazala je da rasa nema klinički značajan utjecaj na izloženost rilpivirinu.

Oštećenje jetre

Rilpivirin se primarno metabolizira i eliminira putem jetre. U ispitivanju u kojem se 8 bolesnika s blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij A) uspoređivalo s 8 odgovarajućih kontrolnih ispitanika te 8 bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B) s 8 odgovarajućih kontrolnih ispitanika, izloženost višestrukim dozama rilpivirina bila je 47% viša u bolesnika s blagim oštećenjem jetre i 5% viša u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre. Međutim, ne može se isključiti mogućnost

da je izloženost farmakološki aktivnom nevezanom rilpivirinu značajno povećana kod umjerenog oštećenja jetre.

Prilagodba doze se ne predlaže, ali se savjetuje oprez u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre. EDURANT nije ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C). Stoga se primjena EDURANTA ne preporučuje u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2).

Istovremena infekcija virusom hepatitisa B i/ili C

Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da istovremena infekcija virusom hepatitisa B i/ili C nije imala klinički značajan učinak na izloženost rilpivirinu.

Oštećenje bubrega

Farmakokinetika rilpivirina nije ispitana u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom. Bubrežna eliminacija rilpivirina je zanemariva. Prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega nije potrebna. EDURANT treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili u završnoj fazi bubrežne bolesti, jer koncentracije u plazmi mogu biti povišene zbog promijenjene apsorpcije, distribucije i/ili metabolizma lijeka uslijed poremećaja funkcije bubrega. U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega ili u završnoj fazi bubrežne bolesti, kombinacija

EDURANTA i jakog inhibitora CYP3A smije se primjenjivati samo ako korisni učinci nadilaze rizik.

Budući da je rilpivirin u visokom postotku vezan za proteine plazme, najvjerojatnije se neće moći značajno ukloniti hemodijalizom ili peritonejskom dijalizom (vidjeti dio 4.2).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Toksičnost ponovljene doze

U glodavaca je primijećena toksičnost za jetru povezana s indukcijom jetrenih enzima. U pasa su zabilježeni učinci slični kolestazi.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti

Ispitivanjima na životinjama nije dokazana važna embrionalna ili fetalna toksičnost ni utjecaj na reproduktivnu funkciju. Rilpivirin nije bio teratogen u štakora i kunića. Izloženost štakora i kunića najvećoj dozi kod koje nisu uočene embrio-fetalne nuspojave (NOAEL) bila je 15 odnosno 70 puta viša od izloženosti ljudi pri preporučenoj dozi od 25 mg jedanput dnevno.

Kancerogenost i mutagenost

Kancerogenost rilpivirina procijenila se njegovom primjenom putem želučane sonde miševima i

štakorima tijekom 104 tjedna. Kod najnižih ispitivanih doza u ispitivanjima kancerogenosti, sustavna izloženost (na temelju AUC) rilpivirinu bila je 21 puta (miševi) i 3 puta (štakori) veća u odnosu na onu primijećenu u ljudi pri preporučenoj dozi (25 mg jedanput dnevno). U štakora nije bilo novotvorina povezanih s lijekom. Kod miševa, rilpivirin je bio pozitivan na hepatocelularne neoplazme i u ženki i mužjaka. Opaženi hepatocelularni nalazi u miševa mogu biti specifični za glodavce.

Rezultati testiranja rilpivirina bili su negativni u odsutnosti i prisutnosti sustava metaboličke aktivacije u Amesovom testu reverzne mutacije in vitro i testu klastogenosti na mišjem limfomu in vitro.

Rilpivirin nije izazvao oštećenje kromosoma u mikronukleusnom testu in vivo u miševa.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete laktoza hidrat

karmelozanatrij, umrežena povidon K30

polisorbat 20

mikrokristalična celuloza, silicirana

magnezijev stearat

Ovojnica tablete laktoza hidrat

hipromeloza 2910 6 mPa.s titanijev dioksid (E171) makrogol 3000

triacetin

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnoj bočici radi zaštite od svjetlosti.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Boca od 75 ml od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim (PP) sigurnosnim zatvaračem za djecu i zaštitnom folijom. Jedna kutija sadrži jednu bocu s 30 tableta.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgija

8.BROJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/11/736/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 28. studenoga 2011.

Datum posljednje obnove odobrenja: DD mjesec GGGG

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept